CN101687799A - 新的香草素受体配体及其在制备药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的通式(I)的香草素受体配体，其制备方法，含有所述化合物的药物以及所述化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗偏头痛、抑郁症、神经变性疾病；认知疾病、焦虑状态、癫痫症、咳嗽；腹泻；瘙痒；炎症；心血管系统紊乱；食物摄入紊乱；药物成瘾；药物滥用和特别是尿失禁。

Description

新的香草素受体配体及其在制备药物中的用途
技术领域
本发明涉及新的香草素受体配体，其制备方法，含有所述化合物的药物以及所述化合物在制备药物中的用途。
背景技术
疼痛特别是神经性疼痛的治疗在医学领域中是非常重要的。全球都需要有效的疼痛治疗法。特别需要提供对患者友好的以及对慢性和非慢性疼痛状态进行靶向治疗，这意味着对患者进行成功的和令人满意的疼痛治疗，最近在应用的止痛领域或用于痛觉的基础研究中出现了大量科学论文。
一种治疗疼痛的适宜出发点；特别是选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏痛，特别优选神经性疼痛的疼痛；是香草素(Vanilloid)受体亚型1(VR1/TRPV1)，其经常被称为辣椒素受体。这种受体尤其是被香草素例如辣椒素、热和质子所刺激并且在疼痛的发生中起关键部分。此外，它在许多其它生理学和病理学过程中是重要的，例如偏头痛；抑郁症；神经变性疾病；认知疾病；焦虑状态；癫痫症；咳嗽；腹泻；瘙痒；炎症；心血管系统紊乱；食物摄入紊乱；医物成瘾；药物滥用，特别是尿失禁。
发明内容
因此，本发明的目的是提供新的化合物，其特别适合于在药物中作为药理学活性物质使用，优选在用于治疗至少部分由香草素受体1(VR1/TRPV1受体)调节的障碍或疾病的药物中使用。
现已令人吃惊地发现，下述通式I的取代化合物对香草素受体亚型1(VR1/TRPV1受体)表现出极好的亲合力，因此其特别适用于预防和/或治疗至少部分由香草素受体1(VR1/TRPV1)调节的障碍或疾病。下面所给出的通式I的取代化合物还表现出抗炎活性。
因此，本发明的主题是通式I的取代化合物，
Figure G2008800205165D00021
其中
n表示0、1、2、3或4；
R1表示H；F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-C(＝NH)-NH2；-C(＝NH)-NH-R9；-N＝C(NH2)2；-N＝C(NHR10)-(NHR11)；-O-P(＝O)2-O-R12；-NHR13；-NR14R15；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-C(＝O)-NHR18；-C(＝O)-NR19R20；-S(＝O)2-NHR21；-S(＝O)2-NR22R23；-C(＝O)-OR24；-C(＝O)-R25；-S(＝O)-R26；-S(＝O)2-R27或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
R2表示H；F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-C(＝NH)-NH2；-C(＝NH)-NH-R9；-N＝C(NH2)2；-N＝C(NHR10)(NHR11)；-O-P(＝O)2-O-R12；-NHR13；-NR14R15；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-C(＝O)-NHR18；-C(＝O)-NR19R20；-S(＝O)2-NHR21；-S(＝O)2-NR22R23；-C(＝O)-OR24；-C(＝O)-R25；-S(＝O)-R26或-S(＝O)2-R27或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
R3表示H；F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-C(＝NH)-NH2；-C(＝NH)-NH-R9；-N＝C(NH2)2；-N＝C(NHR10)(NHR11)；-O-P(＝O)2-O-R12；-NHR13；-NR14R15；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-C(＝O)-NHR18；-C(＝O)-NR19R20；-S(＝O)2-NHR21；-S(＝O)2-NR22R23；-C(＝O)-OR24；-C(＝O)-R25；-S(＝O)-R26或-S(＝O)2-R27或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
R4表示H；F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-C(＝NH)-NH2；-C(＝NH)-NH-R9；-N＝C(NH2)2；-N＝C(NHR10)(NHR11)；-O-P(＝O)2-O-R12；-NHR13；-NR14R15；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-C(＝O)-NHR18；-C(＝O)-NR19R20；-S(＝O)2-NHR21；-S(＝O)2-NR22R23；-C(＝O)-OR24；-C(＝O)-R25；-S(＝O)-R26或-S(＝O)2-R27或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
R5表示H；F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-C(＝NH)-NH2；-C(＝NH)-NH-R9；-N＝C(NH2)2；-N＝C(NHR10)(NHR11)；-O-P(＝O)2-O-R12；-NHR13；-NR14R15；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-C(＝O)-NHR18；-C(＝O)-NR19R20；-S(＝O)2-NHR21；-S(＝O)2-NR22R23；-C(＝O)-OR24；-C(＝O)-R25；-S(＝O)-R26或-S(＝O)2-R27或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
R6在每种情况下表示氢或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
R7表示氢或-OH；
或R6和R7在每种情况下与它们所连接的作为环成员的碳原子一起形成饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的3-、4-、5-或6-元环脂族基团；
R8表示-SF5；-O-CF3；-CF3；-O-CFH2；-O-CF2H；-CFH2；-CF2H；或表示未取代的或至少单取代的叔丁基基团；
T表示C-R35和U表示C-R36和V表示N以及W表示C-R38
或
T表示C-R35和U表示N和V表示C-R37以及W表示C-R38
或
T表示N和U表示C-R36和V表示C-R37以及W表示C-R38
或
T表示N和U表示N和V表示C-R37以及W表示C-R38
或
T表示N和U表示C-R36和V表示N以及W表示C-R38
或
T表示C-R35和U表示N和V表示N以及W表示C-R38
或
T表示C-R35和U表示C-R36和V表示C-R37以及W表示C-R38；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27在每种情况下彼此独立地
表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
表示不饱和的或饱和的、未取代的或至少单取代的、任选含有至少一个杂原子作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-元环脂族基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C1-6亚烷基或2至6-元亚杂烷基(Heteroalkylen)连接；
或表示未取代的或至少单取代的5-至14-元芳基或杂芳基基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C1-6亚烷基或2至6-元亚杂烷基连接；
R35、R36和R37在每种情况下彼此独立地表示H；F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-NHR13；-NR14R15；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-C(＝O)-NHR18；-C(＝O)-NR19R20；-S(＝O)2-NHR21；-S(＝O)2-NR22R23；-C(＝O)-OR24；-C(＝O)-R25；-S(＝O)-R26；-S(＝O)2-R27；
或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
或表示未取代的或至少单取代的5-至14-元芳基或杂芳基基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C1-6亚烷基或C2-6-亚烯基或C2-6-亚炔基连接；
R38表示F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CF3；-CF2Cl；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-NHR39；-NR40R41；-OR42；-SR43；-C(＝O)-NHR44；-C(＝O)-NR45R46；-S(＝O)2-NHR47；-S(＝O)2-NR48R49；-C(＝O)-OR50；-C(＝O)-R51；-S(＝O)-R52；-S(＝O)2-R53；-C(＝NH)-NH2；-C(＝NH)-NH-R54；-N＝C(NH2)2；-N＝C(NHR55)(NHR56)；
或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
表示不饱和的或饱和的、未取代的或至少单取代的、任选具有至少一个杂原子作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-元环脂族基团，其在每种情况下通过在环脂族基团的环中的碳原子与母体结构连接，并且可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基或C2-6亚炔基连接；
或表示未取代的或至少单取代的5-至14-元芳基或杂芳基基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合，和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基或C2-6亚炔基连接；
R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55和R56在每种情况下彼此独立地
表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
表示不饱和的或饱和的、未取代的或至少单取代的、任选含有至少一个杂原子作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-元环脂族基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合，和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C1-6亚烷基或2至6-元亚杂烷基连接；
或表示未取代的或至少单取代的5-至14-元芳基或杂芳基基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合，和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C1-6亚烷基或2至6-元亚杂烷基连接；
或
R40和R41在每种情况下与它们所连接的作为环成员的氮原子一起形成饱和或不饱和的4-、5-、6-、7-、8-或9-元杂环脂肪族基团，其是未取代的或被1、2、3、4或5个基团R57取代并且任选具有至少一个另外的杂原子作为环成员，所述杂环脂肪族基团可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合；
R57表示-NHR58、-NR59R60表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
R58、R59和R60在每种情况下彼此独立地表示-C(＝O)-R61；表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
或表示未取代的或至少单取代的5-至14-元芳基或杂芳基基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合，和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基或C2-6亚炔基连接；
和R61表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式；
其中
上述脂肪族C1-10基团和叔丁基基团可以任选在每种情况下被1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-O(C1-5烷基)、-S(C1-5烷基)、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-C(＝O)-O-C1-5烷基、-O-C(＝O)-C1-5烷基、-O-苯基、苯基、-OCF3和-SCF3；
上述2至6-元亚杂烷基、C1-6亚烷基和C2-6亚烯基和C2-6亚炔基可以任选在每种情况下被1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-O(C1-5烷基)、-S(C1-5烷基)、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCF3和-SCF3；
上述亚杂烷基在每种情况下任选具有1、2或3个相互独立地选自氧、硫和氮(NH)作为链节的杂原子；
上述(杂)环脂族基团任选在每种情况下被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自-C1-6-亚烷基-OH、＝CH2、-O-C1-5-亚烷基氧杂环丁烷基(Oxetanyl)、-C1-5-亚烷基-O-C1-5亚烷基-氧杂环丁烷基、-CH2-NH-C1-5烷基、-CH2-N(C1-5烷基)2、-N[C(＝O)-C1-5烷基]-苯基、-CH2-O-C1-5-烷基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-烷基、-O-C(＝O)-C1-5-烷基、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-烷基、-C1-5-烷基、-C(＝O)-C1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C1-5-烷基、-NH-C1-5-烷基、-N(C1-5烷基)2、-NH-苯基、-N(C1-5-烷基)-苯基、环己基、环戊基、(4，5)-二氢异噁唑基、噻唑基、(1，2，5)-噻二唑基、噻吩基、苯乙基、哌啶基、吡咯烷基、-(CH2)-吡啶基、吡啶基、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中所述基团氧杂环丁烷基、(4，5)-二氢异噁唑基、噻唑基、(1，2，5)-噻二唑基、噻吩基、苯乙基、-N[C(＝O)-C1-5-烷基]-苯基、-NH-苯基、-N(C1-5烷基)-苯基、-(CH2)-吡啶基、吡啶基、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分在每种情况下可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-烷基、-O-C1-5-烷基、-O-CF3、-S-CF3、苯基和-O-苄基，
以及，除非另有说明，上述(杂)环脂族基团在每种情况下可以任选具有1、2或3个(另外的)彼此独立地选自氧、氮和硫的杂原子；
上述单环或多环环系的环可以任选在每种情况下被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氧代(＝O)、硫代(＝S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-烷基、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-烷基、-C1-5-烷基、-C(＝O)-C1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C1-5-烷基、-NH-C1-5-烷基、-N(C1-5-烷基)2、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中在每种情况下所述基团-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-烷基、-O-C1-5-烷基、-O-CF3、-S-CF3、苯基和-O-苄基，
以及上述单环或多环环系的环在每种情况下是5-、6-或7-元的并且在每种情况下可以任选具有1、2、3、4或5个杂原子作为环成员，所述杂原子彼此独立地选自氧、氮和硫；
以及上述芳基或杂芳基基团可以任选在每种情况下被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-烷基、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-烷基、-C1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C1-5-烷基、-NH-C1-5-烷基、-N(C1-5-烷基)2、-NH-S(＝O)2-C1-5-烷基、-NH-C(＝O)-O-C1-5-烷基、-C(＝O)-H、-C(＝O)-C1-5-烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-5-烷基、-C(＝O)-N-(C1-5烷基)2、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中在每种情况下所述基团-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-烷基、-O-C1-5-烷基、-O-CF3、-S-CF3、苯基和-O-苄基，
和
上述杂芳基基团在每种情况下可以任选具有1、2、3、4或5个相互独立地选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员。
术语″亚杂烷基″是指亚烷基链，其中一个或多个C原子在每种情况下被彼此独立地选自氧、硫和氮(NH)的杂原子所代替。亚杂烷基可以优选含有1、2或3个杂原子，特别优选一个杂原子作为链节，所述杂原子相互独立地选自氧、硫和氮(NH)。亚杂烷基可以优选是2至6-元的，特别优选是2-或3-元的。
可以提及的亚杂烷基的例子是-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH(CH3)-O-CH2-、-(CH2)-O-、-(CH2)2-O-、-(CH2)3-O-、-(CH2)4-O-、-O-(CH2)-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-O-(CH2)4-、-C(C2H5)(H)-O-、-O-C(C2H5)(H)-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-NH-和-CH2-CH2-NH-CH2-CH2。
如果一个或多个上述取代基具有线性或分枝的C1-6-亚烷基，这些取代基可以优选选自-(CH2)-、-(CH2)2-、-C(H)(CH3)-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-C(H)(C(H)(CH3)2)-和-C(C2H5)(H)-。
饱和或不饱和的C1-10脂肪族基团可以表示C1-10-烷基、C2-10-链烯基或C2-10-炔基。C2-10-链烯基具有至少一个，优选1、2、3或4个C-C-双键以及C2-10-炔基具有至少一个，优选1、2、3或4个C-C-三键。
C1-10-烷基优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁-1-基、2-戊基、3-戊基、仲戊基、新戊基、4-甲基-戊-1-基、(3，3)-二甲基-丁-1-基、正己基、正庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、正辛基、正壬基、2-壬基、3-壬基、4-壬基、5-壬基和(2，6)-二甲基-庚-4-基，其可以任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自-O-苯基、-O-C(＝O)-CH3、-O-C(＝O)-C2H5、-O-C(＝O)-CH(CH3)2、-O-C(＝O)-C(CH3)3、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-C2H5、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-C(＝O)-O-C(CH3)3、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-O-C(CH3)3、-S-CH3、-S-C2H5、-S-CH(CH3)2、-S-C(CH3)3、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(CH3)(C2H5)、-OCF3和-SCF3。
同样优选的是，C2-10链烯基选自乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-丙烯-1-基、3-甲基-丁-2-烯-1-基、(3，3)-二甲基-丁-1-烯基、2-甲基-丁烯-2-基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基和1-辛烯基，其可以任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-O-C(CH3)3、-S-CH3、-S-C2H5、-S-CH(CH3)2、-S-C(CH3)3、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(CH3)(C2H5)、-OCF3和-SCF3。
进一步优选的是，C2-10炔基选自(3，3)-二甲基-丁-1-炔基、4-甲基-戊-1-炔基、1-己炔基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基和4-戊炔基，其可以任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-O-C(CH3)3、-S-CH3、-S-C2H5、-S-CH(CH3)2、-S-C(CH3)3、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(CH3)(C2H5)、-OCF3和-SCF3。
特别优选的任选取代的C1-10脂肪族基团选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2Cl、-CCl2F、-CCl3、-CBr3、-CH2-CN、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CF3、-CH2-SF3、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(C2H5)2、-CH2-N(CH3)(C2H5)、乙基、-CF2-CH3、-CHF-CF2Cl、-CF2-CFCl2、-CFCl-CF2Cl、-CFCl-CFCl2、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-SH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-N(CH3)(C2H5)、-CH2-CF3、-C2F5、-CH2-CCl3、-CH2-CBr3、-CH2-CH2-CN、正丙基、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-CH2-SH、-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)(C2H5)、-CH2-CH2-O-CH3、-CF2-CF2-CF3、-CF(CF3)2、异丙基、-CH2-CH2-CH2-CN、-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-SF3、-CH2-CH2-OCF3、-CH(CH3)(O-CH3)、-CH(CH3)(S-CH3)、正丁基、-CF2-CF2-CF2-CF3、-CH2-CH2-CH2-CH2-CN、-CH2-CH2-CH2-CF3、-CH2-CH2-CH2-CH2-CF3、-CH2-O-C(＝O)-CH3、-CH2-O-C(＝O)-C2H5、-CH2-O-C(＝O)-CH(CH3)2、-CH2-O-C(＝O)-C(CH3)3、-CH2-C(＝O)-O-CH3、-CH2-C(＝O)-O-C2H5、-CH2-C(＝O)-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-C2H5、-CH2-CH2-O-苯基、-CH2-CH2-CH2-O-CH3、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-丁烯-2-基、(1，1，2)-三氟-1-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、-CF＝CF2、-CCl＝CCl2、-CH2-CF＝CF2、-CH2-CCl＝CCl2、-C≡C-I、-C≡C-F和-C≡C-Cl。
如果一个或多个上述取代基表示(杂)环脂族基团，其可以任选与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合，那么其可以优选选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、(1，2，3，6)-四氢吡啶基、氮杂环庚烷基、Azocanyl、二氮杂环庚烷基、二硫戊环基、(1，3，4，5)-四氢吡啶并[4，3-b]吲哚基、(3，4)-二氢-1H-异喹啉基、(1，3，4，9)-四氢[b]咔啉基和(1，3)-噻唑烷基。
可以提及的作为适宜的(杂)环脂族基团，其可以是未取代的或单取代的或多取代的并且可以与单环或双环环系稠合，的例子是，(4，5，6，7)-四氢异噁唑并[5.4-c]吡啶基、(2，3)-二氢-1H-茚基、3-氮杂-二环[3.1.1]庚基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、6-氮杂-二环[3.3.1]庚基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、异吲哚基、吲哚基、(1，2，3，4)-四氢喹啉基、(1，2，3，4)-四氢异喹啉基、(2，3)-二氢-1H-异吲哚基、(1，2，3，4)-四氢萘基、(2，3)-二氢-苯并[1.4]二噁英基(dioxinyl)、苯并[1.3]二氧杂环戊烯基、(1，4)-苯并二噁烷基、(2，3)-二氢噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基、(3，4)-二氢-2H-苯并[1.4]噁嗪基、八氢-1H-异吲哚基和八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯基。
在本发明的范围内，(杂)环脂族基团可以与其他(杂)环脂族基团通过两个环中共有的碳原子形成螺环基团。
可以提及的作为适宜的螺环基团的例子是6-氮杂-螺[2.5]辛基、8-氮杂螺[4.5]癸基和1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯基。
特别优选地，所述(杂)环脂族基团可以任选在每种情况下被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氧代(＝O)、硫代(＝S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-O-C(CH3)3、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、-S-CH(CH3)2、-S-C(CH3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-C2H5、-C(＝O)-CH(CH3)2、-C(＝O)-C(CH3)3、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-C2H5、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-C(＝O)-O-C(CH3)3、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(CH3)(C2H5)、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、＝CH2、-CH2-O-CH2-氧杂环丁烷基、-O-CH2-氧杂环丁烷基、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(C2H5)2、-CH2-NH-CH3、-CH2-NH-C2H5、-N-[C(＝O)-C2H5]-苯基、-N-[C(＝O)-CH3]-苯基、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH3、-NH-苯基、-N(CH3)-苯基、-N(C2H5)-苯基、-N(C2H5)-苯基、-O-CH2-CH2-CH2-CH3、(4，5)-二氢异噁唑基、噻唑基、(1，2，5)-噻二唑基、噻吩基、苯乙基、环己基、环戊基、哌啶基、吡咯烷基、-O-C(＝O)-CH3、-O-C(＝O)-C2H5、-O-C(＝O)-C(CH3)3、-(CH2)-吡啶基、吡啶基、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中所述基团氧杂环丁烷基、(4，5)-二氢异噁唑基、噻唑基、(1，2，5)-噻二唑基、噻吩基、苯乙基、-N-[C(＝O)-C2H5]-苯基、-N-[C(＝O)-CH3]-苯基、-NH-苯基、-N(CH3)-苯基、-N(C2H5)-苯基、-(CH2)-吡啶基、吡啶基、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分在每种情况下可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-O-C(CH3)3、-O-CF3、-S-CF3、苯基和-O-苄基。
如果一个或多个上述取代基表示芳基，此可以优选选自苯基和萘基(1-萘基和2-萘基)。
如果一个或多个上述取代基表示杂芳基，那么此可以优选选自四唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、吡喃基、三唑基、吡啶基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基和异喹啉基。
可以被提及的作为适宜的芳基和杂芳基基团，其可以是未取代的或单取代或多取代的并且可以与单环或双环环系稠合，的例子，是异吲哚基、吲哚基、(1，2，3，4)-四氢喹啉基、(1，2，3，4)-四氢异喹啉基、(2，3)-二氢-1H-异吲哚基、(1，2，3，4)-四氢萘基、(2，3)-二氢-苯并[1.4]二噁英基、(2，3)-二氢噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基、苯并[1.3]二氧杂环戊烯基和(1，4)-苯并二噁烷基。
特别优选地，所述芳基或杂芳基基团可以任选在每种情况下被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-O-C(CH3)3、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、-S-CH(CH3)2、-S-C(CH3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-C2H5、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-C(＝O)-O-C(CH3)3、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(CH3)(C2H5)、-NH-S(＝O)2-CH3、-NH-S(＝O2)-C2H5、-NH-S(＝O)2-CH(CH3)2、-NH-C(＝O)-O-CH3、-NH-C(＝O)-O-C2H5、-NH-C(＝O)-O-C(CH3)3、-C(＝O)-H、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-C2H5、-C(＝O)-CH(CH3)2、-C(＝O)-C(CH3)3、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-CH3、-C(＝O)-NH-C2H5、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-N(C2H5)2、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中在每种情况下所述基团-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-O-C(CH3)3、-O-CF3、-S-CF3、苯基和-O-苄基。
如果存在多环环系，例如双环环系，那么不同的环可以在每种情况下彼此独立地具有不同的饱和度，即饱和或不饱和的。多环环系优选是双环环系。
可以被提及的与单环或多环环系稠合的芳基的例子是(1，3)-苯并间二氧杂环戊烯基和(1，4)-苯并二噁烷基。
如果一个或多个上述取代基具有单环或多环环系，那么其可以优选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氧代(＝O)、硫代(＝S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-O-C(CH3)3、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、-S-CH(CH3)2、-S-C(CH3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-C2H5、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-C(＝O)-O-C(CH3)3、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(CH3)(C2H5)、-NH-C(＝O)-O-CH3、-NH-C(＝O)-O-C2H5、-NH-C(＝O)-O-C(CH3)3、-C(＝O)-H、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-C2H5、-C(＝O)-CH(CH3)2、-C(＝O)-C(CH3)3、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-CH3、-C(＝O)-NH-C2H5、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-N(C2H5)2、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中所述基团-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分在每种情况下可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-O-C(CH3)3、-O-CF3、-S-CF3、苯基和-O-苄基。
如果基团R41和R42与其互相连接的作为环成员的氮原子一起形成杂环脂族基团，其可以被1、2、3、4或5个基团R57取代，这些基团R57在每种情况下可以彼此独立地具有所述含义之一。
优选通式Ia的化合物，
Figure G2008800205165D00131
其中
D表示N或CH；
R1表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)2-NR22R23；-S(＝O)2-R27或表示选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R2表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)2-NR22R23；-S(＝O)2-R27或表示选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R3表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)2-NR22R23；-S(＝O)2-R27或表示选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R4表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)2-NR22R23；-S(＝O)2-R27或表示选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R5表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)2-NR22R23；-S(＝O)2-R27或表示选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R8表示-SF5；-O-CF3；-CF3；叔丁基或-C(CH3)2(CH2OH)；
R13、R16、R17、R22、R23和R27在每种情况下彼此独立地表示选自下面的基团：甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-C2F5、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正庚基、4-庚基、正辛基、正壬基、5-壬基、(2，6)-二甲基-庚-4-基、3-甲基-丁基、正己基，(3，3)-二甲基丁基和乙烯基；
R42表示选自下面的基团：甲基、-CH2-O-CH3、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正己基、(3，3)-二甲基丁基、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-C2H5和-CH2-CH2-CH2-O-CH3；
或表示选自2，3-二氢-1H-茚基、环丙基、氧杂环丁烷基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、Azocanyl和硫代吗啉基的基团，其在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
尤其优选通式Ia的化合物，
Figure G2008800205165D00151
其中
D表示N或CH；
R1表示H；F；Cl；Br；I；甲基、乙基、-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17、-S(＝O)2-NR22R23或-(S＝O)-R27；
R2表示H；F；Cl；Br；I；甲基、乙基、-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17、-S(＝O)2-NR22R23或-(S＝O)-R27；
R3表示H；F；Cl；Br；I；甲基、乙基、-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17、-S(＝O)2-NR22R23或-(S＝O)-R27；
R4表示H；F；Cl；Br；I；甲基、乙基、-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17、-S(＝O)2-NR22R23或-(S＝O)-R27；
R5表示H；F；Cl；Br；I；甲基、乙基、-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17、-S(＝O)2-NR22R23或-(S＝O)-R27；
R8表示-SF5；-O-CF3；-CF3；叔丁基或-C(CH3)2(CH2OH)；
R13、R16、R17、R22、R23和R27在每种情况下彼此独立地表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和乙烯基的基团；
R42表示选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正己基和(3，3)-二甲基丁基的基团；
或表示选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的基团，其在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
尤其特别优选通式Ia的化合物，
Figure G2008800205165D00161
其中
D表示N或CH；
R1表示H；F；Cl；Br或I；
R2表示H；F；Cl；Br；I；甲基；-OH；-NH2或-OR16；
R3表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13、-OR16；SR17、-S(＝O)-NR22R23或-(S＝O)-R27；
R4表示H；F；Cl；Br；I；甲基、-OH；-NH2或-OR16；
R5表示H；F；Cl；Br或I；
R8表示-SF5；-O-CF3；-CF3；叔丁基或-C(CH3)2(CH2OH)；
R13、R16、R17、R22、R23和R27在每种情况下彼此独立地表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和乙烯基的基团；
R42表示选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正己基和(3，3)-二甲基丁基的基团；
或表示选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的基团，其在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
优选通式Ib的化合物，
Figure G2008800205165D00171
其中
D表示N或CH；
R1表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)2-NR22R23；-(S＝O)2-R27或表示选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R2表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)2-NR22R23；-(S＝O)2-R27或表示选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R3表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)2-NR22R23；-(S＝O)2-R27或表示选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R4表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)2-NR22R23；-(S＝O)2-R27或表示选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R5表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)2-NR22R23；-(S＝O)2-R27或表示选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R8表示-SF5；-O-CF3；-CF3；叔丁基或-C(CH3)2(CH2OH)；
R13、R16、R17、R22、R23和R27在每种情况下彼此独立地表示选自下面的基团：甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-C2F5、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正庚基、4-庚基、正辛基、正壬基、5-壬基、(2，6)-二甲基-庚-4-基、3-甲基-丁基、正己基，(3，3)-二甲基丁基和乙烯基；
R43表示选自下面的基团：甲基、-CH2-O-CH3、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正己基、(3，3)-二甲基丁基、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-C2H5和-CH2-CH2-CH2-O-CH3；
或表示选自2，3-二氢-1H-茚基、环丙基、氧杂环丁烷基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、Azocanyl和硫代吗啉基的基团，其在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
尤其优选通式Ib的化合物，
Figure G2008800205165D00181
其中
D表示N或CH；
R1表示H；F；Cl；Br；I；甲基、乙基、-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17；-S(＝O)2-NR22R23或-(S＝O)-R27；
R2表示H；F；Cl；Br；I；甲基、乙基、-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17；-S(＝O)2-NR22R23或-(S＝O)-R27；
R3表示H；F；Cl；Br；I；甲基、乙基、-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17；-S(＝O)2-NR22R23或-(S＝O)-R27；
R4表示H；F；Cl；Br；I；甲基、乙基、-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17；-S(＝O)2-NR22R23或-(S＝O)-R27；
R5表示H；F；Cl；Br；I；甲基、乙基、-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17；-S(＝O)2-NR22R23或-(S＝O)-R27；
R8表示-SF5；-O-CF3；-CF3；叔丁基或-C(CH3)2(CH2OH)；
R13、R16、R17、R22、R23和R27在每种情况下彼此独立地表示选自下面的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和乙烯基；
R43表示选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正己基和(3，3)-二甲基丁基的基团；
或表示选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的基团，其在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
尤其特别优选通式Ib的化合物，
Figure G2008800205165D00191
其中
D表示N或CH；
R1表示H；F；Cl；Br或I；
R2表示H；F；Cl；Br；I；甲基；-OH；-NH2或-OR16；
R3表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13、-OR16；SR17；-S(＝O)-NR22R23或-(S＝O)-R27；
R4表示H；F；Cl；Br；I；甲基；-OH；-NH2或-OR16；
R5表示H；F；Cl；Br或I；
R8表示-SF5；-O-CF3；-CF3；叔丁基或-C(CH3)2(CH2OH)；
R13、R16、R17、R22、R23和R27在每种情况下彼此独立地表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和乙烯基的基团；
R43表示选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正己基和(3，3)-二甲基丁基的基团；
或表示选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的基团，其在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
优选通式Ic的化合物，
其中
D表示N或CH；
R1表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)2-NR22R23或-(S＝O)2-R27或表示选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R2表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)2-NR22R23或-(S＝O)2-R27或表示选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R3表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)2-NR22R23或-(S＝O)2-R27或表示选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R4表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)2-NR22R23或-(S＝O)2-R27或表示选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R5表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)2-NR22R23或-(S＝O)2-R27或表示选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R8表示-SF5；-O-CF3；-CF3；叔丁基或-C(CH3)2(CH2OH)；
R13、R16、R17、R22、R23和R27在每种情况下彼此独立地表示选自下面的基团：甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-C2F5、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正庚基、4-庚基、正辛基、正壬基、5-壬基、(2，6)-二甲基-庚-4-基、3-甲基-丁基、正己基，(3，3)-二甲基丁基和乙烯基；
R40和R41在每种情况下彼此独立地表示
选自下面的基团：甲基、-CH2-O-CH3、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正己基、(3，3)-二甲基丁基、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-C2H5和-CH2-CH2-CH2-O-CH3；
表示选自2，3-二氢-1H-茚基、环丙基、氧杂环丁烷基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、Azocanyl和硫代吗啉基的基团，其在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；
或
R40和R41在每种情况下与其相互连接的作为环成员的氮原子一起形成选自下面的基团：3-氮杂-二环[3.1.1]庚基、6-氮杂-螺[2.5]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、6-氮杂-二环[3.3.1]庚基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、1-氧杂-2、8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯基、Azocanyl、异吲哚基、吲哚基、(1，2，3，6)-四氢吡啶基、(4，5，6，7)-四氢异噁唑并[5.4-c]吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和硫代吗啉基，其中所述杂环脂族部分在每种情况下可以是未取代的或被1、2、3、4或5个基团R57取代；
R57表示-NHR58、-NR59R60，或表示选自-CF3、-CH2-CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基；
R58、R59和R60在每种情况下彼此独立地表示-C(＝O)-R61；
表示选自-CF3、-CH2-CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基；
或表示选自苯基和萘基的基团，其中所述基团在每种情况下可以通过-(CH2)-、-(CH2)2-或-(CH2)3-基团连接和/或在每种情况下可以是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-O-C(CH3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；
和R61表示选自-CF3、-CH2-CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
尤其优选通式Ic的化合物，
Figure G2008800205165D00231
其中
D表示N或CH；
R1表示H；F；Cl；Br；I；甲基；乙基；-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17；-S(＝O)2-NR22R23或-(S＝O)-R27；
R2表示H；F；Cl；Br；I；甲基；乙基；-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17；-S(＝O)2-NR22R23或-(S＝O)-R27；
R3表示H；F；Cl；Br；I；甲基；乙基；-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17；-S(＝O)2-NR22R23或-(S＝O)-R27；
R4表示H；F；Cl；Br；I；甲基；乙基；-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17；-S(＝O)2-NR22R23或-(S＝O)-R27；
R5表示H；F；Cl；Br；I；甲基；乙基；-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17；-S(＝O)2-NR22R23或-(S＝O)-R27；
R8表示-SF5；-O-CF3；-CF3；叔丁基或-C(CH3)2(CH2OH)；
R13、R16、R17、R22、R23和R27在每种情况下彼此独立地表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和乙烯基的基团；
R40和R41在每种情况下与它们所连接的作为环成员的氮原子一起形成一个选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和氮杂环庚烷基的基团，其中所述杂环脂族部分在每种情况下可以是未取代的或被1、2、3、4或5个基团R57取代；
和R57表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
尤其特别优选通式Ic的化合物，
Figure G2008800205165D00241
其中
D表示N或CH；
R1表示H；F；Cl；Br或I；
R2表示H；F；Cl；Br；I；甲基；-OH；-NH2或-OR16；
R3表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13、-OR16；SR17；-S(＝O)-NR22R23或-(S＝O)-R27；
R4表示H；F；Cl；Br；I；甲基；-OH；-NH2或-OR16；
R5表示H；F；Cl；Br或I；
R8表示-SF5；-O-CF3；-CF3；叔丁基或-C(CH3)2(CH2OH)；
R13、R16、R17、R22、R23和R27在每种情况下彼此独立地表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和乙烯基的基团；
R40和R41在每种情况下与它们所连接的作为环成员的氮原子一起形成一个选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和氮杂环庚烷基的基团，其中所述杂环脂族部分在每种情况下可以是未取代的或被1、2、3、4或5个基团R57取代；
和R57表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
还进一步优选通式I、Ia、Ib和Ic的化合物，其选自：
[1]2-(4-氨基-3-氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[2]2-(3，5-二溴苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺，
[3]2-(4-氨基-3-溴-5-甲氧基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺，
[4]2-(3-氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺，
[5]2-(2，4-二氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺，
[6]2-(2，6-二氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺，
[7]2-(2，5-二氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺，
[8]2-(4-氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺，
[9]2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[10]2-(3，5-二氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[11]2-(3，4-二氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[12]2-(4-氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[13]2-(3-氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[14]2-(3，4-二氨基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[15]N-(2-丁氧基-6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-2-(3，4-二氨基-苯基)-丙酰胺，
[16]N-((6-叔丁基-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺，
[17]N-((6-叔丁基-2-(环己基硫基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺，
[18]2-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[19]2-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[20]2-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[21]2-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺，
[22]2-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺，
[23]2-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺，
[24]2-(3-氨基-4-羟基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，和
[25]2-(3，5-二溴-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)-乙酰胺，
[26]2-(4-氨基-3，5-二氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[27]2-(3-氟-5-羟基-4-硝基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[28]2-(3-氯-4-(甲硫基)苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[29]2-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[30]2-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[31]2-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[32]2-(4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-3-氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[33]N-(2-氟-4-(1-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)丙烯酰胺，
[34]N-(2-氟-6-碘-4-(1-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)丙烯酰胺，
[35]2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[36]2-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[37]2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[38]2-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式；
此外，优选本发明的通式I、Ia、Ib和Ic的化合物，其在FLIPR试验中使用CHO K1-细胞，其已用人VR1基因转染，以低于2000nM的浓度，优选低于1000nM，更优选低于300nM，尤其更优选低于100nM，还进一步优选低于75nM，尤其优选低于50nM，以及最优选低于10nM的浓度，它们引起100nM浓度的辣椒素中50％被置换。
如下所述，在所述FLIPR试验中，Ca2+流借助于Ca2+-敏感的染料(Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV，Leiden，Niederlande)在荧光成像板读数器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，USA)中测定数量。
本发明进一步的主题是一种制备上述通式I化合物的方法，其中至少一种通式II的化合物，
Figure G2008800205165D00281
其中R8、U、T、V和W具有上述含义，m表示0、1、2或3，以及R表示氢或表示线性或分枝的C1-6烷基，在反应介质中、在至少一种还原剂存在下、优选在至少一种选自氢化钠、钠、氢化钾、氢化锂铝、硼氢化钠和二(异丁基)氢化铝的还原剂存在下进行反应，
生成至少一种通式III的化合物，
Figure G2008800205165D00282
其中
R8、U、T、V和W具有上述含义，以及m表示0、1、2或3，接着将此化合物任选进行提纯和/或分离，
接着将至少一种通式III的化合物在反应介质中在二苯基磷酰基叠氮化物存在下或在HN3存在下反应，得到至少一种通式IV的化合物，
Figure G2008800205165D00283
其中
R8、U、T、V和W具有上述含义，以及m表示0、1、2或3，接着将此化合物任选进行提纯和/或分离，
接着将至少一种通式IV的化合物在反应介质中、在至少一种还原剂存在下、优选在至少一种选自氢化钠、氢化钾、氢化锂铝、硼氢化钠和二(异丁基)氢化铝的还原剂存在下被转化，
或在反应介质中在催化剂存在下、优选在基于铂或钯的催化剂存在下、更优选在钯/炭存在下以及在氢气存在下或在肼存在下，
或在反应介质中在三苯基膦存在下，
得到至少一种通式V的化合物，
Figure G2008800205165D00291
其中R8、U、T、V和W具有上述含义，以及m表示0、1、2或3，接着将此化合物任选进行提纯和/或分离，
或至少一种通式VI的化合物
Figure G2008800205165D00292
其中
R8、U、T、V和W具有上述含义，以及m表示0、1、2或3，在反应介质中被转化，
在至少一种催化剂存在下、优选在至少一种基于钯或铂的催化剂存在下、更优选在钯/炭存在下、在氢气氛中，任选在至少一种酸存在下、优选在盐酸存在下，
或在至少一种选自BH3·S(CH3)2、氢化锂铝和硼氢化钠的还原剂存在下、任选在NiCl2存在下，
生成至少一种通式V的化合物，任选以相应的盐的形式，优选以相应的盐酸盐的形式，接着将此化合物任选进行提纯和/或分离，
以及至少一种通式V的化合物与至少一种通式VII的化合物反应，
Figure G2008800205165D00301
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有上述含义，在反应介质中，任选在至少一种适宜的偶合剂存在下、任选在至少一种碱存在下，
或与至少一种通式VIII的化合物反应，
Figure G2008800205165D00302
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有上述含义，以及LG表示离去基团，优选表示氯或溴原子，在反应介质中、任选在至少一种碱存在下反应，生成至少一种通式I的化合物，
Figure G2008800205165D00303
其中T、U、V、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义，以及n表示1、2、3或4，接着将此化合物任选进行提纯和/或分离。
本发明的进一步的主题是一种制备上述通式I化合物的方法，其中至少一种通式X的化合物，
Figure G2008800205165D00311
其中R8、U、T、V和W具有上述含义，与至少一种通式VII的化合物反应，
Figure G2008800205165D00312
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有上述含义，在反应介质中，任选在至少一种适宜的偶合剂存在下、任选在至少一种碱存在下，
或与至少一种通式VIII的化合物反应，
Figure G2008800205165D00313
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有上述含义，以及LG表示离去基团，优选表示氯或溴原子，在反应介质中，任选在至少一种碱存在下反应，生成至少一种通式Im的化合物，
其中T、U、V、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义，接着将此化合物任选进行提纯和/或分离。
上述通式V或X的化合物与上述通式VII的羧酸反应形成上述通式I或Im的化合物优选在反应介质中进行，所述反应介质选自乙醚、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、(1，2)-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷及其适宜的混合物，任选在至少一种偶合剂存在下，所述偶合剂优选选自1-苯并三唑基氧基-三-(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)、二环己基碳化二亚胺(DCC)、N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺(EDCI)、二异丙基碳化二亚胺、1、1′-羰基二咪唑(CDI)、N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4、5-b]吡啶并-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺鎓(methanaminium)六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N、N、N′、N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N、N、N′、N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、N-羟基苯并三唑(HOBt)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)，任选在至少一种有机碱存在下，优选选自三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉和二异丙基乙胺，优选在-70℃至100℃的温度下进行反应。
或者，上述通式V或X的化合物与上述通式VIII的羧酸衍生物反应，其中LG表示离去基团，优选氯或溴原子，生成上述通式Im的化合物，在优选选自乙醚、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二氯甲烷以及相应混合物的反应介质中，任选在优选选自三乙胺、二甲基氨基吡啶、吡啶和二异丙胺的有机或无机碱存在下，在-70℃至100℃的温度下进行。
上述式II、III、IV、V、VI、VII、X和VIII的化合物各自是商业上可获得的并且也可以使用本领域熟练技术人员已知的常规方法进行制备。
通式VII的化合物的合成描述在论文″4-(Methylsulfonylamino)phenyl analogues as vanilloid antagonist showingexcellent analgesic activity and the pharmaceutical compositionscomprising the same“由J.W.Lee等在[WO 2005/003084-A1]中。此参考文献的相应部分在此视被认为是本发明公开内容的一部分。
上述反应各自可以在本领域熟练技术人员熟悉的常规条件下进行，例如，在压力或组分的加入顺序方面。任选地，根据各自条件下的最佳步骤可以由本领域熟练技术人员通过简单初步测试进行确定。如果期望的话和/或需要的话，由上述反应获得的中间体和最终产物可以在每种情况下通过本领域熟练技术人员已知的常规方法进行提纯和/或分离。合适的提纯技术，例如，是萃取方法和色谱方法例如柱色谱或制备性色谱。全部上述方法步骤和在每种情况下的中间体或最终产品的提纯和/或分离可以部分或全部地在惰性气体气氛中进行，优选在氮气氛中进行。
本发明上述通式I、Ia、Ib和Ic的取代化合物在下面仅仅被称为通式I的化合物，并且相应的立体异构体可以分离成其游离碱、其游离酸的形式以及以相应盐的形式，特别是生理学上相容的盐的形式。
各个根据本发明的上述通式I的取代化合物以及相应的立体异构体的游离碱例如可以被转化为相应的盐，优选生理学相容的盐，例如通过与无机或有机酸反应，优选与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸或天冬氨酸反应。上述通式I的各个取代化合物及相应的立体异构体的游离碱还可以用游离酸或糖取代物(zuckerersatzstoffes)的盐转化成相应的生理学上相容的盐，所述糖取代物为例如糖精、环己烷氨基磺酸盐或乙酰舒泛。
相应地，上述通式I的取代化合物和相应的立体异构体的游离酸可以通过与合适的碱反应，生成相应的生理学上相容的盐。例如，可以提及的是碱金属盐、碱土金属盐或铵盐[NHxR4-x]+，其中x＝0、1、2、3或4，以及R表示线性或分枝的C1-4-烷基。
本发明上述通式I的取代化合物和相应的立体异构体可以任选，正如相应的酸，相应的碱或这些化合物的盐一样，通过本领域熟练技术人员已知的常规方法，以其溶剂化物的形式获得，优选以其水合物的形式获得。
如果本发明的上述通式I的取代化合物在其制备后，以其立体异构体的混合物的形式获得，优选以其外消旋体或其各种对映异构体和/或非对映异构体的其它混合物的形式获得，那么这些化合物还可以通过本领域熟练技术人员已知的常规方法进行分开和任选分离。可以提及的方法例如是色谱分离方法，特别是在常压或高压下的液相色谱方法，优选MPLC和HPLC方法，以及分级结晶的方法。各种对映异构体，例如通过HPLC在手性固定相上或通过用手性酸结晶例如(+)-酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟脑磺酸制备的非对映异构体盐，在此特别可以彼此相互分离。
本发明上述通式I的取代化合物及其相应的立体异构体以及在每种情况下相应的酸、碱、盐和溶剂化物在毒理学上是安全的，因此适合在药物中作为药物活性组分。
因此，本发明进一步的主题是一种药物，其含有至少一种本发明的上述通式I化合物，在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体，其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式，以及任选一种或多种药学上相容的助剂。
这些根据本发明的药物特别适宜用于香草素受体1-(VR1/TRPV1)调节，优选用于香草素受体1-(VR1/TRPV1)抑制和/或用于香草素受体1-(VR1/TRPV1)刺激。
同样优选地，根据本发明的药物适合于预防和/或治疗至少部分由香草素受体1调节的障碍或疾病。
优选地，根据本发明的药物适合于治疗和/或预防一种或多种选自下列的疾病：疼痛，所述疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏痛；关节痛；痛觉过敏；异常性疼痛；灼痛；偏头痛；抑郁症；神经病；神经损伤；神经变性疾病，优选选自多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病；认知功能障碍，优选认知缺陷状态，更优选记忆缺失；癫痫症；呼吸道疾病，优选选自哮喘、支气管炎和肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱过度活动症(活动过度的膀胱，OAB)；胃肠道疾病和/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；过敏性肠综合征；卒中发作；眼刺激；皮肤刺激；神经性皮肤病；过敏性皮肤病；牛皮癣；白癜风(Vitiligo)；单纯性疱疹；炎症，优选肠、眼、膀胱、皮肤或鼻粘膜的炎症；腹泻；瘙痒；骨质疏松症；关节炎；骨关节炎；风湿性疾病；食物摄入紊乱，优选选自贪食症、恶病质、厌食症和肥胖症；药物成瘾；药物滥用；药物成瘾后的脱瘾现象；对药物形成的耐受性，特别是对天然或合成阿片样物质形成的耐受性；药品成瘾；药品滥用；药品成瘾后的脱瘾现象；酒精成瘾；酒精滥用以及酒精成瘾后的脱瘾现象；用于多尿症；用于尿钠排泄抑制；用于心血管系统的影响；用于失眠症增强；用于治疗创伤和/或烧灼；用于治疗切断神经；用于性欲增强；用于运动活性的调节；用于抗焦虑；用于局部麻醉和/或用于抑制由给予香草素受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂所引起的不希望的副作用，优选选自高热症、高血压和支气管收缩，所述香草素受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂优选选自辣椒素、超强辣素、奥伐尼、Arvanil、SDZ-249665、SDZ-249482、Nuvanil和Capsavanil。
根据本发明的药物特别优选适合于治疗和/或预防一种或多种选自下列的疾病：疼痛，所述疼痛优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏痛；关节痛；偏头痛；抑郁症；神经变性疾病，优选选自多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病；认知功能障碍，优选认知缺陷状态，更优选记忆缺失；炎症，优选肠、眼、膀胱、皮肤或鼻粘膜的炎症；尿失禁；膀胱过度活动症(活动过度的膀胱，OAB)；药物成瘾；药物滥用；药物成瘾后的脱瘾现象；对药物形成的耐受性，优选对天然或合成阿片样物质形成的耐受性；药品成瘾；药品滥用；药品成瘾后的脱瘾现象；酒精成瘾；酒精滥用以及酒精成瘾后的脱瘾现象。
根据本发明的药物更特别优选适合于治疗和/或预防疼痛和/或尿失禁，所述疼痛优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏痛。
本发明进一步的主题是本发明的至少一种化合物以及任选一种或多种药学上相容的助剂用于制备用于香草素受体1-(VR1/TRPV1)调节的药物的用途，优选用于香草素受体1-(VR1/TRPV1)抑制和/或用于香草素受体1(VR1/TRPV1)刺激。
优选至少一种本发明的取代化合物以及任选一种或多种药学上相容的助剂用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗至少部分由香草素受体1调节的障碍或疾病。
特别优选至少一种本发明的化合物以及任选一种或多种药学上相容的助剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防一种或多种选自下列的疾病：疼痛，所述疼痛优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏痛和关节痛。
特别优选至少一种本发明的化合物以及任选一种或多种药学上相容的助剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防一种或多种选自下面的疾病：痛觉过敏；异常性疼痛；灼痛；偏头痛；抑郁症；神经病；神经损伤；神经变性疾病，优选选自多发性硬化、阿尔茨海默病、怕金森病和亨廷顿舞蹈病；认知功能障碍，优选认知缺陷状态，更优选记忆缺失；癫痫症；呼吸道疾病，优选选自哮喘、支气管炎和肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱过度活动症(活动过度的膀胱，OAB)；胃肠道疾病和/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；过敏性肠综合征；卒中发作；眼刺激；皮肤刺激；神经性皮肤病；过敏性皮肤病；牛皮癣；白癜风；单纯性疱疹；炎症，优选肠、眼、膀胱、皮肤或鼻粘膜的炎症；腹泻；瘙痒；骨质疏松症；关节炎；骨关节炎；风湿性疾病；食物摄入紊乱，优选选自贪食症、恶病质、厌食症和肥胖症；药物成瘾；药物滥用；药物成瘾后的脱瘾现象；对药物形成的耐受性，特别是对天然或合成阿片样物质形成的耐受性；药品成瘾；药品滥用；药品成瘾后的脱瘾现象；酒精成瘾；酒精滥用以及酒精成瘾后的脱瘾现象；用于多尿症；用于尿钠排泄抑制；用于心血管系统的影响；用于失眠症增强；用于治疗创伤和/或烧灼；用于治疗切断神经；用于性欲增强；用于运动活性的调节；用于抗焦虑；用于局部麻醉和/或用于抑制由给予香草素受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂所引起的不希望的副作用，优选选自高热症、高血压和支气管收缩，所述香草素受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂优选选自辣椒素、超强辣素、奥伐尼、Arvanil、SDZ-249665、SDZ-249482、Nuvanil和Capsavanil。
尤其特别优选至少一种本发明的取代化合物以及任选一种或多种药学上相容的助剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防一种或多种选自下面的疾病：疼痛，优选疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏痛；关节痛；偏头痛；抑郁症；神经变性疾病，优选选自多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病；认知功能障碍，优选认知缺陷状态，更优选记忆缺失；炎症，优选肠、眼、膀胱、皮肤或鼻粘膜的炎症；尿失禁；膀胱过度活动症(活动过度的膀胱，OAB)；药物成瘾；药物滥用；药物成瘾后的脱瘾现象；对药物形成的耐受性，优选对天然或合成阿片样物质形成的耐受性；药品成瘾；药品滥用；药品成瘾后的脱瘾现象；酒精成瘾；酒精滥用以及酒精成瘾后的脱瘾现象。
尤其更优选至少一种本发明的取代化合物以及任选一种或多种药学上相容的助剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疼痛和/或尿失禁，所述疼痛优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏痛。
根据本发明的药物适合于给予成人和儿童(包括婴儿和幼儿)。
根据本发明的药物可以以液体、半固体或固体药物剂型的形式存在，例如，以注射液、滴剂、汁、糖浆、喷雾剂、混悬液、片剂、贴片、胶囊、膏剂、栓剂、软膏剂、乳剂、洗液、凝胶剂、乳液或气雾剂的形式，或以多颗粒的形式，例如，以丸剂或粒剂的形式，任选压缩成片剂，填充到胶囊中，或悬浮在液体中，并可以就这样给药。
除至少一种上述通式I的取代化合物外，其任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体，其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或任选以相应的盐的形式，或在每种情况下任选以相应的溶剂化物的形式，本发明的药物通常含有其它生理学上相容的药物助剂，其例如可以选自赋形剂、填料、溶剂、稀释剂、表面活性剂、染料、防腐剂、爆炸剂、滑爽剂、润滑剂、调味剂和粘合剂。
生理学上可接受的助剂及其用量的选择取决于药物是否通过口服、皮下、胃肠外、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、颊、直肠或局部施用，例如皮肤、粘膜或眼睛的感染处。以片剂、糖锭、胶囊、粒剂、小药丸、滴剂、汁和糖浆形式的制剂优选口服给药，而溶液、混悬液，容易重新构对的干制品和喷雾剂优选肠胃外、局部和吸入给药。在本发明药物中使用的本发明的取代化合物在储存中以溶解形式或以膏药形式，任选加入经皮渗透促进剂，是合适的经皮给药形式。口服或经皮使用的制剂可以缓释给予各个本发明的取代化合物。
根据本发明的药物的制备通过现有技术中已知的常规试剂、装置、方法和工艺进行，例如描述在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”、编者A.R.Gennaro、第17版，Mack出版社，Easton，Pa，1985，特别是第8部分，第76至93章中。该相应的描述在此引入作为参考并被认作本发明公开内容的一部分。上述通式I的各个本发明取代化合物给予患者的数量可以改变，例如取决于患者的体重或年龄以及给药方式、适应症和疾病的严重程度。通常给予患者0.001至100mg/kg，优选0.05至75mg/kg，更优选0.05至50mg/kg体重的至少一种所述本发明的化合物。
药理学方法：
I.对香草素受体1(VRI/TRPV1受体)的功能研究
待研究物质对物种大鼠的香草素受体1(VR1/TRPV1)的激动或拮抗作用可以用下列试验进行测定。根据此试验，通过该受体通道的Ca2+流借助于Ca2+-敏感的染料(Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV，Leiden，Niederlande)在荧光成像板读数器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，USA)中测定数量。
方法：
完全培养基：50mL HAMS F12营养混合物(Gibco InvitrogenGmbH、Karlsruhe、德国)含10％体积的FCS(胎牛血清，GibcoInvitrogen GmbH，Karlsruhe，德国，加热-灭活)；
2mM的L-谷氨酰胺(Sigma，慕尼黑，德国)；
1％重量的AA溶液(抗生素/抑霉物质溶液，PAA，Pasching，奥地利)
和25ng/mL的培养基NGF(2.5 S，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)
细胞培养板：通过用PBS(无Ca-Mg PBS，Gibco InvitrogenGmbH，Karlsruhe，德国)将层粘连蛋白稀释至100μg/mL的浓度，多聚-D-赖氨酸-涂铺的澄清底部的黑色96孔板(96孔黑色/澄清板，BDBiosciences，Heidelberg，德国)另用层粘连蛋白(Gibco InvitrogenGmbH，Karlsruhe，德国)涂布。采集层粘连蛋白浓度为100μg/mL的等分样品并在-20℃下储存。该等分样品用PBS以1∶10比例稀释至10μg/mL层粘连蛋白，并在每种情况下将50μl该溶液移入细胞培养板的孔中。将细胞培养板在37℃下培养至少2小时，吸出上清液溶液，接着将所述孔在每种情况下用PBS洗涤两次。将该涂铺的细胞培养板储存在上清液PBS中，其在导入细胞前才被直接除去。
细胞的制备：
从斩首大鼠中除去脊柱并将其直接放置在冷的，即冰浴-环绕的HBSS缓冲液(Hank氏缓冲盐水溶液，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)中，接着加入1％体积(体积百分比)的AA溶液(抗生素/抑霉物质溶液，PAA，Pasching，奥地利)。将该脊柱纵向一分为二，接着与筋膜一起除去椎管。接着，移去脊神经后根神经节(DRGs；dorsal root ganglia)并反过来储存在已经加入1％体积AA溶液的冷的HBSS缓冲液中。该DRGs完全无血液残余物和脊神经，将DRGs在每种情况下转入到500μl冷的2型胶原酶(PAA，Pasching，奥地利)中并在37℃下培养35分钟。加入2.5％体积的胰蛋白酶(PAA，Pasching，奥地利)后，该制剂在37℃下再培养10分钟。完全培养后，将该酶溶液小心移出并在每种情况下将500μl完全培养基加入到该(zurückgebliebenen)DRGs中。所述DRGs在每种情况下通过注射器1号、12号和16号针头提取多次悬浮并转入到50mL Falcon管中，将这些Falcon管用完全培养基填充至15mL。将每个Falcon管中的物质在每种情况下通过70μmFalcon滤器芯子过滤并以1200rpm和RT离心10分钟。将所得沉淀在每种情况下导入到250μl完全培养基并测定细胞数。
将悬浮液中的细胞数目调节到3×105每mL并在每种情况下将150μl此悬浮液加入到如上所述涂铺的细胞培养板的孔中。在培养箱中，将所述板在37℃、5％体积的CO2和95％相对湿度下静置2至3天。
随后，将所述细胞用2μM Fluo-4和0.01％体积的PluronicF127(Molecular Probes Europe BV，Leiden Niederlande)在HBSS缓冲液(Hank氏缓冲盐水溶液，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)中在37℃下装载30min，用HBSS缓冲液洗涤3次，其后在RT下再培养15分钟，用于FLIPR试验中进行Ca2+测定。在加入物质前和后测定Ca2+-依赖性荧光(λex＝488nm，λem＝540nm)。随着时间推移通过测定最高荧光强度(FC，Fluorescence Counts)来定量。
FLIPR试验：
所述FLIPR方案由两种物质加入组成。首先，将测试化合物(10μM)移到细胞上并且Ca2+流可与对照物(辣椒素10μM)相比。在加入10μM辣椒素(CP)后，以激活百分比的形式相对于Ca2+信号由此获得信息。培养5分钟后，施加100nM的辣椒素并同样测定Ca2+流。
脱敏激动剂和拮抗剂引起Ca2+流的抑制。与用10μM辣椒素获得的最大抑制相比，计算％抑制。
重复测定三次(n＝3)，并且这些在至少3个独立实验(N＝4)中进行重复。
基于不同浓度的待测试通式I化合物所引起的替换百分比，计算引起辣椒素50％替换所需的IC50抑制浓度。使用Cheng-Prusoff方程进行转换，得到试验物质的Ki值(Cheng，Prusoff；Biochem.Pharmacol.22，3099-3108，1973)。
II.对香草素受体(VR1)的功能性研究
所测试物质对香草素受体(VR1)的激动或拮抗作用还可以通过下列试验进行测定。根据此试验，通过该通道的Ca2+流借助于Ca2+-敏感的染料(Fluo-4型，Molecular Probes，Europe BV，Leiden，Niederlande)在荧光成像板读数器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，USA)中测定数量。
方法：
中国仓鼠卵巢细胞(CHO K1-细胞，European Collection of CellCultures(ECACC)UK)稳定地用VR1基因转染。为了进行功能性研究，将这些细胞以25.000个细胞/孔的密度平铺在多聚-D-赖氨酸-涂铺的澄清底部的黑色96孔板(BD Biosciences，Heidelberg，德国)上。该细胞在37℃和5％ CO2下在培养基(营养混合物‘am’s F12，10％体积的FCS(胎牛血清)，18μg/mL的L-脯氨酸)中培养过夜。第二天，所述细胞用Fluo-4(Fluo-4 2μM，Pluronic F127 0.01％体积，Molecular Probes在HBSS中(Hank氏缓冲盐水溶液)，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)在37℃下培养30分钟。然后，所述板用HBSS缓冲液洗涤3次，在RT下培养15分钟后，用于FLIPR中进行Ca2+测定。在加入研究物质前和后测定Ca2+-依赖的荧光(波长λex＝488nm，λem＝540nm)。随着时间的推移通过测定最高荧光强度(FC，Fluorescence Counts)来定量。
FLIPR试验：
所述FLIPR方案由两种物质加入组成。首先，将测试物质(10μM)移入到细胞上，所述Ca2+流可与对照物(辣椒素10μM)相比(加入10μM辣椒素后基于Ca2+信号的激活百分比)。培养5分钟后，施加100nM的辣椒素并同样测定Ca2+流。
脱敏激动剂和拮抗剂引起Ca2+流的抑制。计算与用10μM辣椒素获得的最大抑制相比得到的％抑制。
基于不同浓度的待测试通式I化合物所引起的替换百分比，计算引起辣椒素50％替换所需的IC50抑制浓度。使用Cheng-Prusoff方程进行转换，得到试验物质的Ki值(Cheng，Prusoff；Biochem.Pharmacol.22，3099-3108，1973)。
III.小鼠福尔马林试验
该研究在雄性小鼠(NMRI，20至30g体重，Iffa，Credo，比利时)上的福尔马林试验中进行，以研究本发明的化合物的抗感受伤害作用。
在福尔马林试验中，根据D.Dubuisson等人，Pain 1977，4，161-174区分第一(早期)阶段(福尔马林注射后的0至15分钟)和第二(后期)阶段(福尔马林注射后的第15至60分钟)。早期，作为对福尔马林注射的直接反应，是急性疼痛模型，而晚期被认为是持续性(慢性)疼痛模型(T.J.Coderre等人，Pain 1993，52，259-285)。适宜的参考文献书目在此引入本文作为参考并被认作本发明公开内容的一部分。
本发明的化合物在所述福尔马林试验的第二阶段进行研究，以便获得关于物质对慢性/炎性疼痛的作用。
在注射福尔马林之前，根据本发明化合物的给予方法选择给予本发明化合物的时间点。在注射福尔马林之前5分钟，静脉内给予10mg/kg体重的试验物质。通过单次皮下注射福尔马林(20μL，1％浓度水溶液)到右后肢爪的背面，这样在没有运动的实验动物中，诱导感受伤害反应，其通过明显的舔和咬有关爪来表明。
然后，在福尔马林测试的第二(晚期)阶段的3分钟研究期间(注射福尔马林后的第21至24分钟)通过观察动物，连续记录感受伤害行为。通过累计第二阶段来确定疼痛行为的数量，其中在研究期间所述动物表现出舔和咬有关爪。
在每种情况下，用对照动物进行比较，所述对照动物在给予福尔马林前接受赋形剂(0.9％浓度的氯化钠水溶液)而不是本发明的化合物。基于疼痛行为的数量，在福尔马林测试中，测定所述物质与相应的对照组相比较后的变化程度百分比。
在福尔马林测试中，所述物质注射后具有抗感受伤害作用，上述动物行为模型，即舔和咬，减少或停止。
IV.扭体(Writhing)测试中止痛药效果的测定
基于苯醌-引起的小鼠扭体，根据I.C.Hendershot和J.Forsaith(1959)J.Pharmacol.Exp.Ther.125、237-240改变，研究本发明的通式I化合物的止痛效果。相应的参考文献书目在此引入本文作为参考并被认作本发明公开内容的一部分。
为此，使用体重25-30g的雄性NMRI小鼠。在通过静脉内给予测试化合物0.3mL/小鼠的0.02％浓度的苯醌水溶液(苯基苯醌，Fa.Sigma，Deisenhofen，德国；通过加入到5％重量的乙醇溶液中制得并将其储存在45℃的水浴中)后10分钟，每组10只动物腹膜内给予每剂量的测试化合物。将这些动物分别安置在观察笼中。借助于按钮计数器(
Figure G2008800205165D00421
)，在给予苯醌后的5到20分钟的时间段内，对由疼痛引起的扭体运动(所谓的扭体反应＝将身体伸直并尽可能向背部伸展)计数。作为对照组，动物仅接受生理盐水。全部化合物使用10mg/kg的标准剂量进行测试。
V.小鼠体温过低试验
方法说明：
体温过低试验在雄性NMRI小鼠(体重25-35克，Züchter IFFACREDO，布鲁塞尔，比利时)身上进行。该动物在标准化条件下圈氧：白天/晚上周期性变动(从6:00至18:00点为白天；从18:00到6:00点为晚上)，RT 19-22℃，相对空气湿度35-70％，每小时15次空气变换，气流＜0.2m/sec。所述动物接受标准饲养(ssniff R/M-Haltung，ssniff
Figure G2008800205165D00422
GmbH，Soest，德国)和自来水。水和饲料在实验期间是被撤走的。在实验中，所有动物仅被使用一次。所述动物经历至少5天的适应期。
由于热传感器的刺激，急性给予辣椒素(VR-1激动剂)导致大鼠和小鼠身体体心温度的下降。仅仅特异性有效的VR-1受体拮抗剂可以拮抗辣椒素诱导的体温过低。相反，由吗啡诱导的体温过低不被VR-1拮抗剂所拮抗。因此，这种模型适用于通过它们对体温的影响来确定VR-1拮抗性质。
身体体心温度的测定使用数字式温度计(Thermalert TH-5，physitemp，Clifton NJ，美国)进行。将所述感应元件插入到动物的直肠中。
作为单独的基值，将每一动物约隔半小时对体温测定两次。然后，一组动物(n＝6至10)腹膜内(i.p.)施用辣椒素3mg/kg和赋形剂(对照组)。另一组动物接受测试物质(i.v.或p.o.)以及附加的辣椒素(3mg/kg)i.p.。试验物质在给予辣椒素之前的i.v.10min或p.o.15分钟给予。然后，在给予辣椒素(i.v.+i.p.)后7.5/15和30min或给予辣椒素后15/30/60/90/120min(p.o.+i.p.)，测定体温。此外，一组动物仅用试验物质治疗，而一组动物仅用赋形剂治疗。测定值以绝对值的平均值+/-S.E.M.作为图示法评价或表示。拮抗作用作为辣椒素诱导的体温过低的降低百分比来计算。
VI.小鼠的神经性疼痛
对神经性疼痛效果的研究使用Bennett模型进行研究(chronicconstriction injury；Bennett und Xie、1988、Pain 33：87-107)。
将3根宽松的结扎线捆扎在体重为16-18g的Ketavet-Rompun-麻醉的NMRI小鼠的右坐骨神经周围。由于神经受损坏，这些动物形成超敏性的具脉爪，在一周恢复期后，在用4℃冷金属板在约3周的时间内确定超敏性的数量(冷的异常性疼痛)。在此板上观察动物2min时间，对受损伤爪的退却反应测定计数。基于在给予所述物质之前的预值，在某一时间段内的各个时间点(例如给药后15、30、45或60min)测定该物质的作用，所得曲线下所得面积(AUC)和/或在各个测试点对冷异常性疼痛的抑制以相对于赋形剂的对照组(AUC)或相对于初值(各个测试点)的作用百分比表示。组大小是n＝10，借助于反复测量的方差分析和按照Bonferroni的post hoc分析测定抗-异常性疼痛作用的显著性(*＝p＜0.05)。
下面将本发明根据一些实施例进行描述。这些说明仅仅是用于举例说明，而不是用于限制本发明的一般概念。
具体实施方式
实施例：
所制备的化合物的收率没有进行最佳化。
所有温度是未校准的。
术语″当量″表示摩尔当量(
Figure G2008800205165D00431
)，″RT″表示室温，″M″和″N″表示以mol/l为单位的浓度数据，″aq.″表示含水的，″ges.″表示饱和的，″Lsg″表示溶液，
其它的缩写：
AcOH    乙酸
DCM     二氯甲烷
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
EDCI    N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐
EE      乙酸乙酯
H2O     水
HOBt    N-羟基苯并三唑
MeOH   甲醇
THF    四氢呋喃
所使用的化学试剂和溶剂来自商业上常见的供应商(Acros，Avocado，Aldrich，Bachem，Fluka，Lancaster，Maybridge，Merck，Sigma，TCI，Oakwood等)或通过本领域熟练技术人员已知的常见方法合成。
作为用于柱色谱的固定相是硅胶60(0.0-0-0.063mm)，其由FirmaE.Merck，Darmstadt提供。
薄层色谱分析使用预先制得的来自Firma E.Merck，Darmstadt的HPTLC板，硅胶60 F 254进行。
溶剂、洗脱剂(Laufmitteln)的混合比或用于色谱分析始终以体积/体积表示。
分析通过质谱和NMR进行。
1.通式V-A的胺的一般制备方法
通式V-A的胺的制备如下面方案1中所示进行。
Figure G2008800205165D00441
方案1.
步骤1：通式VI-B的腈的制备
方法A：
通式VI-A的化合物(1当量)，其中R8、U、T和V具有上述含义以及m表示0、1、2或3，与通式HNR40R41的胺(6当量)在RT下搅拌48小时。向反应混合物中加入1N盐酸，接着所述混合物用EE萃取多次。水相用NaCl饱和，然后再次用EE萃取。将合并的有机相用1N盐酸和饱和NaCl水溶液洗涤，在MgSO4中干燥，接着在真空中除去溶剂。
下列化合物通过方法A获得：
6′-叔丁基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-腈
Figure G2008800205165D00451
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H，J＝7.9Hz，Ar)，6.70(d，1H，J＝8.0Hz，Ar)，4.45(m，2H，哌啶)，2.98(m，2H，哌啶)，1.75-1.24(m，5H，哌啶)，1.29(s，9H，C(CH3)3)，0.98(d，3H，J＝5.9Hz，CHCH3)
IR 2956，2213，1583，1550，1452，1230，965cm-1
方法B：
通式VI-A的化合物(1当量)，其中R8、U、T和V具有上述含义以及m表示0、1、2或3，与通式HNR40R41的胺(2当量)和DBU[1，8-二氮杂-二环[5.4.0]十一碳-7-烯](2当量)在乙腈(7mL每mmol的式VI-A的化合物)中在RT下搅拌12小时。反应混合物用EE萃取多次。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，在MgSO4中干燥，接着在真空中除去溶剂。残余物在每种情况下用柱色谱提纯(SiO2、己烷/EE的各种混合物)。
下列化合物通过方法B制备。
6-(三氟甲基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-腈
Figure G2008800205165D00452
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(d，1H，J＝7.8Hz)，6.95(d，1H，J＝7.8Hz)，4.53(m，2H)，3.05(m，2H)，1.78(m，2H)，1.64(m，1H)，1.29(m，2H)，1.00(d，3H，J＝6.6Hz)；IR(pur)2926，2852，2218，1590，1497，1456，1324，1237，1186，1147，1082，963cm-1；MS(FAB)m/z 270(M+H)
步骤2：
方法1
通式VI-B的化合物(5mmol)，其中R8、R40、R41、U、T和V具有上述含义以及m表示0、1、2或3，钯/炭(10％，500mg)和浓盐酸(3mL)溶于MeOH(30mL)中，接着在RT下暴露于氢气中6小时。反应混合物在硅藻土上过滤并将滤液在真空中进行浓缩。残余物用快速色谱法(SiO2，EE)提纯。
方法2：
将通式VI-B的化合物(2mmol)，其中R8、R40、R41、U、T和V具有上述含义以及m表示0、1、2或3，溶于THF(10mL，10mL)中，接着加入BH3·S(CH3)2[2.0M在THF中，3mL，3当量]。将反应混合物在回流下加热8小时，向其中加入HCl水溶液(2N)，接着将反应混合物再次在回流下加热30分钟。将氢氧化钠水溶液(2N)加入到反应混合物中，接着将该混合物用EE洗涤。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤并在硫酸镁中干燥。在真空中除去溶剂，残余物用柱色谱提纯(SiO2，二氯甲烷和MeOH的各种混合物作为洗脱剂)。
下列化合物通过方法2获得。
(6-(三氟甲基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲胺
Figure G2008800205165D00461
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(d，1H，J＝7.8Hz)，7.33(d，1H，J＝7.8Hz)，3.88(s，2H)，3.39(m，2H)，2.83(m，2H)，1.75(m，2H)，1.55(m，1H)，1.38(m，2H)，1.00(d，3H，J＝6.6Hz)；MS(FAB)m/z 274(M+H)
C-(6′-叔丁基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基)-甲胺
Figure G2008800205165D00462
1H-NMR(CDCl3)δ7.48(d，1H，J＝7.7Hz，Ar)，6.90(d，1H，J＝7.7Hz，Ar)，3.82(s，2H，CH2NH2)，3.38(m，2H，哌啶)，2.81(m，2H，哌啶)，1.73-1.28(m，5H，哌啶)，1.31(s，9H，C(CH3)3)，0.98(d，3H，J＝6.4Hz，CHCH3)
IR 3363，2954，1571，1451，1400，1372，1234，960cm-1
2.通式V-E的胺的一般制备方法
通式V-E的胺的制备如下面方案2中所示进行制备。
Figure G2008800205165D00471
方案2.
步骤1：
2-(环己基硫基)-6-(三氟甲基)烟腈(nicotinnitril)的合成
Figure G2008800205165D00472
在氮气氛中，将1.3当量的NaH(4.9g，0.124mol)溶于50ml DMF中。将1.2当量的环己烷硫醇(14.2mL，0.116mol)加毕后，所述混合物在RT下搅拌1.5h。将所得悬浮液冷却至10℃，将其滴加至在50mL DMF中的1当量2-氯-6-(三氟甲基)烟腈(20g，0.096mol)中并在RT下搅拌2h。向所述反应混合物中加入NH4Cl饱和水溶液，接着将该混合物用1L水稀释并用EE(3×200mL)萃取多次。该合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，在MgSO4中干燥，接着在真空中进行浓缩。用柱色谱提纯(硅胶，100-200目，洗脱液：2％ EE在己烷中)，得到26g(93.8％)产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(d，1H，J＝7.9Hz)，7.34(d，1H，J＝7.9Hz)，4.00(m，1H)，1.90-2.14(m，2H)，1.42-1.88(m，8H)
IR(纯的)2930，2854，2232，1643，1573，1447，1334，1245，1186，1149，1107，851cm-1
MS(FAB)m/z 287(M+H)
步骤2：
(2-(环己基硫基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺二盐酸盐的合成
在氮气氛中，将所述腈(26g，0.091mol)溶于600mL THF中并冷却至5℃。滴加BH3-二甲硫醚(13.78g，0.182mol)，接着将该混合物在回流下沸腾20h。冷却至5℃后，将100mL MeOH加入到该反应批料中，接着将该混合物在RT下搅拌15分钟。然后，加入二碳酸二叔丁酯(29.7g，0.136mol)，接着将该混合物在RT下搅拌30min。在真空中除去溶剂后，将粗产物用柱色谱提纯(硅胶100-200目，洗脱液：10％EE在己烷中)，获得23.4g(66％)产物。
将粗产物溶于120mL饱和HCl/二噁烷溶液中，接着将该溶液在RT下搅拌6h。在真空中除去溶剂后，固体物质用在己烷中的10％EE(2×100mL)洗涤，接着通过过滤分离。
收率：17g(88.8％)
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.8(s，2H)，8.05(d，1H)，7.76(d，1H)，4.01(s，1H)，3.86-3.93(m，1H)，2.02-2.08(m，2H)，1.71-1.74(m，2H)，1.40-1.60(m，6H).
3.通式V-B的胺的一般制备方法
通式V-B的胺的制备如下面方案3中所示进行制备。
Figure G2008800205165D00481
方案3.
步骤1：通式VI-C的腈的制备
通式VI-A的化合物(1当量)，其中R8、U、T和V具有上述含义以及m表示0、1、2或3，与通式HO-R42的醇(3.5当量)和DBU[1，8-二氮杂-二环[5.4.0]十一碳-7-烯](3、5当量)在乙腈(7mL每mmol的式VI-A的化合物)中在RT下搅拌12小时。反应混合物用EE萃取多次。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，在MgSO4中干燥，接着在真空中除去溶剂。残余物在每种情况下用柱色谱提纯(SiO2、己烷/EE的各种混合物)。
方法2：
将通式VI-C的化合物(2mmol)，其中R8、R42、U、T和V具有上述含义以及m表示0、1、2或3，溶于THF(10ml，10ml)中，接着加入BH3·S(CH3)2[2.0M在THF中，3mL，3当量]。将反应混合物在回流下加热8小时，向其中加入HCl水溶液(2N)，接着将反应混合物再次在回流下加热30分钟。将氢氧化钠水溶液(2N)加入到反应混合物中，接着将该混合物用EE洗涤。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤并在硫酸镁中干燥。在真空中除去溶剂，残余物用柱色谱提纯(SiO2，二氯甲烷和甲醇的各种混合物作为洗脱剂)。
方法3：
将通式VI-C的化合物(1.5mmol)，其中R8、R42、U、T和V具有上述含义以及m表示0、1、2或3，溶于乙醚(3ml)中，接着在0℃下向其中缓慢滴加氢化锂铝(3mmol)在乙醚(5mL)中的悬浮液。将反应混合物在回流下加热4小时，在0℃下依次缓慢滴加甲醇和然后1N NaOH水溶液。将反应混合物用甲醇稀释，接着在硅藻土上过滤。在真空中除去溶剂，残余物用柱色谱提纯(SiO2，二氯甲烷和甲醇的各种混合物作为洗脱剂)。
4.通式V-C的胺的一般制备方法
通式V-C的胺的制备如下面方案4中所示进行制备。
Figure G2008800205165D00491
方案4.
步骤1：
通式VI-D的腈的制备
通式VI-A的化合物(1当量)，其中R8、U、T和V具有上述含义以及m表示0、1、2或3，与二(三苯基膦)二氯化钯(7mol％)和碘化亚铜(I)(14mol％)一起溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(7mL每mmol的通式VI-A的化合物)中。10分钟后，加入通式HC≡C-R38的炔烃(3.5当量)和N，N-二异丙基乙胺(2当量)，接着将反应混合物在90至110℃的温度下搅拌12h。反应混合物在硅藻土上过滤并将用EE萃取多次。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，在MgSO4中干燥，接着在真空中除去溶剂。残余物在每种情况下用柱色谱提纯(SiO2、己烷/EE的各种混合物)。
5.通式V-D的胺的一般制备方法
通式V-D的胺的制备如下面方案5中所示进行制备。
Figure G2008800205165D00501
方案5.
步骤1：通式VI-E的腈的制备
通式VI-A的化合物(1当量)，其中R8、U、T和V具有上述上述含义以及m表示0、1、2或3，与二氯化钯(5mol％)和通式R38-B(OH)2的化合物(2当量)，其中R38表示芳基、杂芳基或环烯基，在甲苯/二噁烷/2 N碳酸钠水溶液的溶剂混合物(每1mmol通式VI-A的化合物20mL)中进行搅拌。将反应混合物在回流下加热12h，接着在硅藻土中过滤。将合并的有机相在硫酸镁中干燥并在真空中除去溶剂。残余物用柱色谱提纯(SiO2，己烷和EE的各种溶剂混合物)。
步骤2：
方法1：
通式VI-E的化合物(5mmol)，其中R8、R38、U、T和V具有上述含义以及m表示0、1、2或3，钯/炭(10％，500mg)和浓盐酸(3ml)溶于MeOH(30mL)中，接着在RT下暴露于氢气氛中6小时。反应混合物在硅藻土上过滤并将滤液在真空中进行浓缩。残余物用快速色谱法(SiO2，EE)提纯。
方法2：
通式VI-E的化合物(2mmol)，其中R8、R38、U、T和V具有上述含义以及m表示0、1、2或3，溶于THF(10ml，10ml)中，接着加入BH3·S(CH3)2[2.0M在THF中，3mL，3当量]。将反应混合物在回流下加热8小时，向其中加入HCl水溶液(2N)，接着将反应混合物再次在回流下加热30分钟。将氢氧化钠水溶液(2N)加入到反应混合物中，接着将该混合物用EE洗涤。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤并在硫酸镁中干燥。在真空中除去溶剂，残余物用柱色谱提纯(SiO2，二氯甲烷和甲醇的各种混合物作为洗脱剂)。
6.具体酸的制备
2-(3-卤代-4-(甲硫基)苯基)丙酸的制备
(参见实施例28，29)
Figure G2008800205165D00511
a.2-氯-2-氧代乙酸甲酯，AlCl3，CHCl3，0-25℃；b.aq.NaOH，甲苯，60℃，1.5h；c.水合肼，KOH，-50-100℃；d.CH3l，己烷，LDA，TMEDA，-78℃，3h
取代的甲硫基苯基丙酸可以如US2003/225283中所述进行制备。为此，将AlCl3(54.9g，412mmol)在氯仿(180mL)中的溶液在氩气氛中冷却至0℃，接着滴加甲基-2-氯-2-氧代乙酸酯(24.3mL，264mmol)在氯仿(180mL)中的溶液。随后，将反应混合物在0℃搅拌30min，滴加2-氯硫代苯甲醚(39.4g，247mmol)在氯仿(180mL)中的溶液。将红色反应混合物缓慢地加热到室温并进一步搅拌4h。然后，将反应混合物在冰水(700mL)中进行缓慢搅拌，接着将获得的黄色混合物搅拌15min，然后过滤以除去所述的铝盐。将所述滤液用二氯甲烷(3×50mL)萃取，接着将合并的有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(1×50mL)洗涤。有机相在MgSO4中干燥后，在真空中除去溶剂，获得油状物形式的(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-氧代-乙酸甲酯(36.4g，60％)(a)。
将此酯(61.7g，252mmol)在甲苯(120mL)中的溶液加热至50℃。同时注意保证反应混合物的温度不超过60℃，接着滴加3M NaOH溶液(105mL，313mmol)，然后在50℃搅拌1.5h。移去加热源后，将浓HCl(10.6mL，290mmol)滴加到该温热的溶液中，一旦该混合物被冷却至室温，将其再搅拌16h。将所得沉淀过滤，用水(50mL)和甲苯(50mL)洗涤，接着干燥。沉淀出作为白色固体的(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-氧代-乙酸(57.2g，98％)(b)。
将水合肼(8.5mL，273mmol)放入带机械搅拌器的反应烧瓶中。冷却至-50℃后，一次性加入氧代-乙酸(12.6g，54.6mmol)，其将导致温度上升。将所得乳状混合物加热至80℃，移去加热源后，一次性加入KOH(2.09g，31.7mmol)。这是一个放热反应。冷却至80℃后，加入其余份的KOH(2.09g，31.7mmol)，随后又将其冷却至80℃。现在再重复此步骤2次。在加入第四份KOH后，将反应混合物在100℃沸腾16h。将该均相反应混合物冷却至室温后，其用水(12mL)稀释，接着将其转入到分液漏斗中，加入另外的水(12mL)和乙醚(40ml)。分离相后，有机相用水(2×15mL)萃取。将庚烷(20ml)加入到该合并的水相中，接着将该混合物进行剧烈搅拌。在通过冰浴保持温度低于50℃的同时，在30min时间内滴加浓HCl(26ml)，接着将所得悬浮液在室温下搅拌3h。过滤所得沉淀并依次用1N HCl水溶液(2×6mL)、庚烷(1×12mL)和庚烷/乙醚(15mL，4∶1)洗涤。干燥后，获得作为奶油色固体的(3-氯-4-甲基悬浮液硫烷基-苯基)-乙酸(10.48g，89％)(c)。
现在，将此(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-乙酸在α-位以类似于Vazquez等Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.(1997)，32，6，529-53的方式进行烷基化。将芳基乙酸(1.05mmol)在干燥THF(3ml)中的溶液在氩气氛中冷却至-78℃并进行搅拌。为此，在15min时间内向其中滴加LDA在己烷(1.6mL，3.2mmol)和TMEDA(0.3mL，1.9mmol)中的2M溶液。在-78℃缓慢搅拌3小时后，在搅拌下缓慢加入甲基碘(0.17mL，2.7mmol)。在室温下搅拌16小时后，反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10ml)中和并在室温下搅拌1h。有机相分离后，将碱性水相用5 N HCl酸化，接着产物用乙醚(3×20mL)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥并在真空中除去溶剂。用柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯8∶2)，得到所需的甲硫基苯基丙酸(d)。
2-(3-卤代-4-(甲基磺酰基)苯基)丙酸的制备
(参见实施例29，31)
Figure G2008800205165D00531
a.HCOOH，H202，0-25℃，15h
类似于US2003/225283中所述的方法，将甲硫基苯基丙酸反应，得到相应的甲基磺酰基苯基丙酸。在此方法中，将甲硫基苯基丙酸(0.16mmol)的溶液溶于甲酸(0.19mL，4.8mmol)中并冷却至0℃。加入30％浓度的过氧化氢水溶液(0.10mL，0.8mmol)后，在0℃搅拌30min，然后反应用10％浓度的亚硫酸氢钠水溶液淬灭。将反应混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。将合并的有机相在Mg2SO4中干燥并在真空中除去溶剂。将获得的残余物溶于甲醇(1mL)中，接着滴加KMNO4(0.028g，0.176mmo1)在水(0.5mL)中的溶液。现在，将该深棕色溶液在室温下搅拌30min，然后用甲醇(10ml)稀释。将该溶液过滤后，滤液在真空中进行浓缩并用柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯1∶4)(a)。
2-(4-(N-取代的氨磺酰基)-3-氟苯基)丙酸的制备
(参见实施例32)
Figure G2008800205165D00532
a.HN(CH3)2，吡啶，CH2Cl2，2h，rt；b.氯丙酸乙酯，NBu4BF4，NiBr2bipy，DMF，rt；c.LiOH，MeOH，65℃，4h
以类似于Greig、IR等J.Med.Chem.(2006)，49，4787-7492的方式将溴-氟苄基-磺酰氯(5mmol)与二甲胺(5mmol)一起溶解在二氯甲烷(15mL)中。将吡啶(5mmol)加入到此混合物中，接着将该混合物在室温下2h。加入水(15mL)后，分离有机相，水相用乙酸乙酯(15mL)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，在真空中除去溶剂，接着将残余物用柱色谱提纯(a)。
如Durandetti M.等，Tetrahedron(2007)，63，1146-1153中所述方式，将氨磺酰基-芳基溴用氯丙酸乙酯转化为氨磺酰基-芳基丙酸酯。氨磺酰基-芳基溴(10mmol)与氯丙酸乙酯(1.6mL，13mmol)一起在氩气氛中在室温下在15mL DMF中进行搅拌。为了活化，然后加入(1.1g，20mmol)Mn，接着加入2、2`-联吡啶)镍-(II)-二溴化物(0.26g，0.7mmol)和TFA(20ml)。将所述反应混合物在50℃下搅拌1.5h。
所述反应混合物冷却后，用25mL 1N HCl进行水解，所述混合物用3×25mL乙醚萃取，合并的有机相用25mL水和25mL饱和NaCl溶液洗涤，在MgSO4中干燥并在真空中进行浓缩。抽吸除去所得沉淀，用乙醚洗涤并用柱色谱提纯(b)。
然后，将所述丙酸酯(0.81mmol)溶于THF(1.6mL，20mmol)和水(0.8mL，45mmol)的混合物中。加入LiOH(0.058g，2.43mmol)后，将所述反应混合物回流过夜。将25mL水和25mL乙醚加入到所述混合物中，接着分离所得相。所述水相用hCl酸化并在每种情况下用3×25mL的二氯甲烷萃取。合并有机相后，在MgSO4中干燥并在真空中浓缩，可以获得N-取代的氨磺酰基-氟苯基丙酸。
2-(4-甲氧基-和羟基-3，5-二甲基苯基)丙酸的制备
(参见实施例35-38)
Figure G2008800205165D00541
a.丙二酸二乙酯，NaH CuBr，二噁烷，100℃，16h；b.NaOH/THF:H2O，回流，3h；c.CH3l，己烷，LDA，TMEDA，-78℃，3h；d.HBr，AcOH
以类似于WO2006/078834中所述的方法，基于芳基溴，通过与丙二酸二乙酯反应，可以获得苯基丙酸。为此，在第一步中，在室温下，在缓慢搅拌下，将NaH(60％，1.45g，36.2mmol)加入到芳基溴(16.5mmol)、CuBr(4.72g，32.9mmol)和丙二酸二乙酯(5mL，32.9mmol)在1，4-二噁烷(20ml)中的溶液中，接着在100℃搅拌16h。过滤后，滤液在真空中进行浓缩并用柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯4∶1)(a)。
现在，将获得的苯基丙二酸二乙酯(21mmol)溶于2NNaOH/THF∶H2O(1∶1)(20mL)中并回流3h。用浓HCl将反应混合物酸化至pH 1后，在室温下再搅拌1小时。然后，所述溶液用1N NaOH调节至pH 13并用乙醚萃取。所述水相用1N HCl调节至pH 5并用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤后，在真空中除去溶剂(b)。
现在，将苯基乙酸以类似于Vazquez等人在Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.(1997)，32，6，529-53中所述的方式在α-位烷基化。将芳基乙酸(1.05mmol)在干燥THF(3ml)中的溶液在氩气氛中冷却至-78℃并进行搅拌。为此，在15min时间内向其中滴加LDA在己烷(1.6mL，3.2mmol)和TMEDA(0.3mL，1.9mmol)中的2M溶液。在-78℃缓慢搅拌3小时后，在搅拌下缓慢加入甲基碘(0.17mL，2.7mmol)。在室温下搅拌16小时后，反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10ml)中和并在室温下搅拌1h。将有机相分离后，碱性水相用5N HCl酸化，接着产物用乙醚(3×20mL)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥并在真空中除去溶剂。用柱色谱提纯(己烷/乙酸乙酯8∶2)，得到所需的取代苯基甲氧基-丙酸(c)。
根据本领域熟练技术人员已知的方法，通过HBr在冰乙酸中分裂甲氧基醚，获得相应的苯基羟基-丙酸(d)。
2-(4-氨基-3，5-二氟苯基)丙酸的制备
(参见实施例26)
Figure G2008800205165D00561
a.氯丙酸乙酯，KOtBu，DMF，-40℃，1h；b.H2，Pd(C)；c.LiOH，THF/H2O，回流，16h
将KOtBu(3.57g，31.85mmol)溶于DMF(30mL)中并冷却至-45℃。将乙基-2-氯丙酸酯(2mL，15.9mmol)和2，6-二氟硝基苯(2.5g，15.7mmol)的混合物缓慢滴加到保持在-40℃下的所述溶液中，加毕后搅拌1h。为了进行后处理，将反应混合物用16％浓度的HCl调节至pH 4并用水(150mL)稀释。所述混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用水(50mL)和饱和NaCl溶液(2×50mL)洗涤，接着在MgSO4中干燥。在真空中除去溶剂后，获得作为油状物的产物(4.12g，99％)(a)。
将二氟硝基丙酸酯(2.59g，10mmol)溶于EtOH/乙酸酯(200mL，1∶1)中并在H-Cube(1巴，25℃，1ml/min，0.25mol/L)中氢化(hydriert)。在真空中除去溶剂后，可以获得作为油状物的二氟氨基丙酸酯(2.27g，99％)(b)。
将氢化粗产物(1g，4.36mmol)溶于THF/水(10mL，2∶1)中，加入LiOH(0.312g，13.1mmol)并回流16h。
将水(50mL)和乙醚(25mL)加入到反应混合物中。分离相后，水相用HCl酸化至pH 2并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机相在MgSO4中干燥并在真空中除去溶剂。获得作为白色固体形式的产物(0.72g，81％)(c)。
7.通式V或X的胺与通式VII的羧酸反应的一般方法
方法A：
通式VII的酸(1当量)、通式V或X的胺(1.2当量)和EDCI(1.2当量)在DMF(10mmol的酸在20mL中)中在RT下搅拌12小时，然后加入水。将反应混合物用EE萃取多次，水相用NaCl饱和，然后再次用EE萃取。将合并的有机相用1N盐酸和饱和NaCl水溶液洗涤，在MgSO4中干燥，接着在真空中除去溶剂。残余物用快速色谱法(SiO2，EE/己烷1∶2)提纯。
方法B：
将通式VII的酸(1当量)和通式V或X的胺(1.1当量)溶于DCM(1mmol酸在6mL中)中，接着在0℃下向该溶液中加入EDCI(1.5当量)、HOBt(1.4当量)和三乙胺(3当量)。将反应混合物在RT下搅拌20h，接着用柱色谱提纯(正己烷/EE＝2∶1)。
下列实施例化合物根据上面的方法B获得。
实施例化合物3：
2-(4-氨基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)乙酰胺
Figure G2008800205165D00571
1H-NMR(CDCl3)δ7.52(d，1H，J＝7.5Hz)，7.21(d，1H，J＝7.5Hz)，6.93(d，1H，J＝1.4Hz)，6.57(d，1H)，6.24(bt，NH)，4.47(d，2H)，4.22(s，2H)，3.80(s，3H)，3.51(s，2H)，3.30-3.26(m，2H)，1.70-1.48(m，3H)，1.21-1.09(m，2H)，0.95(d，3H，J＝6.4Hz)IR 3298，2924，1649，1575，1500，1460，1420，1338，1135，1047cm-1
质量(FAB)m/z 515和517[M+H]+(碱)，537和539[M+Na]+
实施例化合物4：
2-(3-氟-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)乙酰胺
Figure G2008800205165D00572
IR(KBr)3272，2923，1648，1592，1552，1455，1421，1374，1337，1246，1138，958，835，774cm-1
MS(FAB)m/z 410(M+H)
实施例化合物5：
2-(2，4-二氟-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)乙酰胺
Figure G2008800205165D00581
IR(KBr)3270，2921，1647，1558，1507，1424，1330，1242，1134，966，851cm-1MS(FAB)m/z 428(M+H)
实施例化合物6：
2-(2，6-二氟-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)乙酰胺
Figure G2008800205165D00582
IR(KBr)3292，2924，1656，1593，1553，1468，1419，1337，1238，1178，1135，1017，945，834，784cm-1
MS(FAB)m/z 428(M+H)
实施例化合物7：
2-(2，5-二氟-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)乙酰胺
IR(KBr)3271，2922，1644，1593，1555，1497，1424，1329，1137，960，833，756cm-1MS(FAB)m/z 428(M+H)
实施例化合物8：
2-(4-氟-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)乙酰胺
Figure G2008800205165D00591
IR(KBr)3255，2920，1646，1595，1558，1509，1424，1330，1229，1132，1043，960，828，755cm-1
MS(FAB)m/z 410(M+H)
实施例化合物9：
2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)丙酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44 7.44(d，1H，J＝7.7Hz)，7.17(d，1H，J＝7.5Hz)，6.88(d，1H，J＝7.9Hz)，6.80-6.70(m，2H)，6.11(bt，1H)，5.60(s，1H)，4.46-4.42(m，2H)，3.84(s，3H)，3.55(q，1H，J＝7.1Hz)，3.32-3.23(m，2H)，2.83-2.73(m，2H)，1.71-1.66(m，2H)，1.53(d，3H，J＝7.1Hz)，1.26-1.1(m，2H)，0.96(d，3H，J＝6.6Hz)
IR(KBr)3301，2925，1650，1516，1458，1421，1373cm-1
MS(FAB)m/z 452(M+H)
实施例化合物10：
2-(3，5-二氟-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)丙酰胺
Figure G2008800205165D00601
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(d，1H，J＝7.5Hz)，7.21(d，1H，J＝7.7Hz)，6.85-6.82(m，2H)，6.80-6.70(m，2H)，6.11(bt，1H)，5.60(s，1H)，4.46-4.42(m，2H)，3.84(s，3H)，3.55(q，1H，J＝7.1Hz)，3.32-3.23(m，2H)，2.83-2.73(m，2H)，1.71-1.66(m，2H)，1.53(d，3H，J＝7.1Hz)，1.26-1.1(m，2H)，0.96(d，3H，J＝6.6Hz)
IR(KBr)3293，2925，1651，1596，1542，1460，1335cm-1
MS(FAB)m/z 442(M+H)
实施例化合物12：
2-(4-氟-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)丙酰胺
Figure G2008800205165D00602
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(d，1H，J＝7.5Hz)，7.28-7.24(m，2H)，7.18(d，1H，J＝7.7Hz)，7.06-7.00(m，2H)，6.16(bs，NH)，4.45(d，2H)，3.59(q，1H，J＝7.0Hz)，3.29(m，2H)，2.79(m，2H0，1.75-1.50(m，3H)，1.53(d，3H，J＝7.1Hz)，1.26-1.10(m，2H)，0.96(d，3H，J＝6.4Hz)
IR 3291，2925，1650，1510，1458，1419，1336，1231，1177，1138cm-1
质量(FAB)m/z 424[M+H]+(碱)，446[M+Na]+
实施例化合物13：
2-(3-氟-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)丙酰胺
Figure G2008800205165D00611
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(d，1H，J＝7.7Hz)，7.31(m，1H)，7.18(d，1H，J＝7.7Hz)，7.07-6.95(m，3H)，6.23(bs，NH)，4.45(d，2H)，3.60(q，1H，J＝7.0Hz)，3.29(m，2H)，2.79(m，2H)，1.65-1.50(m，3H)，1.54(d，2H，J＝7.0Hz)，1.24-1.12(m，2H)，0.96(d，3H，J＝6.4Hz)IR 3292，2925，1651，1592，1542，1456，1419，1177，1140cm-1
质量(FAB)m/z 424[M+H]+(碱)，446[M+Na]+
实施例化合物14：
2-(3，4-二氨基-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)丙酰胺
Figure G2008800205165D00612
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(d，1H，J＝7.5Hz)，7.17(d，1H，J＝7.7Hz)，6.67-6.57(m，3H)，6.03(bt，NH)，4.41(d，2H)，3.49(q，1H，J＝7.3Hz)，3.40(br，NH2)，3.33-3.27(m，2H)，2.84-2.74(m，2H)，1.73-1.55(m，3H)，1.51(d，3H，J＝7.1Hz)，1.30-1.18(m，2H)，0.96(d，3H，J＝6.6Hz)
IR 3334，2925，1651，1518，1419，1176，1135，733cm-1
质量(FAB)m/z 436[M+H]+
实施例化合物15：
N-(2-丁氧基-6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-2-(3，4-二氨基-苯基)丙酰胺
Figure G2008800205165D00613
1H-NMR(CDCl3)δ7.32(d，1H，J＝7.5Hz，Ar)，6.76(d，1H，J＝7.3Hz，Ar)，6.66-6.57(m，3H，Ar)，6.00(bt，NH)，4.27(m，4H，OCH2&CH2NH)，3.41(q，1H，J＝7.1Hz，CHCH3)，1.64(m，2H，OCH2CH2)，1.45(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH3)，1.39(m，2H，CH2CH3)，1.29(s，9H，C(CH3)3)，0.95(t，3H，J＝7.3Hz，CH2CH3)
IR 3303，2960，1649，1517，1456，1254cm-1
质量(FAB)399 m/z[M+H]+
实施例化合物16：
N-(6′-叔丁基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)-2-(3，4-二氨基-苯基)丙酰胺
Figure G2008800205165D00621
1H-NMR(CDCl3)δ7.26(d，1H，J＝7.9Hz，Ar)，6.85(d，1H，J＝7.7Hz，Ar)，6.66-6.58(m，3H，Ar)，6.39(bt，NH)，4.37(m，2H，CH2NH)，3.45(q，1H，J＝7.1Hz，CHCH3)，3.37(bs，NH2＊2)，3.23(m，2H，哌啶)，2.74(m，2H，哌啶)，1.65-1.45(m，3H，哌啶)，1.49(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH3)，1.29(s，9H，C(CH3)3)，1.28-1.16(m，2H，F哌啶)，0.95(d，3H，J＝6.4Hz，哌啶CH3)
IR 3338，2955，1648，1517，1449，1232cm-1
质量(FAB)m/z 424[M+H]+
实施例化合物17：
N-(6-叔丁基-2-环己基硫烷基-吡啶-3-基甲基)-2-(3，4-二氨基-苯基)丙酰胺
Figure G2008800205165D00622
1H-NMR(CDCl3)δ7.27(d，1H，Ar)，6.91(d，1H，J＝7.9Hz，Ar)，6.67-6.59(m，3H，Ar)，5.90(bt，NH)，4.26(m，2H，CH2NH)，3.96(m，1H，SCH)，3.46(q，1H，J＝7.3Hz，CHCH3)，3.37(bs，NH2＊2)，2.06(m，2H，环己基)，1.80-1.20(m，8H，环己基)，1.50(d，3H，CHCH3)，1.31(s，9H，C(CH3)3)
IR 3303，2929，2854，1651，1517，1444，1079cm-1
质量(FAB)m/z 441[M+H]+
实施例化合物19：
2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)丙酰胺
Figure G2008800205165D00631
1H-NMR(CDCl3)δ7.48(m，1H，Ar)，7.39(s，2H，Ar)，7.22(d，1H，J＝7.7Hz，Ar)，6.27(bt，NH)，4.47(m，2H，CH2NH)，3.46(q，1H，J＝7.1Hz，CHCH3)，3.31(m，2H，哌啶)，2.81(m，2H，哌啶)，2.40(s，OH)，1.75-1.16(m，5H，哌啶)，1.50(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH3)，0.98(d，3H，J＝6.4Hz，哌啶CH3)
IR 3298，2924，1650，1550，1462，1417，1176，1138cm-1
质量(FAB)m/z 580[M+H]+
实施例化合物20：
2-(4-氨基-3，5-二溴-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)丙酰胺
Figure G2008800205165D00632
1H-NMR(CDCl3)δ7.47(d，1H，J＝7.7Hz，Ar)，7.31(s，2H，Ar)，7.21(d，1H，J＝7.7Hz，Ar)，6.18(bt，NH)，4.55(bs，NH2)，4.46(m，2H，CH2NH)，3.43(q，1H，J＝7.0Hz，CHCH3)，3.30(m，2H，哌啶)，2.81(m，2H，哌啶)，1.75-1.15(m，5H，哌啶)，1.48(d，3H，J＝7.1Hz，CH2CH3)，0.97(d，3H，J＝6.4Hz，哌啶CH3)IR 3298，2924，1649，1544，1474，1418，1177，1136cm-1
质量(FAB)m/z 579[M+H]+
实施例化合物21：
2-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)乙酰胺
Figure G2008800205165D00641
1H-NMR(CDCl3)δ7.54(d，1H，J＝7.5Hz，Ar)，7.22(d，1H，J＝7.7Hz，Ar)，6.99(d，1H，J＝1.5Hz，Ar)，6.69(d，1H，J＝2.0Hz，Ar)，6.27(bt，NH)，5.91(bs，OH)，4.48(m，2H，CH2NH)，3.86(s，3H，OCH3)，3.53(s，2H，CH2CO)，3.28(m，2H，哌啶)，2.80(m，2H，哌啶)，1.73-1.07(m，5H，哌啶)，0.96(d，3H，J＝6.4Hz，哌啶CH3)IR 3298，2924，1649，1501，1459，1421，1282，1178，1136，1047cm-1
质量(FAB)m/z 517[M+H]+
实施例化合物22：
2-(4-氨基-3，5-二溴-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)乙酰胺
Figure G2008800205165D00642
1H-NMR(CDCl3)δ7.53(d，1H，J＝7.3Hz，Ar)，7.29(s，2H，Ar)，7.23(d，1H，J＝7.7Hz，Ar)，6.26(bt，NH)，4.57(bs，NH2)，4.48(m，2H，CH2NH)，3.46(s，2H，CH2CO)，3.30(m，2H，哌啶)，2.81(m，2H，哌啶)，1.75-1.10(m，5H，哌啶)，0.97(d，3H，J＝6.4Hz，哌啶CH3)
IR 3288，2923，1649，1544，1478，1418，1337，1177，1135cm-1
质量(FAB)m/z 565[M+H]+
实施例化合物23：
2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)乙酰胺
Figure G2008800205165D00651
1H-NMR(CDCl3)δ7.55(d，1H，J＝7.7Hz，Ar)，7.38(s，2H，Ar)，7.24(d，1H，J＝7.7Hz，Ar)，6.31(bt，NH)，4.50(m，2H，CH2NH)，3.50(s，2H，CH2CO)，3.31(m，2H，哌啶)，2.82(m，2H，哌啶)，2.40(s，OH)，1.77-1.10(m，5H，哌啶)，0.97(d，3H，J＝6.6Hz，哌啶CH3)
IR 3297，2924，1650，1546，1473，1419，1337，1177，1137cm-1
质量(FAB)m/z 566[M+H]+
实施例化合物24：
2-(3-氨基-4-羟基-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)丙酰胺
Figure G2008800205165D00652
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(d，1H，J＝7.7Hz，Ar)，7.17(d，1H，J＝7.7Hz，Ar)，6.69-6.64(m，2H，Ar)，6.53(dd，1H，J＝8.0，1.8Hz，Ar)，6.07(bt，NH)，4.42(d，2H，J＝5.7Hz，CH2NH)，3.69(bs，NH2)，3.59(q，1H，J＝7.1Hz，CHCH3)，3.30(m，2H，哌啶)，2.79(m，2H，哌啶)，1.71-1.50(m，6H，哌啶& CHCH3)，1.22(m，2H，哌啶)，0.96(d，3H，J＝6.6Hz，CHCH3)
IR 3298，2924，1649，1519，1458，1420，1177，1136cm-1
质量(FAB)m/z 437[M+H]+，459[M+Na]+
实施例化合物25：
2-(3，5-二溴-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δ7.61(t，1H，J＝1.7Hz)，7.54(d，1H，J＝7.7Hz)，7.38(d，1H，J＝1.7Hz)，7.24(d，1H，J＝7.7Hz)，6.34(bt，NH)，4.50(d，2H)，3.54(s，3H)，3.32(m，2H)，2.83(m，2H)，1.75-1.50(m，3H)，1.33-1.13(m，2H)，0.98(d，3H，J＝6.4Hz)IR 3291，2924，1649，1554，1458，1421，1337，1176，1138cm-1
质量(FAB)m/z 550[M+H]+
下列其它实施例化合物通过如上所述的方法获得：
  [1]   2-(4-氨基-3-氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺
  [2]   2-(3，5-二溴苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺
  [11]   2-(3，4-二氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺
  [18]   2-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺
  [19]   2-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺
  [26]   2-(4-氨基-3，5-二氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺
  [27]   2-(3-氟-5-羟基-4-硝基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺
  [33]   N-(2-氟-4-(1-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)丙烯酰胺
  [34]   N-(2-氟-6-碘-4-(1-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)丙烯酰胺
实施例化合物28-32和35-38同样可以根据如上所述的方法获得。
药理学数据
本发明化合物对香草素受体1(VR1/TRPV1-受体)的亲合力如上所述进行检测(药理学方法I或II)。
上述式I的本发明化合物对VR1/TRPV1受体表现出极好的亲合力(表1)。
表1.
  实施例的化合物   Ki(大鼠)辣椒素[nM]   Ki(人)辣椒素[nM]   IC50(人)[nM]pH-刺激后
  2   60.1   40.6   ne
  3   16.7   4.4   253
  4   80   34   ne
  6   118   38   ne
  7   63   30   ne
  10   24.7   ne
  18   25   ne
  19   1.1   31％@10μM；20％@5μM；0％@1μM
  20   0.9   27％@10μM；10％@5μM；0％@1μM
  21   0.1   38％@10μM；4％@5μM；
  22   0.7   158
  23   0.3   35％@10μM；8％@5μM；
  26   3,4   9,6   ne
  27   7,7   7,9   49％@10μM；35％@5μM；7％@1μM
  34   4,8   ne
ne表示在每种情况下″无作用″，即没有观察到反应。
符号″@″后的值表示在每种情况下测得的抑制浓度(以百分比表示)。

Claims (25)

1.通式I的取代化合物，
其中
n表示0、1、2、3或4；
R1表示H；F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-C(＝NH)-NH2；-C(＝NH)-NH-R9；-N＝C(NH2)2；-N＝C(NHR10)-(NHR11)；-O-P(＝O)2-O-R12；-NHR13；-NR14R15；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-C(＝O)-NHR18；-C(＝O)-NR19R20；-S(＝O)2-NHR21；-S(＝O)2-NR22R23；-C(＝O)-OR24；-C(＝O)-R25；-S(＝O)-R26或-S(＝O)2-R27或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
R2表示H；F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-C(＝NH)-NH2；-C(＝NH)-NH-R9；-N＝C(NH2)2；-N＝C(NHR10)(NHR11)；-O-P(＝O)2-O-R12；-NHR13；-NR14R15；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-C(＝O)-NHR18；-C(＝O)-NR19R20；-S(＝O)2-NHR21；-S(＝O)2-NR22R23；-C(＝O)-OR24；-C(＝O)-R25；-S(＝O)-R26或-S(＝O)2-R27或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
R3表示H；F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-C(＝NH)-NH2；-C(＝NH)-NH-R9；-N＝C(NH2)2；-N＝C(NHR10)(NHR11)；-O-P(＝O)2-O-R12；-NHR13；-NR14R15；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-C(＝O)-NHR18；-C(＝O)-NR19R20；-S(＝O)2-NHR21；-S(＝O)2-NR22R23；-C(＝O)-OR24；-C(＝O)-R25；-S(＝O)-R26或-S(＝O)2-R27或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
R4表示H；F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-C(＝NH)-NH2；-C(＝NH)-NH-R9；-N＝C(NH2)2；-N＝C(NHR10)(NHR11)；-O-P(＝O)2-O-R12；-NHR13；-NR14R15；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-C(＝O)-NHR18；-C(＝O)-NR19R20；-S(＝O)2-NHR21；-S(＝O)2-NR22R23；-C(＝O)-OR24；-C(＝O)-R25；-S(＝O)-R26或-S(＝O)2-R27或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
R5表示H；F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-C(＝NH)-NH2；-C(＝NH)-NH-R9；-N＝C(NH2)2；-N＝C(NHR10)(NHR11)；-O-P(＝O)2-O-R12；-NHR13；-NR14R15；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-C(＝O)-NHR18；-C(＝O)-NR19R20；-S(＝O)2-NHR21；-S(＝O)2-NR22R23；-C(＝O)-OR24；-C(＝O)-R25；-S(＝O)-R26或-S(＝O)2-R27或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
R6在每种情况下表示氢或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
R7表示氢或-OH；
或R6和R7在每种情况下与它们所连接的作为环成员的碳原子一起形成饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的3-、4-、5-或6-元环脂族基团；
R8表示-SF5；-O-CF3；-CF3；-O-CFH2；-O-CF2H；-CFH2；-CF2H；或表示未取代的或至少单取代的叔丁基基团；
T表示C-R35和U表示C-R36和V表示N以及W表示C-R38
或
T表示C-R35和U表示N和V表示C-R37以及W表示C-R38
或
T表示N和U表示C-R36和V表示C-R37以及W表示C-R38
或
T表示N和U表示N和V表示C-R37以及W表示C-R38
或
T表示N和U表示C-R36和V表示N以及W表示C-R38
或
T表示C-R35和U表示N和V表示N以及W表示C-R38
或
T表示C-R35和U表示C-R36和V表示C-R37以及W表示C-R38；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27在每种情况下彼此独立地
表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
表示不饱和的或饱和的、未取代的或至少单取代的、任选含有至少一个杂原子作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-元环脂族基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C1-6亚烷基或2至6-元亚杂烷基连接；
或表示未取代的或至少单取代的5-至14-元芳基或杂芳基基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C1-6亚烷基或2至6-元亚杂烷基连接；
R35、R36和R37在每种情况下彼此独立地表示H；F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-NHR13；-NR14R15；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-C(＝O)-NHR18；-C(＝O)-NR19R20；-S(＝O)2-NHR21；-S(＝O)2-NR22R23；-C(＝O)-OR24；-C(＝O)-R25；-S(＝O)-R26；-S(＝O)2-R27；
或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
或表示未取代的或至少单取代的5-至14-元芳基或杂芳基基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C1-6亚烷基或C2-6-亚烯基或C2-6-亚炔基连接；
R38表示F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CF3；-CF2Cl；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-NHR39；-NR40R41；-OR42；-SR43；-C(＝O)-NHR44；-C(＝O)-NR45R46；-S(＝O)2-NHR47；-S(＝O)2-NR48R49；-C(＝O)-OR50；-C(＝O)-R51；-S(＝O)-R52；-S(＝O)2-R53；-C(＝NH)-NH2；-C(＝NH)-NH-R54；-N＝C(NH2)2；-N＝C(NHR55)(NHR56)；
或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
表示不饱和的或饱和的、未取代的或至少单取代的、任选具有至少一个杂原子作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-元环脂族基团，其在每种情况下通过在环脂族基团的环中的碳原子与母体结构连接，并且可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基或C2-6亚炔基连接；
或表示未取代的或至少单取代的5-至14-元芳基或杂芳基基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合，和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基或C2-6亚炔基连接；
R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55和R56在每种情况下彼此独立地
表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
表示不饱和的或饱和的、未取代的或至少单取代的、任选含有至少一个杂原子作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-元环脂族基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合，和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C1-6亚烷基或2至6-元亚杂烷基连接；
或表示未取代的或至少单取代的5-至14-元芳基或杂芳基基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合，和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C1-6亚烷基或2至6-元亚杂烷基连接；
或
R40和R41在每种情况下与它们所连接的作为环成员的氮原子一起形成饱和或不饱和的4-、5-、6-、7-、8-或9-元杂环脂肪族基团；其是未取代的或被1、2、3、4或5个基团R57取代并且任选具有至少一个另外的杂原子作为环成员，并且其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合；
R57表示-NHR58、-NR59R60或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
R58、R59和R60在每种情况下彼此独立地表示-C(＝O)-R61；表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
或表示未取代的或至少单取代的5-至14-元芳基或杂芳基基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合，和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基或C2-6亚炔基连接；
和
R61表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C1-10基团；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式；
其中
上述脂肪族C1-10基团和叔丁基基团可以任选在每种情况下被1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-O(C1-5烷基)、-S(C1-5烷基)、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-C(＝O)-O-C1-5烷基、-O-C(＝O)-C1-5烷基、-O-苯基、苯基、-OCF3和-SCF3；
上述2至6-元亚杂烷基、C1-6亚烷基和C2-6亚烯基和C2-6亚炔基可以任选在每种情况下被1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-O(C1-5烷基)、-S(C1-5烷基)、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-OCF3和-SCF3；
上述亚杂烷基在每种情况下任选具有1、2或3个相互独立地选自氧、硫和氮(NH)作为链节的杂原子；
上述(杂)环脂族基团任选在每种情况下被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自-C1-6-亚烷基-OH、＝CH2、-O-C1-5-亚烷基氧杂环丁烷基、-C1-5-亚烷基-O-C1-5亚烷基-氧杂环丁烷基、-CH2-NH-C1-5烷基、-CH2-N(C1-5烷基)2、-N[C(＝O)-C1-5烷基]-苯基、-CH2-O-C1-5-烷基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-烷基、-O-C(＝O)-C1-5-烷基、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-烷基、-C1-5-烷基、-C(＝O)-C1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C1-5-烷基、-NH-C1-5-烷基、-N(C1-5烷基)2、-NH-苯基、-N(C1-5-烷基)-苯基、环己基、环戊基、(4，5)-二氢异噁唑基、噻唑基、(1，2，5)-噻二唑基、噻吩基、苯乙基、哌啶基、吡咯烷基、-(CH2)吡啶基、吡啶基、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，以及所述基团氧杂环丁烷基、(4，5)-二氢异噁唑基、噻唑基、(1，2，5)-噻二唑基、噻吩基、苯乙基、-N[C(＝O)-C1-5-烷基]-苯基、-NH-苯基、-N(C1-5烷基)-苯基、-(CH2)-吡啶基、吡啶基、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分在每种情况下可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-烷基、-O-C1-5-烷基、-O-CF3、-S-CF3、苯基和-O-苄基，
以及，除非另有说明，上述(杂)环脂族基团在每种情况下可以任选具有1、2或3个(另外的)彼此独立地选自氧、氮和硫的杂原子；
上述单环或多环环系的环可以任选在每种情况下被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氧代(＝O)、硫代(＝S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-烷基、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-烷基、-C1-5-烷基、-C(＝O)-C1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C1-5-烷基、-NH-C1-5-烷基、-N(C1-5-烷基)2、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，以及在每种情况下所述基团-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-烷基、-O-C1-5-烷基、-O-CF3、-S-CF3、苯基和-O-苄基，
以及上述单环或多环环系的环在每种情况下是5-、6-或7-元的并且在每种情况下可以任选具有1、2、3、4或5个杂原子作为环成员，所述杂原子彼此独立地选自氧、氮和硫；
以及上述芳基或杂芳基可以任选在每种情况下被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-烷基、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-烷基、-C1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C1-5-烷基、-NH-C1-5-烷基、-N(C1-5-烷基)2、-NH-S(＝O)2-C1-5-烷基、-NH-C(＝O)-O-C1-5-烷基、-C(＝O)-H、-C(＝O)-C1-5-烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-5-烷基、-C(＝O)-N-(C1-5烷基)2、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中所述基团-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分在每种情况下可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-烷基、-O-C1-5-烷基、-O-CF3、-S-CF3、苯基和-O-苄基，
和
上述杂芳基基团在每种情况下可以任选具有1、2、3、4或5个相互独立地选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员。
2.权利要求1的化合物，其特征在于，
n  表示O、1、2、3或4；
R1表示H；F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-NHR13；-NR14R15；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)-NR22R23；-S(＝O)-R26；-S(＝O)2-R27或表示选自甲基、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CHF2、-CH2F、-CF2Cl、-CCl2F、乙基、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-C2F5、-CH2-CCl3、-CH2-CBr3、-CHF-CF2Cl、-CF2-CF2Cl、-CFCl-CF2Cl、正丙基、-CF2-CF2-CF3、-CF(CF3)2、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R2表示H；F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-NHR13；-NR14R15；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)-NR22R23；-S(＝O)-R26；-S(＝O)2-R27或表示选自甲基、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CHF2、-CH2F、-CF2Cl、-CCl2F、乙基、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-C2F5、-CH2-CCl3、-CH2-CBr3、-CHF-CF2Cl、-CF2-CF2Cl、-CFCl-CF2Cl、正丙基、-CF2-CF2-CF3、-CF(CF3)2、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R3表示H；F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-NHR13；-NR14R15；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)-NR22R23；-S(＝O)-R26；-S(＝O)2-R27或表示选自甲基、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CHF2、-CH2F、-CF2Cl、-CCl2F、乙基、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-C2F5、-CH2-CCl3、-CH2-CBr3、-CHF-CF2Cl、-CF2-CF2Cl、-CFCl-CF2Cl、正丙基、-CF2-CF2-CF3、-CF(CF3)2、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R4表示H；F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-NHR13；-NR14R15；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)-NR22R23；-S(＝O)-R26；-S(＝O)2-R27或表示选自甲基、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CHF2、-CH2F、-CF2Cl、-CCl2F、乙基、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-C2F5、-CH2-CCl3、-CH2-CBr3、-CHF-CF2Cl、-CF2-CF2Cl、-CFCl-CF2Cl、正丙基、-CF2-CF2-CF3、-CF(CF3)2、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R5表示H；F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-NHR13；-NR14R15；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)-NR22R23；-S(＝O)-R26；-S(＝O)2-R27或表示选自甲基、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CHF2、-CH2F、-CF2Cl、-CCl2F、乙基、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-C2F5、-CH2-CCl3、-CH2-CBr3、-CHF-CF2Cl、-CF2-CF2Cl、-CFCl-CF2Cl、正丙基、-CF2-CF2-CF3、-CF(CF3)2、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R6表示氢或表示选自-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-CH2-CH2-OH、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、甲基、乙基和正丙基的烷基；
R7表示氢或-OH；
或R6和R7在每种情况下与它们所连接的作为环成员的碳原子一起形成一个选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的基团；
R8表示-SF5；-O-CF3；-O-CFH2；-O-CF2H；-CFH2；-CF2H；-CF3；或表示叔丁基基团，其在每种情况下可以是未取代的或被1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-NH-CH3和-NH-C2H5；
T表示C-R35和U表示C-R36和V表示N以及W表示C-R38
或
T表示C-R35和U表示N和V表示C-R37以及W表示C-R38
或
T表示N和U表示C-R36和V表示C-R37以及W表示C-R38
或
T表示N和U表示N和V表示C-R37以及W表示C-R38
或
T表示N和U表示C-R36和V表示N以及W表示C-R38
或
T表示C-R35和U表示N和V表示N以及W表示C-R38
或
T表示C-R35和U表示C-R36和V表示C-R37以及W表示C-R38
R13、R14、R15、R16、R17、R22、R23、R25、R26和R27在每种情况下彼此独立地
表示选自下面的基团：甲基、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CHF2、-CH2F、-CF2Cl、-CCl2F、-CH2-CN、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CF3、-CH2-SF3、乙基、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-C2F5、-CH2-CCl3、-CH2-CBr3、-CHF-CF2Cl、-CF2-CF2Cl、-CFCl-CF2Cl、-CH2-CH2-CN、正丙基、-CF2-CF2-CF3、-CF(CF3)2、异丙基、-CH2-CH2-CH2-CN、-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-SF3、-CH2-CH2-OCF3、-CH(CH3)(O-CH3)、-CH(CH3)(S-CH3)、正丁基、-CF2-CF2-CF2-CF3、-CH2-CH2-CH2-CH2-CN、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正庚基、4-庚基、正辛基、正壬基、5-壬基、(2，6)-二甲基-庚-4-基、3-甲基-丁基、正己基、(3，3)-二甲基丁基、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-C2H5、-CH2-CH2-CH2-O-CH3、乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基和3-戊烯基；
表示选自2，3-二氢-1H-茚基、环丙基、氧杂环丁烷基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、Azocanyl和硫代吗啉基的基团，其在每种情况下可以通过-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH(CH3)-O-CH2-、-(CH2)-、-(CH2)2-或-(CH2)3-基团连接和/或在每种情况下可以是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氧代(＝O)、硫代(＝S)、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-O-C(CH3)3、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、-S-CH(CH3)2、-S-C(CH3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-C2H5、-C(＝O)-CH(CH3)2、-C(＝O)-C(CH3)3、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-C2H5、-C(＝O)-O-CH(CH3)2和-C(＝O)-O-C(CH3)3；
或表示选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、吡喃基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基和异噁唑基的基团，以及所述基团在每种情况下可以通过-(CH2)-、-(CH2)2-或-(CH2)3-基团连接和/或可以是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-O-C(CH3)3、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、-S-CH(CH3)2、-S-C(CH3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-C2H5、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-C(＝O)-O-C(CH3)3、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(CH3)(C2H5)、-NH-C(＝O)-O-CH3、-NH-C(＝O)-O-C2H5、-NH-C(＝O)-O-C(CH3)3、-C(＝O)-H、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-C2H5、-C(＝O)-CH(CH3)2、-C(＝O)-C(CH3)3、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-CH3、-C(＝O)-NH-C2H5、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-N(C2H5)2、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基；
R35、R36和R37在每种情况下彼此独立地表示H；F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-NHR13；-NR14R15；-OR16；-SR17；-S(＝O)-R25；-S(＝O)2-R26；表示选自下面的基团：-CH2-OH、甲基、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CHF2、-CH2F、-CF2Cl、-CCl2F、乙基、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-C2F5、-CH2-CCl3、-CH2-CBr3、-CHF-CF2Cl、-CF2-CF2Cl、-CFCl-CF2Cl、正丙基、-CF2-CF2-CF3、-CF(CF3)2、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，或表示苯基基团，其可以是未取代的或可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-O-C(CH3)3、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、-S-CH(CH3)2、-S-C(CH3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；
R38表示-SF5；-NO2；-CN；-NH2；-OH；-SH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)2-OH；-NHR39；-NR40R41；-OR42；-SR43；-C(＝O)-OR50；-S(＝O)-R52；-S(＝O)2-R53；-C(＝NH)-NH2；-C(＝NH)-NH-R54；-N＝C(NH2)2；-N＝C(NHR55)(NHR56)；
表示选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、Azocanyl和硫代吗啉基的基团，其在每种情况下通过上述基团的环的碳原子或通过-(CH＝CH)-、-C≡C-或-C≡C-CH2-基团与母体结构连接，以及是未取代的或可以任选在每种情况下被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自-CN、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(C2H5)2、-CH2-NH-CH3、-CH2-NH-C2H5、-N-[C(＝O)-C2H5]苯基、-N-[C(＝O)-CH3]苯基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-O-C(CH3)3、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、-S-CH(CH3)2、-S-C(CH3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-C2H5、-C(＝O)-CH(CH3)2、-C(＝O)-C(CH3)3、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-C2H5、-C(＝O)-O-CH(CH3)2和-C(＝O)-O-C(CH3)3；
或表示选自选自下面的基团：(1，3)-苯并间二氧杂环戊烯基、(1，4)-苯并二噁烷基、四唑基、(2，3)-二氢噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基、苯并[b]呋喃基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、吡喃基、三唑基、吡啶基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基和异喹啉基，其在每种情况下可以通过-(CH＝CH)-、-C≡C-、-(CH2)-、-(CH2)2-或-(CH2)3-基团连接和/或可以在每种情况下是未取代的或可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-O-C(CH3)3、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、-S-CH(CH3)2、-S-C(CH3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-C2H5、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-C(＝O)-O-C(CH3)3、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(CH3)(C2H5)、-NH-C(＝O)-O-CH3、-NH-S(＝O)2-CH3、-NH-S(＝O2)-C2H5、-NH-S(＝O)2-CH(CH3)2、-NH-C(＝O)-O-C2H5、-NH-C(＝O)-O-C(CH3)3、-C(＝O)-H、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-C2H5、-C(＝O)-CH(CH3)2、-C(＝O)-C(CH3)3、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-CH3、-C(＝O)-NH-C2H5、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-N(C2H5)2、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基；
R39、R40、R41、R42、R43、R50、R52、R53、R54、R55和R56在每种情况下彼此独立地
表示选自下面的基团：甲基、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CHF2、-CH2F、-CF2Cl、-CCl2F、-CH2-CN、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CF3、-CH2-SF3、乙基、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-C2F5、-CH2-CCl3、-CH2-CBr3、-CHF-CF2Cl、-CF2-CF2Cl、-CFCl-CF2Cl、-CH2-CH2-CN、正丙基、-CF2-CF2-CF3、-CF(CF3)2、异丙基、-CH2-CH2-CH2-CN、-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-SF3、-CH2-CH2-OCF3、-CH(CH3)(O-CH3)、-CH(CH3)(S-CH3)、正丁基、-CF2-CF2-CF2-CF3、-CH2-CH2-CH2-CH2-CN、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正庚基、4-庚基、正辛基、正壬基、5-壬基、(2，6)-二甲基-庚-4-基、3-甲基-丁基、正己基、(3，3)-二甲基丁基、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-C2H5、-CH2-CH2-CH2-O-CH3、乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基和3-戊烯基；
表示选自2，3-二氢-1H-茚基、环丙基、氧杂环丁烷基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、Azocanyl和硫代吗啉基的基团，其在每种情况下可以通过-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH(CH3)-O-CH2-、-(CH2)-、-(CH2)2-或-(CH2)3-基团连接和/或在每种情况下可以是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氧代(＝O)、硫代(＝S)、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-O-C(CH3)3、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、-S-CH(CH3)2、-S-C(CH3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-C2H5、-C(＝O)-CH(CH3)2、-C(＝O)-C(CH3)3、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-C2H5、-C(＝O)-O-CH(CH3)2和-C(＝O)-O-C(CH3)3；
或表示选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、吡喃基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基和异噁唑基的基团，其中所述基团在每种情况下可以通过-(CH2)-、-(CH2)2-或-(CH2)3-基团连接和/或在每种情况下可以是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-O-C(CH3)3、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、-S-CH(CH3)2、-S-C(CH3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-C2H5、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-C(＝O)-O-C(CH3)3、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(CH3)(C2H5)、-NH-C(＝O)-O-CH3、-NH-C(＝O)-O-C2H5、-NH-C(＝O)-O-C(CH3)3、-C(＝O)-H、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-C2H5、-C(＝O)-CH(CH3)2、-C(＝O)-C(CH3)3、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-CH3、-C(＝O)-NH-C2H5、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-N(C2H5)2、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基；
或
R40和R41在每种情况下与其所连接的作为环成员的氮原子一起形成选自下面的基团：3-氮杂-二环[3.1.1]庚基、6-氮杂-螺[2.5]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、6-氮杂-二环[3.3.1]庚基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、1-氧杂-2、8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯基、Azocanyl、异吲哚基、吲哚基、(1，2，3，6)-四氢吡啶基、(4，5，6，7)-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和硫代吗啉基，其中所述杂环脂肪族部分在每种情况下可以是未取代的或被1、2、3、4或5个基团R57取代；
R57表示-NHR58、-NR59R60，或表示选自-CF3、-CH2-CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基；
R58、R59和R60在每种情况下彼此独立地表示-C(＝O)-R61；或表示选自-CF3、-CH2-CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基；
或表示选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、吡喃基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基和异噁唑基的基团，其中所述基团在每种情况下可以通过-(CH2)-、-(CH2)2-或-(CH2)3-基团连接和/或在每种情况下可以是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-O-C(CH3)3、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、-S-CH(CH3)2、-S-C(CH3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-C2H5、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-C(＝O)-O-C(CH3)3、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(CH3)(C2H5)、-NH-C(＝O)-O-CH3、-NH-C(＝O)-O-C2H5、-NH-C(＝O)-O-C(CH3)3、-C(＝O)-H、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-C2H5、-C(＝O)-CH(CH3)2、-C(＝O)-C(CH3)3、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-CH3、-C(＝O)-NH-C2H5、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-N(C2H5)2、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基；
以及R61表示选自-CF3、-CH2-CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于
n表示0、1或2；
R1表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)2-NR22R23；-S(＝O)2-R27；或表示选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R2表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)-NR22R23；-S(＝O)2-R27；或表示选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R3表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)-NR22R23；-S(＝O)2-R27；或表示选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R4表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)-NR22R23；-S(＝O)2-R27；或表示选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R5表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-CF3；-CN；-NH2；-OH；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；-SR17；-S(＝O)-NR22R23；-S(＝O)2-R27；或表示选自甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R6表示氢或表示选自异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、甲基、乙基和正丙基的烷基；
R7表示氢或-OH；
或R6和R7在每种情况下与它们所连接的作为环成员的碳原子一起形成一个选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的基团；
R8表示-SF5；-O-CF3；-CF3；叔丁基或-C(CH3)2(CH2OH)；
T表示C-R35和U表示C-R36和V表示N以及W表示C-R38
或
T表示C-R35和U表示C-R36和V表示C-R37以及W表示C-R38；
R13、R16、R17、R22、R23和R27在每种情况下彼此独立地表示选自下面的基团：甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-C2F5、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正庚基、4-庚基、正辛基、正壬基、5-壬基、(2，6)-二甲基-庚-4-基、3-甲基-丁基、正己基，(3，3)-二甲基丁基和乙烯基；
R35、R36和R37在每种情况下彼此独立地表示H；F；Cl；Br；I；-SF5；-NO2；-CN；-NH2；-OH；-SH；-OR16；-SR17；或表示选自-CH2-OH、甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团；
R38表示-SF5；-NO2；-CN；-NH2；-OH；-SH；-NHR39；-NR40R41；-OR42；-SR43；
表示选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、Azocanyl和硫代吗啉基的基团，其在每种情况下通过上述残基的环的碳原子与母体结构连接并且可以是未取代的或可以任选在每种情况下被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(C2H5)2、-CH2-NH-CH3、-CH2-NH-C2H5、-N-[C(＝O)-C2H5]-苯基、-N-[C(＝O)-CH3]-苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；
或表示选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、吡喃基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基的基团，其在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-O-C(CH3)3、-O-CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；
R39、R40、R41、R42和R43在每种情况下彼此独立地
表示选自下面的基团：甲基、-CH2-O-CH3、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正己基、(3，3)-二甲基丁基、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-C2H5和-CH2-CH2-CH2-O-CH3；
表示选自2，3-二氢-1H-茚基、环丙基、氧杂环丁烷基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、Azocanyl和硫代吗啉基的基团，其在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；
或
R40和R41在每种情况下与其相互连接的作为环成员的氮原子一起形成选自下列的基团：3-氮杂-二环[3.1.1]庚基、6-氮杂-螺[2.5]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、6-氮杂-二环[3.3.1]庚基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯基、Azocanyl、异吲哚基、吲哚基、(1，2，3，6)-四氢吡啶基、(4，5，6，7)-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和硫代吗啉基，其中所述杂环脂肪族部分在每种情况下可以是未取代的或被1、2、3、4或5个基团R57取代；
R57表示-NHR58、-NR59R60，或表示选自-CF3、-CH2-CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基；
R58、R59和R60在每种情况下彼此独立地表示-C(＝O)-R61；表示选自-CF3、-CH2-CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基；
或表示选自苯基和萘基的基团，其中所述基团在每种情况下可以通过-(CH2)-、-(CH2)2-或-(CH2)3-基团连接，和/或在每种情况下可以是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CH(CH3)2、-O-C(CH3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；
和R61表示选自-CF3、-CH2-CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
4.根据权利要求1至3中之一项或多项的化合物，其特征在于
n表示0、1或2；
R1表示H；F；Cl；Br；I；甲基、乙基、-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17；-S(＝O)2-NR22R23或-S(＝O)-R27；
R2表示H；F；Cl；Br；I；甲基、乙基、-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17；-S(＝O)2-NR22R23或-S(＝O)-R27；
R3表示H；F；Cl；Br；I；甲基、乙基、-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17；-S(＝O)2-NR22R23或-S(＝O)-R27；
R4表示H；F；Cl；Br；I；甲基、乙基、-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17；-S(＝O)2-NR22R23或-S(＝O)-R27；
R5表示H；F；Cl；Br；I；甲基、乙基、-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17；-S(＝O)2-NR22R23或-S(＝O)-R27；
R6表示氢或表示选自异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、甲基、乙基和正丙基的烷基；
R7表示氢或-OH；
R8表示-SF5；-O-CF3；-CF3；叔丁基或-C(CH3)2(CH2OH)；
T表示C-R35和U表示C-R36和V表示N以及W表示C-R38
或
T表示C-R35和U表示C-R36和V表示C-R37以及W表示C-R38
R13、R16、R17、R22、R23和R27在每种情况下彼此独立地表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和乙烯基的基团；
R35、R36和R37在每种情况下表示H；
R38表示-NHR39；-NR40R41；-OR42；-SR43；
R39、R42和R43在每种情况下彼此独立地
表示选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正己基和(3，3)-二甲基丁基的基团；
或表示选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的基团，其在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；
或
R40和R41在每种情况下与它们所连接的作为环成员的氮原子一起形成一个选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和氮杂环庚烷基的基团，其中所述杂环脂肪族部分在每种情况下可以是未取代的或被1、2、3、4或5个基团R57取代；
和R57表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
5.根据权利要求1至4中之一项或多项的化合物，其特征在于
n表示1；
R1表示H；F；Cl；Br或I；
R2表示H；F；Cl；Br；I；甲基；-OH；-NH2或-OR16；
R3表示H；F；Cl；Br；I；-NO2；-OH；-NH2；-NH-C(＝O)-R13；-OR16；SR17；-S(＝O)-NR22R23或-S(＝O)-R27；
R4表示H；F；Cl；Br；I；甲基、-OH；-NH2或-OR16；
R5表示H；F；Cl；Br或I；
R6表示氢或表示选自异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、甲基、乙基和正丙基的烷基；
R7表示氢或-OH；
R8表示-SF5；-O-CF3；-CF3；叔丁基或-C(CH3)2(CH2OH)；
T表示C-R35和U表示C-R36和V表示N以及W表示C-R38
或
T表示C-R35和U表示C-R36和V表示C-R37以及W表示C-R38；
R13、R16、R17、R22、R23和R27在每种情况下彼此独立地表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和乙烯基的基团；
R35、R36和R37在每种情况下表示H；
R38表示-NHR39；-NR40R41；-OR42；-SR43；
R39、R42和R43在每种情况下彼此独立地
表示选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正己基和(3，3)-二甲基丁基的基团；
或表示选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的基团，其在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；
R40和R41在每种情况下与它们所连接的作为环成员的氮原子一起形成一个选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和氮杂环庚烷基的基团，其中所述杂环脂肪族部分在每种情况下可以是未取代的或被1、2、3、4或5个基团R57取代；
和R57表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
6.根据权利要求1至3中之一项或多项的通式Ia的化合物，
其中
D表示N或CH；
和
R1、R2、R3、R4、R5、R8和R42具有权利要求3中所述的含义；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
7.根据权利要求1至6中之一项或多项的通式Ia的化合物，
Figure A2008800205160021C2
其中
D表示N或CH；
和
R1、R2、R3、R4、R5、R8和R42具有权利要求4中所述的含义；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
8.根据权利要求1至7中之一项或多项的通式Ia的化合物，
Figure A2008800205160022C1
其中
D表示N或CH；
和
R1、R2、R3、R4、R5、R8和R42具有权利要求5中所述的含义；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
9.根据权利要求1至3中之一项或多项的通式Ib的化合物，
Figure A2008800205160022C2
其中
D表示N或CH；
和
R1、R2、R3、R4、R5、R8和R43具有权利要求3中所述的含义；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
10.根据权利要求1至9中之一项或多项的通式Ib的化合物，
Figure A2008800205160023C1
其中
D表示N或CH；
和
R1、R2、R3、R4、R5、R8和R43具有权利要求4中所述的含义；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
11.根据权利要求1至10中之一项或多项的通式Ib的化合物，
Figure A2008800205160023C2
其中
D表示N或CH；
和
R1、R2、R3、R4、R5、R8和R43具有权利要求5中所述的含义；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
12.根据权利要求1至3中之一项或多项的通式Ic的化合物，
Figure A2008800205160024C1
其中
D表示N或CH；
和
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R41和R42具有权利要求3中所述的含义；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
13.根据权利要求1至12中之一项或多项的通式Ic的化合物，
Figure A2008800205160024C2
其中
D表示N或CH；
和
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R41和R42具有权利要求4中所述的含义；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
14.根据权利要求1至13中之一项或多项的通式Ic的化合物，
Figure A2008800205160025C1
其中
D表示N或CH；
和
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R41和R42具有权利要求5中所述的含义；
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
15.根据权利要求1至14中之一项或多项的化合物，其选自
[1]2-(4-氨基-3-氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[2]2-(3，5-二溴苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺，
[3]2-(4-氨基-3-溴-5-甲氧基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺，
[4]2-(3-氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺，
[5]2-(2，4-二氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺，
[6]2-(2，6-二氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺，
[7]2-(2，5-二氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺，
[8]2-(4-氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺，
[9]2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[10]2-(3，5-二氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[11]2-(3，4-二氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[12]2-(4-氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[13]2-(3-氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[14]2-(3，4-二氨基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[15]N-(2-丁氧基-6-叔丁基吡啶-3-基甲基)-2-(3，4-二氨基-苯基)-丙酰胺，
[16]N-((6-叔丁基-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺，
[17]N-((6-叔丁基-2-(环己基硫基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺，
[18]2-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[19]2-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[20]2-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[21]2-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺，
[22]2-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺，
[23]2-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺，
[24]2-(3-氨基-4-羟基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[25]2-(3，5-二溴-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)-乙酰胺，
[26]2-(4-氨基-3，5-二氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[27]2-(3-氟-5-羟基-4-硝基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[28]2-(3-氯-4-(甲硫基)苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[29]2-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[30]2-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[31]2-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[32]2-(4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-3-氟苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[33]N-(2-氟-4-(1-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)丙烯酰胺，
[34]N-(2-氟-6-碘-4-(1-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)丙烯酰胺，
[35]2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[36]2-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[37]2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
[38]2-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，
在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。
16.根据权利要求1至15中之一项或多项的化合物，其特征在于，在使用CHO K1-细胞的FLIPR试验中，所述CHO K1-细胞已用人VR1基因转染，以低于2000nM的浓度，优选低于1000nM，更优选低于300nM，尤其更优选低于100nM，更优选低于75nM，尤其优选低于50nM，以及最优选低于10nM的浓度下，它们引起100nM浓度的辣椒素中50％被置换。
17.用于制备根据权利要求1至16中之一项或多项的化合物的方法，其特征在于，至少一种通式II的化合物，
Figure A2008800205160028C1
其中R8、U、T、V和W具有权利要求1至16之一项或多项中所述的含义，m表示0、1、2或3，以及R表示氢或表示线性或分枝的C1-6烷基基团，在反应介质中、在至少一种还原剂存在下、优选在至少一种选自氢化钠、钠、氢化钾、氢化锂铝、硼氢化钠和二(异丁基)氢化铝的还原剂存在下进行反应，
转化为至少一种通式III的化合物，
Figure A2008800205160029C1
其中R8、U、T、V和W具有权利要求1至16之一项或多项中所述的含义以及m表示0、1、2或3，接着将此化合物任选进行提纯和/或分离，
接着将至少一种通式III的化合物在反应介质中在二苯基磷酰基叠氮化物存在下或在HN3存在下反应，得到至少一种通式IV的化合物，
Figure A2008800205160029C2
其中R8、U、T、V和W具有权利要求1至16之一项或多项中所述的含义以及m表示0、1、2或3，接着将此化合物任选进行提纯和/或分离，
接着将至少一种通式IV的化合物在反应介质中、在至少一种还原剂存在下、优选在至少一种选自氢化钠、氢化钾、氢化锂铝、硼氢化钠和二(异丁基)氢化铝的还原剂存在下进行反应，
或在反应介质中在催化剂存在下、优选在基于铂或钯的催化剂存在下、更优选在钯/炭存在下以及在氢气存在下或在肼存在下反应，
或在反应介质中在三苯基膦存在下反应，
得到至少一种通式V的化合物，
Figure A2008800205160029C3
其中R8、U、T、V和W具有权利要求1至16之一项或多项中所述的含义以及m表示0、1、2或3，接着将此化合物任选进行提纯和/或分离，
或至少一种通式VI的化合物
其中R8、U、T、V和W具有权利要求1至16之一项或多项中所述的含义以及m表示0、1、2或3，在反应介质中被转化，
在至少一种催化剂存在下、优选在至少一种基于钯或铂的催化剂存在下、更优选在钯/炭存在下、在氢气氛中，任选在至少一种酸存在下、优选在盐酸存在下，
或在至少一种选自BH3·S(CH3)2、氢化锂铝和硼氢化钠的还原剂存在下、任选在NiCl2存在下，
生成至少一种通式V的化合物，任选以相应的盐的形式，优选以相应的盐酸盐的形式，接着将此化合物任选进行提纯和/或分离，
以及至少一种通式V的化合物与至少一种通式VII的化合物反应，
Figure A2008800205160030C2
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有权利要求1至16之一项或多项中所述的含义，在反应介质中、任选在至少一种适宜的偶合剂存在下、任选在至少一种碱存在下，
或与至少一种通式VIII的化合物，
Figure A2008800205160030C3
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有权利要求1至16之一项或多项中所述的含义，以及LG表示离去基团，优选表示氯或溴原子，在反应介质中、任选在至少一种碱存在下反应，生成至少一种通式I的化合物，
Figure A2008800205160031C1
其中T、U、V、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有权利要求1至16之一项或多项中所述的含义以及n表示1、2、3或4，接着将此化合物任选进行提纯和/或分离。
18.用于制备根据权利要求1至16之一项或多项的至少一种化合物的方法，其特征在于，至少一种通式X的化合物，
Figure A2008800205160031C2
其中R8、U、T、V和W具有权利要求1至16之一项或多项中所述的含义，与至少一种通式VII的化合物反应，
Figure A2008800205160031C3
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有权利要求1至16之一项或多项中所述的含义，在反应介质中、任选在至少一种适宜的偶合剂存在下、任选在至少一种碱存在下，
或与至少一种通式VIII的化合物，
Figure A2008800205160032C1
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有权利要求1至16之一项或多项中所述的含义，以及LG表示离去基团，优选表示氯或溴原子，在反应介质中、任选在至少一种碱存在下反应，生成至少一种通式Im的化合物，
Figure A2008800205160032C2
其中T、U、V、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有权利要求1至16这一项或多项中所述的含义，接着将此化合物任选进行提纯和/或分离。
19.一种药物，其包含至少一种根据权利要求1至16之一项或多项的化合物以及任选一种或多种生理学上相容的助剂。
20.权利要求19的药物，其用于治疗和/或预防一种或多种选自下列的疾病：疼痛，所述疼痛优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏痛；关节痛；痛觉过敏；异常性疼痛；灼痛和偏头痛。
21.权利要求19的药物，其用于治疗和/或预防一种或多种疾病，所述疾病选自：抑郁症；神经病；神经创伤；神经变性疾病，优选选自多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病；认知功能障碍，优选认知缺陷状态，更优选记忆缺陷；和癫痫症。
22.权利要求19的药物，其用于治疗和/或预防一种或多种疾病，所述疾病选自：呼吸道疾病，优选选自哮喘、支气管炎和肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱过度活动症(活动过度的膀胱，OAB)；胃肠道疾病和/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；过敏性肠综合征；卒中发作；眼刺激；皮肤刺激；神经性皮肤病；过敏性皮肤病；牛皮癣；白癜风；单纯性疱疹；炎症，优选肠、眼、膀胱、皮肤或鼻粘膜的炎症；腹泻；瘙痒；骨质疏松症；关节炎；骨关节炎；风湿性疾病；食物摄入紊乱，优选选自贪食症、恶病质、厌食症和肥胖症；药物成瘾；药物滥用；药物成瘾后的脱瘾现象；对药物形成的耐受性，特别是对天然或合成阿片样物质形成的耐受性；药品成瘾；药品滥用；药品成瘾后的脱瘾现象；酒精成瘾；酒精滥用以及酒精成瘾后的脱瘾现象；用于多尿症；用于尿钠排泄抑制；用于心血管系统的影响；用于失眠症增强；用于治疗创伤和/或烧灼；用于治疗切断神经；用于性欲增强；用于运动活性的调节；用于抗焦虑；用于局部麻醉和/或用于抑制由给予香草素受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂所引起的不希望的副作用，优选选自高热症、高血压和支气管收缩，所述香草素受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂优选选自辣椒素、超强辣素、奥伐尼、Arvanil、SDZ-249665、SDZ-249482、Nuvanil和Capsavanil。
23.根据权利要求1至16之一项或多项的至少一种化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防选自下列的一种或多种疾病：疼痛，优选疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏痛；关节痛；痛觉过敏；异常性疼痛；灼痛和偏头痛。
24.根据权利要求1至16之一项或多项的至少一种化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防选自下列的一种或多种疾病：抑郁症；神经病；神经损伤；神经变性疾病，优选选自多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病；认知功能障碍，优选认知缺陷状态，更优选记忆缺陷；和癫痫症。
25.根据权利要求1至16之一项或多项的至少一种化合物的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防选自下列的一种或多种疾病：呼吸道疾病，优选选自哮喘、支气管炎和肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱过度活动症(活动过度的膀胱，OAB)；胃肠道疾病和/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；过敏性肠综合征；卒中发作；眼刺激；皮肤刺激；神经性皮肤病症；过敏性皮肤病；牛皮癣；白癜风；单纯性疱疹；炎症，优选肠、眼、膀胱、皮肤或鼻粘膜的炎症；腹泻；瘙痒；骨质疏松症；关节炎；骨关节炎；风湿性疾病；食物摄入紊乱，优选选自贪食症、恶病质、厌食症和肥胖症；药物成瘾；药物滥用；药物成瘾后的脱瘾现象；对药物形成的耐受性，特别是对天然或合成阿片样物质形成的耐受性；药品成瘾；药品滥用；药品成瘾后的脱瘾现象；酒精成瘾；酒精滥用以及酒精成瘾后的脱瘾现象；用于多尿症；用于尿钠排泄抑制；对于心血管系统的影响；用于失眠症增强；用于治疗创伤和/或烧灼；用于治疗切断神经；用于性欲增强；用于运动活性的调节；用于抗焦虑；用于局部麻醉和/或用于抑制由给予香草素受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂所引起的不希望的副作用，优选选自高热症、高血压和支气管收缩，所述香草素受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂优选选自辣椒素、超强辣素、奥伐尼、Arvanil、SDZ-249665、SDZ-249482、Nuvanil和Capsavanil。
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