CN106075455A - 鉴定发展成器官功能衰竭的风险提高的危重患者的方法及用于其治疗的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及保护内皮、防止微循环内病理性血栓的形成并保持血小板数量和功能的治疗用化合物，并因此可涉及通过施用限制血小板聚集和形成凝块能力的试剂和/或通过调节/保持内皮完整性的试剂和/或通过提高血栓溶解速度的试剂使危重疾病患者的包括多器官功能衰竭(MOF)在内的器官功能衰竭和由此引起的死亡最小化或防止其发展，本发明另一方面涉及通过基于细胞的全血粘弹性止血试验，其用于鉴定发展成包括多器官功能衰竭(MOF)和死亡在内的器官功能衰竭的风险提高的危重疾病患者。

Description

鉴定发展成器官功能衰竭的风险提高的危重患者的方法及用 于其治疗的化合物
本申请是申请日为2009年12月30日，题为“鉴定发展成器官功能衰竭的风险提高的危重患者的方法及用于其治疗的化合物”的中国专利申请200980153297.2的分案申请。
在申请过程中或在本申请中引用的所有专利和非专利文献都通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及保护内皮、防止微循环内病理性血栓的形成和/或保持循环内的血小板数量和功能的，并因此可涉及通过施用限制血小板聚集和形成凝块的能力的试剂和/或通过调节/保持内皮完整性的试剂和/或通过提高血栓溶解速度的试剂使危重疾病患者的包括多器官功能衰竭(MOF)在内的器官功能衰竭和由此引起的死亡最小化或防止其发展有关的化合物的新应用，以及通过基于细胞的全血粘弹性止血试验，其用于鉴定发展成包括多器官功能衰竭(MOF)和死亡在内的器官功能衰竭的风险提高的危重疾病患者的方法。
背景技术
血小板是巨核细胞细胞质的无核片段。血小板对于止血栓的形成至关重要，其不仅在血管创伤位点形成初始血栓，并且还提供凝结蛋白装配的模板且随后产生凝血酶，由此导致纤维蛋白原转化成通过形成止血凝块的GPIIb/IIIa受体与活化的血小板相互作用的纤维蛋白[Roberts et al.2006]并维持血管壁的完整性[Nachman and Rafii 2008]。
在生理条件下，血管内皮抑制了血小板聚集和止血。内皮提供了物理屏障并分泌诸如前列环素(PGI2)和一氧化氮(NO)的血小板抑制性产物。这些化合物以旁分泌方式调节血小板的粘着性和血小板受体GPIIb/IIIa的活化状态并且还通过自分泌机制维持内皮的静息状态[Zardi et al 2005]。
对于内皮活化或受损(创伤，诸如脓血症、动脉硬化症的严重疾病)，血小板分别粘附至内皮或内皮下膜。这种粘附激活血小板，导致其形状变化和释放ADP(强的血小板激动剂)的释放反应。血小板膜整合素受体GPIIb/IIIa被激活。纤维蛋白原结合至该受体，从而有效地交联血小板以形成血小板栓。在血小板激活过程中，由血小板膜内的磷脂(尤其是磷脂酰胆碱)的水解形成血栓烷A2，其是一种重要的血小板激动剂，募集并激活其它血小板，由此促进进一步的血小板聚集。血栓形成是存在于许多临床状况，主要是例如急性心肌梗塞的心血管疾病的问题，其中血小板还参与动脉粥样硬化血栓形成疾病，在动脉粥样硬化血栓形成疾病中，血小板支持动脉粥样硬化斑块上血栓形成的发展并最终导致血管梗塞和细胞死亡[De Meyer et al.2009]。
在重症监护室(ICU)患者且尤其是脓血症患者中，由炎症引起内皮功能障碍和血小板活化而导致的病理性血栓的形成可能是发病和死亡的主要原因之一。因此，在患有脓血症、重大创伤或其它严重疾病的所有患者中，几乎一半都具有或者发展为血小板减少症。在严重疾病患者中，血小板减少症常见于到达重症监护室(ICU)时，并且与死亡率的提高有关[Moreau et al.2009]，在ICU滞留的时间越长，出血事件的发生率越高，输注需求也高，并且不论病因如何，血小板减少症或血小板计数下降都是多器官功能衰竭(MOF)[Nguyenand Carcillo 2006]和ICU死亡率[Levi and Lowenberg 2008]的独立预报因子。危重疾病患者血小板计数低或血小板计数下降的发病机理涉及多个因素，并且涉及例如出血、脓血症、包括弥散性血管内凝血(DIC)在内的血栓性微血管病，以及免疫或药物诱导的血小板减少症[Nguyen and Carcillo 2006；Levi and Lowenberg 2008]。
血小板减少症和血小板计数的下降可反映与在脓血症、弥散性血管内凝血(DIC)、维生素缺乏、巨噬细胞激活、药物诱导的毒性、肝脏疾病、血液学病变、大量输注、免疫介导的血小板减少症和未鉴定的因素等中观察到的相同的病理生理学失调[Moreau etal.2007]。严重的血小板减少症患者的死亡率的提高是复杂的，并且还部分涉及伴有血小板计数下降、血小板减少症相关的多器官功能衰竭(TAMOF)的进行性器官功能衰竭的发展。TAMOF是可以通过包括弥散性血管内凝血(DIC)和次级血栓性微血管病(TMA)在内的病理学谱定义的血栓性微血管病变综合症[Nguyen and Carcillo 2006]。
TAMOF的共同特征是血小板计数的进行性下降，其与全身深度凝结激活、导致血小板消耗和微血管血栓形成(血小板在此发挥整体作用)的纤维蛋白溶解和天然抗凝血剂的下调相关[Nguyen and Carcillo.2006]。与TAMOF有关的状况的非限制性实例列于表1。
表1：与包括MOF和TAMOF在内的器官功能衰竭有关的状况
癌症
移植(实体器官、造血干细胞)
心血管手术/心肺分流术/体外膜肺氧合(ECMO)
血管手术
自身免疫性疾病
全身性感染
血管炎
与毒性接触
环孢霉素A疗法
FK 506疗法
化疗
放射
噻氯匹定(ticlopidine)治疗
溶血性尿毒症综合症的变异型综合症.
创伤(例如多发伤、神经创伤、脂肪栓塞)
与TAMOF-DIC有关的状况的非限制性实例列于表2。
表2：可与弥散性血管内凝血有关的临床状况
脓血症/严重感染(任何微生物)
恶性疾病
骨髓及外骨髓增殖性/淋巴增殖性恶性肿瘤
实体瘤
转移瘤
创伤(例如钝伤/穿透伤、多发伤、神经创伤、脂肪栓塞、烧伤)产科意外事件
羊水栓塞
胎盘脱落
器官受到破坏(例如严重的胰腺炎)
严重的中毒反应或免疫学反应
蛇咬伤
软性毒品(recreational drugs)
输注反应
移植排斥(移植物抗宿主疾病、宿主抗移植物疾病)
血管异常
Kasabach-Merritt综合症
大血管动脉瘤
严重的肝功能衰竭
栓塞
血栓栓塞
胆固醇栓塞
脂肪栓塞
空气栓塞
脓毒性栓塞
组织栓塞
异物栓塞
羊水栓塞
患有或没有患血小板减少症的危重疾病患者在重症监护室中的标准治疗集中于：
1.对引起所述患者状况的潜在病变的鉴定和特异性治疗，和
2.在衰竭情况下对重要器官的支持，如通气支持、血液透析、血管收缩剂治疗、肠胃外营养、流体支持、类固醇、严格的血糖控制、施用血液制品和通称为重症监护手段的其它手段[Bick R.1996,Bick R.1998]。
此外，所述治疗可以包括通过全身施用降低酶促凝血活化的试剂对促凝状况进行弱化，例如，已经对
1.肝素(低分子量肝素(LMWH)、普通肝素(UFH))
2.凝血酶抑制剂
3.抗凝血酶
4.组织因子通路抑制剂(TFPI)
5.活化的蛋白C
进行了评价并且尤其是在患有高死亡率(>50％)的严重脓血症的危重疾病患者中进行了评价。
Ad 1.肝素
变化分析(meta-analysis)表明利用LMWH(包括磺达肝癸钠(fondaparinux))或UFH对静脉血栓栓塞(VTE)的预防可有效降低深静脉血栓形成(DVT)的速度，但该益处不能扩展至对肺栓塞(PE)的保护的增强。此外，LMWH和UFH具有相似的出血结果，因此利用肝素预防VTE是对患危重疾病的内科病人和外科病人的标准疗法，也是ICU的标准疗法。推荐在接收至ICU时，对所有患者进行VTE风险的评估并使多数接受血栓预防(1A级)[Kanaan etal.2007,Geerts et al.2008]。
Ad 2.凝血酶抑制剂
直接凝血酶抑制剂(DTI)通过直接抑制凝血酶而充当抗凝血剂(延迟血液凝块)。根据其与凝血酶分子的相互作用而分为两种类型的DTI。二价DTI(水蛭素和类似物)结合至活性位点和外结合位点1两个位点，而单价DTI仅结合至活性位点。二价：水蛭素、比伐卢定(Bivalirudin)、来匹卢定(Lepirudin)、地西卢定(Desirudin)；单价：阿加曲班(Argatroban)、美拉加群(Melagatran)、达比加群(Dabigratan)。
Ad 3.抗凝血酶
Cochrane分析包括总共3458位参与者的20个随机化试验；其中13个试验具有高偏差风险。结合所有试验，与对照组相比，AT III在统计学上没有显著降低整体死亡率(RR0.96，95％CI为0.89-1.03；在试验之间没有异质性)。总共进行了32个亚组的敏感性分析。基于偏差风险、不同人群以及辅助性肝素作用的分析没有给出显著差别。在极少患者参与的分析中，AT III降低了生还者之间多器官功能衰竭评分。AT III提高了出血事件(RR1.52，95％CI为1.30-1.78)。对危重疾病患者不推荐ATIII疗法[Afshari et al.2008]。
Ad 4.TFPI
在包括1754位患者的随机化控制试验(OPTIMIST)中评价了替伐考近(tifacogin，重组的组织因子通路抑制剂)在严重脓血症中的功效和安全性。在TFPI治疗组中的所有病例死亡率为34.2％，而安慰剂治疗患者的死亡率为33.9％，p＝0.88。替伐考近的施用与出血风险的提高相关，而与基线INR无关，并且对于患严重脓血症患者，目前没有用于TFPI治疗的指征[Abraham et al.2003]。
Ad 5.活化的蛋白C
在严重脓血症患者中的PROWESS研究由于APC治疗患者死亡率的显著降低而被过早地终止于第二次中期分析[Bernard et al 2001]。在该研究中总共包含1728位患者并对其进行随机化，其中有1690位患者符合分析的条件。在这些患者中，随机地使840位接受剂量为24mg/kg/h的重组人APC持续96小时，850位患者接受安慰剂。APC组的死亡率为24.7％，与之相比安慰剂组的死亡率为30.8％(相对风险降低19.4％，95％置信区间为6.6-30.5)。PROWESS研究后在严重脓血症患者的特定群内进行的系列阴性试验增加了与使用APC有关的怀疑[Marti-Carvajal et al.2007]。此外，在ADDRESS研究的基础上，似乎并没有提示对脓血症患者和严重性相对低的患者用APC治疗[Levi M 2008]。目前还不存在严重脓血症患者使用APC的一致意见。
尽管存在这些主动行为，但许多患者并没有实现体内平衡，持续出血，形成免疫缺陷，丧失内皮壁的完整性(内皮壁被活化)和/或发展为MOF和/或TAMOF和死亡。因此，仍然需要用于危重疾病患者的治疗方法，该方法可以包括在危重/急性疾病患者中治疗和/或预防诸如MOF和/或TAMOF的器官功能衰竭的发展，和/或终止出血，和/或预防免疫缺陷，和/或保持内皮完整性，此外还需要可用于该方法的组合物。
附图简述
图1：利用TEG试验记录止血活性
图2：多板连续记录血小板聚集。将由于血小板粘附至多板传感器上而增加的阻抗转化为任意聚集单位(AU)，并对时间作出曲线。
图3：输注弗洛兰(flolan)60分钟和120分钟后获得的样本与基线TEG值的比较。
图4：输注弗洛兰60分钟和120分钟后获得样本与基线多板值的比较。
发明简述
本发明人意外地发现施用血小板抑制剂和至少一种其它化合物的组合对于器官功能衰竭的治疗和/或预防是有益的，其中所述至少一种其它化合物选自能够调节/保持内皮完整性的化合物、能够提高纤溶活性的化合物或者TAFIa抑制剂，其中器官功能衰竭定义为急性疾病患者的器官功能改变。所述患者可能需要医疗干预以实现体内平衡；并且本文使用的器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAMOF，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAMOF。
此外，本发明的一个方面在于，与仅靶向血小板或内皮相比，靶向血小板和内皮的化合物的组合以获得协同作用。此外，本发明一方面是，通过组合治疗，所需的待施用化合物的水平/剂量较低，从而具有降低了可能的不利事件的发生风险的优势。
本发明的内在理论是危重疾病中血小板减少和/或血小板计数降低：
1.是微血管系统中增强的血小板活化、聚集和血栓形成的结果，并因此是微血栓-缺血诱导的器官功能衰竭风险提高的强烈标志，和/或
2.通过血小板释放的调节子对内皮完整性和/或活化状态的旁分泌作用的缺乏和/或失调而诱导内皮功能障碍，和/或
3.通过血小板对天然免疫系统和适应性免疫系统细胞的综合作用并由此对炎症反应的作用而导致免疫缺陷。
因此，在许多ICU患者中观察到的血小板减少症是深度失调的标志和/或驱动力，其中深度失调通过在每个细胞基础上受损的血小板功能并且通过血小板数量的整体降低而导致微血栓形成扩大、内皮激活、功能失调和完整性丧失，以及免疫缺陷，所有这些都引起ICU患者中如器官功能衰竭的病状。
如上文所述，本发明人提出血小板减少症本质上通过血小板介导的免疫功能的丧失而引起免疫缺陷。如危重疾病患者中，由于显著的冗余，当免疫系统的其它分支受损时，血小板减少症相关的免疫缺陷(TAID)可能加重。因此，危重疾病的TAID可能部分解释了血小板计数低或血小板计数下降的阴性预测值，并且所述化合物、所述化合物与本文描述的药物组合物的组合施用也可能有益于血小板减少症的这个新方面。
在生理条件下，血管内皮抑制了血小板聚集和止血。内皮提供了物理屏障并分泌诸如前列环素(PGI2)和一氧化氮(NO)的血小板抑制性产物。这些化合物以旁分泌途径调节血小板的粘着性和血小板受体GPIIb/IIIa的活化状态并且还通过自分泌机制维持内皮的静息状态[Zardi et al 2005]。不受理论限制，虽然伴随着对血小板聚集和血块形成的直接抑制，但有人提出正常的循环血小板计数的保持可单独通过这些旁分泌机制而保护免受出血[Goerge et al.2008.]。
本发明第一方面涉及包含一种或多种下文所述的任意化合物的药物组合物，例如一种化合物，例如至少两种化合物，例如至少三种化合物的药物组合物。当使用多于一种化合物时，所述化合物可选自相同的化合物组，或者更优选至少两个化合物可以选自不同的化合物组。因此，在一个实施方式中，一种化合物是血小板抑制剂，并且所述至少一种其它化合物是能够调节/保持内皮完整性的化合物、能够提高纤溶活性的化合物或TAFIa抑制剂。在另一个实施方式中，一种化合物是能够调节/保持内皮完整性的化合物，并且所述至少一种其它化合物是能够提高纤溶活性的化合物或TAFIa抑制剂。在第三个实施方式中，一种化合物是能够提高纤溶活性的化合物，并且所述至少一种其它化合物是TAFIa抑制剂。
优选地，所述一种或多种化合物是血小板抑制剂和能够调节/保持内皮完整性的化合物，更优选抗血栓形成化合物，甚至更优选GPIIb/IIIa抑制剂和PGI2。
本发明另一方面涉及本文所述的药物组合物用于治疗和/或预防器官功能衰竭的应用，其中，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAMOF，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAMOF。
本发明再一方面涉及本文所述的药物组合物用于预防或治疗器官功能衰竭的应用，其中所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAMOF，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAMOF，其中所述器官选自心血管器官、呼吸器官、肾器官、血液器官、神经器官、胃肠器官和肝器官。
本发明另一方面涉及用于治疗和预防器官功能衰竭的包含一种或多种化合物的组合物，其中所述化合物选自血小板抑制剂、能够调节/保持内皮完整性的化合物、提高纤溶活性的化合物或TAFIa抑制剂组成的组，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAMOF，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAMOF。
本发明另一方面涉及用于治疗和预防器官功能衰竭的组合物，其包含血小板抑制剂和能够调节/保持内皮完整性的化合物，其中，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAMOF，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAMOF。
本发明另一方面涉及用于治疗和预防器官功能衰竭的包含一种或多种化合物的组合物，其中，所述化合物选自血小板抑制剂、能够调节/保持内皮完整性的化合物、提高纤溶活性的化合物或TAFIa抑制剂组成的组，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAMOF，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAMOF。
本发明再一方面涉及用于治疗和预防器官功能衰竭的组合物，其包含血小板抑制剂和能够调节/保持内皮完整性的化合物，其中，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAMOF，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAMOF。
本发明另一方面涉及用于预防或治疗器官功能衰竭的如本文所述的化合物或者如本文所述的组合物，其中，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAMOF，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAMOF，所述器官功能衰竭是由于全身性炎症，或者由于严重感染，或者由于脓血症，或者由于全身炎症反应综合症(SIRS)和/或代偿性抗炎反应综合症CARS，或者由于凝血病，或者由于创伤和/或烧伤，或者由于恶性疾病，例如恶性血液病、实体瘤和转移瘤，或者由于缺血，或者由于心血管血栓性疾病，或者由于中毒而引起的。
本发明再一方面涉及用于预防或治疗器官功能衰竭的一种或多种血小板抑制剂，其中，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAMOF，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAMOF。
在具体的实施方式中，所述器官功能衰竭是由于脓血症，或者由于恶性疾病，例如实体瘤、恶性血液病和转移瘤，或者伴随创伤的全身炎症反应综合症和代偿性抗炎反应综合症引起的。
在再一具体的实施方式中，处于衰竭的所述一个或多个器官选自心血管器官、呼吸器官、肾器官、血液器官、神经器官、胃肠器官和肝器官组成的组，例如心脏、肝脏、肺、肠、肾、脾和脑。
本发明再一方面涉及用于预防或治疗器官功能衰竭的能够调节/保持内皮完整性的一种或多种化合物，其中，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAMOF，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAMOF。
本发明再一方面涉及治疗或预防包括多器官功能衰竭在内的器官功能衰竭的方法，其中，所述器官衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括MOF和TAMOF，所述方法包括施用选自血小板抑制剂、能够调节/保持内皮完整性的化合物、提高纤溶活性的化合物或TAFIa抑制剂组成的组的一种或多种化合物。
本发明另一方面涉及一种或多种化合物在制备用于治疗或预防包括多器官功能衰竭在内的器官功能衰竭的药物中的应用，其中，所述化合物选自血小板抑制剂、能够调节/保持内皮完整性的化合物、提高纤溶活性的化合物或TAFIa抑制剂组成的组，所述器官衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括MOF和TAMOF。
本发明另一方面涉及用于治疗或预防包括多器官功能衰竭在内的器官功能衰竭的药物组合物，其中，所述器官衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括MOF和TAMOF，所述组合物包含作为活性成分的选自血小板抑制剂、能够调节/保持内皮完整性的化合物、提高纤溶活性的化合物或TAFIa抑制剂组成的组的一种或多种化合物。
在另一个具体的实施方式中，所述器官功能衰竭是由于缺血后的再灌注损伤引起的。
本发明另一方面涉及用于预防或治疗器官功能衰竭的能够提高全血中纤溶活性的化合物，其中，所述器官功能衰竭定义为至少一个器官的微血栓形成，例如至少两个、三个、四个或五个器官中的微血栓形成。
本发明再一方面涉及凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI，用于预防或治疗器官功能衰竭的抑制剂)，其中，所述器官功能衰竭定义为至少一个器官的微血栓形成，例如至少两个、三个、四个或五个器官中的微血栓形成。
本发明再一方面涉及本文所述化合物和/或组合物的组合通过保持血小板计数而用于治疗危重疾病患者的应用，由此减少所述患者出现免疫缺陷的风险。
因此，本发明的一个方面是本文公开的药物组合物用于保持需要医药干预以获得体内平衡的危重疾病患者的血小板数量和/或功能的应用。
本发明另一方面涉及本文描述的化合物和/或组合物用于免疫刺激目的的应用，其中，所述免疫刺激是直接的和/或间接的。
本发明再一方面涉及诊断、监测或确定患有危重疾病的人发生包括多器官功能衰竭(MOF)在内的器官功能衰竭的可能性的方法，其中，所述方法能够鉴定发展成包括MOF在内的器官功能衰竭的风险显著提高的患有危重疾病的人，所述方法包括以下步骤：
i)在来自患有危重疾病的人的全血样本中，例如柠檬酸化的全血样本中，例如通过高岭土活化的柠檬酸化全血样本中，例如组织因子活化的柠檬酸化全血样本中，例如天然的全血样本中，例如高岭土活化的天然全血样本中，例如组织因子活化的柠檬酸化全血样本中，通过凝血弹性图(TEG)或者凝血弹性分析鉴定的等价参数测定粘弹性数值R、角度和MA中至少一个；
ii)比较所述数值与预定截断值，所述截断值等同于通过TEG在高岭土活化的柠檬酸化全血样本中测定的截断值，其中，所述截断值为
a)R，其大于8.0分钟，例如大于8.5分钟，或者小于4.0分钟，例如小于3.0分钟，
b)角度，其小于55°，例如小于52°或者大于78°，例如大于80°，和
c)MA，其小于51mm，例如小于50mm或者大于69mm，例如大于72mm
其中，R值大于或小于所述截断值和/或角度值大于或者小于所述截断值和/或MA大于小于所述截断值表示，与R值、角度值或MA均不大于或小于所述截断值的人相比，发展成包括器官功能衰竭的风险显著提高。
所述方法可以比诸如活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、血小板计数和D-二聚体的常规凝结分析更早地鉴定出发展为包括MOF在内的器官功能衰竭的风险显著提高的危重疾病患者和30天死亡率。
本发明其它方面和具体的实施方式将体现于下文的描述和所附权利要求书中。
发明详述
旨在降低/抑制血小板参与血块形成过程的能力的干预(例如施用血小板抑制剂)将阻止或降低微血管系统中血栓形成的发展，并由此降低内皮活化，将提高、保持和/或降低循环血小板计数的下降，并由此改善内皮完整性和/或限制和/或避免血小板减少症相关的免疫缺陷，并由此限制和/或阻止包括MOF在内的器官功能衰竭的发展。
此外，旨在调节/保持内皮完整性的干预(例如通过施用内皮调节剂使内皮保持静息且失活的抗凝状态)将降低内皮活化并提高内皮完整性，并由此阻止和/或降低微血管系统中的血栓形成的发展，其将提高和/或保持循环血小板计数并避免血小板减少症相关的免疫缺陷，并由此限制和/或预防包括MOF在内的器官功能衰竭的发展。
此外，旨在提高纤维蛋白溶解的干预(例如施用原纤溶剂)将通过增强的纤维蛋白溶解而降低凝块稳定性，并由此降低或预防微血管系统中血栓形成的发展，并由此通过对内皮细胞和免疫功能的上述作用限制和/或预防包括MOF在内的器官功能衰竭的发展。
此外，旨在降低TAFIa活性的干预(例如施用TAFIa-抑制剂)将通过增强的纤维蛋白溶解而降低凝块稳定性，并由此降低或阻止微血管系统中血栓形成的发展，并由此通过对内皮细胞和免疫功能的上述作用限制和/或预防包括MOF在内的器官功能衰竭的发展。
最后，旨在降低/抑制血小板参与凝块形成过程能力(血小板抑制剂)和/或调节/保持内皮完整性(内皮调节子)和/或提高纤溶活性(原纤溶剂)和/或降低TAFIa活性(TAFIa-抑制剂)的任意组合的干预将降低凝块稳定性，并由此降低或阻止微血管系统中血栓形成的发展，并由此通过对内皮细胞和免疫功能的上述作用限制和/或预防包括MOF在内的器官功能衰竭的发展。
因此，本发明涉及用于危重疾病患者，尤其是患有包括MOF在内的器官功能衰竭(例如TAMOF或与全身炎症相关的任何状况)或者发展为包括MOF在内的器官功能衰竭(例如TAMOF或与全身炎症相关的任何状况)的风险提高的患者的新型治疗形式的化合物。
考虑到危重疾病和濒临的或明显的器官功能衰竭和血小板活化和/或丧失，内皮活化和/或失调和免疫缺陷和/或失调之间的上述关联，应该同时使用以下干预：
1.通过使内皮处于静息失活的抗凝结状态(本文以下描述的内皮调节子)调节和/或保持内皮完整性；和
2.降低和/或抑制血小板参与凝块形成过程的能力(下文描述的血小板抑制剂)；或
3.增强纤维蛋白溶解，并由此溶解已经形成的微血栓块或阻止微循环内微血栓块的形成(原纤溶剂)；或
4.抑制凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)a并由此增强纤维蛋白溶解(TAFIa-抑制剂)，
以预防和/或治愈危重疾病患者的濒临的和/或明显的器官功能衰竭和/或诱导/保持体内平衡。这些患者可能具有与全身性炎症(下文描述的适合本发明的状况)相关的任何状况。
再一方面涉及保持/提高受试者/患者的血小板计数和/或血小板功能。所述患者可以是危重疾病患者。此种患者可能需要医药干预以实现体内平衡。通过保持血小板计数，血小板作为免疫活性细胞的能力得到保持，并由此避免了通常在患者且尤其是危重疾病患者中观察到的免疫缺陷。将提高或保持血小板计数理解为旨在将血小板计数保持在正常水平的作用，即高于定义为血小板减少的水平且低于象征血小板增多的水平的水平。因此，所述水平可以为，例如其中每mm3(或每微升)的正常血小板计数范围为150,000-450,000(150-450x 109/L)的健康个体的水平。然而，这些极限值是由减低和增高的第2.5个百分点确定，并且偏差并不一定表示任何形式的疾病，也不表示对本文提出的治疗的需求降低。施用本文公开的化合物或包含所述化合物的组合/组合物将具有保持有此需要的个体的血小板计数的作用。由本文可知，所述个体将因此而接受免疫刺激治疗。由于与血小板的数量/功能有关，所述免疫刺激治疗将通过间接免疫刺激。
因此，本发明的目的是本文公开的化合物、其组合和包含这些化合物的组合物用于治疗免疫缺陷和/或血小板减少症和/或危重疾病和/或用作(间接)免疫刺激化合物/组合物。这些化合物和组合物用于将有此需要的受试者的血小板计数保持在正常水平内，其中，此种受试者包括患有免疫缺陷和/或需要免疫刺激的受试者和/或患有危重疾病的受试者。
由此可见，本发明的化合物和组合物可用于免疫治疗，尤其是定义为通过诱导和/或增强免疫应答对状况或疾病进行治疗的活化免疫治疗。
因此，本发明的目的涉及本文公开的药物组合物用于保持血小板数量和/或功能的应用。所述治疗的接受者可以是需要医药干预以获得体内平衡的危重疾病患者。
在再一方面，本发明涉及在到达ICU时采用粘弹性柠檬酸化全血试验，例如TEG分析，诊断出发展成包括MOF(例如TAMOF)在内的器官功能衰竭的风险提高的危重疾病患者的方法，所述方法用于表现为低凝结性TEG的患者，其中根据截断值定义为(当使用高岭土活化的柠檬酸化全血时)R大于8分钟，例如8.5分钟或更高，和/或MA小于51mm，例如小于50mm和/或角度小于55°，例如小于52°；或者高凝结性TEG的患者，其定义为R小于4.0分钟，例如小于3.0分钟，角度大于80°且MA大于69mm，例如大于72mm。
定义
术语“抗聚集作用”旨在表示在施用抑制血小板聚集能力的化合物和/或变体后，血小板在凝块形成过程中相互作用的能力低于其正常能力[Kawasaki et al 2007,Frieset al.2006,Velik-Salchner et al.2007,Bassus et al.2006,Tomokiyo et al.2003]。
术语“抗血栓形成”也旨在表示在施用抑制和/或降低血小板聚集能力和抑制血小板形成凝块(血栓形成)的能力的化合物和/或变体后，血小板在凝块形成过程中相互作用的能力低于其正常能力。
术语“抗聚集作用”和“抗血栓形成”可互换使用，并且是指化合物降低血小板在凝块形成过程中的相互作用并由此形成血栓的能力的作用。
术语“调节/保持内皮完整性”旨在表示目的在于维持内皮处于静息失活的抗凝结状态的药物治疗。因此，“能够调节/保持内皮完整性的化合物”旨在表示有助于维持/诱导内皮处于静息失活的抗凝结状态的任何化合物。
术语“纤溶活性”或纤维蛋白溶解旨在表示其中纤维蛋白凝块(即凝结产物)分解的过程。
术语“增强纤溶活性”旨在表示目的在于增强纤维蛋白凝块的分解的药物治疗。
本文使用的术语“低凝结性”将反映通过TEG评价，与正常参考相比较缓慢的起始阶段(R提高)和/或降低的凝血酶爆发(thrombin burst)(角度降低)和/或降低的凝块强度(MA降低)。
本文使用的术语“高凝结性”将反映通过TEG评价，与正常参考相比起始阶段提高的凝结活性(R降低)和/或提高的凝血酶爆发(角度提高)和/或提高的凝块强度(MA提高)。
术语“体内平衡”是指身体在生理上调节其内部环境以确保其稳定性的能力。不能保持体内平衡可导致死亡或疾病。
术语“器官功能衰竭”是需要医药干预以实现体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括多器官功能衰竭“MOF”和血小板减少症相关的多器官功能衰竭“TAMOF”。
术语“MOF”(多器官功能衰竭)是需要医药干预以实现体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的“MOF”包括“TAMOF”。MOF也被称为多器官衰竭综合症(MODS)。
本文使用的术语“TAMOF”(血小板减少症相关的多器官功能衰竭)可反映在因血栓性微血管病而导致微循环中形成血栓的血小板病理消耗之后，或者在弥散性血管内凝血或与血小板计数的下降和/或功能相关的任何其它状况之后，与多器官功能衰竭的发展相关的影响危重疾病患者的任何状况。
本文使用的术语“TAID”(血小板减少症相关的免疫缺陷)是指缺陷性免疫力和/或失调的炎症应答，其导致被感染的风险提高，已形成感染的传播和/或伴随发病率和死亡率提高的过度失调的炎症。
术语“危重疾病”以及本文的急性疾病旨在包括使患者需要重症监护治疗的任何状况。重症监护治疗可以包括，但不限于诱导体内平衡、通风(例如机械通风)、血液透析、血管加压支持、流体支持、肠胃外营养、施用血红细胞浓缩物、新鲜的冷冻血浆、血小板浓缩物、全血、全身抗生素和/或抗病毒和/或抗真菌和/或抗原生动物疗法、粒细胞输注、T细胞输注、干细胞输注、包括但不限于施用活化的蛋白C和/或抗凝血酶和/或TFPI和/或包括低分子量肝素和/或凝血酶抑制剂在内的肝素的抗凝结疗法，施用皮质类固醇、严格的血糖控制。
“受试者”包括人和其它哺乳动物，因此，所述方法可应用于人类治疗和牲畜应用，尤其是用于人类治疗。术语“哺乳动物”包括人、非人灵长类(例如狒狒、猩猩、猴)、小鼠、猪、牛、山羊、猫、狗、兔、大鼠、豚鼠、仓鼠、马、猴、绵羊或其它非人哺乳动物。
本申请中使用的“治疗”旨在包括预防包括MOF在内的器官功能衰竭的预期发展或治疗已经形成的包括MOF在内的器官功能衰竭。认为有四种类型的化合物是有益于该目的的。
本文使用的“再灌注损伤”是指缺血期后血液供给返回组织时引起的组织损伤。血液中氧和养分的缺乏形成一种环境，在该环境中，循环的恢复通过诱导氧化应激而非正常功能的恢复而导致炎症和氧化损伤。
术语“全身炎症”是急性疾病患者由于身体(微循环结构、免疫系统、组织)对感染、非感染性抗原、创伤、烧伤、器官/组织破坏/恶化/损害、缺血、大出血、中毒和/或恶性疾病的非特异性保守应答引起的已改变的器官功能。
本文使用的“脓血症”旨在表示全身的炎症状态(称为全身炎症反应综合症或SIRS)和已知或疑似感染的存在。当脓血症导致器官功能障碍、低血压(血压过低)，或供往一个或多个器官血流不足(低灌注)(导致例如乳酸性酸中毒、尿液产生减少或智力状态改变)时，发生严重脓血症。脓血症可导致脓毒性休克、多器官衰竭综合症/多器官功能衰竭和死亡。器官功能障碍由脓血症诱导的血压过低(<90mmHg或从基线降低≥40mmHg)、弥漫性血管内凝血等引起。
末端器官功能障碍的实例包括以下：
·肺
o急性肺损伤(ALI)(PaO2/FiO2<300)或急性呼吸窘迫综合症
(ARDS)(PaO2/FiO2<200)
·脑
o脑病
■症状：
·兴奋
·混乱
■昏迷
·病因：
■缺血
■大出血
■微血栓
■微脓肿
■多灶性坏死性白质脑病(multifocal necrotizing
leukoencephalopathy)
■肝
o蛋白合成功能受到破坏：急性表现为由于不能合成凝结因子而出现的进行性凝血病
o代谢功能受到破坏：表现为胆红素代谢停止，从而导致非结合的血清胆红素水平提高(间接胆红素)
·肾
o少尿和无尿
o电解质异常
o体积超负荷
·心脏
o心脏收缩和心脏舒张的心力衰竭，可能是由于抑制肌细胞功能的细胞因子造成
o细胞受损，表现为肌钙蛋白泄露(虽然实质上不一定缺血)
本文使用的“SIRS”或全身炎症反应综合症旨在表示在感染过程未被没有证实的情况下，应答身体损害的全身性炎症。当感染与SIRS一起(通过培养、染色或聚合酶链式反应(PCR))得到怀疑或证明时，这就是经定义的脓血症。感染的特异性证据包括正常的无菌液体(例如尿或脑脊髓液(CSF))中的WBC，内脏穿孔的证据(腹部X射线或CT扫描的自由空气、急性腹膜炎的迹象)、与肺炎一致的异常胸部X射线(CXR)检测(带有局部阴影)，或者有瘀点、紫癜或暴发性紫癜。
本文使用的“创伤”旨在表示由意外的物理伤害，例如事故、伤害或碰撞产生的任何身体创伤或冲击。
实施方式
如上文描述的，本发明的主要方面涉及用于保护内皮、预防微循环中形成病理性血栓，并保持血小板数量和功能，并因此可涉及通过施用限制血小板聚集和形成凝块的能力的试剂和/或通过调节/保持内皮完整性的试剂和/或通过提高血栓溶解速度的试剂使危重疾病患者的包括多器官功能衰竭(MOF)在内的器官功能衰竭和由此引起的死亡最小化或预防其形成的治疗用化合物，以及包含任意一种或多种上述化合物的药物组合物。
所述化合物优选为抗血栓形成化合物且更优选下文描述的一组或多组。
抗血栓形成化合物
1.血小板抑制剂
2.调整/保持内皮完整性的试剂
3.原纤溶化合物
4.针对TAFIa的抑制剂
下文公开了属于四个不同组的抗血栓形成化合物。认为可以向有此需要的人施用所述四个类型中每一个类型的多于一种化合物，用于预防或治疗危重疾病患者和患全身炎症患者的包括MOF(尤其是TAMOF)在内的器官功能衰竭。在具体的实施方式中，向有此需要的人施用来自上文列出的不同类型中至少两个类型的至少两种化合物，或者来自上文列出的不同类型中一个类型的一种化合物，用于预防或治疗危重疾病、全身炎症、包括MOF(尤其是TAMOF)在内的器官功能衰竭。
在下文中，列出了本发明的相关化合物的名称。涉及本文提及的化合物的商品名也与本发明有关。
血小板抑制剂
血小板抑制剂是干扰血小板活化(包括粘附、分泌)、聚集和最终的血小板-纤维蛋白凝块形成的化合物，由此降低或抑制了血小板活化，包括α-粒、致密颗粒、溶酶体粒和其它颗粒的分泌。此外，还降低或抑制了带负电荷的磷脂酰丝氨酸在血小板表面上的暴露。此外，还抑制或限制了GPIIb/IIIa受体的活化，其中GPIIb/IIIa受体是用于血栓烷受体、ADP受体和PAR受体活化的最终共同通路。此外，还降低或抑制了数个血小板受体和/或分子的暴露。
可以将通过封闭血小板表面的位点而可逆或不可逆地降低并且更优选抑制血小板活化/聚集的任何试剂，或者能够进行细胞内抑制的任何试剂均可用作本发明的血小板抑制剂。
本发明的血小板抑制剂可以包括旨在用作抗血栓形成剂或抗聚集剂的任何试剂。可以将通过封闭血小板表面的位点而可逆或不可逆地降低并且更优选抑制血小板活化/聚集的任何试剂，或者能够在细胞内抑制介导血小板活化通路的任何试剂均可用作本发明的血小板抑制剂。
用于预防或治疗危重疾病患者和/或患有全身性炎症的患者的包括MOF和TAMOF在内的器官功能衰竭的血小板抑制剂的实例的非穷尽列表包括以下：
1.抑制血小板GPIIb/IIIa受体的化合物，例如阿昔单抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)、替罗非班(tirofiban)、奥波非班(orbofiban)、珍米洛非班(xemilofiban)、拉米非班(lamifiban)、XJ757、DUP728、XR299、线性或新型环状RGD肽类似物、环肽、抑制该受体的模拟肽等，及其混合物和其它化合物。
在具体的实施方式中，抑制血小板GPIIb/IIIa受体的化合物与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。
2.抑制血小板ADP受体(P2Y12)的化合物，例如：AR-C69931MX、噻氯匹定(Ticlopidine)、氯吡格雷(Clopidogrel)、普拉格雷(Prasugrel)、AZD6140、坎格雷洛(cangrelor)、替卡格雷(ticagrelor)和抑制该受体的其它化合物。
在具体的实施方式中，抑制ADP受体(P2Y12)的化合物与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。
3.抑制血小板P2Y1受体的化合物，例如MRS2500、MRS2298、MRS2496、A2P5P、A3P5P、ATP、2-MeSATP和2-ClATP。
在具体的实施方式中，抑制血小板受体(P2Y1)的化合物与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。
4.抑制血小板COX1和/或COX2通路的化合物，例如
a.具有抑制COX1和COX2能力的COX抑制剂，例如
i.水杨酸盐(酯)类，其选自以下组成的组：乙酰水杨酸(阿司匹林)、Amoxiprin、贝诺酯(Benorylate/Benorilate)、胆碱水杨酸镁、二氟尼柳(Diflunisal)、乙水杨胺(Ethenzamide)、Faislamine、水杨酸甲酯、水杨酸镁、双水杨酯和水杨酰胺；
ii.芳基烷酸类，其选自以下组成的组：双氯芬酸(Diclofenac)、醋氯芬酸(Aceclofenac)、阿西美辛(Acemethacin)、阿氯芬酸(Alclofenac)、溴芬(Bromfenac)、依托度酸(Etodolac)、吲哚美辛(Indomethacin)、萘丁美酮(Nabumetone)、奥沙美辛(Oxametacin)、丙谷美辛(Proglumetacin)、舒林酸(Sulindac)和托麦汀(Tolmetin)；
iii.2-芳基丙酸类(洛芬类)，其选自以下组成的组：布洛芬(Ibuprofen)、阿明洛芬(Alminoprofen)、苯噁洛芬(Benoxaprofen)、卡洛芬(Carprofen)、右旋布洛芬(Dexibuprofen)、右酮洛芬(Dexketoprofen)、芬布芬(Fenbufen)、非诺洛芬(Fenoprofen)、氟诺洛芬(Flunoxaprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、异丁普生(Ibuproxam)、吲哚洛芬(Indoprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、酮咯酸(Ketorolac)、洛索洛芬(Loxoprofen)、萘普生(Naproxen)、奥沙普秦(Oxaprozin)、吡洛芬(Pirprofen)、舒洛芬(Suprofen)和噻洛芬酸；
iv.N-芳基邻氨基苯甲酸类(芬那酸类)，其选自以下组成的组：甲芬那酸、氟芬那酸、甲氯芬那酸和托芬那酸；
v.吡唑烷衍生物，其选自以下组成的组：保泰松(Phenylbutazone)、氨基安替比林(Ampyrone)、吖丙吡唑酮(Azapropazone)、氯非宗(Clofezone)、凯布宗(Kebuzone)、安乃近(Metamizole)、莫非布宗(Mofebutazone)、羟基保泰松(Oxyphenbutazone)、非那宗(Phenazone)和磺吡酮(Sulfinpyrazone)；
vi.昔康类，其选自以下组成的组：吡罗昔康(Piroxicam)、屈噁昔康(Droxicam)、氯诺昔康(Lornoxicam)、美洛昔康(Meloxicam)和替诺昔康(Tenoxicam)；
b.特异性抑制COX2的COX抑制剂，例如塞来昔布(Celecoxib)、依托昔布(Etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、帕瑞考昔布(Parecoxib)、罗非考昔布(Rofecoxib)、戊地昔布(Valdecoxib)、尼美舒利(Nimesulide)、利克飞龙(Licofelone)和ω-3脂肪酸
在具体的实施方式中，抑制COX的化合物与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。
5.抑制血栓烷-合酶(TX-合酶)的化合物(例如黄酮类)和血栓烷受体(TP)-拮抗剂，例如SQ29548、Bay u 3405或BM 13.177。
在具体的实施方式中，抑制血栓烷-合酶(TX-合酶)的化合物和/或血栓烷受体(TP)-拮抗剂与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。
6.抑制血小板中腺苷摄取的化合物，例如dipyramidol、Persantin、Asasantin、Aggrenox以及具有类似作用模式的其它化合物。
在具体的实施方式中，抑制血小板中腺苷摄取的化合物与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。
7.抑制血小板GPIb受体的化合物，例如mAB Ib-23、mAB 6B4、R9α557肽、金精三羧酸(ATA)、响尾蛇毒、蝮蛇毒素、来自αB-晶状体球蛋白的肽(Trp-Ile-Arg-Arg-Pro-Phe-Phe-Pro-Phe)。
在具体的实施方式中，抑制血小板GPIb受体的化合物与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。
8.抑制血小板GPVI受体的化合物，例如EXP3179、triplatin-1和triplatin-2、JAQ1、mAB 10B12、mAB 1C3、mAb 12G1。
在具体的实施方式中，抑制血小板GPVI受体的化合物与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。
9.抑制PAR受体的化合物，例如凝血酶抑制剂、PAR-1的基于杂环的肽模仿拮抗剂、RWJ-56110和RWJ-58259、SCH 79797、SCH 203099，以及PAR4拮抗剂，例如反式-肉桂酰基-YPGKF-酰胺(tc-Y-NH(2))和棕榈酰基-SGRRYGHALR-酰胺(P4pal10)、PAR-2拮抗剂ENMD-1068、PAR2单克隆抗体SAM-11。
在具体的实施方式中，抑制PAR受体的化合物与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。
10.磷酸二酯酶抑制剂PDE3，例如治疗能力集中于提高cAMP的西洛他唑(Cilostazol)。cAMP的提高导致直接与血小板聚集的抑制有关的蛋白激酶A(PKA)的增加。
在具体的实施方式中，磷酸二酯酶抑制剂与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。
11.硝基阿司匹林(NCX4016)，其为释放NO的阿司匹林。
在具体的实施方式中，硝基阿司匹林与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。
12.与聚乙二醇(PEG)结合的白蛋白的化合物。
在具体的实施方式中，与PEG结合的白蛋白与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。
13.与聚乙二醇结合的血红蛋白的化合物，该化合物在其血小板抑制功能外还改善微血管系统的氧合作用，例如但不限于MP40X(Hemospan,聚乙二醇-血红蛋白复合体)
在具体的实施方式中，与PEG结合的血红蛋白与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。
14.C-型凝集素样受体2(CLEC-2)的抗体或抑制剂[May et al 2009]
在具体的实施方式中，CLEC-2的抗体或抑制剂与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。
15.高能量的糖酵解代谢物，例如，果糖-1,6-二磷酸酯(FBP)[de Oliveira etal]。
在具体的实施方式中，FBP与前列环素或前列环素类似物一起施用，参见下文。
在优选的实施方式中，所述血小板抑制剂的半衰期小于3小时(例如依替巴肽)，优选小于2.5小时(例如替罗非班)，更优选小于1小时(例如阿昔单抗)。在优选的实施方式中，施用抑制血小板GPIIb/IIIa受体的化合物。依替巴肽是最优选化合物的实例。
在另一个优选的实施方式中，所述血小板抑制剂的半衰期小于12小时(例如噻氯匹定)，优选小于8小时(例如氯吡格雷)，更优选约3-5分钟(例如坎格雷洛)。另一个优选是ADP受体抑制的可逆性：替卡格雷是以可逆的方式阻断受体的化合物的实例，并且因此而优选替卡格雷。因此，在同样优选的实施方式中，施用抑制血小板ADP受体(P2Y12)的化合物。
对于本文提及的化合物的半衰期/半衰时间，所述半衰期取决于施用的形式和/或剂量。通常，优选静脉内施用。
调整/保持内皮完整性的试剂
内皮通过调节血管扩张和血管收缩介体之间的平衡和通过调节粘附受体的表达而在生理条件下保持正常的血管功能。内皮调节剂包括影响内皮以保持或形成非活化静息状态的任何试剂，其任选地保持并确保血管完整性。在具有血管完整性的状态下，内皮通过产生PGI2(前列腺素I2，前列环素)和通过产生ADPase(后者催化ADP的降解)而发挥下调并中和血小板活化的抗炎和抗血栓性质。内皮细胞还可以通过表达具有抗凝结性质的表面分子，例如硫酸肝素、硫酸皮肤素、组织因子途径抑制剂(TFPI)、蛋白S(PS)和血栓调节蛋白(TM)而防止凝结级联的活化。内皮细胞表达纤溶酶原、组织型纤溶酶原激活物(tPA)、尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)、尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)以及膜相关纤溶酶原激活物结合位点，因此，有助于产生纤溶酶，并且其表达增强抗凝结活性的内皮蛋白C受体(EPCR)。
所述内皮调节剂可以选自下文描述的任意化合物类型(1-11)：
1.化合物，例如PGI2、PGX、前列环素(依前列醇(Epoprostenol))或其变体，例如贝前列素钠(beraprost sodium)、依前列醇钠、依诺前列素(iloprost)、与波生坦(bosentan)组合的依诺前列素、与柠檬酸西地那非(sildenafil citrate)组合的依诺前列素、曲前列尼尔(treprostinil)、PEG化曲前列尼尔、曲前列尼尔二乙醇胺和曲前列尼尔钠。其它化合物是2-{4-[(5,6-联苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺、{4-[(5,6-联苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}乙酸、8-[1,4,5-三苯基-1H-咪唑-2-基-氧基]辛酸、异卡巴环素(isocarbacyclin)、西卡前列素(cicaprost)、[4-[2-(1,1-联苯基乙磺酰基)-乙基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-基氧基]-乙酸N-甲基-d-葡糖胺、7,8-二氢-5-(2-(1-苯基-1-吡啶-3-基-甲亚氨基氧基)-乙基)-a-萘氧基乙酸、(5-(2-联苯基甲基氨基羧基)-乙基)-a-萘氧基乙酸、2-[3-[2-(4,5-联苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸、[3-[4-(4,5-联苯基-2-噁唑基)-5-噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17[α],20-二甲基-[δ]6,6a-6a-卡巴前列环素1(carba PGI1)和15-脱氧-16[α]-羟基-16[β],20-二甲基-[δ]6,6a-6a-卡巴前列环素1、己酮可可碱(1-{5-氧代己基}-3,7-二甲基黄嘌呤)。
前列环素的商品名包括但不限于：弗洛兰、remodulin和万他维(ventavis)。
2.前列环素或前列环素类似物与内皮素受体拮抗剂的组合物可以通过降低前列环素的潜在副作用，例如下颌痛、头痛和低血压而改进前列环素治疗的安全图谱。
3.具有调节/保持内皮作用的化合物，例如由健康的内皮细胞产生的一氧化氮(也为源自内皮的舒张因子)诱导血管舒张并通过提高胞质cGMP而有助于抗粘附和抗炎的表型[Cines et al 1998；Zardi et al 2005]。
4.CD39和CD73是在健康内皮细胞的细胞腔表面上表达的与血管膜结合的胞外核苷酸酶，其水解细胞外血浆ATP和ADP，并由此抑制了核苷酸介导的血小板活化[Atkinsonet al 2006；Colgan et al 2006]。除了血小板抑制外，可溶的CD39和CD73激动剂抑制了内皮细胞的凋亡和活化[Goepfert et al2000]并防止了缺氧诱导的血管泄漏[Thompson etal 2004]。
5.参与内皮功能的氧化还原控制的化合物，例如L-精氨酸和四氢生物蝶呤、抗氧化剂(抗坏血酸盐、谷胱甘肽、α-生育酚、泛醇-10、丙丁醇(Probucol))、铁螯合剂和多酚。
6.参与内皮功能的氧化还原控制的临床药物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(氟伐他汀(Fluvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀(Simvastatin))，血管紧张素受体拮抗剂和ACE抑制剂(卡托普利(Captopril)、佐芬普利(Zofenopril)、依那普利(Enalapril)、雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)、培哚普利(Perindopril)、赖诺普利(Lisinopril)、苯那普利(Benazepril)、福辛普利(Fosinopril)、Casokinins、lactokinins)，过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)、NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、PETN、硫酸乙酰肝素(PI-88)、硫酸乙酰肝素类似物、氧化的/无血红素sGC的活化剂(BAY58-2667)和Anti-PECAM/SOD。
7.厚朴酚，从厚朴，即凹叶厚朴(Magnolia officinalis)皮层分离的联苯新木脂素。
8.通过调节对鞘氨醇-1-磷脂(S1P)-受体的作用而直接调节内皮屏障功能的化合物(例如FTY720、AA-R、AAL-S、KRP-203、AUY954、CYM-5442、SEW2871、W146、W140、VPC44116、VPC23019、JTE-013)[Marsolais et al2009]。
9.针对/拮抗组蛋白的抗体和/或其它分子，通过其抑制作用而减少组蛋白介导的内皮损害和/或微血栓形成和/或纤维蛋白沉积[Xu et al 2009]。
10.增强天然的抗凝通路并由此保护内皮的化合物，例如但不限于蛋白C通路(活化的蛋白C(APC,Drotrecogin alfa)、蛋白C、模仿和/或保护其免于降解和/或增强可溶性血栓调节蛋白和/或EPCR和/或蛋白S的化合物)、抗凝血酶III(ATIII)(或ATIII样化合物和/或增强ATIII功能的化合物)和组织因子途径抑制剂(TFPI)(或TFPI化合物和/或增强TFPI功能的化合物)。
11.在内皮PAR活化后维持和/或促进Gβγ功能和/或信号传导以确保在炎性PAR介导的Gα活化之后打开的粘附连接再退火的化合物[Knezevic et al 2009]。
调节内皮功能、活化状态和完整性的多种其它潜在靶位点示于下表3。
表3：潜在的内皮调节靶位点
花生四烯酸的代谢物前列环素是由健康内皮细胞释放的，具有强血管扩张活性和对血小板聚集的抑制活性的天然存在的前列腺素。前列环素通过包括G蛋白偶联受体的旁分泌信号转导级联发挥其对附近的血小板和内皮细胞的功能。在临床背景下，依前列醇(前列环素类似物)具有两个主要的药学作用：(1)引导肺部和全身动脉管床的血管舒张，和(2)抑制血小板聚集。依前列醇被指明用于对常规治疗不能充分应答的NYHAIII型和IV型患者中与硬皮病病谱性疾病有关的原发性肺动脉高压和肺动脉高压的长期静脉治疗。前列环素类似物对血小板的抗聚集作用由在结合前列环素类似物时被活化的Gas蛋白偶联受体(前列环素受体，IP)介导。这种活化向腺苷酰环化酶发出信号以产生cAMP，而cAMP进而活化蛋白激酶A以降低细胞内的游离钙浓度。所述cAMP的提高直接抑制了血小板活化(分泌和聚集)并中和由激动剂(例如凝血酶、ADP、TXA2、PAF、骨胶原和5-HT)对血小板的活化导致的胞质钙的增加[Bihari et al,1988；Schereen et al,1997；Xing et al 2008]。
对内皮完整性的调节/保持作用由前列环素类似物与内皮前列环素受体的结合介导，最终提高胞质cAMP和蛋白激酶A的活化。这通过稳定炎症降低的溶酶体和细胞膜而导致平滑肌松弛和血管舒张，以及改善的微血管灌注和“胞质保护”。这还有助于内皮的抗凝结、抗粘附、抗凋亡和抗炎表型，减少支持凝结、白细胞粘附/迁移和炎症的可能性[Zardi etal 2005；Zardi et al2007]。
在一个优选的实施方式中，所述能够调节/保持内皮完整性的化合物的半衰期小于4小时(例如曲前列尼尔)，优选小于1小时(例如贝前列素(35-40分钟))，更优选小于1/2小时(例如依诺前列素(20-30分钟))，优选小于5分钟(例如依前列醇(0.5-3分钟))。
原纤溶剂
原纤溶剂也表示能够提高全血的纤溶活性的化合物。该组包括化合物，例如(t-PA、u-PA)或(rt-PA、ru-PA)，如阿替普酶(Actilyse)、替奈普酶(Metalyse)、瑞替普酶(Rapilysin)、链激酶(Streptase)、尿激酶(Urokinase)和包含t-PA和/或rt-PA、uPA、r-uPA的其它化合物。
TAFIa抑制剂
TAFIa抑制剂还表示抑制凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFIa)的化合物。包括在该类别的化合物为，例如CPU-I、AZD9684、MERGETPA、化合物21(UK-396,082)和具有类似作用的其它化合物。
组合
如上文所讨论的，本文讨论的化合物的组合施用也包含在本发明中。
本发明涉及包含一种或多种化合物的药物组合物，所述化合物选自以下组成的组：血小板抑制剂、能够调节/保持内皮完整性的化合物、提高纤溶活性的化合物或TAFIa抑制剂。
因此，本发明涉及上文提及的任意类型(血小板抑制剂、内皮调节剂、原纤溶剂、TAFIa-抑制剂)的化合物的任意组合，例如一种化合物，例如至少两种化合物，例如至少三种化合物。当使用多于一种化合物时，所述化合物可以选自相同类型的化合物，或者更优选可以选自不同化合物类型的至少两种化合物。
因此，在一个实施方式中，一种化合物选自能够调节/保持内皮的化合物(内皮调节剂)，且至少一种其它化合物选自能够抑制血小板的化合物(血小板抑制剂)、能够直接(原纤溶剂)或间接(TAFIa-抑制剂)提高纤维蛋白溶解的化合物。
在另一个实施方式中，一种化合物选自能够抑制血小板的化合物(血小板抑制剂)，且至少一种其它化合物选自能够调节/保持内皮或者能够直接(原纤溶剂)或间接(TAFIa-抑制剂)提高纤维蛋白溶解的化合物。
在第三个实施方式中，一种化合物选自能够直接增强纤维蛋白溶解(原纤溶剂)的化合物，且所述至少一种其它化合物是TAFIa-抑制剂。
因此，联合治疗可以包括施用一种或多种抗血栓形成化合物，例如一种或多种以下化合物的任意组合：血小板抑制剂，包括但不限于GPIIb/IIIa抑制剂、ADP受体抑制剂、P2Y1抑制剂、COX1和COX2抑制剂、TX-合酶抑制剂、腺苷摄取抑制剂、GPIb抑制剂、GPVI抑制剂、PAR受体抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、硝基阿司匹林、与聚乙二醇结合的白蛋白、MP40X、抗-CLEC-2抗体、FBP或类似化合物，和/或内皮调节剂，包括但不限于PGI2/前列环素类似物及其变体、与内皮素受体拮抗剂组合的前列环素/前列环素类似物、NO、CD39、CD73、参与氧化还原控制的化合物、参与氧化还原控制的临床药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)、Honokiol、调节S1P-受体的化合物、针对/拮抗组蛋白的抗体和/或其它分子、增强/调节天然的抗凝通路(例如蛋白C通路)的化合物，包括但不限于APC、PC、PS、sTM、sEPCR)、ATIII通路(ATIII)、TFPI通路(TFPI)、Gβγ刺激物，和/或任意原纤溶剂，例如t-PA、u-PA、rt-PA、ru-PA(阿替普酶、替奈普酶、瑞替普酶、链激酶、尿激酶和包含t-PA和/或rt-PA、uPA、r-uPA的其它化合物，和任意TAFIa-抑制剂，包括但不限于CPU-I、AZD9684、MERGETPA、化合物21(UK-396,082)和具有类似作用的其它化合物。
因此，在优选的实施方式中，所述血小板抑制剂选自以下组成的组：阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、奥波非班、珍米洛非班、拉米非班、XJ757、DUP728和XR299，所述能够调节/保持内皮完整性的化合物选自以下组成的组：PGI2、PGX、氮氧化物、CD39、CD73和前列环素或其变体，例如贝前列素钠、依前列醇钠、依诺前列素、与波生坦组合的依诺前列素、与柠檬酸西地那非组合的依诺前列素、曲前列尼尔、PEG化曲前列尼尔、曲前列尼尔二乙醇胺和曲前列尼尔钠、2-{4-[(5,6-联苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺、{4-[(5,6-联苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}乙酸、8-[1,4,5-三苯基-1H-咪唑-2-基-氧基]辛酸、异卡巴环素、西卡前列素、[4-[2-(1,1-联苯基乙磺酰基)-乙基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-基氧基]-乙酸N-甲基-d-葡糖胺、7,8-二氢-5-(2-(1-苯基-1-吡啶-3-基-甲亚氨基氧基)-乙基)-a-萘氧基乙酸、(5-(2-联苯基甲基氨基羧基)-乙基)-a-萘氧基乙酸、2-[3-[2-(4,5-联苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸、[3-[4-(4,5-联苯基-2-噁唑基)-5-噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17[α],20-二甲基-[δ]6,6a-6a-卡巴前列环素1、15-脱氧-16[α]-羟基-16[β],20-二甲基-[δ]6,6a-6a-卡巴前列环素1和己酮可可碱(1-{5-氧代己基}-3,7-二甲基黄嘌呤)。
在另一个同等优选的实施方式中，所述血小板抑制剂选自以下组成的组：AR-C69931MX、噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、AZD6140和坎格雷洛、替卡格雷，所述能够调节/保持内皮完整性的化合物选自以下组成的组：PGI2、PGX、氮氧化物、CD39、CD73和前列环素或其变体，例如贝前列素钠、依前列醇钠、依诺前列素、与波生坦组合的依诺前列素、与柠檬酸西地那非组合的依诺前列素、曲前列尼尔、PEG化曲前列尼尔、曲前列尼尔二乙醇胺和曲前列尼尔钠、2-{4-[(5,6-联苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺、{4-[(5,6-联苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}乙酸、8-[1,4,5-三苯基-1H-咪唑-2-基-氧基]辛酸、异卡巴环素、西卡前列素、[4-[2-(1,1-联苯基乙磺酰基)-乙基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-基氧基]-乙酸N-甲基-d-葡糖胺、7,8-二氢-5-(2-(1-苯基-1-吡啶-3-基-甲亚氨基氧基)-乙基)-a-萘氧基乙酸、(5-(2-联苯基甲基氨基羧基)-乙基)-a-萘氧基乙酸、2-[3-[2-(4,5-联苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸、[3-[4-(4,5-联苯基-2-噁唑基)-5-噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17[α],20-二甲基-[δ]6,6a-6a-卡巴前列环素1、15-脱氧-16[α]-羟基-16[β],20-二甲基-[δ]6,6a-6a-卡巴前列环素1和己酮可可碱(1-{5-氧代己基}-3,7-二甲基黄嘌呤)。
在其它优选的实施方式中，所述血小板抑制剂能够抑制GPIIb/IIIa受体且半衰期小于3小时(例如依替巴肽)，优选小于2.5小时(例如替罗非班)，更优选小于1小时(例如阿昔单抗)，并且所述能够调节/保持内皮完整性的化合物的半衰期小于4小时(例如曲前列尼尔)，优选小于1小时(例如贝前列素(35-40分钟))，更优选小于1/2小时(例如依诺前列素(20-30分钟))，优选小于5分钟(例如依前列醇(0.5-3分钟))。
在其它优选的实施方式中，所述血小板抑制剂能够抑制血小板ADP受体P2Y12且半衰期为12小时(例如噻氯匹定)，优选小于8小时(例如氯吡格雷)，更优选约3-5分钟(例如坎格雷洛)，所述能够调节/保持内皮完整性的化合物的半衰期小于4小时(例如曲前列尼尔)，优选小于1小时(例如贝前列素(35-40分钟))，更优选小于1/2小时(例如依诺前列素(20-30分钟))，优选小于5分钟(例如依前列醇(0.5-3分钟))。
此外，所述治疗可以包括施用一种或多种上文所述的抗血栓形成化合物和以下疗法的组合，所述疗法包括但不限于：换血或输血，和/或利用肝素(例如UFH、LMWH)和/或抗凝血酶和/或活化的蛋白C和/或TFPI和/或可密定(coumadins)和/或直接或间接的凝血酶抑制剂和/或直接或间接的因子Xa抑制剂的抗凝。
特别地，本发明包括血小板抑制剂和能够调节/保持内皮完整性的化合物的组合，例如GPIIb/IIIa血小板抑制剂和前列环素的组合，任选进一步与其它化合物组合。优选的组合是进一步与内皮素受体拮抗剂组合的GPIIb/IIIa血小板抑制剂和前列环素。
此外，术语“治疗”还包括单独施用纤维蛋白溶解活化剂，例如组织型纤溶酶原激活物(tPA)、尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)或其变体，或者与以下疗法的任意组合，所述疗法包括但不限于：抗血栓剂和/或内皮调节剂(例如前列环素、NO)和/或换血、输血，和/或利用肝素(例如UFH、LMWH)和/或抗凝血酶和/或活化的蛋白C和/或TFPI和/或可密定和/或直接或间接的凝血酶抑制剂和/或直接或间接的因子Xa抑制剂的抗凝。
本发明方法中采用的化合物可以与至少一种其他化合物一起施用。所述化合物可以作为单独的制剂或者组合在单位剂型中同时施用，或者顺次施用。剂量
本文使用的“剂量”应表示施用于患者的药剂的任何浓度，其导致对血小板的聚集性质/凝块形成性质的抑制和/或保持内皮处于静息状态和/或降低血栓对纤维蛋白溶解的抗性和/或保持血小板计数和/或功能。足以产生与给药针对的状况有关的期望作用的剂量应描述为“有效剂量”或“有效量”。
本领域技术人员应该理解，对该目的有效的量将取决于患者体内循环血小板和内皮细胞的数量和功能性以及相对于各血小板和内皮细胞的受体数量。
剂量要求将随所采用的具体药物组合、施用途径和所治疗的具体受试者而不同。在理想情况下，本发明方法要治疗的患者将接受最大耐受剂量内的药学有效量的所述化合物，通常不大于药物耐受性形成前所需要的剂量。
向受试者施用本发明化合物和/或组合物引起所述化合物的全身浓度。施用方法包括经肠施用，例如经口、舌下、胃或直肠，和/或肠胃外施用，即通过静脉内、动脉内、肌肉内、皮下、鼻内、肺内、直肠内、阴道内或腹膜内施用。通常优选肠胃外施用的皮下和静脉内形式。可以通过常规技术制备用于此种施用的适当剂型。所述化合物还可以通过吸入施用，即通过鼻内和经口吸入施用。可以通过常规技术制备用于此种施用的适当剂型，例如喷雾剂或配量剂量吸入器。
可以将本发明的化合物与至少一种其他化合物一起施用。所述化合物可以作为单独的制剂或者组合在单位剂型中同时施用，或者顺次施用。
通常，所述剂量将能够预防或减轻所治疗状况或指征的严重性或扩展。正确的剂量将依赖于环境，例如所治疗的状况、给药时间表、所述化合物是否单独施用或者与另一种治疗剂结合施用、所述化合物的血浆半衰期和受试者的整体健康状况。
本文公开的化合物是本领域技术人员通常所熟知的，并且用于其应用的适当剂量公开在药典、药学手册和患者信息页中。因此，本发明的化合物可以以厂商推荐的剂量施用或者以本领域技术人员(即执业医师)已知是有效的剂量施用。
本领域技术人员应该理解，用于该目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重性以及受试者的体重和整体状况。所述剂量优选通过肠胃外施用途径，特别是通过静脉内、动脉内、肌肉内和/或皮下、舌下、跨粘膜、肺内和牙槽内途径。
下文给出的剂量设定为相同数量级，而与肠胃外施用途径无关。
对于本文公开的所述化合物的所有应用方法，每日肠胃外剂量方案为约0.001-约80mg/kg总体重。每日的口服剂量方案优选为约0.01-约80mg/kg总体重。每日的局部剂量方案优选为约0.1mg-150mg，每日施用1至4次，优选每日施用2或3次。每日的吸入剂量优选为每天约0.01mg/kg-约1mg/kg。本领域技术人员公认，化合物或其药学上可接受的盐的最佳量和单次给药的间隔将由待治疗状况的性质和程度，给药的形式、途径和位点以及所治疗的具体患者而确定，并且可以常规技术确定此种最优方案。本领域技术人员还应该理解，治疗的最佳过程，即在给定的天数内每日给予的化合物或其药学上可接受的盐的给药数量可以由本领域技术人员利用常规的治疗测定测试方法而确定。
本文使用的术语“单位剂型”是指适合作为用于人和动物受试者的单位剂量的在物理上分离的单元，各单元包含单独的预定量化合物或者与其它试剂组合，其量经计算足以与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介组合产生期望效果。
本发明的目标是全身施用本文公开的化合物和/或组合物。肠胃外施用，优选静脉内和/或动脉内施用所述化合物也是本发明的目标。
本发明的药物组合物及其应用
本发明还涉及包含上文所述的任意化合物(血小板抑制剂、内皮调节物、原纤溶剂、TAFIa-抑制剂)，例如一种化合物，例如至少两种化合物，例如至少三种化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的任意组合的药物组合物，此类药学上可接受的载体或赋形剂以及适合的药物配制方法是本领域熟知的(参见，例如Remington'sPharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa(1990))。在优选的实施方式中，将所述血小板抑制/内皮保护变体制备在肠胃外组合物中。用于制备可肠胃外施用的组合物的此类方法也是本领域已知的或者对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且更详细地阐述于，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa(1990)。本文使用的术语“药学上可接受的”表示载体或赋形剂不对所施用的受试者造成任何不利影响。
所述用于肠胃外施用的组合物包含本发明的抗血小板聚集试剂和药学上可接受的载体，优选含水载体的组合，优选溶于所述药学上可接受的载体中。可以使用多种含水载体，例如水、经缓冲的水、生理盐水，例如0.7％、0.8％、0.9％或1％的生理盐水，甘氨酸，例如0.2％、0.3％、0.4％或0.5％的甘氨酸等。通常，目标是所述组合物的渗透压相当于0.9％w/w氯化钠水溶液。此外，本领域技术人员已知，根据具体的给药途径，可以在以约pH7.4为中心的适当范围内调整pH。所述组合物可以通过常规的公知灭菌技术进行灭菌。可以将所产生的含水溶液封装以备使用或者在无菌条件下过滤并冻干，在给药前将冻干的制剂与无菌水溶液合并。
所述组合物可以根据需要而包含药学上可接受的辅助物质以接近生理条件，例如pH调整剂和缓冲剂、稳定剂、防腐剂、非离子表面活性剂或去污剂、抗氧化剂和渗透压调整剂等，例如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙等。
如下文所描述的，在治疗方法中的主要药物递送途径为静脉内、口服和局部给药。本发明还涉及可将药物有效地递送至目标位点或者以将药物引入至血流中的其它给药方法，例如皮下注射或经吸入给药。
本发明的化合物可以经肠胃外给药，即通过静脉内、肌肉内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内给药。适合于此类给药的剂型可以由常规技术制备。所述化合物还可以通过吸入施用，即通过鼻内或经口吸入给药。适合此类给药的剂型，例如喷雾剂或者配量剂量吸入器，可以由常规技术而制备。
所述化合物优选通过静脉内和/或牙槽内而施用，并且其可以通过连续输注或者脉冲式输注或作为大量推注剂(bolus)而施用。
本发明方法中采用的化合物可以与至少一种其它化合物一起施用。所述化合物可以作为单独的制剂或者组合在单位剂型中同时施用，或者顺次施用。因此，本发明还涉及可以例如与口服施用的另一种化合物组合而静脉内施用的一种化合物。
临床指征
如上文所述，本发明涉及器官功能衰竭的治疗和/或预防，其中所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的危重疾病患者的已改变的器官功能。本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAMOF，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAMOF。
此外，本文描述的化合物和/或药物组合物还适合用于预防、减轻和/或治疗与全身性炎症(低级和高级)有关的任何状况和/或疾病，和/或增强的血小板和/或内皮活化和/或适合使用本发明的化合物预防和/或治疗的失调。
表4：根据病理适合通过本发明的化合物预防和/或治疗的与全身炎症相关的状况的非穷尽列表。
表5：根据医学特性和/或解剖学定位适合通过本发明的化合物预防和/或治疗的，与全身炎症有关的状况和/或疾病的非穷尽性列表。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及通过施用与其他化合物任选组合的上文讨论的属于下述一种或多种类型的一种或多种化合物来治疗危重疾病患者的方法，其中，所述患者形成如上文所述器官功能衰竭的风险增高：
1.血小板抑制剂
2.调整/保持内皮完整性的试剂
3.原纤溶化合物
4.针对TAFIa的抑制剂。
可以通过患者的临床表现和/或标准的实验室测试来判断器官衰竭风险的提高。此外，还可以通过下文描述的TEG/ROTEM来评价危重疾病患者形成上文讨论的器官功能衰竭的风险。具体地，如果例如当通过TEG/ROTEM评价时，所述危重疾病被诊断为低凝结性或高凝结性，则所述患者被认为形成器官衰竭的风险提高。
所述患者可能由于多种疾病和状况而具有危重疾病，并且与全身性炎症以及由此导致器官衰竭的风险提高有关的临床状况的非穷尽列表见于上表4和表5。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及单独或与上文所列的内皮调节物和/或原纤溶剂和/或TAFIa-抑制剂组合施用的抑制介导血小板活化的任意血小板受体和/或细胞内通路的化合物，以用于治疗或预防患有表4和表5中描述的任意病症的患者的全身性炎症和/或器官功能衰竭。
因此，在再一个实施方式中，本发明涉及单独或者与上文所列的血小板抑制剂和/或原纤溶剂和/或TAFIa-抑制剂组合施用的通过介导内皮活化的任意内皮受体和/或细胞内通路而调节血管内皮的化合物，而用于治疗或预防患有表4和表5中描述的任意病症的患者的全身性炎症和/或器官功能衰竭。
因此，在另一个实施方式中，本发明涉及单独或者与上文所列的TAFIa-抑制剂组合施用的通过上文所述的任意途径增强和/或调节纤维蛋白溶解的化合物，而用于治疗或预防患有表4和表5中描述的任意病症的患者的全身性炎症和/或器官功能衰竭。
因此，本发明一方面涉及包含一种或多种血小板抑制剂、内皮调节物、原纤溶剂和TAFIa-抑制剂的药物组合物，其将所述化合物单独施用或将两种或三种或四种化合物组合施用，以用于预防和/或治疗濒临、疑似或明显的器官功能衰竭，其中所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者中在临床上和/或亚临床上(paraclinical)上疑似的器官失调和/或已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAMOF，例如至少两个、三个、四个、五个或六个器官的MOF和TAMOF。
在具体的实施方式中，所述器官功能衰竭是由于全身性炎症，或者由于严重感染，或者由于脓血症，或者由于SIRS和/或CARS，或者由于凝血病，或者由于创伤和/或烧伤，或者由于恶性疾病，例如恶性血液病、实体瘤和转移瘤，或者由于缺血，或者由于心血管血栓性疾病，或者由于中毒引起的。
在再一具体的实施方式中，衰竭的器官选自以下组成的组：心血管器官、呼吸器官、肾器官、血液器官、神经器官、胃肠器官和肝脏器官以及肌骨骼，例如心脏、血管、微血管系统、肺、肾、骨髓、脑、肠、胰腺、肝、骨骼、关节和肌肉。
利用TEG鉴别危重疾病患者
本发明另一方面涉及利用TEG鉴别危重疾病患者。
鉴别多器官功能衰竭(MOF)风险最高的危重疾病患者，并利用保护内皮、预防微循环内形成病理性血栓并保持血小板数量和功能的干预对这些患者进行治疗可以保护这些危重疾病患者免于发展成MOF、出血和免疫缺陷。重要地，预防血小板减少症和/或保持循环的血小板的数量和功能的概念可以成为避免MOF和免疫缺陷的工具，这是范例的转移(ashift in the paradigm)且是基于血小板在宿主防御和免疫应答中的新兴作用，其中，在血小板在宿主防御和免疫应答中直接促进感染清除且与典型的免疫细胞协作并调整其功能。
基于细胞的止血模型的引入在于强调血小板的关键作用以及凝血酶的产生对血块形成和稳定性的动力学。这和TEG分析的结果与个体产生凝血酶的能力有关的发现共同唤起了对这种全血分析的兴趣[Ganter et al.2008]。TEG方法描述于下文。
粘弹性柠檬酸化全血止血试验：凝血弹性图(TEG)或凝血弹性分析(ROTEM)
体外试验中的TEG适合用于测定凝血活性的重要参数和凝块强度。用于监测患者止血的TEG系统的方法基于止血过程的最终结果是凝块的假定。凝块的物理性质确定患者是具有正常的止血，还是具有大出血或血栓症的风险[Salooja et al.2001]。
TEG分析仪使用旋转杯中的少量全血样本和通过扭力丝悬浮在血液中的销，并监测所述销的运动。为了加速凝块形成，可以在将销置于杯中之前向杯内加入标准量的凝结活化剂(例如高岭土、组织因子)。只有在纤维蛋白和/或纤维蛋白-血小板结合将杯和销连接在一起后，旋转杯的力矩才被传送至浸入的销。这些结合的强度和速度影响销运动的量级，这样，坚牢的凝块直接推动销与杯同相地运动。因此，TEG技术记录了从将血液置于分析仪中的时间起直至初始纤维蛋白形成、凝块速度强化和经GPIIb/IIIa的纤维蛋白-血小板结合，直到最终凝块溶解的过程中，血小板与蛋白凝结级联的相互作用。TEG R参数反映了初始相，从开始凝结直至形成第一纤维蛋白带的反应时间；角度(α)代表与凝血酶的产生相关的凝块动力学，凝块强度的提高。最大幅度(MA)参数反映了最大凝块强度，即凝块的最大弹性模量。Ly30证明了在达到MA后30分钟溶解的凝块的比例，其反映了纤维蛋白溶解。
本文中凝块的强度和稳定性以及改变可以作为相对凝块强度的增量而通过TEG(凝血弹性图)可测定的参数MA来测定，并作为凝块稳定性而通过源自TEG的参数溶解AUC来测定。最大幅度(MA)参数反映了最大凝块强度，即凝块的最大弹性模量。溶解曲线下的面积，即所得MA的曲线下面积(溶解AUC)反映了纤维蛋白溶解的程度。可以测定凝块强度和稳定性两者，或者也可以在过程中仅跟踪一个参数，例如凝块稳定性或凝块强度。本发明的目的是通过MA测定的凝块强度相对于施用原止血激动剂(pro-haemostatic agonist)之前的MA提高了105％，例如110％，例如115％，例如120％，例如125％，例如130％，例如135％，例如140％，例如145％，例如150％，例如155％，例如160％，例如165％，例如170％，例如175％，例如180％，例如185％，例如190％，例如195％，例如200％或更多。同样地，本发明的目的是凝块稳定性提高了溶解AUC。可以例如在加入组织型纤溶酶原激活物(tPA)后利用TEG分析测定该参数，并且因此本发明的目的是以溶解AUC测定的凝块稳定性相对于施用拟交感神经激动剂前的溶解AUC提高了105％，例如110％，例如115％，例如120％，例如125％，例如130％，例如135％，例如140％，例如145％，例如150％，例如155％，例如160％，例如165％，例如170％，例如175％，例如180％，例如185％，例如190％，例如195％，例如200％或更多。
TEG系统已经被认为是唯一有用的工具，并且被广泛用于重大手术干预(例如肝移植[Kang et al 1985]和心血管处理过程以及产科、创伤、神经外科、深静脉血栓症的处理)过程中的止血处理，以及监测和区分血小板GPIIb/IIIa拮抗剂[Di Benedetto 2003]。旨在使凝块强度(MA)标准化的TEG引导的输注疗法已经导致血液制品的应用减少，再探查比率降低，对心脏手术中出血的预测，还已经将其应用于监测心脏辅助装置。TEG的临床功效来自于该分析鉴定并量化了患者产生凝血酶的能力以及所产生凝块的物理性质，并鉴定增强的纤维蛋白溶解[Rivard et al.2005]。
实施例1中的数据证明了TEG比包含诸如ISTH DIC评分的不同预报评分在内的常规凝结分析更早地鉴定出包括MOF在内器官功能衰竭的风险提高的患者和死亡率。与到达ICU时具有正常TEG的患者相比，在被接收至ICU时表现出低凝结性TEG的患者还具有显著提高的APACHE II评分并形成较高的最大SOFA评分以及增多的肌酸酐，这进一步证明了TEG结果的临床重要性。由于在达到ICU时是TEG而非血小板计数不同，TEG能够比常规实验室参数更早且更特异地反映止血系统的病理生理学显著性的变化。TEG在柠檬酸化全血中进行，并且更早地得到所形成的第一痕量纤维蛋白。该技术描述了整个凝结和凝块形成过程的质量和速度。相比之下，通常使用的常规实验室测试在离心的血浆部分中进行，并因此忽略了作为一方面的蛋白凝结级联与作为另一方面的血小板和纤维蛋白之间的重要相互作用。如高于进入ICU时表现出正常TEG的患者的最大SOFA评分所示，低凝结性反映了参与重要器官中微血栓形成的血小板消耗提高的患者。
高凝结性反映了止血系统的活化提高，其导致血小板高反应性并由此易于形成血栓。
通过粘弹性柠檬酸化全血的止血试验鉴别发展成包括MOF的器官功能衰竭的风险 提高的患者
因此，在一个实施方式中，本发明涉及通过基于细胞的粘弹性试验分析来自刚到达ICU的患者的柠檬酸化全血样本，例如由高岭土活化的柠檬酸化全血样本，例如由组织因子活化的柠檬酸化全血样本，例如天然全血样本，例如由高岭土活化的天然全血样本，例如由组织因子活化的柠檬酸化全血样本，而鉴定发展成包括MOF和TAMOF在内的器官功能衰竭的风险提高的危重疾病患者的方法。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及通过利用凝血弹性图(TEG)系统分析来自患者的柠檬酸化全血样本，而鉴定发展成TAMOF的风险提高的危重疾病患者的方法。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及通过利用凝血弹性分析(ROTEM)系统分析来自患者的柠檬酸化全血样本而鉴定发展成TAMOF的风险提高的危重疾病患者的方法。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及通过利用凝血弹性图(TEG)和/或凝血弹性分析(ROTEM)系统分析来自患者的全血样本而鉴定发展成TAMOF的风险提高的低凝结性危重疾病患者的方法。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及通过利用凝血弹性图(TEG)和/或凝血弹性分析(ROTEM)系统分析来自患者的柠檬酸化全血样本而鉴定发展成TAMOF的风险提高的高凝结性危重疾病患者的方法。
项
因此，在一个实施方式中，本发明涉及包含一种或多种血小板抑制剂和一种或多种提高纤溶活性的化合物的组合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及包含一种或多种血小板抑制剂和一种或多种TAFIa抑制剂的组合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及包含一种或多种能够调节/保持内皮完整性的化合物和一种或多种提高纤溶活性的化合物的组合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及包含一种或多种能够调节/保持内皮完整性的化合物和一种或多种TAFIa抑制剂的组合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中将能够抑制血小板GPIIb/IIIa受体的血小板抑制剂与血栓烷合酶抑制剂一起施用。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中，所述血小板抑制剂能够抑制血小板COX1和/或COX2通路，例如水杨酸盐(酯)类、芳基烷酸类、2-芳基丙酸类、N-芳基邻氨基苯甲酸类、吡唑烷衍生物和昔康类。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中，所述血小板抑制剂能够抑制血栓烷-合酶，例如黄酮类，如Apigenin；和TP-拮抗剂，例如SQ29548、Bay u 3405、BM13.177。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中，所述血小板抑制剂能够抑制血小板中的腺苷摄取，例如双嘧哌胺醇，如Persantin、Asasantin、Aggrenox。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中，所述血小板抑制剂能够抑制血小板GPIb受体，例如mAB Ib-23、mAB 6B4、R9α557肽、金精三羧酸(ATA)、响尾蛇毒、蝮蛇毒素、来自αB-晶状体球蛋白的肽(Trp-Ile-Arg-Arg-Pro-Phe-Phe-Pro-Phe)。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中，所述血小板抑制剂能够抑制血小板GPVI受体，例如EXP3179、triplatin-1和triplatin-2、JAQ1、mAB 10B12、mAB1C3、mAb 12G1。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中，所述血小板抑制剂能够抑制血小板PAR受体，例如凝血酶抑制剂、PAR-1的基于杂环的肽模仿拮抗剂、RWJ-56110和RWJ-58259、SCH 79797、SCH 203099，以及PAR4拮抗剂，例如反式-肉桂酰基-YPGKF-酰胺(tc-Y-NH(2))和棕榈酰基-SGRRYGHALR-酰胺(P4pal10)、PAR-2拮抗剂ENMD-1068、PAR2单克隆抗体SAM-11。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中，所述血小板抑制剂是磷酸二酯酶抑制剂PDE3，例如西洛他唑。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中，所述血小板抑制剂是硝基阿司匹林(NCX4016)。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中，所述血小板抑制剂是与聚乙二醇结合的白蛋白。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中，所述能够调节/保持内皮完整性的化合物选自CD39和CD73组成的组。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中，所述能够调节/保持内皮完整性的化合物是参与内皮功能的氧化还原控制的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中，所述能够调节/保持内皮完整性的化合物选自以下组成的组：L-精氨酸和四氢生物蝶呤、抗氧化剂(抗坏血酸盐、谷胱甘肽、α-生育酚、泛醇-10、丙丁醇)、铁螯合剂和多酚。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中，所述能够调节/保持内皮完整性的化合物选自以下组成的组：HMG-CoA还原酶抑制剂(氟伐他汀(Fluvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀(Simvastatin))，血管紧张素受体拮抗剂和ACE抑制剂(卡托普利(Captopril)、佐芬普利(Zofenopril)、依那普利(Enalapril)、雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)、培哚普利(Perindopril)、赖诺普利(Lisinopril)、苯那普利(Benazepril)、福辛普利(Fosinopril)、Casokinins、lactokinins)，过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)、NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、PETN、硫酸乙酰肝素(PI-88)、硫酸乙酰肝素类似物、氧化的/无血红素sGC的活化剂(BAY58-2667)、Anti-PECAM/SOD。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中，所述能够调节/保持内皮完整性的化合物是厚朴酚。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中，所述能够调节/保持内皮完整性的化合物是通过调节对鞘氨醇-1-磷脂(S1P)-受体的作用而直接调节内皮屏障功能的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中，所述能够调节/保持内皮完整性的化合物选自以下组成的组：TY720、AA-R、AAL-S、KRP-203、AUY954、CYM-5442、SEW2871、W146、W140、VPC44116、VPC23019、JTE-013。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中，所述能够调节/保持内皮完整性的化合物是通过其抑制组蛋白介导的内皮损害和/或微血栓形成和/或纤维蛋白沉积而针对/拮抗组蛋白的抗体和/或其他分子。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中，所述能够调节/保持内皮完整性的化合物是增强天然的抗凝通路并由此保护内皮的化合物，例如但不限于蛋白C通路(活化的蛋白C(APC,Drotrecogin alfa)、蛋白C、模仿和/或保护其免于降解和/或增强可溶性血栓调节蛋白和/或EPCR和/或蛋白S的化合物)、抗凝血酶III(ATIII)(或ATIII样化合物和/或增强ATIII功能的化合物)和组织因子途径抑制剂(TFPI)(或TFPI化合物和/或增强TFPI功能的化合物)
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中，所述能够调节/保持内皮完整性的化合物是在内皮PAR活化后维持和/或促进Gβγ功能和/或信号传导以确保在炎性PAR介导的Gα活化之后打开的粘附连接再退火的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其中，能够增强纤溶活性的所述化合物选自组织纤溶酶原激活剂组成的组：例如阿替普酶(Alteplase)、替奈普酶(Tenecteplase)、瑞替普酶(Reteplase)、链激酶，这些并非出于治疗目的，而仅用于涵盖所述领域。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及TAF1a抑制剂，其用于预防或治疗器官功能衰竭，包括被定义为至少一个器官内的微血栓，例如至少两个器官内的微血栓的多器官功能衰竭。
在本发明的一个实施方式中，所述TAF1a抑制剂选自以下组成的组：
CPU-1、AZD9684、MERGETPA、化合物21(UK-396,082)。
在本发明的一个实施方式中，将所述能够抑制血小板GPIIb/IIIa受体的化合物与血栓烷合酶抑制剂一起施用。
在本发明的一个实施方式中，所述血小板抑制剂能够抑制血小板COX1和/或COX2通路，例如水杨酸盐(酯)类、芳基烷酸类、2-芳基丙酸类、N-芳基邻氨基苯甲酸类、吡唑烷衍生物和昔康类。55-60
在本发明的一个实施方式中，所述血小板抑制剂能够抑制血栓烷-合酶，例如黄酮类，如Apigenin；和TP-拮抗剂，例如SQ29548、Bay u 3405、BM13.177。
在本发明的一个实施方式中，所述血小板抑制剂能够抑制血小板中的腺苷摄取，例如双嘧哌胺醇(dipyramidol)，例如Persantin、Asasantin、Aggrenox。
在本发明的一个实施方式中，所述血小板抑制剂能够抑制血小板GPIb受体，例如mAB Ib-23、mAB 6B4、R9α557肽、金精三羧酸(ATA)、响尾蛇毒、蝮蛇毒素、来自αB-晶状体球蛋白的肽(Trp-Ile-Arg-Arg-Pro-Phe-Phe-Pro-Phe)。
在本发明的一个实施方式中，所述血小板抑制剂能够抑制血小板GPVI受体，例如EXP3179、triplatin-1和triplatin-2、JAQ1、mAB 10B12、mAB 1C3、mAb 12G1。
在本发明的一个实施方式中，所述血小板抑制剂能够抑制血小板PAR受体，例如凝血酶抑制剂、PAR-1的基于杂环的肽模仿拮抗剂、RWJ-56110和RWJ-58259、SCH 79797、SCH203099，以及PAR4拮抗剂，例如反式-肉桂酰基-YPGKF-酰胺(tc-Y-NH(2))和棕榈酰基-SGRRYGHALR-酰胺(P4pal10)、PAR-2拮抗剂ENMD-1068、PAR2单克隆抗体SAM-11。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于预防或治疗器官功能衰竭的能够提高全血中纤溶活性的化合物，其中，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAMOF，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAMOF。
在本发明的一个实施方式中，能够增强全血中纤溶活性的化合物选自组织纤溶酶原激活剂组成的组，例如阿替普酶(Alteplase)、替奈普酶(Tenecteplase)、瑞替普酶(Reteplase)、链激酶。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于预防或治疗包括多器官功能衰竭在内的器官功能衰竭的TAF1a抑制剂，其中，所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者的已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAMOF，例如至少两个、三个、四个或五个器官的MOF和TAMOF。
在本发明的一个实施方式中，所述TAF1a抑制剂选自以下组成的组：CPU-1、AZD9684、MERGETPA、化合物21(UK-396,082)。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防患有恶性疾病的患者的TAMOF的化合物，所述恶性疾病是例如，但不限于实体瘤、恶性血液病、转移瘤。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防进行移植的患者的TAMOF的化合物。所述移植表示实体器官，例如心脏、肺、肝、肾、胰腺、肠或其任意组合。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防进行异体或自体造血干细胞、骨髓、T-细胞、B-细胞移植的患者的TAMOF的化合物。此外，异体移植的并发症、移植物抗宿主疾病和/或移植物排斥(宿主抗移植物)的治疗也包含在本发明中。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防患者在体外循环后继发TAMOF的化合物，所述体外循环为例如，但不限于患者经历心肺分流术、ECMO治疗、接受心室辅助装置、接受非生物瓣膜假体。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防在人生物体的任何位置具有人工血管的患者的TAMOF的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防具有自身免疫性疾病，例如但不限于类风湿关节炎(幼年型和/或成人型)、系统性红斑狼疮、硬皮病、抗磷脂抗体综合症的患者的TAMOF的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防患有溃疡性结肠炎或MbCrhohn氏病的患者的TAMOF的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防患有坏死性筋膜炎的患者的TAMOF的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防具有烧伤的患者的TAMOF的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防接触辐射的患者的TAMOF的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防患有产科并发症，例如但不限于先兆子痫和HELLP综合症的患者的TAMOF的化合物。
在一个实施方式中，所述器官功能衰竭是由于缺血后的再灌注损伤引起的。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防患有全身炎症反应综合症的患者的TAMOF的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防患有急性血管闭塞例如但不限于肠系膜血栓的患者的TAMOF的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防患有溶血-尿毒综合症的患者的TAMOF的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防患有全身感染(任何原因)，例如但不限于细菌、支原体、分枝杆菌、立克次氏体(ricketsiae)、病毒、真菌、原虫感染的患者的TAMOF的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防手术或创伤后的TAMOF的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防患有血管炎的患者的TAMOF的化合物，所述血管炎为例如，但不限于Behcet氏病、Buerger氏病、中枢神经系统血管炎、Churg-Strauss综合症、冷球蛋白血症、巨细胞动脉炎、紫癜、显微镜下多血管炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、类风湿血管炎、Takayasu氏动脉炎、Wegener氏肉芽肿。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防具有毒素的患者的TAMOF的化合物，所述毒素为例如，但不限于蜘蛛毒素、蛇毒素、蝎子毒素、水母毒素、黄蜂、野蜂毒素、箭毒蛙毒素、蜜蜂毒素、藻毒素(Cyanotoxins)、坑毒蛇毒素，例如响尾蛇毒素。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防接受化疗治疗的患者的TAMOF的方法，所述化疗为例如，但不限于烷化剂(L01A)如顺铂、卡铂和奥沙利铂；伪装成嘌呤(硫唑嘌呤、巯基嘧啶)或嘧啶，从而成为DNA构建成分的抗代谢物(L01B)；植物生物碱和萜类(L01C)如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素；紫杉烷类(L01CD)，紫杉醇、多烯紫杉醇；拓扑异构酶抑制剂(L01CB和L01XX)，拓扑替康、伊立替康、安吖啶、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐、替尼泊甙；抗肿瘤抗生素(L01D)，更生霉素、阿霉素、表阿霉素、博莱霉素；单克隆抗体，例如曲妥珠单抗(trastuzumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、利妥昔单抗(rituximab)、贝伐单抗(Bevacizumab)。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防接受放射疗法治疗的患者的TAMOF的方法，所述放射疗法为例如，但不限于常规体外放射治疗、虚拟仿真(Virtualsimulation)、三维适形放疗(3-dimensional conformal radiotherapy)和强度调节放疗(intensity-modulated radiotherapy)、放射性同位素治疗(RIT)。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及本文定义为药物组合物的化合物，所述药物组合物包含血小板抑制剂、内皮调节剂、原纤溶剂和TAFIa-抑制剂中的一种或多种，其单独施用或者两种或三种或四种化合物组合施用，用于预防和/或治疗濒临、疑似或明显的器官功能衰竭，其中所述器官功能衰竭定义为需要医药干预以获得体内平衡的急性疾病患者中在临床上和/或亚临床上疑似的器官失调和/或已改变的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一个器官的MOF和TAMOF，例如至少两个、三个、四个、五个或六个器官的MOF和TAMOF。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防器官功能衰竭的化合物，其中所述器官功能衰竭是由于全身性炎症，或者由于严重感染，或者由于脓血症，或者由于SIRS和/或CARS，或者由于凝血病，或者由于创伤(钝伤、穿透伤、多发伤、神经创伤、轻伤、重伤)和/或烧伤/冷冻烧伤，或者由于恶性疾病，例如恶性血液病、实体瘤和转移瘤，或者由于缺血/大出血，或者由于心血管血栓性疾病，或者由于中毒引起的。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防器官发生衰竭的化合物，所述器官选自以下组成的组：心血管器官、呼吸器官、肾器官、血液器官、神经器官、胃肠器官和肝脏以及肌骨骼器官，例如心脏、血管、微血管系统、肺、肾、骨髓、脑、肠、胰腺、肝、骨骼、关节和肌肉。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于感染性疾病而导致的器官衰竭的化合物，其中所述感染性疾病由诸如细菌(细胞内、细胞外、分支杆菌)、真菌、寄生生物、朊病毒的任意微生物引起，所述感染性疾病包括由任意微生物在心血管器官、呼吸器官、肾器官、血液器官、神经器官、胃肠器官和肝脏以及肌骨骼器官，例如心脏、血管、微血管系统、肺、肾、骨髓、脑、肠、胰腺、肝、骨骼、关节和肌肉中引起的心内膜炎、脑膜炎、脑炎、腹泻、肝炎、尿路感染、腹腔感染、肺炎、咽炎、关节感染、皮肤及软组织感染。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于缺血导致的器官功能衰竭的化合物，其中所述缺血是由一个或多个器官的动脉硬化症、血栓症、栓塞(胆固醇、脂肪、空气、脓毒、组织、异物、羊水)、创伤、血管闭塞、血管炎、动脉瘤、严重贫血和/或微血栓/栓塞/闭塞(濒临、疑似或明显的)引起的或由任意微生物引起的严重感染(包括脓血症、严重脓血症、脓血性休克、器官功能衰竭、MOF、DIC、坏死性筋膜炎)导致。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于手术、创伤和/或烧伤引起的器官功能衰竭的化合物，其中所述手术、创伤和/或烧伤包括SIRS、代偿性抗炎反应综合症、休克、组织低灌注、碱缺失、乳酸酸中毒、MOF、DIC、凝血病(高凝结性、低凝结性、高纤维蛋白溶解)。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于恶性疾病和化疗/免疫抑制治疗、实体瘤、恶性血液病、转移瘤引起的器官功能衰竭的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于化疗引起的TAMOF的化合物，所述化疗为烷化剂(L01A)如顺铂、卡铂和奥沙利铂；伪装为嘌呤(硫唑嘌呤、巯基嘧啶)或嘧啶的抗代谢物(L01B)；植物生物碱和萜类(L01C)如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素；紫杉烷类(L01CD)，紫杉醇、多烯紫杉醇；拓扑异构酶抑制剂(L01CB和L01XX)，拓扑替康、伊立替康、安吖啶、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐、替尼泊甙；抗肿瘤抗生素(L01D)，更生霉素、阿霉素、表阿霉素、博莱霉素。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于单克隆抗体例如曲妥珠单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗、贝伐单抗引起的TAMOF的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于放射和/或放疗(常规体外放射治疗、虚拟仿真、三维适形放疗和强度调节放疗、放射性同位素治疗(RIT))引起的器官功能衰竭的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于移植(心脏、肺、肝、肾、胰腺、肠或其任意组合)、异体或自体造血干细胞、骨髓、T-细胞、B-细胞及移植并发症，如移植物抗宿主疾病(急性、慢性)、移植物排斥(宿主抗移植物)引起的器官功能衰竭的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于体外循环、血浆置换、白细胞分离、透析、肾替换疗法、人工血管和/或血液分离(apheresis)治疗、心肺分流术、ECMO、心室辅助装置引起的器官功能衰竭的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于非生物瓣膜假体、置于人生物体的任意位置的人工血管(生物、非生物的)而引起的器官功能衰竭的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于乙醇、软性毒品、医原性的(化疗、服药过量、相互作用、不利事件)、蛇/昆虫咬伤(蜘蛛、蛇、蝎子、水母、黄蜂、野蜂、箭毒蛙、蜜蜂)、藻毒素、坑毒蛇毒素，例如响尾蛇毒素的中毒引起的器官功能衰竭的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于心血管疾病引起的器官功能衰竭的化合物，所述心血管疾病如，但不限于心绞痛、动脉硬化症、心肌病、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、颈动脉疾病、心内膜炎、心脏病发作(冠状动脉栓塞、心肌梗死)、高血压、高胆固醇/高血脂症、外周动脉疾病、中风、缺血后的再灌注损伤。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于全身自身免疫性疾病(类风湿关节炎(幼年型和/或成人型)、系统性红斑狼疮、硬皮病、抗磷脂抗体综合症、多发性肌炎，混合性结缔组织病)、干燥综合症、纤维肌痛)、结节病引起的器官功能衰竭的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于血管炎(Behcet氏病、Buerger氏病、中枢神经系统血管炎、Churg-Strauss综合症、冷球蛋白血症、巨细胞动脉炎、紫癜、显微镜下多血管炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、类风湿血管炎、Takayasu氏动脉炎、Wegener氏肉芽肿)引起的器官功能衰竭的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于过敏性疾病引起的器官功能衰竭的化合物，所述过敏性疾病包括过敏性反应、哮喘、嗜酸细胞性食管炎、食物过敏、荨麻疹、昆虫叮咬过敏、鼻炎、窦炎、免疫缺陷、肥大细胞增多症。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于呼吸疾病引起的器官功能衰竭的化合物，其中所述呼吸疾病包括哮喘、支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病、感染(如流感、肺炎和肺结核)、恶性肿瘤(肺癌)、结节病、胸膜炎。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于肾病引起的器官功能衰竭的化合物，所述肾病为，例如急性/慢性肾功能衰竭、急性肾炎综合症、粥状栓塞性肾病、慢性肾炎、肾病综合症、终末期肾病、Goodpasture综合症、间质性肾炎、肾癌/损坏/感染/损伤/结石、狼疮性肾炎、肾小球肾炎、膜性肾病、肾母细胞瘤、肾钙质沉着症、肾性尿崩症、肾病-IgA、多囊肾病、反流性肾病、肾乳头坏死、肾小管性酸中毒。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于肝病引起的器官功能衰竭的化合物，所述肝病为，例如酒精性肝病、胆管癌、肝炎、肝性脑病、肝功能衰竭、肝脓肿、恶性/良性肝肿瘤、肝硬化、肝凝血病、糖原贮积病、门脉高压症、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于内分泌疾病引起的器官功能衰竭的化合物，所述内分泌疾病为，例如肾上腺疾病(肾上腺功能不全、Addison氏病、盐皮质激素不足、Conn氏综合症、Cushing氏综合症、嗜铬细胞瘤、肾上腺皮质癌)，糖代谢紊乱(糖尿病、低血糖、先天性低血糖、胰岛瘤)、代谢性骨骼疾病，垂体腺紊乱(尿崩症、垂体功能低下(或全垂体机能减退)，垂体瘤，高泌乳素血症，肢端肥大症、巨人症、Cushing氏病、副甲状腺疾病(初发性/次发性/三发性甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺功能低下症、假性甲状旁腺功能低下症)，月经功能或生育功能障碍(多囊卵巢综合症)、甲状腺疾病(甲状腺肿、甲状腺机能亢进和Graves-Basedow病、甲状腺功能低下、甲状腺炎、甲状腺癌，内分泌腺的肿瘤、多发性内分泌瘤、自身免疫性多内分泌腺病综合症)。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于诸如炎症性肠病(溃疡性结肠炎、Mb Crohn氏病)的胃肠疾病引起的器官功能衰竭的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于诸如产科并发症(先兆子痫、子痫、HELLP综合症、羊水栓塞、胎盘早剥)的妇科/产科疾病引起的器官功能衰竭的化合物。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于神经疾病引起的器官功能衰竭的化合物，所述神经疾病诸如退行性疾病(帕金森氏症、阿尔茨海默氏症)、中风、神经创伤(脑、脊髓)、发作症(癫痫症)、恶性肿瘤(脑/脊髓肿瘤)、感染(脑膜炎、脑炎)。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于血液学疾病引起的器官功能衰竭的化合物，所述血液学疾病诸如恶性(白血病、骨髓增生异常综合症)和/或非恶性(血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒综合症、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增多病)的疾病。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防由于骨科疾病引起的器官功能衰竭的化合物，所述骨科疾病诸如创伤，手术，骨折，骨、软骨和软组织的恶性疾病(包括多发性骨髓瘤、关节炎(骨关节炎、类风湿关节炎)、大脑性瘫痪、骨坏死、痛风、感染、肌无力、骨质疏松症、Pagets病、脊椎炎)。
附图的详细说明
图1：利用凝血弹性图(TEG)记录的止血活性：TEG通过分析置于旋转杯内的全血而记录了凝结过程中的粘弹性变化。将通过扭力丝将销悬在血液中，并记录其对运动的抗性。通常报告四个参数：R(反应时间)表示从将血液置于杯中至开始形成血块的潜伏期；角度(angle)表示凝块强度的进行性增加；最大幅值(MA)反映了最大的凝块强度；溶解(Ly30)反映了凝块的溶解。
图2：多板全血凝集法是血小板功能测试(Dynabyte Medical,Munich,Germany)。该测试基于多电极血小板凝集计(MEA)，MEA测定在使用诸如凝血酶活化肽(TRAP)、ADP、ASPI和胶原的选择性血小板激动剂刺激后，全血(WB)中的血小板聚集。血小板粘附至多板传感器上引起的电阻的增加被转换成任意的聚集单位(AU)并与时间做曲线。多板由此可以分析诸如阿司匹林、氯吡格雷和前列环素的抗血栓药物对血小板聚集的作用。
图3：在输注弗洛兰60和120分钟后获得的样本与基线TEG值的比较。
图4：在输注弗洛兰60和120分钟后获得的样本与基线多板值的比较。
实施例
实施例1
本发明意外地发现，到达ICU时的TEG结果预测了危重疾病患者的30天和90天死亡率。在88位内科ICU患者中，30天存活者(n＝51)和非存活者(n＝37)入院时在包括APTT、PT、INR、血小板计数、D二聚体、CRP或血红蛋白在内的常规实验分析中均不存在差别。然而，存活者和非存活者之间在入院时的TEG在止血过程R(6.4(±2.7)vs.8.07(±3.0),p＝0.002)；角度(61.0(±13.1)vs.51.7(±18.0),p＝0.01)；MA(57.3(±13.0)vs.49.4(±17.8),p＝0.02)三个方面均有显著差别。
因此，延长的R与30天死亡率的升高比值比(未调整)3.7(95％CI 1.3-10.0)相关联，降低的角度与死亡率的升高比值比(未调整)3.8(95％1.6-9.5)相关联，并且降低的MA与30天死亡率的升高比值比(未调整)2.8(95％CI 1.2-6.8)相关联。针对88位内科患者重复两次进行利用显著相关变量(年龄和APACHE II)的多变量逻辑回归分析，将针对年龄>65岁(经调整的OR 1.9；95％CI 0.7-5)和APACHE II>25(经调整的OR 4.1；95％CI 1.6-10.7)调整后R>8分钟鉴定为死亡率的独立性风险因素(经调整的OR 3.8；95％CI 1.3-11.3)。Hosmer和Lemeshow适合度检验(Hosmer and Lemeshow Goodness-of-Fit test)p＝0.85。
此外，针对年龄>65岁(经调整的OR 2.5；95％CI 0.9-7.2)和APACHE II>25(经调整的OR 3.5；95％CI 1.3-9.0)调整后MA<50mm也是死亡率的独立性风险因素(调整的OR3.0；95％CI 1.1-8.0)。Hosmer和Lemeshow适合度检验，p＝0.68。因此，这些患者在到达ICU时的低凝结性TEG结果可代表治疗目标。
此外，表现为以R<4分钟和/或角度>78°和/或MA>69mm定义的高凝结性的患者比低凝结性患者的存活率高(74％比54％)，但比接收至ICU时表现为正常TEG结果的患者的存活率低(74％比87％)，这强调了凝结性在过低或过高方向的扰动对于这些危重疾病患者的临床结果都具有阴性的预测值。
这些数据证明，TEG比包括诸如ISTH DIC评分的不同预报评分在内的常规凝结分析更早地鉴别出了包括MOF在内的器官功能衰竭的风险提高的患者和死亡率。与到达ICU时具有正常TEG的患者相比，在被接收至ICU时表现出低凝结性TEG的患者还具有显著提高的APACHE II评分并形成较高的最大SOFA评分以及增多的肌酸酐，这进一步证明了TEG结果的临床重要性。由于在达到时是TEG而非血小板计数不同，TEG能够比常规实验室参数更早且更特异地反映止血系统的病理生理学显著性的变化。TEG在柠檬酸化全血中进行，并且展望到所形成的第一痕量纤维蛋白。该技术描述了整个凝结和凝块形成过程的质量和速度。相比之下，通常使用的常规实验室测试在离心的血浆部分中进行，并因此忽略了作为一方面的蛋白凝结级联与作为另一方面的血小板和纤维蛋白之间的重要相互作用。如高于进入ICU时表现有正常TEG的患者的最大SOFA评分所示，低凝结性反映了参与重要器官中微血栓形成的血小板消耗提高的患者。
高凝结性反映了止血系统的活化提高，其导致血小板高反应性并由此易于形成血栓。
实施例2
进入重症监护室(ICU)的94位危重疾病患者都接受了带有或没有伴随性弗洛兰(前列环素)治疗的血液过滤。在滤器中以4-6ng/kg/分钟的低剂量施予弗洛兰以防止其凝块，因此，仅具有较少的弗洛兰溢出量至全身循环。对患者进行了回顾性调查。
表6
APACHE II：急性生理学和慢性健康评价II，ICU：重症监护室。
上述两组(弗洛兰比非弗洛兰)在接收至ICU时的APACHE II是相当的。然而，根据血液过滤开始时较低的血小板计数、较高频率的严重血小板减少症、较高频率的DIC诊断、较高的最大SOFA评分以及在血液过滤开始时较高SOFA评分的评价，弗洛兰组患者的疾病比接受非弗洛兰的患者更严重。因此，可把弗洛兰组比非弗洛兰组在血液过滤过程中总输注，特别是FFP需求提高的发现归因于较高的疾病严重性和相关凝血病，而不归因于由于使用弗洛兰作为抗凝剂而导致的出血风险提高。重要地，当比较组间的死亡率时，本发明人发现弗洛兰组在30天(21％比39％,p＝0.12)、90天(34％比53％,p＝0.10)和365天(38％比57％,p＝0.09)的死亡率往往降低。
根据接受血液过滤的危重疾病患者的输注需求进行的评价，弗洛兰没有对止血能力产生不利影响，因此，质疑了前列环素是强抗血栓形成剂的假定。
此外，在接受滤器中弗洛兰的经血液过滤的患者中观察到的死亡率的显著降低表明少量的全身溢出(spill-over)影响内皮，限制全身性炎症的预凝结作用和凝结活化，预防微血管闭塞和器官功能衰竭。
实施例3
以4ng/kg/分钟的剂量向6位健康志愿者静脉内施用弗洛兰(前列环素)2小时。在输注弗洛兰前、输注弗洛兰60分钟后和输注弗洛兰120分钟后获取用于全血粘弹性试验(凝血弹性图(TEG))和全血血小板聚集(多板)的血液样品。
对于TEG试验，根据厂商的推荐进行，并且将340μl与20μl CaCl 0.2M(杯内的终浓度为11.1mM)和高岭土在37℃混合，之后如图1所示记录止血活性。
通过多血小板功能分析仪(分析仪)分析全血电阻凝集。采用多种血小板激动剂的分析：ASPItest(由花生四烯酸活化),COLtest(通过胶原受体由胶原活化),TRAPtest(通过TRAP-6刺激血小板表面的凝血酶受体而活化)和ADPtest(由ADP通过ADP受体刺激血小板活化而活化)。
多板连续记录血小板聚集。由于血小板粘附至多板传感器上而引起的电阻提高被转化为任意聚集单位(AU)，并且如图2所示针对时间做曲线。
结果：
类似地，在所研究的任意6位志愿者中，将输注弗洛兰60分钟和120分钟后获得的样本与基线TEG值进行比较时，对于所研究的任意参数(R、角度、MA)都没有观察到显著差异，参见图3。
类似地，在所研究的任意6位志愿者中，将输注弗洛兰60分钟和120分钟后获得的样本与基线多板值进行比较时，对于所研究的任意激动剂(ASPI、COL、ADP、TRAP)都没有观察到显著差异，参见图4。
结论：
根据TEG的评价，以推荐用于临床应用的剂量输注弗洛兰没有对全血的止血能力产生不利影响。此外，对于全血血小板凝聚，采用多种血小板激动剂不对弗洛兰的输注产生不利影响，这表明这种施用不危及止血。
实施例4
为了测定IV输注的GPIIb/IIIa抑制剂和PGI2对出血和血栓症的影响，采用250-300g的12只雄性Sprague Dawley大鼠建立了大鼠内毒素血症模型。对大鼠进行麻醉并置入三个IV导管(1个用于内毒素输注，1个用于所研究的两种药物中的任一种或生理盐水(安慰剂))。
组1(n＝6):内毒素+药物
内毒素(LPS(Sigma-Aldrich,Cat.No.2762)，来自大肠杆菌株026:B6，IV注射(5mg/kg大量推注)
利用两个测试药物的组合IV输注8小时
GPIIb/IIIa抑制剂＝阿昔单抗＝RheoPro[1mg/kg大量推注和0.250微克/kg/分钟]
PGI2＝弗洛兰[20ng/kg/分钟]
组2(n＝6)：内毒素+安慰剂
内毒素(LPS(Sigma-Aldrich,Cat.No.2762)，来自大肠杆菌株026:B6)IV注射(5mg/kg大量推注)
利用生理盐水(安慰剂)IV输注8小时
在接受肝素输注后，处死接受8小时治疗/安慰剂后的动物，以避免死后血管内纤维蛋白沉积。
治疗/安慰剂前和后的分析：
o血小板计数、血红蛋白、血压、心率
出血和血栓症的死后组织病理学分析：
o CNS、心脏、肺、肝、肾和肠
结果
结果证明，与安慰剂组相比，接受研究药物的大鼠在输注内毒素8小时后的血小板计数降低较小(-39.4％比-63.9％)，心率提高较小(+4.8％比+27.6％)，血压下降较小(+0.7％比-20.3％)。在组间没有发现血红蛋白的区别，这表明用研究药物治疗的大鼠没有出血。
死后的组织病理学证明，与安慰剂组相比，在接受研究药物的组的重要器官中没有出血增加的证据。
结论
根据通过心率提高的减少和血压降低的减少而进行的评价，与接受安慰剂的大鼠相比，向具有内毒素血症的大鼠输注RheoPro(＝阿昔单抗＝a GPIIb/IIIa抑制剂)和弗洛兰(前列环素)的组合导致血小板计数的保持得到改进和临床恶化得到降低。RheoPro是强大的可逆GPIIb/IIIa血小板抑制剂，其防止微循环中形成血小板聚集。此外，弗洛兰(前列环素类似物)保持内皮完整性并通过限制血小板和内皮细胞之间的相互作用而防止预凝结表型的发展。
此外，通过对包括CNS、心脏、肺、肝、肾和肠在内的重要器官的血红蛋白和组织病理学检测进行的评价，输注剂量为推荐用于人的剂量两倍的RheoPro和剂量为推荐用于人的最大剂量的10的弗洛兰的组合不会引起出血趋势的提高。
表7
前列环素和GPIIB/IIa抑制剂 生理盐水
n 6 6
体重 g 295 301
HGB 0-7小时的变化％ -23.6％ -23.1％
PLT 0-7小时的变化％ -39％ -70％
HR 0-7小时的变化％ 4.8％ 27.6％
BP 0-7小时的变化％ 0.7％ -20.3％
参考文献
Abraham et al.,JAMA.2003Jul 9；290(2):238-47.
Afshari et al.,Cochrane Database Syst Rev.2008Jul 16；(3):CD005370.
Atkinson et al.,Blood Cells,Molecules,and Diseases 36(2006)217–222
Bassus et al.,Platelets.2006Sep；17(6):378-84.
Bernard et al.,Crit Care Med.2001Nov；29(11):2051-9.
Bick R.,Semin Thromb Hemost.1996；22(1):69-88.
Bick R.,Semin Thromb Hemost.1998；24(1):3-18.
Bihari et al.,Intensive Care Med.1988；15(1):2-7
Cines et al.,1998,Blood 91:3527-3561.
Colgan et al.,Purinergic Signalling(2006)2:351–360.
De Meyer et al.,Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets.2009Mar；9(1):9-20
Di Benedetto et al.,Minerva Anestesiol.2003Jun；69(6):501-9,509-15.
Fries et al.,Anesth Analg.2006Feb；102(2):347-51.
Ganter et al.,Anesth Analg.2008May；106(5):1366-75.
Geerts et al.,Chest.2008Jun；133(6Suppl):381S-453S.
Goepfert et al.,2000,Molecular Medicine 6(7):591–603.
Goerge et al.2008,Blood.2008May 15；111(10):4958-64.
Kanaan et al.,Clin Ther.2007Nov；29(11):2395-405.
Kang et al.,Anesth Analg.1985Sep；64(9):888-96.
Kawasaki et al.,Stroke.2000Mar；31(3):591-5.
Knezevic et al.,Exp Med.2009Nov 23；206(12):2761-77
Levi M.,Curr Opin Hematol.2008Sep；15(5):481-6.
Levi and Lowenberg,Semin Thromb Hemost 2008；34(5):417-424.
Marsolais et al.,Nat Rev Drug Discov.2009Apr；8(4):297-307.
Marti-Carvajal et al.,Cochrane Database Syst Rev.2007Jul18；(3):CD004388.Review.Update in:Cochrane Database Syst Rev.2008；(1):CD004388.
Moreau et al.,Chest 2007；131(6):1735-1741.
Nachman and Rafii,N Engl J Med,2008；359:1261-70.
Nguyen and Carcillo,2006,Critical Care 2006,10:235.
de Oliveira et al.,J Thromb Thrombolysis.2009 Aug 25
Rivard et al.,2005,Journal of Thrombosis and Haemostasis,4:411–416
Roberts et al.2006 Semin Thromb Hemost.2006 Apr；32 Suppl 1:32-8
Salooja et al.,Blood Coagul Fibrinolysis.2001 Jul；12(5):327-37.Review.Erratum in:Blood Coagul Fibrinolysis 2002 Jan；13(1):75.
Schereen et al.,Intensive Care Med(1997)23:146–158
Thompson et al.,J.Exp.Med.Volume 200,Number 11,December 6,20041395–1405
Tomokiyo et al.,Vox Sang.2003 Nov；85(4):290-9.
Velik-Salchner et al.,J Thromb Haemost.2007 May；5(5):1019-25.
Xu et al.,Nat Med.2009 Nov；15(11):1318-21.
Zardi et al.,International Immunopharmacology 5(2005)437–459
Zardi et al.,Prostaglandins&other Lipid Mediators 83(2007)1–24
Irish Critical Care Trials Group 2008
American College of Chest Physicians/Society of Critical CareMedicine Consensus Conference(Bone et al.1992)

Claims (9)

1.1)一种或多种血小板抑制剂和2)一种或多种化合物的组合在制备用于治疗和预防人类器官功能衰竭的药物中的应用，其中所述血小板抑制剂能够抑制GPIIb/IIIa受体且选自由阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班组成的组，所述化合物选自由前列环素或其变体组成的组，所述变体选自由依诺前列素、曲前列尼尔、贝前列素钠和依前列醇钠组成的组，其中所述器官功能衰竭是由于严重感染或脓血症而导致的，且所述器官功能衰竭定义为患有血小板减少症的急性疾病患者的已改变的器官功能。
2.如权利要求1所述的应用，其中，所述血小板抑制剂选自由阿昔单抗和依替巴肽组成的组。
3.如权利要求1和2任一项所述的应用，其中，所述前列环素变体选自由依前列醇钠和依诺前列素组成的组。
4.如权利要求1、2和3中任一项所述的应用，其中，能够抑制GPIIb/IIIa受体的所述血小板抑制剂是依替巴肽，并且所述前列环素变体是依诺前列素。
5.如前述任一项权利要求所述的应用，其中，所述化合物作为单独的制剂或者组合在单位剂型中同时施用，或者顺次施用。
6.如前述任一项权利要求所述的应用，其中，所述器官功能衰竭定义为患有血小板减少症的急性疾病患者的已改变的器官功能；所述的器官功能衰竭包括在至少一个器官中的MOF和TAMOF，例如在至少两个、三个、四个或五个器官中的MOF和TAMOF。
7.如前述任一项权利要求所述的应用，其中所述器官功能衰竭是由于脓血症而导致的。
8.如前述任一项权利要求所述的应用，其中所述发生功能衰竭的一个或多个器官选自由以下组成的组：心血管器官、呼吸器官、肾器官、血液器官、神经器官、胃肠器官和肝脏以及肌骨骼，例如心脏、血管、微血管系统、肺、肾、骨髓、脑、肠、胰腺、脾、肝、骨骼、关节和肌肉。
9.如前述任一项权利要求所述的应用，其用于保持需要医药干预以获得体内平衡的危重疾病患者的血小板数量和/或功能。
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0908491A2 (pt) 2008-02-28 2015-08-11 Nippon Shinyaku Co Ltd Inibidor de fibrose
BRPI0916282B8 (pt) 2008-07-23 2021-05-25 Toray Industries uso de um agonista do receptor-pgi2 no tratamento de insuficiência renal crônica
CN106075455A (zh) * 2008-12-30 2016-11-09 丹麦国家医院 鉴定发展成器官功能衰竭的风险提高的危重患者的方法及用于其治疗的化合物
MY157166A (en) 2009-06-12 2016-05-13 Mankind Corp Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
US20130040898A1 (en) * 2010-04-29 2013-02-14 Pär Johansson Methods of treatment of patients at increased risk of development of ischemic events and compounds hereof
JP2013543491A (ja) * 2010-10-01 2013-12-05 リグスホスピタル 急性外傷性凝固障害及び蘇生した心停止の予防または処置に使用するための血管内皮の完全性を調節または保存できる化合物
BR112013020377B1 (pt) * 2011-02-09 2022-06-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Usos de um antagonista do receptor p2y12 reversível na fabricação de um medicamento útil para o tratamento da hipertensão pulmonar
AU2012244650A1 (en) 2011-04-19 2013-11-21 Rigshospitalet Prostacyclin and analogs thereof administered during surgery for prevention and treatment of capillary leakage
US9539246B2 (en) 2011-08-30 2017-01-10 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus
EP2834642A1 (en) * 2012-03-30 2015-02-11 Rigshospitalet Compounds capable of modulating/preserving endothelial integrity for use in prevention or treatment of acute traumatic coagulopathy and resuscitated cardiac arrest
US10502737B2 (en) 2012-05-25 2019-12-10 The University Of Vermont And State Agriculture College Anti-thrombotic compositions and methods for assaying platelet reactivity and treatment selection
US9505737B2 (en) 2013-01-11 2016-11-29 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same
EP3712142B1 (en) 2013-01-11 2022-07-06 Corsair Pharma, Inc. Prodrugs of treprostinil
SG10201708090TA (en) 2013-03-15 2017-11-29 Mannkind Corp Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
KR102321339B1 (ko) 2013-07-18 2021-11-02 맨카인드 코포레이션 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법
US10823743B1 (en) 2013-10-28 2020-11-03 Ifirst Medical Technologies, Inc. Methods of measuring coagulation of a biological sample
WO2015142882A1 (en) * 2014-03-18 2015-09-24 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for diagnosing iron-related pathologies
CN107250375A (zh) 2014-11-06 2017-10-13 科罗拉多州立大学董事会 在血栓溶解剂存在下使用粘弹性分析鉴定新疾病状态
WO2016105552A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Luminare Lp A system, apparatus, method, and graphical user interface for screening
USD775738S1 (en) * 2015-01-05 2017-01-03 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab Membrane card
WO2016126849A1 (en) * 2015-02-03 2016-08-11 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Use of viscoelastic analysis for predicting massive hemorrhage
US10527633B2 (en) 2015-03-29 2020-01-07 Endothel Pharma Aps Composition comprising prostacyclin andor analogues thereof for treatment of acute critically ill patients
WO2016200765A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Time independent viscoelastic analysis parameter for prediction of patient outcome
US9394227B1 (en) 2015-06-17 2016-07-19 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
US9643911B2 (en) 2015-06-17 2017-05-09 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
WO2017205074A1 (en) 2016-05-11 2017-11-30 Chapman Michael P Viscoelastic analysis in patients with disease associated with the cardiovascular system
US11077109B2 (en) * 2017-08-01 2021-08-03 The Trustees Of Princeton University Compounds having antibacterial activity and methods of use
US11679179B2 (en) * 2018-11-09 2023-06-20 Universite Paris Descartes Detection of bioprosthetic valve degeneration
BR112021020429A2 (pt) * 2019-04-12 2021-12-14 Uglk Science Ab Método e aparelho para recondicionar rins
US20220183272A1 (en) * 2019-04-12 2022-06-16 Uglx Research Ab Method and apparatus for reconditioning organs
US11065260B1 (en) 2020-04-13 2021-07-20 Alan C Nelson Method of treatment for reducing pulmonary inflammation in a patient with pathogen infection using oral prostacyclin analog drugs

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999027962A1 (en) * 1997-12-02 1999-06-10 Gundula Wiemann Use of a fibrinogen receptor-antagonist for preventing disseminated intravascular coagulation
CN1481242A (zh) * 2000-12-19 2004-03-10 Ĭ��ר���ɷ����޹�˾ 含噻吩并嘧啶和抗血栓形成剂、钙拮抗剂、前列腺素或前列腺素衍生物的药物制剂
CN1917883A (zh) * 2003-12-16 2007-02-21 联合治疗公司 曲前列环素改善肾功能的用途
CN101014357A (zh) * 2004-07-07 2007-08-08 麦迪库瑞国际公司 利用血小板聚集药物的组合疗法
WO2008137753A2 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Intravenous and oral dosing of a direct-acting and reversible p2y12 inhibitor

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2307983A (en) 1940-01-22 1943-01-12 Lane Wells Co Selective production means for wells
AT397615B (de) * 1991-05-14 1994-05-25 Immuno Ag Arzneimittel enthaltend protein c
DE10122015A1 (de) 2001-05-07 2002-11-21 Kiwilogic Com Ag Verfahren zur automatischen Informationsvermittlung
US20040023975A1 (en) * 2002-06-20 2004-02-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions for the treatment of systemic inflammatory response syndrome
DE10227668A1 (de) * 2002-06-20 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittel zur Behandlung des systemic inflammatory response syndrome
US20040067995A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Wong Pancras C. Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel
US20060222640A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
JPWO2007091719A1 (ja) * 2006-02-07 2009-07-02 持田製薬株式会社 抗ｇｐｖｉ抗体の併用療法及び新規医薬用途
CN106075455A (zh) * 2008-12-30 2016-11-09 丹麦国家医院 鉴定发展成器官功能衰竭的风险提高的危重患者的方法及用于其治疗的化合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999027962A1 (en) * 1997-12-02 1999-06-10 Gundula Wiemann Use of a fibrinogen receptor-antagonist for preventing disseminated intravascular coagulation
CN1481242A (zh) * 2000-12-19 2004-03-10 Ĭ��ר���ɷ����޹�˾ 含噻吩并嘧啶和抗血栓形成剂、钙拮抗剂、前列腺素或前列腺素衍生物的药物制剂
CN1917883A (zh) * 2003-12-16 2007-02-21 联合治疗公司 曲前列环素改善肾功能的用途
CN101014357A (zh) * 2004-07-07 2007-08-08 麦迪库瑞国际公司 利用血小板聚集药物的组合疗法
WO2008137753A2 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Intravenous and oral dosing of a direct-acting and reversible p2y12 inhibitor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STEPHEN TRZECIAK ET AL: "Clinical manifestations of disordered microcirculatory perfusion in severe sepsis", 《CRITICAL CARE》 *

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