WO2008125337A2 - Neue vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

Neue vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln Download PDF

Info

Publication number
WO2008125337A2
WO2008125337A2 PCT/EP2008/002994 EP2008002994W WO2008125337A2 WO 2008125337 A2 WO2008125337 A2 WO 2008125337A2 EP 2008002994 W EP2008002994 W EP 2008002994W WO 2008125337 A2 WO2008125337 A2 WO 2008125337A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
butyl
group
methyl
alkyl
unsubstituted
Prior art date
Application number
PCT/EP2008/002994
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2008125337A3 (de
Inventor
Robert Frank
Gregor Bahrenberg
Thomas Christoph
Klaus Schiene
Jean De Vry
Derek Saunders
Michael Przewosny
Bernd Sundermann
Jeewoo Lee
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CN200880020516.5A priority Critical patent/CN101687799B/zh
Priority to JP2010503393A priority patent/JP5557734B2/ja
Priority to KR1020097023888A priority patent/KR101497357B1/ko
Priority to EP08735252A priority patent/EP2146962A2/de
Priority to CA002683910A priority patent/CA2683910A1/en
Priority to BRPI0810031-4A2A priority patent/BRPI0810031A2/pt
Priority to NZ580381A priority patent/NZ580381A/en
Priority to MX2009011139A priority patent/MX2009011139A/es
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Priority to RU2009142024/04A priority patent/RU2487120C2/ru
Priority to AU2008238245A priority patent/AU2008238245B2/en
Publication of WO2008125337A2 publication Critical patent/WO2008125337A2/de
Publication of WO2008125337A3 publication Critical patent/WO2008125337A3/de
Priority to ZA2009/07096A priority patent/ZA200907096B/en
Priority to IL201506A priority patent/IL201506A0/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Vanilloid-Rezeptor-Liganden, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Hersteilung von
Arzneimitteln
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Vanilloid-Rezeptor-Liganden, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Ein geeigneter Ansatzpunkt zur Behandlung von Schmerz; insbesondere von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, besonders bevorzugt von neuropathischem Schmerz; stellt der Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1 ) dar, der häufig auch als Capsaicin-Rezeptor bezeichnet wird. Dieser Rezeptor wird u.a. durch Vanilloide wie z.B. Capsaicin, Hitze und Protonen stimuliert und spielt eine zentrale Rolle bei der Schmerzentstehung. Darüber hinaus ist er für eine Vielzahl weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse von Bedeutung wie beispielsweise Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen; kognitiven Erkrankungen; Angstzuständen; Epilepsie; Husten; Diarrhöe; Pruritus; Entzündungen; Störungen des kardiovaskulären Systems; Störungen der Nahrungsaufnahme; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch und insbesondere Harninkontinenz.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptoren) vermittelt werden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die substituierten Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I eine ausgezeichnete Affinität zum Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptor) aufweisen und sich daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten eignen, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 ) vermittelt werden. Ebenfalls verfügen die substituierten Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I über eine antientzündliche Aktivität.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000003_0001
worin
n für O, 1 , 2, 3 oder 4 steht;
R1 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(O)-OH; -C(=O)-H; -S(O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)- NH-R9; -N=C(NH2J2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O-P(=O)2-O-R12; -NHR13; - NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(O)-NR19R20; - S(O)2-NHR21; -S(O)2-NR22R23; -C(O)-OR24; -C(O)-R25; -S(O)-R26; - S(O)2-R27 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-I0 Rest steht; R2 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; -C(O)-OH; -C(=O)-H; -S(O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)- NH-R9; -N=C(NH2)2; -NO(NHR10)(NHR11); -0-P(O)2-O-R12; -NHR13; - NR14R15; -NH-C(O)-R13; -OR16; -SR17; -C(O)-NHR18; -C(O)-NR19R20; - S(O)2-NHR21; -S(O)2-NR22R23; -C(O)-OR24; -C(O)-R25; -S(O)-R26; - S(O)2-R27 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen CM0 Rest steht;
R3 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; -S(O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; -C(O)-OH; -C(O)-H; -S(O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)- NH-R9; -NO(NH2)2; -NO(NHR10)(NHR11); -0-P(O)2-O-R12; -NHR13; - NR14R15; -NH-C(O)-R13; -OR16; -SR17; -C(O)-NHR18; -C(O)-NR19R20; - S(O)2-NHR21; -S(O)2-NR22R23; -C(O)-OR24; -C(O)-R25; -S(O)-R26; - S(O)2-R27 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Ci_i0 Rest steht;
R4 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; -S(O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; -C(O)-OH; -C(O)-H; -S(O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)- NH-R9; -NO(NH2)2; -NO(NHR10)(NHR11); -0-P(O)2-O-R12; -NHR13; - NR14R15; -NH-C(O)-R13; -OR16; -SR17; -C(O)-NHR18; -C(O)-NR19R20; - S(O)2-NHR21; -S(O)2-NR22R23; -C(O)-OR24; -C(O)-R25; -S(O)-R26; - S(O)2-R27 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen CM0 Rest steht;
R5 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; -S(O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; -C(O)-OH; -C(O)-H; -S(O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)- NH-R9; -NO(NH2J2; -NO(NHR10)(NHR11); -0-P(O)2-O-R12; -NHR13; - NR14R15; -NH-C(O)-R13; -OR16; -SR17; -C(O)-NHR18; -C(O)-NR19R20; - S(O)2-NHR21; -S(O)2-NR22R23; -C(O)-OR24; -C(O)-R25; -S(O)-R26; - S(O)2-R27 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-I0 Rest steht;
R6 jeweils für Wasserstoff oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C-MO Rest steht;
R7 für Wasserstoff oder -OH steht;
oder R6 und R7 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen Rest bilden;
R8 für -SF5; -0-CF3; -CF3; -0-CFH2; -0-CF2H; -CFH2; -CF2H; oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten tert-Butyl-Rest steht;
T für C-R35 und U für C-R36 und V für N und W für C-R38
Oder
T für C-R35 und U für N und V für C-R37 und W für C-R38
Oder
T für N und U für C-R36 und V für C-R37 und W für C-R38 oder
T für N und U für N und V für C-R37 und W für C-R38
Oder
T für N und U für C-R36 und V für N und W für C-R38
Oder
T für C-R35 und U für N und V für N und W für C-R38
Oder
T für C-R35 und U für C-R36 und V für C-R37 und W für C-R38 steht;
D9 D10 p11 p12 p13 R14 p15 r,16 p17 p18 p19 p20 p21 P22 p23 p24 P25 r\ , r\ , Γ\ , Γ\ , Γ\ , Γ\ , Γ\ , Γ\ , Γ\ , Γ\ , ΓS , Γ\ , ΓN , ΓN , ΓΛ , Γ\ , r\ ,
R26 und R27, unabhängig voneinander, jeweils für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Ci-io Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte d-β-Alkylen- Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
R35, R36 und R37, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5;
-NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; - C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; ■ SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; - C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C-MO Rest;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen- Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, steht;
für F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2CI; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; - S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR39; - NR40R41; -OR42; -SR43; -C(=O)-NHR44; -C(=O)-NR45R46; -S(=O)2-NHR47; - S(=O)2-NR48R49; -C(=O)-OR50; -C(=O)-R51; -S(=O)-R52; -S(=O)2-R53; -C(=NH)- NH2; -C(=NH)-NH-R54; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR55)(NHR56);
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen CM0 Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist und mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci.6-Alkylen- Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte d-6-Alkylen- Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, steht; R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55 und R56, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Ci.io Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C-ι-6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen- Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
oder
R40 und R41 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als
Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Resten R57 substituierten 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen, ggf. wenigstens ein weiteres Heteroatom als Ringglied aufweisenden heterocycloaliphatischen Rest bilden, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann; R57 für -NHR58, -NR59R60 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest steht;
R58, R59 und R60, unabhängig voneinander, jeweils für -C(=O)-R61; für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 ReSt
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen- Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
und R61 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C-MO Rest steht;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate;
wobei
die vorstehend genannten aliphatischen Ci-10 Reste und tert-Butyl-Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O(C1-5-Alkyl), -S(Ci-5-Alkyl), -NH(C1-5-Alkyl), -N(C1-5-Alkyl)(C1-5-Alkyl), -C(=O)-O-Ci-5-Alkyl, -O- C(=O)-Ci-5-Alkyl, -O-Phenyl, Phenyl, -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können; die vorstehend genannten 2- bis 6-gliedrigen Heteroalkylen-Gruppen, C^-Alkylen- Gruppen und C2-6-Alkenylen-Gruppen und C2-6-Alkinylen-Gruppen ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH1 -O(C1-5-Alkyl), -S(C1-5- Alkyl), -NH(Ci-5-Alkyl), -N(Ci-5-Alkyl)(Ci-5-Alkyl), -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können;
die vorstehend genannten Heteroalkylen-Gruppen jeweils ggf. 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Kettenglied(er) aufweisen;
die vorstehend genannten (hetero)cycloaliphatischen Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -Ci-6-Alkylen-OH, =CH2, -O-Ci-5-Alkylen-Oxetanyl, -Ci.s-Alkylen-O-d. 5-Alkylen-Oxetanyl,-CH2-NH-Ci-5-AlkylI -CH2-N(C1.5-Alkyl)2, -N[C(=O)-C1_5-Alkyl]- Phenyl, -CH2-O-C1-5-Alkyl, Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, - O-Ci-5-Alkyl, -O-C(=O)-Ci-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-Ci-5-Alkyl, -C1- 5-Alkyl, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(C1-5- Alkyl)2, -NH-Phenyl, -N(C1-5-Alkyl)-Phenyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, (4,5)- Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Oxetanyl, (4,5)- Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -N[C(=O)- C1-5-Alkyl]-Phenyl, -NH-Phenyl, -N(C1.5-Alkyl)-Phenyl, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O- Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, - CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,
und, sofern nicht anders angegeben, die vorstehend genannten (hetero)cycloaliphatischen Reste jeweils ggf. 1 , 2 oder 3 (weitere) Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel aufweisen können; die Ringe der vorstehend genannten mono- oder polyzyklischen Ringsysteme ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I1 -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-Ci-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-Ci-5-Alkyl, -Ci-5-Alkyl, -C(=O)-Ci-5- Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-Ci-5-Alkyl, -N H-CL5-AI kyl, -N(Ci-5-Alkyl)2> -O-Phenyl, -O- Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-Ci-5-Alkyl, -O-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,
und die Ringe der vorstehend genannten mono- oder polyzyklischen Ringsysteme jeweils 5-, 6- oder 7-gliedrig sind und jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen können, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind;
und die vorstehend genannten Aryl- oder Heteroaryl-Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -O-CF3, - S-CF3, -SH, -S-Ci-5-Alkyl, -Ci-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-Ci-5-Alkyl, -NH-Ci-5-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, -NH-S(=O)2-Ci-5-Alkyl, -NH-C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-H, -Cf=O)-C1- 5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, -C(=O)-N-(C1-5-Alkyl)2, -O-Phenyl, -O- Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-Ci-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,
und
die vorstehend genannten Heteroaryl-Reste jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglied(er) aufweisen. Der Begriff "Heteroalkylen" bezeichnet eine Alkylen-Kette, in dem ein oder mehrere C-Atome jeweils durch ein Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) ersetzt wurden. Heteroalkylen-Gruppen können bevorzugt 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e), besonders bevorzugt ein Heteroatom, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Kettenglied(er) aufweisen. Heteroalkylen-Gruppen können bevorzugt 2- bis 6-gliedrig, besonders bevorzugt 2- oder 3-gliedrig, sein.
Beispielhaft seien Heteroalkylen-Gruppen wie -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CH3)-O- CH2-, -(CH2)-O-, -(CHz)2-O-, -(CH2)3-O-, -(CH2J4-O-, -0-(CH2)-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3- , -O-(CH2)4-, -C(C2H5)(H)-O-, -0-C(C2H5)(H)-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH- CH2-, -CH2-NH- und -CH2-CH2-NH-CH2-CH2 genannt.
Sofern einer oder mehrere der vorstehend genannten Substituenten eine lineare oder verzweigte C-ι-6-Alkylen-Gruppe aufweisen, kann diese bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)-, -(CH2J2-, -C(H)(CH3)-, -(CH2)3-, - (CH2)4-, -(CH2)S-, -C(H)(C(H)(CH3)2)- und -C(C2H5)(H)-.
Gesättigte oder ungesättigte C1-10 aliphatischen Reste können für einen Ci.io-Alkyl-, C2-io-Alkenyl- oder C2-iO-Alkinyl-Rest stehen. C2-io-Alkenyl-Reste weisen wenigstens eine, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 C-C-Doppelbindungen und C2-io-Alkinyl-Reste wenigstens eine, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 C-C-Dreifachbindungen auf.
Bevorzugt sind C-Mo-Alkyl-Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Methyl- but-1 -yl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl, 4-Methyl-pent-1-yl, (3,3)- Dimethyl-but-1-yl, n-Hexyl, n-Heptyl, 2-Heptyl, 3-Heptyl, 4-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 2- Nonyl, 3-Nonyl, 4-Nonyl, 5-Nonyl und (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, die ggf. mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-Phenyl, -O-C(=O)-CH3l -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-CH(CH3)2> -O- C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2> -C(=O)-O- C(CH3)3, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-CH(CH3J2, -O- C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CHs)2, -S-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH- C(CHa)3, -N(CHa)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können.
Ebenfalls bevorzugt sind C2-io-Alkenyl-Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-propen- 1-yl, 3-Methyl-but-2-en-1-yl, (3,3)-Dimethyl-but-1-enyl, 2-Methyl-buten-2-yl, 1- Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Hexenyl, 1-Heptenyl und 1-Octenyl, die ggf. mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O-CH3, -0-C2H5, -O- CH(CHa)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CHs)3, -NH-CH3, -NH- C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -N(CH3)(C2H5), -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können.
Weiterhin bevorzugt sind C2-io-Alkinyl-Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (3,3)-Dimethyl-but-1-inyl, 4-Methyl-pent-i-inyl, 1-Hexinyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl und 4- Pentinyl, die ggf. mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -0-CH3, -O- C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, -NH- CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CHa)3, -N(CH3)2, -N(C2Hg)2, -N(CH3)(C2H5), -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können.
Besonders bevorzugte ggf. substituierte Ci.io aliphatische Rest sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, -CCI3, -CBr3, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, -CH2-NH2, -CH2-OH, -CH2-SH, -CH2- NH-CH3, -CH2-N(CHa)2, -CH2-N(C2Hs)2, -CH2-N(CH3)(C2H5), Ethyl, -CF2-CH3, -CHF- CF2CI, -CF2-CFCI2, -CFCI-CF2CI, -CFCI-CFCI21 -CH2-CH2-NH2, -CH2-CH2-OH, -CH2- CH2-SH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-CH2-N(C2Hs)2, -CH2-CH2- N(CH3)(C2H5), -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CH2-CH2-CN, n-Propyl, - CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-SH, -CH2-CH2-CH2-NH2, -CH2-CH2-CH2-NH-CH3, - CH2-CH2-CH2-N(CHa)2, -CH2-CH2-CH2-N(C2Hs)2, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)(C2H5), -CH2- CH2-O-CH3, -CF2-CF2-CF3, -CF(CFa)2, Isopropyl, -CH2-CH2-CH2-CN1 -CH2-O-CH2- CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-Butyl, - CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2- CF3, -CH2-O-C(=O)-CH3, -CH2-O-CC=O)-C2H5, -CH2-O-C(=O)-CH(CH3)2, -CH2-O- C(=O)-C(CH3)3, -CH2-C(=O)-O-CH3, -CH2-C(=O)-O-C2H5, -CH2-C(=O)-O-C(CH3)3, - CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-O-Phenyl, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, sek- Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, Vinyl, 1- Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-buten-2-yl, (1 ,1 ,2)- Trifluor-1-butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, -CF=CF2, - CCI=CCI2, -CH2-CF=CF2, -CH2-CCI=CCI2, -C≡C-I, -C≡C-F und -C≡C-CI.
Sofern einer oder mehrere der vorstehend genannten Substituenten für einen (hetero)cycloaliphatischen Rest stehen, der ggf. mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, kann dieser bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl, (1 ,2,3,6)- Tetrahydropyridinyl, Azepanyl, Azocanyl, Diazepanyl, Dithiolanyl, (1 ,3,4,5)- Tetrahydropyrido[4,3-b]indolyl, (3,4)-Dihydro-1 H-isochinolinyl, (1 ,3,4,9)-Tetrahydro- [b]-carbolinyl und (1 ,3)-Thiazolidinyl.
Als geeignete (hetero)cycloaliphatische Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können, und mit einem mono- bzw. bizyklischem Ringsystem kondensiert sind, seien beispielhaft (4,5,6, 7)-Tetrahydroisoxazolo[5,4- φyridinyl, (2,3)-Dihydro-1 H-indenyl, 3-Aza-bicyclo[3.1.1]heptyl, 3-Aza- bicyclo[3.2.1]octyl, 6-Aza-bicyclo[3.3.1]heptyl, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, Isoindolyl, Indolyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydrochinolinyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydroisochinolinyl, (2,3)- Dihydro-1 H-isoindolyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydronaphthyl, (2,3)-Dihydro-benzo[1.4]dioxinyl, Benzo[1.3]dioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, (2,3)-dihydrothieno[3,4-b][1 ,4]dioxinyl, (3,4)- Dihydro-2H-benzo[1.4]oxazinyl, Octahydro-1 H-isoindolyl und Octahydro-pyrrolo[3,4- c]pyrrolyl genannt.
(Hetero)cycloaliphatische Reste können im Sinne der vorliegenden Erfindung mit einem weiteren (hetero)cycloaliphatischen Rest über ein gemeinsames Kohlenstoffatom in beiden Ringen einen spirozyklischen Rest bilden. Als geeignete spirozyklischer Reste seien beispielsweise ein 6-Aza-spiro[2.5]octyl- Rest, 8-Azaspiro[4.5]decyl-Rest und ein 1 -Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enyl-Rest genannt.
Besonders bevorzugt können die (hetero)cycloaliphatischen Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=O), Thioxo (=S), F, Cl. Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -O- C2H5, -O-CH(CH3)2> -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, - S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(O)- C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(O)-O- C(CHs)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3J3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), - CH2-OH, -CH2-CH2-OH, =CH2, -CH2-O-CH2-Oxetanyl, -O-CH2-Oxetanyl, -CH2- N(CH3)2, -CH2-N(C2Hs)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -N-[C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N- [C(=O)-CH3]-Phenyl, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, - N(C2H5)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -0-CH2-CH2-CH2-CH3, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -(CH2)- Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Oxetanyl, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -N-[C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N-[C(O)- CH3]-Phenyl, -NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek- Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -0-C(CH3J3, -0-CF3, -S- CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann.
Sofern einer oder mehrere der vorstehend genannten Substituenten für einen Aryl- Rest stehen, kann dieser bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Naphthyl (1-Naphthyl und 2-Naphthyl). Sofern einer oder mehrere der vorstehend genannten Substituenten für einen Heteroaryl-Rest stehen, kann dieser bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Tetrazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl.
Als geeignete Aryl- und Heteroaryl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können, und mit einem mono- bzw. bizyklischem Ringsystem kondensiert sind, seien beispielhaft Isoindolyl, Indolyl, (1 ,2,3,4)- Tetrahydrochinolinyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydroisochinolinyl, (2,3)-Dihydro-1 H-isoindolyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydronaphthyl, (2,3)-Dihydro-benzo[1.4]dioxinyl, (2,3)- Dihydrothieno[3,4-b][1 ,4]dioxinyl, Benzo[1.3]dioxolyl und (1 ,4)-Benzodioxanyl genannt.
Besonders bevorzugt können die Aryl- oder Heteroaryl-Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH1 -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O- C(CHa)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S- C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n- Pentyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=0)-0- C(CHa)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2l -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), - NH-S(=O)2-CH3, -NH-S(=O2)-C2H5, -NH-S(=O)2-CH(CH3)2, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH- C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=0)- CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=0)- N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -O- CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann. Sofern ein polyzyklisches Ringsystem wie beispielsweise ein bizyklisches Ringsystem vorliegt, können die verschiedenen Ringe, jeweils unabhängig voneinander, einen unterschiedlichen Sättigungsgrad aufweisen, d.h. gesättigt oder ungesättigt sein. Bevorzugt ist ein polyzyklisches Ringsystem ein bizyklisches Ringsystem.
Beispielhaft für Aryl-Reste, die mit einem mono- bzw. polyzyklischen Ringsystem kondensiert sind, seien (1 ,3)-Benzodioxolyl und (1 ,4)-Benzodioxanyl genannt.
Sofern einer oder mehrere der vorstehend genannten Substituenten ein mono- oder polyzyklisches Ringsystem aufweisen, kann dieses bevorzugt mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S). F, Cl, Br, I1 -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O- CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S- CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-OH, -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(O)-O-C(CH3J3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2Hs)2, - N(CH3)(C2H5), -NH-C(O)-O-CH3, -NH-C(O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, - C(O)-H, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-CH(CH3J2. -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CHs)2, -C(O)-N(C2Hs)2, -O-Phenyl, -O- Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, - CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und - O-Benzyl substituiert sein kann.
Sofern die Reste R41 und R42 mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen heterocycloaliphatischen Rest bilden, der mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Resten R57 substituiert ist, können diese Reste R57 jeweils unabhängig voneinander eine der angegebenen Bedeutungen haben. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia1
Figure imgf000018_0001
Ia,
worin
D für N oder CH steht;
R1 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; - S(=O)2-NR22R23; -S(=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R2 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; - S(=O)2-NR22R23; -S(=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R3 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; - S(=O)2-NR22R23; -S(=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R4 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; - SC=O)2-NR22R23; -SC=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht; R5 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; - S(=O)2-NR22R23; -S(=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R8 für -SF5; -0-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3)2(CH2OH) steht;
R13, R16, R17, R22, R23 und R27, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, -CF2- CH3, -CH2-CF3, -C2F5, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n- Pentyl, 3-Pentyl, n-Heptyl, 4-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4- yl, 3-Methyl-butyl, n-Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl und Ethenyl stehen;
R42 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CH2-O- CH3, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n- Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5 und -CH2-CH2-CH2- 0-CH3 steht;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro-1 H- indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, n-Pentyl substituiert sein kann, steht;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,
Figure imgf000020_0001
Ia,
worin
D für N oder CH steht;
R1 für H; F; Cl; Br; I; Methyl, Ethyl, -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13; -OR16; SR17, -S(=O)2-NR22R23 oder -(S=O)-R27 steht;
R2 für H; F; Cl; Br; I; Methyl, Ethyl, -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13; -OR16; SR17,
2
Figure imgf000020_0002
^7 steht;
für H; F; Cl; Br; I; Methyl, Ethyl, -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R 113J.;
Figure imgf000020_0003
S ODR17
2
Figure imgf000020_0004
^7 steht;
für H; F; Cl; Br; I; Methyl, Ethyl, -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R1J; -0R1b; SR >1 /
2
Figure imgf000020_0005
^7 steht;
für H; F; Cl; Br; I; Methyl, Ethyl, -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R 113J-;
Figure imgf000020_0006
S O DR1 7
2
Figure imgf000020_0007
^7 steht;
R8 für -SF5; -O-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3)2(CH2OH) steht;
R13, R16, R17, R22, R23 und R27, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und Ethenyl stehen; R42 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl und (3,3)- Dimethylbutyl;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, der jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, n-Pentyl substituiert sein kann, steht;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,
Figure imgf000021_0001
Ia,
wonn
für N oder CH steht;
R1 für H; F; Cl; Br oder I steht;
R2 für H; F; Cl; Br; I; Methyl; -OH; -NH2 oder -OR16 steht;
R3 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13, -OR16; SR17; -S(O)- NR22R23 oder -S(=O)-R27 steht; R4 für H; F; Cl; Br; I; Methyl, -OH; -NH2 oder -OR16 steht;
R5 für H; F; Cl; Br oder I steht;
R8 für -SF5; -0-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3)2(CH2OH) steht;
R13, R16, R17, R22, R23 und R27, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und Ethenyl stehen;
R42 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl und (3,3)- Dimethylbutyl;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, der jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, n-Pentyl substituiert sein kann, steht;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ib,
Figure imgf000022_0001
worin
D für N oder CH steht;
R1 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; S(=O)2-NR22R23; -S(=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R2 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; ■ S(=O)2-NR22R23; -S(=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R3 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=0)-R13; -OR16; -SR17; ■ S(=O)2-NR22R23; -SC=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R4 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=0)-R13; -OR16; -SR17; ■ SC=O)2-NR22R23; -S(=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R5 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; - SC=O)2-NR22R23; -SC=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R8 für -SF5; -0-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3)2(CH2OH) steht; R13, R16, R17, R22, R23 und R27, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, -CF2- CH3, -CH2-CF3, -C2F5, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n- Pentyl, 3-Pentyl, n-Heptyl, 4-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4- yl, 3-Methyl-butyl, n-Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl und Ethenyl stehen;
R43 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CH2-O- CH3, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n- Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5 und -CH2-CH2-CH2- 0-CH3 steht;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro-1 H- indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, n-Pentyl substituiert sein kann, steht;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ib,
Figure imgf000024_0001
Ib, worin
D für N oder CH steht;
R1 für H; F; Cl; Br; I; Methyl, Ethyl, -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13; -OR16; SR17, -S(=O)2-NR22R23 oder -(S=O)-R27 steht;
R2 für H; F; Cl; Br; I; Methyl, Ethyl, -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13; -OR16; SR17, -S(=O)2-NR22R23 oder -(S=O)-R27 steht;
R3 für H; F; Cl; Br; I; Methyl, Ethyl, -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13; -OR16; SR17, -S(=O)2-NR22R23 oder -(S=O)-R27 steht;
R4 für H; F; Cl; Br; I; Methyl, Ethyl, -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13; -OR16; SR17, -S(=O)2-NR22R23 oder -(S=O)-R27 steht;
R5 für H; F; Cl; Br; I; Methyl, Ethyl, -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13; -OR16; SR17, -S(=O)2-NR22R23 oder -(S=O)-R27 steht;
R8 für -SF5; -0-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3)2(CH2OH) steht;
R13, R16, R17, R22, R23 und R27, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und Ethenyl stehen;
R43 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl und (3,3)- Dimethylbutyl;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, der jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, n-Pentyl substituiert sein kann, steht; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ib,
Figure imgf000026_0001
Ib,
wonn
für N oder CH steht;
R1 für H; F; Cl; Br oder I steht;
R" für H; F; Cl; Br; I; Methyl; -OH; -NH2 oder -OR 1160 steht;
RΛ für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -OH; -NH2; S OD .
Figure imgf000026_0002
R117 '; -S(=O)- oder -S(=O)-R 2"7 steht;
für H; F; Cl; Br; I; Methyl, -OH; -NH2 oder -0R 1η6tJ steht;
für H; F; Cl; Br oder I steht;
R8 für -SF5; -0-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3)2(CH2OH) steht; R ,113J, D R1160, D R117', D R2"2, D R2"3 und R27, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und Ethenyl stehen;
R >43 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl und (3,3)- Dimethylbutyl;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, der jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, n-Pentyl substituiert sein kann, steht;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ic,
Figure imgf000027_0001
Ic,
worin
D für N oder CH steht; R1 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; - S(=O)2-NR22R23; -S(=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R2 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(O)-R13; -OR16; -SR17; - S(=O)2-NR22R23; -S(=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R3 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; - S(O)2-NR22R23; -S(O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R4 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(O)-R13; -OR16; -SR17; - S(O)2-NR22R23; -S(O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R5 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(O)-R13; -OR16; -SR17; - S(O)2-NR22R23; -S(O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R8 für -SF5; -0-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3)2(CH2OH) steht;
R13, R16, R17, R22, R23 und R27, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, -CF2- CH3, -CH2-CF3, -C2F5, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n- Pentyl, 3-Pentyl, n-Heptyl, 4-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4- yl, 3-Methyl-butyl, n-Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl und Ethenyl stehen; R40 und R41, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CH2-O-CH3, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5 und -CH2-CH2-CH2-O-CH3 stehen;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro-1 H-indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, n-Pentyl substituiert sein kann, stehen;
oder
R40 und R41 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Aza- bicyclo[3.1.1]heptyl, 6-Aza-spiro[2.5]octyl, 3-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 6-Aza- bicyclo[3.3.1]heptyl, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enyl, Azocanyl, Isoindolyl, Indolyl, (1 ,2,3,6)-Tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7)- Tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl bilden, dessen heterocycloaliphatischer Anteil jeweils unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Resten R57 substituiert sein kann;
R57 für -NHR58, -NR59R60 oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, -CH2-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert- Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl steht;
R58, R59 und R60, unabhängig voneinander, jeweils für -C(=0)-R61; für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, -CH2-CF3,
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Naphthyl, wobei der Rest jeweils über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, I, - CN, -CF3, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann, stehen;
und R61 für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, - CH2-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl steht;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ic,
Figure imgf000030_0001
Ic,
worin
für N oder CH steht; R1 für H; F; Cl; Br; I; Methyl, Ethyl, -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13; -OR16; SR17, -S(=O)2-NR22R23 oder -(S=O)-R27 steht;
R2 für H; F; Cl; Br; I; Methyl, Ethyl, -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13; -OR16; SR17, -S(=O)2-NR22R23 oder -(S=O)-R27 steht;
R3 für H; F; Cl; Br; I; Methyl, Ethyl, -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13; -OR16; SR17, -S(=O)2-NR22R23 oder -(S=O)-R27 steht;
R4 für H; F; Cl; Br; I; Methyl, Ethyl, -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13; -OR16; SR17, -S(=O)2-NR22R23 oder -(S=O)-R27 steht;
R5 für H; F; Cl; Br; I; Methyl, Ethyl, -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13; -OR16; SR17, -S(=O)2-NR22R23 oder -(S=O)-R27 steht;
R8 für -SF5; -0-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3)2(CH2OH) steht;
R13, R16, R17, R22, R23 und R27, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und Ethenyl stehen;
R40 und R41 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Azepanyl bilden, dessen heterocycloaliphatischer Anteil jeweils unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Resten R57 substituiert sein kann;
und R57 für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl steht;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ic,
Figure imgf000032_0001
Ic1
worin
für N oder CH steht;
R1 für H; F; Cl; Br oder I steht;
R2 für H; F; Cl; Br; I; Methyl; -OH; -NH2 oder -OR16 steht;
R3 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13, -OR16; SR17; -S(=O)- NR22R23 oder -S(=O)-R27 steht;
R4 für H; F; Cl; Br; I; Methyl, -OH; -NH2 oder -OR 116b steht;
R5 für H; F; Cl; Br oder I steht;
R8 für -SF5; -0-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CHa)2(CH2OH) steht;
R13, R16, R17, R22, R23 und R27, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und Ethenyl stehen;
R40 und R41 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Azepanyl bilden, dessen heterocycloaliphatischer Anteil jeweils unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Resten R57 substituiert sein kann; und R57 für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl steht;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Noch weiter bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln I, Ia1 Ib und Ic ausgewählt aus der Gruppe bestehend
[1 ] 2-(4-Amino-3-fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [2] 2-(3,5-Dibromphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methyl)acetamid, [3] 2-(4-Amino-3-brom-5-methoxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidiπ-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [4] 2-(3-Fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methyl)acetamid , [5] 2-(2,4-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methyl)acetamid, [6] 2-(2,6-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methyl)acetamid, [7] 2-(2,5-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methyl)acetamid, [8] 2-(4-Fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(thfluormethyl)pyridin-3- yl)methyl)acetamid, [9] 2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [10] 2-(3,5-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methyl)propanamid, [11 ] 2-(3,4-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methyl)propanamid, [12] 2-(4-Fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methyl)propanamid, [13] 2-(3-Fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methyl)propanamid, [14] 2-(3,4-Diaminophenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methyl)propanamid, [15] N-(2-Butoxy-6-tert-butyl-pyridin-3-ylmethyl)-2-(3,4-diamino-phenyl)- propionamid, [16] N-((6-tert-Butyl-2-(4-methylpiperidin-1 -yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3,4- diaminophenyl)propanamid,
[17] N-((6-tert-Butyl-2-(cyclohexylthio)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3,4- diaminophenyl)propanamid, [18] 2-(4-Acetamido-3-fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [19] 2-(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [20] 2-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluornnethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [21 ] 2-(3-Brom-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [22] 2-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [23] 2-(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [24] 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid und [25] 2-(3>5-Dibromo-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-
[1 ,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid; [26] 2-(4-Amino-3,5-difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid,
[27] 2-(3-Fluor-5-hydroxy-4-nitrophenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6- (trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [28] 2-(3-Chlor-4-(methylthio)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [29] 2-(3-Chlor-4-(methylsulfonyl)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluromethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [30] 2-(3-Fluor-4-(methylthio)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [31 ] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonyl)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [32] 2-(4-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-3-fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [33] N-(2-Fluor-4-(1-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methylamino)-1-oxopropan-2-yl)phenyl)acrylamid, [34] N-(2-Fluor-6-iodo-4-(1-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methylamino)-1-oxopropan-2-yl)phenyl)acrylamid, [35] 2-(4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [36] 2-(3,5-Difluor-4-methoxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [37] 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [38] 2-(3,5-Difluor-4-hydroxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid,
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate;
Weiterhin können erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formeln I, Ia, Ib und Ic bevorzugt sein, die im FLIPR-Assay mit CHO K1 -Zellen, die mit dem menschlichen VR1-Gen transfiziert wurden, in einer Konzentration kleiner 2000 nM, bevorzugt kleiner 1000 nM, besonders bevorzugt kleiner 300 nM, ganz besonders bevorzugt kleiner 100 nM, noch weiter bevorzugt kleiner 75 nM, darüber hinaus bevorzugt kleiner 50 nM, am weitesten bevorzugt kleiner 10 nM, eine 50-prozentige Verdrängung von Capsaicin bewirken, dass in einer Konzentration von 100 nM vorliegt.
Dabei wird Im FLIPR-Assay der Ca2+-Einstrom mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert, wie untenstehend beschrieben.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000036_0001
worin R8, U, T, V und W die vorstehend genannte Bedeutung haben, m für 0, 1 , 2 oder 3 steht und R für Wasserstoff oder für einen linearen oder verzweigten d-6- Alkyl-Rest steht, in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Natrium, Kaliumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Di(isobutyl)aluminiumhydrid
zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
Figure imgf000036_0002
worin R8, U, T, V und W die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird, und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Diphenylphosphorylazid oder in Gegenwart von HN3Zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
Figure imgf000037_0001
IV,
worin R8, U, T, V und W die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird,
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Di(isobutyl)aluminiumhydrid
oder in einem Reaktionsmedium in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators basierend auf Platin oder Palladium, besonders bevorzugt in Gegenwart von Palladium auf Kohle, und in Gegenwart von Wasserstoff oder in Gegenwart von Hydrazin
oder in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Triphenylphosphin
zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000037_0002
v,
worin R8, U, T, V und W die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird, oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl1
Figure imgf000038_0001
VI,
worin R8, U, T, V und W die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, in einem Reaktionsmedium
in Gegenwart wenigstens eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Katalysators basierend auf Palladium oder Platin, besonders bevorzugt in Gegenwart von Palladium auf Kohle, unter einer Wasserstoffatmosphäre, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart von Salzsäure,
oder in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus BH3 »S(CH3)2, Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid, ggf. in Gegenwart von NiCb,
zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel V1 ggf. in Form eines entsprechenden Salzes, vorzugsweise in Form eines entsprechenden Hydrochlorids, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird,
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
Figure imgf000038_0002
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die vorstehend genannte Bedeutung haben, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kopplungsmittels, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, oder mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
Figure imgf000039_0001
VIII1
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für ein Chlor- oder Bromatom steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000039_0002
I,
worin T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8, die vorstehend genannte Bedeutung haben und n für 1 , 2, 3 oder 4 steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel X1
Figure imgf000039_0003
X, worin R8, U, T, V und W die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
Figure imgf000040_0001
VII,
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7, die vorstehend genannte Bedeutung haben, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kopplungsmittels, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base,
oder mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
Figure imgf000040_0002
VIII,
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für ein Chlor- oder Bromatom steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Im,
Figure imgf000040_0003
Im, worin T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die vorstehend genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
Die Umsetzung von Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln V bzw. X mit Carbonsäuren der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel VII zu Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln I bzw. Im erfolgt vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, (1,2)- Dichlorethan, Dimethylformamid, Dichlormethan und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens eines Kupplungsreagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus i-Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)- phosphonium hexafluorphosphat (BOP), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N'-(3- Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid (EDCI), Diisoproylcarbodiimid, 1 ,1'- Carbonyl-diimidazol (CDI), N-[(Dimethyamino)-1 H-1 , 2, 3-triazolo[4, 5-b]pyridino-1- ylmethylen]-N-methylmethanaminium hexafluorphosphat N-oxid (HATU), O- (Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniorn hexafluorphosphat (HBTU), O- (Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TBTU), N- Hydroxybenzotriazol (HOBt) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt), ggf. in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, N- Methylmorpholin und Diisopropylethylamin, vorzugsweise bei Temperaturen von - 700C bis 10O0C.
Alternativ erfolgt die Umsetzung von Verbindungen vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln V bzw. X mit Carbonsäurederivaten der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel VIII, worin LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Chlor- oder Bromatom, steht, zu Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln Im in einem Reaktionsmedium vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dichlormethan und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Dimethylaminopyridin, Pyridin und Diisopropylamin, bei Temperaturen von -700C bis 100°C. Die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formeln II, III, IV, V, VI, VII, X und VIII sind jeweils am Markt käuflich erhältlich und können auch nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel VII kann der Druckschrift „4-(Methylsulfonylamino)phenyl analogues as vanilloid antagonist showing excellent analgesic activity and the pharmaceutical compositions comprising the same" von J. W. Lee et al. [WO 2005/003084-A1 ] entnommen werden. Die entsprechenden Teile der Referenz gelten hiermit als Teil der Offenbarung.
Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen können jeweils unter den üblichen dem Fachmann geläufigen Bedingungen, beispielsweise in Hinblick auf Druck oder Reihenfolge der Zugabe der Komponenten durchgeführt werden. Ggf. kann die unter den jeweiligen Bedingungen optimale Verfahrensführung vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden. Die nach den vorstehend beschriebenen Umsetzungen erhaltenen Zwischen- und Endprodukte können jeweils, falls gewünscht und/oder erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gereinigt und/oder isoliert werden. Geeignete Reinigungsverfahren sind beispielsweise Extraktionsverfahren und chromatographische Verfahren wie Säulenchromatographie oder präparative Chromatographie. Sämtliche der vorstehend beschriebenen Verfahrensschritte sowie jeweils auch die Reinigung und/oder Isolierung von Zwischen- oder Endprodukten können teilweise oder vollständig unter einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formeln I, Ia, Ib und Ic - im Folgenden nur als Verbindungen der allgemeinen Formel I - bezeichnet, sowie entsprechende Stereoisomere können sowohl in Form ihrer freien Basen, ihrer freien Säuren wie auch in Form entsprechender Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze, isoliert werden.
Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I sowie entsprechender Stereoisomere; können beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in die entsprechenden Salze, vorzugsweise physiologisch verträglichen Salze, überführt werden. Die freien Basen der jeweiligen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere können ebenfalls mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z.B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.
Entsprechend können die freien Säuren der substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere durch Umsetzung mit einer geeigneten Base in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Beispielhaft seien die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze [NHXR4-X]+, worin x = 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist und R für einen linearen oder verzweigten
Figure imgf000043_0001
steht, genannt.
Die erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere können ggf., ebenso wie die entsprechenden Säuren, die entsprechenden Basen oder Salze dieser Verbindungen, nach üblichem, dem Fachmann bekannten Methoden auch in Form ihrer Solvate, vorzugsweise in Form ihrer Hydrate, erhalten werden.
Sofern die erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I nach ihrer Herstellung in Form einer Mischung ihrer Stereoisomeren, vorzugsweise in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z.B. mittels HPLC an chiraler stationärer Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10- Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechende Stereoisomere sowie jeweils die entsprechenden Säuren, Basen, Salze und Solvate sind toxikologisch unbedenklich und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Arzneimittel enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I1 jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
Diese erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich insbesondere zur Vanilloid- Rezeptor 1-(VR1ΛTRPV1)-Regulation, vorzugsweise zur Vanilloid-Rezeptor 1- (VR1/TRPV1 )-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor 1(VR1H"RPV1)- Stimulation.
Ebenfalls bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 vermittelt werden.
Bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Hyperalgesie; Allodynie; Kausalgie; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Bronchitis und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer ϋberaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Erkrankungen und/oder Verletzungen des Magen-Darm-Trakts; Zwölffingerdarmgeschwüren; Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; allergischen Hautkrankheiten; Psiorasis; Vitiligo; Herpes Simplex; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Diarrhöe; Pruritus; Osteoporose; Arthritis; Osteoarthritis; rheumatischen Erkrankungen; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Behandlung von Wunden und/oder Verbrennungen; zur Behandlung von durchtrennten Nerven; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.
Besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit.
Ganz besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1)-Regulation, vorzugsweise zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor 1(VR1/TRPV1 )- Stimulation.
Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 vermittelt werden. Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz und Gelenkschmerz.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperalgesie; Allodynie; Kausalgie; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Bronchitis und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Erkrankungen und/oder Verletzungen des Magen-Darm-Trakts; Zwölffingerdarmgeschwüren; Magengeschwüren; Reizdarm Syndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; allergischen Hautkrankheiten; Psiorasis; Vitiligo; Herpes simplex; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Diarrhöe; Pruritus; Osteoporose; Arthritis; Osteoarthritis; rheumatischen Erkrankungen; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Behandlung von Wunden und/oder Verbrennungen; zur Behandlung von durchtrennten Nerven; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit.
Noch weiter bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich zur Verabreichung an Erwachsene und Kinder einschließlich Kleinkindern und Säuglingen.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpresst, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.
Neben wenigstens einer substituierten Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihres Racemates oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder ggf. in Form eines entsprechenden Salzes oder jeweils in Form eines entsprechendes Solvates, enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die beispielsweise ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln.
Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zum Einsatz kommenden erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die jeweilige erfindungsgemäße substituierte Verbindung auch verzögert freisetzen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, aus dem Stande der Technik bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in „Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A.R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung. Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0.001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0.05 bis 75 mg/kg, besonders bevorzugt 0.05 bis 50 mg/kg, Körpergewicht des Patienten wenigstens einer solchen erfindungsgemäßen Verbindung appliziert.
Pharmakologische Methoden
I. Funktionelle Untersuchung am Vanilloid-Rezeptor 1 (VRI/TRPV1 -Rezeptor)
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen am Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1) der Spezies Ratte kann mit folgendem Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca2+-Einstrom durch den Rezeptorkanal mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV1 Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR1 Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.
Methode:
Komplett-Medium: 50 mL HAMS F12 Nutrient Mixture (Gibco Invitrogen GmbH,
Karlsruhe, Deutschland) mit
10 Vol-% FCS (fetal calf serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland, hitzeinaktiviert);
2mM L-Glutamin (Sigma, München, Deutschland);
1 Gew-% AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, Österreich) und 25 ng/ml Medium NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland)
Zellkultur-Platte: Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (96 well black/clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) werden zusätzlich mit Laminin (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) beschichtet, indem Laminin auf eine Konzentration 100 μg/mL mit PBS (Ca-Mg-free PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) verdünnt wird. Es werden Aliquots mit einer Konzentration von 100 μg/mL an Laminin entnommen und bei -20 0C gelagert. Die Aliquots werden mit PBS im Verhältnis 1 :10 auf 10 μg/mL Laminin verdünnt und jeweils 50 μL der Lösung in eine Vertiefung der Zellkultur-Platte pipettiert. Die Zellkultur-Platten werden mindestens zwei Stunden bei 37 0C inkubiert, die überstehende Lösung abgesaugt und die Vertiefungen werden jeweils zweimal mit PBS gewaschen. Die beschichteten Zellkultur-Platten werden mit überstehendem PBS aufbewahrt und dieses erst direkt vor der Aufgabe der Zellen entfernt. Präparation der Zellen:
Enthaupteten Ratten wird die Wirbelsäule entnommen und diese direkt in kalten, d. h. in einem Eisbad befindlichen, HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) versetzt mit 1 Vol-% (Volumenprozent) einer AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA1 Pasching, Österreich) gelegt. Die Wirbelsäule wird längs durchtrennt und zusammen mit Fascien dem Wirbelkanal entnommen. Anschließend werden die Dorsalwurzelganglien (DRGs; dorsal root ganglia) entnommen und wiederum in kaltem HBSS-Puffer versetzt mit 1 Vol-% einer AA-Lösung aufbewahrt. Die vollständig von Blutresten und Spinalnerven befreiten DRGs werden jeweils in 500 μl_ kalte Collagenase Typ 2 (PAA, Pasching, Österreich) überführt und 35 Minuten bei 37 0C inkubiert. Nach Zugabe von 2.5 VoI- % Trypsin (PAA, Pasching, Österreich) wird weitere 10 Minuten bei 37 0C inkubiert. Nach der vollständigen Inkubation wird die Enzymlösung vorsichtig ab pipettiert und die zurückgebliebenen DRGs werden jeweils mit 500 μl_ Komplett-Medium versetzt. Die DRGs werden jeweils mehrfach suspendiert, mittels einer Spritze durch Kanülen Nr. 1 , Nr. 12 und Nr. 16 gezogen und in 50 mL Falcon-Röhrchen überführt und dieses mit Komplett-Medium auf 15 mL aufgefüllt. Der Inhalt jedes Falcon-Röhrchen wird jeweils durch einen 70 μm Falcon-Filtereinsatz filtriert und 10 Minuten bei 1200 Umdrehungen und RT zentrifugiert. Das resultierende Pellet wird jeweils in 250 μL Komplett-Medium aufgenommen und die Zellzahl ermittelt.
Die Anzahl der Zellen in der Suspension wird auf 3 mal 105 pro mL eingestellt und jeweils 150 μL dieser Suspension in eine Vertiefung der wie vorstehend beschrieben beschichteten Zellkultur-Platten gegeben. Im Brutschrank werden die Platten bei 37 °C, 5 Vol-% CO2 und 95 % relativer Luftfeuchtigkeit zwei bis drei Tage stehen gelassen.
Anschließend werden die Zellen mit 2 μM Fluo-4 und 0.01 Vol-% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 min bei 37 0C beladen, 3 x mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei RT zur Ca2+-Messung im FLIPR-Assay eingesetzt. Die Ca2+- abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λex = 488 nm, λem = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.
FLIPR-Assay:
Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Verbindungen (10 μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca2+-Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 10 μM) verglichen. Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das Ca2+-Signal nach Zugabe von 10 μM Capsaicin (CP). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca2+ ermittelt.
Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms. Es werden % Inhibierung im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibierung mit 10 μM Capsaicin berechnet.
Es werden Dreifach-Bestimmungen (n=3) durchgeführt und diese in mindestens 3 unabhängigen Experimenten wiederholt (N=4).
Ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden IC50 Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung von Capsaicin bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden K-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
II. Funktionelle Untersuchungen am Vanilloid Rezeptor (VR1)
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf Vanilloid Rezeptor (VR1 ) kann auch mit dem folgenden Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca2+-Einstrom durch den Kanal mit Hilfe eines Ca2+- sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes, Europe BV, Leiden, Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert. Methode:
Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1 -Zellen, European Collection of Cell Cultures (ECACC) Großbritannien) werden stabil mit dem VR1-Gen transfiziert. Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) in einer Dichte von 25.000 Zellen/Loch ausplattiert. Über Nacht werden die Zellen bei 370C und 5 % CO2 in einem Kulturmedium (Nutrient Mixture 'am's F12, 10 Vol-% FCS (Fetal calf serum), 18 μg/ml L-Prolin) inkubiert. Am folgenden Tag werden die Zellen mit Fluo-4 (Fluo-42 μM, Pluronic F127 0.01 Vol-%, Molecular Probes in HBSS (Hank's buffered saline Solution), Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 Minuten bei 37 0C inkubiert. Anschließend werden die Platten 3-mal mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei RT zur Ca2+-Messung im FLIPR eingesetzt. Die Ca2+-abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe der zu untersuchenden Substanzen gemessen (Wellenlänge λex=488 nm, λem= 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.
FLIPR-Assay:
Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Substanzen (10μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca2+-Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 10 μM) verglichen (% Aktivierung bezogen auf das Ca2+-Signal nach Zugabe von 10 μM Capsaicin). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca2+ ermittelt.
Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führten zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms. Es werden % Inhibierung im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibierung mit 10 μM Capsaicin berechnet.
Ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden IC50 Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung von Capsaicin bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden KrWerte für die Prüfsubstanzen erhalten (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
IM. Formalin-Test an der Maus
Die Untersuchung zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im Formalin-Test an männlichen Mäusen (NMRI, 20 bis 30 g Körpergewicht, Iffa, Credo, Belgien) durchgeführt.
Im Formalin-Test werden gemäß D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174 die erste (frühe) Phase (0 bis 15 Minuten nach der Formalin-Injektion) und die zweite (späte) Phase (15 bis 60 Minuten nach der Formalin-Injektion) unterschieden. Die frühe Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin-Injektion ein Modell für Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden (chronischen) Schmerz angesehen wird (T. J. Coderre et al., Pain 1993, 52, 259- 285). Die entsprechenden Literaturbeschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der zweiten Phase des Formalin- Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen auf chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten.
In Abhängigkeit von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wird der Applikationszeitpunkt der erfindungsgemäßen Verbindungen vor der Formalin- Injektion gewählt. Die intravenöse Applikation von 10 mg/kg Körpergewicht der Testsubstanzen erfolgt 5 Minuten vor der Formalin-Injektion. Diese erfolgt durch eine einmalige subkutane Formalin-Injektion (20 μl_, 1 %-ige wässrige Lösung) in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote, so dass bei frei beweglichen Versuchstieren eine nociceptive Reaktion induziert wird, die sich in deutlichem Lecken und Beißen der betreffenden Pfote äußert. Anschließend wird für einen Untersuchungszeitraum von drei Minuten in der zweiten (späten) Phase des Formalin-Tests (21 bis 24 Minuten nach der Formalin-Injektion) das nociceptive Verhalten durch Beobachtung der Tiere kontinuierlich erfasst. Die Quantifizierung des Schmerzverhaltens erfolgt durch Summation der Sekunden, in denen die Tiere in dem Untersuchungszeitraum ein Lecken und Beißen der betroffenen Pfote zeigen.
Der Vergleich erfolgt jeweils mit Kontrolltieren, die anstelle der erfindungsgemäßen Verbindungen Vehikel (0.9%-ige wässrige Natriumchlorid-Lsg.) vor Formalinapplikation erhalten. Basierend auf der Quantifizierung des Schmerzverhaltens wird die Substanzwirkung im Formalin-Test als Änderung gegen die entsprechende Kontrolle in Prozent ermittelt.
Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test antinociceptiv wirksam sind, werden die beschriebenen Verhaltensweisen der Tiere, d. h. Lecken und Beißen, reduziert bzw. aufgehoben.
IV. Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit im Writhing-Test
Die Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus, modifiziert nach I.C. Hendershot und J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125. 237-240 durchgeführt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25 bis 30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro Verbindungsdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der zu untersuchenden Verbindungen 0,3 ml/Maus einer 0.02%igen wässrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen, Deutschland; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 Gew.-% Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45°C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mit Hilfe eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5 bis 20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mit geführt, die nur physiologische Kochsalzlösung erhalten hatten. Alle Verbindungen wurden in der Standarddosierung von 10 mg/kg getestet.
V. Hypothermie Assay an der Maus
Methodenbeschreibung:
Der Hypothermie Assay wird in männlichen NMRI Mäusen (Gewicht 25-35 Gramm, Züchter IFFA CREDO, Brüssel, Belgien) durchgeführt. Die Tiere wurden unter standardisierten Bedingungen gehalten: Licht/Dunkel Rhythmus (6:00 bis 18:00 Uhr Licht-; 18:00 bis 6:00 Uhr Dunkelphase), RT 19-22°C, relative Luftfeuchte 35-70%, 15 Raumluftwechsel pro Stunde, Luftbewegung < 0.2 m/sec. Die Tiere erhielten Standardfutter (ssniff R/M-Haltung, ssniff Spezialdiäten GmbH, Soest, Germany) und Leitungswasser. Wasser und Futter wurden während des Versuches entzogen. Alle Tiere wurden nur einmal im Versuch eingesetzt. Die Tiere hatten eine Eingewöhnungsphase von mindestens 5 Tagen.
Die akute Applikation von Capsaicin (VR-1 Agonist) führt zu einem Abfall der Körperkerntemperatur in Ratten und Mäusen über eine Stimulation von Wärmesensoren. Nur spezifisch wirkende VR-1-rezeptor Antagonisten können die Capsaicin induzierte Hypothermie antagonisieren. Eine durch Morphin induzierte Hypothermie dagegen wird nicht von VR-1 Antagonisten antagonisiert. Dieses Modell ist daher geeignet, Substanzen mit VR-1 antagonistischen Eigenschaften über die Wirkung auf die Körpertemperatur zu identifizieren.
Für die Messung der Körperkerntemperatur wurde ein digitales Thermometer (Thermalert TH-5, physitemp, Clifton NJ, USA) benutzt. Der Messfühler wird dabei in das Rektum der Tiere eingeführt.
Als individueller Basiswert wird bei jedem Tier 2-mal im Abstand von ca. einer halben Stunde die Körpertemperatur gemessen. Anschließend erhält eine Gruppe von Tieren (n= 6 bis 10) eine intraperitoneale (i.p.) Applikation von Capsaicin 3mg/kg und Vehikel (Kontrollgruppe). Eine andere Gruppe von Tieren erhält die zu testende Substanz (i.v. oder p.o.) und zusätzlich Capsaicin (3mg/kg) i.p. Die Applikation der Testsubstanz erfolgt i.v. 10 min bzw. p.o. 15 Minuten vor Capsaicin. Anschließend wird 7,5 / 15 und 30 min nach Capsaicin(i.v. + i.p.) bzw. 15 / 30 / 60 /90 /120 min (p.o. + i.p.) nach Capsaicin die Körpertemperatur gemessen. Zusätzlich wird eine Tiergruppe nur mit der Testsubstanz behandelt sowie eine Gruppe nur mit Vehikel. Die Auswertung bzw. Darstellung der Messwerte erfolgt als Mittelwert +/- S. E. M. der absoluten Werte als Grafik. Die antagonistische Wirkung wird berechnet als Prozent Reduktion der Capsaicin-induzierten Hypothermie.
VI. Neuropathischer Schmerz an der Maus
Die Untersuchung auf Wirksamkeit im neuropathischen Schmerz wurde im Bennett- Modell (chronic constriction injury; Bennett und Xie, 1988, Pain 33: 87-107) untersucht.
NMRI Mäuse mit einem Gewicht von 16-18g werden unter Ketavet-Rompun-Narkose mit drei losen Ligaturen des rechten nervus ischiaticus versehen. Die Tiere entwickeln an der vom Geschädigten Nerv innervierten Pfote eine Überempfindlichkeit, die nach einer Erholungsphase von einer Woche über etwa drei Wochen mittels einer 4°C kalten Metallplatte quantifiziert wird (Kälte-Allodynie). Die Tiere werden für einen Zeitraum von 2 min. auf dieser Platte beobachtet und die Anzahl der Wegziehreaktionen der geschädigten Pfote wird gemessen. Bezogen auf den Vorwert vor Substanzapplikation wird die Substanzwirkung über einen bestimmten Zeitraum an verschiedenen Zeitpunkten (z.B. 15, 30, 45, 60 min. nach Applikation) bestimmt und die resultierend Fläche unter der Kurve (AUC) und/oder die Hemmung der Kälte-Allodynie zu den einzelnen Messpunkten in Prozent Wirkung zur Vehikelkontrolle (AUC) bzw. zum Ausgangswert (Einzelmesspunkte) ausgedrückt. Die Gruppengröße beträgt n=10, die Signifikanz einer anti- allodynischen Wirkung (*=p<0.05) wird anhand einer Varianzanalyse mit wiederholter Messung und einer post hoc Analyse nach Bonferroni bestimmt.
Im Folgenden wird die Erfindung mit Hilfe einiger Beispiele erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein. Beispiele:
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen wurden nicht optimiert.
Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
Die Angabe „Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, „RT" Raumtemperatur, „M" und „N" sind Konzentrationsangaben in mol/l, „aq." wäßrig, „ges." gesättigt, „Lsg." Lösung,
Weitere Abkürzungen:
AcOH Essigsäure
DCM Dichlormethan
DMF N,N-Dimethylformamid
EDCI N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid
EE Essigsäureethylester
H2O Wasser
HOBt N-Hydroxybenzotriazol
MeOH Methanol
THF Tetrahydrofuran
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern (Acros, Avocado, Aldrich, Bachern, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood etc.) bezogen oder nach den üblichen dem Fachmann bekannten Methoden synthetisiert.
Als stationäre Phase für die Säulenchromathographie wurde Kieselgel 60 (0.0-0 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
Die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln, Laufmitteln oder für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben. Die Analytik erfolgte durch Massenspektroskopie und NMR.
1. Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V- A
Die Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-A erfolgt wie im nachfolgenden Schema 1 dargestellt.
Figure imgf000060_0001
Vl-A Vl-B V-A
Schema 1.
Stufe 1: Darstellung von Nitrilen der allgemeinen Formel Vl-B
Methode A:
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-A (1 Äquivalent), worin R8, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, werden mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR40R41 (6 Äquivalente) 48 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 1 N Salzsäure versetzt und mehrfach mit EE extrahiert. Die wässrige Phase wird mit NaCI gesättigt und anschließend wiederum mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N Salzsäure und mit ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
Die folgende Verbindung wurde nach Methode A. hergestellt.
6l-tert-Butyl-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-carbonitril
Figure imgf000061_0001
1H-NMR(CDCI3) δ 7.65 (d, 1 H, J=7.9Hz, Ar), 6.70 (d, 1 H, J=8.0Hz, Ar), 4.45 (m, 2H, Piperidin), 2.98 (m, 2H, Piperidin), 1.75-1.24 (m, 5H, Piperidin), 1.29 (s, 9H, C(CHs)3), 0.98 (d, 3H, J=5.9Hz, CHCH3)
IR 2956, 2213, 1583, 1550, 1452, 1230, 965 cm1
Methode B:
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-A (1 Äquivalent), worin R8, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, werden mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR40R41 (2 Äquivalente) und DBU [1 ,8-Diaza- bicyclo[5.4.0]undec-7-en] (2 Äquivalente) in Acetonitril (7 ml_ pro mmol der Verbindung der Formel Vl-A) 12 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mehrfach mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird jeweils durch Säulenchromatographie (SiC«2, verschiedene Mischungen Hexan/EE) gereinigt.
Die folgende Verbindung wurde gemäß Methode B. hergestellt.
6-(Trifluormethyl)-2-(4-methylpiperidin-1-yl)pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000061_0002
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.87 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 4.53 (m, 2H), 3.05 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H), 1.29 (m, 2 H), 1.00 (d, 3 H1 J = 6.6 Hz); IR (pur) 2926, 2852, 2218, 1590, 1497, 1456, 1324, 1237, 1186, 1147, 1082, 963 crτϊ1; MS (FAB) m/z 270 (M+H) Stufe 2: Methode 1
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-B (5 mmol), worin R8, R40, R41, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, Palladium auf Kohle (10 %, 500 mg) und konzentrierte Salzsäure (3 ml_) werden in MeOH (30 ml_) gelöst und 6 Stunden bei RT einer Wasserstoffatmosphäre ausgesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie (Siθ2, EE) gereinigt.
Methode 2:
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-B (2 mmol), worin R8, R40, R41, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, werden in THF (10 ml_, 10 ml_) gelöst und BH3 «S(CH3)2 [2.0 M in THF, 3 mL, 3 Äquivalent] wird hinzu gegeben. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt, aq. HCl (2 N) wird hinzu gegeben und die Reaktionsmischung wird erneut für 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit aq. Natriumhydroxid-Lösung (2N) versetzt und mit EE gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. aq. NaCI-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, verschiedene Mischung aus Dichlormethan und MeOH als Laufmittel) gereinigt.
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß Methode 2. erhalten.
(6-(Trifluormethyl)-2-(4-methylpiperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methanamin
Figure imgf000062_0001
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.89 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.33 (d, 1 H1 J = 7.8 Hz), 3.88 (S1 2H), 3.39 (m, 2 H), 2.83 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.55 (m, 1 H), 1.38 (m, 2 H), 1.00 (d, 3 H1 J = 6.6 Hz); MS (FAB) m/z 274(M+H)
C-tβ'-tert-Butyl-A-methyl-S^^.Θ-tetrahydro^H-ti^'lbipyridinyl-S'-yl)- methylamin
Figure imgf000063_0001
1H-NMR (CDCI3) δ 7.48 (d, 1H, J=7.7Hz, Ar), 6.90 (d, 1H, J=7.7Hz, Ar), 3.82 (s, 2H, CH2NH2), 3.38 (m, 2H, Piperidin), 2.81 (m, 2H1 Piperidin), 1.73-1.28 (m, 5H1 Piperidin), 1.31 (s, 9H, C(CH3)3), 0.98 (d, 3H, J=6.4Hz, CHCH3) IR 3363, 2954, 1571 , 1451 , 1400, 1372, 1234, 960 cm 1
2. Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-E
Die Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-E erfolgt wie im nachfolgenden Schema 2 dargestellt.
Figure imgf000063_0002
Vl-A Vl-F V-E
Schema 2.
Stufe 1:
Synthese von 2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)nicotinnitril
Figure imgf000063_0003
1.3 Äquivalente NaH (4.9 g, 0.124 mol) wurden unter Stickstoff-Atmosphäre in 50 ml_ DMF gelöst. Nach Zugabe von 1.2 Äquivalenten Cyclohexanthiol (14.2 ml_, 0.116 mol) wurde bei RT 1.5 h gerührt. Die entstandene Suspension wurde auf 10 0C abgekühlt und tropfenweise 1 Äquivalent 2-Chlor-6-(trifluormethyl)nicotinnitril (20 g, 0.096 mol) in 50 mL DMF zugefügt und 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit ges. aq. NH4CI-Lsg. versetzt, mit 1 L Wasser verdünnt und mehrfach mit
EE (3 x 200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. aq.
NaCI-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die säulenchromatographische Reinigung (Slilicagel. 100-200 mesh, Eluent: 2 % EE in
Hexan) erbrachte 26 g (93.8 %) Produkt.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.94 (d ,1 H, J = 7.9 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 4.00
(m, 1 H),1.90-2.14 (m, 2 H), 1.42-1.88 (m, 8 H)
IR (neat) 2930, 2854, 2232, 1643, 1573, 1447, 1334, 1245, 1186, 1149, 1107, 851 cm"1
MS (FAB ) m/z 287 (M+H)
Stufe 2:
Synthese von (2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methanamin dihydrochlorid
Das Nitril (26 g, 0.091 mol) wurde unter Stickstoff-Atmosphäre in 600 mL THF gelöst und auf 5 0C abgekühlt. Tropfenweise wurde BH3-Dimethylsulfid (13.78 g, 0.182 mol) zugefügt und 20 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung auf 5 0C wurde der Reaktionsansatz mit 100 mL MeOH versetzt und 15 Minuten bei RT gerührt. Dann wurde Di-tert.Butyl-dicarbonat (29.7 g, 0.136 mol) zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das Rohprodukt säulenchromatographisch (Silicagel. 100-200 mesh, Eluent: 10 % EE in Hexan) gereinigt und 23.4 g (66 %) Produkt erhalten.
Das Rohprodukt wurde in 120 mL ges. HCI-Dioxan-Lsg. gelöst und 6 h bei RT gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Feststoff mit 10 % EE in Hexan (2 x 100 mL) gewaschen und abfiltriert. Ausbeute: 17 g (88.8 %)
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 8.8 (s,2H), 8.05(d,1 H), 7.76 (d,1 H), 4.01 (s, 1H)1 3.86-3.93 (m,1 H), 2.02-2.08 (m,2H), 1.71-1.74 (m,2H), 1.40-1.60 (m,6H).
3. Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V- B Die Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-B erfolgt wie im nachfolgenden Schema 3 dargestellt.
Figure imgf000065_0001
Vl-A Vl-C V-B
Schema 3.
Stufe 1: Darstellung von Nitrilen der allgemeinen Formel Vl-C
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-A (1 Äquivalent), worin R8, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, werden mit einem Alkohol der allgemeinen Formel HO-R42 (3.5 Äquivalente) und DBU [1 ,8- Diaza-bicyclo[5.4.0]undec-7-en] (3.5 Äquivalente) in Acetonitril (7 ml_ pro mmol der Verbindung der Formel Vl-A) 12 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mehrfach mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird jeweils durch Säulenchromatographie (SiO2, verschiedene Mischungen Hexan/EE) gereinigt.
Methode 2:
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-C (2 mmol), worin R8, R42, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für O, 1 , 2 oder 3 steht, werden in THF (10 ml_, 10 ml_) gelöst und BH3'S(CH3)2 [2.0 M in THF, 3 ml_, 3 Äquivalent] wird hinzu gegeben. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt, aq. HCl (2 N) wird hinzu gegeben und die Reaktionsmischung wird erneut für 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit aq. Natriumhydroxid-Lösung (2N) versetzt und mit EE gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. aq. NaCI-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, verschiedene Mischung aus Dichlormethan und Methanol als Laufmittel) gereinigt. Methode 3:
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-C (1.5 mmol), worin R8, R42, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, werden in Diethylether (3 ml_) gelöst und bei 0 0C wird eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3 mmol) in Ether (5 mL) langsam zu getropft. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt und bei 0 0C wird langsam Methanol und anschließend 1 N aq. NaOH-Lösung zu getropft. Die Reaktionsmischung wird mit Methanol verdünnt und über Celite filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, verschiedene Mischung aus Dichlormethan und Methanol als Laufmittel) gereinigt.
4. Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V- C
Die Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-C erfolgt wie im nachfolgenden Schema 4 dargestellt.
Figure imgf000066_0001
Vl-A Vl-D V-C
Schema 4.
Stufe 1 : Darstellung von Nitrilen der allgemeinen Formel Vl-D
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-A (1 Äquivalent), worin R8, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für O, 1 , 2 oder 3 steht, werden mit Bis(triphenylphosphin)palladium-dichlorid (7 Mol-%) und Kupfer(l)iodid (14 Mol-%) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (7 mL pro mmol Verbindung der allgemeinen Formel Vl-A) gelöst. Nach 10 Minuten werden das Alkin der allgemeinen Formel HC=C-R38 (3.5 Äquivalente) und N, N-Diisopropylethylamin (2 Äquivalente) zugegeben und die Reaktionsmischung wird 12 h bei einer Temperatur zwischen 90 und 110 0C gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert und mehrfach mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird jeweils durch Säulenchromatographie (Siθ2, verschiedene Mischungen Hexan/EE) gereinigt.
5. Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V- D
Die Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-D erfolgt wie im nachfolgenden Schema 5 dargestellt.
Figure imgf000067_0001
R38 = Aryl, Heteroaryl, Cycloalkenyl
Vl-A Vl-E V-D
Schema 5.
Stufe 1: Darstellung von Nitrilen der allgemeinen Formel Vl-E
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-A (1 Äquivalent), worin R8, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, werden mit Palladiumdichlorid (5 mol-%) und einer Verbindung der allgemeinen Formel R38- B(OH)2 (2 Äquivalente), worin R38 für Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkenyl steht, in einem Lösungsmittelgemisch aus Toluol/Dioxan/ 2 N aq. Natriumcarbonat-Lösung (20 mL pro 1 mmol Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-A) gerührt. Die Reaktionsmischung wird 12 h unter Rückfluss erhitzt und über Celite filtriert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Siθ2, verschiedene Lösungsmittelgemische von Hexan und EE) gereinigt.
Stufe 2: Methode 1
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-E (5 mmol), worin R8, R38, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, Palladium auf Kohle (10 %, 500 mg) und konzentrierte Salzsäure (3 ml_) werden in MeOH (30 ml_) gelöst und 6 Stunden bei RT einer Wasserstoffatmosphäre ausgesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie (SiO2, EE) gereinigt.
Methode 2:
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-E (2 mmol), worin R8, R38, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, werden in THF (10 ml_, 10 ml_) gelöst und BH3 »S(CH3)2 [2.0 M in THF, 3 mL, 3 Äquivalent] wird hinzu gegeben. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt, aq. HCl (2 N) wird hinzu gegeben und die Reaktionsmischung wird erneut für 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit aq. Natriumhydroxid-Lösung (2N) versetzt und mit EE gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. aq. NaCI-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, verschiedene Mischung aus Dichlormethan und Methanol als Laufmittel) gereinigt.
6. Darstellung bestimmter Säuren
Darstellung von 2-(3-halogenierten-4-(Methylthio)phenyl)propansäuren (vgl. Beispiele 28, 29)
Figure imgf000068_0001
a. Methyl 2-chlor-2-oxoacetat, AICI3 CHCI3 0 - 25 °C; b. aq. NaOH, Toluβπ, 60 °C,1.5 h; c. Hydrazinhydrat, KOH, - 50 - 100 °C; d. CH3I, Hexan, LDA, TMEDA, -78 °C, 3 h ' Die Darstellung von substituierten Methylthiophenylpropansäuren kann erfolgen, wie in US2003/225283 beschrieben. Hierzu wird eine Lösung von AICI3 (54,9 g, 412 mmol) in Chloroform (180 ml_) unter Argon-Atmosphäre auf 0 0C abgekühlt und tropfenweise eine Lösung von Methyl-2-chlor-2-oxoacetat (24,3 mL, 264 mmol) in Chloroform (180 mL) zugegeben. Nachdem man diese Reaktionsmischung 30 min bei 0 0C gerührt hat, wird eine Lösung von 2-Chlorthioanisol (39,4 g, 247 mmol) in Chloroform (180 mL) zugetropft. Die sich rot färbende Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 4 h gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung langsam in Eiswasser (700 mL) eingerührt und die erhaltene gelbe Mischung 15 min gerührt und zur Entfernung der Aluminiumsalze abfiltriert. Das Filtrat wird mit Dichlormethan (3 x 50 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. aq. Natriumbicarbonat-Lösung (1 x 50 mL) gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über MgSO4 und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der (3-Chlor-4-Methylsulfanyl-phenyl)-oxo- essigsäuremethylester als Öl (36,4 g, 60 %) erhalten (a). Eine Lösung dieses Esters (61 ,7 g, 252 mmol) in Toluol (120 mL) wird auf 50 0C erhitzt. Unter Beachtung, daß die Temperatur der Reaktionsmischung nicht über 60 0C ansteigt, wird nun tropfenweise eine 3 M NaOH-Lösung (105 mL, 313 mmol) hinzugefügt und anschliessend 1.5 h bei 50 0C nachgerührt. Nach Entfernung der Heizquelle wird zur warmen Lösung tropfenweise conc. HCl (10,6 mL, 290 mmol) hinzugegeben und nachdem die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, weitere 16 h rühren lassen. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser (50 mL) und Toluol (50 mL) gewaschen und getrocknet. Die (3-Chlor-4- methylsulfanyl-phenyl)-oxo-essigsäure fällt als weisser Feststoff (57,2 g, 98 %) an (b).
In einem Reaktionskolben mit mechanischem Rührer wird Hydrazinhydrat (8,5 mL, 273 mmol) vorgelegt. Nach Abkühlung auf - 50 °C wird in einer Portion die Oxo- essigsäure (12,6 g, 54,6 mmol) zugegeben, was zu einem Temperaturanstieg führt. Die resultierende milchige Mischung wird auf 80 0C erhitzt und nach Entfernung der Heizquelle wird KOH (2,09 g, 31 ,7 mmol) in einer Portion zugegeben. Dies führt zu einer exothermen Reaktion. Nach Abkühlung auf 80 0C wird eine weitere Portion KOH (2,09 g, 31 ,7 mmol) zugegeben und wiederum auf 80 0C abgekühlt. Dieser Vorgang wird nun noch zweimal wiederholt. Nach Zugabe der vierten Portion KOH wird die Reaktionsmischung 16 h bei 100 0C gekocht. Nach Abkühlung der homogenen Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wird mit Wasser (12 ml_) verdünnt und nach Überführung in einen Scheidetrichter weiteres Wasser (12 ml_) und Diethylether (40 ml_) zugegeben. Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit Wasser (2 x 15 ml_) extrahiert. Den vereinigten wässrigen Phasen wird Heptan (20 ml_) zugesetzt unddie Mischung stark gerührt. Bei Beibehaltung der Temperatur unter 50 °C mittels Eisbad wird über einen Zeitraum von 30 min tropfenweise conc. HCl (26 ml_) zugegeben und die entstehende Suspension 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und nacheinander mit 1 N aq. HCI-Lösung (2 x 6 mL), Heptan (1 x 12 ml_) und Heptan/Diethylether (15 mL, 4:1 ) gewaschen. Nach Trocknung erhält man die (3- Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-essigsäure (10,48 g, 89%) als cremefarbenen Feststoff (c).
Diese (3-Chlor-4-methylsulfanyl-phenyl)-essigsäure wird nun analog zu Vazquez et al. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. (1997), 32, 6, 529-53 in alpha-Position alkyliert. Eine Lösung der Arylessigsäure (1 ,05 mmol) in trockenem THF (3 mL) wird unter Argon-Atmosphäre auf - 78 0C abgekühlt und gerührt. Über einen Zeitraum von 15 min werden hierzu tropfenweise eine 2 M Lösung von LDA in Hexan (1 ,6 mL, 3,2 mmol) und TMEDA (0,3 mL, 1 ,9 mmol) gegeben. Nach 3-stündigem langsamen Rührens bei - 78 0C wird langsam unter Rühren Methyliodid (0,17 mL, 2,7 mmol) zugegeben. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit ges. aq. NH4CI-Lösung (10 mL) neutralisiert und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Trennung der organischen Phase wird die wässrige, alkalische Phase mit 5 N HCl angesäuert und das Produkt mit Ether (3 x 20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Eine Aufreinigung mittels Säulenchromatographie (Hexan/ Essigsäureethylester 8:2) ergibt die gewünschte Methylthiophenylpropansäure (d). Darstellung von 2-(3-halogenierten-4-(methylsulfonyl)phenyl)propansäuren (vg. Bsp 29, 31 )
Figure imgf000071_0001
a HCOOH, H2O2 O - 25 °C, 15 h
Analog der in US2003/225283 beschriebenen Methode werden die Methylthiophenylpropansäuren zu den entsprechenden Methylsulfonylphenylpropansäuren umgesetzt. Hierbei wird eine Lösung der Methylthiophenylpropansäure (0,16 mmol) in Ameisensäure (0,19 mL, 4,8 mmol) gelöst und auf 0 0C abgekühlt. Nach Zugabe von 30%iger aq Wasserstoffperoxid- Lösung (0,10 mL, 0,8 mmol) wird bei 0 °C 30 min gerührt und dann die Reaktion mit 10%iger aq Natriumbisulfit-Lösung gequencht. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt (5 mL) und mit Essigsäureethylester (2 x 5 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Mg2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in Methanol gelöst (1 mL) und tropfenweise eine Lösung aus KMNO4 (0,028 g, 0,176 mmol) in Wasser (0,5 mL) zugefügt. Die dunkelbraune Lösung wird nun 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Methanol (10 mL) verdünnt. Nach Filtration der Lösung wird das Filtrat im Vakuum eingeengt und säulenchromatographisch (Hexan/ Essigsäureethylester 1 A) aufgereinigt (a).
Darstellung von 2-(4-(N-substituierten Sulfamoyl)-3-fluorphenyl)propansäuren (vgl. Bsp 32)
Figure imgf000071_0002
a HN(CH3J2 Pyπdin, CH2CI2 2 h, rt, b Ethylchlorpropionat, NBu4BF4 NιBr2bιpy, DMF, rt, c LiOH, MeOH, 65 "C, 4 h Analog Greig, IR et al. J. Med. Chem. (2006), 49, 4787-7492 wird das Brom- fluorbenzyl-sulfonylchlorid (5 mmol) mit Dimethylamin (5 mmol) in Dichlormethan (15 ml_) gelöst. Zu dieser Mischung wird Pyridin (5 mmol) zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser (15 ml_) wird die organische Phase separiert und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester (15 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SC>4 getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch aufgereinigt (a).
Wie bei Durandetti M. et al., Tetrahedron (2007), 63, 1146-1153 beschrieben, wird das Sulfamoyl-arylbromid mit Ethylchlorpropionat zum Sulfamoyl- arylpropansäureester umgesetzt. Zusammen mit Ethylchlorpropionat (1 ,6 ml_ ,13 mmol) wird Sulfamoyl-arylbromid (10 mmol) unter Argon-Atmosphäre bei Raumtemperatur in 15 ml DMF gerührt. Zur Aktivierung wird dann (1 ,1 g, 20 mmol) Mn, gefolgt von 2,2'-Bipyridin)nickel-(ll)-dibromid (0,26 g, 0,7 mmol) und TFA (20 ml_) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 ,5 h bei 50 0C gerührt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemischs wird mit 25 ml_ 1 N HCl hydrolysiert, das Gemisch 3 x mit 25 ml_ Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 25 ml_ Wasser und 25 ml_ ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der hierbei entstehende Niederschlag wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (b).
Das Propionat (0,81 mmol) wird dann in einem Gemisch aus THF (1 ,6 ml_, 20 mmol) und Wasser (0,8 ml_, 45 mmol) gelöst. Nach Zugabe von LiOH (0,058 g, 2,43 mmol) wird das Reaktionsgemisch über Nacht refluxiert. Zur Aufarbeitung werden dem Gemisch 25 mL Wasser und 25 mL Diethylether zugegeben und die entstehenden Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit HCl angesäuert und 3x mit jeweils 25 mL Dichlormethan extrahiert. Nach der Vereinigung der organischen Phasen, Trocknung über MgSO4 und Einengung im Vakuum kann die Λ/-substituierte Sulfamoyl-fluorphenylpropansäure erhalten werden. Darstellung von 2-(4-Methoxy- und hydroxy-3,5-dimethylphenyl)propansäuren (vgl. Beispiele 35-38)
Figure imgf000073_0001
a Diethylmalonat, NaH, CuBr, Dioxan, 100 °C, 16 h, b NaOH/THF H2O, reflux 3 h, c CH3I, Hexan, LDA, TMEDA, -78 °C, 3 h, d HBr, AcOH
Analog der in WO2006/078834 beschriebenen Methode können ausgehend von Arylbromiden Phenylpropansäuren durch Umsetzung mit Diethylmalonat erhalten werden. Im ersten Schritt wird hierzu einer Lösung von Arylbromid (16,5 mmol), CuBr (4,72 g, 32,9 mmol) und Diethylmalonat (5 ml_, 32,9 mmol) in 1 ,4-Dioxan (20 ml_) bei Raumtemperatur unter langsamen Rühren NaH (60%, 1 ,45 g, 36,2 mmol) zugegeben und 16 h bei 100 0C gerührt. Nach Filtration wird das Filtrat im Vakuum einkonzentriert und mittels Säulenchromatographie (Hexan/Essigsäurethylester 4:1 ) aufgereinigt (a).
Der erhaltenen Phenylmalonsäurediethylester (21 mmol) wird nun in 2 N NaOH / THF:H2O (1 :1 ) (20 ml_) gelöst und 3 h refluxiert. Nach Ansäuern der Reaktionsmischung auf pH 1 mit conc HCl wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann mit 1 N NaOH auf pH 13 eingestellt und mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 N HCl auf pH 5 eingestellt und mit Essigsäureethylester (3 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und nach Filtration das Lösungsmittel im Vakuum entfernt (b).
Diese Phenylessigsäure wird nun analog zu Vazquez et al. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. (1997), 32, 6, 529-53 in alpha-Position alkyliert. Eine Lösung der Arylessigsäure (1 ,05 mmol) in trockenem THF (3 mL) wird unter Argon-Atmosphäre auf - 78 0C abgekühlt und gerührt. Über einen Zeitraum von 15 min werden hierzu tropfenweise eine 2 M Lösung von LDA in Hexan (1 ,6 mL, 3,2 mmol) und TMEDA (0,3 ml_, 1 ,9 mmol) gegeben. Nach 3-stündigem langsamen Rührens bei - 78 °C wird langsam unter Rühren Methyliodid (0,17 ml_, 2,7 mmol) zugegeben. Nach 16- stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit ges. aq. NH4CI-Lösung (10 ml_) neutralisiert und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Trennung der organischen Phase wird die wässrige, alkalische Phase mit 5 N HCl angesäuert und das Produkt mit Ether (3 x 20 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittels im Vakuum entfernt. Eine Aufreinigung mittels Säulenchromatographie (Hexan/ Essigsäureethylester 8:2) ergibt die gewünschte substituierte Phenylmethoxy- propansäure (c).
Nach einer dem Fachmann bekannten Methode wird mittels HBr in Eisessig der Methoxyether gespalten und die entsprechende Phenylhydroxy-propansäure erhalten (d).
Darstellung von 2-(4-Amino-3,5-difluorphenyl)propansäure (vgl. Bsp 26)
Figure imgf000074_0001
a. Ethylchlorpropionat, KOtBu, DMF, - 40 0C, 1 h; b. H2, Pd(C); C. LiOH, THF/H2O, reflux,16 h
KOtBu (3,57 g, 31 ,85 mmol) wurde in DMF (30 mL) gelöst und auf - 45 0C abgekühlt. Zu der auf - 40 0C gehaltenen Lösung wurde langsam ein Gemisch von Ethyl-2- chlorpropionat (2 mL, 15,9 mmol) und 2,6-Difluornitrobenzen (2,5 g, 15,7 mmol) zugetropft und nach Zugabe 1 h nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 16%iger HCl auf pH 4 eingestellt und mit Wasser (150 mL) verdünnt. Das Gemisch wurde mit Essigsäurethylester (3 x 50 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (50 mL) und ges. NaCI-Lösung (2 x 50 ml_) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im
Vakuum wurde das Produkt als Öl (4,12 g, 99 %) erhalten (a).
Das Difluomitropropanoat (2,59 g, 10 mmol) wurde in EtOH/Essigsäureester (200 mL, 1 : 1) gelöst und im H-Cube (1 bar, 25 0C1 1 mL/min, 0,25 mol/L) hydriert. Nach
Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum konnte das Difluoraminopropionat als Öl erhalten werden (2,27 g, 99 %) (b).
Das Rohprodukt der Hydrierung (1 g, 4,36 mmol) wurde in THF/Wasser (10 mL, 2 :1 ) gelöst, LiOH (0,312 g, 13,1 mmol) zugegeben und 16 h refluxiert.
Dem Reaktionsgemisch wurden Wasser (50 mL) und Diethylether (25 mL) zugegeben. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit HCl auf pH 2 angesäuert und mit Dichlormethan (3 x 50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt. Das Produkt wurde als weisser Feststoff erhalten (0,72 g, 81%) (c).
7. Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formeln V oder X mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel VII
Methode A:
Die Säure der allgemeinen Formel VII (1 Äquivalent), das Amin der allgemeinen Formeln V oder X (1.2 Äquivalente) und EDCI (1.2 Äquivalente) werden in DMF (10 mmol Säure in 20 mL) 12 Stunden bei RT gerührt und anschließend Wasser dazugegeben. Die Reaktionsmischung wird mehrfach mit EE extrahiert, die wässrige Phase wird mit NaCI gesättigt und anschließend wieder mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N Salzsäure und ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie (SiO2, EE/Hexan 1 :2) gereinigt.
Methode B:
Die Säure der allgemeinen Formel VII (1 Äquivalent) und das Amin der allgemeinen Formeln V oder X (1.1 Äquivalente) werden in DCM (1 mmol Säure in 6 mL) gelöst und bei 0 0C mit EDCI (1.5 Äquivalente), HOBt (1.4 Äquivalent) und Triethylamin (3 Äquivalente) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 20 h bei RT gerührt und mittels Säulenchromatographie (n-Hexan/EE = 2:1 ) gereinigt. Die folgenden Beispielverbindungen wurden gemäß der vorstehend genannten Methode B erhalten.
Beispielverbindung 3:
2-(4-Amino-3-bromo-5-methoxy-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1 ,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid
Figure imgf000076_0001
1H-NMR (CDCI3) δ 7.52 (d, 1 H, J=7.5Hz), 7.21 (d, 1 H, J=7.5Hz), 6.93 (d, 1 H, J=1.4Hz), 6.57 (d, 1H), 6.24 (bt, NH), 4.47 (d, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 3H), 1.21 -1.09 (m, 2H), 0.95 (d, 3H1 J=6.4Hz) IR 3298, 2924, 1649, 1575, 1500, 1460, 1420, 1338, 1135, 1047 crrf1 Masse (FAB) m/z 515 and 517 [M+H]+ (Base), 537 and 539 [M+Na]+
Beispielverbindung 4:
2-(3-Fluor-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-
[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid
Figure imgf000076_0002
IR (KBr) 3272, 2923, 1648, 1592, 1552, 1455, 1421, 1374, 1337, 1246, 1138, 958,
835, 774 cm1
MS (FAB) m/z 410 (M+H)
Beispielverbindung 5:
2-(2,4-Difluor-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-
[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid
Figure imgf000077_0001
IR (KBr) 3270, 2921 , 1647, 1558, 1507, 1424, 1330, 1242, 1134, 966, 851 crτϊ1 MS (FAB) m/z 428 (M+H)
Beispielverbindung 6:
2-(2,6-Difluor-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-
[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid
Figure imgf000077_0002
IR (KBr) 3292, 2924, 1656, 1593, 1553, 1468, 1419, 1337, 1238, 1178, 1135, 1017,
945, 834, 784 cm"1
MS (FAB) m/z 428 (M+H)
Beispielverbindung 7:
2-(2,5-Difluor-phenyl)-N-(4-methyl-6l-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-
[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid
Figure imgf000077_0003
IR (KBr) 3271 , 2922, 1644, 1593, 1555, 1497, 1424, 1329, 1137, 960, 833, 756 crrV1 MS (FAB) m/z 428 (M+H)
Beispielverbindung 8:
2-(4-Fluor-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-
[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid
Figure imgf000078_0001
IR (KBr) 3255, 2920, 1646, 1595, 1558, 1509, 1424, 1330, 1229, 1132, 1043, 960,
828, 755 cm"1
MS (FAB) m/z 410 (M+H)
Beispielverbindung 9:
2-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1 ,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-propionamid
Figure imgf000078_0002
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.44 7.44 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.17 (d, I H, J = 7.5 Hz),
6.88 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.80-6.70 (m, 2 H), 6.11 (bt, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 4.46-4.42
(m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.55 (q, 1 H, J = 7.1 Hz), 3.32-3.23 (m, 2 H), 2.83-2.73 (m, 2
H), 1.71-1.66 (m, 2 H), 1.53 (d, 3 H, J = 7.1 Hz), 1 .26-1.1 (m, 2 H), 0.96 (d, 3 H, J =
6.6 Hz)
IR (KBr) 3301 , 2925, 1650, 1516, 1458, 1421 , 1373 cm"1
MS (FAB) m/z 452 (M+H)
Beispielverbindung 10:
2-(3,5-Difluoro-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-
[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-propionamid
Figure imgf000078_0003
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.47 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.21 (d, 1 H1 J = 7.7 Hz),
6.85-6.82 (m, 2 H), 6.80-6.70 (m, 2 H), 6.1 1 (bt, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 4.46-4.42 (m, 2
H), 3.84 (s, 3 H), 3.55 (q, 1 H, J = 7.1 Hz), 3.32-3.23 (m, 2 H), 2.83-2.73 (m, 2 H),
1 .71-1.66 (m, 2 H), 1.53 (d, 3 H, J = 7.1 Hz), 1.26-1.1 (m, 2 H), 0.96 (d, 3 H1 J = 6.6
Hz)
IR (KBr) 3293, 2925, 1651 , 1596, 1542, 1460, 1335 crrϊ1
MS (FAB) m/z 442 (M+H)
Beispielverbindung 12:
2-(4-Fluor-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-
[1 ,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-propionamid
Figure imgf000079_0001
1H-NMR(CDCI3) δ 7.43(d, 1 H, J=7.5Hz), 7.28-7.24(m, 2H), 7.18(d, 1 H1 J=7.7Hz),
7.06-7.00(m, 2H), 6.16(bs, NH), 4.45(d, 2H), 3.59(q, 1 H, J=7.0Hz), 3.29(m, 2H),
2.79(m, 2HO, 1.75-1.50(m, 3H), 1.53(d, 3H, J=7.1 Hz), 1.26-1.10(m, 2H), 0.96(d, 3H,
J=6.4Hz)
IR 3291 , 2925, 1650, 1510, 1458, 1419, 1336, 1231 , 1177, 1138 crτϊ1
Masse (FAB) m/z 424 [M+H]+ (Base), 446 [M+Na]+
Beispielverbindung 13:
2-(3-Fluor-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-
[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-propionamid
Figure imgf000079_0002
1H-NMR(CDCI3) δ 7.43(d, 1 H, J=7.7Hz), 7.31(m, 1 H), 7.18(d, 1 H, J=7.7Hz), 7.07- 6.95(m, 3H), 6.23(bs, NH), 4.45(d, 2H), 3.60(q, 1 H, J=7.0Hz), 3.29(m, 2H), 2.79(m, 2H)1 1.65-1.50(m, 3H), 1.54(d, 2H, J=7.0Hz), 1.24-1.12(m, 2H), 0.96(d, 3H, J=6.4Hz) IR 3292, 2925, 1651 , 1592, 1542, 1456, 1419, 1177, 1140 crrT1 Masse (FAB) m/z 424 [M+H]+ (Base), 446 [M+Na]+
Beispielverbindung 14:
2-(3,4-Diamino-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-
[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-propionamid
Figure imgf000080_0001
1H-NMR(CDCI3) δ 7.42 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.17 (d, 1H, J=7.7Hz), 6.67-6.57 (m, 3H),
6.03 (bt, NH), 4.41 (d, 2H), 3.49 (q, 1H, J=7.3Hz), 3.40 (br, NH2), 3.33-3.27 (m, 2H),
2.84-2.74 (m, 2H), 1.73-1.55 (m, 3H), 1.51 (d, 3H, J=7.1 Hz), 1.30-1.18 (m, 2H), 0.96
(d, 3H, J=6.6Hz)
IR 3334, 2925, 1651 , 1518, 1419, 1176, 1135, 733 cm"1
Masse (FAB) m/z 436 [M+H]+
Beispielverbindung 15:
N-(2-Butoxy-6-tert-butyl-pyridin-3-ylmethyl)-2-(3,4-diamino-phenyl)- propionamid
Figure imgf000080_0002
1H-NMR(CDCI3) δ 7.32 (d, 1 H, J=7.5Hz, Ar), 6.76 (d, 1 H, J=7.3Hz, Ar), 6.66-6.57 (m, 3H, Ar), 6.00 (bt, NH), 4.27 (m, 4H, OCH2 & CH2NH), 3.41 (q, 1 H, J=7.1 Hz, CHCH3), 1.64 (m, 2H, OCH2CH2), 1.45 (d, 3H1 J=7.1 Hz, CHCH3), 1.39 (m, 2H, CH2CH3), 1.29 (s, 9H, C(CH3)3), 0.95 (t, 3H, J=7.3Hz, CH2CH3) IR 3303, 2960, 1649, 1517, 1456, 1254 crrf1 Masse (FAB) 399 m/z [M+H]+
Beispielverbindung 16:
N^e'-tert-Butyl-A-methyl-S.A.S.β-tetrahydro^H-ti^'lbipyridinyl-S'-ylmethyl)^-
(3,4-diamino-phenyl)-propionamid
Figure imgf000081_0001
1H-NMR(CDCI3) 57.26 (d, 1 H, J=7.9Hz, Ar), 6.85 (d, 1 H, J=7.7Hz, Ar), 6.66-6.58 (m,
3H, Ar), 6.39 (bt, NH), 4.37 (m, 2H, CH2NH), 3.45 (q, 1 H, J=7.1 Hz, CHCH3), 3.37 (bs,
NH2*2), 3.23 (m, 2H, Piperidin), 2.74 (m, 2H, Piperidin), 1.65-1.45 (m, 3H, Piperidin),
1.49 (d, 3H, J=7.1 Hz, CHCH3), 1.29 (s, 9H1 C(CH3)3), 1.28-1.16 (m, 2H, Piperidin),
0.95 (d, 3H, J=6.4Hz, Piperidin CH3)
IR 3338, 2955, 1648, 1517, 1449, 1232 cm"1
Masse (FAB) m/z 424[M+H]+
Beispielverbindung 17:
N-(6-tert-Butyl-2-cyclohexylsulfanyl-pyridin-3-ylmethyl)-2-(3,4-diamino-phenyl)- propionamid
Figure imgf000081_0002
1H-NMR(CDCI3) δ 7.27 (d, 1 H1 Ar), 6.91 (d, 1 H1 J=7.9Hz, Ar), 6.67-6.59 (m, 3H, Ar),
5.90 (bt, NH), 4.26 (m, 2H, CH2NH), 3.96 (m, 1 H, SCH), 3.46 (q, 1H, J=7.3Hz,
CHCH3), 3.37 (bs, NH2*2), 2.06 (m, 2H, Cyclohexyl), 1.80-1.20 (m, 8H1 Cyclohexyl),
1.50 (d, 3H, CHCH3), 1.31 (s, 9H, C(CH3)3)
IR 3303, 2929, 2854, 1651 , 1517, 1444, 1079crrT1
Masse (FAB) m/z 441[M+H]+ Beispielverbindung 19:
2-(3,5-Dibromo-4-hydroxy-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-propionamid
Figure imgf000082_0001
1H-NMR(CDCI3) δ 7.48 (m, 1 H, Ar), 7.39 (s, 2H, Ar), 7.22 (d, 1 H, J=7.7Hz, Ar), 6.27 (bt, NH), 4.47 (m, 2H, CH2NH), 3.46 (q, 1 H, J=7.1 Hz, CHCH3), 3.31 (m, 2H, Piperidin), 2.81 (m, 2H, Piperidin), 2.40 (s, OH), 1.75-1.16 (m, 5H, Piperidin), 1.50 (d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 0.98 (d, 3H, J=6.4Hz, Piperidin CH3) IR 3298, 2924, 1650, 1550, 1462, 1417, 1176, 1138 crr ,ϊ-1 Masse (FAB) m/z 580 [M+H]+
Beispielverbindung 20:
2-(4-Amino-3,5-dibromo-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-propionamid
Figure imgf000082_0002
1H-NMR(CDCI3) δ 7.47 (d, 1 H, J=7.7Hz, Ar), 7.31 (s, 2H, Ar), 7.21 (d, 1 H, J=7.7Hz, Ar), 6.18 (bt, NH), 4.55 (bs, NH2), 4.46 (m, 2H, CH2NH), 3.43 (q, 1 H, J=7.0Hz, CHCH3), 3.30 (m, 2H, Piperidin), 2.81 (m, 2H, Piperidin), 1.75-1.15 (m, 5H, Piperidin), 1.48 (d, 3H, J=7.1Hz, CH2CH3), 0.97 (d, 3H, J=6.4Hz, Piperidin CH3) IR 3298, 2924, 1649, 1544, 1474, 1418, 1177, 1136 cm"1 Masse (FAB) m/z 579[M+H]+
Beispielverbindung 21 :
2-(3-Bromo-4-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid
Figure imgf000083_0001
1H-NMR(CDCI3) δ 7.54 (d, 1 H1 J=7.5Hz, Ar), 7.22 (d, 1H, J=7.7Hz, Ar), 6.99 (d, 1 H, J=1.5Hz, Ar), 6.69 (d, 1 H1 J=2.0Hz, Ar), 6.27 (bt, NH), 5.91 (bs, OH), 4.48 (m, 2H, CH2NH), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.53 (s, 2H, CH2CO), 3.28 (m, 2H, Piperidin), 2.80 (m, 2H, Piperidin), 1.73-1.07 (m, 5H, Piperidin), 0.96 (d, 3H, J=6.4Hz, Piperidin CH3) IR 3298, 2924, 1649, 1501 , 1459, 1421 , 1282, 1178, 1136, 1047 cm 1 Masse (FAB) m/z 517[M+H]+
Beispielverbindung 22:
2-(4-Amino-3,5-dibromo-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid
Figure imgf000083_0002
1H-NMR(CDCI3) δ 7.53 (d, 1 H, J=7.3Hz, Ar), 7.29 (s, 2H, Ar), 7.23 (d, 1 H, J=7.7Hz,
Ar), 6.26 (bt, NH), 4.57 (bs, NH2), 4.48 (m, 2H, CH2NH), 3.46 (s, 2H1 CH2CO), 3.30
(m, 2H, Piperidin), 2.81 (m, 2H, Piperidin), 1.75-1.10 (m, 5H, Piperidin), 0.97 (d, 3H,
J=6.4Hz, Piperidin CH3)
IR 3288, 2923, 1649, 1544, 1478, 1418, 1337, 1177, 1135 cm-1
Masse (FAB) m/z 565 [M+H]+
Beispielverbindung 23: 2-(3,5-Dibromo-4-hydroxy-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid
Figure imgf000083_0003
1H-NMR(CDCI3) δ 7.55 (d, 1 H, J=7.7Hz, Ar), 7.38 (s, 2H, Ar), 7.24 (d, 1 H, J=7.7Hz,
Ar), 6.31 (bt, NH), 4.50 (m, 2H, CH2NH), 3.50 (s, 2H, CH2CO), 3.31 (m, 2H,
Piperidin), 2.82 (m, 2H, Piperidin), 2.40 (s, OH), 1.77-1.10 (m, 5H, Piperidin), 0.97 (d,
3H, J=6.6Hz, Piperidin CH3)
IR 3297, 2924, 1650, 1546, 1473, 1419, 1337, 1177, 1137 cnT1
Masse (FAB) m/z 566 [M+H]+
Beispielverbindung 24:
2-(3-Amino-4-hydroxy-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-
2H-[1,2l]bipyridinyl-3'-ylmethyl)-propionamid
Figure imgf000084_0001
1H-NMR(CDCI3) 57.42 (d, 1H, J=7.7Hz, Ar), 7.17 (d, 1 H, J=7.7Hz, Ar), 6.69-6.64 (m,
2H, Ar), 6.53 (dd, 1 H, J=8.0, 1.8Hz, Ar), 6.07 (bt, NH), 4.42 (d, 2H, J=5.7Hz, CH2NH),
3.69 (bs, NH2), 3.59 (q, 1 H, J=7.1 Hz, CHCH3), 3.30 (m, 2H, Piperidin), 2.79 (m, 2H,
Piperidin), 1.71-1.50 (m, 6H, Piperidin & CHCH3), 1.22 (m, 2H, Piperidin), 0.96 (d,
3H, J=6.6Hz, CHCH3)
IR 3298, 2924, 1649, 1519, 1458, 1420, 1177, 1136 Cm 1
Masse (FAB) m/z 437 [M+H]+, 459 [M+Naf
Beispielverbindung 25: 2-(3,5-Dibromo-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-
[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid
Figure imgf000084_0002
1H-NMR(CDCI3) δ 7.61 (t, 1H, J=1.7Hz), 7.54 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.38 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.7Hz), 6.34 (bt, NH), 4.50 (d, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 3H), 1.33-1.13 (m, 2H), 0.98 (d, 3H, J=6.4Hz) IR 3291, 2924, 1649, 1554, 1458, 1421, 1337, 1176, 1138Cm"1 Masse (FAB) m/z 550[M+H]+
Folgende weitere Beispielverbiπdungen wurden nach den vorstehend beschriebenen Methoden erhalten:
Figure imgf000085_0001
Die Beispielverbindungen 28-32 und 35-38 können ebenfalls nach den vorstehend beschriebenen Methoden erhalten werden.
Pharmakologische Daten
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für den Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptor) wurde wie vorstehend beschrieben bestimmt (Pharmakologische Methoden I bzw. II). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I weisen eine ausgezeichnet Affinität zum VR1/TRPV1 -Rezeptor auf (Tabelle 1.)•
Tabelle 1.
Figure imgf000086_0001
ne bedeutet jeweils „no effect", d. h. es wurde keine Reaktion beobachtet.
Der Wert nach dem Zeichen „@" gibt die Konzentration an, bei der die Hemmung (in Prozent) jeweils bestimmt wurde.

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000087_0001
worin
n für 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht;
R1 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; - S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; - C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O- P(=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)- NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=0)- OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C-MO Rest steht;
R2 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; - S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; - C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O- P(=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=0)- NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=0)- OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C-MO Rest steht; R3 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; - S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; - C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O- P(=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=0)- NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)- OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C-Mo Rest steht;
R4 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; - S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; - C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2J2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O- PC=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=0)- NHR18; -CC=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -SC=O)2-NR22R23; -C(=0)- OR24; -CC=O)-R25; -S(=O)-R26; -SC=O)2-R27 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C-i-io Rest steht;
R5 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; - SC=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; - CC=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O- PC=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=0)- NHR18; -CC=O)-NR19R20; -S(O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=0)- OR24; -CC=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C-MO Rest steht;
R6 jeweils für Wasserstoff oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen CM0 Rest steht;
R7 für Wasserstoff oder -OH steht; oder R6 und R7 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen Rest bilden;
R8 für -SF5; -0-CF3; -CF3; -0-CFH2; -O-CF2H; -CFH2; -CF2H; oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten tert-Butyl-Rest steht;
T für C-R35 und U für C-R36 und V für N und W für C-R38 oder
T für C-R35 und U für N und V für C-R37 und W für C-R38 oder
T für N und U für C-R36 und V für C-R37 und W für C-R38 oder
T für N und U für N und V für C-R37 und W für C-R38 oder
T für N und U für C-R36 und V für N und W für C-R38 oder
T für C-R35 und U für N und V für N und W für C-R38 oder
T für C-R35 und U für C-R36 und V für C-R37 und W für C-R38 steht;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 und R27, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Ci-io Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C-ι-6- Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6- gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
R35, R36 und R37, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)- NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR13; -NR14R15; -NH- C(O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2- NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; - S(=O)2-R27;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Ci-io Rest;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte d-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6- Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, steht; für F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2CI; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)- NH2; -S(=O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; -C(O)-OH; -C(O)-H; -S(O)2-OH; -NHR39; -NR40R41; -OR42; -SR43; -C(O)-NHR44; -C(O)-NR45R46; - S(O)2-NHR47; -S(O)2-NR48R49; -C(O)-OR50; -C(O)-R51; -S(O)-R52; -S(O)2-R53; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R54; -NO(NH2J2; - N=C(NHR55KNHR56);
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist und mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci.6-Alkylen- Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C^-Alkylen-Gruppe oder C-2-6- Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, steht; R 39 D40 D41 D42 p43 p44 p45 p46 p47 p48 p49 p50 p51 p52 p53 p54 p55 und R56, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C-ι-6- Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C-ι_6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6- gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
oder
R40 und R41 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Resten R57 substituierten 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9- gliedrigen, ggf. wenigstens ein weiteres Heteroatom als Ringglied aufweisenden heterocycloaliphatischen Rest bilden, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
R57 für -NHR58, -NR59R60 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C-Mo Rest steht;
R58, R59 und R60, unabhängig voneinander, jeweils für -C(=O)-R61; für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen
Figure imgf000093_0001
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6- Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
und R61 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C-MO Rest steht;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate;
wobei die vorstehend genannten aliphatischen CM0 Reste und tert-Butyl-Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -0(C1-5-AIkVl), -S(C1-5-AIkVl)1 -NH(C1-5-Alkyl), -N(C1-5-AlkyiχC1-5-Alkyl), - C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -O-C(=O)-Ci-5-Alkyl, -O-Phenyl, Phenyl, -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können;
die vorstehend genannten 2- bis 6-gliedrigen Heteroalkylen-Gruppen, Ci-6- Alkylen-Gruppen und C2-6-Alkenylen-Gruppen und C2-6-Alkinylen-Gruppen ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O(C1-5-Alkyl), -S(C1-5-Alkyl), -NH(C1-5-Alkyl), -N(C1-5-Alkyl)(C1-5-Alkyl), - OCF3 und -SCF3 substituiert sein können;
die vorstehend genannten Heteroalkylen-Gruppen jeweils ggf. 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Kettenglied(er) aufweisen;
die vorstehend genannten (hetero)cycloaliphatischen Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C1-6-Alkylen-OH, =CH2, -O-C1-5-Alkylen-Oxetanyl, -Ci- 5-Alkylen-O-C1-5-Alkylen-Oxetanyl,-CH2-NH-C1-5-Alkyl, -CH2-N(Ci-5-Alkyl)2, - N[C(=O)-C1-5-Alkyl]-Phenyl, -CH2-O-C1-5-Alkyl, Oxo (=O), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-Alkyl, -O-C(=O)-C1-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -O- CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-AIkVl, -Ci-5-Alkyl, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, - C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, -NH-Phenyl, -N(C1-5-Alkyl)- Phenyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)- Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Oxetanyl, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -N[C(=O)-C1-5-Alkyl]- Phenyl, -NH-Phenyl, -N(C1-5-Alkyl)-Phenyl, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O- Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -0-C1-5-AIkVl1 -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,
und, sofern nicht anders angegeben, die vorstehend genannten (hetero)cycloaliphatischen Reste jeweils ggf. 1 , 2 oder 3 (weitere) Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel aufweisen können;
die Ringe der vorstehend genannten mono- oder polyzyklischen Ringsysteme ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5- Alkyl, -C1-5-Alkyl, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -NH-C1-5- Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, - NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,
und die Ringe der vorstehend genannten mono- oder polyzyklischen Ringsysteme jeweils 5-, 6- oder 7-gliedrig sind und jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen können, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind;
und die vorstehend genannten Aryl- oder Heteroaryl-Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-Alkyl, -NH2, - NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -Q=O)-O-C1- 5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(Ci-5-Alkyl)2, -NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl, -NH-C(=0)-0-d. 5-Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, - C(=O)-N-(Ci-5-Alkyl)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, - NO2, -Ci.s-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,
und
die vorstehend genannten Heteroaryl-Reste jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglied(er) aufweisen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
n für O, 1 , 2, 3 oder 4 steht;
R1 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; - S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; - NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -S(=O)-NR22R23; - S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, - CCI2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CHF- CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R2 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=0)-NH2; - S(=O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; - NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -S(=O)-NR22R23; - S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, - CCI2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CHF- CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht; R3 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; - S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; - NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -S(=O)-NR22R23; - S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, - CCI2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CHF- CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3J2, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R4 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; - S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; - NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -S(=O)-NR22R23; - S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, - CCI2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CHF- CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CFg)2, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R5 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; - S(O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; - NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -S(=O)-NR22R23; - S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, - CCI2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CHF- CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R6 für Wasserstoff oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-OH, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, Methyl, Ethyl und n-Propyl steht;
R7 für Wasserstoff oder -OH steht; oder R6 und R7 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl bilden;
R8 für -SF5; -0-CF3; -0-CFH2; -0-CF2H; -CFH2; -CF2H; -CF3; oder für einen tert-Butyl-Rest steht, der jeweils unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2l -NH-CH3 und -NH-C2H5 substituiert sein kann;
T für C-R35 und U für C-R36 und V für N und W für C-R38 oder
T für C-R35 und U für N und V für C-R37 und W für C-R38 oder
T für N und U für C-R36 und V für C-R37 und W für C-R38 oder
T für N und U für N und V für C-R37 und W für C-R38 oder
T für N und U für C-R36 und V für N und W für C-R38 oder
T für C-R35 und U für N und V für N und W für C-R38 oder
T für C-R35 und U für C-R36 und V für C-R37 und W für C-R38 steht;
R13, R14, R15, R16, R17, R22, R23, R25, R26 und R27, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, - CH2-O-CF3, -CH2-SF3, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, - CH2-CBr3, -CHF-CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI, -CH2-CH2-CN, n- Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2- 0-CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), - CH(CH3)(S-CH3), n-Butyl, -CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Heptyl, 4-Heptyl, n- Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, 3-Methyl-butyl, n- Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2- CH2-CH2-O-CH3, Ethenyl, Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl und 3-Pentenyl stehen;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro- 1H-indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils über eine -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, - CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CHs)-O-CH2-, -(CH2)-, -(CH2)2- oder - (CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), - OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -0-CF3, -S-CF3, -SH, - S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3J2, -S-C(CH3J3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-CH3, - C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=0)-0- CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 und -C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert sein kann;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Isoxazolyl, wobei der Rest jeweils über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH1 -O-CH3, -O- C2H5, -O-CH(CH3)2l -0-C(CH3J3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3. -SH, -S- CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-OH, - Cf=O)-O-CH3, -Cf=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3J2. -N(C2Hs)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3l -Cf=O)- H1 -Cf=O)-CH3, -Cf=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, - Cf=O)-NH2, -Cf=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, - C(=O)-N(C2H5)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, stehen;
R35, R36 und R37, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5;
-NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR13; -NR14R15; -OR16; -SR17; - S(=O)-R25; -S(=O)2-R26; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, - CF2CI, -CCI2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI1 n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, - CF(CF3)2, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl oder für einen Phenyl-Rest stehen, der unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O- C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S- CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann;
R38 für -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -Cf=O)- NH-OH; -Cf=O)-OH; -Cf=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR39; -NR40R41; -OR42; - SR43; -C(=O)-OR50; -S(=O)-R52; -S(=O)2-R53; -C(=NH)-NH2; -Cf=NH)- NH-R54; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR55)(NHR56);
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils über ein Kohlenstoffatom der Ringe der vorstehend genannten Reste oder über eine -(CH=CH)-, -C≡C- oder - C≡C-CH2-Gruppe an das Grundgerüst gebunden ist und unsubstituiert oder ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus-CN, -CH2- N(CHa)2, -CH2-N(C2Hs)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -N-[C(O)- C2H5]-Phenyl, -N-[C(=O)-CH3]-Phenyl, Oxo (=0), Thioxo (=S), -OH, -O- CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CHa)3. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)- 0-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 und -C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert sein kann;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1 ,3)- Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Tetrazolyl, (2,3)-Dihydrothieno[3,4- b][1 ,4]dioxinyl, Benzo[b]furanyl, Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, der jeweils über eine -(CH=CH)-, -C≡C-, -(CH2)-, -(CH2J2- oder -(CH2)3- Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O- CH3, -0-C2H5, -0-CH(CHs)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, - SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-OH, - C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5);., -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-S(=O)2-CH3, -NH-S(=O2)-C2H5, -NH-S(=O)2- CH(CH3)2, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, - C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)- N(C2Hs)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, steht; R39, R40, R41, R42, R43, R50, R52, R53, R54, R55 und R56, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, - CH2-O-CF3, -CH2-SF3, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, - CH2-CBr3, -CHF-CF2CI, -CF2-CF2CI1 -CFCI-CF2CI, -CH2-CH2-CN, n- Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2- 0-CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), - CH(CH3)(S-CH3), n-Butyl, -CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Heptyl, 4-Heptyl, n- Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, 3-Methyl-butyl, n- Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2- CH2-CH2-O-CH3, Ethenyl, Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl und 3-Pentenyl;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro- 1 H-indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Imidazolidinyl, Tetra hydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils über eine -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, - CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CHa)-O-CH2-, -(CH2)-, -(CH2J2- oder - (CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), - OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -0-CF3, -S-CF3, -SH, - S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-CH3, - C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=0)-0- CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 und -C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert sein kann; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Isoxazolyl, wobei der Rest jeweils über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 I1 -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O- C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S- CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2l -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-OH, - Cf=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3J2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)- H, -C(=O)-CH3, -Cf=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, - C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, - C(=O)-N(C2H5)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, stehen;
oder
R40 und R41 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Aza- bicyclo[3.1.1]heptyl, 6-Aza-spiro[2.5]octyl, 3-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 6- Aza-bicyclo[3.3.1]heptyl, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 1-Oxa-2,8-diaza- spiro[4.5]dec-2-enyl, Azocanyl, Isoindolyl, Indolyl, (1 ,2,3,6)- Tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7)-Tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl bilden, dessen heterocycloaliphatischer Anteil jeweils unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Resten R57 substituiert sein kann;
R57 für -NHR58, -NR59R60 oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, -CH2-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl steht;
R58, R59 und R60, unabhängig voneinander, jeweils für -C(=O)-R61; für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, - CH2-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek- Butyl und Isobutyl;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Isoxazolyl, wobei der Rest jeweils über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -O- C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S- CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-OH, - C(=O)-O-CH3, -Q=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=0)- H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, - C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, - C(=O)-N(C2H5)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, stehen;
und R61 für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, -CH2-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl steht;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
n für 0, 1 oder 2 steht;
R1 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; - SR17; -S(=O)-NR22R23; -S(O)2-R27; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R2 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; - SR17; -S(=O)-NR22R23; -S(=O)2-R27; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R3 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; - SR17; -S(=O)-NR22R23; -S(=O)2-R27; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R4 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(O)-R13; -OR16; - SR17; -S(O)-NR22R23; -S(O)2-R27; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R5 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(O)-R13; -OR16; - SR17; -S(O)-NR22R23; -S(O)2-R27; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht; R6 für Wasserstoff oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, Methyl, Ethyl und n-Propyl steht;
R7 für Wasserstoff oder -OH steht;
oder R6 und R7 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl bilden;
R8 für -SF5; -0-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3MCH2OH) steht;
T für C-R35 und U für C-R36 und V für N und W für C-R38 oder
T für C-R35 und U für C-R36 und V für C-R37 und W für C-R38 steht;
R13, R16, R17, R22, R23 und R27, unabhängig voneinander, jeweils für einen
Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, - CH2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Heptyl, 4-Heptyl, n- Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, 3-Methyl-butyl, n- Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl und Ethenyl stehen;
R35, R36 und R37, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, Methyl, -CF3, - CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl stehen;
R38 für -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -NHR39; -NR40R41; -OR42; -SR43;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils über ein Kohlenstoffatom der Ringe der vorstehend genannten Reste an das Grundgerüst gebunden ist und unsubstituiert oder ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus - CH2-N(CHs)2, -CH2-N(C2Hs)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -N-[C(=O)- C2H5]-Phenyl, -N-[C(=O)-CH3]-Phenyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und te rt- B utyl substituiert sein kann;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Pyrimidinyl, der jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -0-C2H5, -O- CH(CH3)2> -O-C(CH3)3, -0-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann, steht;
R39, R40, R41, R42 und R43, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CH2- 0-CH3, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O- C2H5 und -CH2-CH2-CH2-O-CH3 stehen;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro- 1 H-indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl substituiert sein kann, stehen;
oder
R40 und R41 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Aza- bicyclo[3.1.1]heptyl, 6-Aza-spiro[2.5]octyl, 3-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 6- Aza-bicyclo[3.3.1]heptyl, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 1-Oxa-2,8-diaza- spiro[4.5]dec-2-enyl, Azocanyl, Isoindolyl, Indolyl, (1 ,2,3,6)- Tetrahydropyridinyl, (4,5,6, 7)-Tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl bilden, dessen heterocycloaliphatischer Anteil jeweils unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Resten R57 substituiert sein kann;
R57 für -NHR58, -NR59R60 oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, -CH2-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl steht;
R58, R59 und R60, unabhängig voneinander, jeweils für -C(=O)-R61; für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, - CH2-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek- Butyl und Isobutyl;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Naphthyl, wobei der Rest jeweils über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder - (CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN, -CF3, -O- CH3, -0-C2H5, -0-CH(CH3J2, -O-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann, stehen; und R61 für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, -CH2-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl steht;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
n für 0, 1 oder 2 steht;
R1 für H; F; Cl; Br; I; Methyl, Ethyl, -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13; - OR16; SR17, -S(=O)2-NR22R23 oder -(S=O)-R27 steht;
R2 für H; F; Cl; Br; I; Methyl, Ethyl, -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13; - OR16; SR17, -S(=O)2-NR22R23 oder -(S=O)-R27 steht;
R3 für H; F; Cl; Br; I; Methyl, Ethyl, -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13; - OR16; SR17, -S(=O)2-NR22R23 oder -(S=O)-R27 steht;
R4 für H; F; Cl; Br; I; Methyl, Ethyl, -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13; - OR16; SR17, -S(=O)2-NR22R23 oder -(S=O)-R27 steht;
R5 für H; F; Cl; Br; I; Methyl, Ethyl, -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13; - OR16; SR17, -S(=O)2-NR22R23 oder -(S=O)-R27 steht; R6 für Wasserstoff oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, Methyl, Ethyl und n-Propyl steht;
R7 für Wasserstoff oder -OH steht;
R8 für -SF5; -0-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3MCH2OH) steht;
T für C-R35 und U für C-R36 und V für N und W für C-R38 oder
T für C-R35 und U für C-R36 und V für C-R37 und W für C-R38 steht;
R13, R16, R17, R22, R23 und R27, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und Ethenyl stehen;
R35, R36 und R37 jeweils für H stehen;
R38 für -NHR39; -NR40R41; -OR42; -SR43 steht;
R39, R42 und R43, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n- Hexyl und (3,3)-Dimethylbutyl;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, der jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl substituiert sein kann, stehen; R40 und R41 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Azepanyl bilden, dessen heterocycloaliphatischer Anteil jeweils unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Resten R57 substituiert sein kann;
und R57 für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl steht;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
n für 1 steht;
R1 für H; F; Cl; Br oder I steht;
R2 für H; F; Cl; Br; I; Methyl; -OH; -NH2 oder -OR16 steht;
R3 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13, -OR16; SR17; - S(=O)-NR22R23 oder -S(=O)-R27 steht;
R4 für H; F; Cl; Br; I; Methyl, -OH; -NH2 oder -OR16 steht;
R5 für H; F; Cl; Br oder I steht; R6 für Wasserstoff oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, Methyl, Ethyl und n-Propyl steht;
R7 für Wasserstoff oder -OH steht;
R8 für -SF5; -O-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3MCH2OH) steht;
T für C-R35 und U für C-R36 und V für N und W für C-R38 oder
T für C-R35 und U für C-R36 und V für C-R37 und W für C-R38 steht;
R13, R16, R17, R22, R23 und R27, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und Ethenyl stehen;
R35, R36 und R37 jeweils für H stehen;
R38 für -NHR39; -NR40R41; -OR42; -SR43 steht;
R39, R42 und R43, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n- Hexyl und (3,3)-Dimethylbutyl;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, der jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl substituiert sein kann, stehen; R40 und R41 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Azepanyl bilden, dessen heterocycloaliphatischer Anteil jeweils unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Resten R57 substituiert sein kann;
und R57 für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl steht;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3,
Figure imgf000113_0001
Ia,
worin
für N oder CH steht;
und
R1, R% Rό, R , Rö, R8 und R die Bedeutung gemäß Anspruch 3 haben; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6,
Figure imgf000114_0001
Ia,
worin
für N oder CH steht;
und
R , R , R-5, R , R , R und R4^ die Bedeutung gemäß Anspruch 4 haben;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7,
Figure imgf000115_0001
Ia,
worin
D für N oder CH steht;
und
R s11, o 8 .
Figure imgf000115_0002
R5s, r R->ö u ,„nd, R Ϊ442^ die Bedeutung gemäß Anspruch 5 haben;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3,
Figure imgf000115_0003
Ib,
worin D für N oder CH steht;
und
R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R43 die Bedeutung gemäß Anspruch 3 haben;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9,
Figure imgf000116_0001
Ib,
worin
D für N oder CH steht;
und
R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R43 die Bedeutung gemäß Anspruch 4 haben;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10,
Figure imgf000117_0001
Ib,
worin
für N oder CH steht;
und
R 1 R , R 1 R 1 R 1 R und R die Bedeutung gemäß Anspruch 5 haben;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel Ic gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3,
Figure imgf000117_0002
Ic1 worin
D für N oder CH steht;
und
R1, R2, R3, R4, R5, R8, R41 und R42 die Bedeutung gemäß Anspruch 3 haben;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel Ic gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12,
Figure imgf000118_0001
Ic,
worin
D für N oder CH steht;
und
R1, R2, R3, R4, R5, R8, R41 und R42 die Bedeutung gemäß Anspruch 4 haben;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel Ic gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13,
Figure imgf000119_0001
Ic,
worin
D für N oder CH steht;
und
R1, R2, R3, R4, R5, R8, R41 und R42 die Bedeutung gemäß Anspruch 5 haben;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
15. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
[1] 2-(4-Amino-3-fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [2] 2-(3,5-Dibromphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [3] 2-(4-Amino-3-brom-5-methoxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [4] 2-(3-Fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-
3-yl)methyl)acetamid, [5] 2-(2,4-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [6] 2-(2,6-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidiπ-1 -yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [7] 2-(2,5-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [8] 2-(4-Fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-
3-yl)methyl)acetamid, [9] 2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [10] 2-(3,5-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propaπamid, [11] 2-(3,4-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [12] 2-(4-Fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-
3-yl)methyl)propanamid, [13] 2-(3-Fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-
3-yl)nnethyl)propanamid, [14] 2-(3,4-Diaminophenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [15] N-(2-Butoxy-6-tert-butyl-pyridin-3-ylmethyl)-2-(3,4-diamino-phenyl)- propionamid, [16] N-((6-tert-Butyl-2-(4-methylpiperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3,4- diaminophenyl)propanamid, [17] N-((6-tert-Butyl-2-(cyclohexylthio)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3,4- diaminophenyl)propanamid, [18] 2-(4-Acetamido-3-fluorpheπyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-
(trifluoιmethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [19] 2-(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [20] 2-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [21] 2-(3-Brom-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trif I uo rmethyl )pyrid in-3-yl)methyl )aceta m id , [22] 2-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [23] 2-(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [24] 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanannid, [25] 2-(3,5-Dibromo-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-
2H-[1 ,2']bipyridinyl-3l-ylmethyl)-acetamid, [26] 2-(4-Amino-3,5-difluorphenyl)-N-((2-(4-nnethylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [27] 2-(3-Fluor-5-hydroxy-4-nitrophenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [28] 2-(3-Chlor-4-(methylthio)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [29] 2-(3-Chlor-4-(methylsulfonyl)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluromethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [30] 2-(3-Fluor-4-(methylthio)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [31 ] 2-(3-Fluor-4-(methylsulfonyl)phenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1 -yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [32] 2-(4-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-3-fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1- yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [33] N-(2-Fluor-4-(1-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methylamino)-1-oxopropan-2-yl)phenyl)acrylamid, [34] N-(2-Fluor-6-iodo-4-(1-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methylamino)-1-oxopropan-2- yl)phenyl)acrylamid, [35] 2-(4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanannid, [36] 2-(3,5-Difluor-4-methoxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [37] 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluoπnethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [38] 2-(3,5-Difluor-4-hydroxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid,
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate;
16. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie im FLIPR-Assay mit CHO K1 -Zellen, die mit dem menschlichen VR1-Gen transfiziert wurden, in einer Konzentration kleiner 2000 nM, bevorzugt kleiner 1000 nM, besonders bevorzugt kleiner 300 nM, ganz besonders bevorzugt kleiner 100 nM, noch weiter bevorzugt kleiner 75 nM, darüber hinaus bevorzugt kleiner 50 nM, am weitesten bevorzugt kleiner 10 nM, eine 50-prozentige Verdrängung von Capsaicin bewirken, dass in einer Konzentration von 100 nM vorliegt.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000123_0001
worin R8, U, T, V und W die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben, m für 0, 1 , 2 oder 3 steht und R für Wasserstoff oder für einen linearen oder verzweigten Ci-6-Alkyl-Rest steht, in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Natrium, Kaliumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Di(isobutyl)aluminiumhydrid
zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel IM,
Figure imgf000123_0002
worin R8, U, T, V und W die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben und m für O, 1 , 2 oder 3 steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird,
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IM in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Diphenylphosphorylazid oder in Gegenwart von HN3 zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
Figure imgf000124_0001
IV,
worin R8, U, T, V und W die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben und m für 0, 1 , 2 oder 3 steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird,
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Di(isobutyl)aluminiumhydrid
oder in einem Reaktionsmedium in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators basierend auf Platin oder Palladium, besonders bevorzugt in Gegenwart von Palladium auf Kohle, und in Gegenwart von Wasserstoff oder in Gegenwart von Hydrazin
oder in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Triphenylphosphin
zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000124_0002
V,
worin R8, U, T, V und W die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird,
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,
Figure imgf000125_0001
VI,
worin R8, U, T, V und W die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben und m für O, 1 , 2 oder 3 steht, in einem Reaktionsmedium
in Gegenwart wenigstens eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Katalysators basierend auf Palladium oder Platin, besonders bevorzugt in Gegenwart von Palladium auf Kohle, unter einer Wasserstoffatmosphäre, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart von Salzsäure,
oder in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus BH3^S(CHa)2, Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid, ggf. in Gegenwart von NiCb,
zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel V, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes, vorzugsweise in Form eines entsprechenden Hydrochlorids, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird,
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
Figure imgf000125_0002
VII, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kopplungsmittels, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base,
oder mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
Figure imgf000126_0001
VIII,
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für ein Chlor- oder Bromatom steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000126_0002
I,
worin T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8, die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben und n für 1 , 2, 3 oder 4 steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
18. Verfahren zur Herstellung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel X,
Figure imgf000127_0001
X,
worin R8, U1 T, V und W die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
Figure imgf000127_0002
VII,
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7, die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kopplungsmittels, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base,
oder mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
VIII,
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für ein Chlor- oder Bromatom steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Im,
Figure imgf000128_0001
Im,
worin T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
19. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und ggf. einen oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.
20. Arzneimittel gemäß Anspruch 19 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Hyperalgesie; Allodynie; Kausalgie und Migräne.
21. Arzneimittel gemäß Anspruch 19 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; und Epilepsie.
22. Arzneimittel gemäß Anspruch 19 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Bronchitis und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Erkrankungen und/oder Verletzungen des Magen-Darm-Trakts; Zwölffingerdarmgeschwüren; Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; allergischen Hautkrankheiten; Psiorasis; Vitiligo; Herpes Simplex; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Diarrhöe; Pruritus; Osteoporose; Arthritis; Osteoarthritis; rheumatischen Erkrankungen; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Behandlung von Wunden und/oder Verbrennungen; zur Behandlung von durchtrennten Nerven; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid- Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.
23. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Hyperalgesie; Allodynie; Kausalgie und Migräne.
24. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; und Epilepsie.
25. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Bronchitis und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Erkrankungen und/oder Verletzungen des Magen- Darm-Trakts; Zwölffingerdarmgeschwüren; Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; allergischen Hautkrankheiten; Psiorasis; Vitiligo; Herpes simplex; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Diarrhöe; Pruritus; Osteoporose; Arthritis; Osteoarthritis; rheumatischen Erkrankungen; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Behandlung von Wunden und/oder Verbrennungen; zur Behandlung von durchtrennten Nerven; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid- Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.
PCT/EP2008/002994 2007-04-16 2008-04-15 Neue vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln WO2008125337A2 (de)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NZ580381A NZ580381A (en) 2007-04-16 2008-04-15 Novel vanilloid receptor ligands and the use thereof for the production of pharmaceuticals
KR1020097023888A KR101497357B1 (ko) 2007-04-16 2008-04-15 신규한 바닐로이드 수용체 리간드 및 약제의 제조를 위한 이의 용도
EP08735252A EP2146962A2 (de) 2007-04-16 2008-04-15 Neue vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
CA002683910A CA2683910A1 (en) 2007-04-16 2008-04-15 Novel vanilloid receptor ligands and the use thereof for the production of pharmaceuticals
BRPI0810031-4A2A BRPI0810031A2 (pt) 2007-04-16 2008-04-15 Ligantes do receptor vanilóide e seu uso para a fabricação de fármacos
CN200880020516.5A CN101687799B (zh) 2007-04-16 2008-04-15 香草素受体配体及其在制备药物中的用途
MX2009011139A MX2009011139A (es) 2007-04-16 2008-04-15 Ligandos de receptor vainilloide novedosos y el uso de los mismos para la produccion de farmacos.
JP2010503393A JP5557734B2 (ja) 2007-04-16 2008-04-15 新規バニロイド受容体リガンド及び医薬の製造におけるその使用
RU2009142024/04A RU2487120C2 (ru) 2007-04-16 2008-04-15 Новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств
AU2008238245A AU2008238245B2 (en) 2007-04-16 2008-04-15 Novel vanilloid receptor ligands and the use thereof for the production of pharmaceuticals
ZA2009/07096A ZA200907096B (en) 2007-04-16 2009-10-12 Novel vanilloid receptor ligands and the use thereof for the production of pharmaceuticals
IL201506A IL201506A0 (en) 2007-04-16 2009-10-14 Novel vanilloid receptor ligands and the use thereof for the production of pharmaceuticals

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007018151A DE102007018151A1 (de) 2007-04-16 2007-04-16 Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102007018151.7 2007-04-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2008125337A2 true WO2008125337A2 (de) 2008-10-23
WO2008125337A3 WO2008125337A3 (de) 2009-02-26

Family

ID=39540731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2008/002994 WO2008125337A2 (de) 2007-04-16 2008-04-15 Neue vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8642775B2 (de)
EP (1) EP2146962A2 (de)
JP (1) JP5557734B2 (de)
KR (1) KR101497357B1 (de)
CN (1) CN101687799B (de)
BR (1) BRPI0810031A2 (de)
CA (1) CA2683910A1 (de)
CO (1) CO6220938A2 (de)
DE (1) DE102007018151A1 (de)
EC (1) ECSP099693A (de)
IL (1) IL201506A0 (de)
MX (1) MX2009011139A (de)
NZ (2) NZ599254A (de)
RU (1) RU2487120C2 (de)
WO (1) WO2008125337A2 (de)
ZA (1) ZA200907096B (de)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008110351A2 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. Use of (r) and (s)-2-aryl-propionic acid derivatives as antiseptic agents
EP2083624A2 (de) * 2006-10-18 2009-08-05 Merck & Co., Inc. 2-hydroxy-2-phenyl/thiophenylpropionamide als androgenrezeptormodulatoren
WO2013013817A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Grünenthal GmbH Substituted heterocyclic aza derivatives
WO2013013816A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Grünenthal GmbH Substituted bicyclic aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
WO2020017569A1 (ja) 2018-07-17 2020-01-23 日本ケミファ株式会社 Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
WO2020203609A1 (ja) 2019-03-29 2020-10-08 日本ケミファ株式会社 掻痒を治療するためのｔ型カルシウムチャネル阻害剤の使用
WO2021235983A1 (ru) 2020-05-20 2021-11-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б.Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Средство пролонгированного анальгетического действия

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007018151A1 (de) * 2007-04-16 2008-10-23 Günenthal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
JP6130827B2 (ja) * 2011-05-17 2017-05-17 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環化合物
JP2013014534A (ja) * 2011-07-04 2013-01-24 Daicel Corp ベンゾイルギ酸化合物、及びその製造方法
IN2014KN00847A (de) * 2011-11-09 2015-10-02 Gruenenthal Gmbh
CA2854932A1 (en) * 2011-11-09 2013-05-16 Grunenthal Gmbh Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with an o-containing group as vanilloid receptor ligands
CN115417809A (zh) * 2022-09-05 2022-12-02 天津药明康德新药开发有限公司 一种4,4-二吡咯-2,2-联吡啶的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001011965A1 (en) * 1999-08-18 2001-02-22 Aventis Cropscience Gmbh Fungicides
WO2001011966A1 (en) * 1999-08-18 2001-02-22 Aventis Cropscience Gmbh Fungicides
EP1403235A1 (de) * 2001-06-11 2004-03-31 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-arylphenylacetamidderivate und diese enthaltende medizinische zusammensetzungen
WO2007039114A1 (en) * 2005-09-20 2007-04-12 Revotar Biopharmaceuticals Ag Novel nitrocatechol derivatives having selectin ligand activity

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7067553B2 (en) * 2000-08-21 2006-06-27 Pacific Corporation Thiourea compounds and the pharmaceutical compositions containing the same
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
FR2836917B1 (fr) 2002-03-11 2006-02-24 Lipha Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant en tant que medicaments utilisables dans le traitement des pathologies caracterisees par une situation de stress oxydatif
JP2005527517A (ja) * 2002-03-14 2005-09-15 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト Ｚ置換アクリルアミド、それらの調製、およびそれらを含む組成物
TW200418806A (en) * 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
US6933311B2 (en) 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
EP1628661A2 (de) * 2003-06-05 2006-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Vr1-rezeptor-modulatoren
KR100707123B1 (ko) 2003-07-02 2007-04-16 그뤼넨탈 게엠베하 바닐로이드 수용체의 길항제로서 강력한 진통효과를나타내는 4-(메틸설포닐아미노)페닐 동족체 및 이를함유하는 약학적 조성물
JP4036343B2 (ja) * 2004-01-22 2008-01-23 ファイザー・インク 疾患の治療のためのスルフォンアミド誘導体
US20050165015A1 (en) 2004-01-23 2005-07-28 Ncube Mghele V. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
SI1940821T1 (sl) * 2005-10-19 2013-07-31 Gruenenthal Gmbh Novi vaniloidni receptorski ligandi in njihova uporaba za proizvodnjo zdravil
DE102007018151A1 (de) * 2007-04-16 2008-10-23 Günenthal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001011965A1 (en) * 1999-08-18 2001-02-22 Aventis Cropscience Gmbh Fungicides
WO2001011966A1 (en) * 1999-08-18 2001-02-22 Aventis Cropscience Gmbh Fungicides
EP1403235A1 (de) * 2001-06-11 2004-03-31 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-arylphenylacetamidderivate und diese enthaltende medizinische zusammensetzungen
WO2007039114A1 (en) * 2005-09-20 2007-04-12 Revotar Biopharmaceuticals Ag Novel nitrocatechol derivatives having selectin ligand activity

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REGISTRY CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 26. Mai 2006 (2006-05-26), XP002486941 gefunden im STN *
DATABASE REGISTRY CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 29. Juli 2001 (2001-07-29), XP002486939 gefunden im STN *
DATABASE REGISTRY CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 8. Oktober 2001 (2001-10-08), XP002486940 gefunden im STN *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2083624A2 (de) * 2006-10-18 2009-08-05 Merck & Co., Inc. 2-hydroxy-2-phenyl/thiophenylpropionamide als androgenrezeptormodulatoren
EP2083624A4 (de) * 2006-10-18 2010-06-16 Merck Sharp & Dohme 2-hydroxy-2-phenyl/thiophenylpropionamide als androgenrezeptormodulatoren
WO2008110351A2 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. Use of (r) and (s)-2-aryl-propionic acid derivatives as antiseptic agents
WO2008110351A3 (en) * 2007-03-15 2009-04-30 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg Use of (r) and (s)-2-aryl-propionic acid derivatives as antiseptic agents
WO2013013817A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Grünenthal GmbH Substituted heterocyclic aza derivatives
WO2013013816A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Grünenthal GmbH Substituted bicyclic aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
US9029378B2 (en) 2011-07-26 2015-05-12 Gruenenthal Gmbh Substituted bicyclic aromatic carboxamide and urea compounds as vanilloid receptor ligands
WO2020017569A1 (ja) 2018-07-17 2020-01-23 日本ケミファ株式会社 Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
WO2020203609A1 (ja) 2019-03-29 2020-10-08 日本ケミファ株式会社 掻痒を治療するためのｔ型カルシウムチャネル阻害剤の使用
WO2021235983A1 (ru) 2020-05-20 2021-11-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б.Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Средство пролонгированного анальгетического действия

Also Published As

Publication number Publication date
KR101497357B1 (ko) 2015-03-02
JP2010523726A (ja) 2010-07-15
BRPI0810031A2 (pt) 2014-10-14
US20110184020A1 (en) 2011-07-28
EP2146962A2 (de) 2010-01-27
WO2008125337A3 (de) 2009-02-26
DE102007018151A1 (de) 2008-10-23
CO6220938A2 (es) 2010-11-19
NZ599254A (en) 2013-07-26
MX2009011139A (es) 2009-10-30
RU2487120C2 (ru) 2013-07-10
JP5557734B2 (ja) 2014-07-23
US20080262039A1 (en) 2008-10-23
CN101687799B (zh) 2014-07-23
CA2683910A1 (en) 2008-04-16
NZ580381A (en) 2012-05-25
US8791268B2 (en) 2014-07-29
AU2008238245A1 (en) 2008-10-23
US8642775B2 (en) 2014-02-04
IL201506A0 (en) 2010-05-31
ECSP099693A (es) 2009-11-30
RU2009142024A (ru) 2011-05-27
CN101687799A (zh) 2010-03-31
ZA200907096B (en) 2013-03-27
KR20100016594A (ko) 2010-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2146959B1 (de) Vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2008125337A2 (de) Neue vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
AU2006303437B2 (en) Novel vanilloid receptor ligands and their use for producing medicaments
EP1888541B1 (de) Benzo (d) isoxazol-3-yl-amin- verbindungen und deren verwendung als vanilloid-rezeptor liganden
WO2008125342A2 (de) Vanilloid-rezeptor-liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE102004044884A1 (de) Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
WO2006122773A1 (de) Pentafluorsulfanyl-substituierte verbindung und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE102007018149A1 (de) Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1869038B1 (de) Substituierte 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1 ,2-a]pyridin-2-ylamin-verbindungen und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP2008540592A (ja) 置換されたスピロ化合物及び医薬の製造へのその使用
WO2006111346A1 (de) Substituierte zyklische harnstoff-derivate und deren verwendung als vanilloid-rezeptor 1 modulatoren
EP2150531A2 (de) Neue vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE102005050408A1 (de) Neue Vanilloidrezeptor-Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP2137178A2 (de) Neue vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200880020516.5

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08735252

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2683910

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 580381

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201506

Country of ref document: IL

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2010503393

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2008735252

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09115659

Country of ref document: CO

Ref document number: MX/A/2009/011139

Country of ref document: MX

Ref document number: 2008735252

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008238245

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20097023888

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009142024

Country of ref document: RU

Ref document number: 3972/KOLNP/2009

Country of ref document: IN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2008238245

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20080415

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0810031

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20091016