KR100447738B1 - 1,2-에탄디올유도체또는그의염을함유한의약조성물 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I의 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염은 NGF 작용 증강 효과를 갖고, 알츠하이머형 노인성 치매, 헌팅톤 무도병, 다양한 신경장애, 릴리-데이증후군, 외상성 신경 손상, 근위축성 측삭 경화증(ALS) 등과 같은 중추 신경계 또는 말초 신경계의 퇴화로부터 기인하는 다양한 질병의 치료제로서 유용하다:
화학식 I
Figure pct00068
상기 식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 또는 헤테로사이클 기이고;
R2는 수소, 알킬 또는 하이드록실-보호기이며;
R3는 수소 또는 저급 알킬 기이고;
n개의 R4 및 n개의 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬 기이며;
R6은 치환되거나 비치환된 아미노 또는 질소-함유 헤테로사이클 기 또는 암모니오기이고,
n은 0 내지 6의 정수이다.

Description

1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염을 함유한 의약 조성물{POTENTIATOR FOR NERVE GROWTH FACTOR ACTIVITY CONTAINING 1,2-ETHANEDIOL DERIVATIVE OR SALT THEREOF}
본 발명은 신경 성장 인자(이하, NGF로 약칭함)의 작용을 증강시키는 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.
NGF는 말초 신경계의 교감신경 뉴론 및 지각 뉴론을 위한 생존 및 유지 인자 및 신경돌기 신장 인자로서 작용하고[Physiol. Rev., vol. 60, pages 1284-1335(1980) 및 Ann. Rev. Biochem., vol. 51, pages 845-868(1982)], 확대세포성 뉴론에 의해 신경지배받는 영역(해마, 신피질, 후각구) 및 이들 뉴론의 세포 몸체를 함유한 영역(격막, 브로카의 대각선 밴드의 핵, 마이네르트 기저 핵)을 함유한 영역에서는 높은 NGF 양이 발견되었고, NGF는 확대세포성 콜린 작용성 뉴론으로서 작용한다[EMBO J., vol. 4, pages 1389-1393(1985)]는 것은 공지되어 있다.
NGF는 알츠하이머형 노인성 치매[Science, vol. 232, page 1341(1986)], 헌팅톤 무도병[Neurosci. Lett., vol. 40, No. 2, pages 161-164(1992)]과 같은 중추 신경 질병, 및 다양한 신경장애(당뇨병성 신경장애[Brain Res., vol. 634, pages 7-12(1994)], 약물에 의한 신경장애[Brain Res., vol. 640, pages 195-204(1994)] 등), 릴리-데이 증후군[Japanese J. of Clinical Medicine, vol. 50, No. 4, pages 178-183(1992)], 외상성 신경장애[Pharmacol. Ther., vol. 65, No. 1, pages 1-16(1995)], 근위축성 측삭 경화증(ALS)[Nature Medicine, vol. 1, No. 2, pages 168-172(1995)] 등과 같은 말초 신경 질병의 측면에서 관심을 끌어왔다.
상기 개시된 바와 같은 중추 및 말초 신경 질병의 치료를 위해 NGF 또는 NGF-류 물질을 사용하려고 시도되어 왔다[Brain and Nerve, vol. 43, No. 12, pages 1101-1112(1991) 등]. 그러나, 이들 물질은 모두 단백질이고, 이들이 약물로서 사용될 경우, 이들의 안정성, 항원성 등이 문제가 될 것이다. 따라서, NGF 작용을 증강시키는 약물로서 유용한 화합물이 요구되고 있다.
이런 환경하에서 본 발명자는 광범위하게 조사하였고, 그 결과 하기 화학식 I의 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염이 NGF 작용을 증강시킴을 발견하였다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 또는 헤테로사이클 기이고;
R2는 수소 원자, 저급 알킬 기 또는 하이드록실-보호기이고;
R3는 수소 원자 또는 저급 알킬 기이고;
n개의 R4는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 수소 원자 또는 저급 알킬 기이고;
n개의 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 수소 원자 또는 저급 알킬 기이고;
R6은 치환되거나 비치환된 아미노 또는 질소-함유 헤테로사이클 기이거나 암모니오 기이고;
n은 0 또는 1 내지 6의 정수이다.
본 발명은 하기에서 상세하게 설명된다.
본 명세서에서, 달리 언급되지않으면 본원에서 사용되는 용어는 하기 의미를 갖는다.
"할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다. "저급 알킬 기"는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1-6 알킬 기를 의미한다. "저급 알케닐 기"는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등과 같은 C2-6 알케닐 기를 의미한다. "저급 알케닐옥시 기"는 C2-6 알케닐-O- 기를 의미한다. "사이클로알킬 기"는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같은 C3-6 사이클로알킬 기를 의미한다. "저급 알콕시 기"는 C1-6 알킬-O- 기를 의미한다. "저급 알킬티오 기"는 C1-6 알킬-S- 기를 의미한다. "할로-저급 알킬 기"는 할로겐-C1-6 알킬 기를 의미한다. "아릴 기"는 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 인데닐 기를 의미한다. "아릴옥시 기"는 아릴-O- 기를 의미한다. "아르-저급 알킬 기"는 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 펜에틸 등과 같은 아르-C1-4 알킬 기를 의미한다. "아르-저급 알콕시 기"는 아르-C1-4알킬-O 기를 의미한다. "아르-저급 알킬티오 기"는 아르-C1-4 알킬-S- 기를 의미한다. "아르-저급 알케닐 기"는 아르-C2-4 알케닐 기를 의미한다. "저급 알킬렌디옥시 기"는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등과 같은 C1-4 알킬렌디옥시 기를 의미한다. "저급 아실 기"는 포밀, 아세틸, 부티릴 등과 같은 C1-6 아실 기를 의미한다. "아로일 기"는 아릴-CO- 기를 의미한다. "저급 알킬설포닐 기"는 C1-6 알킬-SO2 기를 의미한다. "아르-저급 알킬설포닐 기"는 아르-C1-6알킬-SO2- 기를 의미한다. "알릴설포닐 기"는 아릴-SO2- 기를 의미한다. "아릴설포닐아미노 기"는 아릴-SO2NH- 기를 의미한다. "저급 알킬설포닐아미노 기"는 C1-6 알킬-SO2NH- 기를 의미한다. "디-저급 알킬 아미노 기"는 디메틸아미노, 디에틸아미노 등과 같은 (C1-6 알킬)2N- 기를 의미한다. "암모니오 기"는 트리메틸암모니오, 트리에틸암모니오 등과 같은 트리-저급 알킬암모니오 기를 의미한다. "질소-함유 헤테로사이클 기"는 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 테트라하이드로피리딜, 피리미디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 퀴놀릴, 퀴놀리디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 티아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 푸리닐, 인다졸릴 등과 같은 고리를 형성하는 헤테로 원자로서 하나이상의 질소를 함유하고 하나이상의 산소 또는 황 원자를 추가로 함유할 수도 있는 5-원 또는 6-원 고리, 축합 고리 또는 가교 고리의 헤테로사이클 기를 의미한다. "헤테로사이클 기"는 상기 언급된 질소-함유 헤테로사이클 기, 또는 푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴녹살릴, 디하이드로퀴녹살리닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조피롤릴, 2,3-디하이드로-4H-1-티아나프틸, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조[b]디옥사닐, 이미다조[2,3-a]피리딜, 벤조[b]피페라지닐, 크로메닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴 등과 같은 고리를 형성하는 헤테로 원자로서 하나이상의 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있는 질소, 산소 또는 황 원자로 구성된 군에서 선택되는 하나이상의 헤테로 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리, 축합 고리 또는 가교 고리를 의미한다. "헤테로사이클 카보닐 기"는 헤테로사이클-CO-기를 의미한다.
R1인 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 및 헤테로사이클 기의 치환기는 예를 들면 할로겐 원자; 치환되거나 비치환된 아미노, 저급 알킬, 아릴, 아르-저급 알킬, 저급 알콕시, 아르-저급 알콕시, 아릴옥시, 카바모일옥시, 저급 알킬티오, 저급 알케닐, 저급 알케닐옥시, 아르-저급 알킬티오, 아르-저급 알킬설포닐, 아릴설포닐, 저급 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노 및 헤테로사이클 기; 보호된 아미노 기; 보호되거나 비보호된 하이드록실 기; 니트로 기; 옥소 기; 저급 알킬렌디옥시 기 등을 포함한다.
R1의 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 및 헤테로사이클 기의 치환기중의 저급 알킬, 아릴, 아르-저급 알킬, 저급 알콕시, 아르-저급 알콕시, 아릴옥시, 카바모일옥시, 저급 알킬티오, 저급 알케닐, 저급 알케닐옥시, 아르-저급 알킬티오, 아르-저급 알킬설포닐, 아릴설포닐, 저급 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노 및 헤테로사이클 기의 치환기; 및 R6의 질소-함유 헤테로사이클 기의 치환기는 할로겐 원자, 보호되거나 비보호된 하이드록실 기, 보호되거나 비보호된 카복실 기, 보호되거나 비보호된 아미노 기, 보호되거나 비보호된 하이드록실 기로 치환되거나 비치환된 저급 알킬 기, 할로겐-치환되거나 비치환된 아릴 기, 할로겐-치환되거나 또는 비치환된 아로일 기, 저급 알콕시 기-치환되거나 비치환된 저급 알콕시 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 아실 기, 아르-저급 알킬 기, 아르-저급 알케닐 기, 헤테로사이클 기, 헤테로사이클 카보닐 기, 옥소 기, 저급 알킬설포닐 기 및 아릴설포닐 기를 포함하고, 이들은 이들 치환기들중 하나이상으로 치환될 수 있다.
R1의 아미노 기 및 R6의 치환된 아미노 기의 치환기는 보호되거나 비보호된 하이드록실 기, 보호되거나 비보호된 하이드록실 또는 카보닐 기로 치환되거나 비치환된 저급 알킬 기, 사이클로알킬 기, 아릴 기, 저급 아실 기, 아르-저급 알킬 기, 헤테로사이클 기, 옥소 기-치환되거나 비치환된 헤테로사이클 카보닐 기, 아다만틸 기, 저급 알킬설포닐 기 및 아릴설포닐 기를 포함하고, 이들은 이들 치환기중 하나이상으로 치환될 수 있다.
R2의 하이드록실-보호기 및 치환기중에 포함되는 하이드록실, 카복실 및 아미노 기의 보호기는 일반적으로 그린(Theodra W. Greene)의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc.]에 언급된 하이드록실-, 카복실- 및 아미노-보호기를 포함하고, 구체적으로는 하이드록실-보호기로서 저급 알킬 기, 저급 아실 기, 테트라하이드로피라닐 기 및 벤질과 같은 치환되거나 비치환된 아르-저급 알킬 기가 있다.
화학식 I의 1,2-에탄디올 유도체의 염은 임의의 의약적으로 허용가능한 염일 수 있고, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과의 염; 포름산, 아세트산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 말산, 타타르산, 아스파트산 등과 같은 카복실산과의 염; 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산과의 염; 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속과의 염 등을 포함한다.
화학식 I의 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염이 이성질체(예를 들면, 광학 이성질체, 기하 이성질체, 토토머 등)를 갖는 경우, 본 발명은 이들 모든 이성질체를 포함하고, 또한 수화물, 용매화물 및 상기 화합물의 모든 결정 형태 또는 그의 염을 포함한다.
화학식 I의 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염은 통상적인 방법으로 부형제, 담체, 희석제 등과 같은 의약적으로 허용가능한 제조 보조제를 사용하여 정제, 캡슐, 분말, 과립, 미세과립, 환제, 현탁액, 유화액, 용액, 시럽, 주사액 등과 같은 제제로 성형될 수 있고, 그 결과 생성된 제제는 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 투여 경로, 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라 적절하게 변할 수 있고, 경구 투여의 경우 투여량은 대체로 성인당 0.01 내지 500㎎/일이고, 이는 1회 내지 몇회로 투여될 수 있다.
화학식 I의 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염을 제조하기 위한 방법은 하기에 설명되어 있다.
화학식 I의 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염은 JP-A-3-47,158; JP-A-3-197,422; JP-A-3-232,830; 및 JP-A-4-95,070 등에서 개시된 방법 또는 공지된 방법 또는 그의 적절한 조합, 예를 들면 각각의 하기 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 상기 개시된 바와 동일한 의미를 갖고,
*는 비대칭 탄소를 나타내고,
X1 및 X2는 할로겐 원자이다.
제조 방법 1
(1) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
이 반응에서는, 반응에 역효과를 미치지않는 한 임의의 용매를 사용할 수 있고, 용매로는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소를 포함한다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다.
상기 반응에서, 사용되는 화학식 III의 화합물의 양은 화학식 II의 화합물 몰 당 0.8 내지 100몰, 바람직하게는 0.8 내지 10몰이다.
상기 반응은 일반적으로 -78 내지 +100℃, 바람직하게는 -78 내지 +50℃에서 5분 내지 24시간동안 수행될 수 있다.
이렇게 수득된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염은 단리되지않고 후속 반응에서 그대로 사용될 수 있다.
또한, 여기서 사용되는 화학식 III의 화합물은 공지된 방법, 예를 들면 문헌[Bull. Soc. Chim. Fr., 1967(5), pages 1533-1540]에 개시된 방법으로 제조될 수 있다.
(2) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 화학식 V의 화합물 또는 그의 염과 염기의 존재 또는 부재하에 촉매의 존재 또는 부재하에 반응시켜 생성될 수 있다.
이 반응에서는, 반응에 역효과를 미치지않는한 임의의 용매를 사용할 수 있고, 용매로는 염화 메틸렌, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 테트라하이드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 에탄올, 프로판올, 부탄올 등과 같은 알콜; 아세토니트릴 등과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 물 등을 포함한다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다.
선택적으로 사용되는 촉매는 예를 들면 요오드화 칼륨, 요오드화 나트륨 등을 포함한다.
사용되는 촉매의 양은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 몰 당 0.1 내지 1몰이다.
선택적으로 사용되는 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아조비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 피리딘, 칼륨 t-부톡사이드, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수소화 나트륨 등을 포함한다. 또한 화학식 V의 화합물 또는 그의 염은 염기로서 사용될 수 있다.
사용되는 화학식 V의 화합물 또는 그의 염 또는 염기의 양은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 몰 당 1 몰 이상, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.
상기 반응은 일반적으로 10분 내지 20시간동안 10 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있다.
상기 각각의 제조 방법에서 사용되는 화합물 또는 염기는 또한 그들의 성질에 따라 용매로서 사용될 수 있다.
상기 언급한 제조 방법에서 일반식 II, III, IV 및 V의 화합물이 이성질체(예를 들면, 광학 이성질체, 기하 이상질체, 토토머 등)를 갖는 경우, 이들 모두가 사용될 수 있고, 또한, 이들은 수화물 및 용매화물 및 모든 결정 형태로서 사용될 수 있다.
화학식 II, III, IV 및 V의 화합물이 하이드록실 기, 아미노 기 또는 카복실 기를 갖는 경우, 상기 하이드록실, 아미노 또는 카복실 기는 종래의 보호기로 미리 보호되고, 반응 후에, 보호기는 필요한 경우 공지된 방법으로 제거될 수 있다.
제조 방법 2
(1) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 하우스(Herbert O. House)의 문헌[Modern Synthetic Reactions", 2판, W. A. Benjamin, Inc.(1972)]에 개시된 방법과 같은 종래의 방법으로 산화시켜 제조할 수 있다.
반응에 역효과를 미치지않는한 본 반응에서는 임의의 용매를 사용할 수 있고, 용매로는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소 등을 포함한다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다.
이렇게 수득된 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염은 후속 반응에서 단리되지않고 그대로 사용될 수 있다.
(2) 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염은 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염을 촉매의 존재 또는 부재하, 염기의 존재 또는 부재하에서 공지된 방법, 예를 들면 문헌[Tetrahedron Letters, vol. 33, No. 29, pages 4102] 등에 개시된 방법에 의해 환원시켜 제조할 수 있다.
(3) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염을 화학식 V의 화합물과 촉매의 존재 또는 부재하, 염기의 존재 또는 부재하에서 상기 언급된 방법 1(2)와 동일한 방법으로 반응시켜 제조할 수 있다.
이렇게 수득된 화학식 I의 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염은 추출, 결정화, 증류, 칼럼 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 방법에 의해 정제 및 단리될 수 있다. 또한 화학식 I의 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염은 산화 반응, 환원 반응, 첨가 반응, 아실화, 알킬화, 설포닐화, 탈아실화, 치환 반응, 탈수 반응, 가수분해 반응 등과 같은 공지된 방법의 적절한 조합에 의해 또다른 1,2-에탄디올 유도체로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법을 보다 구체적으로 설명하기 위해 참고예 및 제조예를 하기에서 나타낸다.
하기 참고예 및 제조예에서, 용매의 혼합 비율은 모두 부피 기준으로 명시된다. 칼럼 크로마토그래피 정제에서는 실리카 겔(70 내지 230 메쉬, mfd, 메르크 앤드 캄파니 인코포레이티드 제품)을 지지체로서 사용한다. 중간압 칼럼 크로마토그래피 정제에서는 LC Sorb SP-A-Si(mfd, 케미코 제품)을 지지체로서 사용한다.
본 발명의 화합물을 제조하기위한 출발 물질인 화학식 II의 화합물은 공지되어 있다. 그렇지 않으면, 이는 공지된 방법 또는 하기 참고예에 따른 공지된 방법의 적절한 조합으로 제조될 수 있다.
참고예 1
(1) 250㎖의 물에 25.0g의 3-플루오로-4-메틸아닐린을 현탁시키고 34.7㎖의 농축 염산을 현탁액에 첨가한다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 5℃로 냉각시킨다. 이 혼합물에 20㎖의 물중의 질산 나트륨 15.2g의 용액을 5 내지 10℃의 온도에서 1시간동안 적가한다. 이렇게 수득된 반응 혼합물을 50 내지 60℃의 온도에서 1시간동안 200㎖의 물중의 칼륨 O-에틸 디티오카보네이트 64.0g의 용액에 적가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨후, 300㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한다. 그런 다음, 생성된 유기층을 분리시키고 포화 염수로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음 감압하에서 증류하여 용매를 제거하여 갈색의 오일성 O-에틸 S-(3-플루오로-4-메틸)페닐 디티오카보네이트를 수득한다.
(2) 질소 분위기하 실온에서 150㎖의 메탄올중의 O-에틸 S-(3-플루오로-4-메틸)-페닐 디티오카보네이트의 용액에 22.4g의 수산화 칼륨을 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한다. 그런 다음, 34.8㎖의 브로모아세트알데하이드 디에틸 아세탈을 이렇게 교반된 혼합물에 첨가한다. 생성된 혼합물을 6시간동안 환류한후 냉각시킨다. 그런 다음 여과에 의해 이렇게 냉각된 혼합물로부터 불용성 물질을 제거한다. 생성된 여액을 감압하에서 농축한다. 수득된 잔사에 300㎖의 물 및 150㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 유기 층을 분리시키고, 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음, 감압하에서 증류시킴으로써 건조된 층으로부터 용매를 제거한다. 이렇게 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 43.6g의 오일성 1,1-디에톡시-2-(3-플루오로-4-메틸페닐티오)에탄을 수득한다.
Figure pct00003
(3) 400㎖의 톨루엔중의 43.6g의 1,1-디에톡시-2-(3-플루오로-4-메틸페닐티오)에탄의 용액에 80㎖의 85% 인산을 첨가한다. 생성된 용액을 공비 탈수 기구를 이용하여 2.5시간동안 환류시킨다. 냉각한 후에, 이렇게 냉각된 반응 혼합물에 600㎖의 물 및 200㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고 생성된 유기 층을 분리시키고, 후속적으로 물 및 포화 염수로 분리시킨 후 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음 용매를 감압하에서 증류시킴으로써 건조된 층에서 제거한다. 이렇게 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용리액:헥산)로 정제하여 4-플루오로-5-메틸-벤조[b]티오펜 및 6-플루오로-5-메틸-벤조[b]티오펜의 무색 고형 혼합물 15.9g을 수득한다.
(4) 160㎖의 사염화 탄소중의 4-플루오로-5-메틸-벤조[b]티오펜 및 6-플루오로-5-메틸-벤조[b]티오펜의 혼합물 15.9g의 용액에 17g의 N-브로모숙신이미드 및 0.31g의 2,2'-아조비스이소부틸로니트릴을 첨가한다. 생성된 혼합물을 2시간동안 환류한다. 냉각시킨 후에, 여과함으로써 냉각된 혼합물로부터 불용성 물질을 제거하고, 수득된 여액을 감압하에서 농축한다. 수득된 잔사를 75㎖의 아세트산 및 75㎖의 물에 현탁시키고, 26.8g의 헥사메틸렌테트라민을 첨가하고, 이후에 생성된 혼합물을 2시간동안 환류한다. 냉각시킨 후에, 150㎖의 물 및 200㎖의 에틸 아세테이트를 냉각된 혼합물에 첨가하고, 생성된 유기층을 분리시키고, 후속적으로 물, 수성 포화된 탄산 나트륨 용액 및 포화 염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음, 감압하에서 증류시켜 건조된 층에서 용매를 제거한다. 이렇게 수득된 잔사를 중간 압 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산:에틸 아세테이트 = 15:1)하여 1.71g의 4-플루오로벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드 및 5.82g의 6-플루오로벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드를 수득한다.
각 화합물의 물성은 하기와 같다:
·4-플루오로벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드
Figure pct00004
·6-플루오로벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드
Figure pct00005
동일한 방법으로 하기 화합물을 수득하였다:
·7-플루오로벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드
Figure pct00006
·4-브로모벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드
Figure pct00007
·6-브로모벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드
Figure pct00008
·4-클로로벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드
Figure pct00009
·6-클로로벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드
Figure pct00010
참고예 2
(1) 100㎖의 벤젠중의 5g의 벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드의 용액에 20㎖의 에틸렌 글리콜 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 첨가하고 생성된 혼합물을 공비 탈수 기구를 이용하여 2시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후에 200㎖의 물 및 100㎖의 에틸 아세테이트를 이렇게 냉각된 혼합물에 첨가하고, 생성된 유기 층을 분리하고, 후속적으로 물 및 포화 염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음, 감압하에서 증류시킴으로써 건조된 층에서 용매를 제거한다. 이렇게 수득된 잔사를 중간 압 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)하여 6.12g의 무색 고형의 5-(1,3-디옥소란-2-일)벤조[b]티오펜을 수득한다.
Figure pct00011
(2) 15㎖의 테트라하이드로푸란중의 1.5g의 5-(1,3-디옥소란-2-일)-벤조[b]티오펜의 용액을 -40℃까지 냉각시키고, 이온도에서 n-부틸리튬의 1.6M 헥산 용액 4.55㎖를 용액에 적가한다. 생성된 반응 혼합물의 온도를 -10℃로 올린후 다시 -40℃로 저하시키고, 0.45㎖의 요오드화 메틸을 이렇게 재냉각시킨 반응 혼합물에 첨가한다. 생성된 혼합물의 온도를 실온으로 올린다. 30㎖의 물 및 30㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고 생성된 유기 층을 분리시키고 후속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음 용매를 감압하에서 증류하여 건조된 층에서 제거한다. 이렇게 수득된 잔사를 중간 압 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)하여 1.45g의 무색 고형의 2-메틸-5-(1,3-디옥소란-2-일)벤조[b]티오펜을 수득한다.
Figure pct00012
(3) p-톨루엔설폰 산의 촉매량을 실온에서 20㎖의 아세톤중의 1.5g의 2-메틸-5-(1,3-디옥소란-2-일)벤조[b]티오펜의 용액에 첨가하고, 이 온도에서 생성된 혼합물을 30분동안 교반한다. 반응 후에, 용매를 감압하에서 증류하여 건조된 층으로부터 제거한다. 수득된 잔사에 20㎖의 물 및 20㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 유기 층을 분리한 후에 후속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음 용매를 감압하에서 증류하여 건조된 층에서 제거하여 1.15g의 무색 고형의 2-메틸벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드를 수득한다.
Figure pct00013
참고예 3
(1) 30㎖의 아세트산중의 3g의 벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드의 용액에 빙냉시키면서 1.43㎖의 브롬을 적가한다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 올리고, 이 온도에서 혼합물을 3시간동안 교반한다. 반응 후에, 50㎖의 물 및 50㎖의 에틸 아세테이트를 이렇게 교반되는 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 유기층을 분리시키고 후속적으로 물, 포화 수성 탄화수소 나트륨 용액 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음 용매를 감압하에서 증류하여 건조된 층에서 제거한다. 이렇게 수득된 잔사를 중간 압 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산:에틸 아세테이트 = 20:1)하여 4.2g의 3-브로모벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드를 수득한다.
Figure pct00014
(2) 벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드 대신 3-브로모벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드를 사용한 점을 제외하고는 참고예 2(1)에서와 동일한 방법을 반복하여 3-브로모-5-(1,3-디옥소란-2-일)-벤조[b]티오펜을 수득한다.
Figure pct00067
(3) 5-(1,3-디옥소란-2-일)벤조[b]티오펜 대신 3-브로모-5-(1,3-디옥소란-2-일)벤조[b]티오펜을 사용한 점 및 테트라하이드로푸란 대신 디에틸 에테르를 사용하는 점을 제외하고는 참고예 2(2)에서와 동일한 방법을 반복하여 3-메틸-벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드를 수득한다.
Figure pct00015
참고예 4
요오드화 메틸 대신 N-플루오로벤젠설폰이미드를 사용한 점을 제외하고는 참고예 2(2)에서와 동일한 방법을 반복하여 5-(1,3-디옥소란-2-일)벤조[b]티오펜으로부터 2-플루오로벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드를 수득한다.
Figure pct00016
참고예 5
5-(1,3-디옥소란-2-일)벤조[b]티오펜 대신 3-브로모-5-(1,3-디옥소란-2-일)벤조[b]티오펜을 사용한 점; 테트라하이드로푸란 대신 디에틸 에테르를 사용하는 점; 요오드화 메틸 대신 N-플루오로벤젠설폰이미드를 사용하는 점을 제외하고는 참고예 2(2) 및 참고예 2(3)에서와 동일한 방법을 반복하여 3-브로모-5-(1,3-디옥소판-2-일)벤조[b]티오펜으로부터 3-플루오로벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드를 수득한다.
Figure pct00017
참고예 6
(1) -78℃에서 15㎖의 테트라하이드로푸란중의 2.0g의 5-(1,3-디옥소란-2-일)벤조[b]티오펜의 용액에 n-부틸리튬의 1.6M 헥산 용액 6.06㎖를 적가한다. 반응 혼합물의 온도를 -10℃로 올린 후 다시 -78℃로 저하시킨후 1.55g의 브롬을 이렇게 재냉각시킨 반응 혼합물에 첨가한다. 생성된 혼합물의 온도를 실온으로 올린 후, 30㎖의 물 및 30㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한다. 생성된 유기 층을 분리하고, 후속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음 용매를 감압하에서 증류하여 건조된 층에서 제거한다. 이렇게 수득된 잔사를 중간 압 칼럼 크로마토그래피(용리액: 톨루엔)하여 2.45g의 무색 고형의 2-브로모-5-(1,3-디옥소란-2-일)벤조[b]티오펜을 수득한다.
Figure pct00018
(2) 50㎖의 톨루엔중의 2.5g의 2-브로모-5-(1,3-디옥소란-2-일)벤조[b]티오펜의 용액에 6.44g의 페닐트리-n-부틸틴 및 0.05g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5시간동안 질소 대가하에 환류한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 그런 다음, 30㎖의 물 및 30㎖의 에틸 아세테이트를 이렇게 냉각된 반응 혼합물에 첨가한다. 그런 다음 불용성 물질을 여과하여 생성된 혼합물에서 제거한다. 생성된 유기 층을 분리하고, 후속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음 용매를 감압하에서 증류하여 건조된 층에서 제거한다. 이렇게 수득된 잔사를 중간 압 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산:에틸 아세테이트 = 20:1)하여 1.20g의 무색 고형의 2-페닐-5-(1,3-디옥소란-2-일)벤조[b]티오펜을 수득한다.
(3) 참고예 2(3)과 동일한 방법으로 2-페닐-5-(1,3-디옥소란-2-일)벤조[b]티오펜으로부터 2-페닐벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드를 수득한다.
Figure pct00019
동일한 방법으로, 하기 화합물을 수득하였다:
·3-페닐벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드
Figure pct00020
참고예 7
(1) 3-플루오로-4-메틸아닐린 대신 메틸 4-아미노-2-메틸벤조에이트를 사용한 점을 제외하고는 참고예 1(1) 및 참고예 1(2)와 동일한 방법을 사용하여 메틸 4-(2,2-디에톡시에틸티오)-2-메틸벤조에이트를 수득한다.
Figure pct00021
(2) 1,1-디에톡시-2-(3-플루오로-4-메틸페닐티오)에탄 대신에 4-(2,2-디에톡시에틸티오)-2-메틸벤조에이트를 사용한 점을 제외하고는 참고예 1(3)과 동일한 방법을 사용하여 메틸 4-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실레이트 및 메틸 6-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실레이트의 혼합물을 수득한다.
(3) 20㎖의 테트라하이드로푸란중에 0.37g의 리튬 알루미늄 수소화물을 현탁시킨다. 그런 다음 20㎖의 테트라하이드로푸란중의 메틸 4-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실레이트 및 메틸 6-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실레이트의 혼합물 2g의 용액을 현탁액에 적가한다. 생성된 현탁액의 온도를 실온으로 올리고 30㎖의 물 및 30㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고 생성된 혼합물을 여과한다. 생성된 유기 층을 분리시키고 후속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음 용매를 감압하에서 증류하여 건조된 층에서 제거한다. 이렇게 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)하여 1.7g의 무색 고형의 4-메틸벤조[b]티오펜-5-메탄올 및 6-메틸벤조[b]티오펜-5-메탄올의 혼합물을 수득한다.
(4) 17㎖의 클로로포름중에 4-메틸벤조[b]티오펜-5-메탄올 및 6-메틸벤조[b]티오펜-5-메탄올의 혼합물 1.7g을 용해시키고, 4.1g의 이산화 망간을 실온에서 첨가한다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 1시간동안 환류한다. 반응후에, 생성된 반응 혼합물로부터 불용성 물질을 여과하여 제거하고 수득된 여액을 감압하에서 농축한다. 수득된 잔사를 중간압 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산:톨루엔 = 1:1)하여 0.65g의 무색 고형물로서 4-메틸벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드 및 0.48g의 무색 고형물로서 6-메틸벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드를 수득한다.
각각의 화합물의 물성은 하기와 같다:
·4-메틸벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드
Figure pct00022
·6-메틸벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드
Figure pct00023
참고예 8
참고예 6에서와 동일한 방법으로 4-아미노-2-메톡시벤조산으로부터 6-메톡시벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드를 수득한다.
Figure pct00024
참고예 9
(1) -20℃에서 30㎖의 테트라하이드로푸란중의 2.04g의 디이소프로필아민의 용액에 n-부틸리튬의 1.6M n-헥산 용액 9.19㎖를 적가한다. 동일한 온도에서 생성된 혼합물을 1시간동안 교반한후 -70℃로 냉각시키고, 이온도에서 10㎖의 테트라하이드로푸란중의 3g의 3,5-디플루오로브로모벤젠의 용액을 30분동안 적가한다. 생성된 반응 혼합물의 온도를 -40℃로 올린 후 다시 -70℃로 냉각시키고, 이온도에서 0.97㎖의 요오드화 메틸을 첨가한다. 생성된 혼합물의 온도를 실온으로 올리고 80㎖의 물 및 80㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 유기 층을 분리시키고 후속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음 용매를 감압하에서 증류하여 건조된 층에서 제거한다. 이렇게 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)하여 1.98g의 무색 오일성 4-브로모-2,6-디플루오로톨루엔을 수득한다.
Figure pct00025
(2) -70℃에서 20㎖의 테트라하이드로푸란중의 1.98g의 4-브로모-2,6-디플루오로톨루엔의 용액에 n-부틸리튬의 1.6M 헥산 용액 5.7㎖를 적가한다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 교반한다. 그런 다음, 5㎖의 테트라하이드로푸란중의 2.88g의 2,2,2',2'-테트라에톡시디에틸 디설파이드의 용액을 동일한 온도에서 이렇게 교반되는 반응 혼합물에 적가한다. 생성된 혼합물의 온도를 실온으로 올리고 80㎖의 물 및 80㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한다. 생성된 유기 층을 분리시키고 후속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음 용매를 감압하에서 증류하여 건조된 층에서 제거한다. 이렇게 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산:에틸 아세테이트 = 20:1)하여 2.1g의 무색 오일성 1,1-디에톡시-2-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐티오)에탄을 수득한다.
Figure pct00026
(3) 1,1-디에톡시-2-(3-플루오로-4-메틸페닐티오)에탄 대신 1,1-디에톡시-2-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐티오)에탄을 사용한 점을 제외하고는 참고예 1(3)와 동일한 방법을 반복하여 4,6-디플루오로-5-메틸벤조[b]티오펜을 수득한다.
Figure pct00027
(4) 5㎖의 사염화 탄소중의 0.48g의 4,6-디플루오로-5-메틸벤조[b]티오펜의 용액에 0.92g의 N-브로모숙신이미드 및 0.01g의 2,2'-아조비스이소부틸로니트릴을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간동안 환류한다. 냉각시킨후에 불용성 물질을 냉각된 혼합물로부터 여과하여 제거하고, 수득된 여액을 감압하에서 농축한다. 이렇게 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산)하여 0.18g의 무색 고형의 5-브로모메틸-4,6-디플루오로벤조[b]티오펜을 수득한다.
Figure pct00028
(5) 5㎖의 N,N-디메틸-포름아미드중의 0.18g의 5-브로모메틸-4,6-디플루오로벤조[b]티오펜의 용액에 0.23g의 아세테이트 칼륨을 첨가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반한다. 이렇게 교반된 혼합물의 온도를 실온으로 낮추고 10㎖의 물 및 10㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한다. 생성된 유기 층을 분리시키고 후속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음 용매를 감압하에서 증류하여 건조된 층에서 제거하여 0.14g의 무색 오일성 5-아세톡시메틸-4,6-디플루오로벤조[b]티오펜을 수득한다.
Figure pct00029
(6) 실온에서 5㎖의 메탄올중의 0.14g의 5-아세톡시메틸-4,6-디플루오로벤조[b]티오펜의 용액에 0.03g의 수산화 칼륨을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분동안 동일한 온도에서 교반한다. 반응후에, 10㎖의 물 및 10㎖의 에틸 아세테이트를 교반된 반응 혼합물에 첨가한다. 생성된 유기 층을 분리시키고 후속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음 용매를 감압하에서 증류하여 건조된 층에서 제거하여 0.12g의 무색 오일성 5-하이드록시메틸-4,6-디플루오로벤조[b]티오펜을 수득한다.
Figure pct00030
(7) 10㎖의 염화 메틸렌중의 염화 옥살릴 0.22㎖의 용액에 -78℃에서 0.35㎖의 디메틸 설폭사이드를 첨가한다. 그런 다음 생성된 용액에 3㎖의 염화 메틸렌중의 0.20g의 5-하이드록시메틸-4,6-디플루오로벤조[b]티오펜의 용액을 적가한다. 같은 온도에서 생성된 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 0.70㎖의 트리에틸아민을 첨가한다. 생성된 혼합물의 온도를 실온으로 올린 후, 10㎖의 물 및 10㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 유기 층을 분리시키고 후속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음 용매를 감압하에서 증류하여 건조된 층에서 제거한다. 이렇게 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산)하여 0.20g의 무색 고형의 4,6-디플루오로벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드를 수득한다.
Figure pct00031
제조예 1
(1) -30℃에서 30㎖의 테트라하이드로푸란중의 1.6g의 6-플루오로벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드의 용액에 2-클로로에톡시메틸마그네슘 클로라이드의 1.6M 테트라하이드로푸란 용액 10㎖를 10분동안 적가한후, 생성된 혼합물을 1시간동안 빙냉시키면서 교반한다. 후속적으로, 이렇게 교반된 반응 혼합물을 50㎖의 빙수, 50㎖의 에틸 아세테이트 및 2g의 염화 암모늄의 혼합물에 도입하고, 생성된 혼합물을 6N 염산을 이용하여 pH 2로 조절한다. 그런 다음, 이렇게 pH가 조절된 혼합물을 동일한 온도에서 5분동안 교반한다. 후속적으로 이렇게 교반된 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 이용하여 pH 6으로 조절한다. 그런다음, 생성된 유기 층을 분리시키고 후속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음 용매를 감압하에서 증류하여 건조된 층에서 제거한다. 이렇게 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용리액: 톨루엔:에틸 아세테이트 = 4:1)하여 1.3g의 오일성 2-(2-클로로에톡시)-1-(6-플루오로벤조[b]티오펜-5-일)에탄올을 수득한다.
(2) 0.61g의 2-(2-클로로에톡시)-1-(6-플루오로벤조[b]티오펜-5-일)에탄올, 3㎖의 50% 수성 디에틸아민 용액, 0.45㎎의 요오드화 칼륨 및 20㎖의 에탄올의 혼합물을 3시간동안 환류한다. 후속적으로 3㎖의 50% 수성 디에틸아민 용액을 이렇게 환류한 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 3시간동안 더욱 환류한다. 용매를 이렇게 환류한 혼합물로부터 감압하에서 증류시켜 제거한다. 수득한 잔사에 30㎖의 에틸 아세테이트 및 30㎖의 물을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 6N 염산으로 pH 1.5로 조절한다. 그런 다음 수성 층을 분리하고, 10㎖의 에틸 아세테이트로 세척한다. 그런 다음 30㎖의 에틸 아세테이트를 이렇게 세척한 층에 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 탄산 칼륨으로 pH 10.5로 조절한다. 유기층을 다시 분리시키고, 10㎖의 물 및 10㎖의 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음 용매를 감압하에서 증류하여 건조된 층에서 제거한다. 수득한 잔사를 6㎖의 에탄올에 용해시킨다. 생성된 용액에 0.6㎖의 5N 무수 염산-에탄올 용액 및 6㎖의 디에틸 에테르를 첨가한다. 이렇게 수득한 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고 디에틸 에테르 및 에탄올(1:1)의 혼합물 2㎖로 세척한 후 건조시켜 0.28g의 2-[2-(N,N-디에틸아미노)-에톡시]-1-(6-플루오로벤조[b]티오펜-5-일)에탄올 염산염을 수득한다.
Figure pct00032
동일한 방법으로, 하기 화합물을 수득하였다:
·2-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-1-(4-플루오로벤조[b]-티오펜-5-일)에탄올 염산염
Figure pct00033
·2-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-1-(7-플루오로벤조[b]-티오펜-5-일)에탄올 염산염
Figure pct00034
·2-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-1-(2-플루오로벤조[b]-티오펜-5-일)에탄올 염산염
Figure pct00035
·2-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-1-(3-플루오로벤조[b]-티오펜-5-일)에탄올 염산염
Figure pct00036
·2-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-1-(2-메틸벤조[b]-티오펜-5-일)에탄올 염산염
Figure pct00037
·2-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-1-(3-메틸벤조[b]-티오펜-5-일)에탄올 1/2푸마레이트
Figure pct00038
·2-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-1-(4-메틸벤조[b]-티오펜-5-일)에탄올 염산염
Figure pct00039
·2-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-1-(6-메틸벤조[b]-티오펜-5-일)에탄올 염산염
Figure pct00040
·1-(4-클로로벤조[b]-티오펜-5-일)-2-[2-(N,N-디메틸-아미노)에톡시]에탄올 염산염
Figure pct00041
·1-(6-클로로벤조[b]-티오펜-5-일)-2-[2-(N,N-디에틸-아미노)에톡시]에탄올 염산염
Figure pct00042
·2-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-1-(2-페닐벤조[b]-티오펜-5-일)에탄올 염산염
Figure pct00043
·2-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-1-(3-페닐벤조[b]-티오펜-5-일)에탄올 염산염
Figure pct00044
·2-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-1-(6-메톡시벤조[b]-티오펜-5-일)에탄올 염산염
Figure pct00045
·1-(4,6-디플루오로벤조[b]-티오펜-5-일)-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]에탄올 1/2 푸마레이트
Figure pct00046
·1-(4-브로모벤조[b]-티오펜-5-일)-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]에탄올 염산염
Figure pct00047
·1-(6-브로모벤조[b]-티오펜-5-일)-2-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]에탄올 염산염
Figure pct00048
·2-[2-(N,N-디-n-프로필아미노)에톡시]-1-(6-플루오로벤조[b]-티오펜-5-일)에탄올
Figure pct00049
·1-(6-플루오로벤조[b]-티오펜-5-일)-2-(1-피페라지닐)-에탄올
Figure pct00050
·1-(6-플루오로벤조[b]-티오펜-5-일)-2-(1-모르폴리닐)-에탄올
Figure pct00051
제조예 2
(1) -70℃에서 90㎖의 염화 메틸렌중의 8.73㎖의 염화 옥살릴의 용액에 14.2㎖의 디메틸 설폭사이드를 30분동안 적가한다. 용액을 동일한 온도에서 10분동안 교반한 후에 90㎖의 염화 메틸렌중의 11g의 2-(2-클로로에톡시)-1-(6-플루오로벤조[b]티오펜-5-일)에탄올의 용액을 동일한 온도에서 약 30분동안 적가한다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 30분동안 교반한 다음, 50.2㎖의 트리에틸아민을 적가한다. 생성된 혼합물의 온도를 실온으로 올린후 200㎖의 디에틸 에테르를 첨가한다. 그런다음 불용성 물질을 여과하여 디에틸 에테르-첨가된 혼합물에서 제거한다. 그런 다음, 감압하에서 증류하여 생성된 여액으로부터 용매를 제거한다. 수득된 잔사에 200㎖의 물 및 200㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한후에 1N 염산을 사용하여 pH를 1로 조절한다. 그런다음, 생성된 유기 층을 분리하고, 후속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음 용매를 감압하에서 증류하여 건조된 층으로부터 제거한다. 이렇게 수득된 잔사에 50㎖의 디에틸 에테르를 첨가한후 불용성 물질을 여과하여 수거하여 9.5g의 무색 고형의 2-(2-클로로에톡시)-1-(6-플루오로벤조[b]티오펜-5-일)에탄온을 수득한다.
(2) -10℃에서 45㎖의 테트라하이드로푸란중의 4.5g의 2-(2-클로로에톡시)-1-(6-플루오로벤조[b]티오펜-5-일)에탄올의 용액에 0.46g의 (R)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥소자보롤리딘을 첨가한후, 테트라하이드로푸란의 1M 보란 용액 9.9㎖를 적가한다. 생성된 혼합물의 온도를 실온으로 올리고 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간동안 교반한 후 100㎖의 물 및 100㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한다. 생성된 유기층을 분리하고 후속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음 용매를 감압하에서 증류하여 건조된 층에서 제거한다. 이렇게 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용리액: 톨루엔:에틸 아세테이트 = 10:1)하여 4.5g의 오일성 (+)-2-(2-클로로에톡시)-1-(6-플루오로벤조[b]티오펜-5-일)에탄올을 수득한다.
(3) 제조예 1(2)와 동일한 방법으로 (+)-1-(6-플루오로벤조[b]티오펜-5-일)-2-[2-(N,N-디-에틸아미노)에톡시]에탄올 염산염을 (+)-2-(2-클로로에톡시)-1-(6-플루오로벤조[b]티오펜-5-일)에탄올로부터 수득한다.
Figure pct00052
동일한 방식으로, 하기 화합물을 수득한다:
·(-)-1-(6-플루오로벤조[b]티오펜-5-일)-2-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]에탄올 염산염
Figure pct00053
하기 화학식 I의 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염의 NGF 작용-증강 효과를 하기에서 설명한다.
[신경돌기-신장 작용]
시험 화합물
시험 화합물로서, JP-A-3-47,158; JP-A-3-232,830 및 JP-A-4-95,070에 개시된 화합물 및 표 1 내지 6에서 도시된 제조예 1 및 2에서 수득된 화합물을 사용한다. 제조예 1 및 2에서 수득된 것이 아닌 다른 화합물의 융점은 또한 표 7에 도시된다. 또한, 화합물을 물 또는 디메틸 설폭사이드에 용해시킨다.
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
시험 세포
PC12 세포[쥐의 부신 수질 황색종(NGF-반응 세포)]
시험 배지
10% 열-불활성화된(56℃, 30분) 말의 혈청(수미트 바이오테크놀로지 인코포레이티드), 5% 열-불활성화된(56℃, 30분) 송아지 태아 혈청(mfd, 깁코 인코포레이티드) 및 60㎍/㎖의 카나마이신 설페이트가 보충된 RPMI 1640(mfd, 니수이 파마슈티칼 캄파니, 리미티드)를 사용한다.
시험 방법
PC12 세포를 상기 배양 배지를 이용하여 8x103세포/㎖의 밀도로 조절하고 6-웰 플레이트(mfd. 팔콘 인코포레이티드)에 2㎖/웰의 양으로 플레이팅한다. 그런 다음, 0.1% 소의 혈청 알부민/포스페이트-완충된 염수 용액중에 용해시킨 2.5S-NGF(mfd, 와코 인코포레이티드)를 100ng/㎖의 최종 농도로 첨가하고 동시에 시험 화합물을 최종 농도 10-5M로 첨가한다. 세포를 5% CO2 분위기하의 습기있는 항온배양기에서 37℃에서 배양한다. 시험 화합물을 처리한 후 5일 째에, 세 개의 무작위 선정된 상 콘트라스트 현미경 영역에서 세포를 계수한다. 다른 세포와 비교시 세포 몸체보다 더 긴 신경돌기를 함유한 세포의 비율을 결정한다. 또한 시험 화합물이 없는 대조군의 비율을 100%로 취한다. 결과를 표 8에 도시한다.
Figure pct00061
Figure pct00062
본 발명을 수행하기 위한 최상의 형태
제조예 1(정제)
각각 50㎎의 2-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-1-(벤조[b]티오펜-5-일)에탄올 염산염(화합물 번호 1)을 함유한 정제를 하기 배합표에 따라 하기 방법으로 제조한다:
Figure pct00063
성분(1)의 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 K-90의 8% 수용액과 혼련하고 60℃에서 건조시킨후, 성분 (2)와 혼합시킨후, 생성된 혼합물을 각각 직경 8㎜ 및 중량 175㎎의 환형 정제로 정제화시킨다.
제조예 2(캡슐)
각각 50㎎의 2-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-1-(벤조[b]티오펜-5-일)에탄올 염산염(화합물 번호 1)을 함유한 캡슐을 하기 배합표를 이용하여 하기 방법으로 제조한다:
Figure pct00064
성분(1)의 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 K-90의 8% 수용액과 혼련하고 60℃에서 건조시킨후, 성분 (2)와 혼합시킨다. No. 3 겔라틴 캡슐을 한 캡슐당 150㎎의 비율로 생성된 혼합물로 충전시켜 캡슐을 수득한다.
화학식 I의 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염은 NGF 작용 증강 효과를 갖고, 알츠하이머형 노인성 치매, 헌팅톤 무도병, 다양한 신경장애, 릴리-데이 증후군, 외상성 신경 손상, 근위축성 측삭 경화증(ALS) 등과 같은 중추 신경계 및 말초 신경계의 퇴화로부터 기인하는 다양한 질병의 치료제로서 유용하다.

Claims (16)

  1. 의약적 유효량의 하기 화학식 I의 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염; 및 의약적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 중추 또는 말초 신경계의 퇴화로부터 기인하는 알츠하이머형 노인성 치매, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 신경장애, 릴리-데이 증후군 및 외상성 신경손상으로 이루어진 군중에서 선택된 질병을 치료하기 위한 의약 조성물:
    화학식 I
    Figure pct00065
    상기 식에서,
    R1은 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 또는 헤테로사이클 기이고;
    R2는 수소 원자, 저급 알킬 기 또는 하이드록실-보호기이고;
    R3는 수소 원자 또는 저급 알킬 기이고;
    n개의 R4는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 수소 원자 또는 저급 알킬 기이고;
    n개의 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 수소 원자 또는 저급 알킬 기이고;
    R6은 치환되거나 비치환된 아미노 또는 질소-함유 헤테로사이클 기이거나 암모니오 기이고;
    n은 0 또는 1 내지 6의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 치환되거나 비치환된 페닐 기이고; R2가 수소 원자 또는 하이드록실-보호기이고; n개의 R4가 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 수소 원자 또는 저급 알킬 기이고; n개의 R5가 수소 원자이고; R6이 치환되거나 비치환된 아미노 또는 벤조티에닐메틸아미노 기인 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 페닐, 할로겐-치환된 페닐, 저급 알킬-치환된 페닐 또는 저급 알킬-치환된 비페닐 기이고; R2가 수소 원자이고; n개의 R4가 수소 원자이고; n개의 R5가 수소 원자이고; R6이 치환되거나 비치환된 아미노 기인 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 치환되거나 비치환된 나프틸 기이고; R2가 수소 원자 또는 하이드록실-보호기이고; n개의 R4가 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 수소 원자 또는 저급 알킬 기이고; n개의 R5가 수소 원자이고; R6이 치환되거나 비치환된 아미노, 피롤릴, 피페라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 퀴놀리디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴 기 또는 암모니오 기인 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 나프틸 기이고; R2가 수소 원자이고; R3가 수소 원자이고; n개의 R4가 수소 원자이고; R6이 치환되거나 비치환된 아미노 기인 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 기인 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1이 할로겐 원자, 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 또는 페닐 기로 치환되거나 비치환된 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 또는 2,3-디하이드로벤조티에닐 기이고; R2가 수소 원자이고; R3가 수소 원자이고; n개의 R4 및 n개의 R5가 수소 원자이고; R6이 저급 알킬기, 저급 알킬렌디옥시 기로 치환되거나 비치환된 아로일 기, 저급 알콕시 기로 치환되거나 비치환된 아르-저급 알킬 기, 및 할로-저급 알킬 기로 치환되거나 비치환된 아릴 기로 구성된 군중에서 선택된 기로 치환되거나 비치환된 아미노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피리딜 또는 모르폴리닐 기인 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1이 할로겐 원자 또는 저급 알킬 기로 치환되거나 비치환된 벤조티에닐 기이고; R6이 저급 알킬 기로 치환되거나 비치환된 아미노 기이고; n이 2인 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1이 할로겐으로 치환되거나 비치환된 벤조[b]티오펜-5-일 기이고; R6이 디-저급 알킬 아미노 기인 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물.
  10. 하기 화학식의 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염:
    Figure pct00066
    상기 식에서,
    n개의 R1a는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐 기이고;
    R2a는 수소 원자 또는 하이드록실-보호기이고;
    R6a는 저급 알킬-치환된 아미노 기, 또는 고리를 형성하는 헤테로 원자로서 하나이상의 질소 원자를 함유하고 하나이상의 산소 또는 황 원자를 추가로 함유할 수도 있는 5원 또는 6원 고리, 축합 고리 또는 가교 고리의 헤테로사이클 기이고;
    n은 0 또는 1 내지 5의 정수이다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    n개의 R1a가 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 저급 알킬 기이고; n이 1 내지 5의 정수인 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염.
  12. 제 10 항에 있어서,
    n개의 R1a가 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고; n이 1 내지 5의 정수인 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염.
  13. 제 10 항에 있어서,
    R1a가 불소 원자이고; n이 1 내지 5의 정수인 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염.
  14. 제 10 항에 있어서,
    R1a가 6-위치에 결합된 불소 원자이고; R2a가 수소 원자이고; R6a의 저급 알킬-치환된 아미노 기가 디에틸아미노기이고; n이 정수 1인 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염.
  15. 제 10 항에 있어서,
    R1a가 4-위치에 결합된 불소 원자이고; R2a가 수소 원자이고; R6a의 저급 알킬-치환된 아미노 기가 디에틸아미노기이고; n이 정수 1인 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
    광학 활성 화합물인 1,2-에탄디올 유도체 또는 그의 염.
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