CN108409614B - 一种酰胺类化合物、其药物组合物、制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种酰胺类化合物、其药物组合物、制备方法及用途，属于医药领域。该酰胺类化合物的结构如式I所示，其制备方法包括：在碱性条件下，在有机溶剂中，将化合物II与化合物III进行缩合反应。这种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，具有长效的感觉和/或运动阻滞活性，可用于制备长效的局部麻醉药或镇痛药，药效时间长、副作用小，用药安全性高。

Description

一种酰胺类化合物、其药物组合物、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种酰胺类化合物、其药物组合物、制备方法及用途。
背景技术
局部麻醉药，既可以通过对患者椎管内神经根、神经干、神经束支、神经末梢等的阻滞产生区域或局部的麻醉而进行手术操作，也可以产生区域或局部的镇痛。临床上，无论是手术时的麻醉或镇痛、或者手术后的疼痛治疗、或者慢性疼痛、癌性疼痛的治疗，局部麻醉药都占有重要的地位。特别是手术后的疼痛治疗、或者慢性疼痛、癌性疼痛的治疗，都迫切的需要一种长时效的局部麻醉药。
目前临床上单次注射给予局部麻醉药作用时间有限，通常在3～6小时之间，其不能保证术后疼痛高峰期的镇痛需求、也不能满足临床上慢性疼痛、癌性疼痛的治疗需求，而通过其它方式延长局部麻醉药的作用时长也存在明显缺点。
鉴于此，为满足临床需求，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的酰胺类化合物，其具有长效的感觉和/或运动阻滞活性，且副作用小，用药安全性高，可用于制备长效的局部麻醉药或镇痛药，有效克服现有技术中局部麻醉药作用时间短的缺陷。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种如式I所示的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1代表取代或未取代的C6～10芳基；
R2和R3独立的选自由氢、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂化烷基组成的群组；
R4选自由-SO2R1、取代或未取代的C6～10芳基、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C3～8的环烷烃组成的群组；其中，R1代表C1～6烷基、取代或未取代的C6～10芳基；
n代表1～5；
m代表1～5。
一种上述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括：
在碱性条件下，在有机溶剂中，将化合物II与化合物III进行缩合反应；
一种上述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备麻醉或镇痛药物中的应用。
一种药物组合物，其包括上述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的添加剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果例如包括：
本发明提供的这种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，具有长效的感觉和/或运动阻滞活性，且相比于现有的局麻药或者反应底物QX314(或羟基QX314)，起效时间长、副作用小、用药安全性高，适用于制备长效的局部麻醉药或镇痛药。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
第一方面，本实施方式提供一种如式I所示的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1代表取代或未取代的C6～10芳基；
R2和R3独立的选自由氢、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂化烷基组成的群组；
R4选自由-SO2R1、取代或未取代的C6～10芳基、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C3～8的环烷烃组成的群组；其中，R1代表C1～6烷基、取代或未取代的C6～10芳基；
n代表1～5；
m代表1～5。
进一步地，R1代表取代或未取代的苯基，或者，R1代表苯基或甲基取代的苯基；或者，R1代表苯基或间二甲苯基。
进一步地，R2和R3独立的选自由氢、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的环烷基组成的群组；
优选的，R2和R3独立的选自由氢、取代或未取代的C1～6烷基组成的群组；
优选的，R2和R3独立的选自取代或未取代的C1～6烷基。
优选地，R2和R3独立地为甲基、乙基或丙基。
进一步地，n代表1、2、3或4；优选地，n代表1或2。
进一步地，m代表1、2、3或4；优选地，m代表1或2。
进一步地，R4选自由-SO2R1、取代或未取代的C6～10芳基、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C3～8的环烷烃组成的群组；其中，R1为取代或未取代的C6～10芳基；
优选地，R4选自由取代或未取代的下列基团组成的群组：C6～10芳基、C1～6烷基和C3～8的环烷烃；取代基选自卤素、烷基、烷氧基和苯基组成的群组。
优选地，R4选自取代或未取代的苯基(例如包括：苯基、卤素取代的苯基、甲氧基取代的苯基、烷基取代的苯基、-CF3取代的苯基)；取代或未取代的烷基(例如包括：丁基、叔丙基、卤素取代的乙基、苯基)；取代或未取代的环烷烃(例如包括环己烷、甲基取代的环己烷)。
优选地，R4选自取代或未取代的苄基，取代基选自卤素、烷基、烷氧基和苯基组成的群组。
优选地，R4选自-SO2R1，R1为取代或未取代的苯基。
进一步地，R4选自下列基团组成的群组：
按照本技术领域的惯例，这里在结构式中使用用于描绘基团部分或取代基与核心或主链结构连接处的键。
进一步的，X-代表平衡离子，可选用药学上可接受的阴离子，例如硫酸根离子、亚硫酸根离子、氯离子、溴离子、硝酸根离子、磷酸根离子、磷酸二氢根离子、醋酸根离子、马来酸根离子、富马酸根离子、琥珀酸根离子、柠檬酸盐根离子、对甲苯磺酸根离子、酒石酸盐根离子、甲酸根离子、丙酸根离子、庚酸根离子、草酸根离子、苯甲酸根离子、丙二酸根离子、丁二酸根离子、顺丁烯二酸根离子、羟基丁酸根离子、枸橼酸根离子、甲磺酸根离子、苯磺酸根离子、乳酸根离子或扁桃酸根离子等。
进一步地，如式I所示的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐为如下编号1～28所述的任一具体化合物：
在上述表格中，化合物的编号对应于相应实施例的编号，例如，化合物1对应于实施例1中的制备方法及相关参数。
本发明中，如式(I)所示的酰胺类化合物，其“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐。所述的无机酸盐优选硫酸盐、亚硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸二氢盐。所述的有机酸盐优选醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、甲酸盐、丙酸盐、庚酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、羟基丁酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐或扁桃酸盐。
本发明中，部分如式(I)所示的酰胺类化合物中，具有一个或多个手性碳原子，因此其也可以有外消旋物、非对映体混合物和纯对映体存在，所有这些异构体均属本发明范围之内。
本发明中，使用以下定义：
“C1～6烷基”是指1～6个饱和和/或不饱和碳原子和氢原子组成的直链或支链一价残基，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基、丁基(Bu)、异丁基、叔丁基(t-Bu)、乙烯基、戊烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，其可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自如下定义的取代基所取代。
“C6～10芳基”是指6～10个碳原子和氢原子组成的芳香基团，例如苯基、萘基等。其可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自如下定义的取代基所取代，例如卤素、取代或未取代的C1～4烷基、取代或未取代的烷氧基。
“环烷基”是指非芳族的含有3，4，5，6，7，8，9，10，11，12、13或14个碳原子的一价单环、双环或三环残基，每种都可以是饱和或不饱和的，并且可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自本发明定义的取代基所取代。
“杂环烷基”是指非芳族的含有3，4，5，6，7，8，9，10，11，12、13或14个碳原子的一价单环、双环或三环残基，其包括1，2，3，4，5或6个选自氮、氧和硫的相同或不相同的杂原子。每种都可以是饱和或不饱和的，并且可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自本发明定义的取代基所取代。
“取代基”为卤素、羧基、酯基、C1～6烷基、烷氧基、酰基、酰氨基、磺酰基、巯基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氰基、二氟甲基、三氟甲基或带上述基团的C1～4的烷基。
第二方面，本实施方式提供一种上述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括：
在碱性条件下，在有机溶剂中，将化合物II与化合物III进行缩合反应；
较为优选地，上述所用的的碱包括但不限于：二乙胺、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、DBU、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾；优选的，上述反应所用的碱为二乙胺、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶。
较为优选地，上述反应的温度为10～30℃，或者为13～28℃，或者为15～25℃。
较为优选的，上述反应的反应时间为10～15h，或者为11～14h，或者为12～13h。
较为优选地，上述反应式中(II)化合物和(III)化合物的投料摩尔比为(0.8～1.2)：(0.8～1.2)；或者为(0.9～1.1)：(0.9～1.1)；或者为1：1。
进一步地，上述化合物III的制备方法包括：
在有机溶剂中，将化合物R4-NH2与三光气回流反应；
较为优选地，上述反应所用的的碱包括但不限于：二乙胺、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、DBU、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾；优选的，上述反应所用的碱为二乙胺、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、DBU。
较为优选的，上述回流反应的时间为2～6h，或者为3～5h，或者为3.5～4.5h。
较为优选地，上述反应的温度为10～30℃，或者为13～28℃，或者为15～25℃。
第三方面，本实施方式提供一种上述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备麻醉或镇痛药物中的应用。
发明人研究表明，本实施方式提供的这28种酰胺类化合物，能够有效的阻滞动物神经，且绝大部分化合物的阻滞时间(麻醉或镇痛时间)均明显长于临床常用浓度的局麻药，例如利多卡因、罗哌卡因、QX-314等。此外，在取得相同阻滞效果的前提下，该28种酰胺类化合物中绝大部分的用药浓度均小于临床常用局麻药的浓度。因此，这28种酰胺类药物有望成为新的麻醉或镇痛药物，其能够在手术时提供区域和/或局部麻醉、或在手术后的疼痛治疗、慢性疼痛、癌性疼痛等的治疗领域发挥重要作用，应用前景广阔。
第四方面，本实施方式提供一种药物组合物，其包括上述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的添加剂。
所述的药物组合物含有药学上各种常用添加剂(如赋形剂等)，以制成药物制剂。根据治疗目的，可将该药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、混悬剂、凝胶、乳液、乳膏、颗粒剂、硬胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液，一般为注射剂)等。优选地，该药物组合物的剂型为注射剂，用于局部注射(如皮下、神经周围、关节内腔等)；或者，该药物组合物的剂型为凝胶、乳液、乳膏等，可涂覆于局部；或者，该药物组合物的剂型为片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、硬胶囊等，通过口服给药达到麻醉或镇痛效果。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明教溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的话，还可以用通常的涂渍材料使片剂作为糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋性剂，例如，载体，如乳糖、淀粉、椰子油、硬化植物油、高岭土和滑石等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉、黄著胶粉、明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如、聚乙二醇、椰子油、高级醇、高级醇的酯、明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液和悬浮液消毒，并最好加入适量的氯化钠、葡萄糖或甘油等，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体，例如，水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明的如式(I)所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比0.1～99.9％，较佳的为质量百分比1～70％，更佳的为质量百分比1～30％。
本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药；针剂可以单纯用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射；栓剂为给药到直肠。
本发明中，可以根据服药方法、病人年龄、性别和其它条件以及症状适当地选择用药剂量。通常的给药剂量可为：约0.01～300mg药物活性成分/kg体重/天。一般来说，每个给药单位剂型可含1～200mg的药物活性成分。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实施例。
除另有说明，本发明中公开的术语和缩写具有它们标准的含义。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述：
实施例1
化合物1的制备：
于100mL的圆底烧瓶中加入化合物A(3mmol，0.94g)和二氯甲烷(10mL)，在室温搅拌下滴加入化合物1(3mmol，600mg)，反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1),提纯得到目标产物(化合物1)1.3g，收率84％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C24H34N3O5S]+,calcd 476.2214,found 476.2226。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.04(s,1H),7.89-7.87(d,J＝8Hz,2H),7.25-7.23(d,J＝8Hz,2H),7.09-7.06(m,1H),7.02-7.00(d,2H),3.86(br,2H),4.57(br,2H),3.86(br,2H),3.78-3.73(m,4H),2.38(s,3H),2.18(s,6H),1.38-1.34(t,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.07,151.39,144.49,136.27,135.35,132.85,129.58,127.99,127.62,59.13,58.26,58.05,56.62,21.65.
实施例2
化合物2的制备：
于100mL的圆底烧瓶中加入化合物A(3mmol，0.94g)和二氯甲烷(15mL)，在室温搅拌下滴加入化合物2(3.5mmol，540mg)，反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1),提纯得到目标产物(化合物2)1.2g，收率86％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C23H31ClN3O3]+,calcd 432.2048,found 432.2059。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.31(s,1H),9.75(s,1H),7.64-7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.22-7.19(m,2H),7.10-7.04(m,4H),5.02-5.00(m,2H),4.66(br,2H),3.92-3.86(m,4H),3.78-3.74(m,2H),2.25(s,6H),1.43-1.40(t,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.16,152.39,136.80,135.25,132.72,128.79,128.35,128.25,127.74,120.22,58.34,57.81,56.10,18.77,8.16.
实施例3
化合物3的制备：
步骤1，于100mL的圆底烧瓶加入正丁胺3(0.5mmol，220mg)和甲苯(10ml)，室温搅拌条件下加入三光气(0.5mmol，1.5g)，回流反应4小时，减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷(5mL)稀释待用。
步骤2，于50mL圆底烧瓶中加入A(0.5mmol，150mg)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌条件下滴加入步骤1中制备的溶液(2.0mL)，反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1),提纯得到目标产物(化合物3)115mg，收率56％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C21H36N3O3]+,calcd 378.2751,found 378.2753。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.54(s,1H),7.10-7.07(m,3H),6.66-6.63(t,J＝5.6Hz,1H),5.01(s,2H),4.58(br,2H),3.90-3.85(m,4H),3.74-3.69(m,2H),3.18-3.13(q,J＝6.8Hz,2H),2.28(s,6H),1.53-1.45(m,8H),1.36-1.31(q,J＝7.2Hz,2H),0.92-0.88(t,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.11,155.23,135.19,132.84,128.19,127.60,58.42,57.52,56.09,40.94,31.72,29.70,19.98,18.87,13.70,8.30.
实施例4
化合物4的制备：
步骤1，于100mL的圆底烧瓶加入正丁胺4(0.5mmol，600mg)和甲苯(10ml)，室温搅拌条件下加入三光气(0.5mmol，1.5g)，回流反应4小时，减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷(5mL)稀释待用。
步骤2，于50mL圆底烧瓶中加入A(3mmol，950mg)，三乙胺(3mmol,300mg)，二氯甲烷(10mL)，室温搅拌条件下将步骤1所制备的溶液(5.0mL)滴加入反应体系中，反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1),提纯得到目标产物(化合物4)480mg，收率36％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C24H34N3O3]+,calcd 412.2595,found 412.2602.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.53(s,1H),7.35-7.31(m,4H),7.28-7.25(m,1H),7.10-7.09(m,1H),7.06-7.04(m,2H),4.97(s,2H),4.60-4.58(t,J＝4.4Hz,2H),4.33-4.32(d,J＝4Hz,2H),3.87-3.82(m,4H),3.71-3.66(m,2H),2.25(s,6H),1.44-1.40(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ162.06,155.38,138.52,135.20,132.83,128.52,128.21,127.72,127.61,127.31,58.38,58.31,57.79,44.78,18.89,8.30.
实施例5
化合物5的制备：
于100mL的圆底烧瓶中加入化合物A(3mmol，0.94g)，三乙胺(3mmol,300mg)，二氯甲烷(15mL)，在室温搅拌下滴加入化合物7(3.3mmol，500mg)，反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1),提纯得到目标产物(化合物5)310mg，收率22％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：20:1显色：紫外
HRMS:[C24H34N3O4]+,calcd 428.2544,found 428.2553。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.38(s,1H),9.39(s,1H),7.55-7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.09-7.08(m,1H),7.05-7.03(m,2H),6.81-6.19(d,J＝8Hz,2H),4.96(s,2H),4.63(br,2H),3.85(br,4H),3.77-3.71(m,5H),2.26(s,6H),1.41-1.37(m,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ162.20,155.86,152.65,135.26,132.82,131.21,128.19,127.61,120.71,114.07,58.52,57.63,56.13,55.48,46.08,18.83,8.24.
实施例6
化合物6的制备：
于100mL的圆底烧瓶中加入化合物A(3mmol，0.94g)，三乙胺(3mmol,300mg)，二氯甲烷(15mL)，在室温搅拌下滴加入化合物8(3.3mmol，500mg)，反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，提纯得到目标产物(化合物6)500mg，收率36％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C23H31ClN3O3]+,calcd 432.2048,found 432.2044。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.34(s,1H),9.85(s,1H),7.79(br,1H),7.56-7.54(m,1H),7.18-7.14(t,J＝8Hz,1H),7.11-7.07(m,1H),7.04-7.00(m,3H),4.97(s,2H),4.66-4.64(m,2H),3.89-3.83(m,4H),3.76-3.71(m,2H),2.25(s,6H),1.40-1.37(t,J＝8Hz,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ162.16,152.24,139.50,135.21,134.33,132.74,129.90,128.23,127.67,123.42,118.73,117.19,58.68,58.47,57.80,56.14,18.84,8.21.
实施例7
化合物7的制备：
于100mL的圆底烧瓶中加入化合物A(3mmol，0.94g)，碳酸钾(3mmol,420mg)，二氯甲烷(15mL)，在室温搅拌下滴加入化合物9(3.3mmol，620mg)，反应12小时。反应液用硅藻土过滤，用盐酸的乙醚溶液(2mL)处理，减压浓缩除去溶剂，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，提纯得到目标产物(化合物7)810mg，收率60％。
Rf＝0.3，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C25H31F3N3O3]+,Calcd 478.2318,found 478.2322。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.40(s,1H),10.07(s,1H),7.80-7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.11-7.07(m,1H),7.03-7.01(d,2H),4.5(s,2H),4.64(s,2H),3.87-3.82(m,4H),3.73-3.67(m,2H),2.23(s,6H),1.37-1.34(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例8
化合物8的制备：
于100mL的圆底烧瓶中加入化合物A(3mmol，0.94g)，三乙胺(3mmol,300mg)，二氯甲烷(15mL)，在室温搅拌下滴加入化合物10(3.3mmol，440mg)，反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，提纯得到目标产物(化合物8)810mg，收率60％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C24H34N3O3]+,calcd 412.2595,found 412.2592。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.40(s,1H),9.39(s,1H),7.55-7.53(d,J＝8,2H),7.08-7.03(m,5H),5.00(br,2H),4.67(2.03),3.86(br,4H),3.77-3.73(m,2H),2.29(s,3H),2.27(s,6H),1.42-1.40(m,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ162.30,152.58,135.36,133.02,132.83,130.57,129.38,128.18,127.61,119.10,58.55,57.46,56.20,45.85,20.78,18.95,8.15.
实施例9
化合物9的制备：
于100mL的圆底烧瓶中加入化合物A(3mmol，0.94g),三乙胺(3mmol,300mg)，二氯甲烷(15mL)，在室温搅拌下滴加入化合物11(3.3mmol，330mg)，反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，提纯得到目标产物(化合物9)640mg，收率52％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C21H36N3O3]+,calcd 378.2751,found 378.2752。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.43(s,1H),7.10-7.09(m,1H),7.06-7.05(m,2H),6.14(s,1H),5.01(s,2H),4.53(br,2H),3.91-3.83(m,4H),3.73-3.68(m,2H),2.28(s,6H),1.48-1.45(t,J＝6.8Hz,6H),1.33(s,9H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ162.15,153.45,135.17,132.85,128.18,127.58,58.38,58.22,56.97,56.04,50.92,28.75,18.90,8.27.
实施例10
化合物10的制备：
于100mL的圆底烧瓶中加入化合物A(3mmol，0.94g)，三乙胺(3mmol,300mg)，二氯甲烷(15mL)，在室温搅拌下滴加入化合物12(3.3mmol，350mg)，反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，提纯得到目标产物(化合物10)730mg，收率58％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C19H31ClN3O3]+,calcd 384.2048,found 384.2057。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.38(s,1H),7.11-7.10(m,1H),7.08-7.06(m,2H),4.98(s,2H),4.63-4.60(br,2H),3.90-3.86(m.4H),3.76-3.71(q,2H),3.64-3.61(m,2H),3.53-3.49(m,2H),2.29(s,6H),1.49-1.46(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ162.04,155.26,135.14,132.75,128.23,127.69,58.47,58.37,57.88,56.22,42.97,42.78,18.89,8.39.
实施例11
化合物11的制备：
步骤1，于100mL圆底烧瓶中加入苄胺(5mmol,600mg)和甲苯(10mL)，搅拌下加入三光气(5mmol，1.5g)，回流反应4小时。浓缩除去溶剂，之后加入二氯甲烷(5mL)备用。
步骤2，在50mL圆底烧瓶中加入A(2.9mmol，900mg)、三乙胺(3mmol,300mg)和二氯甲烷(10mL)，室温条件下向反应体系滴加入步骤1中所制备的溶液，室温反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，提纯得到目标产物(化合物11)640mg，收率47％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C24H33FN3O3]+,calcd 430.2500,found 430.2508。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.42(s,1H),7.50-7.47(t,1H),7.34-7.32(t,J＝5.2Hz,2H),7.12-7.10(m,1H),7.06-7.05(d,2H),6.98-6.94(t,J＝8.4Hz,2H),5.00(s,2H),4.59(br,2H),4.29-4.28(d,2H),3.90-3.85(m.4H),3.72-3.67(m,2H),2.25(s,6H),1.45-1.42(t,J＝6Hz,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ162.08,155.45,135.17,134.26,132.74,129.61,129.54,128.27,127.61,115.41,115.19,58.63,58.35,57.64,56.02,44.14,18.79,8.29.
实施例12
化合物12的制备：
步骤1，于100mL圆底烧瓶中加入苄胺(5mmol,700mg)和甲苯(10mL)，搅拌下加入三光气(5mmol，1.5g)，回流反应4小时。浓缩除去溶剂，之后加入二氯甲烷(5mL)备用。
步骤2，在50mL圆底烧瓶中加入A(2.9mmol，900mg)、三乙胺(3mmol,300mg)和二氯甲烷(10mL)，室温条件下向反应体系滴加入步骤1中所制备的溶液，室温反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，提纯得到目标产物(化合物12)610mg，收率44％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C24H33ClN3O3]+,calcd 446.2210,found 446.2224。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.32(s,1H),7.57-7.54(t,J＝6Hz,1H),7.27-7.21(m,4H),7.11-7.09(m.1H),7.05-7.03(d,2H),4.92(s,2H),4.56(br,2H),4.25-4.24(d,2H),3.85-3.81(m,4H),3.67-3.63(m,2H),2.23(s,6H),1.40-1.37(t,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ162.07,155.31,137.14,135.10,132.99,132.86,129.24,128.56,128.21,127.58,58.56,58.27,57.61,55.89,44.14,18.79,8.15.
实施例13
化合物13的制备：
步骤1，于100mL圆底烧瓶中加入苄胺(5mmol,600mg)和甲苯(10mL)，搅拌下加入三光气(5mmol，1.5g)，回流反应4小时。浓缩除去溶剂，之后加入二氯甲烷(5mL)备用。
步骤2，在50mL圆底烧瓶中加入A(2.9mmol，900mg)、三乙胺(3mmol,300mg)和二氯甲烷(10mL)，室温条件下向反应体系滴加入步骤1中所制备的溶液，室温反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，提纯得到目标产物(化合物13)700mg，收率52％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C25H36N3O3]+,calcd 426.2751,found 426.2762。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.43(s,1H),7.39-7.38(d,2H),7.31-7.27(m,2H),7.25-7.20(m,2H),7.13-7.09(m,1H),7.06-7.04(d,J＝6.8Hz,2H),4.99(br,2H),4.79-4.76(t,J＝7.2Hz,1H),4.54(br,2H),3.82-3.83(br.4H),3.67-3.66(br,2H),2.26(s,6H),1.53-1.51(d,J＝6.8Hz,3H),1.43-1.37(m,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ162.11,154.39,143.85,135.18,132.82,128.54,128.20,127.60,127.20.126.24,58.34,57.59,56.11,55.94,51.64,22.57,18.90,8.24.
实施例14
化合物14的制备：
步骤1，于100mL圆底烧瓶中加入苄胺(5mmol,600mg)和甲苯(10mL)，搅拌下加入三光气(5mmol，1.5g)，回流反应4小时。浓缩除去溶剂，之后加入二氯甲烷(5mL)备用。
步骤2，在50mL圆底烧瓶中加入A(2.9mmol，900mg)、三乙胺(3mmol,300mg)和二氯甲烷(10mL)，室温条件下向其中滴加入步骤1中所制备的溶液，室温反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，提纯得到目标产物(化合物14)640mg，收率48％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C25H36N3O3]+,calcd 426.2751,found 426.2757。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.45(s,1H),7.39-7.37(d,J＝8Hz,2H),7.31-7.27(m,2H),7.24-7.21(m,2H),7.12-7.09(m,1H),7.06-7.04(d,J＝8Hz,2H),4.98(s,2H),4.79-4.76(t,J＝6.8Hz,1H),4.53(br,2H),3.83(br,4H),3.67(br,2H),2.26(s,6H),1.53-1.51(d,J＝8Hz,3H),1.41-1.37(t,J＝8Hz,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ162.11,154.40,143.84,135.19,132.82,128.53,128.20,127.59.127.20,126.24,58.44,58.34,57.60,56.11,55.95,51.63,22.58,18.90,8.24.
实施例15
化合物15的制备：
于100mL的圆底烧瓶中加入化合物A(2.9mmol，0.90g)和二氯甲烷(10mL)，在室温搅拌下滴加入异氰酸酯(3.0mmol，450mg)，反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，提纯得到目标产物(化合物15)180mg，收率15％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：20:1显色：紫外
HRMS:[C25H36N3O3]+,calcd 426.2751,found 426.2755。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.46(s,1H),7.28(br,1H),7.23-7.22(d,4H),7.13-7.10(m,1H),7.07-7.06(d,2H),6.65-6.62(t,J＝5.6Hz,1H),5.00(s,2H),4.59-4.57(t,J＝4.4Hz,2H),3.88-3.84(m,4H),3.73-3.68(m,2H),3.47-3.42(m,2H),2.89-2.85(t,J＝7.2Hz,2H),2.28(s,6H),1.48-1.42(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ162.04,155.17,138.75,135.18,132.82,128.80,128.49,128.22,127.64,126.40,58.42,58.33,57.62,56.20,42.37,35.84,18.91,8.34.
实施例16
化合物16的制备：
步骤1，于100mL圆底烧瓶中加入苄胺(5mmol,700mg)和甲苯(10mL)，搅拌下加入三光气(5mmol，1.5g)，回流反应4小时。浓缩除去溶剂，之后加入二氯甲烷(5mL)备用。
步骤2，在50mL圆底烧瓶中加入A(3mmol，940mg)、三乙胺(1mmol,80mg)和二氯甲烷(10mL)，室温条件下向反应体系中滴加入步骤1中所制备的溶液，室温反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，提纯得到目标产物(化合物16)1.20g，收率84％。
Rf＝0.3，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C25H36N3O4]+,calcd 442.2700,found 442.2705。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.40(s,1H),7.26-7.23(m,3H),7.09-7.07(m,1H),7.05-7.03(d,2H),6.82-6.80(m,2H),4.98-4.94(m,2H),4.57(br,2H),4.24(br,2H),3.84-3.77(m,7H),3.69-3.67(d,2H),2.25(s,6H),1.41-1.40(br,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ162.27,158.95,155.25,135.29,132.89,130.67,129.19,128.27,114.04,58.45,58.31,57.69,56.14,55.30,44.31,18.93,8.53.
实施例17
化合物17的制备：
步骤1，于100mL圆底烧瓶中加入苄胺(3mmol,480mg)和甲苯(5mL)，搅拌下加入三光气(4mmol，1.2g)，回流反应4小时。浓缩除去溶剂，之后加入二氯甲烷(5mL)备用。
步骤2，在50mL圆底烧瓶中加入A(2.9mmol，900mg)、三乙胺(5mmol,350mg)和二氯甲烷(10mL)，室温条件下向其中滴加入步骤1中所制备的溶液，室温反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，提纯得到目标产物(化合物17)0.50g，收率35％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C24H32FClN3O3]+,calcd 464.2111,found 464.2123。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.36(s,1H),7.54-7.51(t,J＝6Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),7.19-7.16(m,1H),7.09-7.07(m,1H),7.04-7.03(d,2H),6.96-6.91(t,J＝8.8Hz,1H),4.94(br,2H),4.59-4.58(br,2H),4.32-4.30(br,2H),3.88-3.80(m,4H),3.71-3.68(t,2H),2.24(s,6H),1.43-1.39(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ162.07,155.41,135.18,132.79,129.36,129.15,128.84,128.76,128.21,127.63,127.35,116.71,116.48,58.37,58.03,56.18,53.47,38.19,18.85,8.27.
实施例18
化合物18的制备：
步骤1，于100mL圆底烧瓶中加入苄胺(4mmol,480mg)和甲苯(10mL)，搅拌下加入三光气(4mmol，1.2g)，回流反应4小时。浓缩除去溶剂，之后加入二氯甲烷(5mL)备用。
步骤2，于50mL圆底烧瓶中加入A(2.9mmol，900mg)、三乙胺(5mmol,350mg)和二氯甲烷(10mL)，室温条件下向反应体系滴加入步骤1中所制备的溶液，室温反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，提纯得到目标产物(化合物18)0.50g，收率25％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C24H33IN3O3]+,calcd 538.1561,found 538.1584。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.33(s,1H),7.61-7.55(m,3H),7.10-7.04(m,5H),4.96-4.89(m,2H),4.55(br,2H),4.22-4.20(br,2H),3.83(br,4H),3.67-3.64(m,2H),2.22(s,6H),1.41-1.38(t,J＝6Hz,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ162.05,155.33,138.32,137.48,135.17,132.76,129.81,128.25,127.68,92.69,58.35,57.78,56.09,46.11,44.20,18.87,8.28.
实施例19
化合物19的制备：
步骤1，于100mL圆底烧瓶中加入苄胺(4mmol,800mg)和甲苯(10mL)，搅拌下加入三光气(4mmol，1.2g)，回流反应4小时。浓缩除去溶剂，之后加入二氯甲烷(5mL)备用。
步骤2，在50mL圆底烧瓶中加入A(2.9mmol，900mg)、三乙胺(5mmol,350mg)和二氯甲烷(10mL)，室温条件下向反应体系滴加入步骤1中所制备的溶液，室温反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，提纯得到目标产物(化合物19)1.0g，收率70％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C25H33F3N3O4]+,calcd 496.2418,found 496.2437。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.33(s,1H),7.64-7.61(t,J＝6Hz,1H),7.38-7.36(d,2H),7.13-7.09(m,3H),7.06-7.04(d,2H),4.97(br,2H),4.58(br,2H),4.31-4.30(d,2H),3.90-3.85(m,4H),3.72-3.67(m,2H),2.24(s,6H),1.43-1.40(t,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ162.11,155.42,148.31,137.38,135.20,132.73,129.12,128.22,127.69,120.94,58.25,57.82,56.05,50.35,46.14,43.95,18.75,8.16.
实施例20
化合物20的制备：
步骤1，于100mL圆底烧瓶中加入苄胺(4mmol,560mg)和甲苯(10mL)，搅拌下加入三光气(4mmol，1.2g)，回流反应4小时。浓缩除去溶剂，之后加入二氯甲烷(5mL)备用。
步骤2，在50mL圆底烧瓶中加入A(2.9mmol，900mg)、三乙胺(5mmol,350mg)和二氯甲烷(10mL)，室温条件下向其中滴加入步骤1中所制备的溶液，室温反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，提纯得到目标产物(化合物20)0.7g，收率51％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C25H36N3O4]+,calcd 442.2700,found 442.2705。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.57(s,1H),7.30(s,1H),7.27(s,1H),7.13-7.09(m,1H),7.06-7.05(d,2H),6.94-6.91(t,J＝3.6Hz,1H),6.88-6.86(d,1H),6.25(br,1H),5.07(br,2H),4.64-4.61(t,2H),4.37-4.36(d,J＝6Hz,2H),3.91-3.89(t,2H),3.85(s,3H),3.86-3.78(m,2H),3.70-3.65(m,2H),2.28(s,6H),1.49-1.45(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ161.99,157.35,155.25,135.17,132.82,129.28,128.95,128.18,127.58,126.10,120.50,110.28,58.34,58.09,57.71,56.18,55.35,40.91,18.84,8.27.
实施例21
化合物21的制备：
步骤1，于100mL圆底烧瓶中加入苄胺(4mmol,480mg)和甲苯(10mL)，搅拌下加入三光气(4mmol，1.2g)，回流反应4小时。浓缩除去溶剂，之后加入二氯甲烷(5mL)备用。
步骤2，在50mL圆底烧瓶中加入A(2.9mmol，900mg)、三乙胺(5mmol,350mg)和二氯甲烷(10mL)，室温条件下向反应体系滴加入步骤1中所制备的溶液，室温反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，提纯得到目标产物(化合物21)0.96g，收率72％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：20:1显色：紫外
HRMS:[C25H36N3O3]+,calcd 426.2751,found 426.2768。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.33(s,1H),7.30-7.28(m,1H),7.16-7.12(m,3H),7.10-7.08(m,1H),7.05-7.03(d,2H),7.01-6.98(t,3H),4.94(s,2H),4.58(br,2H),4.30-4.29(d,2H),3.88-3.79(m,4H),3.70-3.65(q,J＝7.2Hz,2H),2.31(s,3H),2.24(s,6H),1.41-1.38(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ162.13,155.35,136.06,135.96,135.22,132.80,130.31,128.20,128.10,127.61,127.48,126.06,58.34,58.18,57.80,56.11,42.70,19.12,18.81,8.24.
实施例22
化合物22的制备：
步骤1于100mL圆底烧瓶中加入苄胺(5mmol,600mg)和甲苯(10mL)，搅拌下加入三光气(5mmol，1.5g)，回流反应4小时。浓缩除去溶剂，之后加入二氯甲烷(5mL)备用。
步骤2在50mL圆底烧瓶中加入A(2.9mmol，900mg)、三乙胺(5mmol,350mg)和二氯甲烷(10mL)，室温条件下向其中滴加入步骤1中所制备的溶液，室温反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，提纯得到目标产物(化合物22)0.80g，收率60％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：20:1显色：紫外
HRMS:[C25H36N3O3]+,calcd 426.2751,found 426.251。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.34(s,1H),7.20-7.08(d,J＝8Hz,2H),7.15-7.12(t,J＝6Hz,1H),7.10-7.06(m,3H),7.04-7.02(d,2H),4.89(s,2H),4.55(br,2H),4.25-4.23(d,J＝6Hz,2H),3.87-3.86(d,2H),3.79-3.76(m,2H),3.67-3.65(m,2H),2.30(s,3H),2.23(s,6H),1.41-1.37(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ162.09,155.36,136.89,135.45,135.24,132.84,129.16,128.18,127.68,127.58,58.40,57.77,56.19,46.14,44.55,21.09,18.85,8.31.
实施例23
化合物23的制备：
步骤1于100mL圆底烧瓶中加入苄胺(5mmol,600mg)和甲苯(10mL)，搅拌下加入三光气(5mmol，1.5g)，回流反应4小时。浓缩除去溶剂，之后加入二氯甲烷(5mL)备用。
步骤2在50mL圆底烧瓶中加入A(2.9mmol，900mg)、三乙胺(5mmol,350mg)和二氯甲烷(10mL)，室温条件下向其中滴加入步骤1中所制备的溶液，室温反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，提纯得到目标产物(化合物23)0.52g，收率39％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C24H33FN3O3]+,calcd 430.2500,found 430.2511。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.30(s,1H),7.57-7.54(t,J＝6.4Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.10-7.02(m,5H),6.92-6.86(m,1H),4.87(s,2H),4.54-4.53(d,2H),4.26-4.24(d,J＝6.4Hz,2H),3.84-3.76(m,4H),3.67-3.64(m,2H),2.22(s,6H),1.38-1.35(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ164.04,162.09,161.60,155.46,141.35,141.28,135.23,132.80,130.06,129.98,128.21,127.65,123.23,123.20,114.50,114.29,114.26,113.95,58.33,58.23,57.89,56.15,44.16,18.80,8.24.
实施例24
化合物24的制备：
步骤1于100mL圆底烧瓶中加入苄胺(4mmol,500mg)和甲苯(10mL)，搅拌下加入三光气(5mmol，1.5g)，回流反应4小时。浓缩除去溶剂，之后加入二氯甲烷(5mL)备用。
步骤2在50mL圆底烧瓶中加入A(2.9mmol，900mg)、三乙胺(5mmol,350mg)和二氯甲烷(10mL)，室温条件下向其中滴加入步骤1中所制备的溶液，室温反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，提纯得到目标产物(化合物24)0.7g，收率52％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C24H33FN3O3]+,calcd 430.2500,found 430.2508。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.25(s,1H),7.37-7.33(m,1H),7.23-7.17(m,2H),7.08-6.97(m,5H),4.86(s,2H),4.54(br,2H),4.34-4.32(d,J＝6Hz,2H),3.87(br,2H),3.79-3.74(q,J＝7,2Hz,2H),3.67-3.62(q,J＝7,2Hz,2H),2.21(s,6H),1.38-1.34(t,J＝7,2Hz,6H).1.38-1.35(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ162.14,159.36,155.44,135.25,132.82,129.86,129.82,129.15,129.06,128.19.127.62,125.40,125.26,124.22,124.18,115.28,115.07,58.28,58.04,57.94,38.58,18.76,8.22.
实施例25
化合物25的制备：
步骤1，于100mL圆底烧瓶中加入苄胺(4mmol,800mg)和甲苯(10mL)，搅拌下加入三光气(5mmol，1.5g)，回流反应4小时。浓缩除去溶剂，之后加入二氯甲烷(5mL)备用。
步骤2，在50mL圆底烧瓶中加入A(2.9mmol，900mg)、三乙胺(5mmol,350mg)和二氯甲烷(10mL)，室温条件下向其中滴加入步骤1中所制备的溶液，室温反应12小时。反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，提纯得到目标产物(化合物25)0.7g，收率49％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C24H33BrN3O3]+,calcd 490.1700,found 490.1706。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.31(s,1H),7.59-7.56(t,J＝6Hz,1H),7.38-7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.21-7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.13-7.09(m,1H),7.05-7.04(d,2H),4.90(s,2H),4.56-4.54(t,2H),4.23-4.22(d,J＝6Hz,2H),3.84-3.79(m,4H),3.68-3.65(m,2H),2.22(s,6H),1.40-1.36(t,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ162.08,155.36,137.62,135.17,132.74,131.52,129.54,128.24,127.69,121.10,58.31,57.77,56.06,50.54,44.14,18.81,8.22.
实施例26
化合物26的制备：
取A(1.2g，3.8mmol)于15mL DCM中，加入碳酸钾(640mg，4.0mmol)，室温条件下，加入环己基异氰酸酯(500mg，4mmol)，反应12小时。减压浓缩出去多余的溶剂，直接硅胶柱层析得到目标产物化合物26 1.2g，收率68％。
Rf＝0.4，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C23H38N3O3]+,calcd 404.2913,found 404.2911。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ10.06(s,1H),7.31-7.29(d,J＝8Hz,1H),7.15-7.10(m,3H),4.44(s,4H),3.85-3.84(d,2H),3.68-3.64(t,4H),3.30-3.28(m,1H),2.18(s,6H),1.78-1.75(d,2H),1.70-1.67(d,2H),1.35-1.32(t,J＝8Hz,6H),1.27-1.15(m,4H).13C NMR(100MHz，d6-DMSO):δ162.33,154.89,135.48,133.75,128.41,127.69,57.76,57.38,57.02,55.95,33.82,33.08,25.58,25.09,18.57,8.15.
实施例27
化合物27的制备：
步骤1，将苯胺(24mmol，2.0g)于碳酸钾(24mmol，3.3g)混合于DCM(25mL)中，室温搅拌条件下向其中滴加酰氯(24mmol，2.7g)。室温反应12小时。浓缩除去溶剂，硅胶逐层系分离得到目标产物，2.62g，收率65％。
步骤2，称步骤1中的产物(2.0g，11.8mmol)、碘化钠(9g，60mmol)于150mL圆底烧瓶中，加入乙腈100mL，室温搅拌条件下加入二乙胺(4.2mL，60mmol)，反应12小时。直接浓缩除去溶剂，硅胶柱层析得到目标产物，展开剂：PE:EA＝3:1，2g，收率81％。
步骤3，将步骤2中得到的产物(2g，10mmol)和2-溴乙醇(1.3g，11mmol)混合，加入1，2-二氯乙烷(15mL)，100℃密封反应24小时。浓缩除去溶剂，直接硅胶柱层析得到目标产物化合物27，570mg，收率17％。
Rf＝0.3，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C22H30N3O3]+,calcd 384.2287,found 384.2281。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.47(s,1H),7.82-7.80(m,2H),7.34-7.21(m,8H),7.16-7.12(m,1H),4.85(s,2H),4.60-4.58(t,J＝4.8Hz,2H),4.32-4.30(d,2H),3.88-3.73(m,4H),3.71-3.68(m,2H),1.46-1.42(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例28
化合物28的制备：
称化合物B(1mmol,240mg)和30(1.5mmol,360mg)于反应管中，加入1,2-二氯乙烷(4mL)，100℃封管反应20小时。反应液浓缩除去溶剂，然后粗产品通过硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷：甲醇＝20:1)分离得到纯品化合物28，100mg，收率21％。
Rf＝0.3，展开剂二氯甲烷：甲醇：10:1显色：紫外
HRMS:[C23H32N3O3]+,calcd 398.2438,found 398.2436。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.01(s,1H),9.15(s,1H),7.30-7.24(m,5H),7.10-7.08(d,1H),7.05-7.03(d,2H),4.80(br,2H),4.54(br,2H),4.38(s,2H),3.87-3.85(br,4H),2.20(s,6H),1.45-1.42(m,6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ162.59,161.69,137.36,135.06,132.61,128.69,128.30,127.82,127.59,58.28,57.94,57.13,43.46,18.80,8.81.
实验例
下面结合动物试验对本发明实施例提供的28个酰胺类化合物在感觉阻滞和运动阻滞方面的效果进行评价。
一、试验方法：
选取雌雄各半的SD大鼠，实验前一周进行行为学适应，并选取基线合格的大鼠随机分组，分别接受如表1所示浓度的化合物，注射0.2毫升进行坐骨神经阻滞试验。在给药后每10min、30min、60min、120min、以后每4h，测量注射测肢体的感觉和运动功能，直至感觉、运动功能完全恢复。
麻醉或镇痛起效时间为第一个测试出感觉、运动阻滞起效的时间点；麻醉或镇痛失效时间为测试出第一个感觉、运动功能恢复的时间点；其间隔为麻醉或镇痛的维持时间。
试验时，根据所配制的化合物的需求，用纯水或纯水+DMSO作为溶剂，配制成试验所需浓度的溶液，测试各化合物的感觉阻滞和运动阻滞效果。同时，以市售的利多卡因(Lidocaine)、布比卡因(Bupivacaine)、左布比卡因(Levobupivacaine)、罗哌卡因(Ropivacaine)和QX-314作为阳性对照。
二、试验结果：
具体测试结果见表1，其中感觉阻滞时间和运动阻滞时间表示：当受试化合物作用于实验动物后，实验动物的注射测肢体的感觉和运动功能被阻滞的持续时间。由于实验动物的个体差异性，实验获得的感觉阻滞时间和运动阻滞时间也有差异，因此表1中的感觉阻滞时间和运动阻滞时间是统计各实验动物注射受试药物后，其感觉和运动功能被阻滞的持续时间，因此为范围值。
表1大鼠坐骨神经阻滞麻醉/镇痛效果比较
由表1可知，与利多卡因(Lidocaine)、布比卡因(Bupivacaine)、左布比卡因(Levobupivacaine)、罗哌卡因(Ropivacaine)这三种临床常用浓度的局麻药相比，本发明提供的化合物1和化合物5对大鼠坐骨神经的阻滞时间与阳性药物基本相当；而化合物2～4以及化合物6～28对大鼠坐骨神经的阻滞时间(感觉阻滞时间和运动阻滞时间)则明显长于阳性药物。由此说明，本发明提供的这28个酰胺类化合物具有较强的神经阻滞麻醉或镇痛效果，可用于制备长效的局部麻醉药或镇痛药。
此外，与QX-314相比，本申请的25种化合物(除化合物1、化合物5和化合物28之外)的感觉阻滞时间与运动阻滞时间均远大于QX-314。研究表明，QX-314(其结构式为式IV)虽然具有较为长久的作用时间，但由于其为季胺盐，进入神经细胞困难，尽管可以通过增加浓度来增大其进入神经细胞的量以延长阻滞时间，但同时也会引起局部组织严重的病理损害(Can J Anaesth.2011；58(5):443–450)。
对比可知，本申请的化合物在较低浓度下，便能实现长久的起效时间(例如化合物10为22小时，化合物19为28小时)。由此说明，本发明提供的这28个酰胺类化合物，通过独特的结构设计，实现化合物可以较快地且在较低浓度下进入神经细胞内，从而产生长效的局部麻醉和/或镇静作用，给药剂量小，不易产生毒副作用，用药安全性高。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (8)

1.一种如式I所示的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1代表苯基或者甲基取代的苯基；
R2和R3均代表乙基；
R4选自由-SO2-取代或未取代的苯基；取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C3～8的环烷烃组成的群组；
其中，取代的苯基的取代基选自卤素、甲氧基、C1～4烷基、CF3-，取代的苄基的取代基选自卤素、C1-C6烷基、三氟甲基和苯基组成的群组；取代C3～8的环烷烃的取代基选自苯基、卤素、羧基、C1～6烷基、巯基、氰基、二氟甲基或三氟甲基组成的群组；
n代表1～5；
m代表1～5；
X-代表药学上可接受的阴离子。
2.根据权利要求1所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，n代表1、2、3或4；m代表1、2、3或4。
3.一种如式I所示的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
其中，
n代表1～5；
m代表1～5；
X-代表药学上可接受的阴离子；
R1代表苯基或者甲基取代的苯基；
R2和R3均代表乙基；
R4选自下列基团组成的群组：
4.一种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为以下任一具体化合物：
5.一种如权利要求1～4任一项所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其包括：
在碱性条件下，在有机溶剂中，将化合物II与化合物III进行缩合反应；
6.根据权利要求5所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述化合物III的制备方法包括：
在有机溶剂中，将化合物R4-NH2与三光气回流反应。
7.一种根据权利要求1～4任一项所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备麻醉或镇痛药物中的应用。
8.一种药物组合物，其特征在于，其包括如权利要求1～4任一项所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的添加剂。
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