JP7013245B2 - トレプロスチニル誘導体ならびにその組成物および使用 - Google Patents

トレプロスチニル誘導体ならびにその組成物および使用 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、2015年8月18日出願の米国特許出願第14/829,180号、ならびにいずれも2015年6月17日出願の米国特許出願第14/742,544号および第14/742,579号の優先権および恩典を主張するものであり、各出願の開示全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み入れられる。
本開示の背景
肺動脈高血圧症(PAH)を含む肺高血圧症(PH)は、死を引き起こしうる疾患であり、肺動脈圧および肺血管抵抗の増加を特徴とする。PHまたはPAHを治療するために使用可能ないくつかの薬物は、様々な理由で有効に経口投与することができず、一般に皮下経路、静脈内経路、または筋肉内経路によって投与される。一般に、これらの投与経路は医療専門家による介入を必要としており、患者の相当な不快感および潜在的な局所外傷を伴うことがある。
そのような薬物の一例はトレプロスチニルである。遊離酸としてのトレプロスチニルは、10%未満の絶対経口バイオアベイラビリティを示し、著しい代謝による非常に短い全身半減期を示す。トレプロスチニルは吸入形態で投与可能であるが、PAH患者の約50%は刺激感が理由で吸入トレプロスチニルを服用することができない。トレプロスチニル（本明細書では化合物Aとも呼ぶ）は以下の構造を有する。
Figure 0007013245000001
トレプロスチニルはナトリウム塩またはジエタノールアミン塩などの塩として存在しうる。
本開示の概要
本開示では、プロドラッグとして作用し、トレプロスチニルの全身利用可能性を増加させることができる、トレプロスチニル誘導体が記載される。いくつかの態様では、トレプロスチニル誘導体は、式(I)の構造、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体を有する:
Figure 0007013245000002
式中、R1およびR2は独立して、水素、
Figure 0007013245000003
であり、R3、R4、R5、R6、R9、R10、j、m、およびtは本明細書に記載の通りであるが、但し、
R1およびR2の両方が水素であることはなく；
-OR1も-OR2も酢酸エステルを形成せず；
-OR1も-OR2も安息香酸エステルを形成せず；
-OR1も-OR2も置換シクロヘキサンエステルを形成せず；
-OR1も-OR2も（保護もしくは非保護）アミノ酸、ペプチド、またはタンパク質とのエステル、あるいはそれらのエステルを形成せず；
式(I)の化合物は、トレプロスチニルのホモポリマーまたはヘテロポリマーではないか、あるいはトレプロスチニルの2個以上の分子または単位を含有しない。
他の態様では、トレプロスチニル誘導体は、式(II)の構造を有する:
Figure 0007013245000004
式中、-O-Z-CO2Hは
Figure 0007013245000005
、-O-ヘテロアルキル-CO2H、-O-シクリル-CO2H、-O-CH2-シクリル-CO2H、-O-シクリル-CH2-CO2H、または-O-CH2-シクリル-CH2-CO2Hであり、それらはそれぞれ置換されていてもよく、-シクリル-、-ヘテロアルキル-、R7、R8、およびnは本明細書に記載の通りであるが、但し、
-O-Z-CO2Hは
Figure 0007013245000006
ではなく；
-O-Z-CO2Hは糖部分を含有しない。
トレプロスチニル誘導体は、肺高血圧症(例えばPAH)を含む、トレプロスチニルによる処置に応答する任意の状態を治療するために使用可能である。いくつかの態様では、トレプロスチニル誘導体は局所投与、例えば経皮投与（例えば、経皮パッチ剤によって）される。
本開示の詳細な説明
本開示の様々な態様が本明細書に記載されるが、当業者には該態様が例としてのみ示されることは明らかであろう。本明細書に記載の態様の数多くの修正および変更、ならびに変形および置換が本開示を逸脱しないことは、当業者には明らかであろう。本開示を実施する上で本明細書に記載の態様の様々な代替態様が使用可能であることが理解されよう。また、本開示のあらゆる態様を、該態様と矛盾しない本明細書に記載の任意の1つまたは複数の他の態様と組み合わせてもよいということが理解されよう。
要素がリスト形式で（例えば、マーカッシュ群で）提示される場合、要素のありうる各部分群も開示されており、任意の1つまたは複数の要素をリストまたは群から除外することができるということが理解されよう。
また、明らかに反対の指示がない限り、2つ以上の行為または段階を含む本明細書に記載または特許請求される任意の方法において、該方法の行為または段階の順序が、該方法の行為または段階が記載される順序に必ずしも限定されないが、本開示が、順序がそのように限定される態様を包含するということが理解されよう。
さらに、一般に、本明細書または特許請求の範囲における一態様が1つまたは複数の特徴を含むものとして言及される場合、本開示が、該特徴からなるまたは本質的になる態様も包含するということが理解されよう。
また、本開示の任意の態様、例えば先行技術内に見られる任意の態様が、本明細書中で特定の除外が記載されているか否かにかかわらず、特許請求の範囲から明確に除外されうるということが理解されよう。
見出しは、参照用に、かつ特定のセクションの位置を確定することに役立つように、本明細書に含まれる。見出しは、当該の見出しに基づいてセクションに記載される態様および概念の範囲を限定するようには意図されておらず、当該の態様および概念は、本開示全体を通じて他のセクションにおける適用可能性を示しうる。
本明細書に引用されるすべての特許文献およびすべての非特許文献は、各特許文献または非特許文献が参照によりその全体が本明細書に組み入れられるように具体的および個別的に指示される場合と同程度に、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
I.定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される、不定冠詞「a」および「an」ならびに定冠詞「the」は、別途具体的な記載がない限り、単数の言及対象と同様に複数の言及対象を含みうる。
「約」または「およそ」という用語は、当業者により確定される特定の値に関して許容される誤差を意味し、この誤差は、部分的にはその値がどのようにして測定または確定されるかに依存する。特定の態様では、「約」または「およそ」という用語は、1つの標準偏差以内を意味する。いくつかの態様では、特定の誤差限界（例えば、データのチャートまたは表に示される平均値に対する標準偏差）が記載されない場合、「約」または「およそ」という用語は、記載値を包含する範囲を意味し、同様に、有効数字を考慮した上で記載値に切り上げまたは切り下げることで含まれる範囲を意味する。特定の態様では、「約」または「およそ」という用語は、特定の値の10%または5%以内を意味する。「約」または「およそ」という用語が一連の2つ以上の数値または一連の2つ以上の数値範囲における最初の数値の前にある場合は常に、「約」または「およそ」という用語は、その一連の数値またはその一連の数値範囲における各1つの数値に適用される。
一連の2つ以上の数値における最初の数値の前にある場合の「少なくとも」または後ろにある場合の「超」という用語は常に、その一連の数値における各1つの数値に適用される。
一連の2つ以上の数値における最初の数値の後ろにある場合の「以下」または「未満」という用語は常に、その一連の数値における各1つの数値に適用される。
「薬学的に許容される」という用語は、過度の刺激感、アレルギー応答、免疫原性、および毒性を示さない対象の組織および臓器と接触させての使用に適しており、妥当なベネフィット/リスク比に相応しており、かつ、その所期の用途に有効である、物質（例えば、有効成分または賦形剤）を意味する。また、薬学的組成物の「薬学的に許容される」賦形剤または担体は、該組成物の他の成分に適合する。
「治療有効量」という用語は、対象に投与される際に、治療される医学的状態または該状態に関連する1つもしくは複数の症状の発生を予防するかまたはそれをある程度軽減するために十分な、化合物の量を意味する。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または臨床医が追求する細胞、組織、臓器、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するために十分な化合物の量も意味する。
「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、医学的状態または該状態に関連する1つもしくは複数の症状を軽減または抑止すること、および該状態の1つまたは複数の原因を軽減または根絶することを含む。状態の「治療」に対する言及は、該状態の予防を含むように意図されている。「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、医学的状態または該状態に関連する1つもしくは複数の症状の発症を防止するかまたは遅延させること、対象が状態に罹患することを防止すること、および対象が状態に罹患する危険性を減少させることを含む。「医学的状態」という用語は疾患および障害を含む。
「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト、チンパンジー、およびサル）、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、スナネズミ、およびハムスター）、ウサギ類(例えばウサギ)、ブタ類(例えばブタ)、ウマ類(例えばウマ)、イヌ類(例えばイヌ)、ならびにネコ類(例えばネコ)などの哺乳動物を含むがそれに限定されない、動物を意味する。本明細書において、「対象」および「患者」という用語は、例えばヒト対象などの哺乳動物対象に関して互換的に使用される。
「化合物」という用語は、該化合物の塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、および多形体を包含する。化合物の「溶媒和物」は、該化合物に非共有結合的に結合した化学量論的または非化学量論的量の溶媒（例えば、水、アセトン、またはアルコール[例えばエタノール]）を含む。化合物の「水和物」は、該化合物に非共有結合的に結合した化学量論的または非化学量論的量の水を含む。化合物の「クラスレート」は、該化合物の結晶構造に封入された物質(例えば溶媒)の分子を含む。化合物の「多形体」は、該化合物の結晶形である。本開示の特定の場合における、化合物に関する「塩」、「溶媒和物」、「水和物」、「クラスレート」、または「多形体」の具体的な記載は、「化合物」という用語がこれらの形態のいずれかの記載なしで使用される本開示の他の場合における、これらの形態のいずれかの意図的な排除としては解釈されないものとする。
「糖」および「糖類」という用語は本明細書において互換的に使用される。
「ハロゲン」、「ハライド」、および「ハロ」という用語はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
「アルキル」という用語は、直鎖または分岐飽和一価炭化水素基を意味し、ここでアルキル基は1個または複数の置換基で置換されていてもよい。特定の態様では、アルキル基は1～20個（C1～20）、1～10個（C1～10）、または1～6個（C1～6）の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素基であるか、あるいは3～20個（C3～20）、3～10個（C3～10）、または3～6個（C3～6）の炭素原子を有する分岐飽和一価炭化水素基である。一例として、「C1～6アルキル」という用語は、1～6個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基または3～6個の炭素原子の分岐飽和一価炭化水素基を意味する。直鎖C1～6および分岐C3～6アルキル基は「低級アルキル」と呼ばれることもある。アルキル基の非限定的な例としてはメチル、エチル、プロピル（n-プロピルおよびイソプロピルなどのすべての異性形態を含む）、ブチル（n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、およびtert-ブチルなどのすべての異性形態を含む）、ペンチル（n-ペンチルなどのすべての異性形態を含む）、ならびにヘキシル（n-ヘキシルなどのすべての異性形態を含む）が挙げられる。
「アルキレン」および「-アルキル-」という用語は、本明細書に記載の1個または複数の置換基で置換されていてもよい二価アルキル基を意味する。
「ヘテロアルキル」という用語は、O、N、およびSより独立して選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する直鎖または分岐飽和一価炭化水素基を意味する。「ヘテロアルキレン」および「-ヘテロアルキル-」という用語は二価ヘテロアルキル基を意味する。ヘテロアルキル基および-ヘテロアルキル-基は、本明細書に記載の1個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアルキル基および-ヘテロアルキル-基の例としては-(CH2)2-(OまたはS)-CH2CH3および-(CH2)2-(OまたはS)-(CH2)2-が挙げられるがそれに限定されない。
「アルコキシ」という用語は、本明細書に記載の1個または複数の置換基で置換されていてもよい-O-アルキル基を意味する。
「ハロアルキル」という用語は、1個または複数のハライド原子で置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基は、本明細書に記載の1個または複数のさらなる置換基で置換されていてもよい。
「-アルキルアリール」という用語は、1個または複数のアリール基で置換されたアルキル基を意味する。-アルキルアリール基は、本明細書に記載の1個または複数のさらなる置換基で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書に記載の1個または複数の置換基で置換されていてもよい環状飽和架橋または非架橋一価炭化水素基を意味する。特定の態様では、シクロアルキル基は3～10個（C3～10）、または3～8個（C3～8）、または3～6個（C3～6）の炭素原子を有する。シクロアルキル基の非限定的な例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリニル、およびアダマンチルが挙げられる。「-シクロアルキル-」という用語は、本明細書に記載の1個または複数の置換基で置換されていてもよい二価シクロアルキル基を意味する。
「ヘテロシクリル」および「複素環」という用語は、単環式非芳香族基、または少なくとも1個の非芳香環を含有する多環式基を意味し、ここで少なくとも1個の非芳香環は、O、N、およびSより独立して選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する。1個または複数のヘテロ原子を含有する非芳香環は、1個または複数の飽和環、部分不飽和環、または芳香環に結合または縮合していてもよい。特定の態様では、ヘテロシクリル基または複素環基は3～15個、または3～12個、または3～10個、または3～8個、または3～6個の環原子を有する。いくつかの態様では、ヘテロシクリル基または複素環基は、縮合環系または架橋環系を含むことができて、かつ、窒素原子または硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素原子が四級化されていてもよく、1個または複数の環が完全飽和もしくは部分飽和環、または芳香環でありうる、単環式、二環式、または三環式環系である。ヘテロシクリル基または複素環基は、安定した化合物を作り出す任意のヘテロ原子または炭素原子において主構造に結合しうる。ヘテロシクリル基または複素環基の例としてはアゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、β-カルボリニル、クロマニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリジニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル(オキソラニル)、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチオフェニル、チオラニル）、チアモルホリニル(チオモルホリニル)、チアゾリジニル、および1,3,5-トリチアニルが挙げられるがそれに限定されない。「-ヘテロシクリル-」という用語は二価ヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリル基または複素環基、および-ヘテロシクリル-基は、本明細書に記載の1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
「アリール」という用語は、単環式芳香族炭化水素基、または少なくとも1個の芳香族炭化水素環を含有する多環式基を意味する。特定の態様では、アリール基は6～15個、または6～12個、または6～10個の環原子を有する。アリール基の非限定的な例としてはフェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ビフェニル、およびテルフェニルが挙げられる。アリール基の芳香族炭化水素環は1個または複数の飽和環、部分不飽和環、または芳香環に結合または縮合していてもよく、例としてはジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチル(テトラリニル)がある。「-アリール-」という用語は二価アリール基を意味する。アリール基および-アリール-基は、本明細書に記載の1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、単環式芳香族基、または少なくとも1個の芳香環を含有する多環式基を意味し、ここで少なくとも1個の芳香環はO、N、およびSより独立して選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する。芳香族複素環は1個または複数の飽和環、部分不飽和環、または芳香環に結合または縮合していてもよく、後者の環は炭素原子のみを含有していてもよく、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい。ヘテロアリール基は、安定した化合物を作り出す任意のヘテロ原子または炭素原子において主構造に結合しうる。特定の態様では、 ヘテロアリール基は5～15個、または5～12個、または5～10個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例としてはピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル(チオフェニル)、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられるがそれに限定されない。二環式ヘテロアリール基の非限定的な例としてはインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル(chromonyl)、クマリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ナフチリジニル、フタラジニル、キナゾリニル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。三環式ヘテロアリール基の例としてはカルバゾリル、ベンゾインドリル、ジベンゾフラニル、フェナントロリニル(phenanthrollinyl)、アクリジニル、フェナントリジニル、およびキサンテニルが挙げられるがそれに限定されない。「-ヘテロアリール-」という用語は二価ヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリール基および-ヘテロアリール-基は、本明細書に記載の1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
本明細書に記載の各基（アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、-アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるがそれに限定されない）は、一次基としてであれ、置換基としてであれ、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。特定の態様では、本明細書に記載の各基は、ハライド、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル(-SH)、アミノ(-NH2)、-OR11、-SR11、-NR12R13、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-OC(=O)R11、-C(=O)NR12R13、-NR11C(=O)R11、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1～6個の置換基で置換されていてもよく、ここで
R11は、それぞれの場合に独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R12およびR13は、それぞれの場合に独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか、あるいは、R12およびR13ならびにそれらが結合している窒素原子は、複素環またはヘテロアリール環を形成する。
II.立体異性体
本開示が、本明細書に記載の化合物のすべてのありうるジアステレオマーならびに鏡像異性体および鏡像異性体のラセミ混合物を含むすべてのありうる立体異性体を包含するものであり、図示される構造でまたは命名法で示される特定の立体異性体だけを包含するものではないということが理解されよう。本開示のいくつかの態様は、図示される構造でまたは命名法で示される特定の立体異性体に関する。本開示の特定の場合における、化合物に関する「またはその立体異性体」などの語句の具体的な記載は、「化合物」という用語が「またはその立体異性体」などの語句の記載なしで使用される本開示の他の場合における、該化合物の他のありうる立体異性体のいずれかの意図的な排除としては解釈されないものとする。
III.トレプロスチニル誘導体
本開示は、トレプロスチニルのプロドラッグとして機能しうるトレプロスチニル誘導体を提供する。いくつかの態様では、トレプロスチニル誘導体は、式(I)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体を有する:
Figure 0007013245000007
式中、
R1およびR2は独立して、水素、
Figure 0007013245000008
であり、ここで
R3は、それぞれの場合に独立して、アルキル、ハロアルキル、-アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらはそれぞれ置換されていてもよく；
R4およびR5は、それぞれの場合に独立して、水素、C1～C6アルキル、またはC3～C6シクロアルキルであるか、あるいはR4およびR5ならびにそれらが結合している炭素原子はC3～C6シクロアルキル環を形成し；
R6は、それぞれの場合に独立して、水素、R3、-C(=O)R3、-C(=O)OR3、または-C(=O)NR9R10であるか; あるいは、
R6、およびR4またはR5は、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し；
R9およびR10は、それぞれの場合に独立して、水素、アルキル、-アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか; あるいは、
R9およびR10ならびにそれらが結合している窒素原子は、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
jは、それぞれの場合に独立して、0～4の整数であり；
mは、それぞれの場合に独立して、1～10の整数であり；
tは、それぞれの場合に独立して、1～9の整数であるが；
但し、
R1およびR2の両方が水素であることはなく；
-OR1も-OR2も酢酸エステルを形成せず；
-OR1も-OR2も安息香酸エステルを形成せず；
-OR1も-OR2も置換シクロヘキサンエステルを形成せず；
-OR1も-OR2も（保護もしくは非保護）アミノ酸、ペプチド、またはタンパク質とのエステル、あるいはそれらのエステルを形成せず；
式(I)の化合物は、トレプロスチニルのホモポリマーまたはヘテロポリマーではないか、あるいはトレプロスチニルの2個以上の分子または単位を含有しない。
式(I)のトレプロスチニル誘導体は、（保護もしくは非保護）アミノ酸、ペプチド（例えば、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、もしくはより長いペプチド）、またはタンパク質とのエステル、あるいはそれらのエステルを形成する-OR1もしくは-OR2、またはその両方を有さない。さらに、式(I)の化合物は、ペプチド（ポリペプチドを含む）またはタンパク質に連結されたかまたは結合したトレプロスチニルを含まない。さらに、式(I)の化合物は、独立して、本明細書に記載の
Figure 0007013245000009
であるR1および/またはR2以外の重合体に連結されたかまたは結合したトレプロスチニルを含まない。
式(I)の化合物は、トレプロスチニルの別の分子または単量体単位に直接的または間接的に結合したトレプロスチニルを含まない。いくつかの態様では、式(I)の化合物は、別の治療剤（例えば、少なくとも1個のカルボキシル基および少なくとも1個のヒドロキシル基を含有する治療剤）に直接的または間接的に結合したトレプロスチニルを含まない。特定の態様では、式(I)の化合物は、プロスタサイクリン（プロスタグランジンI2もしくはエポプロステノールとも呼ばれる）またはその類似体（例えば、ベラプロスト、シカプロスト、もしくはイロプロスト）に、あるいは別のプロスタグランジンまたはその類似体に直接的または間接的に結合したトレプロスチニルを含まない。さらなる態様では、式(I)の化合物は、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含有するリンカー（例えば、β-ヒドロキシ酪酸、6-ヒドロキシヘキサン酸、ヒドロキシル-ポリエチレングリコール-カルボン酸、グリコール酸、または乳酸）によって別の治療剤に間接的に結合したトレプロスチニルを含まない。
特定の態様では、
Figure 0007013245000010
におけるR3は、窒素含有基で置換されたアルキルではなく、または、カルボニル含有基で置換されたシクロアルキルではない。さらなる態様では、
Figure 0007013245000011
におけるR3のアルキル基もシクロアルキル基も置換されていない。なおさらなる態様では、
Figure 0007013245000012
におけるR3のアルキル基、ハロアルキル基、-アルキルアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基のいずれも置換されていない。
さらなる態様では、
Figure 0007013245000013
におけるR3はアルキル、非置換アルキル、または置換アルキルではない。いくつかの態様では、
Figure 0007013245000014
におけるR3はハロアルキル、非置換ハロアルキル、または置換ハロアルキルではない。特定の態様では、
Figure 0007013245000015
におけるR3は-アルキルアリール、非置換-アルキルアリール、または置換-アルキルアリールではない。さらなる態様では、
Figure 0007013245000016
におけるR3はシクロアルキル、非置換シクロアルキル、または置換シクロアルキルではない。他の態様では、
Figure 0007013245000017
におけるR3はヘテロシクリル、非置換ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルではない。さらに他の態様では、
Figure 0007013245000018
におけるR3はアリール、非置換アリール、または置換アリールではない。さらに他の態様では、
Figure 0007013245000019
におけるR3はヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールではない。
いくつかの態様では、
Figure 0007013245000020
におけるR3はアルキル、非置換アルキル、または置換アルキルではない。特定の態様では、
Figure 0007013245000021
におけるR3はハロアルキル、非置換ハロアルキル、または置換ハロアルキルではない。さらなる態様では、
Figure 0007013245000022
におけるR3は-アルキルアリール、非置換-アルキルアリール、または置換-アルキルアリールではない。さらなる態様では、
Figure 0007013245000023
におけるR3はシクロアルキル、非置換シクロアルキル、または置換シクロアルキルではない。他の態様では、
Figure 0007013245000024
におけるR3はヘテロシクリル、非置換ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルではない。さらに他の態様では、
Figure 0007013245000025
におけるR3はアリール、非置換アリール、または置換アリールではない。さらに他の態様では、
Figure 0007013245000026
におけるR3はヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールではない。
特定の態様では、
Figure 0007013245000027
のいずれか1つにおけるR6は水素ではない。いくつかの態様では、
Figure 0007013245000028
のいずれか1つにおけるR6の記載におけるR3はアルキル、非置換アルキル、または置換アルキルではない。さらなる態様では、
Figure 0007013245000029
のいずれか1つにおけるR6の記載におけるR3はハロアルキル、非置換ハロアルキル、または置換ハロアルキルではない。さらなる態様では、
Figure 0007013245000030
のいずれか1つにおけるR6の記載におけるR3は-アルキルアリール、非置換-アルキルアリール、または置換-アルキルアリールではない。なおさらなる態様では、
Figure 0007013245000031
のいずれか1つにおけるR6の記載におけるR3はシクロアルキル、非置換シクロアルキル、または置換シクロアルキルではない。他の態様では、
Figure 0007013245000032
のいずれか1つにおけるR6の記載におけるR3はヘテロシクリル、非置換ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルではない。さらに他の態様では、
Figure 0007013245000033
のいずれか1つにおけるR6の記載におけるR3はアリール、非置換アリール、または置換アリールではない。さらに他の態様では、
Figure 0007013245000034
のいずれか1つにおけるR6の記載におけるR3はヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールではない。
いくつかの態様では、jは、それぞれの場合に独立して、0、1、または2である。特定の態様では、jは0である。さらなる態様では、mは、それぞれの場合に独立して、1～6、または1～3の整数である。さらなる態様では、tは、それぞれの場合に独立して、1～5、または1～3の整数である。
いくつかの態様では、R1およびR2は独立して、水素、
Figure 0007013245000035
であり、ここでR4、R5、R6、およびmは上記定義の通りであり、kは、それぞれの場合に独立して、1～9の整数であるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。特定の態様では、kは、それぞれの場合に独立して、1～5、または1～3の整数である。
さらなる態様では、R3は、それぞれの場合に独立して、C1～C6アルキルであり;R4およびR5は、それぞれの場合に独立して、水素またはC1～C3アルキルであるか、あるいはR4およびR5ならびにそれらが結合している炭素原子はシクロプロピル環を形成し;R6は、それぞれの場合に独立して、水素またはR3であり;R9およびR10は、それぞれの場合に独立して、C1～C6アルキルであるか、あるいはR9およびR10ならびにそれらが結合している窒素原子は3～6員複素環を形成し;jは、それぞれの場合に独立して、0または1であり;mは、それぞれの場合に独立して、1または2であり;tは、それぞれの場合に独立して、1または2である。特定の態様では、R3は、それぞれの場合に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルであり; R4およびR5は、それぞれの場合に独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり; R6は、それぞれの場合に独立して、水素またはR3であり;R9およびR10は、それぞれの場合に独立して、C1～C3アルキルであり; jは0であり; mは1であり; tは1である。
いくつかの態様では、R1およびR2は独立して、水素または
Figure 0007013245000036
であるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。特定の態様では、R3は、それぞれの場合に独立して、C2～C6アルキル、C3～C6シクロアルキル、または3～6員ヘテロシクリルである。いくつかの態様では、R3は、それぞれの場合に独立して、C2～C6アルキルである。
さらなる態様では、R1およびR2は独立して、水素または
Figure 0007013245000037
であるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。いくつかの態様では、R4およびR5はそれぞれの場合に水素であり、α炭素原子(カルボニル基に隣接)はC1～C3アルキル基で置換されていてもよく、R6は、それぞれの場合に独立して、水素またはC1～C6アルキルであり、mは、それぞれの場合に独立して、1～6、または1～3の整数である。特定の態様では、R4およびR5はそれぞれの場合に水素であり、α炭素原子はメチル基で置換されていてもよく、R6は、それぞれの場合に独立して、水素またはC1～C3アルキル(例えばメチル)であり、mは、それぞれの場合に独立して、1～6、または1～3の整数である。
なおさらなる態様では、R1およびR2は独立して、水素、
Figure 0007013245000038
であるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。いくつかの態様では、R4およびR5はそれぞれの場合に水素であるか、あるいは、R4はそれぞれの場合に水素であり、R5はそれぞれの場合にC1～C3アルキルであり; R6は、それぞれの場合に独立して、水素またはC1～C6アルキルであり; jは、それぞれの場合に独立して、0、1、または2である。特定の態様では、R4およびR5はそれぞれの場合に水素であるか、あるいは、R4はそれぞれの場合に水素であり、R5はそれぞれの場合にメチルであり; R6は、それぞれの場合に独立して、水素またはC1～C3アルキル(例えばメチル)であり; jは、それぞれの場合に独立して、0または1である。
さらなる態様では、R1およびR2は独立して、水素または
Figure 0007013245000039
であるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。いくつかの態様では、R3は、それぞれの場合に独立して、C1～C6アルキルまたはC1～C6ハロアルキルである。特定の態様では、R3は、それぞれの場合に独立して、C1～C3アルキルまたはC1～C3ハロアルキルである。
他の態様では、R1およびR2は独立して、水素または
Figure 0007013245000040
であるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。いくつかの態様では、R6は、それぞれの場合に独立して、水素またはC1～C6アルキルであり、tは、それぞれの場合に独立して、1～5、または1～3の整数である。特定の態様では、R6は、それぞれの場合に独立して、水素またはC1～C3アルキル(例えばメチル)であり、tは、それぞれの場合に独立して、1～6、または1～3の整数である。
さらに他の態様では、R1およびR2は独立して、水素または
Figure 0007013245000041
であるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。いくつかの態様では、R6は、それぞれの場合に独立して、水素またはC1～C6アルキルであり、jは、それぞれの場合に独立して、0、1、または2である。特定の態様では、R6は、それぞれの場合に独立して、水素またはC1～C3アルキル(例えばメチル)であり、jは、それぞれの場合に独立して、0または1である。
さらなる態様では、R1およびR2は独立して、水素または
Figure 0007013245000042
であるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。いくつかの態様では、R9およびR10は、それぞれの場合に独立して、C1～C6アルキルであるか、あるいはR9およびR10ならびにそれらが結合している窒素原子は3～6員複素環を形成し、tは、それぞれの場合に独立して、1～5、または1～3の整数である。特定の態様では、R9およびR10は、それぞれの場合に独立して、C1～C3アルキル(例えばメチル)であり、tは、それぞれの場合に独立して、1～6、または1～3の整数である。
さらなる態様では、R1およびR2は独立して、水素、
Figure 0007013245000043
であるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。いくつかの態様では、R6は、それぞれの場合に独立して、水素またはC1～C6アルキルである。特定の態様では、R6は、それぞれの場合に独立して、C1～C3アルキル(例えばメチル)である。
いくつかの態様では、R1およびR2は独立して、以下からなる群より選択される:
水素、
Figure 0007013245000044
式中、カルボニル基または他のどこかに隣接する立体中心を有する各部分は、(R)-立体化学配置または(S)-立体化学配置を有してもよく、該立体中心においてラセミであってもよい。
但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。
本開示では、(1) R2が水素であり、-OR1が前記群における各部分(水素を除く)で誘導体化されている; (2) R1が水素であり、-OR2が前記群における各部分(水素を除く)で誘導体化されている; ならびに(3) -OR1および-OR2がいずれも同じ部分で、かつ前記群における各部分(水素を除く)で誘導体化されている、トレプロスチニル誘導体が具体的に記載される。特定の態様では、R1およびR2は独立して、以下からなる群より選択されるが:
水素、
Figure 0007013245000045
但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。
いくつかの態様では、-OR1および-OR2の両方が、誘導体化された[式(Ic)]であり、これらは同じ基で誘導体化されていてもよい。他の態様では、R2は水素であり、-OR1は誘導体化された[式(Ia)]である。さらに他の態様では、R1は水素であり、-OR2は誘導体化された[式(Ib)]である。
特定の態様では、式(I)のトレプロスチニル誘導体は以下からなる群より選択される:
Figure 0007013245000046
Figure 0007013245000047
Figure 0007013245000048
Figure 0007013245000049
Figure 0007013245000050
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ならびに立体異性体（鏡像異性体およびラセミ混合物を含む）。
他の態様では、トレプロスチニル誘導体は、式(II)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体を有する:
Figure 0007013245000051
式中、
-O-Z-CO2Hは
Figure 0007013245000052
、-O-ヘテロアルキル-CO2H、-O-シクリル-CO2H、-O-CH2-シクリル-CO2H、-O-シクリル-CH2-CO2H、または-O-CH2-シクリル-CH2-CO2Hであり、それらはそれぞれ置換されていてもよく、
ここで、
-シクリル-は、-シクロアルキル-、-ヘテロシクリル-、-アリール-、または-ヘテロアリール-であり；
R7およびR8は、それぞれの場合に独立して、水素、C1～C6アルキル、またはC3～C6シクロアルキルであるか、あるいはR7およびR8ならびにそれらが結合している炭素原子はC3～C6シクロアルキル環を形成し；
nは1～10の整数であるが；
但し、
-O-Z-CO2Hは
Figure 0007013245000053
ではなく；
-O-Z-CO2Hは糖部分を含有しない。
いくつかの態様では、nは1～6、または1～3の整数である。他の態様では、nは3～10、または3～6の整数である。さらなる態様では、R7およびR8はそれぞれの場合に水素であり、nは1～10、または1～6、または1～3の整数である。
特定の態様では、-O-Z-CO2Hは
Figure 0007013245000054
ではない。さらなる態様では、nが1または2である場合、R7およびR8はそれぞれの場合に水素である。
いくつかの態様では、-O-Z-CO2Hは、-ヘテロシクリル-基または置換-ヘテロシクリル-基を含有しない。
さらなる態様では、-O-シクリル-CO2H、-O-CH2-シクリル-CO2H、-O-シクリル-CH2-CO2H、または-O-CH2-シクリル-CH2-CO2Hにおける-シクリル-は、-シクロアルキル-、非置換-シクロアルキル-、または置換-シクロアルキル-ではない。他の態様では、-O-シクリル-CO2H、-O-CH2-シクリル-CO2H、-O-シクリル-CH2-CO2H、または-O-CH2-シクリル-CH2-CO2Hにおける-シクリル-は-ヘテロシクリル-、非置換-ヘテロシクリル-、または置換-ヘテロシクリル-ではない。さらに他の態様では、-O-シクリル-CO2H、-O-CH2-シクリル-CO2H、-O-シクリル-CH2-CO2H、または-O-CH2-シクリル-CH2-CO2Hにおける-シクリル-は-アリール-、非置換-アリール-、または置換-アリール-ではない。さらに他の態様では、-O-シクリル-CO2H、-O-CH2-シクリル-CO2H、-O-シクリル-CH2-CO2H、または-O-CH2-シクリル-CH2-CO2Hにおける-シクリル-は-ヘテロアリール-、非置換-ヘテロアリール-、または置換-ヘテロアリール-ではない。
いくつかの態様では、-O-Z-CO2Hは
Figure 0007013245000055
であるが、但し、-O-Z-CO2Hは
Figure 0007013245000056
ではない。特定の態様では、R7およびR8はそれぞれの場合に水素であり、エステル酸素原子に隣接する炭素原子はC1～C6アルキル基で置換されていてもよく、nは1～6、または1～3の整数である。いくつかの態様では、R7およびR8はそれぞれの場合に水素であり、エステル酸素原子に隣接する炭素原子はC1～C3アルキル(例えばメチル)基で置換されていてもよく、nは1～6、または1～3の整数である。
さらなる態様では、-O-Z-CO2Hは
Figure 0007013245000057
であり、ここでR7およびR8は上記定義の通りであり、pは1～9の整数であり、qは0～8の整数であるが、但し、-O-Z-CO2Hは
Figure 0007013245000058
ではない。特定の態様では、pは1～5、または1～3の整数であり、qは0～4、または0～2の整数である。いくつかの態様では、R7およびR8はいずれも水素であり、pは1～5、または1～3の整数である（あるいは、R7およびR8はそれぞれの場合に水素であり、qは0～4、または0～2の整数である）。本開示では、R7およびR8がいずれも水素であり、pが1、2、3、4、5、6、7、8、および9のいずれかである、トレプロスチニル誘導体が具体的に記載される。さらなる態様では、-O-Z-CO2Hは
Figure 0007013245000059
であり、pは2、3、4、または5である。本開示では、-O-Z-CO2Hは
Figure 0007013245000060
であり、pが2、3、4、5、6、7、8、および9のいずれかであり、メチル基に結合している立体中心は、(R)-立体化学配置または(S)-立体化学配置を有してもよく、その位置においてラセミであってもよい、トレプロスチニル誘導体が具体的に記載される。
さらなる態様では、-O-Z-CO2Hは
Figure 0007013245000061
であり、ここでA環はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、uは0～9の整数である。本開示では、A環がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルのいずれかであり、uが0、1、2、3、4、5、6、7、8、および9のいずれかである、トレプロスチニル誘導体が具体的に記載される。特定の態様では、-O-Z-CO2Hは
Figure 0007013245000062
であり、ここでuは0～9、または0～5の整数である。また、本開示では、-O-Z-CO2Hが
Figure 0007013245000063
であり、uが0、1、2、3、4、5、6、7、8、および9のいずれかである、トレプロスチニル誘導体が具体的に記載される。
他の態様では、-O-Z-CO2Hは-O-ヘテロアルキル-CO2Hであり、-O-ヘテロアルキル-CO2Hは以下からなる群より選択される:
Figure 0007013245000064
式中、rは1、2、および3のいずれかであり；
トレプロスチニルに結合している酸素原子に隣接する立体中心、および/またはカルボキシル基に隣接する立体中心を有する各部分は独立して、(R)-立体化学配置または(S)-立体化学配置を有してもよく、その(それらの)立体中心においてラセミであってもよい。
本開示では、-O-Z-CO2Hが前記群における各部分である、トレプロスチニル誘導体が具体的に記載される。特定の態様では、-O-Z-CO2Hは
Figure 0007013245000065
であり、式中、rは1、2、または3である。
さらなる態様では、-O-Z-CO2Hは、-O-シクロアルキル-CO2H、-O-CH2-シクロアルキル-CO2H、-O-シクロアルキル-CH2-CO2H、または-O-CH2-シクロアルキル-CH2-CO2Hであり、前記部分のそれぞれについて、-シクロアルキル-は
1,2-シクロプロピル（シスもしくはトランス）; あるいは
1,3-シクロブチル（シスもしくはトランス）または1,2-シクロブチル（シスもしくはトランス）; あるいは
1,3-シクロペンチル（シスもしくはトランス）または1,2-シクロペンチル（シスもしくはトランス）; あるいは
1,4-シクロヘキシル（シスもしくはトランス）、1,3-シクロヘキシル（シスもしくはトランス）、または1,2-シクロヘキシル（シスもしくはトランス）である。
本開示では、-O-Z-CO2Hが前記群における各部分である、64種のトレプロスチニル誘導体が具体的に記載される。特定の態様では、-O-Z-CO2Hは以下からなる群より選択される:
Figure 0007013245000066
式中、各部分について、シクロアルキル環上の2個の基は互いに対してシスまたはトランスでありうる。
いくつかの態様では、式(II)のトレプロスチニル誘導体は以下からなる群より選択される:
Figure 0007013245000067
Figure 0007013245000068
Figure 0007013245000069
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ならびに立体異性体（鏡像異性体およびラセミ混合物を含む）。
本明細書に記載のトレプロスチニル誘導体は、薬学的に許容される塩の形態で存在または使用可能である。トレプロスチニル誘導体はカルボキシル基を有しており、したがって塩基との付加塩を形成しうる。薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば金属（例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属）またはアミン(例えば有機アミン)と共に形成可能である。カチオンとして有用な金属の例としてはアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、およびセシウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウム、およびバリウム）、アルミニウム、ならびに亜鉛が挙げられるがそれに限定されない。金属カチオンは、例えば水酸化物、炭酸塩、および炭酸水素塩などの無機塩基として得ることができる。塩基付加塩を形成するために有用な有機アミンの非限定的な例としてはクロロプロカイン、コリン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルピペリジン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、ピラジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、およびトロメタミンが挙げられる。
化合物が塩基性の原子または官能基（例えば、塩基性窒素原子）を有する場合、化合物は酸との付加塩を形成しうる。酸付加塩を形成するために有用な酸の非限定的な例としては鉱酸（例えば、HCl、HBr、HI、硝酸、リン酸、および硫酸）、ならびにカルボン酸(例えば酢酸)およびスルホン酸（例えば、エタンスルホン酸）などの有機酸が挙げられる。薬学的に許容される塩はHandbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, P. Stahl and C. Wermuth, Eds., Wiley-VCH (2011)に詳説されている。
IV.重水素化トレプロスチニル化合物
薬物などの異物を除去するために、動物の身体はチトクロムP450酵素、エステラーゼ、プロテアーゼ、還元酵素、脱水素酵素、およびモノアミンオキシダーゼなどの種々の酵素を発現し、該酵素は腎排泄のために異物と反応して異物を高極性の中間体または代謝産物に変換する。そのような代謝反応は炭素-水素(C-H)結合の炭素-酸素(C-O)結合または炭素-炭素(C=C)π結合への酸化を包含しうる。得られる代謝産物は、生理的条件下で安定または不安定でありうるし、親化合物に比べて実質的に異なる薬理特性、薬物動態特性、および薬力学特性、ならびに毒性プロファイルを有しうる。多くの薬物では、そのような代謝酸化が、急速であって、投与量の増加および/または投与頻度の増加の必要性を生じさせることがあり、これにより副作用の増加が生じることがある。
本開示は、1つまたは複数の位置において重水素濃縮された(重水素化された)、本明細書に記載のトレプロスチニル誘導体に対応するトレプロスチニル同位体置換体を提供する。いくつかの態様では、トレプロスチニル誘導体は、親トレプロスチニル構造における1つまたは複数の位置において重水素化されており、したがって、該誘導体がインビボでトレプロスチニルに変換される場合、得られる活性親薬物は1つまたは複数の位置において重水素化されている。
1つまたは複数の位置でのトレプロスチニル化合物の重水素化は、以下の利点のうち任意の1つもしくは複数、またはすべてを示しうる: (1) 半減期の延長; (2) 所望の効果を実現するために必要な投与量の減少および/または投与回数の減少; (3) 親薬物の血中レベルまたは血漿レベルに関する対象間の変動の減少; (4) 有効性の増加; (5) 投与される親薬物の量の減少および/または有害代謝産物の産生の減少による副作用の減少; ならびに(6) 最大耐量の増加。
トレプロスチニル(Trp)化合物における利用可能な位置のうち任意の1つもしくは複数、またはすべてにおいて、例えば、Trpのフェニル環、Trpのシクロヘキシル環、Trpのシクロペンチル環、Trpのオクチル鎖、もしくはTrpのヒドロキシ酢酸基、またはその任意の組み合わせにおける利用可能な位置のうち任意の1つもしくは複数、またはすべてにおいて、水素を重水素に置き換えることができる。特定の態様では、トレプロスチニル誘導体は、Trpのシクロヘキシル環および/またはTrpのヒドロキシ酢酸基における利用可能な位置のうち任意の1つもしくは複数、またはすべてにおいて重水素化されている。いくつかの態様では、少なくとも1つの利用可能な位置が少なくとも約10%、25%、50%、75%、90%、95%、または98%の重水素濃縮度を示す。特定の態様では、少なくとも1つの利用可能な位置が少なくとも約90%、95%、または98%の重水素濃縮度を示す。
さらなる態様では、独立して、重水素濃縮された（または重水素化された）トレプロスチニル誘導体における各位置が少なくとも約10%、25%、50%、75%、90%、95%、または98%の重水素濃縮度を示す。特定の態様では、独立して、重水素濃縮された各位置が少なくとも約90%、95%、または98%の重水素濃縮度を示す。
重水素化トレプロスチニル誘導体は、炭素の13Cまたは14Cおよび酸素の17Oまたは18Oを含むがそれに限定されない他の元素の低存在比同位体を含有してもよい。
「重水素濃縮度」という用語は、分子における所与の位置において水素の代わりに重水素が取り込まれる割合を意味する。例えば、所与の位置における重水素濃縮度10%は、所与の試料中の分子の10%が該位置において重水素を含有することを意味する。重水素の天然分布が約0.0156%であることから、非重水素濃縮の出発原料または試薬を使用して合成される分子における任意の位置における重水素濃縮度は約0.0156%である。重水素濃縮度は、質量分析および核磁気共鳴分光法を含む、当業者に公知の従来の分析法を使用して確定可能である。
分子における所与の位置を記述するために使用される場合の、「重水素である」もしくは「重水素化された」という用語、または、分子構造図中の所与の位置における元素を表すために使用される場合の、「D」という記号は、特定の位置が重水素の天然分布を超えて重水素濃縮されていることを意味する。いくつかの態様では、重水素濃縮度は特定の位置において重水素少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、または99%（例えば、少なくとも約50%）である。特定の態様では、重水素濃縮度は特定の位置において重水素少なくとも約90%、95%、または98%である。
V.薬学的組成物
本開示のさらなる態様は、本明細書に記載の1つもしくは複数のトレプロスチニル誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、もしくは多形体と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む、薬学的組成物に関する。本組成物はさらなる治療剤を含有してもよい。
薬学的に許容される賦形剤および担体は、薬学的に許容される物質、材料、および媒体を含む。賦形剤の非限定的な例としては液体および固体充填剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、界面活性剤、分散剤、崩壊剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁化剤、増粘剤、溶媒、等張化剤、緩衝剤、pH調整剤、吸収遅延剤、甘味料、香味料、着色料、安定剤、保存料、抗酸化剤、抗菌剤、抗細菌剤、抗真菌剤、補助剤、封入材料、およびコーティング材料が挙げられる。薬学的製剤中でのそのような賦形剤の使用は当技術分野において公知である。例えば、従来の媒体および担体としては油（例えば、ゴマ油などの植物油）、水性溶媒（例えば、食塩水およびリン酸緩衝食塩水[PBS]）、ならびに溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド[DMSO]ならびにアルコール[エタノールおよびグリセリンなどの]）が挙げられるがそれに限定されない。任意の従来の賦形剤または担体が有効成分と適合しない場合を除いて（薬学的組成物の内容物に関して、「有効成分」という用語はプロドラッグを包含する）、本開示は、トレプロスチニル誘導体を含有する製剤中での従来の賦形剤および担体の使用を包含する。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (Philadelphia, Pennsylvania [2005]); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association (2005); Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Ed., Ash and Ash, Eds., Gower Publishing Co. (2007); およびPharmaceutical Pre-formulation and Formulation, Gibson, Ed., CRC Press LLC (Boca Raton, Florida [2004])を参照。
適切な製剤化は、選択される投与経路などの様々な要因に依存しうる。トレプロスチニル誘導体を含む薬学的組成物の潜在的な投与経路としては経口、非経口（皮内、皮下、筋肉内、血管内、静脈内、動脈内、髄内、およびくも膜下腔内を含む）、腔内、腹腔内、ならびに局所（皮膚/皮膚上、経皮、粘膜、経粘膜、鼻腔内[例えば鼻内スプレー剤または点鼻剤による]、眼内[例えば点眼剤による]、肺内[例えば吸入による]、頬側、舌下、直腸、および膣内を含む）が挙げられるがそれに限定されない。局所製剤は、局部または全身治療効果を生じさせるように設計されうる。
一例として、経口投与に好適なトレプロスチニル誘導体の製剤は、例えばカプセル剤（プッシュフィットカプセル剤および軟カプセル剤を含む）、カシェ剤、もしくは錠剤として; 散剤もしくは顆粒剤として; またはボーラス剤、舐剤、もしくはペースト剤として提示されうる。例えば、プッシュフィットカプセル剤は、トレプロスチニル誘導体と、例えば充填剤(例えば乳糖)、結合剤(例えばデンプン)、および潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）、ならびに場合によっては安定剤との混合物を含有しうる。軟カプセル剤では、トレプロスチニル誘導体を好適な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール）に溶解または懸濁させることができ、安定剤を加えることができる。
また、経口投与用組成物を、水性液体および/もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁液剤として、または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として製剤化することができる。トレプロスチニル誘導体の分散性粉末または顆粒を、水性液体、有機溶媒、および/または油と任意の好適な賦形剤（例えば、分散剤、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、および/または保存料の任意の組み合わせ）との任意の好適な組み合わせと混合することで、溶液剤、懸濁液剤、または乳剤を形成することができる。
また、トレプロスチニル誘導体を、胃腸吸収および初回通過代謝を回避するために、注射または注入による非経口投与用に製剤化することができる。例示的な非経口経路は静脈内である。静脈内投与のさらなる利点としては、急速な全身効果を実現するために治療剤を体循環に直接投与すること、および、必要に応じて治療剤を持続的かつ/または大量に投与する能力が挙げられる。注射または注入用製剤は、例えば油性または水性媒体中の溶液剤、懸濁液剤、または乳剤の形態であることができ、懸濁化剤、分散剤、および/または安定剤などの賦形剤を含有することができる。例えば、水性または非水性(例えば油性)滅菌注射液剤は、トレプロスチニル誘導体を、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を対象の血液と等張性にする溶質などの賦形剤と共に含有しうる。水性または非水性滅菌懸濁液剤は、トレプロスチニル誘導体を、懸濁化剤および増粘剤、ならびに場合によっては、安定剤、および、より高濃度の溶液剤または懸濁液剤の調製を可能にするようにトレプロスチニル誘導体の溶解度を増加させる剤などの賦形剤と共に含有しうる。別の例として、注射または注入（例えば、皮下または静脈内）用の滅菌水溶液剤は、トレプロスチニル誘導体、塩化ナトリウム、緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウム）、保存料（例えば、m-クレゾール）、ならびに場合によってはpHを調整するための塩基(例えばNaOH)および/または酸(例えばHCl)を含有しうる。
いくつかの態様では、トレプロスチニル誘導体の典型的な剤形が頬側または舌下用の錠剤または丸剤として製剤化される。頬側または舌下用の錠剤または丸剤の利点としては、胃腸吸収および初回通過代謝の回避、ならびに体循環への急速な吸収が挙げられる。頬側または舌下用の錠剤または丸剤を、トレプロスチニル誘導体のより急速な体循環への取り込みのためにトレプロスチニル誘導体のより速やかな放出を実現するように設計することができる。頬側または舌下用の錠剤または丸剤は、治療有効量のトレプロスチニル誘導体に加えて、充填剤および希釈剤（例えば、マンニトールおよびソルビトール）、結合剤（例えば、炭酸ナトリウム）、湿潤剤（例えば、炭酸ナトリウム）、崩壊剤（例えば、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウム）、潤滑剤（例えば、二酸化ケイ素[コロイド状二酸化ケイ素を含む]およびフマル酸ステアリルナトリウム）、安定剤（例えば、炭酸水素ナトリウム）、香味料（例えば、スペアミント香料）、甘味料(例えばスクラロース)、ならびに着色料(例えば鉄黄)の任意の組み合わせを含むがそれに限定されない好適な賦形剤を含有しうる。
さらに、トレプロスチニル誘導体を鼻腔内投与用に製剤化することができる。鼻腔内投与は胃腸吸収および初回通過代謝を回避する。鼻腔内製剤は、トレプロスチニル誘導体を、溶解度向上剤（例えば、プロピレングリコール）、保水剤（例えば、マンニトールまたはソルビトール）、緩衝剤および水、ならびに場合によっては保存料（例えば、塩化ベンザルコニウム）、粘膜接着剤（例えば、ヒドロキシエチルセルロース）、および/または浸透促進剤などの賦形剤と共に含有しうる。
さらに、トレプロスチニル誘導体を経口吸入による投与用に製剤化することができる。吸入による投与の利点としては、初回通過代謝の回避、および、気道の粘膜を通じた急速な送達に合わせて治療剤を調整することができること、または、より少ない全身副作用で胃に治療剤がより選択的に沈着することが挙げられる。特定の態様では、経口吸入用の滅菌水溶液剤は、トレプロスチニル誘導体、塩化ナトリウム、緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウム）、場合によっては保存料（例えば、m-クレゾール）、ならびに場合によってはpHを調整するための塩基(例えばNaOH)および/または酸(例えばHCl)を含有する。
トレプロスチニル誘導体の遅延放出または持続放出では、組成物を、例えば対象の例えば筋肉内または皮下に移植または注射可能なデポー剤として製剤化することができる。デポー製剤を、トレプロスチニル誘導体を比較的長い期間にわたって、例えば少なくとも約1週間、2週間、3週間、1ヶ月、1.5ヶ月、2ヶ月、またはそれ以上にわたって送達するように設計することができる。例えば、トレプロスチニル誘導体を、ポリマー材料（例えば、ポリエチレングリコール[PEG]、ポリ乳酸[PLA]、もしくはポリグリコール酸[PGA]、またはその共重合体[例えばPLGA]）と共に、疎水性材料と共に（例えば、油中乳剤として）、および/あるいはイオン交換樹脂と共に、あるいは、難溶性誘導体(例えば難溶性塩)として、製剤化することができる。実例として、トレプロスチニル誘導体を、PLGAで構成される持続放出微粒子に取り込むかまたは埋め込み、月1回のデポー製剤として製剤化することができる。
また、トレプロスチニル誘導体をマトリックス材料に含有または分散させることができる。マトリックス材料は、ポリマー（例えば、エチレン-酢酸ビニル）を含むことができ、例えばリザーバからの化合物の溶解および/または分散を制御することで化合物の放出を制御するものであり、リザーバに収容されている間の化合物の安定性を高めることができる。そのような「放出系」は、経皮または経粘膜パッチ剤として構成されうるし、化合物の放出を促進可能な賦形剤、例えば、化合物をリザーバから排出することに役立つ水膨潤性材料(例えばヒドロゲル)を含有しうる。米国特許第4,144,317号および第5,797,898号では、そのような放出系の例が記載されている。
放出系は、血漿レベルの時間変動が望ましい場合には時間調節された放出プロファイル(例えばパルス放出)を示すことができ、あるいは、一定の血漿レベルが望ましい場合にはより連続的なまたは一貫した放出プロファイルを示すことができる。パルス放出は個々のリザーバまたは複数のリザーバから実現することができる。例えば、各リザーバが単一のパルスのみを与える場合、複数のパルス(「パルス」放出)は、複数の各リザーバからの単一のパルスの放出を時差をおいて行うことで実現される。あるいは、放出系および他の材料のいくつかの層を単一のリザーバに組み込むことで、複数のパルスを単一のリザーバから実現することができる。連続放出は、それを通じて長期間にわたって化合物を分解し、溶出させ、または分散させる放出系を組み込むことで実現することができる。さらに、化合物のいくつかのパルスを立て続けに放出することで(「デジタル」放出)、連続放出に似せることができる。能動放出系は、単独でまたは米国特許第5,797,898号に記載の受動放出系との組み合わせで使用することができる。
薬学的組成物は、当技術分野において公知である任意の好適な様式で、例えば従来の混合、溶解、懸濁、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、封入、包括、または圧縮のプロセスによって製造することができる。
本組成物は単一用量としての単位剤形で提示されうる。単位剤形においては、すべての有効成分および非有効成分が好適な系中で組み合わせられており、投与される組成物を形成するために成分が混合されている必要はない。単位剤形は、有効量またはその適切な一部分のトレプロスチニル誘導体を含有しうる。単位剤形の代表例は経口取り込み用の錠剤、カプセル剤、または丸剤である。
あるいは、本組成物はキットとしても提示されうる。キットにおいては、有効成分、賦形剤、および担体(例えば溶媒)は2つ以上の別々の容器（例えば、アンプル、バイアル、管、瓶、またはシリンジ）で与えられ、投与される組成物を形成するためにそれらが組み合わせられている必要がある。キットは、本組成物（例えば、静脈内注射される溶液剤）を保管、調製、および投与するための説明書を含みうる。
いくつかの態様では、キットは、トレプロスチニル誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、もしくは多形体と、トレプロスチニルによる処置に応答する状態（例えば、肺動脈高血圧症などの肺高血圧症）を治療するために該化合物を投与するための説明書とを含む。特定の態様では、該化合物は、該化合物の経皮送達のために構成された装置もしくは系(例えば経皮パッチ)に収容されるかもしくは組み込まれ、またはそれにより供給される。
VI.経皮送達系を含む局所用組成物
皮膚または粘膜に適用される局所製剤は、全身分配のために血液中に治療剤を経皮投与または経粘膜投与することに有用でありうる。局所投与の利点としては、胃腸吸収および初回通過代謝の回避、短い半減期および低い経口バイオアベイラビリティでの治療剤の送達、治療剤の制御放出および持続放出の向上、治療剤の血漿投与または送達プロファイルのいっそうの均一化、治療剤の投与頻度の減少、侵襲性の最小化または不在、自己投与の容易化、ならびに患者コンプライアンスの向上を挙げることができる。薬学的組成物の内容物に関して、「治療剤」または「薬物」という用語はプロドラッグを包含する。
一般に、かつ本明細書の他の箇所に記載の局所製剤に関する開示以外に、局所投与に好適な組成物としては、スプレー剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤や、クリーム剤、フォーム剤、軟膏剤、およびペースト剤などの水中油型または油中水型乳剤、ならびに液滴剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、および点耳剤）などの溶液剤または懸濁液剤などの液体または半液体製剤が挙げられるがそれに限定されない。いくつかの態様では、局所用組成物は、担体に溶解、分散、または懸濁した治療剤を含む。担体は、例えば溶液、懸濁液、乳濁液、軟膏、またはゲル基剤の形態であることができ、例えばワセリン、ラノリン、ワックス(例えばミツロウ)、ミネラルオイル、長鎖アルコール、ポリエチレングリコールもしくはポリプロピレングリコール、希釈剤（例えば、水および/またはアルコール[例えばエタノールもしくはプロピレングリコール]）、乳化剤、安定剤、または増粘剤、あるいはその任意の組み合わせを含有することができる。局所用組成物は、例えば経皮パッチ、マイクロニードルパッチ、またはイオン泳動装置などの経皮または経粘膜送達装置を含むことができる。あるいは、局所製剤をそれにより投与することができる。局所用組成物は、濃度勾配（化学浸透促進剤の使用ありもしくはなし）または活性機構（例えば、イオン泳動もしくはマイクロニードル）によって、薬物を経皮送達または経粘膜送達することができる。
いくつかの態様では、本明細書に記載のトレプロスチニル誘導体は経皮投与される。特定の態様では、局所用組成物(例えば経皮送達系)は、皮膚を通じた体循環へのトレプロスチニル誘導体の輸送を促進する化学浸透促進剤（例えば、界面活性剤[例えばラウレス硫酸ナトリウム]、場合によっては芳香族化合物[例えばフェニルピペラジン]との組み合わせで）を含む。さらなる態様では、トレプロスチニル誘導体は経皮パッチ剤によって投与される。特定の態様では、経皮パッチ剤は、不透過性の支持膜または支持層と、薬物リザーバと、律速(rate-limiting)または律速(rate-controlling)拡散障壁として役立ちうる半透膜と、皮膚接触接着層とを含む。半透膜は、例えば好適なポリマー材料（例えば、硝酸もしくは酢酸セルロース、ポリイソブテン、ポリプロピレン、ポリ酢酸ビニル、またはポリカーボネート）で構成されうる。パッチ剤を含む経皮薬物送達系は、最大で例えば約1週間以上の薬物の制御放出および長期放出を実現するように設計可能である。国際公開公報第1993/003696号ならびに米国特許第3,598,122号; 第4,144,317号; 第4,201,211号; 第4,262,003号、および第4,379,454号では、制御された量の薬物を数時間～数日間の範囲の長期間送達可能な、パッチ剤を含む様々な経皮薬物送達系が記載されている。そのような系は、トレプロスチニル誘導体の経皮送達のために改変可能である。
VII.トレプロスチニル誘導体の治療的使用
本明細書に記載のトレプロスチニル誘導体は、インビボでトレプロスチニルに変換可能であり、したがってトレプロスチニルのプロドラッグとして作用可能である。いくつかの態様では、トレプロスチニル誘導体は、血中または皮膚中（例えば、経皮的に投与される場合）でトレプロスチニルにゆっくりとかつわずかな程度（例えば、約30%未満、約20%未満、約10%未満、または約5%未満の変換率）変換され、肝臓中でトレプロスチニルに急速にかつ実質的に完全に（例えば、少なくとも約70%、80%、90%、または95%の変換率）変換される。他の態様では、トレプロスチニル誘導体は血中でトレプロスチニルに相当な程度（例えば、少なくとも約30%、40%、50%、もしくは60%の変換率）または実質的に完全に（例えば、少なくとも約70%、80%、90%、もしくは95%の変換率）変換される。さらに他の態様では、トレプロスチニル誘導体は経皮投与され、皮膚中でトレプロスチニルにある程度（例えば、約30%未満、約20%未満、または約10%未満の変換率）変換され、投与部位において著しい量の副作用、例えば刺激感を引き起こさない。さらなる態様では、トレプロスチニル誘導体は、プロスタサイクリン受容体を刺激する上での有効性がトレプロスチニルよりも少なくとも約50倍、100倍、500倍、または1000倍（例えば、少なくとも約100倍）低い。
プロスタサイクリン（プロスタグランジンI2）類似体であるトレプロスチニルは、種々のプロスタサイクリン様効果を示す。例えば、トレプロスチニルは血管拡張を促進し、血小板活性化および血小板凝集を阻害し、血栓形成を阻害し、血栓溶解を刺激し、アテローム発生を阻害し、細胞増殖を阻害し、血管新生を阻害し、内皮細胞膜リモデリングを促進し、炎症を減少させ、細胞保護を行うことができる。トレプロスチニルのプロドラッグとして、本明細書に記載のトレプロスチニル誘導体は、以下を含むがそれに限定されない多種多様な状態を治療するために使用可能である: 肺高血圧症、門脈肺高血圧症、肺線維症、間質性肺疾患、虚血性疾患（例えば、心筋虚血、虚血性脳卒中、末梢血管疾患[末梢動脈疾患を含む]、虚血肢、レイノー現象[レイノー病およびレイノー症候群を含む]、強皮症[全身性硬化症を含む]、ならびに腎機能不全）、虚血性潰瘍(例えば指潰瘍)、心血管疾患(例えば冠動脈疾患)、心不全（例えば、うっ血性心不全）、抗凝固を必要とする状態（例えば、心筋梗塞後および心臓手術後）、アテローム発生（例えば、アテローム性動脈硬化症）、血栓性微小血管症、静脈閉塞症（例えば、網膜中心静脈閉塞症）、高血圧症(例えば子癇前症)、糖尿病性脈管障害、体外循環、炎症性疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患[COPD]および乾癬）、生殖および出産、無秩序な細胞増殖の状態（例えば、腫瘍およびがん）、細胞/組織保存、ならびに、プロスタサイクリンまたはトレプロスチニルでの処置が有益性を示しうる他の治療領域。
いくつかの態様では、1つもしくは複数のトレプロスチニル誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、もしくは多形体は、以下からなる群より選択されるプロスタサイクリンまたはトレプロスチニルに応答する状態を治療するために使用される: 肺高血圧症、肺線維症、間質性肺疾患、喘息、うっ血性心不全、末梢血管疾患、重症間欠性跛行、アテローム発生（例えば、アテローム性動脈硬化症）、虚血性病変（例えば、末梢虚血性皮膚病変、例えば、バージャー病、レイノー現象、レイノー病、強皮症、および全身性硬化症により引き起こされる病変）、重症虚血肢、神経障害性足潰瘍（例えば、糖尿病性神経障害性足潰瘍）、腎機能不全および腎不全、免疫抑制、増殖性障害（例えば、腫瘍およびがん、例えば頭頸部、脳、肺、肝臓、腎臓、膵臓、胃腸管[例えば結腸]、前立腺、および乳房の腫瘍およびがん）、ならびに前記状態のそれぞれに関連する疼痛。
プロスタサイクリンまたはトレプロスチニルによる処置に応答する任意の状態を治療するために、トレプロスチニル誘導体をさらなる治療剤との組み合わせで使用することができる。非限定的な例として、血管(例えば心血管)障害を治療するために、トレプロスチニル誘導体を抗血小板剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、もしくは内皮アンタゴニスト、またはその任意の組み合わせなどの血管(例えば心血管)治療剤との組み合わせで使用することができる。
いくつかの態様では、本明細書に記載のトレプロスチニル誘導体は、肺高血圧症を治療するために使用される。肺高血圧症を治療するために、さらなる治療剤（例えば、血管作用剤、利尿剤、抗凝固剤、もしくは強心配糖体、またはその任意の組み合わせ）を投与してもよい。特定の態様では、肺高血圧症は肺動脈高血圧症である。
肺高血圧症とは、肺動脈、肺静脈、および肺毛細血管を含む肺血管系の血圧上昇のことである。したがって、肺高血圧症は肺動脈高血圧症(PAH)および肺静脈性肺高血圧症(PVH)（例えば、うっ血性心不全）を包含する。より広範には、肺高血圧症は以下を包含する:
WHO第I群 - 特発性PAH、遺伝性PAH（例えば、BMPR2、ALK1、およびエンドグリン[遺伝性出血性末梢血管拡張症ありまたはなし]）、薬物誘発性および毒素誘発性PAH、様々な状態（例えば、結合組織病、HIV感染症、門脈圧亢進症、先天性心疾患、住血吸虫症、および慢性溶血性貧血[例えば鎌状赤血球症]）に関連するPAH、新生児遷延性肺高血圧症、肺静脈閉塞症(PVOD)、ならびに肺毛細血管腫症(PCH)を含む、肺動脈高血圧症；
WHO第II群 - 収縮不全、拡張障害、および心臓弁膜症を含む、左心疾患による肺高血圧症；
WHO第III群 - 慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺疾患、拘束性と閉塞性との混合障害を伴う他の肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への慢性曝露、および発育異常を含む、肺疾患および/または低酸素症による肺高血圧症；
WHO第IV群 - 慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH); ならびに
WHO第V群 - 血液疾患（例えば、骨髄増殖性疾患および脾摘出）、全身性疾患（例えば、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症、および血管炎）、代謝障害（例えば、糖原病、ゴーシェ病、および甲状腺疾患）、ならびに他の原因（例えば、腫瘍閉塞、線維性縦隔炎、および透析期慢性腎不全）を含む、不明の多因子機序を伴う肺高血圧症。
例えば肺高血圧症を治療するためのトレプロスチニル誘導体の治療有効量および投与頻度は、肺高血圧症の種類、状態の重症度、投与様式、対象の年齢、体重、全身的健康、性別、および食事、ならびに処置に対する対象の応答を含む様々な要因に依存しうるものであり、処置医が決定することができる。特定の態様では、1日当たりのトレプロスチニル誘導体の有効量は約0.1～100mg、0.1～50mg、0.5～50mg、0.5～25mg、0.5～10mg、1～10mg、もしくは1～5mg、または処置医が適切と見なす用量であり、これを単一用量または分割用量で投与することができる。さらなる態様では、1日当たりのトレプロスチニル誘導体の有効量は約0.001～2mg/kg体重、0.005～1mg/kg体重、0.01～0.5mg/kg体重、もしくは0.01～0.1mg/kg体重、または処置医が適切と見なす用量である。
いくつかの態様では、トレプロスチニル誘導体は、単一用量または複数用量で、毎日（1日1回、2回、3回、もしくはそれ以上を含む）、2日毎に、3日毎に、毎週、2週毎に、3週毎に、毎月、6週毎に、2ヶ月毎に、または3週間毎に、あるいは処置医が適切と見なす頻度で投与される。特定の態様では、トレプロスチニル誘導体は少なくとも約1週間、2週間、または3週間にわたって投与される。さらなる態様では、トレプロスチニル誘導体は慢性投与レジメンに基づいて投与される。特定の態様では、治療有効量のトレプロスチニル誘導体が少なくとも約1ヶ月間、1.5ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、1年間、またはそれ以上にわたって投与される。
トレプロスチニル誘導体は任意の好適な経路によって投与されうる。トレプロスチニル誘導体の潜在的な投与経路としては経口、非経口（皮内、皮下、筋肉内、血管内、静脈内、動脈内、髄内、およびくも膜下腔内を含む）、腔内、腹腔内、ならびに局所（皮膚/皮膚上、経皮、粘膜、経粘膜、鼻腔内[例えば鼻内スプレー剤または点鼻剤による]、眼内[例えば点眼剤による]、肺内[例えば吸入による]、頬側、舌下、直腸、および膣内を含む）が挙げられるがそれに限定されない。いくつかの態様では、トレプロスチニル誘導体は局所（例えば、皮膚、経皮、粘膜、経粘膜、鼻腔内、肺内[例えば吸入による]、または舌下）投与される。特定の態様では、トレプロスチニル誘導体は経皮投与（例えば、経皮パッチ剤によって）される。他の態様では、トレプロスチニル誘導体は吸入(例えば経口吸入)によって投与される。さらなる態様では、トレプロスチニル誘導体は経口投与される。さらなる態様では、トレプロスチニル誘導体は非経口（例えば、皮下または静脈内、注射または注入によるものを含む）投与される。
いくつかの態様では、トレプロスチニル誘導体は、PAHを治療するために使用される。特定の態様では、トレプロスチニル誘導体は、（例えば経皮パッチ剤によって）経皮投与される。さらなる態様では、さらなる治療剤が、トレプロスチニル誘導体との組み合わせで、PAHを治療するために使用される。さらなる治療剤は、トレプロスチニル誘導体の投与と同時に、またはそれに連続して(その前もしくは後に)投与されうる。トレプロスチニル誘導体と同時投与される場合、さらなる治療剤はトレプロスチニル誘導体と同じ組成物に含有されていてもよく、別々の組成物に含有されていてもよい。
特定の態様では、PAHの治療用のさらなる治療剤は以下からなる群より選択される:
プロスタグランジンおよびプロスタノイド（例えば、プロスタサイクリン[プロスタグランジンI2]ならびにその類似体、例えばベラプロスト、シカプロスト、およびイロプロスト）、他のプロスタサイクリン受容体アゴニスト（例えば、セレキシパグおよびACT-333679[MRE-269]）、カルシウムチャネル遮断薬(CCB)（例えば、ジヒドロピリジン型CCB[例えばアムロジピンおよびニフェジピン]ならびに非ジヒドロピリジンCCB[例えばジルチアゼム]）、エンドセリン受容体（例えば、ETAおよび/またはETB）アンタゴニスト（例えば、アンブリセンタン、ボセンタン、シタキセンタン(sitaxentan)、およびActelion-1）、ホスホジエステラーゼ5型(PDE5)阻害剤（例えば、アバナフィル、ベンザミデナフィル(benzamidenafil)、ジナフィル(dynafil)、ロデナフィル(lodenafil)、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、バルデナフィル、ジピリダモール、イカリイン、パパベリン、プロペントフィリン、ザプリナスト、およびT-1032）、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子（例えば、シナシグアトおよびリオシグアト）、ならびにその類似体、誘導体、および塩を含むがそれに限定されない、血管作動剤(例えば血管拡張剤)；
チアジド利尿剤（例えば、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、エピチジド、およびヒドロクロロチアジド）、チアジド様利尿剤（例えば、クロルタリドン、インダパミド、およびメトラゾン）、ならびにその類似体、誘導体、および塩を含むがそれに限定されない、利尿剤；
ビタミンKアンタゴニスト（例えば、アセノクマロール、アトロメンチン、クマリン、フェニンジオン、フェンプロクモン、およびワルファリン）、直接トロンビン阻害剤（例えば、アルガトロバン、ダビガトラン、ヒルジン、レピルジン、およびビバリルジン）、直接第Xa因子阻害剤（例えば、アピキサバン、ベトリキサバン、ダレキサバン(darexaban)、エドキサバン、エリバキサバン(eribaxaban)、レタキサバン(letaxaban)、およびリバーロキサバン）、ヘパリンおよびその誘導体（例えば、未分画ヘパリン、低分子ヘパリン、フォンダパリヌクス、およびイドラパリヌクス）、その他（例えば、アンチトロンビン、バトロキソビン、およびヘメンチン(hementin)）、ならびにその類似体、誘導体、断片、および塩を含むがそれに限定されない、抗凝固剤; ならびに
強心配糖体（例えば、ジゴキシン、アセチルジゴキシン、およびジゴキシゲニン）ならびに酸素治療を含むがそれに限定されない他の種類の治療剤。
VII.トレプロスチニル誘導体の合成
R2が水素であり、-OR1が誘導体化された、式(I)のトレプロスチニル(Trp)誘導体の調製を、オクチルヒドロキシル基およびカルボキシル基において適切に保護されたTrp化合物（例えば、実施例の化合物C）と、例えば活性化剤（例えば、EDC、DCC、DIC、BOP-Cl、BOP試薬、HATU、HBTU、もしくはCDI）の存在下でのカルボン酸、または予め調製された活性化カルボニル化合物(例えば酸塩化物)とを反応させることで行うことができる。カップリング反応は、反応を促進する添加剤（例えば、DMAP、HOSu、HOBT、またはHOAT）を含んでもよく、また、非求核性または求核性塩基（例えば、TEA、DIPEA、N-メチルモルホリン、ピリジン、またはイミダゾール）を含んでもよい。カップリング反応は、好適な溶媒または溶媒混合物（例えば、DCM、DMF、THF、ジオキサン、酢酸エチル、もしくはアセトニトリル、またはその任意の組み合わせ）中で実行可能である。活性化剤、添加剤、および塩基を含む、カップリング条件および試薬は、例えばHandbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups, A. Pearson and W. Roush, Eds., John Wiley and Sons (1999)において説明されている。-OR1において誘導体化されたビス保護Trp化合物を、当技術分野において公知の試薬および条件を使用して脱保護することで、式(I)のTrp誘導体を得ることができる。例えばP. Wuts and T. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley and Sons (2006)を参照。
R1が水素であり、-OR2が誘導体化された、式(I)のTrp誘導体の調製を、化合物Cのシクロペンチルヒドロキシル基を適切に保護し、シクロペンチルヒドロキシル基またはカルボキシル基の脱保護なしにオクチルヒドロキシル基を脱保護し、オクチルヒドロキシル基と活性化カルボニル化合物（予め調製またはその場で調製）とを反応させ、シクロペンチルヒドロキシル基およびカルボキシル基を脱保護することで行うことができる。-OR1および-OR2が異なる基で誘導体化された式(I)のTrp誘導体の調製を、本明細書に記載の化合物Cの-OR1を誘導体化し、オクチルヒドロキシル基を脱保護し、-OR2を誘導体化し、カルボキシル基を脱保護することで行うことができる。-OR1および-OR2が同じ基で誘導体化された式(I)のTrp誘導体の調製を、化合物Cのオクチルヒドロキシル基を脱保護し、本明細書に記載の-OR1および-OR2を誘導体化し、カルボキシル基を脱保護することで行うことができる。
式(II)のTrp誘導体の調製を、オクチルヒドロキシル基において適切に保護されたTrp化合物（例えば、実施例の化合物B）と、そのカルボキシル基が適切に保護されたアルコールとを、本明細書に記載の活性化剤の存在下で反応させ、オクチルヒドロキシル基およびカルボキシル基を脱保護することで行うことができる。
代表的なトレプロスチニル誘導体の合成は実施例に記載されている。
IX.代表的な態様
本開示の以下の態様を例としてのみ示す。
1. 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体：
Figure 0007013245000070
式中、
R1およびR2は独立して、水素、
Figure 0007013245000071
であり、ここで
R3は、それぞれの場合に独立して、アルキル、ハロアルキル、-アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらはそれぞれ置換されていてもよく；
R4およびR5は、それぞれの場合に独立して、水素、C1～C6アルキル、またはC3～C6シクロアルキルであるか、あるいはR4およびR5ならびにそれらが結合している炭素原子はC3～C6シクロアルキル環を形成し；
R6は、それぞれの場合に独立して、水素、R3、-C(=O)R3、-C(=O)OR3、または-C(=O)NR9R10であるか; あるいは、
R6、およびR4またはR5は、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し；
R9およびR10は、それぞれの場合に独立して、水素、アルキル、-アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか; あるいは、
R9およびR10ならびにそれらが結合している窒素原子は、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
jは、それぞれの場合に独立して、0～4の整数であり；
mは、それぞれの場合に独立して、1～10の整数であり；
tは、それぞれの場合に独立して、1～9の整数であるが；
但し、
R1およびR2の両方が水素であることはなく；
-OR1も-OR2も酢酸エステルを形成せず；
-OR1も-OR2も安息香酸エステルを形成せず；
-OR1も-OR2も置換シクロヘキサンエステルを形成せず；
-OR1も-OR2も（保護もしくは非保護）アミノ酸、ペプチド、またはタンパク質とのエステル、あるいはそれらのエステルを形成せず；かつ
式(I)の化合物は、トレプロスチニルのホモポリマーまたはヘテロポリマーではないか、あるいはトレプロスチニルの2個以上の分子または単位を含有しない。
2.
Figure 0007013245000072
におけるR3が、窒素含有基で置換されたアルキルではなく、または、カルボニル含有基で置換されたシクロアルキルではない、態様1に記載の化合物。
3.
Figure 0007013245000073
におけるR3のアルキル基またはシクロアルキル基のいずれも、あるいは、アルキル基、ハロアルキル基、-アルキルアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基のいずれも置換されていない、態様1に記載の化合物。
4. jが、それぞれの場合に独立して、0、1、または2である。前記態様のいずれか一つに記載の化合物。
5. mが、それぞれの場合に独立して、1～6の整数であり、かつ/またはtが、それぞれの場合に独立して、1～5の整数である、前記態様のいずれか一つに記載の化合物。
6. R1およびR2が独立して、水素、
Figure 0007013245000074
であり、ここで
R4、R5、R6、およびmが上記において定義される通りであり；かつ
kが、それぞれの場合に独立して、1～9の整数であるが；
但し、R1およびR2の両方が水素であることはない、
前記態様のいずれか一つに記載の化合物。
7. kが、それぞれの場合に独立して、1～5の整数である、態様6に記載の化合物。
8. R3が、それぞれの場合に独立して、C1～C6アルキルであり；
R4およびR5が、それぞれの場合に独立して、水素またはC1～C3アルキルであるか、あるいはR4およびR5ならびにそれらが結合している炭素原子がシクロプロピル環を形成し；
R6が、それぞれの場合に独立して、水素またはR3であり；
R9およびR10が、それぞれの場合に独立して、C1～C6アルキルであるか、あるいはR9およびR10ならびにそれらが結合している窒素原子が3～6員複素環を形成し；
jが、それぞれの場合に独立して、0または1であり；
mが、それぞれの場合に独立して、1または2であり；
tが、それぞれの場合に独立して、1または2である、
前記態様のいずれか一つに記載の化合物。
9. R3が、それぞれの場合に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルであり；
R4およびR5が、それぞれの場合に独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり；
R6が、それぞれの場合に独立して、水素またはR3であり；
R9およびR10が、それぞれの場合に独立して、C1～C3アルキルであり;
jが0であり；
mが1であり；
tが1である、
態様8に記載の化合物。
10. R1およびR2が独立して、
水素、
Figure 0007013245000075
からなる群より選択されるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない、前記態様のいずれか一つに記載の化合物。
11. R1およびR2が独立して、
水素、
Figure 0007013245000076
からなる群より選択されるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない、態様10に記載の化合物。
12. -OR1および-OR2の両方が、誘導体化された[式(Ic)]であり、同じ基で誘導体化されていてもよい、前記態様のいずれか一つに記載の化合物。
13. -OR1および-OR2がいずれも誘導体化されていない、態様1～11のいずれか一つに記載の化合物。
14. R2が水素であり、-OR1が誘導体化された[式(Ia)]である、態様13に記載の化合物。
15. R1が水素であり、-OR2が誘導体化された[式(Ib)]である、態様13に記載の化合物。
16.
Figure 0007013245000077
Figure 0007013245000078
Figure 0007013245000079
Figure 0007013245000080
Figure 0007013245000081
からなる群より選択される、前記態様のいずれか一つに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ならびに立体異性体（鏡像異性体およびラセミ混合物を含む）。
17.
Figure 0007013245000082
Figure 0007013245000083
Figure 0007013245000084
Figure 0007013245000085
Figure 0007013245000086
からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ならびに立体異性体（鏡像異性体およびラセミ混合物を含む）。
18. 式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体：
Figure 0007013245000087
式中、
-O-Z-CO2Hは
Figure 0007013245000088
、-O-ヘテロアルキル-CO2H、-O-シクリル-CO2H、-O-CH2-シクリル-CO2H、-O-シクリル-CH2-CO2H、または-O-CH2-シクリル-CH2-CO2Hであり、それらはそれぞれ置換されていてもよく、
ここで、
-シクリル-は、-シクロアルキル-、-ヘテロシクリル-、-アリール-、または-ヘテロアリール-であり；
R7およびR8は、それぞれの場合に独立して、水素、C1～C6アルキル、またはC3～C6シクロアルキルであるか、あるいはR7およびR8ならびにそれらが結合している炭素原子はC3～C6シクロアルキル環を形成し；
nは1～10の整数であるが；
但し、
-O-Z-CO2Hは
Figure 0007013245000089
ではなく；かつ
-O-Z-CO2Hは糖部分を含有しない。
19. nが1～6の整数である、態様18に記載の化合物。
20. nが3～10、または3～6の整数である、態様18に記載の化合物。
21. -O-Z-CO2Hが
Figure 0007013245000090
ではない、態様18に記載の化合物。
22. nが1または2である場合、R7およびR8がそれぞれの場合に水素である、態様18に記載の化合物。
23. R7およびR8がそれぞれの場合に水素であり、かつnが1～10または1～6の整数である、態様18に記載の化合物。
24. -O-Z-CO2Hが、-ヘテロシクリル-基または置換-ヘテロシクリル-基を含まない、態様18に記載の化合物。
25. -O-Z-CO2Hが
Figure 0007013245000091
であり、ここで
R7およびR8が上記において定義される通りであり；
pが1～9の整数であり；かつ
qが0～8の整数であるが；
但し、-O-Z-CO2Hが
Figure 0007013245000092
ではない、
態様18に記載の化合物。
26. pが1～5の整数であり、qが0～4の整数である、態様25に記載の化合物。
27. R7およびR8がいずれも水素であり、pが1～5、または1～3の整数である（あるいは、R7およびR8がそれぞれの場合に水素であり、qが0～4、または0～2の整数である）、態様25または26に記載の化合物。
28. -O-Z-CO2Hが
Figure 0007013245000093
であり、かつpが、2、3、4、または5である、態様25または26に記載の化合物。
29. -O-Z-CO2Hが-O-ヘテロアルキル-CO2Hであり、-O-ヘテロアルキル-CO2Hが
Figure 0007013245000094
からなる群より選択され、式中、rは1、2、および3のいずれかである、態様18に記載の化合物。
30. -O-Z-CO2Hが
Figure 0007013245000095
であり、rが1、2、または3である、態様29に記載の化合物。
31. -O-Z-CO2Hが、-O-シクロアルキル-CO2H、-O-CH2-シクロアルキル-CO2H、-O-シクロアルキル-CH2-CO2H、または-O-CH2-シクロアルキル-CH2-CO2Hであり、前記部分のそれぞれについて、-シクロアルキル-が
1,2-シクロプロピル（シスもしくはトランス）; あるいは
1,3-シクロブチル（シスもしくはトランス）または1,2-シクロブチル（シスもしくはトランス）; あるいは
1,3-シクロペンチル（シスもしくはトランス）または1,2-シクロペンチル（シスもしくはトランス）; あるいは
1,4-シクロヘキシル（シスもしくはトランス）、1,3-シクロヘキシル（シスもしくはトランス）、または1,2-シクロヘキシル（シスもしくはトランス）である、
態様18に記載の化合物。
32. -O-Z-CO2Hが
Figure 0007013245000096
からなる群より選択される、態様31に記載の化合物。
33.
Figure 0007013245000097
Figure 0007013245000098
Figure 0007013245000099
からなる群より選択される、態様18～32のいずれか一つに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ならびに立体異性体（鏡像異性体およびラセミ混合物を含む）。
34.
Figure 0007013245000100
からなる群より選択される、態様33に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ならびに立体異性体（鏡像異性体およびラセミ混合物を含む）。
35.
Figure 0007013245000101
Figure 0007013245000102
からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ならびに立体異性体（鏡像異性体およびラセミ混合物を含む）。
36.
Figure 0007013245000103
からなる群より選択される、態様35に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ならびに立体異性体（鏡像異性体およびラセミ混合物を含む）。
37. 態様1～36のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む、薬学的組成物。
38. 前記化合物が、態様17もしくは35に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体である、態様37に記載の組成物。
39. 前記化合物が、態様17もしくは36に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体である、態様38に記載の組成物。
40. 前記化合物の経皮送達のために構成または製剤化されている、態様37～39のいずれか一つに記載の組成物。
41. 経皮パッチ剤として構成または製剤化されている、態様40に記載の組成物。
42. トレプロスチニルによる処置に応答する医学的状態を治療する方法であって、治療を必要とする対象に治療有効量の態様1～36のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体を投与する段階を含む方法。
43. 前記医学的状態が、肺高血圧症、肺線維症、間質性肺疾患、喘息、うっ血性心不全、末梢血管疾患、重症間欠性跛行、アテローム発生（例えば、アテローム性動脈硬化症）、虚血性病変（例えば、皮膚上での末梢虚血性病変、例えば、バージャー病、レイノー現象、レイノー病、強皮症、および全身性硬化症により引き起こされる病変）、重症虚血肢、神経障害性足潰瘍（例えば、糖尿病性神経障害性足潰瘍）、腎機能不全および腎不全、免疫抑制、増殖性障害（例えば、腫瘍およびがん、例えば頭頸部、脳、肺、肝臓、腎臓、膵臓、胃腸管[例えば結腸]、前立腺、および乳房の腫瘍およびがん）、ならびに前記状態のそれぞれに関連する疼痛からなる群より選択される、態様42に記載の方法。
44. 前記医学的状態が肺高血圧症である、態様43に記載の方法。
45. 前記医学的状態が肺動脈高血圧症である、態様44に記載の方法。
46. 前記化合物が、態様17もしくは35に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体である、態様42～45のいずれか一つに記載の方法。
47. 前記化合物が、態様17もしくは36に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体である、態様46に記載の方法。
48. 前記化合物の投与経路が、経口、非経口（例えば、皮内、皮下、筋肉内、血管内、静脈内、動脈内、髄内、またはくも膜下腔内）、腔内、腹腔内、あるいは局所（例えば、皮膚/皮膚上、経皮、粘膜、経粘膜、鼻腔内[例えば鼻内スプレー剤もしくは点鼻剤による]、眼内[例えば点眼剤による]、肺内[例えば吸入による]、頬側、舌下、直腸、または膣内）、あるいはその任意の組み合わせを含む、態様42～47のいずれか一つに記載の方法。
49. 前記化合物が、例えば経皮パッチ剤により経皮投与される、態様48に記載の方法。
50. 前記医学的状態が肺動脈高血圧症であり；
前記化合物が、態様17もしくは35に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体であり；
該化合物が経皮投与される（例えば、経皮パッチ剤によって）、
態様42～49のいずれか一つに記載の方法。
51. さらなる治療剤を投与する段階をさらに含む、態様42～50のいずれか一つに記載の方法。
52. 前記さらなる治療剤が、血管作用剤、利尿剤、抗凝固剤、もしくは強心配糖体、またはその任意の組み合わせを含む、態様51に記載の方法。
53. 態様1～36のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体; および
トレプロスチニルによる処置に応答する医学的状態を治療するために該化合物を投与するための説明書
を含む、キット。
54. 前記化合物が、経皮送達のために構成された装置または系(例えば経皮パッチ)に収容されるかまたは組み込まれる、態様53に記載のキット。
55. 前記医学的状態が肺高血圧症（例えば、肺動脈高血圧症）である、態様53または54に記載のキット。
X.実施例
以下の実施例は、本発明を例示するようにのみ意図されている。他の手順、方法論、アッセイ、条件、および試薬を適宜使用してもよい。
トレプロスチニル誘導体の生物学的アッセイ
実施例1. トレプロスチニル誘導体の安定性アッセイ
以下の3つの安定性アッセイをトレプロスチニル誘導体について行った。結果を表1に示す。
(試験1) ヒト肝ミクロソーム安定性アッセイを、ミクロソームタンパク質0.5mgならびにNADPH産生系50μL（2% w/v炭酸水素ナトリウム中にmL当たりグルコース6-リン酸7.8mg、NADPH 1.7mg、およびグルコース6-リン酸脱水素酵素6単位）を含有する50mMリン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)中で0.5μM試験化合物を37℃で最大45分間インキュベートすることで行った。0分、5分、15分、30分、および45分の時点でアリコートを採取し、内部標準含有停止溶液で反応停止させた。45分時点で無補因子対照を調製した。インキュベーション後、試料をLC-MS/MSで分析した。分析物対内部標準のピーク面積比を使用して固有クリアランスを計算した。固有クリアランス（CLint）は一次消失速度定数から非線形回帰により決定した。有効薬物であるトレプロスチニル(化合物A)の経時的形成をLC-MS/MS分析でモニタリングした。
(試験2) ヒト血漿安定性アッセイを、ヘパリン化ヒト血漿中で0.5μM試験化合物を37℃で最大120分間インキュベートすることで行った。0分、5分、15分、30分、60分、120分、および240分の時点でアリコートを採取し、内部標準含有停止溶液で反応停止させた。インキュベーション後、試料をLC-MS/MSで分析した。分析物対内部標準のピーク面積比を使用して半減期を計算した。有効薬物である化合物Aの経時的形成をLC-MS/MS分析でモニタリングした。
(試験3) ヒト皮膚ホモジネート安定性アッセイを、ヒト肝ミクロソーム安定性アッセイと同様にして、ヒト皮膚ホモジネートタンパク質0.5mgならびにNADPH産生系50μL（2% w/v炭酸水素ナトリウム中にmL当たりグルコース6-リン酸7.8mg、NADPH 1.7mg、およびグルコース6-リン酸脱水素酵素6単位）を含有する50mMリン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)中で0.5μM試験化合物を37℃で最大45分間インキュベートすることで行った。0分、5分、15分、30分、および45分の時点でアリコートを採取し、内部標準含有停止溶液で反応停止させた。45分時点で無補因子対照を調製した。インキュベーション後、試料をLC-MS/MSで分析した。分析物対内部標準のピーク面積比を使用して固有クリアランスを計算した。固有クリアランス（CLint）は一次消失速度定数から非線形回帰により決定した。有効薬物である化合物Aの経時的形成をLC-MS/MS分析でモニタリングした。
上記の3つの安定性アッセイの結果(半減期)を表1に示す。表1では、アッセイにおける試験化合物の半減期のコードは以下の通りである。
A = 15分未満
B = 15～30分
C = 31～60分
D = 60分超
Figure 0007013245000104
実施例2. トレプロスチニル誘導体の皮膚透過性アッセイ
(試験4)皮膚透過性アッセイを、拡散面積0.64cm2および容積7.5mLを有する垂直フランツ拡散セルを使用して行った。アッセイを連続攪拌下、32℃で行った。熱剥離手順後に-20℃で保管した熱分離ヒト死体表皮をアッセイにおいて使用した。ヒト表皮を解凍した後、拡散セルに載せた。試験化合物を皮膚に適用し、拡散セルをスクリューキャップで閉鎖した。様々な時間間隔で完全培地または受容体培地を新たな培地で置き換えた。収集した培地の一部を使用して、72時間の時点での試験化合物の累積的皮膚透過性を計算した。様々な試験化合物の皮膚透過性を、異なるドナーからのヒト表皮を使用して評価した。特定のドナーからのヒト表皮に対して試験した各試験化合物については、4回（N = 4）の反復試験を行った。
皮膚透過性アッセイの結果を上記の表1に示す。表1では、特定のドナーからのヒト表皮に対して試験した試験化合物の72時間の時点での累積的皮膚透過性のコードは以下の通りである:
+ = 低い～中程度の皮膚透過性
++ = 中程度の皮膚透過性
+++ = 高い皮膚透過性
++++ = 非常に高い皮膚透過性
トレプロスチニル誘導体の合成
式(I)および(II)の化合物の代表的合成を以下に示す。
{2-ヒドロキシ-1-[3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)オクチル]-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ}酢酸ベンジルエステル(化合物C)の合成
Figure 0007013245000105
{2-ヒドロキシ-1-[3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)オクチル]-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ}酢酸(化合物B)（2g、4.21mmol）、ベンジルアルコール（2.47g、22.9mmol）、およびトリエチルアミン（7.2g、71.3mmol）のジクロロメタン(DCM)(20mL)溶液を0℃でビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BOP-Cl)（7.8g、30.7mmol）によって処理し、室温(RT)で2時間攪拌した。反応混合物をメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)で希釈し、水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物Cを得た。MS: m/z 587 [M+Na]+
実施例3. [1-(3-ヒドロキシオクチル)-2-(2-メトキシアセトキシ)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]酢酸(化合物Ia-8)の合成
Figure 0007013245000106
化合物C（90mg、0.15mmol）、NEt3（70μL、0.5mmol）、および4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(1結晶)のDCM(2mL)溶液を塩化メトキシアセチル（21μL、0.22mmol）で処理し、窒素下、室温で12時間攪拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。THP保護メトキシ酢酸エステルをMeOH(4mL)に溶解させ、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)(触媒)で処理し、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMTBE(20mL)に溶解させ、水、次にブラインで洗浄して粗THP脱保護メトキシ酢酸エステルを得た。粗生成物を10% Pd/C(18mg)と共にジオキサン(5mL)に取り込み、水素雰囲気下で水素化して粗化合物Ia-8(64mg)を油状物として得た。MS: m/z 485 [M+Na]+
上記と同様の手順を使用して以下の化合物を合成した。
Figure 0007013245000107
実施例4. [2-(2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(3-ヒドロキシオクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]酢酸(化合物Ia-7)の合成
Figure 0007013245000108
化合物C（100mg、0.177mmol）、NEt3（77μL、0.55mmol）、およびDMAP(1結晶)のDCM(2mL)溶液を塩化ベンジルオキシアセチル（65mg、0.22mmol）で処理し、窒素下、室温で12時間攪拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。THP保護ベンジルオキシ酢酸エステルをMeOH(4mL)に溶解させ、PPTS(触媒)で処理し、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMTBE(20mL)に溶解させ、水、次にブラインで洗浄して粗THP脱保護ベンジルオキシ酢酸エステルを得た。粗生成物を10% Pd/C(24mg)と共にジオキサン(5mL)に取り込み、水素雰囲気下で水素化して粗化合物Ia-7(56mg)を油状物として得た。MS: m/z 471 [M+Na]+
実施例5. [1-(3-ヒドロキシオクチル)-2-メトキシカルボニルオキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]酢酸(化合物Ia-10)の合成
Figure 0007013245000109
化合物C（160mg、0.28mmol）およびNEt3（798μL、2.8mmol）のDCM(2mL)溶液を0℃でホスゲン溶液（906μL、1.4mmol、トルエン中0.5M）によって処理し、得られた混合物を窒素下、0℃で0.5時間攪拌した。次に反応混合物を0℃でMeOH(2mL)に加え、さらに1時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。THP保護メチル炭酸エステルをMeOH(4mL)に溶解させ、PPTS(触媒)で処理し、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMTBE(20mL)に溶解させ、水、次にブラインで洗浄して粗THP脱保護メチル炭酸エステルを得た。粗生成物を10% Pd/C(28mg)と共にジオキサン(5mL)に取り込み、水素雰囲気下で水素化して粗化合物Ia-10(83mg)を油状物として得た。MS: m/z 471 [M+Na]+
上記と同様の手順を使用して以下の化合物を合成した。
Figure 0007013245000110
[2-ベンジルオキシカルボニルオキシ-1-(3-ヒドロキシオクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]酢酸ベンジルエステル(化合物D)の合成
Figure 0007013245000111
化合物C（100mg、0.177mmol）、NEt3（77μL、0.55mmol）、およびDMAP(1結晶)のDCM(2mL)溶液をN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド（84mg、0.34mmol）で処理し、窒素下、室温で24時間攪拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ベンジル炭酸エステルをMeOH(4mL)に溶解させ、PPTS(触媒)で処理し、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMTBE(20mL)に溶解させ、水、次にブラインで洗浄して粗化合物D(110mg)を油状物として得た。
実施例6. {2-ヒドロキシ-1-[3-(2-メトキシアセトキシ)オクチル]-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ}酢酸(化合物Ib-8)の合成
Figure 0007013245000112
化合物D（70mg、0.11mmol）、NEt3（75μL、0.52mmol）、およびDMAP(1結晶)のDCM(2mL)溶液を塩化メトキシアセチル（21μL、0.22mmol）で処理し、窒素下、0℃で1時間攪拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。メトキシ酢酸エステルを10% Pd/C(16mg)と共にジオキサン(5mL)に取り込み、水素雰囲気下で水素化して粗化合物Ib-8(43mg)を油状物として得た。MS: m/z 485 [M+Na]+
上記と同様の手順を使用して以下の化合物を合成した。
Figure 0007013245000113
実施例7. 3-{2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシオクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]アセトキシ}プロピオン酸(化合物II-4)の合成
Figure 0007013245000114
化合物B（120mg、0.25mmol）、3-ヒドロキシプロピオン酸ベンジル（54mg、0.30mmol）、およびトリメチルアミン（140μL、1.0mmol）のDCM(4mL)溶液にBOP-Cl（95mg、0.38mmol）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で16時間攪拌し、MTBEで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物に濃縮し、油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。THP保護ジエステルのエタノール溶液(4mL)をPPTS(50mg)で処理し、50℃で4時間攪拌し、油状物に濃縮し、油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。THP脱保護ジエステルのジオキサン溶液(5mL)を湿式5% Pd/C(20mg)で処理し、水素バルーン下で24時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して粗化合物II-4を得た。MS: m/z 485 [M+Na]+
上記と同様の手順を使用して以下の化合物を合成した。
Figure 0007013245000115
特定の態様が例示および記載されたが、様々な修正が該態様に実施可能でありかつ本明細書において想定されることが理解されよう。また、本開示が、本明細書に示される特定の例に限定されないことが理解されよう。本明細書における本開示の態様および例の記載および例示は、限定的な意味で解釈されるようには意図されていない。さらに、本開示のすべての局面が、本明細書に記載される特定の記述、構成、または相対比には限定されず、これらが種々の条件および変動要素に依存しうるものであることが理解されよう。本開示の態様および例の、形態および詳細に関する様々な修正および変形は、当業者には明らかであろう。したがって、本開示が、あらゆるそのような修正、変形、および等価物も網羅することが想定されよう。

Claims (8)

  1. Figure 0007013245000116
    Figure 0007013245000117
    Figure 0007013245000118
    Figure 0007013245000119
    Figure 0007013245000120
    からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体。
  2. Figure 0007013245000121
    Figure 0007013245000122
    からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体。
  3. 請求項1または2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む、薬学的組成物。
  4. 前記化合物の経皮送達のために構成または製剤化されている、請求項3記載の薬学的組成物。
  5. トレプロスチニルによる処置に応答する医学的状態の治療における使用のための、請求項1または2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む組成物。
  6. 前記医学的状態が、肺高血圧症、肺線維症、間質性肺疾患、喘息、心血管疾患、うっ血性心不全、末梢血管疾患、重症間欠性跛行、アテローム発生、虚血性疾患、虚血性病変、重症虚血肢、虚血性潰瘍、神経障害性足潰瘍、腎機能不全および腎不全、炎症性疾患、増殖性障害、ならびに前記状態のそれぞれに関連する疼痛からなる群より選択される、請求項5記載の使用のための組成物。
  7. 前記医学的状態が、肺動脈高血圧症である、請求項5または6記載の使用のための組成物。
  8. 前記化合物の経皮投与のために製剤化されている、請求項5～7のいずれか一項記載の使用のための組成物。
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