CN107789628A - 一种聚乙二醇和局部麻醉药的结合物在非麻醉镇痛中的应用 - Google Patents

一种聚乙二醇和局部麻醉药的结合物在非麻醉镇痛中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种聚乙二醇和局部麻醉药的结合物在非麻醉镇痛中的应用。本发明将局部麻醉药制成前体药物或缓释制剂，其中，前体药物中高分子聚合物如聚乙二醇与局部麻醉药以共价键结合，缓释制剂中起缓释作用的辅料与局部麻醉药以非共价键结合，施用后，在没有释放出游离局部麻醉药之前是没有麻醉和镇痛作用的，释放出游离局部麻醉药后起镇痛作用，且本发明的局部麻醉药的前体药物或缓释制剂释放药物速度缓慢，可使药物浓度平稳持久地保持在非麻醉镇痛的有效浓度范围内，在显著降低局部麻醉药的临床不良反应、减少给药次数的同时，可达到长效的非麻醉镇痛作用，增强了药物的有效性，拓展了局部麻醉药的临床应用范围。

Description

一种聚乙二醇和局部麻醉药的结合物在非麻醉镇痛中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种聚乙二醇和局部麻醉药的结合物在非麻醉镇痛特别是长效非麻醉镇痛中的应用。
背景技术
慢性疼痛，特别是术后疼痛是常见的临床症状，涉及到的疾病包括临床各科，在使患者产生痛苦感觉的同时，本身还会产生一系列的病理生理改变，例如影响机体自主神经系统，使心率加快，呼吸急促，血压上升；影响情绪，导致烦躁不安、忧郁，继之影响到消化系统功能和体力的恢复；影响内分泌和激素水平，直接和间接地扰乱机体内环境。因此，合理的镇痛能起到以下作用：(1)减轻患者的痛苦和不适，缓解焦虑，改善睡眠；能够让病人在较为舒适的状态下度过术后阶段；(2)消除因疼痛导致的不愿深呼吸和咳嗽等现象，改善呼吸，促进排痰，减少肺部感染；(3)减轻疼痛，促使患者早日下床活动、早期功能锻练，减少较长时间卧床导致深静脉血栓的风险；(4)阻断交感过度兴奋，消除紧张，扩张血管，改善微循环，从而促进伤口愈合，加快术后康复；(5)抑制交感活动，促进胃肠蠕动，帮助恢复手术后的胃肠功能；(6)通过减少并发症，加速康复而减少住院时间，节约费用。
不少慢性疼痛的原发病症不易消除，对其引起的疼痛症状多采用对症处理。一般采用局部阻滞疗法，特别是使用局部麻醉药物。它们能在人体的限定范围内暂时完全地和可逆地阻断神经传导，即在意识未消失的状况下使人体的某一部分失去感觉，从而起到止痛的作用。如布比卡因可单独或配伍芬太尼或吗啡用于术后硬膜外病人自控镇痛。与全身麻醉相比，局部麻醉可在很大程度上减小对患者生理功能的影响，所以局部麻醉药被广泛用于神经阻滞麻醉、硬膜外麻醉等。但随着局麻药在临床上的广泛应用，其毒副作用也日益凸现出来，如“李帅，李万里.局部麻醉药物的不良反应及预防.海军医学杂志，2011(4)：383-383.”中所述的局部不良反应如局部组织反应、神经组织反应、细胞毒性反应，全身性不良反应如高敏反应、变态反应(如气道水肿、支气管痉挛、呼吸困难、荨麻疹等)、中枢神经毒性反应(如口周麻木、头痛头晕、耳鸣、视力模糊、肌肉抽搐、意识不清、惊厥等)、心脏毒性反应(如心动过速、高血压、心律失常、心肌收缩功能抑制等)等，特别是局麻药重症毒性反应的突出表现是惊厥，此时，由于气道和胸、腹部肌肉不协调和强烈收缩，势必影响呼吸和心血管系统，可危及生命。上述不良反应的出现会额外增加患者的痛苦和危险，显著降低患者的依从性。
本发明的发明人经过实验和研究发现，降低局部麻醉药的给药量至适宜范围可达到非麻醉镇痛作用，可减少局部麻醉药的一些不良反应，如对实验动物的运动神经阻滞效果降低，但非麻醉镇痛作用维持时间较短，如布比卡因单次给药的非麻醉镇痛作用最多仅能维持1小时，对于镇痛，特别是慢性疼痛，需要频繁给药来达到长效镇痛效果，使用非常不便，不利于需镇痛的患者的顺从性，且局部麻醉药的可起非麻醉镇痛作用的高低剂量窗口非常小，比较难控制，因此局部麻醉药单独给药不适用于非麻醉镇痛。而本发明的发明人将局部麻醉药制成前体药物或缓释制剂，特别是聚乙二醇和局部麻醉药的结合物，惊奇地发现，通过药物的缓慢释放，可起到非麻醉镇痛特别是长效的非麻醉镇痛作用，如PEG-布比卡因结合物的非麻醉镇痛作用可维持48、72小时甚至更长时间，显著降低甚至消除运动阻滞作用的同时，还可大幅度减少给药次数，大大提高患者的依从性，并拓展了局部麻醉药的临床应用范围。
发明内容
本发明提供了一种局部麻醉药的释放体系在制备非麻醉镇痛的药物中的应用。
优选的，所述的局部麻醉药的释放体系包括局部麻醉药的前体药物、局部麻醉药的缓释制剂；
优选的，所述局部麻醉药的释放体系施用后在局部组织和/或全身释放的游离局部麻醉药浓度维持在该局部麻醉药的最小麻醉量和最小镇痛剂量之间。
优选的，所述局部麻醉药为酰胺类局部麻醉药，更优选自：利多卡因、丙胺卡因、布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因和依替卡因中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中，所述局部麻醉药为布比卡因或罗哌卡因，经过实验发现，布比卡因以0.00625％～0.0625％浓度局部给予大鼠坐骨神经附近时可产生非麻醉镇痛作用，罗哌卡因以0.01％～0.2％浓度局部给予大鼠坐骨神经附近时可产生非麻醉镇痛作用。
优选的，所述的局部麻醉药的前体药物是将局部麻醉药键合到高分子聚合物如聚乙二醇上得到的。
本发明中所述局部麻醉药的缓释制剂指通过延缓局部麻醉药从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更佳的治疗效果的制剂；按其制备工艺不同，所述局部麻醉药的缓释制剂包括：骨架分散型缓释制剂(药物分散在骨架材料中，通过骨架材料的溶蚀、溶解或药物在骨架材料中的扩散等实现缓释目的)、膜控型缓释制剂(将药物包裹在薄膜包衣、微囊等内，通过控制膜的厚度、微孔孔径、微孔的弯曲度等实现缓释目的)、缓释乳剂(如将药物制成W/O型乳剂，利用油相对药物分子扩散的屏障作用实现缓释目的)、缓释脂质体(将药物包封于类脂质双分子层内形成微型泡囊体，通过双分子层结构的改变实现药物的缓释)等。
优选的，所述的局部麻醉药的释放体系为局部麻醉药的前体药物。
在本发明的一个优选实施例中，所述的局部麻醉药的前体药物为聚乙二醇和局部麻醉药的结合物，所述局部麻醉药可以聚乙二醇作为载体，使局部麻醉药在病灶部位停留更长时间，再通过局部麻醉药从结合物链上的降解，从而达到缓释和控释的目的，其具有式(I)的结构：
PEG-A-R0-B
(I)
其中，PEG为聚乙二醇残基，分子量为1-100KDa；
R0为C1-6的烷基，优选的，R0为甲基(-CH2-)、乙基(-CH2CH2-)或丙基(-CH2CH2CH2-)，更优选的，R0为甲基(-CH2-)；
B为局部麻醉药；
B与R0连接处形成结构的季铵盐，Rs0选自：F-、Cl-、Br-、I-、甲磺酸根、乙基磺酸根、苯磺酸根、枸橼酸根、乳酸根、琥珀酸根、富马酸根、谷氨酸根、柠檬酸根、水杨酸根、马来酸根；优选的，Rs0选自：F-、Cl-、Br-、I-、甲磺酸根、乙基磺酸根和苯磺酸根；最优选的，Rs0选自：F-、Cl-、Br-和I-；
A为连接基团，选自以下式A1或A2所示的结构：
其中，R1和R6独立地选自C1-6的烷基，优选为甲基(-CH2-)、乙基(-CH2CH2-)或丙基(-CH2CH2CH2-)，或，R1和R6独立地选自-(CH2)iNHCO(CH2)j-或-(CH2)iCONH(CH2)j-，i和j独立地选自0-6的整数，优选为1、2或3；
R2选自-C＝O、-C＝S、-O-或-S-，优选为-C＝O、-O-或-S-；
R3和R7独立地选自-O-或-S-；
R4和R5独立地选自H、C1-6烷基或卤素(F、Cl、Br或I)，优选为H、甲基(-CH3)或乙基(-CH2CH3)，最优选为H或甲基(-CH3)；
R8和R9独立地选自H、C1-6烷基或-O(C＝O)(CH2)iCH3，i选自0-6的整数，优选为1、2或3，优选为H、甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、丙基(-CH2CH2CH3)、乙酰氧基、丙酰氧基或丁酰氧基；最优选的，R8为乙酰氧基、丙酰氧基或丁酰氧基，R9为H或甲基；
Rs1选自H或C1-6烷基，优选为H、甲基、乙基或丙基。
本发明所述PEG为直链或支链PEG(2-10臂支链PEG)，包括线性PEG、双端PEG、2臂支链PEG、4臂支链PEG、6臂支链PEG或8臂支链PEG等，PEG的分子量为1～100KDa之间，例如1～10KDa(具体可为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10KDa)、10～50KDa(具体可为10、15、20、25、30、35、40、45或50KDa)或50～100KDa(具体可为50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100KDa)等；优选的，PEG的分子量为10～50KDa，最优选为10～40KDa，例如10KDa～20KDa之间、20KDa～25KDa之间、25KDa～30KDa之间、30KDa～35KDa之间或35KDa～40KDa之间。
在一些实施方式中，PEG可为直链、双端、Y型或多分支型聚乙二醇残基。
优选的，所述PEG为直链聚乙二醇残基，具有式(II-1)的结构：
其中，m为200-1000的正整数，例如200、250、300、450或600等。
优选的，所述PEG为Y型聚乙二醇，具有式(II-2)的结构：
其中，h是10-1000的整数，优选的，h是100-500的整数。
当PEG为多分支型聚乙二醇时，所述结合物具有式(II-3)到式(II-5)的结构：
或者，
或者，
其中，
q选自5-500的整数，优选的，q是50-250的整数；
s、t、u、v、x和y独立地选自2-250的整数，优选的，s、t、u、v、x和y独立地选自25-125的整数。
采用Y型或多分支聚乙二醇可以增加药物的负载量，以保证适当的药物浓度和增强缓释功能。当采用Y型或多分支聚乙二醇残基时，可任选的将多分支聚乙二醇的一个或多个臂与一个或多个连接基团相连，相应的可负载更多的药物。
在一些实施方式中，本发明所述连接基团A选自以下式A3-A6所示的结构组成的组：
其中，R1为甲基(-CH2-)、乙基(-CH2CH2-)、丙基(-CH2CH2CH2-)或-(CH2)iNHCO(CH2)j-、-(CH2)iCONH(CH2)j-，i和j独立地选自1、2或3；
R2为-C＝O、-O-或-S-；
R3为-O-或-S-；
R8为乙酰氧基、丙酰氧基或丁酰氧基；
R9为H或甲基；
p为1、2或3。
在一些实施方式中，本发明所述局部麻醉药为酰胺类局部麻醉药，具有式(III)的结构：
其中，R10和R11独立地选自H或C1-6烷基，优选为H、甲基、乙基或丙基；
R12、R13和R14独立地选自H或C1-6烷基，优选为H、甲基、乙基、丙基或丁基；或R13选自H、C1-6烷基，N与R12与R14之间形成5-8元环，优选为6元环。
优选的，所述局部麻醉药可为利多卡因、丙胺卡因、布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因或依替卡因等。在一些实施方式中，所述结合物具有以下式(IV)的结构：
其中，B与-CH2-连接处形成结构的季铵盐，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-。
具体的，当B为布比卡因时，所述结合物结构式可为：
其中，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-；
具体的，当B为利多卡因时，所述结合物结构式可为：
其中，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-。
在本发明一个具体实施方式中，所述结合物具有以下式(V)的结构：
其中，B与-CH2-连接处形成结构的季铵盐，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-。
具体的，当B为布比卡因时，所述结合物结构式可为：
其中，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-。
在本发明一个具体实施方式中，所述结合物具有以下式(VI)的结构：
其中，B与-CH2-连接处形成结构的季铵盐，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-。
具体的，当B为布比卡因时，所述结合物结构式可为：
其中，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-。
在本发明一个具体实施方式中，所述结合物具有以下式(VII)的结构：
其中，B与-CH2-连接处形成结构的季铵盐，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-。
具体的，当B为布比卡因时，所述结合物结构式可为：
其中，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-。
在本发明一个具体实施方式中，所述结合物具有以下式(VIII)的结构：
其中，B与-CH2-连接处形成结构的季铵盐，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-。
具体的，当B为布比卡因时，所述结合物结构式可为：
其中，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-。
在本发明一个具体实施方式中，所述结合物具有以下式(IX)的结构：
其中，B与-CH2-连接处形成结构的季铵盐，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-。
具体的，当B为布比卡因时，所述结合物结构式可为：
其中，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-；
在本发明一个具体实施方式中，所述结合物具有以下式(X)的结构：
其中，B与-CH2-连接处形成结构的季铵盐，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-。
具体的，当B为布比卡因时，所述结合物结构式可为：
其中，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-。
在本发明一个具体实施方式中，所述结合物具有以下式(XI)的结构：
其中，B与-CH2-连接处形成结构的季铵盐，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-。
具体的，当B为布比卡因时，所述结合物结构式可为：
其中，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-。
在本发明一个具体实施方式中，所述结合物具有以下式(XII)的结构：
其中，B与-CH2-连接处形成结构的季铵盐，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-，q同本发明上述通式Ⅱ-3中的定义。
在本发明一个具体实施方式中，所述结合物具有以下式(XⅢ)的结构：
其中，B与-CH2-连接处形成结构的季铵盐，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-，q同本发明上述通式Ⅱ-3中的定义。
在本发明一个具体实施方式中，所述结合物具有以下式(XⅣ)的结构：
其中，B与-CH2-连接处形成结构的季铵盐，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-，s和t同本发明上述通式Ⅱ-4中的定义。
在本发明一个具体实施方式中，所述结合物具有以下式(XⅤ)的结构：
其中，B与-CH2-连接处形成结构的季铵盐，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-，s和t同本发明上述通式Ⅱ-4中的定义。
在本发明一个具体实施方式中，所述结合物具有以下式(XVI)的结构：
其中，B与-CH2-连接处形成结构的季铵盐，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-，s和t同本发明上述通式Ⅱ-4中的定义。
在本发明一个具体实施方式中，所述结合物具有以下式(XⅦ)的结构：
其中，B与-CH2-连接处形成结构的季铵盐，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-，s和t同本发明上述通式Ⅱ-4中的定义。
在本发明一个具体实施方式中，所述结合物具有以下式(XⅧ)的结构：
其中，B与-CH2-连接处形成结构的季铵盐，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-，u、v、x和y同本发明上述通式Ⅱ-5中的定义。
在本发明一个具体实施方式中，所述结合物具有以下式(XⅨ)的结构：
其中，B与-CH2-连接处形成结构的季铵盐，Rs0选自F-、Cl-、Br-或I-，u、v、x和y同本发明上述通式Ⅱ-5中的定义。本发明还提供包含上述结合物及其与药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物在制备非麻醉镇痛的药物中的应用。
在一些实施方式中，根据所需给药方式，该药物组合物将包含约1至约99重量％的上述结合物、以及99至1重量％的适宜的载体或药用赋形剂。优选组合物包含约5至75重量％的上述结合物，其余为适宜的载体或药用赋形剂。更优选组合物包含约10至50重量％的上述结合物，其余为适宜的载体或药用赋形剂。
在一些实施方式中，本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂或抗氧化剂等，例如：柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯或丁基化羟基甲苯等。
在一些实施方案中，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、栓剂、注射剂、溶液剂、粉针剂、混悬剂、膏剂、贴剂、洗剂、滴剂、擦剂、气雾剂或喷雾剂等剂型。
在一些实施方式中，上述结合物可以纯化合物形式或适宜的药物组合物形式进行给药，可采用任何可接受的给药方式或用于类似的用途的试剂进行。因此，采用的给药方式可选择通过口、鼻内、非肠道、局部、透皮或直肠方式，其形式为固体、半固体或液体药剂形式给药，例如，片剂、栓剂、丸剂、软和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂和注射剂等，优选采用适用于精确剂量的简单给药的单元剂量形式。
可采用液体形式给药的药物组合物例如可通过溶解、分散等手段将上述结合物(约0.5至约20％)和选择性存在的药用辅剂溶解、分散于载体中，载体的实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。
本发明将局部麻醉药制成前体药物或缓释制剂，其中，前体药物中高分子聚合物如聚乙二醇与局部麻醉药以共价键结合，缓释制剂中起缓释作用的辅料与局部麻醉药以非共价键结合，上述局部麻醉药的前体药物或缓释制剂施用(特别是局部给药)后，在没有释放出游离局部麻醉药之前是没有麻醉和镇痛作用的，释放游离局部麻醉药到皮肤或肌肉等组织神经周围后起镇痛作用，且本发明的局部麻醉药的前体药物(如PEG-局部麻醉药结合物)或缓释制剂释放药物速度缓慢，可使药物浓度平稳持久地保持在非麻醉镇痛的有效浓度范围内，在显著降低局部麻醉药的临床不良反应、减少给药次数的同时，可达到长效的非麻醉镇痛作用，增强了药物的有效性，大大提高了病人的顺从性，拓展了局部麻醉药的临床应用范围。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例中所用的聚乙二醇由北京键凯科技有限公司提供，除非指明，分子量均为20K。其他为市售试剂。
实施例1连接链(L1)的合成
将4-戊炔酸(1.96g，20mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC，5.16g，25mmol)加到二氯甲烷(50mL)中，冰水浴冷却，再加入对羟基苯甲醛(2.68g，22mmol)，加完后撤去冰浴，室温反应过夜。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液蒸干得粗品，柱层析纯化后得到3.52g产物1a。
化合物1a(3.23g，16mmol)加到无水甲醇(35mL)中，冷却至0℃，然后加入硼氢化钠(365mg，9.6mmol)，同温下反应10min，然后用1M HCl将其淬灭，旋干甲醇，又加入乙酸乙酯及饱和盐水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤，干燥，过滤后浓缩得粗产物。柱层析纯化后得到1.80g产物1b。
在二氯甲烷(30mL)中加入碘(3.35g，13.2mmol)、三苯基膦(3.46g，13.2mmol)及咪唑(0.90g，13.2mmol)，0℃搅拌20min，将产物1b(1.80g，8.8mmol)的二氯甲烷(7.5mL)溶液加入，0℃反应30min，混合液分别用2N盐酸，饱和亚硫酸氢钠溶液及盐水洗涤，干燥，蒸干得粗品。柱层析纯化得到2.41g产物L1。1H NMR:(CDCl3)：2.03(s，1H)，2.61(t，2H)，2.77(t，2H)，4.44(s，2H)，7.01(d，2H)，7.39(d，2H)。
实施例2利多卡因季铵盐(Y1)的合成
利多卡因(0.50g，2.13mmol)和化合物L1(1.00g，3.19mmol)加到乙腈(20mL)中，50℃反应过夜。TLC监测显示利多卡因反应完全，反应液浓缩得粗品。柱层析纯化得到1.19g产物Y1。1H NMR:(CDCl3)：1.59(m，6H)，2.06(s，2H)，2.31(s，6H)，2.64(m，2H)，2.87(m，2H)，3.49(m，2H)，3.71(m，2H)，4.89(s，2H)，4.93(s，2H)，7.06(m，3H)，7.28(d，2H)，7.62(d，2H)，9.79(s，1H)。
实施例3利多卡因结合物1(mPEG-利多卡因，20K)的合成
mPEG-N3(20K，2.00g，0.10mmol)、化合物Y1(65.8mg，0.12mmol)、维生素C(52.8mg，0.30mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，快速搅拌使其溶解，然后加入五水合硫酸铜(30.0mg，0.12mmol)的水溶液(4.4mL，2.2mL/g PEG)，室温反应过夜，用异丙醇沉淀得到1.90g产物。1H NMR:(CDCl3)：1.42(m，6H)，2.19(s，6H)，3.02(m，4H)，3.23(m，4H)，3.31(s，3H)，3.50(m，1800H)，3.80(m，2H)，4.20(m，2H)，4.50(s，2H)，4.82(s，2H)，7.12(m，3H)，7.30(d，2H)，7.64(d，2H)，7.91(s，1H)，10.28(s，1H)。
实施例4利多卡因结合物2(4-arm-PEG-利多卡因，10K)的合成
4-arm-PEG-N3(10K，2.00g，0.20mmol)、化合物Y1(548mg，1.00mmol)、维生素C(440mg，2.50mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，快速搅拌使其溶解，然后加入五水合硫酸铜(250mg，1.00mmol)的水溶液(4.4mL，2.2mL/g PEG)，室温反应过夜，用异丙醇沉淀得到1.83g产物。1H NMR:(CDCl3)：1.43(m，24H)，2.22(s，24H)，3.07(m，16H)，3.25(m，16H)，3.34(s，12H)，3.50(m，900H)，3.83(m，8H)，4.22(m，8H)，4.53(s，8H)，4.85(s，8H)，7.13(m，12H)，7.30(d，8H)，7.65(d，8H)，7.92(s，4H)，10.26(s，4H)。
实施例5利多卡因结合物3(8-arm-PEG-利多卡因，20K)的合成
8-arm-PEG-N3(20K，2.00g，0.10mmol)、化合物Y1(548mg，1.00mmol)、维生素C(440mg，2.50mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，快速搅拌使其溶解，然后加入五水合硫酸铜(250mg，1.00mmol)的水溶液(4.4mL，2.2mL/g PEG)，室温反应过夜，用异丙醇沉淀得到1.62g产物。1H NMR:(CDCl3)：1.44(m，48H)，2.22(s，48H)，3.09(m，32H)，3.23(m，32H)，3.37(s，24H)，3.51(m，1800H)，3.84(m，16H)，4.23(m，16H)，4.54(s，16H)，4.86(s，16H)，7.12(m，24H)，7.31(d，16H)，7.66(d，16H)，7.93(s，8H)，10.27(s，8H)。
实施例6布比卡因季铵盐(Y2)的合成
布比卡因(0.50g，1.74mmol)和化合物L1(1.00g，3.19mmol)加到乙腈(20mL)中，50℃反应过夜。TLC监测显示布比卡因反应完全，反应液浓缩得粗品。柱层析纯化得到0.90g产物Y2。1H NMR:(CDCl3)：1.09(m，3H)，1.46(m，3H)，1.85(m，4H)，2.19(m，1H)，2.30(s，6H)，2.61(m，2H)，2.76(m，2H)，2.93(s，1H)，3.30(m，2H)，3.39(m，2H)，3.71(m，2H)，4.91(s，2H)，4.96(s，2H)，7.18(m，3H)，7.26(d，2H)，7.42(d，2H)，10.15(s，1H)。
实施例7布比卡因结合物4(mPEG-布比卡因，20K)的合成
mPEG-N3(20K，2.00g，0.10mmol)、化合物Y2(89.7mg，0.15mmol)、维生素C(52.8mg，0.30mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，快速搅拌使其溶解，然后加入五水合硫酸铜(30.0mg，0.12mmol)的水溶液(4.4mL，2.2mL/g PEG)，室温反应过夜，用异丙醇沉淀得到1.72g产物。1H NMR:(CDCl3)：1.09(m，3H)，1，25(m，1H)，1.37(m，3H)，1.75(m，4H)，1.97(m，1H)，2.16(s，6H)，2.23(m，1H)，2.57(m，2H)，2.85(m，2H)，3.27(m，4H)，3.32(s，3H)，3.56(m，1800H)，3.95(m，2H)，4.10(m，2H)，4.52(s，2H)，4.60(s，2H)，7.19(m，3H)，7.27(d，2H)，7.30(d，2H)，7.69(s，1H)，10.19(s，1H)。
实施例8布比卡因结合物5(4-arm-PEG-布比卡因，10K)的合成
4-arm-PEG-N3(10K，2.00g，0.20mmol)、化合物Y2(723mg，1.20mmol)、维生素C(440mg，2.50mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，快速搅拌使其溶解，然后加入五水合硫酸铜(250mg，1.00mmol)的水溶液(4.4mL，2.2mL/g PEG)，室温反应过夜，用异丙醇沉淀得到1.82g产物。1H NMR:(CDCl3)：1.08(m，12H)，1，26(m，4H)，1.38(m，12H)，1.74(m，8H)，1.98(m，4H)，2.17(s，24H)，2.25(m，4H)，2.56(m，8H)，2.83(m，8H)，3.27(m，16H)，3.31(s，12H)，3.54(m，900H)，3.95(m，8H)，4.07(m，8H)，4.50(s，8H)，4.58(s，8H)，7.21(m，12H)，7.29(d，8H)，7.33(d，8H)，7.65(s，4H)，10.15(s，4H)。
实施例9布比卡因结合物6(8-arm-PEG-布比卡因，20K)的合成
8-arm-PEG-N3(20K，2.00g，0.10mmol)、化合物Y2(723mg，1.20mmol)、维生素C(440mg，2.50mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，快速搅拌使其溶解，然后加入五水合硫酸铜(250mg，1.00mmol)的水溶液(4.4mL，2.2mL/g PEG)，室温反应过夜，用异丙醇沉淀得到1.64g产物。1H NMR:(CDCl3)：1H NMR:(CDCl3)：1.09(m，24H)，1，26(m，8H)，1.39(m，24H)，1.73(m，16H)，1.97(m，8H)，2.17(s，48H)，2.24(m，8H)，2.57(m，16H)，2.81(m，16H)，3.27(m，32H)，3.32(s，24H)，3.51(m，1800H)，3.93(m，16H)，4.09(m，16H)，4.51(s，16H)，4.57(s，16H)，7.20(m，24H)，7.27(d，16H)，7.32(d，16H)，7.63(s，8H)，10.16(s，8H)。
实施例10连接链L2的合成
将3，4-二羟基苯甲醛(25.0g，181mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(180mL)中，冷却到0℃，分批加入氢化钠(7.2g，181mmol)，加完后反应10分钟，再升到室温，加入乙酸酐(18.7g，183mmol)，加完后反应4小时。向反应液中加入冰水和10％盐酸，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和盐水洗涤，干燥。溶液浓缩后残分用氯仿结晶得产物2a 19.8g。
将3-羟基-4-乙酰氧基苯甲醛(5.40g，30mmol)和碳酸钠(9.54g，90mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加热到60℃反应半小时后冷到室温，加入炔丙基溴的甲苯溶液(80％，4.1mL)，加完后同温下继续反应，反应完成后，混合物倒入冰水中，所得溶液用乙醚提取，合并有机相，用水洗涤，干燥。浓缩后得产物2b 5.32g。
化合物2b(4.36g，20mmol)加到无水甲醇(50mL)中，冷却至0℃，然后加入硼氢化钠(456mg，12mmol)，同温下反应10min，用1M HCl将其淬灭，旋干甲醇，又加入乙酸乙酯及饱和盐水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤，干燥，过滤后浓缩得粗产物。柱层析纯化后得到3.30g产物2c。
在二氯甲烷(30mL)中加入碘(3.81g，15mmol)、三苯基膦(3.93g，15mmol)及咪唑(1.02g，15mmol)，0℃搅拌20min，将产物2c(2.20g，10mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入，0℃反应30min，混合液分别用2N盐酸，饱和亚硫酸氢钠溶液及盐水洗涤，干燥，蒸干得粗品。柱层析纯化得到2.40g产物L2。1H NMR:(CDCl3)：2.35(s，3H)，3，37(s，1H)，4.51(s，2H)，4.72(s，2H)，6.77(d，1H)，7.02(s，1H)，7.09(d，1H)。
实施例11利多卡因季铵盐Y3的合成
利多卡因(0.50g，2.13mmol)和化合物L2(1.08g，3.27mmol)加到乙腈(20mL)中，50℃反应过夜。TLC监测显示利多卡因反应完全，反应液浓缩得粗品。柱层析纯化得到0.71g产物Y3。1H NMR:(CDCl3)：1.05(m，6H)，2.13(s，2H)，2.30(s，3H)，2.42(m，4H)，3.31(s，2H)，3.35(s，1H)，3.63(m，2H)，4.71(s，2H)，6.92(d，1H)，7.08(d，1H)，7.12(s，1H)，7.19(m，3H)，9.82(s，1H)。
实施例12利多卡因结合物7(4-arm-PEG-利多卡因，10K)的合成
4-arm-PEG-N3(10K，2.00g，0.20mmol)、化合物Y3(677mg，1.20mmol)、维生素C(440mg，2.50mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，快速搅拌使其溶解，然后加入五水合硫酸铜(250mg，1.00mmol)的水溶液(4.4mL，2.2mL/g PEG)，室温反应过夜，用异丙醇沉淀得到1.83g产物。1H NMR:(CDCl3)：1.05(m，24H)，2.13(s，24H)，2.30(s，12H)，2.42(m，16H)，3.50(s，8H)，3.53(m，900H)，3.86(m，8H)，3.91(m，8H)，4.55(s，8H)，4.81(s，8H)，5.23(s，8H)，6.91(d，4H)，7.06(s，4H)，7.20(m，12H)，7.68(s，4H)，10.26(s，4H)。
实施例13利多卡因结合物8(8-arm-PEG-利多卡因，20K)的合成
8-arm-PEG-N3(20K，2.00g，0.10mmol)，化合物Y3(677mg，1.20mmol)、维生素C(440mg，2.50mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，快速搅拌使其溶解，然后加入五水合硫酸铜(250mg，1.00mmol)的水溶液(4.4mL，2.2mL/g PEG)，室温反应过夜，用异丙醇沉淀得到1.70g产物。1H NMR:(CDCl3)：1H NMR:(CDCl3)：1.07(m，48H)，2.14(s，48H)，2.31(s，24H)，2.41(m，32H)，3.52(s，16H)，3.54(m，1800H)，3.79(m，16H)，3.92(m，16H)，4.53(s，16H)，4.82(s，16H)，5.22(s，16H)，6.90(d，8H)，7.09(s，8H)，7.28(m，24H)，7.69(s，8H)，10.27(s，8H)。
实施例14布比卡因季铵盐(Y4)的合成
布比卡因(0.50g，1.73mmol)和化合物L2(1.08g，3.27mmol)加到乙腈(20mL)中，50℃反应过夜。TLC监测显示布比卡因反应完全，反应液浓缩得粗品。柱层析纯化得到0.75g产物Y4。1H NMR:(CDCl3):1.09(m，3H)，1.25(m，1H)，1.33(m，3H)，1.72(m，3H)，1.95(m，1H)，2.13(s，6H)，2.20(m，1H)，2.30(s，6H)，3.20(m，1H)，3.25(m，2H)，3.29(m，1H)，3.34(s，1H)，4.57(s，2H)，4.69(s，2H)，4.75(s，2H)，6.90(d，1H)，7.05(d，1H)，7.09(d，1H)，7.18(m，3H)，10.07(s，1H)。
实施例15布比卡因结合物9(4-arm-PEG-布比卡因，10K)的合成
4-arm-PEG-N3(10K，2.00g，0.20mmol)、化合物Y4(748mg，1.20mmol)、维生素C(440mg，2.50mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，快速搅拌使其溶解，然后加入五水合硫酸铜(250mg，1.00mmol)的水溶液(4.4mL，2.2mL/g PEG)，室温反应过夜，用异丙醇沉淀得到1.82g产物。1H NMR:(CDCl3)：1.09(m，12H)，1.25(m，4H)，1.33(m，12H)，1.72(m，12H)，1.95(m，4H)，2.13(s，24H)，2.20(m，4H)，2.30(s，24H)，3.20(m，4H)，3.25(m，8H)，3.28(m，4H)，3.50(s，8H)，3.54(m，900H)，3.86(m，8H)，3.91(m，8H)，4.52(s，8H)，4.59(s，8H)，5.23(s，8H)，6.82(d，4H)，7.03(d，4H)，7.09(s，4H)，7.18(m，12H)，7.65(s，4H)，10.13(s，4H)。
实施例16布比卡因结合物10(8-arm-PEG-布比卡因，20K)的合成
8-arm-PEG-N3(20K，2.00g，0.10mmol)、化合物Y4(748mg，1.21mmol)、维生素C(440mg，2.50mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，快速搅拌使其溶解，然后加入五水合硫酸铜(250mg，1.00mmol)的水溶液(4.4mL，2.2mL/g PEG)，室温反应过夜，用异丙醇沉淀得到1.61g产物。1H NMR:(CDCl3)：1H NMR:(CDCl3)：1.08(m，24H)，1.24(m，8H)，1.34(m，24H)，1.73(m，24H)，1.93(m，8H)，2.14(s，48H)，2.21(m，8H)，2.31(s，48H)，3.21(m，8H)，3.25(m，16H)，3.28(m，8H)，3.50(s，16H)，3.53(m，1800H)，3.85(m，16H)，3.92(m，16H)，4.53(s，16H)，4.59(s，16H)，5.22(s，16H)，6.81(d，8H)，7.05(d，8H)，7.09(s，8H)，7.19(m，24H)，7.67(s，8H)，10.12(s，8H)。
实施例17连接链(L3)的合成
向三口瓶中加入甲醛水溶液(37％m/v，28mL，375mmol)、二甲胺水溶液(40％m/v，48mL，375mmol)和无水乙醇(250mL)。搅拌下加入4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(38.9g，250mmol)，升温至回流后搅拌45分钟，然后降温至室温后搅拌过夜。过滤，滤饼用冰冷丙酮洗涤后室温减压干燥，得到3a产物39.1g。
将3a(21.0g，100mmol)溶于乙酐(100mL)中，在氮气保护下升温至回流后搅拌24小时。反应混合物减压浓缩，残余物用盐酸(37％m/v，100mL)稀释后室温搅拌2小时。加入1,4-二氧六环(100mL)和氯化亚锡二水合物(69.8g，300mmol)升温至回流后搅拌45分钟。冷却至室温，加入盐酸(37％m/v，20mL)后用二氯甲烷提取(5×100mL)。混合提取液依次用6N盐酸、蒸馏水和10％的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。残余物用硅胶柱分离纯化得3b产物11.2g。将3b(8.35g，50mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，搅拌冷却至0℃后在氮气保护下缓慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M，150mmol，150mL)，滴完后继续在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温搅拌过夜。却至0℃后缓慢加入蒸馏水(350mL)稀释，减压蒸除有机溶剂，冷却至室温后过滤。滤饼用蒸馏水洗涤，转入干燥箱中减压干燥得粗品。将粗品用硅胶柱分离纯化得3c产物5.73g。
将3c(27.5g，181mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(180mL)中，冷却到0℃，分批加入氢化钠(7.2g，181mmol)，加完后反应10分钟，再升到室温，加入乙酸酐(18.7g，183mmol)，加完后反应4小时。向反应液中加入冰水和10％盐酸，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和盐水洗涤，干燥。溶液浓缩后残分用氯仿结晶得3d产物19.3g。
将3d(17.5g，90mmol)和碳酸钠(28.6g，270mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中，加热到60℃反应半小时后冷到室温，加入5-溴正戊炔(19.8g，135mmol)，加完后同温下继续反应，反应完成后，混合物倒入冰水中，所得溶液用乙醚提取，合并有机相，用水洗涤，干燥。浓缩后得3e产物15.9g。
将3e(15.6g，60mmol)加到无水甲醇(150mL)中，冷却至0℃，然后加入硼氢化钠(1.82g，48mmol)，同温下反应10min，用1M HCl将其淬灭，旋干甲醇，又加入乙酸乙酯及饱和盐水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤，干燥，过滤后浓缩得粗产物。柱层析纯化后得3f产物10.5g。
在二氯甲烷(90mL)中加入碘(11.4g，45mmol)、三苯基膦(11.8g，45mmol)及咪唑(3.06g，45mmol)，0℃搅拌20min，将3f(7.87g，30mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液加入，0℃反应30min，混合液分别用2N盐酸，饱和亚硫酸氢钠溶液及盐水洗涤，干燥，蒸干得粗品。柱层析纯化得到7.42g产物L3。1H NMR:(DMSO-d6)：1.79-1.90(m，2H)，2.06(s，3H)，2.24-2.31(m，5H)，2.81(m，1H)，3.90-4.08(m，2H)，4.57(s，2H)，6.92(d，1H)，7.02(d，1H)。
实施例18布比卡因季铵盐(Y5)的合成
将布比卡因(2.50g，8.67mmol)和L3(1.19g，3.19mmol)加入到乙腈(100mL)中，50℃反应过夜。TLC监测显示布比卡因反应完全，反应液浓缩得粗品。柱层析纯化得到Y4产物4.51g。1H NMR:(CDCl3):0.95-0.99(m，3H)，1.23-1.36(m，2H)，1.77-2.49(m，25H)，3.32-3.38(m，4H)，4.03-4.13(m，2H)，4.75-4.79(s，2H)，5.90-5.94(m，1H)，6.87(s，2H)，7.04-7.14(m，3H)，10.02(s，1H)。
实施例19布比卡因结合物11(8-arm-PEG-布比卡因，20K)的合成
8-arm-PEG-N3(20K，2.00g，0.10mmol)、化合物Y5(793mg，1.20mmol)、维生素C(440mg，2.50mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，快速搅拌使其溶解，然后加入五水合硫酸铜(250mg，1.00mmol)的水溶液(4.4mL，2.2mL/g PEG)，室温反应过夜，用异丙醇沉淀得到1.60g产物。1H NMR:(CDCl3):0.95-0.99(m，3H)，1.23-1.36(m，2H)，1.77-2.49(m，22H)，2.82(m，2H)，3.32-3.38(m，4H)，3.53(m，1800H)，3.87-3.96(m，4H)，4.03-4.13(m，2H)，4.75-4.79(s，2H)，5.90-5.94(m，1H)，6.87(s，2H)，7.04-7.14(m，3H)，10.02(s，1H)。
实施例20连接链(L4)的合成
将3c(27.5g，181mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(180mL)中，冷却到0℃，分批加入氢化钠(7.2g，181mmol)，加完后反应10分钟，再升到室温，加入丁酸酐(28.9g，183mmol)，加完后反应4小时。向反应液中加入冰水和10％盐酸，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和盐水洗涤，干燥。溶液浓缩后残分用氯仿结晶得4d产物21.5g。
将4d(20.0g，90mmol)和碳酸钠(28.6g，270mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中，加热到60℃反应半小时后冷到室温，加入5-溴正戊炔(19.8g，135mmol)，加完后同温下继续反应，反应完成后，混合物倒入冰水中，所得溶液用乙醚提取，合并有机相，用水洗涤，干燥。浓缩后得4e产物17.7g。
将4e(17.3g，60mmol)加到无水甲醇(150mL)中，冷却至0℃，然后加入硼氢化钠(1.82g，48mmol)，同温下反应10min，用1M HCl将其淬灭，旋干甲醇，又加入乙酸乙酯及饱和盐水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤，干燥，过滤后浓缩得粗产物。柱层析纯化后得4f产物11.2g。
在二氯甲烷(90mL)中加入碘(11.4g，45mmol)、三苯基膦(11.8g，45mmol)及咪唑(3.06g，45mmol)，0℃搅拌20min，将4f(8.7g，30mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液加入，0℃反应30min，混合液分别用2N盐酸，饱和亚硫酸氢钠溶液及盐水洗涤，干燥，蒸干得粗品。柱层析纯化得到7.8g产物L4。1H NMR:(DMSO-d6)：0.98(s,3H),1.78(m，2H)，2.06(s，3H)，2.23(m，2H)，2.24-2.31(m，5H)，2.81(m，1H)，3.90-4.08(m，2H)，4.57(s，2H)，6.92(d，1H)，7.02(d，1H)。
实施例21布比卡因季铵盐(Y6)的合成
将布比卡因(2.50g，8.67mmol)和L4(1.28g，3.19mmol)加入到乙腈(100mL)中，50℃反应过夜。TLC监测显示布比卡因反应完全，反应液浓缩得粗品。柱层析纯化得到Y6产物4.82g。1H NMR:(CDCl3):0.95-0.99(m，6H)，1.23-1.36(m，4H)，1.77-2.49(m，25H)，3.32-3.38(m，4H)，4.03-4.13(m，2H)，4.75-4.79(m，3H)，5.90-5.94(m，1H)，6.87(s，2H)，7.04-7.14(m，3H)，10.02(s，1H)。
实施例22布比卡因结合物12(8-arm-PEG-布比卡因，20K)的合成
8-arm-PEG-N3(20K，2.00g，0.10mmol)、化合物Y6(826mg，1.20mmol)、维生素C(440mg，2.50mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，快速搅拌使其溶解，然后加入五水合硫酸铜(250mg，1.00mmol)的水溶液(4.4mL，2.2mL/g PEG)，室温反应过夜，用异丙醇沉淀得到1.72g产物。1H NMR:(CDCl3):0.95-0.99(m，48H)，1.23-1.36(m，32H)，1.77-2.49(m，176H)，2.82(m，16H)，3.32-3.38(m，32H)，3.53(m，1800H)，3.87-3.96(m，32H)，4.03-4.13(m，16H)，4.75-4.79(m，16H)，5.90-5.94(m，8H)，6.87(s，16H)，7.04-7.14(m，24H)，10.02(s，8H)。
实施例23布比卡因的缓释冻干粉制剂
主要组分及质量比例如下：
将氢化大豆卵磷脂、胆固醇、三月桂酸甘油酯溶解于氯仿中，作为脂质相；
将盐酸布比卡因溶解于水中，作为水相；
将水相加入脂质相中，高速剪切形成油包水型乳液；
除去溶剂，过滤，洗涤，冻干，得到布比卡因的脂质体冻干粉制剂。
实施例24布比卡因的原位脂质凝胶制剂
主要成分及用量如下：
将上述成分混合，置于密封容器中，加热磁搅拌，充分溶解，冷却，得到布比卡因的原位脂质凝胶制剂。
实施例25布比卡因的缓释片剂
主要成分及用量如下：
将盐酸布比卡因与微晶纤维素混合，加入羟丙基甲基纤维素、乳糖混匀，溶于乙醇中湿润制成软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片，得布比卡因的骨架分散型缓释片剂。
实施例26布比卡因的缓释片剂
主要成分及用量如下：
片芯：
包衣液：
醋酸纤维素 30mg
聚乙二醇400 15ml
丙酮 100ml
将盐酸布比卡因与乳糖混匀，加乙基纤维素乙醇液制软材，过筛，制湿颗粒，干燥，过筛，加入硬脂酸镁混匀后进行压片，用含聚乙二醇400、醋酸纤维素的丙酮水溶液喷雾包衣，干燥，激光打孔，得布比卡因的膜控型缓释片剂。
实施例27布比卡因的缓释丸剂
主要成分及用量如下：
丸芯：
盐酸布比卡因 80mg
淀粉 40mg
糊精 45mg
包衣液：
将盐酸布比卡因与淀粉、糊精充分混匀，用一定浓度的乙醇于包衣锅内制成微丸丸芯，取出，干燥。取干燥丸芯，出去细粉后称重，置包衣锅内包衣，得布比卡因的缓释微丸剂。还可进一步加工成其他剂型。
实施例28布比卡因的镇痛最小剂量和最大剂量(或称麻醉最小剂量)检测
1.实验材料
1.1实验动物：SD大鼠，SPF级，雄性，6-9周龄，200-260g，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司，实验动物合格证号：2015000527734。
1.2实验动物饲养条件：动物房环境保持温度23±2℃，湿度40-70％，12小时明暗交替。实验动物在实验前至少适应7天。
1.3受试物：布比卡因注射液，用生理盐水稀释为目标浓度；对照品为生理盐水。
2.实验方法
2.1坐骨神经周围置管：
实验动物腹腔注射10％水合氯醛溶液麻醉后，经手术在一后肢股二头肌和臀大肌结合处暴露坐骨神经，并在其周围置入相同长度(7cm)的硅胶软导管，将导管另一末端经皮下埋入大鼠背部后依次缝合固定，并注射0.2mL抗生素溶液抗炎(5,000U/ml青霉素G)。
2.2动物的筛选：
于置管2-3d后，通过热板法对体重230～250g，已埋管SD大鼠进行实验前筛选。将热板升温至(56±1)℃，将大鼠的其中一只后足置于其上，其另外一只后足则处于实验室室温条件中，观察并记录其受试足缩回的时间。测定三次取平均值，记为基础痛阈值。如缩足时间测定结果超过5.0秒，则该大鼠基础痛阈值不符合要求，应予以剔除。
2.3分组与给药：
取24只合格大鼠(取置管后无运动障碍及痛阈改变的动物)，随机平均分为6组，每组4只，第1组为对照组，实验动物给予生理盐水，其他组给予不同剂量的布比卡因注射剂，分组信息如表1所示。各组分别经导管在坐骨神经周围分别注入相应药物。
表1实验动物分组及给药信息
*剂量以实际实验为准；给药剂量根据实验动物平均体重确定，本实验单剂量组内动物给药浓度、给药体积均相同，例如：动物平均体重为220g，给药剂量为1mg/kg，均定为给药浓度0.66mg/ml，0.4ml/只。
2.4感觉阻滞(热板缩足时间)：
以热板法对大鼠的感觉阻滞情况进行考察，将热板升温至(56±1)℃，将大鼠的其中一只后足置于其上，其另外一只后足则处于实验室室温条件中，观察并记录其受试足缩回的时间。测定二～三次取平均值，记为痛阈值。记录热板法缩足反应的时间。为避免出现实验动物机体损伤，如热板实验中大鼠超过15s仍未出现缩足现象，应使其离开热板，并将实验结果记为15s。测定热板缩足时间的时间点为给药前、给药5min、10min、30min、1h、2h。
2.5运动阻滞(四级评分)：
通过运动阻滞四级评分法对于各组大鼠的运动情况进行评价，评分标准为：爪子可进行背屈，伸展，外翻等正常运动得1分；爪子可进行背屈运动、可弯曲或内收后虽可再伸展但伸展能力变弱得2分；爪子可进行背屈运动，但卷曲后不再具备伸展能力得3分；爪子完全失去背屈、卷曲和伸展的运动能力，且大鼠产生步态缺陷得4分。测定运动阻滞评分的时间点为给药前、给药5min、10min、30min、1h、2h。
在实验开始和实验过程中每个动物所有的临床症状都应记录，观察应在每天的同一时间进行。
3.实验结果
3.1临床症状
实验中，所有组别动物均未出现明显的临床异常症状。
3.2不同剂量布比卡因注射液对SD大鼠热板缩脚时间的影响
不同剂量布比卡因注射液对SD大鼠热板缩脚时间的影响实验结果如表2所示。由表2数据可知：
在没有给药的情况下，各组实验SD大鼠热板缩脚时间无显著性差异(p)0.05)。
在经导管给药后，与Vehicle组比较，各不同剂量布比卡因注射液组实验SD大鼠的热板缩脚时间有不同的变化。与Vehicle组比较，布比卡因注射液0.66mg/只组实验SD大鼠的热板缩脚时间在5、10、30、60、120min的时间点显著高于Vehicle组(p<0.05)；布比卡因注射液0.22mg/只组实验SD大鼠的热板缩脚时间在30、60min的时间点显著高于Vehicle组(p<0.05)；布比卡因注射液0.066mg/只组实验SD大鼠的热板缩脚时间在5、10、30、60、120min的时间点显著高于Vehicle组(p<0.05)，布比卡因注射液0.022mg/只组实验SD大鼠的热板缩脚时间在60min的时间点显著高于Vehicle组(p<0.05)；布比卡因注射液0.00066mg/只组实验SD大鼠的热板缩脚时间，在5、60min时间点的显著高于Vehicle组(p<0.05)。
溶剂对照组给予生理盐水后，观察到动物的热板缩脚时间减少，分析可能是因为生理盐水的渗透压、温度等原因造成局部刺激对痛觉产生一定的影响。
表2不同剂量布比卡因注射液对SD大鼠热板缩脚时间的影响实验结果
结果由平均值±SD表示，*p<0.05。
3.3不同剂量布比卡因注射液对SD大鼠运动功能评分的影响
不同剂量布比卡因注射液对SD大鼠运动功能评分的影响实验结果如表3所示。由表3数据可知：在没有给药的情况下，各组实验SD大鼠运动功能评分无显著性差异。
在经导管给药后，与Vehicle组比较，布比卡因注射液0.66mg/只组实验SD大鼠的运动功能评分，在10、30、60min的时间点显著高于Vehicle组(p<0.05)，布比卡因注射液0.22mg/只组高于对照组，但没有统计学差异(p>0.05)；其他剂量组实验SD大鼠的运动功能评分与对照组相同。
表3不同剂量布比卡因注射液对SD大鼠运动功能评分的影响实验结果
结果由平均值±SD表示，*p<0.05。
布比卡因注射液在给药量3mg/kg(0.66mg/只)、1mg/kg(0.22mg/只)下，同时显示出运动阻滞效果和热板镇痛作用。布比卡因注射液在给药量0.3、0.1、0.03mg/kg(即0.066、0.022、0.066mg/只)显示出热板镇痛作用，但是未观察到运动神经阻滞效果，即起到非麻醉镇痛作用。
实施例29PEG-布比卡因结合物水解释药实验
等渗磷酸缓冲液(0.01mol/L，pH 7.4，PBS)的配制：依次将NaCl 8.0g、KH2PO40.2g、Na2HPO4·12H2O 2.9g和KCl 0.2g加入定量容器中，加适量蒸馏水溶解后，再定容至1000mL，保存于4℃冰箱中备用。
PEG-布比卡因结合物的水解释药：将PEG-布比卡因产品(布比卡因结合物6，本发明实施例9制备得到；布比卡因结合物10，本发明实施例16制备得到)以约2mg/mL溶于PBS缓冲液中，放置在37℃的水浴恒温振荡器中。分别在第0h、6h、12h、24h、48h、72h、96h、120h和144h取样，用HPLC检测游离布比卡因的含量。
实验结果如表4所示。由表3中数据可知，布比卡因结合物6的水解半衰期约为22h，布比卡因结合物10的水解半衰期约为35h，布比卡因结合物10比布比卡因结合物6稳定性更高，两种PEG-布比卡因产品均可缓慢释放游离布比卡因药物。
表4 PEG-布比卡因在pH7.4缓冲液中的水解释药速率
实施例30PEG-布比卡因结合物的非麻醉镇痛作用研究
在研究中使用雄性Sprague-Dawley大鼠，在接受时约230-250g，在实验前至少适应7天。大鼠每笼2只饲养，自由进食饲料和水。饲养室环境条件为23±2℃，相对湿度40％至70％，12h明暗交替。实验前通过热板法筛选剔除基础痛阈值不符合要求的SD大鼠。将合格大鼠随机分成4组，每组4只，分别标记为组G1、G2、G3、G4。采用坐骨神经直接注射法给药，将大鼠背部朝上，在位于右臀部和右大腿之间的右坐骨神经干周围注入药物。实验动物的分组信息如表5所示。
表5实验动物分组及给药信息
注：a.所示剂量是指将PEG-布比卡因按照载药量折成布比卡因的剂量。
布比卡因结合物10、11和12分别为本发明实施例16、19和22制备得到的产品。
感觉阻滞(热板缩足时间)：以热板法对大鼠的感觉阻滞情况进行考察，将热板升温至(56±1)℃，将大鼠的其中一只后足置于其上，其另外一只后足则处于实验室室温条件中，观察并记录其受试足缩回的时间。测定二～三次取平均值，记为痛阈值。为避免出现实验动物机体损伤，如热板实验中大鼠超过15s仍未出现缩足现象，应使其离开热板，并将实验结果记为15s。测定热板缩足时间的时间点为给药前，给药后0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，10h，12h，24h。
实验结果如表6所示。由表6中数据可知，在没有给药的情况下，各实验组SD大鼠的热板缩足时间无显著性差异。在直接注射给药后，两不同结构的PEG-布比卡因实验组SD大鼠的热板缩足时间与Vehicle组均有变化。布比卡因结合物10的32mg/kg组SD大鼠的热板缩脚时间，在给药后0.5h、1h、2h、3h、4h、8h均显著高于Vehicle组；布比卡因结合物11的24mg/kg组给药后6h内热板缩脚时间均显著高于Vehicle组；布比卡因结合物12的48mg/kg组给药后2h之内热板缩脚时间均显著高于Vehicle组。
表6 PEG-布比卡因结合物对SD大鼠热板缩足时间的影响
运动阻滞(四级评分)：通过运动阻滞四级评分法对于各组大鼠的运动情况进行评价，评分标准为：爪子可进行背屈，伸展，外翻等正常运动得1分；爪子可进行背屈运动、可弯曲或内收后虽可再伸展但伸展能力变弱得2分；爪子可进行背屈运动，但卷曲后不再具备伸展能力得3分；爪子完全失去背屈、卷曲和伸展的运动能力，且大鼠产生步态缺陷得4分。测定运动阻滞评分的时间点为给药前，给药后0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h。
实验结果如表7所示。由表7中数据可知，在没有给药的情况下，各实验组SD大鼠运动功能评分无显著性差异。在直接注射给药后，布比卡因结合物10、11和12在不同时间点的运动评分与Vehicle组无显著差异。
从感觉阻滞和运动阻滞结果来看，布比卡因结合物10在32mg/kg给药时不影响SD大鼠的运动功能，镇痛作用可达到8h；布比卡因结合物11在24mg/kg给药时均不影响SD大鼠的运动功能，镇痛作用可达到6h。
表7 PEG-布比卡因结合物对SD大鼠运动功能评分的影响
实施例31PEG-布比卡因结合物对大鼠足底切口的镇痛作用研究
SD大鼠吸入麻醉(异氟烷)后，从足底近端0.5cm处向趾部作一长约1cm的切口：切开皮肤、筋膜后，用眼科镊挑起足底肌肉并纵向切割(保持肌肉的起止及附着完善)；按压止血，于各动物腿部肌肉注射生理盐水及各受试药物，之后以热板方法进行痛阈检测。模型成功后24h内，大鼠出现显著的痛觉过敏现象。将合格大鼠随机分成5组，每组6只，分别标记为组G1、G2、G3、G4和G5。采用足底皮下注射法给药，实验动物的分组信息如表8所示。
表8实验动物分组及给药信息
注：a.所示剂量是指将PEG-布比卡因按照载药量折成布比卡因的剂量。
感觉阻滞(热板缩足时间)：以热板法对大鼠的感觉阻滞情况进行考察，将热板升温至(56±1)℃，将大鼠的其中一只后足置于其上，其另外一只后足则处于实验室室温条件中，观察并记录其受试足缩回的时间。测定二～三次取平均值，记为痛阈值。为避免出现实验动物机体损伤，如热板实验中大鼠超过15s仍未出现缩足现象，应使其离开热板，并将实验结果记为15s。测定热板缩足时间的时间点为给药前，给药后0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h。
实验结果如表9所示。由表9中数据可知，在没有给药的情况下，各实验组SD大鼠的热板缩足时间无显著性差异。在直接注射给药后，三个不同结构的PEG-布比卡因实验组SD大鼠的热板缩足时间与Vehicle组均有变化。足底切口模型使大鼠在术前和术后的热板缩脚时间从5.79s降低至1.23s。布比卡因的8mg/kg，给药后仅在0.5和1h的热板缩脚时间显著高于vehicle组，布比卡因结合物10的32mg/kg组SD大鼠的热板缩脚时间，在给药后0.5h、1h、2h、4h、6h、8h均显著高于Vehicle组；布比卡因结合物11的24mg/kg组给药后6h内热板缩脚时间均显著高于Vehicle组；布比卡因结合物12的48mg/kg组给药后2h之内热板缩脚时间均显著高于Vehicle组。
表9 PEG-布比卡因结合物对SD大鼠热板缩足时间的影响
运动阻滞(四级评分)：通过运动阻滞四级评分法对于各组大鼠的运动情况进行评价，评分标准为：爪子可进行背屈，伸展，外翻等正常运动得1分；爪子可进行背屈运动、可弯曲或内收后虽可再伸展但伸展能力变弱得2分；爪子可进行背屈运动，但卷曲后不再具备伸展能力得3分；爪子完全失去背屈、卷曲和伸展的运动能力，且大鼠产生步态缺陷得4分。测定运动阻滞评分的时间点为给药前，给药后0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h。
实验结果如表10所示。由表10中数据可知，在没有给药的情况下，各实验组SD大鼠运动功能评分无显著性差异。在直接注射给药后，从感觉阻滞和运动阻滞结果来看，布比卡因结合物10在32mg/kg给药时不影响SD大鼠的运动功能，镇痛作用可达到8h；布比卡因结合物11在24mg/kg给药时均不影响SD大鼠的运动功能，镇痛作用可达到6h以上；布比卡因结合物12在48mg/kg给药时均不影响SD大鼠的运动功能，镇痛作用可达到2h。
表10 PEG-布比卡因结合物对SD大鼠运动功能评分的影响
实施例32PEG-布比卡因结合物对大鼠坐骨神经痛模型的镇痛作用研究
椎间盘压迫(SNL)：这种模型为模拟临床椎间盘突出的病理形式，具体方法是将大鼠自体尾椎椎间盘组织(纤维环和髓核)取出后放置在L5背根节近端神经根和其下面椎体之间以直接压迫L5神经根，操作中应避免对L5神经根或背根节造成损伤。模型成功后3天-15天，大鼠出现显著的痛觉过敏的现象，故我们选择的给药时间在3天-15天之间。
将合格大鼠随机分成5组，每组6只，分别标记为组G1、G2、G3、G4和G5。采用坐骨神经周围肌肉注射法给药，实验动物的分组信息如表11所示。
表11实验动物分组及给药信息
注：a.所示剂量是指将PEG-布比卡因按照载药量折成布比卡因的剂量。
感觉阻滞(热板缩足时间)：以热板法对大鼠的感觉阻滞情况进行考察，将热板升温至(56±1)℃，将大鼠的其中一只后足置于其上，其另外一只后足则处于实验室室温条件中，观察并记录其受试足缩回的时间。测定二～三次取平均值，记为痛阈值。为避免出现实验动物机体损伤，如热板实验中大鼠超过15s仍未出现缩足现象，应使其离开热板，并将实验结果记为15s。测定热板缩足时间的时间点为给药前，模型3天后开始给药，测定给药后0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h。
实验结果如表12所示。由表12中数据可知，在没有给药的情况下，各实验组SD大鼠的热板缩足时间无显著性差异。在直接注射给药后，三个不同结构的PEG-布比卡因实验组SD大鼠的热板缩足时间与Vehicle组均有变化。SNL使大鼠出现显著的痛觉过敏现象，术前术后热板缩脚时间从5.19降低到1.92。布比卡因的8mg/kg，给药后仅在0.5和1h的热板缩脚时间显著高于vehicle组，布比卡因结合物10的32mg/kg组SD大鼠的热板缩脚时间，在给药后0.5h、1h、2h、4h、8h均显著高于Vehicle组；布比卡因结合物11的24mg/kg组给药后6h内热板缩脚时间均显著高于Vehicle组；布比卡因结合物12的48mg/kg组给药后2h之内热板缩脚时间均显著高于Vehicle组。
表12 PEG-布比卡因结合物对SD大鼠热板缩足时间的影响
运动阻滞(四级评分)：通过运动阻滞四级评分法对于各组大鼠的运动情况进行评价，评分标准为：爪子可进行背屈，伸展，外翻等正常运动得1分；爪子可进行背屈运动、可弯曲或内收后虽可再伸展但伸展能力变弱得2分；爪子可进行背屈运动，但卷曲后不再具备伸展能力得3分；爪子完全失去背屈、卷曲和伸展的运动能力，且大鼠产生步态缺陷得4分。测定运动阻滞评分的时间点为给药前，给药后0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h。
实验结果如表13所示。由表13中数据可知，在没有给药的情况下，各实验组SD大鼠运动功能评分无显著性差异。在直接注射给药后，从感觉阻滞和运动阻滞结果来看，布比卡因结合物10在32mg/kg给药时不影响SD大鼠的运动功能，镇痛作用可达到8h；布比卡因结合物11在24mg/kg给药时均不影响SD大鼠的运动功能，镇痛作用可达到6h以上；布比卡因结合物12在48mg/kg给药时均不影响SD大鼠的运动功能，镇痛作用可达到2h。
表13 PEG-布比卡因结合物对SD大鼠运动功能评分的影响
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种局部麻醉药的释放体系在制备非麻醉镇痛的药物中的应用，所述的局部麻醉药的释放体系包括局部麻醉药的前体药物、局部麻醉药的缓释制剂。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述局部麻醉药的释放体系施用后在局部组织和/或全身释放的游离局部麻醉药浓度维持在所述局部麻醉药的最小麻醉量和最小镇痛剂量之间。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述局部麻醉药为酰胺类局部麻醉药，具有式(III)的结构：
其中，R10和R11独立地选自H或C1-6烷基，优选为H、甲基、乙基或丙基；
R12、R13和R14独立地选自H或C1-6烷基，优选为H、甲基、乙基、丙基或丁基；或R13选自H、C1-6烷基，N与R12与R14之间形成5-8元环，优选为6元环。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述局部麻醉药选自：利多卡因、丙胺卡因、布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因和依替卡因中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的局部麻醉药的前体药物是将局部麻醉药键合到高分子聚合物得到的；和/或，所述局部麻醉药的缓释制剂包括：骨架分散型缓释制剂、膜控型缓释制剂、缓释乳剂、缓释脂质体。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的局部麻醉药的前体药物为聚乙二醇和局部麻醉药的结合物，其具有式(I)的结构：
PEG—A—R0-B
(I)
其中，PEG为聚乙二醇残基，分子量为1-100KDa；
R0为C1-6的烷基；
B为局部麻醉药；
B与R0连接处形成结构的季铵盐，Rs0选自：F-、Cl-、Br-、I-、甲磺酸根、乙基磺酸根、苯磺酸根、枸橼酸根、乳酸根、琥珀酸根、富马酸根、谷氨酸根、柠檬酸根、水杨酸根和马来酸根；
A为连接基团，选自以下式A1或A2所示的结构：
其中，R1和R6独立地选自C1-6的烷基，或，R1和R6独立地选自-(CH2)iNHCO(CH2)j-、-(CH2)iCONH(CH2)j-，i和j独立地选自0-6的整数；
R2选自-C＝O、-C＝S、-O-或-S-；
R3和R7独立地选自-O-或-S-；
R4和R5独立地选自H、C1-6烷基或卤素；
R8和R9独立地选自H、C1-6烷基或-O(C＝O)(CH2)iCH3，i选自0-6的整数；
Rs1选自H或C1-6烷基。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的PEG分子量为10～50KDa；和/或，所述PEG为直链、双端、Y型或多分支型聚乙二醇残基。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述PEG为直链聚乙二醇残基，具有式(II-1)的结构：
其中，m为200-1000的正整数；或，
所述PEG为Y型聚乙二醇，具有式(II-2)的结构：
其中，h是10-1000的整数。
9.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述PEG为多分支型聚乙二醇，所述结合物具有式(II-3)到式(II-5)的结构：
或者，
或者，
其中，
q选自5-500的整数；
s、t、u、v、x和y独立地选自2-250的整数。
10.如权利要求6-9任一项所述的应用，其特征在于，所述连接基团A选自以下式A3-A6所示的结构组成的组：
其中，R1为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-(CH2)iNHCO(CH2)j-、-(CH2)iCONH(CH2)j-，i和j独立地选自1、2或3；
R2为-C＝O、-O-或-S-；
R3为-O-或-S-；
R8为乙酰氧基、丙酰氧基或丁酰氧基；
R9为H或甲基；
p为1、2或3。
11.如权利要求6-9任一项所述的应用，其特征在于，所述结合物选自式(IV)到式(XIX)的所示的结构组成的组：
其中，B与-CH2-连接处形成结构的季铵盐，Rs0选自F-、Cl-、Br-和I-。
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