CN103601650B - N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺衍生物、制备方法及用途 - Google Patents
N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺衍生物、制备方法及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103601650B CN103601650B CN201310015127.6A CN201310015127A CN103601650B CN 103601650 B CN103601650 B CN 103601650B CN 201310015127 A CN201310015127 A CN 201310015127A CN 103601650 B CN103601650 B CN 103601650B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- raw material
- preparation
- octylene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺衍生物、制备方法及用途。所说衍生物的结构如式(Ⅰ)所示。制备时可先由N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺与卤代化合物制备得到相应的季铵盐中间化合物,再与相应的2-甲氧基-4-取代苯酚衍生物类原料反应后得到。该衍生物可作为长效且运动感觉分离的局部麻醉或镇痛药物,能够在生物体内发挥可逆和持久的局部麻醉作用,并在一定剂量范围内对运动功能无影响,具有理想的运动和感觉分离的阻滞效果。
Description
技术领域
本发明涉及一类新的N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺的衍生物及其制备方法和用途。该衍生物可作为局部麻醉药物或镇痛药物使用,且在发挥感觉阻滞时不产生运动阻滞。
背景技术
局部麻醉药(local anaesthetics,局麻药)是一类在保持病人或动物清醒的情况下,能在用药局部可逆地阻断感觉神经冲动发生与传递,引起局部组织痛觉消失的药物。局麻药的作用与神经细胞或神经纤维的直径大小及神经组织的解剖特点有关。一般规律是神经纤维末梢、神经节及中枢神经系统的突触部位对局麻药最为敏感,细神经纤维比粗神经纤维更易被阻断。对无髓鞘的交感、副交感神经节后纤维在低浓度时可显效。对有髓鞘的感觉和运动神经纤维则需高浓度才能产生作用。对混合神经产生作用时,首先消失的是持续性钝痛(如压痛),其次是短暂性锐痛,继之依次为冷觉、温觉、触觉、压觉消失,最后发生运动麻痹。局部麻醉药物的作用机制,目前公认的是阻断神经细胞膜上的电压门控性Na+通道,使传导阻滞,产生局麻作用。
局麻药的作用一般局限于给药部位并随药物从给药部位扩散而迅速消失。若需要获得长效的局部麻醉作用,除了改进局部麻醉药物的分子结构外,还需要提高用药的剂量。目前,临床上所有的局部麻醉药物均为不带有电荷的分子,它们对于组织、细胞均具有一定的渗透能力,如果提高剂量,这些麻醉药物除了对感觉神经元产生阻滞,还有一部分能够透过运动神经元的细胞膜产生运动阻滞,这无疑给病人带来了生活上的不便。因此,临床上非常需要具有运动感觉阻滞分离的新型长效局部麻醉药物。
局部麻醉药物中一般都含有至少一个非酰胺类叔N原子,再对其进行一次烷基取代能得到相应的季铵盐,使整个分子具有了电荷,从而不易穿过细胞膜。被称为QX314的N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺的乙基季铵盐,就是较早报道的一个具有局麻作用的季铵盐化合物。由于QX314分子极性较强,不能穿过细胞膜,因而无法快速地产生有力的局部麻醉作用。但是其对钠离子通道的抑制却十分强,一旦穿过细胞膜,就能在膜内对钠离子通道进行有力的抑制,从而产生持久的麻醉作用(Courtney KR.J Pharmacol Exp Ther.1975,195:225–236)。目前已有许多研究发现,QX314能经TRPV1阳离子通道进入细胞膜,快速引起持久麻醉作用(Craig R. Ries. Anesthesiology .2009; 111:122–6)。由于TRPV1主要表达在感觉神经元,在运动神经元上表达较少,因此QX314经此通道进入细胞具有选择性,从而能实现运动感觉的分离阻滞(Tony K. Y. Lim. Anesthesiology. 2007; 107:305–11)。
QX314通过TRPV1通道进入感觉细胞时,必须依赖TRPV1通道的开放。目前研究发现,开放TRPV1通道可有如低pH值、热刺激、激动剂开放等多种方法(Binshtok, A.M. Nature .2007,449, 607–610)。从临床使用角度,使用特异性激动剂最为可取。TRPV1的选择性激动剂中,辣椒素最为常用且效能较高,其分子结构属于2-甲氧基-4-取代苯酚衍生物,具有开放TRPV1的能力。虽然在局部使用辣椒素,待TRPV1通道开放后再使用QX314,使之能经该通道进入感觉神经细胞发挥阻滞作用,但由于辣椒素的强烈刺激性,动物或人通常无法耐受,从而导致了QX314一直无法在临床使用,目前只能作为研究钠离子通道的一种工具药物使用。最近,有研究者发现在辣椒素分子上键合了一些简单的季铵阳离子后,这种复合分子在开放TRPV1通道时引起的阳离子电流较弱,提示了这种分子在保留了TRPV1的激动能力的同时,不会产生强烈的刺激性。
发明内容
鉴于此,本发明首先提供了一类新的N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺的衍生物,可以作为长效且运动感觉分离的局部麻醉或镇痛药物,能够在生物体内发挥可逆和持久的局部麻醉作用,并在一定剂量范围内对运动功能无影响,具有理想的运动和感觉分离阻滞效果。在此基础上,本发明进一步还提供了所说该类衍生物的制备方法,以及该类衍生物在药物制备中的应用。
本发明所说的N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺衍生物的结构如式(Ⅰ)所示:
式中的X为卤元素,优选氯或溴;Y为NH或O;R1为连接键或H、C1~4低级直链烷烃基,R2为连接键或H,并且R1与R2中必有一个为连接键,另一个为取代基;M为C2~9包括直链或支链在内的链状亚烃基或环状亚烃基;n=2、3或4;m=0或1。
在本发明上述式(Ⅰ)结构的衍生物中,可作为优选化合物的一类结构是:R1为连接键;X为溴;R2为H;Y为NH或O;M为亚辛基、反式7-甲基-5-烯亚辛基或7-甲基-亚辛基;n=2、3或4;m=0或1。例如,其中可以包括但并非仅限于下述的化合物:
所说式(Ⅰ)结构中的n=2,m=1,Y为NH或O,M为亚辛基;
所说式(Ⅰ)结构中的n=2,m=1,Y为NH,M为亚辛基,反式7-甲基-5-烯亚辛基或7-甲基-亚辛基;
所说式(Ⅰ)结构中的n=3,m=0,Y为NH或O,M为亚辛基;
所说式(Ⅰ)结构中的n=4,m=0,Y为NH或O,M为亚辛基,等。
本发明上述式(Ⅰ)结构的衍生物中,可作为另一类优选化合物的结构是:
所说式(Ⅰ)结构中的R2为连接键;X为溴或氯;R1为H或正丁基;Y为NH或O;M为亚乙基或1,4-环己基;n=2,m=1。例如,其中可以包括但并非仅限于下述的化合物:
所说式(Ⅰ)结构中的X为溴,Y为NH,M为亚乙基或1,4-环己基,R1为H;
所说式(Ⅰ)结构中的X为溴,Y为NH或O,M为亚乙基,R1为正丁基;
所说式(Ⅰ)结构中的X为氯,Y为O,M为亚乙基,R1为H,等。
本发明上述式(Ⅰ)结构的N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺衍生物的一种典型制备方法,可以按下述方式进行:
1':先由N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺(Ⅱ)与卤代化合物(Ⅲ)制备得到N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺的季铵盐中间化合物(Ⅳ),
2';由中间化合物(Ⅳ)再与相应的2-甲氧基-4-取代苯酚衍生物类原料(Ⅴ)反应,得到目标化合物(Ⅰ),反应过程如下:
式中的X为卤元素,优选溴;Z为OH或卤元素,其中卤元素优选为溴;n=2、3或4,原料(Ⅴ)的结构为:
式中Y为NH或O;R1为H或C1~4的低级直链烷烃基;Q为H或 ,M为C2~9包括直链或支链在内的链状亚烃基或环状亚烃基。
在上述的制备方法中,根据对所希望获得的式(Ⅰ)目标产物结构的不同需要,进一步还可以包括但非仅限于的选择方式有:
在上述第2'步反应中,所说式(Ⅲ)原料中的X和Z分别独立地选自卤素,中间物(Ⅳ)与原料(Ⅴ)反应,得到式(Ⅰ)目标化合物,其中的R1为连接键,Y为NH或O,原料(Ⅴ)中的Q为,M为亚辛基,m=0, n=3或4。
在上述的第2'步反应中,所说式(Ⅲ)原料中的X为溴,Z为羟基,n=2,中间物(Ⅳ)与三光气反应先得到酰氯化合物后,再继续与原料(Ⅴ)反应,得到式(Ⅰ)目标化合物,其中的R1为连接键,Y为NH或O,原料(Ⅴ)中的Q为,M为亚辛基、反式7-甲基-5-烯亚辛基、7-甲基-亚辛基等亚烃基,m=1。
在上述的第2'步反应中,所说式(Ⅲ)原料中的X为溴或氯,Z为羟基,由中间物(Ⅳ)与与二酸或其酸酐化合物先制备得到二酸的单酯化合物后,再继续与原料(Ⅴ)反应,得到式(Ⅰ)目标化合物,其中的R2为连接键,R1为H或正丁基,Y为NH或O,原料(Ⅴ)中的Q为H,m=1,n=2;
上述反应中所说的二酸或其酸酐类化合物为丁二酸、1,4-环己二酸或其相应的酸酐化合物,更好的选择是丁二酸酐或1,4-环己二酸。
本发明上述式(Ⅰ)结构形式的N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺衍生物,可以制备成具有长效且运动感觉分离的局部麻醉或镇痛药物。实验结果显示,本发明的上述衍生物给药时动物耐受性好,且因结构中具有QX314的类似结构,可以在生物体内一次性发挥可逆和持久的局部麻醉作用而并未观察到动物明显的挣扎或应激反应,在长效发挥阻滞感觉的同时无运动阻滞,并在一定剂量范围内对运动功能无影响,具有理想的运动和感觉分离阻滞效果,具有理想的临床使用前景和价值。
以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下,根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更,均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1
中间化合物(Ⅳ)的制备
将5g N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺溶于50ml 2-溴乙醇,在密闭容器中于90℃反应24h,之后将反应液缓慢滴加到200 ml无水乙醚中并不断搅拌,析出白色固体,过滤,烘干,得产物(Ⅳ)2.37 g,产率31%。
1H NMR (400MHz, CD3OD) TM:7.11~7.16 (m, 3H), 4.50~4.51 (m, 2H), 4.05~4.07 (m, 2H),3.75~3.87( m, 6H), 2.26 (s, 6H), 1.43(t, J = 7.2Hz, 6H)。
13C NMR (400MHz, CD3OD) TM:8.28,18.65,56.81,56.93,58.48,61.63,128.92,129.31,134.19,
136.80,164.15。
检测仪器:Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer
ESI:C16H27N2O2 +, [M]+:279.2075。
实施例2
中间化合物(Ⅳ)的制备
将5g N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺溶于50ml 2-溴乙醇,在密闭容器中于50℃反应72h,之后将反应液缓慢滴加到200ml无水乙醚中并不断搅拌,析出白色固体,过滤,烘干,得产物(Ⅳ)2.06g,产率27%。
实施例3
将化合物(Ⅳ)(250 mg, 0.70 mmol)溶于20ml丙酮,冷却至0℃,在氮气保护下加入三光气(208 mg, 0.70 mmol),吡啶(166 mg, 2.10 mmol)。加毕后撤去冷浴,反应液在室温反应过夜,过滤,滤液浓缩后得到的酰氯中间体粗品直接投料。
向酰氯中间体中加入20ml丙酮,加入人工辣椒素(Ⅴ)(308 mg, 1.05 mmol),吡啶(111 mg, 1.40 mmol),氮气保护下于室温搅拌过液,过滤,浓缩,经制备色谱获得黄色软化固体产物(Ⅰ)45mg,两步收率9.5%。检测结果:
1H NMR (400MHz,CD3OD) TM: 7.10~7.15 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.76~3.83( m, 7H), 2.24 (m, 8H), 1.65 (m, 2H), 1.45(t, J = 6.8Hz, 6H), 1.32(m, 10H), 0.91(t, J = 6.8Hz, 6H)。
13C NMR (400MHz, CD3OD) TM: 8.08,14.47,18.55,23.73,27.12,30.35,30.44,33.01,37.11,43.73,56.41,57.01,57.97,58.62,62.81,113.04,120.57,123.23,128.96,129.33,134.14,136.75,140.16,140.19,152.42,153.92,163.65,176.32。
检测仪器:Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer
ESI:C34H52N3O6 +,[M]+:598.3853。
实施例4
将化合物(Ⅳ)(250 mg, 0.70 mmol)溶于20ml丙酮,冷却至0℃,在氮气保护下加入三光气(208 mg, 0.70 mmol),吡啶(166 mg, 2.10 mmol)。加毕后撤去冷浴,反应液在室温反应过夜,过滤,滤液浓缩后得到的酰氯中间体粗品直接投料。
向酰氯中间体中加入20ml丙酮,加入天然辣椒素(Ⅴ)(321 mg, 1.05 mmol),吡啶(111 mg, 1.40 mmol),氮气保护下于室温搅拌过液,过滤,浓缩,经制备色谱获得黄色软化固体产物(Ⅰ)39mg,两步收率8.1%。
实施例5
将化合物(Ⅳ)(250 mg, 0.70 mmol)溶于20ml丙酮,冷却至0℃,在氮气保护下加入三光气(208 mg, 0.70 mmol),吡啶(166 mg, 2.10 mmol)。加毕后撤去冷浴,反应液在室温反应过夜,过滤,滤液浓缩后得到的酰氯中间体粗品直接投料。
向酰氯中间体中加入20ml丙酮,加入二氢辣椒素(Ⅴ)(323 mg, 1.05 mmol),吡啶(111 mg, 1.40 mmol),氮气保护下于室温搅拌过液,过滤,浓缩,经制备色谱获得黄色软化固体产物(Ⅰ)49mg,两步收率10.1%。
实施例6
将化合物(Ⅳ)(250 mg, 0.70 mmol)溶于20ml丙酮,冷却至0℃,在氮气保护下加入三光气(208 mg, 0.70 mmol),吡啶(166 mg, 2.10 mmol)。加毕后撤去冷浴,反应液在室温反应过夜,过滤,滤液浓缩后得到的酰氯中间体粗品直接投料。
向酰氯中间体中加入20ml丙酮,加入合成辣椒酯(Ⅳ)(308 mg, 1.05 mmol),吡啶(111 mg, 1.40 mmol),氮气保护下于室温搅拌过液,过滤,浓缩,经制备色谱纯化获得黄色软化固体产物(Ⅰ)57mg,两步收率12.0%。
1H NMR (400MHz, CD3OD) TM:7.01~7.09 (m, 4H), 6.82~6.91 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.10~4.12 (m, 2H), 3.66~3.80( m, 7H), 2.30 (t, J=7.6Hz,2H), 2.17(s, 6H), 1.51~1.57 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.2Hz,6H), 1.21~1.26 (m, 10H), 0.80~0.83 (m, 3H).
13C NMR (400MHz, CD3OD) TM:7.84,14.20,18.29,23.46,25.84,29.92,30.03,30.11,32.72,
34.81,56.26,56.82,57.74,58.41,62.61,66.40,113.45,121.21,123.09,128.74,129.10,133.86,136.49,137.35,140.65,152.21,153.58,163.39,175.06。
检测仪器:Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer
ESI:C34H51N2O7 +,[M]+:599.3693。
实施例7
将化合物(Ⅳ)(95 mg, 0.265 mmol),琥珀酸酐(53 mg,0.529 mmol)与DMAP(4-二甲氨基吡啶,6 mg,0.053 mmol)混合于6ml吡啶中,回流搅拌12h。之后浓缩反应液,残余物制备色谱纯化得到100mg中间化合物,产率82%。
将该中间化合物(55 mg,0.12 mmol),EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,24 mg, 0.126 mmol),4-(氨甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐(Ⅴ)(25 mg,0.13 mmol)以及DMAP(44 mg, 0.36 mmol)溶于6mlDMF中,回流搅拌12h。反应液浓缩后经制备色谱得到软化白色固体产物(Ⅰ)18mg,产率25%。
1H NMR (400MHz, CD3OD) TM: 7.13~7.15 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.71~6.73 (m, 2H), 4.59 (s, 2H),4.40 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (q, J=6.8Hz,4H), 2.62~2.68 (m, 4H), 2.24 (s, 6H), 1.43 (t,J=7.2Hz, 6H)。
13C NMR (400MHz, CD3OD) TM:8.20,18.61,30.15,31.10,43.96,56.44,57.28,57.98,58.64,58.77,112.30,116.16,121.20,129.02,129.39,131.49,134.12,136.67,146.78,149.05,163.70,173.75,173.91。
检测仪器:Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer
ESI:C28H40N3O6 +,[M]+:514.2919。
实施例8
将化合物(Ⅳ)(90 mg, 0.25 mmol),1,4-环己二酸(65 mg,0.37 mmol)与DMAP(4-二甲氨基吡啶,10 mg,0.082 mmol),DCC(N,N-二环己基碳二酰亚胺,52mg,0.25mmol)混合于5mlDMF中,室温搅拌12h。浓缩反应液,残余物制备色谱纯化得到70mg中间化合物产率54%。
将该中间化合物(70 mg,0.136 mmol),EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,26 mg, 0.136 mmol),4-(氨甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐(Ⅴ)(31 mg,0.163 mmol)以及DMAP(44 mg, 0.36 mmol)溶于5mlDMF中,室温搅拌12h。反应液浓缩后经制备色谱得到软化白色固体产物(Ⅰ)40mg,产率45%。
1H NMR (400MHz, CD3OD) TM:7.13~7.16 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.71~6.74 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.75~3.84 (m, 7H), 2.05~2.59 (m, 8H), 1.88~1.91(m, 2H), 1.69~1.70 (m, 2H), 1.52~1.59 (m, 2H), 1.45~1.48 (m, 8H).
13C NMR (400MHz, CD3OD) TM:8.22,8.27,18.60,27.12,27.33,29.15,29.62,40.72,43.45,
43.75,43.79,45.40,56.36,57.14,57.28,57.86,57.91,58.62,58.68,58.71。
检测仪器:Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer
ESI:C32H46N3O6 +,[M]+:568.3392。
实施例9
将化合物(Ⅴ)(23 mg, 0.11 mmol)溶于10ml乙腈中,加入化合物(Ⅵ)(50 mg,0.11 mmol),DCC(27 mg,0.13 mmol),DMAP(16 mg, 0.13 mmol)。室温搅拌过夜,过滤,滤液浓缩后经制备色谱纯化得到目标产物(Ⅰ)42mg,产率58.6%。
1H NMR (400MHz, CD3OD) TM:7.00~7.05 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.45~4.47 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.86~3.91 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.62( q, J=7.2Hz,4H), 2.60 (s, 4H), 2.14(s, 6H), 1.62~1.69 (m, 2H), 1.31~1.43 (m, 8H), 0.877(t,J=7.6Hz, 3H).
13C NMR (400MHz, CD3OD) TM:8.21,14.25,18.59,20.31,29.82,29.91,32.49,56.61,57.24,
57.92,58.62,58.78,67.66,69.92,113.78,114.24,122.49,129.01,129.37,130.15,134.12,136.64,150.14,150.80,163.61,173.35,174.01。
检测仪器:Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer
ESI:C32H47N2O7 +,[M]+:571.3380。
实施例10
将化合物(Ⅵ)(200 mg,0.44 mmol)与用叔丁基二甲基氯硅烷保护了酚羟基的香兰醇(Ⅴ)(120 mg,0.44 mmol)溶于20ml乙腈,加入DCC(108 mg, 0.52 mmol),DMAP(64 mg, 0.52 mmol),室温搅拌过夜,过滤,滤液浓缩后经制备色谱得到中间产物210mg,产率67.2%。
将中间产物(210 mg,0.30 mmol)溶于50ml乙醇,通入0.25N氯化氢气体。反应液室温搅拌过夜,浓缩得粗品,经制备色谱纯化得目标化合物(Ⅰ)30mg,产率:18.1%。
1H NMR (400MHz, CD3OD) TM:7.13~7.17 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.77~6.83 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.72( q, J=7.2Hz,4H), 2.71 (s, 4H), 2.25 (s, 6H), 1.43 (t,J=,6.8Hz, 6H)。
13C NMR (400MHz, CD3OD) TM:8.20,18.56,23.08,23.76,29.85,29.96,45.70,56.46,57.27,
57.92,58.63,58.74,67.88,113.44,116.14,122.82,129.01,129.37,134.08,136.64,147.92,148.98,163.59,173.33,174.01。
检测仪器:Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer
ESI:C28H39N2O7 +,[M]+:515.2761。
实施例11
将化合物(Ⅴ)(51mg,0.18mmol),化合物(Ⅳ)(70mg, 0.15mmol),EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,35mg,0.18mmol),三乙胺(45mg,0.45mmol)溶于5mlDMF,室温搅拌12h。反应液浓缩后经制备色谱纯化,得到白色固体40mg,产率41%。
1H NMR (400MHz, CD3OD) TM:7.12~7.16 (m, 3H), 6.78~6.88 (m,3H), 4.59~4.61 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.95~4.03 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.766 (q, J=6.8Hz,4H), 2.61~2.70 (m, 4H), 2.24 (s, 6H), 1.74~1.77(m, 2H), 1.42~1.54 (m, 8H), 0.99 (t,J=7.2Hz, 3H).
13C NMR (400MHz, CD3OD) TM:8.20,14.24,18.59,20.30,30.11,31.07,32.52,43.84,56.58,
57.29,57.99,58.65,58.78,70.04,112.84,114.64,120.97,129.00,129.37,132.87,134.11,136.65,149.16,150.94,163.69,173.77,173.98。
检测仪器:Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer
ESI: C32H48N3O6 +,[M]+:570.3538。
实施例12
将N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺(500 mg, 2.14 mmol)溶于4ml 1,4-二溴正丁烷(Ⅲ),于75℃反应24小时。之后将反应液滴入100ml无水乙醚中,析出固体,过滤,干燥得到化合物(Ⅳ)400mg,产率41%。
将化合物(Ⅳ)(100 mg,0.223 mmol),人工辣椒素(Ⅴ)(65 mg,0.223 mmol)溶于10ml丙酮中,加入无水碳酸钾(92 mg,0.669 mmol),于室温回流12h。之后过滤,滤液浓缩,经制备色谱获得白色固体产物(Ⅰ)20mg,产率13%。
1H NMR (400MHz, CD3OD) TM:7.12~7.16 (m, 3H), 6.92 (d, j=7.6 Hz, 2H), 6.83 (d, j=8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.08 (t,J=5.6Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70~3.75 (m, 6H), 2.21~2.25 (m, 8H), 2.05~2.09 (m, 2H), 1.90~1.93 (m, 2H), 1.62~1.65 (m, 2H), 1.44(t,J=7.2Hz,6H), 1.30~1.32 (m, 10H), 0.91 (t, J=6.8Hz,3H).
13C NMR (400MHz, CD3OD) TM:8.19,14.48,18.64,20.50,23.74,27.10,27.18,30.27,30.33,
30.40,32.99,36.75,36.83,44.21,56.41,57.51,60.18,69.35,112.84,114.72,121.29,128.99,129.34,132.88,133.06,134.14,136.70,148.85,150.93,163.70,176.56,176.67。
检测仪器:Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer
ESI: C35H56N3O4 +,[M]+:582.4272。
实施例13
将N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺(500 mg, 2.14 mmol)溶于4ml 1,3-二溴丙烷(Ⅲ),于75℃反应24小时。之后将反应液滴入100ml无水乙醚中,析出固体,过滤,干燥得到化合物(Ⅳ) 300mg,产率32%。
将化合物人工辣椒素(Ⅴ)(162 mg,0.552 mmol)溶于无水四氢呋喃20ml,加入氢化钠(11 mg, 0.459 mmol)室温搅拌2h。加入化合物(Ⅳ)(200 mg, 0.459 mmol),室温搅拌12h。之后向反应液中加入1ml水,搅拌30min。反应液浓缩后经制备色谱纯化,得白色固体目标物(Ⅰ)40mg,产率13%。
1H NMR (400MHz, CD3OD) TM:7.12~7.16 (m, 3H), 6.93 (d, j=4.8 Hz, 2H), 6.83 (d, j=8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.11~4.14 (m, 2H), 3.74~3.87 (m, 9H), 2.22~2.32 (m, 10H), 1.62~1.65 (m, 2H), 1.48(t, J=7.2Hz,6H), 1.30~1.31 (m, 10H), 0.91 (t, J=6.8Hz,3H).
13C NMR (400MHz, CD3OD) TM:8.05,14.46,18.52,23.66,23.72,27.14,30.31,30.35,30.43,
32.99,37.13,43.78,56.33,56.49,57.43,57.92,67.05,112.80,115.48,121.06,129.00,129.36,134.12,134.32,136.65,148.36,151.15,163.59,176.20 。
检测仪器:Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer
ESI: C34H54N3O4 +,[M]+:568.4111。
实施例14
将化合物(Ⅳ)(244 mg,0.69 mmol)与合成辣椒酯(Ⅴ)(100 mg,0.35 mmol)溶于10ml丙酮,加入无水碳酸钾(143mg,1.04 mmol),回流过夜。过滤,滤液浓缩后经制备色谱得到目标物(Ⅰ)40mg,产率:17.6%。
1H NMR (400MHz, CD3OD) TM:7.28~7.31 (m, 1H), 7.21~7.23 (m, 2H), 6.63~6.71 (m, 3H), 4.75 (s, 2H), 4.15 (t, d=6.0 Hz, 2H), 3.67~3.76 (m, 9H), 3.58 (s, 2H), 2.37(t, d=7.6 Hz, 2H), 2.00 ( s, 8H), 1.65 (t, J=7.2Hz,2H), 1.24~1.43 (m, 16H), 0.90(t,J=6.8Hz, 3H)。
13C NMR (400MHz, CD3OD) TM:8.04,14.45,18.15,22.97,23.72,25.98,30.28,30.32,30.45,
33.02,34.91,53.14,55.98,56.35,56.42,57.00,61.71,114.91,116.21,124.32,128.26,130.64,130.98,137.39,137.72,148.03,148.93,164.13,175.08。
检测仪器:Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer
ESI: C34H53N2O5 +,[M]+:569.3961。
实施例15
将合成辣椒酯(Ⅴ)(100 mg, 0.35 mmol)与化合物(Ⅳ)(252 mg,0.69 mmol)溶于10ml丙酮,加入无水碳酸钾(143mg,1.04 mmol),回流过夜。过滤,滤液浓缩后经制备色谱得到目标物(Ⅰ)38mg,产率:16.4%。
1H NMR (400MHz, CD3OD) TM:7.28~7.30(m, 1H), 7.22~7.23 (m, 2H), 6.64~6.72 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.67~3.71 (m, 9H), 3.56 (s, 2H), 2.31(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.00 ( s, 6H), 1.60~1.70 (m, 6H), 1.24~1.33 (m, 16H), 0.91(t, J=6.8Hz, 3H)。
13C NMR (400MHz, CD3OD) TM:8.06,14.46,18.17,20.12,23.73,26.02,26.52,30.25,30.32,
30.43,33.01,34.96,53.21,55.92,56.33,59.37,56.47,64.29,114.84,116.20,124.26,128.38,130.64,130.99,137.50,137.67,148.03,148.96,164.21,175.41。
检测仪器:Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer
ESI: C35H55N2O5 +,[M]+:583.4119。
实施例16
感觉阻滞实验
将小鼠装入固定器中,让其适应10分钟,待小鼠安静后开始实验。热刺激部位距尾尖约2厘米处, 调整甩尾仪的热刺激强度,使大部分小鼠的甩尾潜伏期在2-5秒之间,将按此方式筛选出的小鼠80只,随机分为16组, 每组5只。将上述实施例3~15的产物、化合物(Ⅳ)与辣椒素合用组、利多卡因阳性对照组、生理盐水阴性对照组分别给予16组受试小鼠进行测试。各组化合物的给药浓度为:实施例3~15产物的浓度均为1%的生理盐水溶液,化合物(Ⅳ)的浓度为1%的生理盐水溶液,辣椒素浓度为0.1%的脂肪乳剂,利多卡因组浓度为2%。每只小鼠给予测试药物或对照药物溶液40微升,其中化合物(Ⅳ)的1%生理盐水溶液和辣椒素脂肪乳剂各给予20微升。
在受试小鼠尾巴的根部两侧进行注射,两边各注射所需药液的一半。之后在规定的时间点对小鼠进行热刺激,当热刺激时间超过了10秒时,为了使其尾部不受损伤,将其尾部人为拿开,并视为具有局部麻醉效果,并进行下一时间点的测试。若在某一时间点热刺激不能超过10s小鼠就将尾巴甩开,则视为局麻作用消失,不再进行测试,而该次测试前一时间点即为局部麻醉持续时间,而一组中5只小鼠的局部麻醉作用时间平均值作为该组药物的局部麻醉作用时间。测试的时间点为:在给药后5,15,30,45,60,90,120分钟对受试小鼠进行热刺激测试,以后每隔30分钟测量一次。各化合物的局部麻醉持续时间如表1所示。
表1 各实验组的局部麻醉持续时间
实验药物 | 局部麻醉(感觉阻滞)持续时间(min) |
生理盐水阴性对照 | 0 |
利多卡因阳性对照 | 72 |
化合物(Ⅳ)与辣椒素合用 | 366 |
实施例3产物 | 342 |
实施例4产物 | 300 |
实施例5产物 | 342 |
实施例6产物 | 288 |
实施例7产物 | 132 |
实施例8产物 | 138 |
实施例9产物 | 132 |
实施例10产物 | 258 |
实施例11产物 | 264 |
实施例12产物 | 84 |
实施例13产物 | 300 |
实施例14产物 | 294 |
实施例15产物 | 138 |
实验结果显示,本发明的各化合物均能产生较利多卡因更长的局部麻醉持续时间,具有长效局部麻醉的特点。
实施例17
运动阻滞实验
将上述实施例3~15的产物、化合物(Ⅳ)与辣椒素合用组、利多卡因阳性对照组、生理盐水阴性对照组分别给予16组受试小鼠,每组5只。给药剂量为:实施例3~15产物的浓度均为1%的生理盐水溶液,化合物(Ⅳ)的浓度为1%的生理盐水溶液,辣椒素浓度为0.1%的脂肪乳剂,利多卡因组浓度为2%,每只小鼠给予测试药物或对照药物溶液40微升,其中化合物(Ⅳ)的1%生理盐水溶液和辣椒素脂肪乳剂各给药20微升。
进行测试所有的小鼠都放在一个20×25厘米大小的翻转的笼子中心,观察其是否能用四只脚爬出笼子或者是爬到笼子的边缘去,这样的小鼠视为合格。将筛选出的合格的80只小鼠随机分为16组。坐骨神经阻滞点在小鼠左腿腘窝处。注射后将小鼠置于翻转的笼子中央,看其是否能用四只脚爬出去或者爬到笼子边缘去,能够用四肢脚爬出去的记为“+”,不能的记为“—”。于注射后5,15,30分钟进行观察。结果如表2所示。
表2 各化合物的运动阻滞情况
实验药物 | 5min | 15min | 30min |
生理盐水阴性对照 | + | + | + |
利多卡因阳性对照 | - | - | - |
化合物Ⅳ与辣椒素合用 | + | + | + |
实施例3产物 | + | + | + |
实施例4产物 | + | + | + |
实施例5产物 | + | + | + |
实施例6产物 | + | + | + |
实施例7产物 | + | + | + |
实施例8产物 | + | + | + |
实施例9产物 | + | + | + |
实施例10产物 | + | + | + |
实施例11产物 | + | + | + |
实施例12产物 | + | + | + |
实施例13产物 | + | + | + |
实施例14产物 | + | + | + |
实施例15产物 | + | + | + |
注:各组内5只小鼠在5,10,30分钟的运动情况表现一致。
表2结果显示,无论是化合物(Ⅳ)与辣椒素合用组,还是本发明各化合物组,在给定的药物浓度和剂量条件下均未对小鼠的运动功能造成明显的影响,而阳性药物利多卡因在测试时间内明显对小鼠的运动造成了影响。
上述的感觉阻滞实验和运动阻滞实验结果表明,同样浓度的测试化合物对小鼠尾部能够产生局部麻醉作用,但对小鼠的坐骨神经却没有运动阻滞作用,证明本发明专利所述的化合物可以实现感觉运动分离的局部麻醉。
Claims (11)
1.N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺衍生物,结构如式(Ⅰ)所示:
式中的X为卤元素;Y为NH或O;R1为连接键或H、C1~4低级直链烷烃基,R2为连接键或H,并且R1与R2中必有一个为连接键,另一个为取代基;M为C2~9包括直链或支链在内的链状亚烃基或环状亚烃基;n=2、3或4;m=0或1。
2.如权利要求1所述的衍生物,其特征是所说式(Ⅰ)结构中的R1为连接键;X为溴;R2为H;Y为NH或O;M为亚辛基、反式7-甲基-5-烯亚辛基或7-甲基-亚辛基;n=2、3或4;m=0或1。
3.如权利要求1所述的衍生物,其特征是所说式(Ⅰ)结构中的R2为连接键;X为溴或氯;R1为H或正丁基;Y为NH或O;M为亚乙基或1,4-环己基;n=2,m=1。
4.如权利要求1至3之一所述的衍生物,其特征是所说式(Ⅰ)结构中的X为氯或溴。
5.制备权利要求1至4之一所述式(Ⅰ)结构N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺衍生物的方法,其特征是按下述方式进行:
1':先由N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺(Ⅱ)与卤代化合物(Ⅲ)制备得到N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺的季铵盐中间化合物(Ⅳ),
2';由中间化合物(Ⅳ)再与相应的2-甲氧基-4-取代苯酚衍生物类原料(Ⅴ)反应,得到目标化合物(Ⅰ),反应过程如下:
式中的X为卤元素;Z为OH或卤元素;n=2、3或4,原料(Ⅴ)的结构为:
式中Y为NH或O;R1为H或C1~4的低级直链烷烃基;Q为H或,M为C2~9包括直链或支链在内的链状亚烃基或环状亚烃基。
6.如权利要5的制备方法,其特征是第2'步反应中,所说式(Ⅲ)原料中的X和Z分别独立地选自卤素,中间物(Ⅳ)与原料(Ⅴ)反应,得到式(Ⅰ)目标化合物,其中的R1为连接键,Y为NH或O,原料(Ⅴ)中的Q为,M为亚辛基,m=0, n=3或4。
7.如权利要求5所述的制备方法,其特征是第2'步反应中,所说式(Ⅲ)原料中的X为溴,Z为羟基,n=2,中间物(Ⅳ)与三光气反应先得到酰氯化合物后,再继续与原料(Ⅴ)反应,得到式(Ⅰ)目标化合物,其中的R1为连接键,Y为NH或O,原料(Ⅴ)中的Q为,M为亚辛基、反式7-甲基-5-烯亚辛基、7-甲基-亚辛基等亚烃基,m=1。
8.如权利要求5所述的制备方法,其特征是第2'步反应中,所说式(Ⅲ)原料中的X为溴或氯,Z为羟基,由中间物(Ⅳ)与二酸或其酸酐化合物先制备得到二酸的单酯化合物后,再继续与原料(Ⅴ)反应,得到式(Ⅰ)目标化合物,其中的R2为连接键,R1为H或正丁基,Y为NH或O,原料(Ⅴ)中的Q为H,m=1,n=2。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征是第2'步反应中所说的二酸或其酸酐类化合物为丁二酸、1,4-环己二酸或相应的酸酐化合物。
10.如权利要求5至9之一所述的制备方法,其特征是所述的卤元素为溴。
11.权利要求1至4之一的N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺衍生物在制备作为长效且运动感觉分离的局部麻醉或镇痛药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310015127.6A CN103601650B (zh) | 2013-01-16 | 2013-01-16 | N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺衍生物、制备方法及用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310015127.6A CN103601650B (zh) | 2013-01-16 | 2013-01-16 | N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺衍生物、制备方法及用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103601650A CN103601650A (zh) | 2014-02-26 |
CN103601650B true CN103601650B (zh) | 2014-08-06 |
Family
ID=50119934
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310015127.6A Active CN103601650B (zh) | 2013-01-16 | 2013-01-16 | N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺衍生物、制备方法及用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103601650B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017085733A3 (en) * | 2015-11-19 | 2017-07-06 | Krisani Biosciences (P) Ltd. | Analgesic lipoic acid derivatives and the preparation thereof |
US10011562B2 (en) | 2014-08-01 | 2018-07-03 | West China Hospital, Sichuan University | Long-chain dimethylaniline derivative compounds, their preparation methods, self-assembled textures, and uses thereof |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104382890B (zh) * | 2014-11-26 | 2016-09-07 | 四川大学华西医院 | N-乙酰苯胺类阳离子化合物在局部神经阻滞药物中的应用 |
CN110092731B (zh) * | 2018-01-31 | 2022-03-04 | 四川大学华西医院 | 长链胺取代的二甲基苯铵类化合物、制备、自组装结构及用途 |
CN110156666B (zh) * | 2018-02-11 | 2022-04-12 | 四川大学华西医院 | 一种阳离子类化合物及其制备方法与用途 |
CN108409614B (zh) * | 2018-04-02 | 2019-09-24 | 成都联创蓉成医药科技有限公司 | 一种酰胺类化合物、其药物组合物、制备方法及用途 |
CN110776481B (zh) | 2018-07-24 | 2023-06-16 | 四川大学华西医院 | 一类双阳离子化合物及其制备方法和用途 |
CN108727248B (zh) * | 2018-07-25 | 2021-05-25 | 四川大学华西医院 | 一类双季铵化合物及其制备方法和用途 |
CN111153851B (zh) * | 2019-02-01 | 2022-02-08 | 四川大学华西医院 | 一种季铵盐类化合物及其制备方法与用途 |
CN112390724B (zh) * | 2019-08-19 | 2023-07-21 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种n-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺季铵盐的制备方法 |
CN112574098B (zh) * | 2019-09-30 | 2022-06-07 | 四川大学华西医院 | 一种酰胺化合物及其制备方法和用途 |
JP2023500682A (ja) * | 2019-10-30 | 2023-01-10 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | 選択的な感覚神経の遮断のある局所麻酔薬 |
CN113214107B (zh) * | 2020-05-11 | 2022-03-18 | 四川道珍科技有限公司 | 一种芳香类化合物、制备方法及在药物中的应用 |
WO2022037590A1 (zh) * | 2020-08-17 | 2022-02-24 | 四川大学华西医院 | 一种用于麻醉的季铵盐类化合物及其制备方法和用途 |
CN114948953A (zh) * | 2021-06-29 | 2022-08-30 | 四川大学华西医院 | 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002005800A2 (en) * | 2000-07-17 | 2002-01-24 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for sustained release of analgesic agents, and methods of making and using the same |
WO2005044233A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-19 | Corus Pharma | Formulations of n-oxide prodrugs of local anesthetics for the treatment of pulmonary inflammation associated with asthma, brochitis, and copd |
WO2005063777A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Corus Pharma | Benzylphosphate and substituted benzylphosphate prodrugs for the treatment of pulmonary inflammation |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9278134B2 (en) * | 2008-12-29 | 2016-03-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Alabama | Dual functioning ionic liquids and salts thereof |
-
2013
- 2013-01-16 CN CN201310015127.6A patent/CN103601650B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002005800A2 (en) * | 2000-07-17 | 2002-01-24 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for sustained release of analgesic agents, and methods of making and using the same |
WO2005044233A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-19 | Corus Pharma | Formulations of n-oxide prodrugs of local anesthetics for the treatment of pulmonary inflammation associated with asthma, brochitis, and copd |
WO2005063777A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Corus Pharma | Benzylphosphate and substituted benzylphosphate prodrugs for the treatment of pulmonary inflammation |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
In search of pure liquid salt forms of aspirin: ionic liquid approaches with acetylsalicylic acid and salicylic acid;Katharina Bica;《Phys. Chem. Chem. Phys.》;20100122(第12期);2011-2017 * |
Synthesis and antispasmodic activity of lidocaine derivatives endowed with reduced local anesthetic action;Jorge C. S. Costa;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20080201;第18卷(第3期);1162-1166 * |
Synthesis and biological evaluation of novel 6-nitro-5-substituted aminoquinolines as local anesthetic and anti-arrhythmic agents: molecular modeling study;Fatma E. Goda;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20050502;第13卷(第9期);3175–3183 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10011562B2 (en) | 2014-08-01 | 2018-07-03 | West China Hospital, Sichuan University | Long-chain dimethylaniline derivative compounds, their preparation methods, self-assembled textures, and uses thereof |
WO2017085733A3 (en) * | 2015-11-19 | 2017-07-06 | Krisani Biosciences (P) Ltd. | Analgesic lipoic acid derivatives and the preparation thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103601650A (zh) | 2014-02-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103601650B (zh) | N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺衍生物、制备方法及用途 | |
CN112479996B (zh) | 吡啶氮氧化合物及其制备方法和用途 | |
CN105315170B (zh) | 二甲基苯铵类长链化合物、制备、自组装结构及用途 | |
CN103717571B (zh) | 9-氨基甲基取代的四环素类化合物 | |
CN107106559A (zh) | 自分泌运动因子的取代的螺环抑制剂 | |
CN101896183B (zh) | 用于增强谷氨酸能突触反应的二环酰胺 | |
ES2625329T3 (es) | Agentes bloqueantes neuromusculares asimétricos reversibles de duración ultra-corta, corta o intermedia | |
ES2433008T3 (es) | Derivado de éster de ácido amino-1-carboxílico cíclico y composición farmacéutica que contiene el mismo | |
CN101687799A (zh) | 新的香草素受体配体及其在制备药物中的用途 | |
CN114075184B (zh) | 一种用于麻醉的季铵盐类化合物及其制备方法和用途 | |
CN107382870A (zh) | N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途 | |
RU2753036C1 (ru) | Производное триптолида, способ его получения и применение | |
RU2124021C1 (ru) | Производные андростана, замещенные по 16-положению четвертичной аммониевой группой, фармацевтическая композиция | |
CN115536607A (zh) | 一种杂原子取代的芳香类化合物及其制备方法和用途 | |
CN110467627B (zh) | L-丝氨酸连接的双氢青蒿素-氟喹诺酮偶联物及其中间体、制备方法与用途 | |
CN112876408B (zh) | 一类短效双季铵化合物及其制备方法和用途 | |
CN107663225A (zh) | 一种氟代雷公藤内酯醇内酯环衍生物 | |
CN104230945B (zh) | 盐酸纳洛酮的合成方法 | |
CN112939896A (zh) | 一种双季铵化合物及其制备方法和用途 | |
ES2807901T3 (es) | Compuestos terapéuticos para el dolor y síntesis de los mismos | |
US20100173903A1 (en) | Bicyclic amide derivatives for the treatmet of respiratory disorders | |
CN114805454B (zh) | α-半乳糖神经酰胺类化合物及其制备方法和用途 | |
CN112876373A (zh) | 一种双季铵化合物及其制备方法和用途 | |
KR20240056728A (ko) | 치료제를 국소적으로 전달하기 위한 약물 전달 시스템 및 이의 용도 | |
KR20140082762A (ko) | 설파미드 유도체의 개선된 제조 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |