CN117157294A - 作为蛋白激酶抑制剂的杂环化合物的结晶形式 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及杂环化合物N‑(4‑(1‑(2‑氰基乙酰基)‑3‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑基)‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑6‑基)环丙烷甲酰胺的结晶形式作为蛋白激酶抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种作为蛋白激酶抑制剂的杂环化合物的新型结晶形式及其制备方法。
背景技术
一般而言，显然以诸如非结晶形式、一种或多种结晶形式、盐等各形式存在的同一药物可能在药学上重要的特性如溶解度或溶出特性以及生物利用度方面显示出差异。在选择非结晶和结晶形式时，非结晶形式具有高溶解度，并因此在提高药物功效以及表现出速效性作用方面具有优势，但缺点是不稳定、具有较短保质期、且难以控制药物的释放速率和血药浓度。相反，结晶形式具有低溶解度，因此每单位重量具有低生物利用度，但在制备能够确保稳定性和持续释放的制剂方面具有优势。因此，由于结晶形式较稳定，但与非结晶形式相比溶解度较低，因此在优先考虑稳定性时需要牺牲溶解度。相反地，存在优先考虑溶解度时需要牺牲稳定性的困境，因此极难以获得同时满足稳定性和溶解度两者的晶体。
Janus激酶(JAK)是一种通过磷酸化其它蛋白质以调节这些蛋白质的活性、位置和功能来控制各种胞内过程的酶。Janus激酶位于炎性细胞因子的胞内受体处，并且炎性细胞因子与该受体结合，磷酸化，并通过与STAT分子的作用而将炎性细胞因子的信号传递到细胞中。通过这些各种炎性细胞因子对信号转导过度激活致使我们身体的免疫系统攻击身体，并因此导致自身免疫疾病的发生。近年来，据报道在选择性JAK1抑制剂乌帕替尼(upadasitinib)和阿布西替尼(abrocitinib)的II期和III期临床试验中，JAK1抑制剂迅速改善阿尔茨海默病的严重程度和症状。
发明详述
技术问题
本发明的一个目的是提供一种作为蛋白激酶抑制剂的杂环化合物的新型结晶形式。
本发明的其它目的是提供一种制备该结晶形式的方法。
技术方案
本申请的发明人致力于发现这样一种化合物，该化合物具有改善的物理化学特性，能够通过增强对热和潮湿的稳定性来将相关材料的出现降至最低，同时具有等于或高于现有化合物的药理活性，因此已鉴定出根据本发明的杂环化合物的结晶形式，由此完成本发明。
在根据本发明的作为蛋白激酶抑制剂的杂环化合物的结晶形式中，杂环化合物由下式I表示。
[式I]
由上式I表示的杂环化合物的名称是N-(4-(1-(2-氰基乙酰基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺。
由上式I表示的杂环化合物可以由(S)-N-(4-(1-(2-氰基乙酰基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺和(R)-N-(4-(1-(2-氰基乙酰基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺中的每一者代表，或者可为它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐可为由下式II表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[式II]
由上式II表示的杂环化合物的名称是(S)-N-(4-(1-(2-氰基乙酰基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺。
根据本发明的结晶形式的粉末X射线衍射(XRD)图谱在衍射角2θ(±0.2°)值为4.6°、8.1°和11.2°处包括衍射峰。
粉末X射线衍射(XRD)图谱还可在衍射角2θ(±0.2°)值为8.8°、15.5°和20.3°处包括至少一个衍射峰。
粉末X射线衍射(XRD)图谱在衍射角2θ(±0.2°)值为4.6°、8.1°、8.8°、11.2°、15.5°和20.3°处包括衍射峰。
在一个实施方案中，粉末X射线衍射(XRD)图谱可在衍射角2θ(±0.2°)值为4.6°、8.1°、8.8°、11.2°、12.1°、15.5°、20.3°和22.4°处包括衍射峰。
作为热重分析(TGA)的结果，根据本发明的结晶形式具有在150℃下1.6％的质量减少率。
根据本发明的结晶形式在142.07至157.29℃下显示出差示扫描量热法(DSC)吸热峰。在这种情况下，当升温速率为10℃/分钟时，可出现差示扫描量热法吸热峰。
(1)可提供一种N-(4-(1-(2-氰基乙酰基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺的结晶形式，其中X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ(±0.2°)值为4.6°、8.1°和11.2°处包括衍射峰。
(2)可提供根据以上(1)的结晶形式，其中X射线粉末衍射图谱还在衍射角2θ(±0.2°)值为8.8°、15.5°和20.3°处包括至少一个衍射峰。
(3)可提供根据以上(1)或(2)的结晶形式，其中X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ(±0.2°)值为4.6°、8.1°、8.8°和11.2°处包括衍射峰。
(4)可提供根据以上(1)、(2)或(3)的结晶形式，其中作为热重分析(TGA)的结果，结晶形式包括在150℃下1.6％的质量减少率。
(5)可提供根据以上(1)、(2)、(3)或(4)的结晶形式，其中结晶形式在142.07至157.29℃下显示出差示扫描量热法(DSC)吸热峰。
根据本发明的杂环化合物的结晶形式可通过以下方法进行制备，该方法包括：
(A)使根据本发明的由式I表示的杂环化合物N-(4-(1-(2-氰基乙酰基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺与有机溶剂、水或它们的混合物进行混合；以及
(B)搅拌以上(A)中获得的所得产物以析出晶体。
以上(A)中获得的所得产物可为其中N-(4-(1-(2-氰基乙酰基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺溶解于有机溶剂、水或它们的混合物中的溶液、或其中N-(4-(1-(2-氰基乙酰基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺悬浮于有机溶剂、水或它们的混合物中的悬浮液。
以上(A)中使用的有机溶剂可为乙酸乙酯、甲酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、甲苯、叔丁基甲醚、2-丁酮、或它们的混合物。
以上(B)可以冷却或加热待搅拌的混合溶液。
该制备方法还可包括(C)：在以上(B)的晶体析出之后，添加反溶剂以使晶体成熟。在这种情况下，反溶剂可为水、己烷、庚烷、叔丁基甲醚、异丙醚、环己烷、或它们的混合物。
有益效果
根据本发明的由式I表示的杂环化合物的结晶形式具有优异的物理稳定性，因此可有利地用于配制药物。
附图说明
图1是显示本发明的结晶形式暴露于应力条件前后的XRPD分析结果的图。
图2是显示本发明的结晶形式的DSC分析结果的视图。
图3是显示本发明的结晶形式的TGMS分析结果的视图。
本发明的最佳实施方式
在下文中，将参考实施例描述本发明。除非另有定义，否则本文所用的所有术语(包括技术或科学术语)与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。除非在本申请中清楚地定义，否则如在通常使用的词典中定义的那些术语将被解释为具有与相关技术中的语境含义相同的含义，并且不能解释成具有理想的或过于正式的含义。
制备例1：(S)-N-(4-(1-(2-氰基乙酰基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-
吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺的合成
根据韩国未审查专利申请第2019-0043437号中所公开的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),10.57(s,1H),7.84(d,J＝10.2Hz,1H),7.34(d,J＝3.1Hz,1H),6.48(dd,J＝1.8,3.7Hz,1H),6.17-6.03(m,1H),4.31-4.01(m,6H),3.96-3.62(m,2H),3.02(m J＝36.6Hz,1H),2.02(s,1H),0.88(s,3H),0.84-0.73(m,4H)；MS(ESI+)m/z 364(M+H)+
实施例1：结晶形式A的制备
将32mg的制备例1中所获得的根据式II的化合物与100mL的甲酸乙酯混合，以获得悬浮液。将悬浮液在室温下连续搅拌24小时，离心以获得固体，并真空干燥(30℃，10毫巴)以获得固体产物。
实施例2：结晶形式A的制备
此外，将32mg的制备例1中所获得的根据式II的化合物与100mL的乙腈混合，以获得悬浮液。将悬浮液在室温下连续搅拌24小时，离心以获得固体，并真空干燥(30℃，10毫巴)以获得固体产物。
分析和测量方法
1.XRPD分析
将用于获得XRPD图谱的板安装在Bruker通用区域探测器衍射系统(BrukerGeneral Area Detector Diffraction System)(GADDS)上，该系统配备有针对强度和几何变化校准的-500气域检测器(gas domain detector)。使用NIST SRM1976标准(Corundum)进行测量精度(峰位)的校准。在室温下使用衍射角(2θ)区(XRPD图谱的最明显部分)为1.5°至41.5°的单色CuKα辐射进行数据收集。每个孔的衍射图谱在两个2θ范围内收集(第一帧为1.5°≤2θ≤21.5°，且第二帧为9.5°≤2θ≤41.5°)，每帧曝光时间为90秒。没有对XRPD图谱施加背景扣除或曲线平滑。XRPD分析中使用的载体材料对X射线是透明的。
2.DSC分析
熔融特性由用热通量DSC822e装置(产品名，Mettler-Toledo GmbH,Switzerland)记录的DSC热谱图获得。DSC822e用小块铟(熔点为156.6℃；ΔHf＝28.45J/g)校正温度和焓。将样品密封在标准40μL铝盘中，随后在其中钻针孔，然后在DSC中以10℃/分钟的加热速率从25℃加热至300℃。测量期间使用干燥N2气体以50mL/分钟的流速吹扫DSC设备。
3.TGA/SDTA和TGMS分析
通过热重分析/同步差热分析(TGA/SDTA)测定由溶剂引起的质量损失或晶体的水分损失。通过在TGA/SDTA851e装置(产品名，Mettler-Toledo GmbH,瑞士)中监测加热期间的样品重量，生成重量-温度曲线。TGA/SDTA851e用铟和铝样品进行校准。将样品置于100μL铝坩埚中并密封，然后在其中钻针孔。将坩埚在TGA中以10℃/分钟的加热速率从25℃加热至300℃。使用干燥N2气体进行吹扫。通过Omnistar GSD 301 T2(产品名，Pfeiffer VacuumGmbH,德国)(即用于分析0-200amu范围内质量的四极质谱仪)对从TGA样品中出来的气体进行分析。
4.对物理稳定性评价的实验
以((LPDE+N2)+硅胶1g+LDPE)+Al-Bag的形式包装样品，并在应力条件下(60℃±2℃/80％ RH±5％)储存两天，然后进行评价。
分析/测量/评价结果
1.对结晶形式的XPRD分析和稳定性评价的结果
使根据实施例1和2获得的结晶形式经受如上所述的XPRD分析方法，以获得XPRD分析图。其结果显示于图1中。作为图1中所获得的XPRD的结果，衍射角显示于下表1中。
【表1】
| 衍射角(2θ，单位：°) | 相对强度 |
| 4.6 | 强 |
| 8.1 | 强 |
| 8.8 | 中度 |
| 11.2 | 强 |
| 12.1 | 中度 |
| 15.5 | 中度 |
| 20.3 | 中度 |
| 22.4 | 中度 |
参考图1和表1，可以确认根据实施例1和2获得的结晶形式在特定衍射角处显示出具有占优势强度的衍射峰，因此，证明它们不是无定形的，而是结晶形式。
特别地，参考图1，可以确认即使当根据实施例1和2获得的结晶形式置于应力条件之下时，应力条件之前/之后的XPRD图谱也基本上没有变化。因此，可以看出，根据本发明的结晶形式具有优异的物理稳定性，因此确保了长期储存稳定性。
2.对结晶形式的DSC分析结果
使根据实施例1和2获得的结晶形式经受如上所述的DSC分析方法，以获得DSC分析图。其结果显示于图2中。
参考图2，根据本发明的结晶形式在142.07至157.29℃下显示出差示扫描量热法(DSC)吸热峰。
3.对结晶形式的TGMS分析结果
使根据实施例1和2获得的结晶形式经受如上所述的TGA/SDTA和TGMS分析方法，以获得TGMS分析图。其结果显示于图3中。
参考图3，作为热重分析(TGA)的结果，可以确认本发明的结晶形式具有在150℃下1.6％的质量减少率。可以确认本发明的结晶形式在约260℃下开始热分解。
此外，可以确认本发明的结晶形式是非溶剂化形式和无水形式。
已经参照本文的优选示例性实施方案描述了本发明，但是本领域的技术人员将理解，在不脱离如以下专利权利要求的范围中描述的本发明的精神和领域的情况下，可以对本发明进行各种改变和修改。
Claims (8)
1.N-(4-(1-(2-氰基乙酰基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺的结晶形式，其中X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ(±0.2°)值为4.6°、8.1°和11.2°处包括衍射峰。
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射图谱还在衍射角2θ(±0.2°)值为8.8°、15.5°和20.3°处包括至少一个衍射峰。
3.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ(±0.2°)值为4.6°、8.1°、8.8°和11.2°处包括衍射峰。
4.根据权利要求1所述的结晶形式，其中作为热重分析(TGA)的结果，所述结晶形式包括在150℃下1.6％的质量减少率。
5.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式在142.07至157.29℃下显示出差示扫描量热法(DSC)吸热峰。
6.制备根据权利要求1所述的N-(4-(1-(2-氰基乙酰基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺的结晶形式的方法，所述方法包括：
(A)使N-(4-(1-(2-氰基乙酰基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺与有机溶剂、水或它们的混合物进行混合；以及
(B)搅拌以上(A)中获得的所得产物以析出晶体。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述以上(A)中获得的所得产物是其中溶解有N-(4-(1-(2-氰基乙酰基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺的溶液、或其中悬浮有N-(4-(1-(2-氰基乙酰基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺的悬浮液。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述有机溶剂是乙酸乙酯、甲酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、甲苯、叔丁基甲醚、2-丁酮、或它们的混合物。
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