KR101766502B1 - 인돌 화합물 및 그의 의약 용도 - Google Patents

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고지 마쯔무라
리쯔끼 마스오
모또야 스즈끼
미찌히데 마에까와
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니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자기 면역 질환의 치료 또는 예방제, 및 이식에서의 거절 반응의 억제제 등을 제공하는 것으로서, 하기 화학식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112012049892997-pct00199

(식 중, 각 기호는 명세서에 기재된 바와 같음)

Description

인돌 화합물 및 그의 의약 용도{INDOLE COMPOUND AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF}
본 발명은 인돌 화합물 및 그의 의약 용도에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 유도성 T 세포 키나아제(inducible T cell kinase/ITK)의 저해에 의한 Th2 세포 및/또는 마스트 세포(mast cell)의 기능 억제를 통한 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자기 면역 질환 및 이식에서의 거절 반응의 예방 또는 치료, 및 이식에서의 거절 반응의 억제 등을 위한 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다.
ITK는 T 세포의 활성화에 필수적인 Tec 패밀리에 속하는 비수용체형 티로신 키나아제로서, 주로 T 세포, 마스트 세포, 내츄럴 킬러 세포(natural killer cell)에서 발현한다. ITK는 T 세포 수용체(TCR)가 자극되면 T 세포 중에서 활성화되고, 고친화성 면역 글로불린(Ig) E 수용체가 활성화되면 마스트 세포 중에서 활성화된다. T 세포 중의 수용체 자극에 계속해서, Src 티로신 키나아제 패밀리의 일원인 Lck가 ITK의 키나아제도메인 활성화 루프에 있는 Y511을 인산화시킨다. 활성화한 ITK는 Zap-70과 함께 PLC-γ의 인산화 및 활성화에 필요하다. PLC-γ는 이노시톨 1,4,5-트리스인산과 디아실글리세롤의 형성을 촉매하여, 각각 칼슘 가동화(calcium mobilization), PKC 활성화를 야기한다. 이들 이벤트가 많은 하위 경로를 활성화하고, 최종적으로는 T 세포에 있어서의 사이토카인의 생산이나 마스트 세포에 있어서의 탈과립을 초래한다.
ITK 녹아웃 마우스(knockout mouse)에 있어서의 연구에 의해, ITK가 Th2 세포의 분화에 관여하는 것이 확인되어 있다.
Th2 세포는 CD4 양성 헬퍼 T 세포(Th 세포)의 1종으로서, 항원 자극에 의해서 나이브(naive) T 세포로부터 분화하고, 사이토카인을 생산한다. Th2 세포에 의해 생산되는 인터루킨 (IL)-4, IL-5, IL-13 등의 사이토카인은 Th2 사이토카인이라고 불리며, B 세포로부터 분화한 형질 세포에 의해 항체 생산을 항진시키거나 과립구의 일종인 호산구 등의 세포를 활성화시킴으로써, 알레르기성 질환 등의 메커니즘에 관여하고 있는 것이 알려져 있다. Th2 세포처럼 나이브 T 세포로부터 분화되는 Th1 세포는 인터페론(IFN)-γ 등의 이른바 Th1 사이토카인을 생산하고, Th1 세포와 Th2 세포는 서로의 기능을 억제하여 Th1/Th2 밸런스라고 칭해지는 평형 관계를 유지하고 있고, 이 밸런스가 어느 한쪽으로 기우는 것에 의해 각각에 대한 특유의 질환이 생긴다고 생각되고 있다. ITK 녹아웃 마우스는 Th2 세포의 분화, Th2 사이토카인의 생산을 선택적으로 저해하는 것이 보고되어 있다.
또한, ITK의 저해는 마스트 세포의 활성화를 저해하는 것이 보고되어 있다.
마스트 세포 중에는 히스타민을 비롯한 각종 화학 전달 물질(화학적 매개체)이 있고, 세포 표면에 결합한 IgE에 항원이 결합하여 그 가교가 성립하면, 그것이 계기가 되어 세포의 활성화가 재촉되고, 결과적으로 내용물인 히스타민 등의 화학적 매개체가 방출된다(탈과립). 이러한 마스트 세포로부터 유리된 화학적 매개체 중 히스타민 등은 기관지 평활근 수축 작용, 혈관 투과성 항진 작용, 점액 분비 작용 등을 갖고, 천식이나 알레르기성 질환의 원인이 된다.
따라서, ITK의 저해제는 Th2 세포의 증식 및 Th2 사이토카인의 생산 억제함으로써, 및/또는, 마스트 세포의 활성화 억제를 통해서 탈과립 및 히스타민 등의 생산을 억제함으로써, 이들이 관여하는 질환, 예를 들면 염증성 질환, 알레르기 질환 등의 치료 또는 예방제로서의 효과가 기대된다.
또한 최근 들어, ITK는 Th 세포의 1종인 Th17 세포의 활성화에도 관여하는 것이 시사되어 있고, ITK 저해제는 Th17 세포가 관여하는 질환, 예를 들면 류마티스 등의 자기 면역 질환의 치료 또는 예방제로서도 그 효과가 기대된다.
또한, ITK는 혼합 림프구 반응에 관여하는 것이 시사되어 있고, ITK 저해제는 이식에서의 거절 반응의 억제제로서도 그 효과가 기대된다.
나아가, ITK는 HIV 감염에 관여되어 있음이 시사되어 있고, ITK 저해제는 HIV 감염의 예방 또는 치료제로서도 그 효과가 기대된다.
본 발명은 ITK 저해 작용에 기초하는 염증성 질환의 치료 또는 예방제, 알레르기성 질환의 치료 또는 예방제, 자기 면역 질환의 치료 또는 예방제, 이식에서의 거절 반응의 억제제 등을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, ITK 저해 작용에 기초하는 염증성 질환의 치료 또는 예방제, 알레르기성 질환의 치료 또는 예방제, 자기 면역 질환의 치료 또는 예방제, 이식에서의 거절 반응의 억제제 등을 개발하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, ITK 저해 작용을 갖는 인돌 화합물을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[1] 하기 화학식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
Figure 112012049892997-pct00001
{식 중,
R1은
(1) 수소 원자,
(2) 히드록시기, 또는
(3) C6-10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기이고;
R2 및 R3은 동일 또는 상이하고, 각각
(1) 수소 원자, 또는
(2) (a) 히드록시기, 및
(b) C1-6 알콕시기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이고;
R4는 인돌환의 5 위치 또는 6 위치에 결합한
Figure 112012049892997-pct00002
으로 표시되는 기이고;
R5는
(1) 수소 원자, 또는
(2) C1 -6 알킬기이며,
R6은
(1) 수소 원자,
(2) (a) 히드록시기,
(b) C1-6 알콕시기,
(c) 카르복시기,
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(e) C6-10 아릴기,
(f) C6-10 아릴옥시기,
(g) C1-6 알킬기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기,
(h) C1-6 알킬기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기, 및
(i) 5 또는 6원의 포화 복소환기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
(3) C1-6 알콕시기,
(4) C6-10 아릴기, 또는
(5) (a) 히드록시기, 및
(b) C1 -6 알콕시기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기이거나, 또는
R5와 R6은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께,
(a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알킬기,
(c) C1-6 알콕시기, 및
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 환상 아민(상기 환은 5 또는 6원의 불포화 복소환과 축합하고 있을 수도 있음)을 형성하고;
R7은
(1) 수소 원자, 또는
(2) (a) 히드록시기,
(b) C1-6 알콕시기, 및
(c) C1-6 알킬기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기이며,
R8은
(1) (a) 히드록시기,
(b) C6-10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기,
(c) C1 -6 알콕시기로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬기,
(d) C6-10 아릴기,
(e) 옥소기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기,
(f) (i) 히드록시기,
(ii) 히드록시기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
(iii) C1-6 알콕시기, 및
(iv) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 내지 8원의 포화 복소환기,
(g) C3 -6 시클로알킬옥시기,
(h) C6-10 아릴옥시기,
(i) 5 또는 6원의 불포화 복소환 옥시기,
(j) 5 또는 6원의 포화 복소환 옥시기, 및
(k) (i) 히드록시기, 카르복시기 및 카르복시-C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
(ii) 히드록시기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬-카르보닐기,
(iii) C6-10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시-카르보닐기, 및
(iv) C1 -6 알콕시기로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬-카르보닐기
로부터 선택되는 치환기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
(2) C6-10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기,
(3) (a) 히드록시기, 및
(b) C1-6 알콕시기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬기,
(4) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있는 C6-10 아릴기,
(5) C6-10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기,
(6) C1-6 알킬기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기,
(7) (a) C1-6 알킬기,
(b) C1-6 알킬-카르보닐기, 및
(c) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 포화 복소환기,
(8) C3 -6 시클로알킬옥시기, 또는
(9) C6 -10 아릴-카르보닐기이거나, 또는
R7과 R8은 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께,
(a) 히드록시기,
(b) 히드록시기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
(c) C1-6 알콕시기, 및
(d) C3 -6 시클로알킬기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 더 치환될 수도 있는, 옥소기로 치환된 5 또는 6원의 환상 아민을 형성함}
[2] 하기 화학식 [I-a]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
Figure 112012049892997-pct00003
{식 중,
R1은
(1) 수소 원자,
(2) 히드록시기, 또는
(3) C6 -10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기이고;
R2 및 R3은 동일 또는 상이하고, 각각
(1) 수소 원자, 또는
(2) (a) 히드록시기, 및
(b) C1-6 알콕시기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이고;
R7'는
(a) 히드록시기,
(b) C1-6 알콕시기, 및
(c) C1-6 알킬기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기이며,
R8은
(1) (a) 히드록시기,
(b) C6 -10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기,
(c) C1 -6 알콕시기로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬기,
(d) C6-10 아릴기,
(e) 옥소기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기,
(f) (i) 히드록시기,
(ii) 히드록시기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
(iii) C1 -6 알콕시기, 및
(iv) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 내지 8원의 포화 복소환기,
(g) C3 -6 시클로알킬옥시기,
(h) C6 -10 아릴옥시기,
(i) 5 또는 6원의 불포화 복소환 옥시기,
(j) 5 또는 6원의 포화 복소환 옥시기, 및
(k) (i) 히드록시기, 카르복시기 및 카르복시-C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
(ii) 히드록시기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬-카르보닐기,
(iii) C6-10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시-카르보닐기, 및
(iv) C1 -6 알콕시기로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬-카르보닐기
로부터 선택되는 치환기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
(2) C6-10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기,
(3) (a) 히드록시기, 및
(b) C1-6 알콕시기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬기,
(4) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있는 C6-10 아릴기,
(5) C6 -10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기,
(6) C1-6 알킬기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기,
(7) (a) C1-6 알킬기,
(b) C1-6 알킬-카르보닐기, 및
(c) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 포화 복소환기,
(8) C3 -6 시클로알킬옥시기, 또는
(9) C6 -10 아릴-카르보닐기이거나, 또는
R7'와 R8은 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께,
(a) 히드록시기,
(b) 히드록시기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
(c) C1-6 알콕시기, 및
(d) C3 -6 시클로알킬기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 더 치환될 수도 있는, 옥소기로 치환된 5 또는 6원의 환상 아민을 형성함}
[3] R1이 수소 원자이고;
R2 및 R3이 동일 또는 상이하고, 각각 C1-6 알킬기인, 상기 [2]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
[4] R7'가 C1 -6 알킬기이고;
R8이
(a) 히드록시기,
(b) C6-10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기,
(c) C1 -6 알콕시기로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬기,
(d) C6-10 아릴기,
(e) 옥소기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기,
(f) (i) 히드록시기,
(ii) 히드록시기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
(iii) C1 -6 알콕시기, 및
(iv) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 내지 8원의 포화 복소환기,
(g) C3 -6 시클로알킬옥시기,
(h) C6-10 아릴옥시기,
(i) 5 또는 6원의 불포화 복소환 옥시기,
(j) 5 또는 6원의 포화 복소환 옥시기, 및
(k) (i) 히드록시기, 카르복시기 및 카르복시-C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
(ii) 히드록시기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬-카르보닐기,
(iii) C6-10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시-카르보닐기, 및
(iv) C1 -6 알콕시기로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬-카르보닐기
로부터 선택되는 치환기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-6 알킬기인, 상기 [3]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
[5] 하기 화학식으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
Figure 112012049892997-pct00004
Figure 112012049892997-pct00005
Figure 112012049892997-pct00006
[6] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
[7] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는 ITK 저해제.
[8] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, 염증성 질환의 치료 또는 예방제.
[9] 염증성 질환이 관절 류마티스인, 상기 [8]에 기재된 치료 또는 예방제.
[10] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, 알레르기성 질환의 치료 또는 예방제.
[11] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, 자기 면역 질환의 치료 또는 예방제.
[12] 자기 면역 질환이 관절 류마티스인, 상기 [11]에 기재된 치료 또는 예방제.
[13] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, 이식에서의 거절 반응의 억제제.
[14] 포유동물에 대하여, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 의약상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 ITK 저해 방법.
[15] 포유동물에 대하여, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 의약상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법.
[16] 염증성 질환이 관절 류마티스인, 상기 [15]에 기재된 치료 또는 예방 방법.
[17] 포유동물에 대하여, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 의약상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 알레르기성 질환의 치료 또는 예방 방법.
[18] 포유동물에 대하여, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 의약상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 자기 면역 질환의 치료 또는 예방 방법.
[19] 자기 면역 질환이 관절 류마티스인, 상기 [18]에 기재된 치료 또는 예방 방법.
[20] 포유동물에 대하여, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 의약상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 이식에서의 거절 반응의 억제 방법.
[21] 염증성 질환의 치료 또는 예방제를 제조하기 위한, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 용도.
[22] 염증성 질환이 관절 류마티스인, 상기 [21]에 기재된 용도.
[23] 알레르기성 질환의 치료 또는 예방제를 제조하기 위한, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 용도.
[24] 자기 면역 질환의 치료 또는 예방제를 제조하기 위한, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 용도.
[25] 자기 면역 질환이 관절 류마티스인, 상기 [24]에 기재된 용도.
[26] 이식에서의 거절 반응의 억제제를 제조하기 위한, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 용도.
[27] (a) 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 및 (b) 상기 의약 조성물을 염증성 질환, 알레르기성 질환 또는 자기 면역 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있거나, 또는 사용하여야하는 것을 기재한, 상기 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 상업용 키트.
[28] (a) 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 및 (b) 상기 의약 조성물을 염증성 질환, 알레르기성 질환 또는 자기 면역 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있거나, 또는 사용하여야하는 것을 기재한, 상기 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 상업용 패키지.
[1'] 하기 화학식 [I']으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
Figure 112012049892997-pct00007
{식 중,
R1'은
(1) 수소 원자,
(2) 히드록시기, 또는
(3) C6-10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기이고;
R2' 및 R3'는 동일 또는 상이하고, 각각
(1) 수소 원자, 또는
(2) (a) 히드록시기, 및
(b) C1-6 알콕시기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이고;
R4'는 인돌환의 5 위치 또는 6 위치에 결합한
Figure 112012049892997-pct00008
으로 표시되는 기이고;
R5'는
(1) 수소 원자, 또는
(2) C1 -6 알킬기이며,
R6'는
(1) 수소 원자,
(2) (a) 히드록시기,
(b) C1-6 알콕시기,
(c) 카르복시기,
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(e) C6 -10 아릴기,
(f) C6-10 아릴옥시기,
(g) C1-6 알킬기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기,
(h) C1-6 알킬기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기, 및
(i) 5 또는 6원의 포화 복소환기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
(3) C1-6 알콕시기,
(4) C6-10 아릴기, 또는
(5) (a) 히드록시기, 및
(b) C1-6 알콕시기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기이거나, 또는
R5'와 R6'는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께,
(a) 히드록시기,
(b) C1-6 알킬기,
(c) C1 -6 알콕시기, 및
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 환상 아민(상기 환은 5 또는 6원의 불포화 복소환과 축합하고 있을 수도 있음)을 형성하고;
R7''는
(1) 수소 원자, 또는
(2) (a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알콕시기, 및
(c) C1-6 알킬기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기이며,
R8'는
(1) (a) 히드록시기,
(b) C6 -10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기,
(c) C1 -6 알콕시기로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬기,
(d) C6 -10 아릴기,
(e) 옥소기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기,
(f) (i) 히드록시기,
(ii) 히드록시기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기,
(iii) C1-6 알콕시기, 및
(iv) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 내지 8원의 포화 복소환기,
(g) C3 -6 시클로알킬옥시기,
(h) C6-10 아릴옥시기,
(i) 5 또는 6원의 불포화 복소환 옥시기,
(j) 5 또는 6원의 포화 복소환 옥시기, 및
(k) (i) C1-6 알킬기,
(ii) 히드록시기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬-카르보닐기,
(iii) C6-10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시-카르보닐기, 및
(iv) C1 -6 알콕시기로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬-카르보닐기
로부터 선택되는 치환기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
(2) C6-10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기,
(3) (a) 히드록시기, 및
(b) C1-6 알콕시기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬기,
(4) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있는 C6-10 아릴기,
(5) C6-10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기,
(6) C1-6 알킬기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기,
(7) (a) C1-6 알킬기,
(b) C1-6 알킬-카르보닐기, 및
(c) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 포화 복소환기,
(8) C3 -6 시클로알킬옥시기, 또는
(9) C6 -10 아릴-카르보닐기이거나, 또는
R7''와 R8'는 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께,
(a) 히드록시기,
(b) 히드록시기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
(c) C1-6 알콕시기, 및
(d) C3 -6 시클로알킬기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 더 치환될 수도 있는, 옥소기로 치환된 5 또는 6원의 환상 아민을 형성함}
[2'] 하기 화학식 [I'-a]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 또는 그의 용매화물.
Figure 112012049892997-pct00009
{식 중,
R1'은
(1) 수소 원자,
(2) 히드록시기, 또는
(3) C6 -10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기이고;
R2' 및 R3'는 동일 또는 상이하고, 각각
(1) 수소 원자, 또는
(2) (a) 히드록시기, 및
(b) C1-6 알콕시기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이고;
R7'''는
(a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알콕시기, 및
(c) C1 -6 알킬기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기이며,
R8'는
(1) (a) 히드록시기,
(b) C6 -10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기,
(c) C1 -6 알콕시기로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬기,
(d) C6-10 아릴기,
(e) 옥소기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기,
(f) (i) 히드록시기,
(ii) 히드록시기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
(iii) C1-6 알콕시기, 및
(iv) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 내지 8원의 포화 복소환기,
(g) C3 -6 시클로알킬옥시기,
(h) C6-10 아릴옥시기,
(i) 5 또는 6원의 불포화 복소환 옥시기,
(j) 5 또는 6원의 포화 복소환 옥시기, 및
(k) (i) C1-6 알킬기,
(ii) 히드록시기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬-카르보닐기,
(iii) C6-10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시-카르보닐기, 및
(iv) C1 -6 알콕시기로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬-카르보닐기
로부터 선택되는 치환기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
(2) C6-10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기,
(3) (a) 히드록시기, 및
(b) C1-6 알콕시기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬기,
(4) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있는 C6-10 아릴기,
(5) C6-10 아릴기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기,
(6) C1-6 알킬기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기,
(7) (a) C1-6 알킬기,
(b) C1-6 알킬-카르보닐기, 및
(c) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 포화 복소환기,
(8) C3 -6 시클로알킬옥시기, 또는
(9) C6 -10 아릴-카르보닐기이거나, 또는
R7'''와 R8'는 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께,
(a) 히드록시기,
(b) 히드록시기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
(c) C1-6 알콕시기, 및
(d) C3 -6 시클로알킬기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 더 치환될 수도 있는, 옥소기로 치환된 5 또는 6원의 환상 아민을 형성함}
[3'] 상기 [1'] 또는 [2']에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
[4'] 상기 [1'] 또는 [2']에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 포함하는, 염증성 질환의 치료 또는 예방제.
[5'] 상기 [1'] 또는 [2']에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 ITK 저해제.
[6'] 상기 [1'] 또는 [2']에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 포함하는, 알레르기성 질환의 치료 또는 예방제.
[7'] 상기 [1'] 또는 [2']에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 포함하는, 자기 면역 질환의 치료 또는 예방제.
[8'] 상기 [1'] 또는 [2']에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 포함하는, 이식에서의 거절 반응의 억제제.
[9'] 포유동물에 대하여, 상기 [1'] 또는 [2']에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 의약상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법.
[10'] 포유동물에 대하여, 상기 [1'] 또는 [2']에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 의약상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 알레르기성 질환의 치료 또는 예방 방법.
[11'] 포유동물에 대하여, 상기 [1'] 또는 [2']에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 의약상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 자기 면역 질환의 치료 또는 예방 방법.
[12'] 포유동물에 대하여, 상기 [1'] 또는 [2']에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 의약상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 이식에서의 거절 반응의 억제 방법.
[13'] 염증성 질환의 치료 또는 예방제를 제조하기 위한, 상기 [1'] 또는 [2']에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 용도.
본 발명의 인돌 화합물은 ITK 활성을 효과적으로 저해하고, Th2 세포의 증식 및 활성화를 억제하고/하거나, 마스트 세포의 활성화를 억제함으로써, 이들이 관여하는 질환, 예를 들면 염증성 질환의 치료 또는 예방제, 알레르기성 질환의 치료 또는 예방제, 자기 면역 질환의 치료 또는 예방제, 이식에서의 거절 반응의 억제제로서 유효하다.
이하에, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에 있어서의 용어의 정의는 이하와 같다.
「치환될 수도 있다」란 대상기의 치환 가능한 위치가 치환되어 있는 경우와 치환되어 있지 않은 경우(비치환)의 양쪽을 포함한다. 여기서, 「비치환」이란 대상기의 치환 가능한 위치가 전부 수소 원자인 경우를 의미한다.
「할로겐 원자」로서는 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 들 수 있다.
「C1 -6 알킬기」란 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 1,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기 등을 들 수 있다.
「C1 -6 알콕시기」란 상기 「C1 -6 알킬기」로 치환된 히드록시기를 의미하며, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, 1,2-디메틸프로필옥시기, 1-에틸프로필옥시기, 헥실옥시기, 이소헥실옥시기, 1,2,2-트리메틸프로필옥시기, 1,1-디메틸부틸옥시기, 2,2-디메틸부틸옥시기, 3,3-디메틸부틸옥시기, 2-에틸부틸옥시기 등을 들 수 있다.
「C3 -6 시클로알킬기」란 탄소수 3 내지 6개를 갖는 단환상의 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
「C3 -6 시클로알킬옥시기」란 상기 「C3 -6 시클로알킬기」로 치환된 히드록시기를 의미하며, 예를 들면 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기 및 시클로헥실옥시기 등을 들 수 있다.
「C6 -10 아릴기」란 탄소수 6 내지 10개를 갖는 방향족 탄화수소기를 의미하며, 예를 들면 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐기이다.
「C6 -10 아릴옥시기」란 상기 「C6 -10 아릴기」로 치환된 히드록시기를 의미하며, 예를 들면 페녹시기, 1-나프틸옥시기, 2-나프틸옥시기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페녹시기이다.
「5 또는 6원의 불포화 복소환기」란 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖고, 환을 구성하는 원자수가 5 또는 6개인 단환의 불포화 또는 부분 불포화의 복소환기를 의미하며, 상기 기가 헤테로 원자로서 황 원자를 포함하는 경우, 상기 황 원자는 모노- 또는 디옥시드화되어 있을 수도 있다. 이러한 기로서는 예를 들면 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 옥사졸리닐기, 이소옥사졸릴기, 이소옥사졸리닐기, 티아졸릴기, 티아졸리닐기, 이소티아졸릴기, 이소티아졸리닐기, 이미다졸릴기, 이미다졸리닐기, 피라졸릴기, 피라졸리닐기, 옥사디아졸릴기(1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기), 티아디아졸릴기(1,2,5-티아디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기), 트리아졸릴기(1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기), 테트라졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 디히드로피리딜기 등을 들 수 있다.
「5 또는 6원의 불포화 복소환 옥시기」란 상기 「5 또는 6원의 불포화 복소환기」로 치환된 히드록시기를 의미하며, 예를 들면 푸릴옥시기, 티에닐옥시기, 피롤릴옥시기, 옥사졸릴옥시기, 옥사졸리닐옥시기, 이소옥사졸릴옥시기, 이소옥사졸리닐옥시기, 티아졸릴옥시기, 티아졸리닐옥시기, 이소티아졸릴옥시기, 이소티아졸리닐옥시기, 이미다졸릴옥시기, 이미다졸리닐옥시기, 피라졸릴옥시기, 피라졸리닐옥시기, 옥사디아졸릴옥시기(1,2,5-옥사디아졸릴옥시기, 1,3,4-옥사디아졸릴옥시기, 1,2,4-옥사디아졸릴옥시기), 티아디아졸릴옥시기(1,2,5-티아디아졸릴옥시기, 1,3,4-티아디아졸릴옥시기, 1,2,4-티아디아졸릴옥시기), 트리아졸릴옥시기(1,2,3-트리아졸릴옥시기, 1,2,4-트리아졸릴옥시기), 테트라졸릴옥시기, 피리딜옥시기, 피리미디닐옥시기, 피리다지닐옥시기, 피라지닐옥시기, 트리아지닐옥시기, 디히드로피리딜옥시기 등을 들 수 있다.
「5 내지 8원의 포화 복소환기」란 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖고, 환을 구성하는 원자수가 5 내지 8개인 단환의 포화 복소환기를 의미하며, 상기 기가 헤테로 원자로서 황 원자를 포함하는 경우, 상기 황 원자는 모노- 또는 디옥시드화되어 있을 수도 있다. 이러한 기로서는 예를 들면 피롤리디닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티에닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 옥사졸리디닐기, 이소옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 피페리딜기(피페리디노기도 포함함), 모르폴리닐기(모르폴리노기도 포함함), 티오모르폴리닐기(티오모르폴리노기도 포함함), 피페라지닐기, 아제파닐기, 아조카닐기, 1,1-디옥시드이소티아졸리디닐기, 1,1-디옥시드테트라히드로티에닐기, 1,1-디옥시드테트라히드로티오피라닐기, 1,1-디옥시드티오모르폴리닐기(1,1-디옥시드티오모르폴리노기도 포함함) 등을 들 수 있다.
「5 또는 6원의 포화 복소환기」란 상기 「5 내지 8원의 포화 복소환기」 중 환을 구성하는 원자수가 5 또는 6개인 기를 의미하며, 예를 들면 피롤리디닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티에닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 옥사졸리디닐기, 이소옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 피페리딜기(피페리디노기도 포함함), 모르폴리닐기(모르폴리노기도 포함함), 티오모르폴리닐기(티오모르폴리노기도 포함함), 피페라지닐기, 1,1-디옥시드이소티아졸리디닐기, 1,1-디옥시드테트라히드로티에닐기, 1,1-디옥시드테트라히드로티오피라닐기, 1,1-디옥시드티오모르폴리닐기(1,1-디옥시드티오모르폴리노기도 포함함) 등을 들 수 있다.
「5 또는 6원의 포화 복소환 옥시기」란 상기 「5 또는 6원의 포화 복소환기」로 치환된 히드록시기를 의미하며, 예를 들면 피롤리디닐옥시기, 테트라히드로푸릴옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 테트라히드로티에닐옥시기, 테트라히드로티오피라닐옥시기, 옥사졸리디닐옥시기, 이소옥사졸리디닐옥시기, 티아졸리디닐옥시기, 이소티아졸리디닐옥시기, 이미다졸리디닐옥시기, 피라졸리디닐옥시기, 피페리딜옥시기(피페리디노옥시기도 포함함), 모르폴리닐옥시기(모르폴리노옥시기도 포함함), 티오모르폴리닐옥시기(티오모르폴리노옥시기도 포함함), 피페라지닐옥시기, 1,1-디옥시드이소티아졸리디닐옥시기, 1,1-디옥시드테트라히드로티에닐옥시기, 1,1-디옥시드테트라히드로티오피라닐옥시기, 1,1-디옥시드티오모르폴리닐옥시기(1,1-디옥시드티오모르폴리노옥시기도 포함함) 등을 들 수 있다.
「C1 -6 알킬-카르보닐기」란 상기 「C1 -6 알킬기」가 결합된 카르보닐기를 의미하며, 예를 들면 아세틸기, 프로파노일기, 부타노일기, 2-메틸프로파노일기, 2,2-디메틸프로파노일기, 3-메틸부타노일기 등을 들 수 있다.
「C1 -6 알콕시-카르보닐기」란 상기 「C1 -6 알콕시기」가 결합된 카르보닐기를 의미하며, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기, 네오펜틸옥시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
「C3 -6 시클로알킬-카르보닐기」란 상기 「C3 -6 시클로알킬기」가 결합된 카르보닐기를 의미하며, 예를 들면 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기 및 시클로헥실카르보닐기 등을 들 수 있다.
「C6 -10 아릴-카르보닐기」란 상기 「C6 -10 아릴기」가 결합된 카르보닐기를 의미하며, 예를 들면 벤조일기 등을 들 수 있다.
「카르복시-C1 -6 알콕시기」란 카르복시기가 결합된 상기 「C1 -6 알콕시기」를 의미하며, 예를 들면 카르복시메톡시기, 2-카르복시에톡시기, 3-카르복시 프로폭시기, 2-카르복시-1-메틸에톡시기, 4-카르복시부톡시기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 카르복시메톡시기이다.
「5 또는 6원의 환상 아민」이란 탄소 원자 이외에 적어도 1개의 질소 원자를 갖고, 또한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가질 수도 있고, 환을 구성하는 원자수가 5 또는 6개인 포화의 복소환으로서, 결합손이 환을 구성하는 질소 원자 상에 위치한 것을 의미한다. 상기 환이 헤테로 원자로서 황 원자를 포함하는 경우, 상기 황 원자는 모노- 또는 디옥시드화되어 있을 수도 있다. 이러한 환으로서는 예를 들면 피롤리딘, 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 1,1-디옥시드이소티아졸리딘, 1,1-디옥시드티오모르폴린 등을 들 수 있다.
「5 또는 6원의 불포화 복소환」이란 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖고, 환을 구성하는 원자수가 5 또는 6개인 단환의 불포화 또는 부분 불포화의 복소환을 의미하며, 상기 환이 헤테로 원자로서 황 원자를 포함하는 경우, 상기 황 원자는 모노- 또는 디옥시드화되어 있을 수도 있다. 이러한 환으로서는 예를 들면 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진 등을 들 수 있다.
화학식 [I]로 표시되는 화합물(이하, 화합물 [I]이라고 약기하는 경우가 있음)의 각 기에 대하여 이하에 설명한다.
R1은
(1) 수소 원자,
(2) 히드록시기, 또는
(3) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기, 이소프로폭시기)이고, 바람직하게는 수소 원자이다.
R2 및 R3은 동일 또는 상이하고, 각각
(1) 수소 원자, 또는
(2) (a) 히드록시기, 및
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기(바람직하게는 메틸기)이고, 바람직하게는 동일 또는 상이하고, 각각 C1-6 알킬기(바람직하게는 메틸기)이다.
R4는 인돌환의 5 위치 또는 6 위치에 결합한
Figure 112012049892997-pct00010
으로 표시되는 기이다.
R4는 바람직하게는 인돌환의 5 위치 또는 6 위치에 결합한
Figure 112012049892997-pct00011
이거나,
또는 인돌환의 6 위치에 결합한
Figure 112012049892997-pct00012
이고,
보다 바람직하게는 인돌환의 6 위치에 결합한
Figure 112012049892997-pct00013
이다.
R5는
(1) 수소 원자, 또는
(2) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기)이다.
R6은
(1) 수소 원자,
(2) (a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기),
(c) 카르복시기,
(d) C1 -6 알콕시-카르보닐기(바람직하게는 메톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기),
(e) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기),
(f) C6 -10 아릴옥시기(바람직하게는 페녹시기),
(g) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기,
(h) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 푸릴기, 피롤릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 이미다졸릴기), 및
(i) 5 또는 6원의 포화 복소환기(바람직하게는 모르폴리닐기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 네오펜틸기, 1,2-디메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기),
(3) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기),
(4) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기), 또는
(5) (a) 히드록시기, 및
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 1,3,4-티아디아졸릴기)이다.
또는, R5와 R6은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께,
(a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기),
(c) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(d) C1 -6 알콕시-카르보닐기(바람직하게는 tert-부톡시카르보닐기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 환상 아민(바람직하게는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린)(상기 환은 5 또는 6원의 불포화 복소환(바람직하게는 이미다졸)과 축합하고 있을 수도 있음)를 형성할 수도 있다.
R7은
(1) 수소 원자, 또는
(2) (a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(c) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기)이고, 바람직하게는
(a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(c) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기)이고, 보다 바람직하게는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기)이다.
R8은
(1) (a) 히드록시기,
(b) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기),
(c) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로 치환될 수도 있는 C3-6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로펜틸기, 시클로헥실기),
(d) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기),
(e) 옥소기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 이미다졸릴기, 디히드로피리딜기, 피라졸릴기),
(f) (i) 히드록시기,
(ii) 히드록시기 및 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(iii) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(iv) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 내지 8원의 포화 복소환기(바람직하게는 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 아제파닐기, 아조카닐기, 모르폴리닐기(모르폴리노기를 포함함), 1,1-디옥시드이소티아졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이미다졸리디닐기),
(g) C3 -6 시클로알킬옥시기(바람직하게는 시클로펜틸옥시기),
(h) C6 -10 아릴옥시기(바람직하게는 페녹시기),
(i) 5 또는 6원의 불포화 복소환 옥시기(바람직하게는 피리딜옥시기),
(j) 5 또는 6원의 포화 복소환 옥시기(바람직하게는 테트라히드로푸릴옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기), 및
(k) (i) 히드록시기, 카르복시기 및 카르복시-C1 -6 알콕시기(바람직하게는 카르복시메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(ii) 히드록시기 및 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬-카르보닐기(바람직하게는 아세틸기, 프로파노일기, 2-메틸프로파노일기, 2,2-디메틸프로파노일기, 3-메틸부타노일기),
(iii) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시-카르보닐기(바람직하게는 메톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기), 및
(iv) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬-카르보닐기(바람직하게는 시클로프로필카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기)
로부터 선택되는 치환기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 네오펜틸기),
(2) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기),
(3) (a) 히드록시기, 및
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로펜틸기, 시클로헥실기),
(4) 1 내지 3개의 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 치환될 수도 있는 C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기),
(5) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기,
(6) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 이소옥사졸릴기),
(7) (a) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(b) C1 -6 알킬-카르보닐기(바람직하게는 아세틸기), 및
(c) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 포화 복소환기(바람직하게는 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기),
(8) C3 -6 시클로알킬옥시기(바람직하게는 시클로헥실옥시기), 또는
(9) C6 -10 아릴-카르보닐기(바람직하게는 벤조일기)이고, R8로서 바람직하게는
(a) 히드록시기,
(b) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기),
(c) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로 치환될 수도 있는 C3-6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로펜틸기, 시클로헥실기),
(d) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기),
(e) 옥소기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 이미다졸릴기, 디히드로피리딜기, 피라졸릴기),
(f) (i) 히드록시기,
(ii) 히드록시기 및 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(iii) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(iv) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 내지 8원의 포화 복소환기(바람직하게는 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 아제파닐기, 아조카닐기, 모르폴리닐기(모르폴리노기를 포함함), 1,1-디옥시드이소티아졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이미다졸리디닐기),
(g) C3 -6 시클로알킬옥시기(바람직하게는 시클로펜틸옥시기),
(h) C6 -10 아릴옥시기(바람직하게는 페녹시기),
(i) 5 또는 6원의 불포화 복소환 옥시기(바람직하게는 피리딜옥시기),
(j) 5 또는 6원의 포화 복소환 옥시기(바람직하게는 테트라히드로푸릴옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기), 및
(k) (i) 히드록시기, 카르복시기 및 카르복시-C1 -6 알콕시기(바람직하게는 카르복시메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(ii) 히드록시기 및 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬-카르보닐기(바람직하게는 아세틸기, 프로파노일기, 2-메틸프로파노일기, 2,2-디메틸프로파노일기, 3-메틸부타노일기),
(iii) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시-카르보닐기(바람직하게는 메톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기), 및
(iv) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬-카르보닐기(바람직하게는 시클로프로필카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기)
로부터 선택되는 치환기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 네오펜틸기)이다.
R8로서 더욱 바람직하게는
(c) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로펜틸기, 시클로헥실기),
(d) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기),
(e) 옥소기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 이미다졸릴기, 디히드로피리딜기, 피라졸릴기), 및
(f) (i) 히드록시기,
(ii) 히드록시기 및 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(iii) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(iv) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 내지 8원의 포화 복소환기(바람직하게는 모르폴리닐기(모르폴리노기를 포함함))로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기)이다.
R8로서 특히 바람직하게는
(i) 히드록시기,
(ii) 히드록시기 및 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(iii) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(iv) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 내지 8원의 포화 복소환기(바람직하게는 모르폴리노기)
로 치환된 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기)이다.
또는, R7과 R8은 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께,
(a) 히드록시기,
(b) 히드록시기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(c) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(d) C3 -6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로헥실기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 더 치환될 수도 있는, 옥소기로 치환된 5 또는 6원의 환상 아민(바람직하게는 2-옥소피롤리딘, 2-옥소피페리딘, 2-옥소옥사졸리딘)을 형성할 수도 있다.
화합물 [I]로서는,
R1이
(1) 수소 원자,
(2) 히드록시기, 또는
(3) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기, 이소프로폭시기)이고;
R2 및 R3이 동일 또는 상이하고, 각각
(1) 수소 원자, 또는
(2) (a) 히드록시기, 및
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)이고;
R4가 인돌환의 5 위치 또는 6 위치에 결합한
Figure 112012049892997-pct00014
이거나,
또는 인돌환의 6 위치에 결합한
Figure 112012049892997-pct00015
(바람직하게는 인돌환의 6 위치에 결합한
Figure 112012049892997-pct00016
)이고;
R5가
(1) 수소 원자, 또는
(2) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기)이며,
R6이
(1) 수소 원자,
(2) (a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기),
(c) 카르복시기,
(d) C1 -6 알콕시-카르보닐기(바람직하게는 메톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기),
(e) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기),
(f) C6 -10 아릴옥시기(바람직하게는 페녹시기),
(g) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기,
(h) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 푸릴기, 피롤릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 이미다졸릴기), 및
(i) 5 또는 6원의 포화 복소환기(바람직하게는 모르폴리닐기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 네오펜틸기, 1,2-디메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기),
(3) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기),
(4) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기), 또는
(5) (a) 히드록시기, 및
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 1,3,4-티아디아졸릴기)이거나, 또는
R5와 R6이 이들이 결합하는 질소 원자와 함께,
(a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기),
(c) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(d) C1 -6 알콕시-카르보닐기(바람직하게는 tert-부톡시카르보닐기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 환상 아민(바람직하게는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린)(상기 환은 5 또는 6원의 불포화 복소환(바람직하게는 이미다졸)과 축합하고 있을 수도 있음)을 형성하고;
R7이
(1) 수소 원자, 또는
(2) (a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(c) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기)
[바람직하게는
(a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(c) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기)]이며,
R8이
(1) (a) 히드록시기,
(b) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기),
(c) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로 치환될 수도 있는 C3-6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로펜틸기, 시클로헥실기),
(d) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기),
(e) 옥소기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 이미다졸릴기, 디히드로피리딜기, 피라졸릴기),
(f) (i) 히드록시기,
(ii) 히드록시기 및 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(iii) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(iv) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 내지 8원의 포화 복소환기(바람직하게는 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 아제파닐기, 아조카닐기, 모르폴리닐기(모르폴리노기를 포함함), 1,1-디옥시드이소티아졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이미다졸리디닐기),
(g) C3 -6 시클로알킬옥시기(바람직하게는 시클로펜틸옥시기),
(h) C6 -10 아릴옥시기(바람직하게는 페녹시기),
(i) 5 또는 6원의 불포화 복소환 옥시기(바람직하게는 피리딜옥시기),
(j) 5 또는 6원의 포화 복소환 옥시기(바람직하게는 테트라히드로푸릴옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기), 및
(k) (i) 히드록시기, 카르복시기 및 카르복시-C1 -6 알콕시기(바람직하게는 카르복시메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(ii) 히드록시기 및 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬-카르보닐기(바람직하게는 아세틸기, 프로파노일기, 2-메틸프로파노일기, 2,2-디메틸프로파노일기, 3-메틸부타노일기),
(iii) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시-카르보닐기(바람직하게는 메톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기), 및
(iv) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬-카르보닐기(바람직하게는 시클로프로필카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기)
로부터 선택되는 치환기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 네오펜틸기),
(2) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기),
(3) (a) 히드록시기, 및
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로펜틸기, 시클로헥실기),
(4) 1 내지 3개의 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 치환될 수도 있는 C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기),
(5) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기,
(6) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 이소옥사졸릴기),
(7) (a) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(b) C1 -6 알킬-카르보닐기(바람직하게는 아세틸기), 및
(c) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 포화 복소환기(바람직하게는 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기),
(8) C3 -6 시클로알킬옥시기(바람직하게는 시클로헥실옥시기), 또는
(9) C6 -10 아릴-카르보닐기(바람직하게는 벤조일기)이거나, 또는
R7과 R8이 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께,
(a) 히드록시기,
(b) 히드록시기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(c) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(d) C3 -6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로헥실기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 더 치환될 수도 있는, 옥소기로 치환된 5 또는 6원의 환상 아민(바람직하게는 2-옥소피롤리딘, 2-옥소피페리딘, 2-옥소옥사졸리딘)을 형성하는 화합물이 바람직하다.
그 중에서도,
R1이
(1) 수소 원자,
(2) 히드록시기, 또는
(3) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기, 이소프로폭시기)이고;
R2 및 R3이 동일 또는 상이하고, 각각
(1) 수소 원자, 또는
(2) (a) 히드록시기, 및
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)이고;
R4가 인돌환의 6 위치에 결합한
Figure 112012049892997-pct00017
이고;
R7이
(a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(c) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기)이며,
R8이
(1) (a) 히드록시기,
(b) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기),
(c) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로 치환될 수도 있는 C3-6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로펜틸기, 시클로헥실기),
(d) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기),
(e) 옥소기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 이미다졸릴기, 디히드로피리딜기, 피라졸릴기),
(f) (i) 히드록시기,
(ii) 히드록시기 및 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(iii) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(iv) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 내지 8원의 포화 복소환기(바람직하게는 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 아제파닐기, 아조카닐기, 모르폴리닐기(모르폴리노기를 포함함), 1,1-디옥시드이소티아졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이미다졸리디닐기),
(g) C3 -6 시클로알킬옥시기(바람직하게는 시클로펜틸옥시기),
(h) C6 -10 아릴옥시기(바람직하게는 페녹시기),
(i) 5 또는 6원의 불포화 복소환 옥시기(바람직하게는 피리딜옥시기),
(j) 5 또는 6원의 포화 복소환 옥시기(바람직하게는 테트라히드로푸릴옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기), 및
(k) (i) 히드록시기, 카르복시기 및 카르복시-C1 -6 알콕시기(바람직하게는 카르복시메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(ii) 히드록시기 및 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬-카르보닐기(바람직하게는 아세틸기, 프로파노일기, 2-메틸프로파노일기, 2,2-디메틸프로파노일기, 3-메틸부타노일기),
(iii) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시-카르보닐기(바람직하게는 메톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기), 및
(iv) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬-카르보닐기(바람직하게는 시클로프로필카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기)
로부터 선택되는 치환기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 네오펜틸기),
(2) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기),
(3) (a) 히드록시기, 및
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로펜틸기, 시클로헥실기),
(4) 1 내지 3개의 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 치환될 수도 있는 C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기),
(5) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기,
(6) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 이소옥사졸릴기),
(7) (a) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(b) C1 -6 알킬-카르보닐기(바람직하게는 아세틸기), 및
(c) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 포화 복소환기(바람직하게는 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기),
(8) C3 -6 시클로알킬옥시기(바람직하게는 시클로헥실옥시기), 또는
(9) C6 -10 아릴-카르보닐기(바람직하게는 벤조일기)이거나, 또는
R7과 R8이 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께,
(a) 히드록시기,
(b) 히드록시기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(c) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(d) C3 -6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로헥실기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 더 치환될 수도 있는, 옥소기로 치환된 5 또는 6원의 환상 아민(바람직하게는 2-옥소피롤리딘, 2-옥소피페리딘, 2-옥소옥사졸리딘)을 형성하는 화합물, 즉 상기 화학식 [I-a]로 표시되는 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 [I-a]로 표시되는 화합물로서는,
R1이 수소 원자이고;
R2 및 R3이 동일 또는 상이하고, 각각 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)이고;
R7'가 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기)이며,
R8이
(a) 히드록시기,
(b) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기),
(c) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로 치환될 수도 있는 C3-6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로펜틸기, 시클로헥실기),
(d) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기),
(e) 옥소기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 이미다졸릴기, 디히드로피리딜기, 피라졸릴기),
(f) (i) 히드록시기,
(ii) 히드록시기 및 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(iii) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(iv) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 내지 8원의 포화 복소환기(바람직하게는 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 아제파닐기, 아조카닐기, 모르폴리닐기(모르폴리노기를 포함함), 1,1-디옥시드이소티아졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이미다졸리디닐기),
(g) C3 -6 시클로알킬옥시기(바람직하게는 시클로펜틸옥시기),
(h) C6 -10 아릴옥시기(바람직하게는 페녹시기),
(i) 5 또는 6원의 불포화 복소환 옥시기(바람직하게는 피리딜옥시기),
(j) 5 또는 6원의 포화 복소환 옥시기(바람직하게는 테트라히드로푸릴옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기), 및
(k) (i) 히드록시기, 카르복시기 및 카르복시-C1 -6 알콕시기(바람직하게는 카르복시메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(ii) 히드록시기 및 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬-카르보닐기(바람직하게는 아세틸기, 프로파노일기, 2-메틸프로파노일기, 2,2-디메틸프로파노일기, 3-메틸부타노일기),
(iii) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시-카르보닐기(바람직하게는 메톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기), 및
(iv) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬-카르보닐기(바람직하게는 시클로프로필카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기)
로부터 선택되는 치환기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 네오펜틸기)인 화합물이 바람직하다.
별도의 양태에 있어서, 화합물 [I]로서는, 상기 화학식 [I']으로 표시되는 화합물(이하, 화합물 [I']라고 약기하는 경우가 있음)가 바람직하다. 화합물 [I']의 각 기에 대하여 이하에 설명한다.
R1'는
(1) 수소 원자,
(2) 히드록시기, 또는
(3) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기, 이소프로폭시기)이다.
R2' 및 R3'는 동일 또는 상이하고, 각각
(1) 수소 원자, 또는
(2) (a) 히드록시기, 및
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)이다.
R4'는 인돌환의 5 위치 또는 6 위치에 결합한
Figure 112012049892997-pct00018
으로 표시되는 기이다.
R4'는 바람직하게는 인돌환의 5 위치 또는 6 위치에 결합한
Figure 112012049892997-pct00019
이거나,
또는 인돌환의 6 위치에 결합한
Figure 112012049892997-pct00020
이고,
보다 바람직하게는 인돌환의 6 위치에 결합한
Figure 112012049892997-pct00021
이다.
R5'는
(1) 수소 원자, 또는
(2) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기)이다.
R6'는
(1) 수소 원자,
(2) (a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기),
(c) 카르복시기,
(d) C1 -6 알콕시-카르보닐기(바람직하게는 메톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기),
(e) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기),
(f) C6 -10 아릴옥시기(바람직하게는 페녹시기),
(g) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기,
(h) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 푸릴기, 피롤릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 이미다졸릴기), 및
(i) 5 또는 6원의 포화 복소환기(바람직하게는 모르폴리닐기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 네오펜틸기, 1,2-디메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기),
(3) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기),
(4) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기), 또는
(5) (a) 히드록시기, 및
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 1,3,4-티아디아졸릴기)이다.
또는, R5'과 R6'는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께,
(a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기),
(c) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(d) C1 -6 알콕시-카르보닐기(바람직하게는 tert-부톡시카르보닐기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 환상 아민(바람직하게는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린)(상기 환은 5 또는 6원의 불포화 복소환(바람직하게는 이미다졸)과 축합하고 있을 수도 있음)을 형성할 수도 있다.
R7''는
(1) 수소 원자, 또는
(2) (a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(c) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기)이고, 바람직하게는
(a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(c) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기)이다.
R8'는
(1) (a) 히드록시기,
(b) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기),
(c) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로 치환될 수도 있는 C3-6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로펜틸기, 시클로헥실기),
(d) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기),
(e) 옥소기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 이미다졸릴기, 디히드로피리딜기, 피라졸릴기),
(f) (i) 히드록시기,
(ii) 히드록시기 및 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(iii) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(iv) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 내지 8원의 포화 복소환기(바람직하게는 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 아제파닐기, 아조카닐기, 모르폴리닐기, 1,1-디옥시드이소티아졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이미다졸리디닐기),
(g) C3 -6 시클로알킬옥시기(바람직하게는 시클로펜틸옥시기),
(h) C6 -10 아릴옥시기(바람직하게는 페녹시기),
(i) 5 또는 6원의 불포화 복소환 옥시기(바람직하게는 피리딜옥시기),
(j) 5 또는 6원의 포화 복소환 옥시기(바람직하게는 테트라히드로푸릴옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기), 및
(k) (i) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(ii) 히드록시기 및 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬-카르보닐기(바람직하게는 아세틸기, 프로파노일기, 2-메틸프로파노일기, 2,2-디메틸프로파노일기, 3-메틸부타노일기),
(iii) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시-카르보닐기(바람직하게는 메톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기), 및
(iv) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬-카르보닐기(바람직하게는 시클로프로필카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기)
로부터 선택되는 치환기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 네오펜틸기),
(2) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기),
(3) (a) 히드록시기, 및
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로펜틸기, 시클로헥실기),
(4) 1 내지 3개의 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 치환될 수도 있는 C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기),
(5) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기,
(6) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 이소옥사졸릴기),
(7) (a) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(b) C1 -6 알킬-카르보닐기(바람직하게는 아세틸기), 및
(c) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 포화 복소환기(바람직하게는 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기),
(8) C3 -6 시클로알킬옥시기(바람직하게는 시클로헥실옥시기), 또는
(9) C6 -10 아릴-카르보닐기(바람직하게는 벤조일기)이다.
또는, R7''와 R8'는 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께,
(a) 히드록시기,
(b) 히드록시기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(c) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(d) C3 -6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로헥실기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 더 치환될 수도 있는, 옥소기로 치환된 5 또는 6원의 환상 아민(바람직하게는 2-옥소피롤리딘, 2-옥소피페리딘, 2-옥소옥사졸리딘)을 형성할 수도 있다.
화합물 [I']로서는,
R1'가
(1) 수소 원자,
(2) 히드록시기, 또는
(3) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기, 이소프로폭시기)이고;
R2' 및 R3'가 동일 또는 상이하고, 각각
(1) 수소 원자, 또는
(2) (a) 히드록시기, 및
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)이고;
R4'가 인돌환의 5 위치 또는 6 위치에 결합한
Figure 112012049892997-pct00022
이거나,
또는 인돌환의 6 위치에 결합한
Figure 112012049892997-pct00023
(바람직하게는 인돌환의 6 위치에 결합한
Figure 112012049892997-pct00024
)이고;
R5'가
(1) 수소 원자, 또는
(2) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기)이며,
R6'가
(1) 수소 원자,
(2) (a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기),
(c) 카르복시기,
(d) C1 -6 알콕시-카르보닐기(바람직하게는 메톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기),
(e) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기),
(f) C6 -10 아릴옥시기(바람직하게는 페녹시기),
(g) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기,
(h) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 푸릴기, 피롤릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 이미다졸릴기), 및
(i) 5 또는 6원의 포화 복소환기(바람직하게는 모르폴리닐기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 네오펜틸기, 1,2-디메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기),
(3) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기),
(4) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기), 또는
(5) (a) 히드록시기, 및
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 1,3,4-티아디아졸릴기)이거나, 또는
R5'와 R6'가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께,
(a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기),
(c) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(d) C1 -6 알콕시-카르보닐기(바람직하게는 tert-부톡시카르보닐기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 환상 아민(바람직하게는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린)(상기 환은 5 또는 6원의 불포화 복소환(바람직하게는 이미다졸)과 축합하고 있을 수도 있음)을 형성하고;
R7''가
(1) 수소 원자, 또는
(2) (a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(c) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기)
[바람직하게는
(a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(c) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기)]이며,
R8'가
(1) (a) 히드록시기,
(b) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기),
(c) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로펜틸기, 시클로헥실기),
(d) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기),
(e) 옥소기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 이미다졸릴기, 디히드로피리딜기, 피라졸릴기),
(f) (i) 히드록시기,
(ii) 히드록시기 및 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(iii) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(iv) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 내지 8원의 포화 복소환기(바람직하게는 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 아제파닐기, 아조카닐기, 모르폴리닐기, 1,1-디옥시드이소티아졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이미다졸리디닐기),
(g) C3 -6 시클로알킬옥시기(바람직하게는 시클로펜틸옥시기),
(h) C6 -10 아릴옥시기(바람직하게는 페녹시기),
(i) 5 또는 6원의 불포화 복소환 옥시기(바람직하게는 피리딜옥시기),
(j) 5 또는 6원의 포화 복소환 옥시기(바람직하게는 테트라히드로푸릴옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기), 및
(k) (i) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(ii) 히드록시기 및 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬-카르보닐기(바람직하게는 아세틸기, 프로파노일기, 2-메틸프로파노일기, 2,2-디메틸프로파노일기, 3-메틸부타노일기),
(iii) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시-카르보닐기(바람직하게는 메톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기), 및
(iv) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬-카르보닐기(바람직하게는 시클로프로필카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기)
로부터 선택되는 치환기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 네오펜틸기),
(2) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기),
(3) (a) 히드록시기, 및
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로펜틸기, 시클로헥실기),
(4) 1 내지 3개의 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 치환될 수도 있는 C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기),
(5) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기,
(6) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 이소옥사졸릴기),
(7) (a) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(b) C1 -6 알킬-카르보닐기(바람직하게는 아세틸기), 및
(c) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 포화 복소환기(바람직하게는 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기),
(8) C3 -6 시클로알킬옥시기(바람직하게는 시클로헥실옥시기), 또는
(9) C6 -10 아릴-카르보닐기(바람직하게는 벤조일기)이거나, 또는
R7''와 R8'가 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께,
(a) 히드록시기,
(b) 히드록시기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(c) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(d) C3 -6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로헥실기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 더 치환될 수도 있는, 옥소기로 치환된 5 또는 6원의 환상 아민(바람직하게는 2-옥소피롤리딘, 2-옥소피페리딘, 2-옥소옥사졸리딘)을 형성하는 화합물이 바람직하다.
그 중에서도,
R1'가
(1) 수소 원자,
(2) 히드록시기, 또는
(3) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기, 이소프로폭시기)이고;
R2' 및 R3'가 동일 또는 상이하고, 각각
(1) 수소 원자, 또는
(2) (a) 히드록시기, 및
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)이고;
R4'가 인돌환의 6 위치에 결합한
Figure 112012049892997-pct00025
이고;
R7''가
(a) 히드록시기,
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(c) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기)이며,
R8'가
(1) (a) 히드록시기,
(b) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기),
(c) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로 치환될 수도 있는 C3-6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로펜틸기, 시클로헥실기),
(d) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기),
(e) 옥소기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 이미다졸릴기, 디히드로피리딜기, 피라졸릴기),
(f) (i) 히드록시기,
(ii) 히드록시기 및 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(iii) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(iv) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 내지 8원의 포화 복소환기(바람직하게는 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 아제파닐기, 아조카닐기, 모르폴리닐기, 1,1-디옥시드이소티아졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이미다졸리디닐기),
(g) C3 -6 시클로알킬옥시기(바람직하게는 시클로펜틸옥시기),
(h) C6 -10 아릴옥시기(바람직하게는 페녹시기),
(i) 5 또는 6원의 불포화 복소환 옥시기(바람직하게는 피리딜옥시기),
(j) 5 또는 6원의 포화 복소환 옥시기(바람직하게는 테트라히드로푸릴옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기), 및
(k) (i) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(ii) 히드록시기 및 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬-카르보닐기(바람직하게는 아세틸기, 프로파노일기, 2-메틸프로파노일기, 2,2-디메틸프로파노일기, 3-메틸부타노일기),
(iii) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시-카르보닐기(바람직하게는 메톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기), 및
(iv) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬-카르보닐기(바람직하게는 시클로프로필카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기)
로부터 선택되는 치환기로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 네오펜틸기),
(2) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기),
(3) (a) 히드록시기, 및
(b) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C3 -6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로펜틸기, 시클로헥실기),
(4) 1 내지 3개의 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 치환될 수도 있는 C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기),
(5) C6 -10 아릴기(바람직하게는 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 1치환 또는 2치환될 수도 있는 아미노기,
(6) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기)로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 불포화 복소환기(바람직하게는 이소옥사졸릴기),
(7) (a) C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(b) C1 -6 알킬-카르보닐기(바람직하게는 아세틸기), 및
(c) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 또는 6원의 포화 복소환기(바람직하게는 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기),
(8) C3 -6 시클로알킬옥시기(바람직하게는 시클로헥실옥시기), 또는
(9) C6 -10 아릴-카르보닐기(바람직하게는 벤조일기)이거나, 또는
R7''와 R8'가 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께,
(a) 히드록시기,
(b) 히드록시기로 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬기(바람직하게는 메틸기),
(c) C1 -6 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), 및
(d) C3 -6 시클로알킬기(바람직하게는 시클로헥실기)
로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 더 치환될 수도 있는, 옥소기로 치환된 5 또는 6원의 환상 아민(바람직하게는 2-옥소피롤리딘, 2-옥소피페리딘, 2-옥소옥사졸리딘)을 형성하는 화합물, 즉, 상기 화학식 [I'-a]로 표시되는 화합물이 특히 바람직하다.
화합물 [I]의 의약상 허용되는 염이란 본 발명 화합물과 무독의 염을 형성하는 것이면 어떠한 염이어도 되고, 예를 들면 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기염기와의 염, 유기염기와의 염, 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.
무기산과의 염으로서, 예를 들면 염산, 질산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등과의 염을 들 수 있다.
유기산과의 염으로서, 예를 들면 옥살산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 들 수 있다.
무기염기와의 염으로서, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 등을 들 수 있다.
유기염기와의 염으로서, 예를 들면 메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 구아니딘, 피리딘, 피콜린, 콜린, 신코닌, 메글루민 등과의 염을 들 수 있다.
아미노산과의 염으로서, 예를 들면 리신, 아르기닌, 아스파라긴산, 글루탐산 등과의 염을 들 수 있다.
화합물 [I]의 염을 원하는 경우, 화합물 [I]과, 무기염기, 유기염기, 무기산, 유기산 또는 아미노산을 공지된 방법에 따라서 반응시킴으로써, 각각의 염을 얻을 수 있다.
「용매화물」이란 화합물 [I] 또는 그의 의약상 허용되는 염에 용매의 분자가 배위한 것으로, 수화물도 포함된다. 용매화물은 의약상 허용되는 용매화물이 바람직하고, 예를 들면 화합물 [I] 또는 그의 의약상 허용되는 염의 수화물, 에탄올레이트, 디메틸술폭시데이트 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 화합물 [I]의 반수화물, 1수화물, 2수화물 또는 1에탄올레이트, 또는 화합물 [I]의 나트륨염의 1수화물 또는 2염산염의 2/3에탄올레이트 등을 들 수 있다.
공지된 방법에 따라서, 그의 용매화물을 얻을 수 있다.
또한, 화학식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서 여러가지의 「이성체」가 존재한다. 예를 들면, 기하 이성체로서 시스체 및 트랜스체가 존재하며, 비대칭 탄소 원자가 존재하는 경우에는, 그에 기초하는 입체 이성체로서의 거울상 이성체 및 부분입체 이성체가 존재한다. 또한, 축비대칭이 존재하는 경우에는, 그에 기초하는 입체 이성체가 존재한다. 경우에 따라서는 호변 이성체가 존재할 수 있다.
또는 질소 원자상의 비공유 전자쌍의 방향에서 유래되는 입체 이성체도 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위에는 이들 모든 이성체 및 이들의 혼합물이 포함된다.
또한, 화합물 [I]은 동위원소(예를 들면, 3H, 14C, 35S 등)로 표지되어 있을 수도 있다.
화합물 [I]의 1H를 2H(D)로 변환한 중수소 변환체도 화학식 [I]로 표시되는 화합물에 포함된다.
화합물 [I] 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물로서는, 실질적으로 정제된, 화합물 [I] 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 80％ 이상의 순도로 정제된, 화합물 [I] 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.
본 발명에서는, 화합물 [I] 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물(이하, 본 발명의 화합물이라고 약기하는 경우가 있음)의 프로드러그도 또한 유용한 약제가 될 수 있다. 「프로드러그」란 화학적 또는 대사적으로 분해될 수 있는 기를 갖고, 생체에 투여된 후, 예를 들면 가수분해, 가용매 분해 또는 생리적 조건 하에서 분해됨으로써, 원래의 화합물로 복원되어 본래의 약효를 나타내는 본 발명의 화합물의 유도체로서, 공유결합에 의하지 않는 복합체 및 염도 생각된다. 프로드러그는, 예를 들면 경구 투여에 있어서의 흡수 개선을 위해, 또는 표적 부위에 대한 타겟팅을 위해 이용된다.
수식 부위로서는 본 발명의 화합물 중의 수산기, 카르복실기, 아미노기 등의 반응성이 높은 관능기를 들 수 있다.
수산기의 수식기로서 구체적으로는, 아세틸기, 프로파노일기, 2-메틸프로파노일기, 2,2-디메틸프로파노일기, 팔미토일기, 벤조일기, 4-메틸벤조일기, 디메틸카르바모일기, 디메틸아미노메틸카르보닐기, 술포기, 알라닐기, 푸마릴기, 3-카르복시벤조일기, 2-카르복시에틸카르보닐기, 3-나트륨카르복실레이트벤조일기 등을 들 수 있다.
카르복실기의 수식기로서 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로파노일기, 2-메틸프로파노일기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 2,2-디메틸프로파노일옥시메틸기, 카르복시메틸기, 디메틸아미노메틸기, 1-(아세틸옥시)에틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기, 벤질기, 페닐기, o-톨릴기, 모르폴리노에틸기, N,N-디에틸카르바모일메틸기, 프탈리딜기 등을 들 수 있다.
아미노기의 수식기로서 구체적으로는, tert-부틸기, 도코사노일기, 2,2-디메틸프로파노일메틸옥시기, 알라닐기, 헥실카르바모일기, 펜틸카르바모일기, 3-메틸티오-1-(아세틸아미노)프로필카르보닐기, 1-술포-1-(3-에톡시-4-히드록시페닐)메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐기, 테트라히드로푸라닐기, 피롤리딜메틸기 등을 들 수 있다.
본 발명의 인돌 화합물을 의약, 특히 의약 조성물로서 이용하는 경우, 화학적으로 안정적인 화합물이 바람직하다.
「의약 조성물」로서는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 트로키제, 시럽제, 유제, 현탁제 등의 경구제, 또는 외용제, 좌제, 주사제, 점안제, 경비제, 경폐제 등의 비경구제를 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 의약제제의 기술분야에 있어서 공지된 방법에 따라서, 본 발명의 화합물을 적어도 1종 이상의 의약상 허용되는 담체 등과 적절하게, 적량 혼합 등 함으로써 제조된다. 상기 의약 조성물 중의 본 발명의 화합물의 함량은 제형, 투여량 등에 따라 다르지만, 예를 들면 조성물 전체의 0.1 내지 100 중량％이다.
상기 「의약상 허용되는 담체」로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있고, 예를 들면 고형제제에 있어서의 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제 등, 또는 액상제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등을 들 수 있다. 또한 필요에 따라서, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가물이 이용된다.
「부형제」로서는 예를 들면 젖당, 백당, D-만니톨, D-소르비톨, 옥수수 전분, 덱스트린, 미소결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 아라비아고무 등을 들 수 있다.
「붕괴제」로서는 예를 들면 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
「결합제」로서는 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 결정 셀룰로오스, 백당, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 카르멜로오스나트륨, 아라비아고무 등을 들 수 있다.
「유동화제」로서는 예를 들면 경질 무수 규산, 스테아르산마그네슘 등을 들 수 있다.
「활택제」로서는 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크 등을 들 수 있다.
「용제」로서는 예를 들면 정제수, 에탄올, 프로필렌글리콜, 매크로골, 호마유, 옥수수유, 올리브유 등을 들 수 있다.
「용해 보조제」로서는 예를 들면 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.
「현탁화제」로서는 예를 들면 염화벤즈알코늄, 카르멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 프로필렌글리콜, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 모노스테아르산글리세린 등을 들 수 있다.
「등장화제」로서는 예를 들면 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, D-만니톨 등을 들 수 있다.
「완충제」로서는 예를 들면 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.
「무통화제」로서는 예를 들면 벤질알코올 등을 들 수 있다.
「보존제」로서는 예를 들면 파라히드록시벤조산에틸, 클로로부탄올, 벤질알코올, 데히드로아세트산나트륨, 소르브산 등을 들 수 있다.
「항산화제」로서는 예를 들면 아황산나트륨, 아스코르브산 등을 들 수 있다.
「착색제」로서는 예를 들면 식용 색소(예: 식용 적색 2호 또는 3호, 식용 황색 4호 또는 5호 등), β-카로텐 등을 들 수 있다.
「감미제」로서는 예를 들면 사카린나트륨, 글리시리진산이칼륨, 아스파탐 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 인간은 물론, 인간 이외의 포유동물(예: 마우스, 래트, 햄스터, 몰모트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 양, 원숭이 등)에 대해서도, 경구적 또는 비경구적(예: 국소, 직장, 정맥 투여 등)으로 투여할 수 있다. 투여량은 투여 대상, 질환, 증상, 제형, 투여 루트 등에 따라 다르지만, 예를 들면 성인의 환자(체중: 약 60 kg)에 경구 투여하는 경우의 투여량은 유효 성분인 화합물 [I]로서 1일당 통상 약 1 mg 내지 1 g의 범위이다. 이들 양을 1회 내지 수회로 나눠 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 유도성 T 세포 키나아제(ITK)의 저해 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 염증성 질환의 치료 또는 예방제, 알레르기성 질환의 치료 또는 예방제, 자기 면역 질환의 치료 또는 예방제, 이식에서의 거절 반응의 억제제 등의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
「ITK를 저해한다」 또는 「ITK의 저해 활성을 갖는다」란, ITK의 기능을 저해하고 그 활성을 소실 또는 약화시키는 것 또는 그와 같은 활성을 갖는 것을 의미하며, 예를 들면 후술하는 시험예 1의 조건에 기초하여 ITK의 저해 활성을 측정하고, 저해 활성을 갖는 화합물을, 인간을 포함하는 포유동물에게 투여하여 ITK의 기능을 저해하는 것을 의미한다. 「ITK를 저해한다」로서 바람직한 것은 「인간 ITK을 저해한다」이다. 「ITK 저해제」로서 바람직한 것은 「인간 ITK 저해제」이다.
상기 염증성 질환으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 관절 류마티스, 염증성 장질환 등을 들 수 있다.
상기 알레르기 질환으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 아토피성 피부염, 천식, 알레르기성 비염 등을 들 수 있다.
상기 자기 면역 질환으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 관절 류마티스, 전신성 에리테마토데스, 건선, 염증성 장질환 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물을, 의약 분야에서 행해지고 있는 일반적인 방법으로, 하나의 약제 또는 복수의 다른 약제(이하, 병용 약제라고도 함)와 조합하여 사용(이하, 병용이라고도 함)할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대하여 배합제로서 투여할 수도 있고, 개별 제제로서 동시에 또는 일정한 간격을 두고 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물 및 병용 약제를 포함하는 키트로서 이용할 수도 있다. 병용 약제의 투여량은 임상상 이용되고 있는 투여량에 준하면 되고, 투여 대상, 질환, 증상, 제형, 투여 루트, 투여 시간, 조합 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 병용 약제의 투여 형태는 특별히 한정되지 않으며, 본 발명의 화합물과 병용 약제가 조합되어 있으면 된다.
다음으로, 본 발명을 실시하기 위한 화합물의 제조 방법의 일례를 설명한다. 그러나, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 이것에 한정되는 것은 아니다.
본 제조 방법에 기재는 없더라도, 필요에 따라서 관능기에 보호기를 도입하고, 후속 공정에서 탈보호를 행하는 것; 관능기를 전구체로서 각 공정에 적용하고, 적절한 단계에서 원하는 관능기로 변환하는 것; 각 제조 방법 및 공정의 순서를 변경하는 것 등의 고안에 의해 효율적인 제조를 실시할 수도 있다.
또한, 각 공정에서, 반응 후의 처리는 통상 행해지는 방법으로 행하면 되고, 단리 정제는, 필요에 따라서 결정화, 재결정, 증류, 분액, 실리카 겔 크로마토그래피, 분취 HPLC 등의 관용되는 방법을 적절하게 선택하고, 또한 조합하여 행하면 된다.
제조 방법 1
Figure 112012049892997-pct00026
(식 중, R9 및 R10은 동일 또는 상이하고, 각각 아미노기의 보호기를 나타내고; 다른 기호는 상기와 동의를 나타냄)
R9 또는 R10으로 표시되는 「아미노기의 보호기」로서는, tert-부톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 트리틸기, 테트라히드로피라닐기, 메톡시메틸기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기, p-톨루엔술포닐기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐기이다.
(공정 1)
화합물 [1]과 화합물 [2]를 스즈끼 커플링 반응시킴으로써 화합물 [3]을 얻을 수 있다. 예를 들면, 화합물 [3]은 용매 중, 가열 하에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 화합물 [1]을 화합물 [2]와 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 반응은, 가열 하에서, 다른 모든 시약의 존재 하에 화합물 [2]를 서서히 가하여 행하는 것이 바람직하다.
반응에 이용하는 팔라듐 촉매로서는 예를 들면 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, (비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐디클로라이드-염화메틸렌 착체 등을 들 수 있다.
반응에 이용하는 염기로서는 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
반응에 이용하는 용매로서는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등의 알코올계 용매; 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 또는 이들과 물의 혼합 용매가 바람직하다.
화합물 [1] 및 화합물 [2]는 시판품일 수도 있고, 또는 각각 하기의 제조 방법 2 및 3, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
(공정 2)
화합물 [3]의 R9 및 R10을 통상의 탈보호 반응으로 제거함으로써 화합물 [I]을 얻을 수 있다. 탈보호 반응은 R9 및 R10의 종류 또는 조합에 따라서, 각각에 적합한 조건을 이용하여 행하면 되고, 예를 들면 R9 및 R10이 모두 tert-부톡시카르보닐기인 경우에는, 용매 중, 염기의 존재 하, 실온에서 화합물 [3]을 처리함으로써 화합물 [I]을 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 염기로서는 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산나트륨 등을 들 수 있다.
반응에 이용하는 용매로서는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등의 알코올계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 또는 이들과 물과의 혼합 용매가 바람직하다.
제조 방법 2
Figure 112012049892997-pct00027
(각 기호는 상기와 동의를 나타냄)
(공정 1)
용매 중, 염기의 존재 하에서, 화합물 [4]를 포름산에틸과 반응시킴으로써 화합물 [5]를 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 염기로서는 수소화나트륨, tert-부톡시칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드 등을 들 수 있다.
반응에 이용하는 용매로서는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등의 알코올계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 극성 용매가 바람직하다.
화합물 [4]는 시판품이거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
(공정 2)
용매 중, 실온 하 내지 가열 하에서, 화합물 [5]를 히드라진과 반응시킴으로써 화합물 [6]을 얻을 수 있다. 상기 공정에서는 실온 내지 가열 하에서 반응시키는 것이 바람직한 경우가 있다. 또한, 상기 반응에는, 필요에 따라서 산을 이용할 수도 있다.
반응에 이용하는 용매로서는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등의 알코올계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 극성 용매가 바람직하다.
반응에 이용하는 산으로서는 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 피리듐 p-톨루엔술포네이트 등을 들 수 있다.
(공정 3)
용매 중, 염기의 존재 하, 실온 내지 가열 하에서, 화합물 [6]을 요오드와 반응시킴으로써 화합물 [7]을 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 염기로서는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있다.
반응에 이용하는 용매로서는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등의 알코올계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 또는 이들과 물과의 혼합 용매가 바람직하다.
(공정 4)
화합물 [7]에 아미노기의 보호기(R9)를 도입함으로써 화합물 [1]을 얻을 수 있다. 예를 들면, R9가 tert-부톡시카르보닐기인 경우에는, 용매 중, 실온 내지 가열 하, 염기의 존재 하에서, 화합물 [7]을 이탄산디-tert-부틸과 반응시킴으로써 화합물 [1]을 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 염기로서는 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등의 3급 아민을 들 수 있다.
반응에 이용하는 용매로서는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 극성 용매가 바람직하다.
제조 방법 3
Figure 112012049892997-pct00028
(각 기호는 상기와 동의를 나타냄)
(공정 1)
화합물 [8]에 아미노기의 보호기(R10)를 도입함으로써 화합물 [9]를 얻을 수 있다. 예를 들면, R10이 tert-부톡시카르보닐기인 경우에는, 용매 중, 실온 내지 가열 하, 염기의 존재 하에서, 화합물 [8]을 이탄산디-tert-부틸과 반응시킴으로써 화합물 [9]를 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 염기로서는 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 등의 3급 아민 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘이다.
반응에 이용하는 용매로서는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 극성 용매가 바람직하다.
화합물 [8]은 시판품이거나, 또는 통상법에 의해 얻을 수 있다.
(공정 2)
용매 중, 냉각 하, 염기의 존재 하에서, 화합물 [9]를 붕산에스테르와 반응시킴으로써 화합물 [2]를 얻을 수 있다. 상기 반응은 냉각 하, 붕산에스테르의 존재 하에서, 염기를 적하에 의해 서서히 가하여 행하는 것이 바람직하다.
반응에 이용하는 붕산에스테르로서는, 붕산트리이소프로필, 붕산트리메틸 등을 들 수 있다.
반응에 이용하는 염기로서는 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드 등을 들 수 있다.
반응에 이용하는 용매로서는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매가 바람직하다.
화합물 [1] 중에서, R4가 인돌환의 5 위치 또는 6 위치에 결합한
Figure 112012049892997-pct00029
으로 표시되는 기인 화합물 [I-b]는 이하의 제조 방법 4 또는 7에 의해 제조할 수도 있다.
제조 방법 4
Figure 112012049892997-pct00030
(식 중, R11은 카르복실기의 보호기를 나타내고; 그 밖의 기호는 상기와 동의를 나타냄)
R11로 표시되는 「카르복실기의 보호기」로서는, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기 등의 알킬기, tert-부틸디메틸실릴기, 벤질기, 메톡시에톡시메틸기 등을 들 수 있다.
(공정 1)
화합물 [1]과, 제조 방법 3과 동일하게 하여 얻어지는 화합물 [2-1]로부터, 제조 방법 1과 동일하게 하여, 화합물 [10]을 얻을 수 있다.
(공정 2)
화합물 [10]의 R11을 탈보호 반응으로 제거함으로써 화합물 [11]을 얻을 수 있다. 상기 탈보호 반응은 R11의 종류에 따라서 적합한 조건을 이용하여 행하면 되고, 예를 들면 R11이 알킬기인 경우, 용매 중, 염기의 존재 하, 실온 내지 가열 하에서 화합물 [10]을 가수분해한 후, 얻어진 용액을 산성으로 함으로써 화합물 [11]을 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 염기로서는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등을 들 수 있다.
반응에 이용하는 용매로서는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등의 알코올계 용매와 물과의 혼합 용매; 또는 이들과 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매와의 혼합 용매가 바람직하다.
(공정 3)
화합물 [11]과 아민 [12]를, 용매 중, 축합제의 존재 하, 냉각 내지 가열 하에서 반응시킴으로써 화합물 [I-b]를 얻을 수 있다. 또한, 본 반응을 원활하게 행하기 위해서 활성화제를 사용할 수도 있다.
반응에 이용하는 축합제로서는, N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(EDC) 등을 들 수 있다.
반응에 이용하는 활성화제로서는, 히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등을 들 수 있다.
반응에 이용하는 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 피리딘; 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하다.
아민 [12]는 시판품일 수도 있고, 또는 통상법에 의해 얻을 수도 있다.
화합물 [1] 중에서, R4가 인돌환의 5 위치 또는 6 위치에 결합한
Figure 112012049892997-pct00031
으로 표시되는 기인 화합물 [I-c]는 이하의 제조 방법 5 또는 6에 의해서도 제조할 수 있다.
제조 방법 5
Figure 112012049892997-pct00032
(식 중, R12는 아미노기의 보호기를 나타내고; R13은 메틸기, 에틸기, tert-부틸기 등의 알킬기, 벤질기 등을 나타내고; 그 밖의 기호는 상기와 동의를 나타냄)
R12로 표시되는 「아미노기의 보호기」로서는, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기, 트리틸기, 테트라히드로피라닐기, 메톡시메틸기, p-톨루엔술포닐기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기이다.
(공정 1)
화합물 [10]에 아미노기의 보호기(R12)를 도입함으로써 화합물 [13]을 얻을 수 있다. 예를 들면, R12가 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기인 경우에는, 용매 중, 냉각 하, 염기의 존재 하에서, 화합물 [10]을 염화2-(트리메틸실릴)에톡시메틸과 반응시킴으로써 화합물 [13]을 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 염기로서는 수소화나트륨 등을 들 수 있다.
반응에 이용하는 용매로서는 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 극성 용매가 바람직하다.
(공정 2)
화합물 [13]의 R11을 제거함으로써 화합물 [14]를 얻을 수 있다. 상기 반응은 제조 방법 4의 공정 2와 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
(공정 3)
화합물 [14]를, 디페닐포스포릴아지드를 이용한 쿠르티우스 전위(Curtius rearrangement)에 의해 이소시아네이트로 하고, 얻어진 이소시아네이트를 알코올류(R13OH)와 반응시킴으로써 화합물 [15]를 얻을 수 있다. 쿠르티우스 전위는 화합물 [14]의 산염화물을 나트륨아지드와 반응시키거나 하여 산아지드를 생성하고, 그 후 가열함으로써도 행할 수 있다. 쿠르티우스 전위 시에, 알코올류(R13OH)를 개재시켜 두면, 이소시아네이트는 즉각 상기 알코올류와 반응하여 화합물 [15]가 생성된다. 예를 들면, R13이 벤질기인 경우, 용매 중, 가열 하, 벤질알코올 및 제3급 아민의 존재 하에서, 디페닐포스포릴아지드를 적하함으로써 화합물 [14]를 반응시켜 화합물 [15]를 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 제3급 아민으로서는 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
반응에 이용하는 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매가 바람직하다.
(공정 4)
R7이 수소 원자가 아닌 경우, 용매 중, 빙냉 하 내지 실온 하, 염기의 존재 하에서, 화합물 [15]를 대응하는 알킬화제와 반응시켜 R7을 도입함으로써 화합물 [16]을 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 알킬화제는, R7을 도입할 수 있는 것이면 되고, 예를 들면 요오드화메틸, 요오드화에틸, 염화벤질옥시메탄 등을 들 수 있다.
반응에 이용하는 염기로서는 수소화나트륨, 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드 등을 들 수 있다.
반응에 이용하는 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 극성 용매가 바람직하다.
R7이 수소 원자인 경우에는, 공정 4를 거치지 않고 화합물 [15]를 직접 공정 5로 보낼 수 있다.
(공정 5)
화합물 [16]을 통상법에 의해 환원함으로써 화합물 [17]을 얻을 수 있다. 예를 들면, R13이 벤질기인 경우, 접촉환원 등의 통상법에 의해 화합물 [17]을 얻을 수 있다. 접촉환원은, 예를 들면 용매 중, 금속 촉매의 존재 하, 실온 내지 가열 하, 상압 내지 가압 하에서, 수소 가스로 행할 수 있다. 또한, 수소원으로서, 포름산암모늄, 시클로헥센, 디시클로헥센 등을 이용할 수도 있다.
반응에 이용하는 금속 촉매로서는, 팔라듐탄소, 수산화팔라듐, 팔라듐블랙, 라니-니켈 등을 들 수 있다.
반응에 이용하는 용매로서는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등의 알코올계 용매; 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하다.
(공정 6)
화합물 [17]과 화합물 [18]을, 통상 이용되는 아미드 축합법에 따라서 축합시킴으로써 화합물 [19]를 얻을 수 있다. 예를 들면, 용매 중, 실온 하에서, 화합물 [18]을 할로겐화제로 처리하여 대응하는 산할라이드를 얻는다. 이어서, 3급 아민 또는 피리딘의 존재 하, 냉각 내지 실온 하에서, 얻어진 산할라이드와 화합물 [17]을 축합시킴으로써 화합물 [19]를 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 할로겐화제로서는 염화옥살릴, 염화티오닐, 옥시염화인, 5염화인 등을 들 수 있다.
반응에 이용하는 3급 아민으로서는 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
반응에 이용하는 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 또는 이들과 물의 혼합 용매가 바람직하다.
화합물 [18]은 시판품일 수도 있고, 또는 통상법에 의해 얻을 수도 있다. 대응하는 산할라이드가 시판품인 경우에는, 그것을 이용할 수도 있다.
또한, 화합물 [17]과 화합물 [18]을, 제조 방법 4의 공정 3과 동일한 방법으로 축합시켜 화합물 [19]를 얻을 수도 있다.
(공정 7)
화합물 [19]의 R12를 탈보호 반응으로 제거함으로써 화합물 [I-c]를 얻을 수 있다. 상기 탈보호 반응은 R12의 종류에 따라서 각각에 적합한 조건을 이용하여 행하면 되고, 예를 들면 R12가 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기인 경우에는, 용매 중, 가열 하, 테트라부틸암모늄플루오라이드 및 에틸렌디아민의 존재 하에서 화합물 [19]를 반응시킴으로써 화합물 [I-c]를 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 용매로서는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 극성 용매가 바람직하다.
제조 방법 6
Figure 112012049892997-pct00033
(식 중, 각 기호는 상기와 동의를 나타냄)
(공정 1)
제조 방법 5의 공정 4에서 얻어지는 화합물 [16]의 R12를 제거함으로써 화합물 [20]을 얻을 수 있다. 상기 반응은 제조 방법 5의 공정 7과 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
(공정 2)
화합물 [20]을 환원 반응시킴으로써 화합물 [21]을 얻을 수 있다. 상기 반응은 제조 방법 5의 공정 5와 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
(공정 3)
화합물 [21]을 화합물 [18]과 축합시킴으로써 화합물 [22]를 얻을 수 있다. 상기 반응은 제조 방법 5의 공정 6과 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
또는, 상기 반응에 의해, 공정 4를 거치지 않고 직접 화합물 [I-c]가 얻어지는 경우도 있다.
(공정 4)
화합물 [22]로부터, 피라졸환 상의 아실기를 제거함으로써 화합물 [I-c]를 얻을 수 있다. 예를 들면, 용매 중, 실온 내지 가열 하, 염기의 존재 하에서, 화합물 [22]를 가수분해함으로써 화합물 [I-c]를 얻을 수 있다.
반응에 이용하는 염기로서는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등을 들 수 있다.
반응에 이용하는 용매로서는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등의 함수 알코올계 용매; 또는 이들과 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매와의 혼합 용매가 바람직하다.
제조 방법 7
Figure 112012049892997-pct00034
(공정 1)
제조 방법 5의 공정 2에서 얻어지는 화합물 [14]와 아민 [23]을 축합시킴으로써 화합물 [24]를 얻을 수 있다. 상기 반응은 제조 방법 4의 공정 3과 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
(공정 2)
화합물 [23]을 대응하는 알킬화제와 반응시켜 R5를 도입함으로써 화합물 [25]를 얻을 수 있다. 상기 반응은 제조 방법 5의 공정 4와 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
(공정 3)
화합물 [25]의 R12를 탈보호 반응으로 제거함으로써 화합물 [I-b]를 얻을 수 있다. 상기 반응은 제조 방법 5의 공정 7과 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
<실시예>
이하에 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 자세히 설명하지만, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.
또한, 참고예, 실시예 중의 실온은 1 내지 40℃를 의미한다.
참고예 1
3-요오도-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로인다졸-1-카르복실산tert-부틸에스테르의 제조
(공정 1)
3-요오도-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸의 제조
Figure 112012049892997-pct00035
질소 분위기 하, 수소화나트륨(28 g, 697 mmol)의 테트라히드로푸란(500 ml)현탁액에 3,3-디메틸시클로헥사논(80 g, 634 mmol)의 테트라히드로푸란(250 ml) 용액을, 빙냉 하, 약 1시간에 걸쳐서 적하하고, 추가로 1시간 교반하였다. 이어서, 포름산에틸(99 g, 1.3 mol)의 테트라히드로푸란(250 ml) 용액을 약 1시간에 걸쳐서 적하하고, 빙냉 하에서 1시간, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 분층하였다. 유기층을 2 N 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 합친 수층을 농염산에 의해 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하여, 4,4-디메틸-2-옥소시클로헥산카르보알데히드를 얻었다. 얻어진 4,4-디메틸-2-옥소시클로헥산카르보알데히드의 메탄올(376 ml) 용액에 가열 환류 하, 히드라진1수화물(31 ml, 640 mmol)의 메탄올(31 ml) 용액을 약 1시간에 걸쳐서 적하하고, 추가로 15분간 교반하였다. 반응액을 감압농축 후, 아세트산에틸 및 물을 가하고, 분층하였다. 이어서, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하여, 6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸을 얻었다. 얻어진 6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸의 N,N-디메틸포름아미드(1.4 L) 용액에, 실온에서 요오드(232 g, 915 mmol) 및 수산화칼륨(121 g, 1.8 mol)을 가하고, 약 4시간 교반하였다. 이어서, 빙냉 하, 아황산수소나트륨(80 g) 수용액(800 ml)을 적하하였다. 물(2 L)을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 이어서, 잔사에 헥산(350 ml)을 가하고, 실온에서 교반하였다. 석출한 결정을 여과 취출하고, 헥산으로 세정하고, 감압 건조함으로써 3-요오도-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸(41 g, 수율 23％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00036
(공정 2)
3-요오도-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로인다졸-1-카르복실산tert-부틸에스테르의 제조
Figure 112012049892997-pct00037
3-요오도-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸(41 g, 147 mmol), 트리에틸아민(22 ml, 155 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(824 mg, 7 mmol)의 테트라히드로푸란(163 ml) 용액에, 이탄산디-tert-부틸(34 g, 155 mmol)의 테트라히드로푸란(41 ml) 용액을 실온에서 40분간에 걸쳐서 적하하고, 추가로 30분간 교반하였다. 이어서, 반응액을 감압농축하였다. 잔사에 헥산(130 ml)을 가하고, 60℃에서 슬러리 세정하고, 그 후, 빙냉하였다. 결정을 여과 취출하고, 헥산으로 세정하고, 감압 건조함으로써 표제 화합물(53 g, 수율 95％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00038
참고예 2
2-보로닐인돌-1,6-디카르복실산1-tert-부틸에스테르6-메틸에스테르의 제조
(공정 1)
1H-인돌-6-카르복실산메틸에스테르의 제조
Figure 112012049892997-pct00039
질소 분위기 하, 1H-인돌-6-카르복실산(121 g, 752 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(360 ml) 용액에 탄산칼륨(124 g, 900 mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(56 ml, 900 mmol)을 실온에서 15분에 걸쳐서 적하하고, 추가로 2시간 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 물(1.2 L) 및 헥산(100 ml)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 취출하고, 물 및 헥산으로 세정하고, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(115 g, 수율 87％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00040
(공정 2)
인돌-1,6-디카르복실산1-tert-부틸에스테르6-메틸에스테르의 제조
Figure 112012049892997-pct00041
1H-인돌-6-카르복실산메틸에스테르(124 g, 708 mmol)의 테트라히드로푸란(500 ml) 용액에, 4-디메틸아미노피리딘(865 mg, 7 mmol)을 가하였다. 이어서, 이탄산디-tert-부틸(156 g, 715 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(150 ml)을 실온에서 약 1시간에 걸쳐서 적하하고, 추가로 1시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(193 g, 수율 99％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00042
(공정 3)
2-보로닐인돌-1,6-디카르복실산1-tert-부틸에스테르6-메틸에스테르의 제조
Figure 112012049892997-pct00043
인돌-1,6-디카르복실산1-tert-부틸에스테르6-메틸에스테르(107 g, 389 mmol)의 테트라히드로푸란(135 ml) 용액에, 붕산트리이소프로필(135 ml, 584 mmol)을 가하고, 내부 온도를 -5℃로 냉각하였다. 이어서, 리튬디이소프로필아미드의 헥산 용액(253 ml, 506 mmol)을 내부 온도를 -5℃ 이하로 유지하면서 1시간 반에 걸쳐서 적하하고, 추가로 1시간 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 빙냉 하, 10％ 시트르산 수용액(1.2 L)을 적하하였다. 수층을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과에 의해 황산마그네슘을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사에 아세트산에틸(333 ml) 및 헥산(666 ml)을 가하고, 슬러리 세정한 후, 여과 취출하고, 헥산으로 세정하고, 감압 건조함으로써 표제 화합물(73 g, 수율 59％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00044
참고예 3
(S)-2-(모르폴린-4-일)프로피온산의 제조
(공정 1)
(S)-2-(모르폴린-4-일)프로피온산벤질에스테르의 제조
Figure 112012049892997-pct00045
아르곤 분위기 하, L-알라닌벤질에스테르토실산염(3.4 g, 9.7 mmol) 및 트리에틸아민(6.8 ml)의 디메틸술폭시드(17 ml) 용액에, 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(1.5 ml, 12 mmol)의 디메틸술폭시드(3 ml) 용액을, 빙냉 하에서 가하고, 추가로 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 용액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 분층하였다. 이어서, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.6 g, 수율 64％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00046
(공정 2)
(S)-2-(모르폴린-4-일)프로피온산의 제조
Figure 112012049892997-pct00047
아르곤 분위기 하, (S)-2-(모르폴린-4-일)프로피온산벤질에스테르(43 g, 172 mmol)의 메탄올(430 ml) 용액에, 실온에서 20％ 수산화팔라듐탄소(4.3 g)를 가하고, 추가로 상압의 수소 분위기 하에서 3시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 감압농축함으로써 표제 화합물(25.4 g, 93％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00048
참고예 4
(3-옥소모르폴린-4-일)아세트산의 제조
(공정 1)
2-클로로-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드의 제조
Figure 112012049892997-pct00049
아르곤 분위기 하, 2-아미노에탄올(5 g, 82 mmol) 및 트리에틸아민(11.4 ml, 82 mmol)의 테트라히드로푸란(60 ml) 용액에, 빙냉 하, 염화클로로아세틸(6.2 ml, 78 mmol)을 30분간에 걸쳐서 적하하고, 1시간 교반하였다. 또한, 실온에서 3시간 교반한 후, 반응액을 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과에 의해 황산마그네슘을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(3.2 g, 수율 30％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00050
(공정 2)
모르폴린-3-온의 제조
Figure 112012049892997-pct00051
아르곤 분위기 하, 2-클로로-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드(3.2 g, 23 mmol)의 테트라히드로푸란(64 ml) 용액에, 빙냉 하, 수소화나트륨(1.2 g, 30 mmol)을 가하고, 1시간 교반하였다. 그 후, 실온에서 1시간, 추가로 60℃에서 4시간 교반하였다. 냉각 후, 물(540 μl)을 가한 후, 반응액을 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과에 의해 황산마그네슘을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(232 mg, 수율 10％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00052
(공정 3)
(3-옥소모르폴린-4-일)아세트산벤질에스테르의 제조
Figure 112012049892997-pct00053
아르곤 분위기 하, 모르폴린-3-온(220 mg, 2.2 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2.2 ml) 용액에, 빙냉 하, 수소화나트륨(105 mg, 2.6 mmol)을 가하고, 추가로 1시간 교반하였다. 이어서, 브로모아세트산벤질에스테르(379 μl, 2.4 mmol)을 가하고, 추가로 2시간 교반하였다. 반응 용액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 분층하였다. 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하고, 합친 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(321 mg, 수율 59％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00054
(공정 4)
(3-옥소모르폴린-4-일)아세트산의 제조
Figure 112012049892997-pct00055
아르곤 분위기 하, (3-옥소모르폴린-4-일)아세트산벤질에스테르(319 mg, 1.3 mmol)의 메탄올(5 ml) 용액에, 실온에서 20％ 수산화팔라듐탄소(64 mg)를 가하였다. 이어서, 상압의 수소 분위기 하, 2시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 감압농축함으로써 표제 화합물(206 mg, 수율 중량 초과)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00056
참고예 5
6-벤질옥시메틸-3-요오도-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로인다졸-1-카르복실산tert-부틸에스테르의 제조
(공정 1)
7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온의 제조
Figure 112012049892997-pct00057
질소 분위기 하, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(1 M, 100 ml, 100 mmol)의 테트라히드로푸란(200 ml) 용액에, -78℃에서 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(15.6 g, 100 mmol)의 테트라히드로푸란(50 ml) 용액을 약 30분간에 걸쳐서 적하하고, 추가로 30분간 교반하였다. 이어서, 요오드화메틸(2.5 ml, 120 mmol)을 5분간에 걸쳐서 적하하고, 추가로 -78℃에서 30분간, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과에 의해 황산마그네슘을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(10.6 g, 수율 62％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00058
(공정 2)
7-히드록시메틸-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온의 제조
Figure 112012049892997-pct00059
7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(10.5 g, 62 mmol)을 메탄올성 수산화칼륨 용액(10 w/w％, 60 g)에 용해시켰다. 이 용액에, 빙냉 하, 포름알데히드 수용액(37％, 4.6 ml)의 메탄올(5 ml) 용액을 20분간에 걸쳐서 적하하고, 추가로 30분간 교반하였다. 이어서, 반응액에 1 N 염산 및 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과에 의해 황산마그네슘을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(6.9 g, 수율 56％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00060
(공정 3)
(7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-일)메탄올의 제조
Figure 112012049892997-pct00061
7-히드록시메틸-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(6.9 g, 65 mmol)의 메탄올(40 ml) 용액에, p-톨루엔술포닐히드라지드(7.4 g, 40 mmol)를 가하고, 3시간 가열 환류하였다. 이어서, 반응 용액에 메탄올(120 ml), 시아노수소화붕소나트륨(2.9 g, 46 mmol) 및 염화아연(3.1 g, 23 mmol)의 메탄올 용액(100 ml)을 가하고, 추가로 2시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 1 N 수산화나트륨 수용액(700 ml)을 가하고, 셀라이트 여과한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(4.0 g, 수율 61％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00062
(공정 4)
7-벤질옥시메틸-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸의 제조
Figure 112012049892997-pct00063
질소 분위기 하, (7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-일)메탄올(4.0 g, 21 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(40 ml) 용액에, 빙냉 하, 수소화나트륨(1.1 g, 27 mmol)을 가하고, 추가로 30분간 교반하였다. 이어서, 실온에서 반응액에 벤질브로마이드(3.1 ml, 25 mmol)를 가하고, 추가로 1시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르 및 물을 가하고, 분층하였다. 이어서, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(5.7 g, 수율 93％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00064
(공정 5)
3-벤질옥시메틸-3-메틸시클로헥사논의 제조
Figure 112012049892997-pct00065
7-벤질옥시메틸-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(5.3 g, 19 mmol)의 아세톤(42 ml) 및 물(11 ml) 용액에, p-톨루엔술폰산피리디늄(4.8 g, 19 mmol)을 가하고, 80℃에서 2시간 가열 교반하였다. 냉각 후, 반응액에 아세트산에틸 및 물을 가하고, 분층하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(3.9 g, 수율 88％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00066
(공정 6)
6-벤질옥시메틸-3-요오도-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로인다졸-1-카르복실산tert-부틸에스테르의 제조
Figure 112012049892997-pct00067
3-벤질옥시메틸-3-메틸시클로헥사논(3.9 g)으로부터, 참고예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(3.8 g)을 얻었다.
참고예 6
(2-옥소피페리딘-1-일)아세트산의 제조
(공정 1)
(2-옥소피페리딘-1-일)아세트산벤질에스테르의 제조
Figure 112012049892997-pct00068
질소 분위기 하, 피페리딘-2-온(9.8 g, 99 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(100 ml) 용액에, 빙냉 하, 수소화나트륨(4.4 g, 110 mmol)을 가하고, 추가로 1시간 교반하였다. 이어서, 브로모아세트산벤질에스테르(19 ml, 120 mmol)을 가하고, 추가로 2시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 및 물을 가하고, 분층하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(6.0 g, 수율 24％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00069
(공정 2)
(2-옥소피페리딘-1-일)아세트산의 제조
Figure 112012049892997-pct00070
질소 분위기 하, (2-옥소피페리딘-1-일)아세트산벤질에스테르(6.0 g, 24 mmol)의 메탄올(60 ml) 용액에, 실온에서 20％ 수산화팔라듐탄소(400 mg)를 가하고, 추가로 상압의 수소 분위기 하에서 4시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 감압농축함으로써 표제 화합물(4.0 g, 수율 중량 초과)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00071
실시예 1
N-[2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-N-메틸아세트아미드의 제조
(공정 1)
2-(1-tert-부톡시카르보닐-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)인돌-1,6-디카르복실산1-tert-부틸에스테르6-메틸에스테르의 제조
Figure 112012049892997-pct00072
아르곤 분위기 하, 참고예 1에서 얻어진 3-요오도-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로인다졸-1-카르복실산tert-부틸에스테르(49 g, 130 mmol), 인산칼륨(110 g, 520 mmol) 및 (비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐디클로라이드염화메틸렌 착체(11 g, 13 mmol)의 1,4-디옥산(780 ml) 및 물(330 ml) 용액에, 110℃에서 가열 하, 참고예 2에서 얻어진 2-보로닐인돌-1,6-디카르복실산1-tert-부틸에스테르6-메틸에스테르(42 g, 130 mmol)를 2 g씩 15분에 걸쳐서 가하고, 추가로 5분간 교반하였다. 냉각 후, 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 분층하였다. 이어서, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(40 g, 수율 58％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00073
(공정 2)
2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)인돌-6-카르복실산메틸에스테르의 제조
Figure 112012049892997-pct00074
2-(1-tert-부톡시카르보닐-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)인돌-1,6-디카르복실산1-tert-부틸에스테르6-메틸에스테르(39 g, 75 mmol)의 메탄올(180 ml) 및 테트라히드로푸란(120 ml) 용액에, 빙냉 하, 2 N 수산화나트륨 수용액(149 ml, 298 mmol)을 15분에 걸쳐서 적하하고, 추가로 15분간 교반하였다. 이어서, 1 N 염산을 적하하여 pH를 5로 하였다. 석출한 결정을 여과 취출하고, 물로 세정하고, 감압 건조함으로써 표제 화합물(23 g, 수율 97％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00075
(공정 3)
2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-카르복실산메틸에스테르의 제조
Figure 112012049892997-pct00076
아르곤 분위기 하, 2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)인돌-6-카르복실산메틸에스테르(23 g, 71 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(230 ml) 용액에, 내부 온도 -10℃에서 수소화나트륨(6.3 g, 157 mmol)을 약 500 mg씩으로 나눠 가하고, 추가로 30분간 교반하였다. 이어서, 염화2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(26 g, 157 mmol)을 15분에 걸쳐서 적하하고, 추가로 2시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 및 물을 가하고, 분층하였다. 이어서, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(33 g, 수율 80％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00077
(공정 4)
2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-카르복실산의 제조
Figure 112012049892997-pct00078
2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-카르복실산메틸에스테르(33 g, 57 mmol)의 테트라히드로푸란(165 ml) 및 메탄올(165 ml) 용액에, 4 N 수산화나트륨 수용액(71 ml, 284 mmol)을 가하고, 60℃에서 2시간 가열하였다. 냉각 후, 반응액을 농축하고, 잔사에 10％ 시트르산 수용액을 가하여 pH를 5로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축함으로써 표제 화합물(31 g, 수율 97％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00079
(공정 5)
(2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-일)카르밤산벤질에스테르의 제조
Figure 112012049892997-pct00080
아르곤 분위기 하, 2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-카르복실산(26 g, 45 mmol), 트리에틸아민(8.2 ml, 59 mmol) 및 벤질알코올(18 ml, 180 mmol)의 톨루엔(260 ml) 용액에, 115℃에서 디페닐포스포릴아지드(12 ml, 54 mmol)을 2시간에 걸쳐서 적하하였다. 냉각 후, 반응액에 물을 가하고, 분층하였다. 이어서, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과에 의해 황산마그네슘을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 헥산(210 ml) 중, 60℃에서 가열 슬러리 세정하였다. 생성된 결정을 여과 취출하고, 헥산으로 세정하고, 감압 건조함으로써 표제 화합물(28 g, 수율 91％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00081
(공정 6)
N-(2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-일)-N-메틸카르밤산벤질에스테르의 제조
Figure 112012049892997-pct00082
아르곤 분위기 하, (2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-일)카르밤산벤질에스테르(3 g, 4.6 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(30 ml) 용액에, 빙냉 하, 수소화나트륨(219 mg, 5.5 mmol)을 가하고, 추가로 10분간 교반하였다. 이어서, 반응액에 요오드화메틸(0.6 ml, 6.9 mmol)을 가하고, 추가로 3시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 및 물을 가하고, 분층하였다. 이어서, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(2.2 g, 수율 69％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00083
(공정 7)
N-(2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-일)-N-메틸아민의 제조
Figure 112012049892997-pct00084
N-(2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-일)-N-메틸카르밤산벤질에스테르(2.2 g, 3.1 mmol), 10％ 팔라듐탄소(216 mg) 및 포름산암모늄(989 mg, 16 mmol)의 에탄올(30 ml) 용액을 2시간반 가열 환류하였다. 냉각 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.4 g, 수율 79％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00085
(공정 8)
N-[2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure 112012049892997-pct00086
아르곤 분위기 하, N-(2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-일)-N-메틸아민(100 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민(75 μl, 0.54 mmol)의 클로로포름(1.5 ml) 용액에, 실온에서 염화아세틸(19 μl, 0.27 mmol)을 가하고, 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하여 N-(2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-일)-N-메틸아세트아미드를 얻었다. 얻어진 N-(2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-일)-N-메틸아세트아미드의 N,N-디메틸포름아미드(1.4 ml) 용액을, 미리 감압농축한 테트라부틸암모늄플루오라이드(1.8 ml, 1.8 mmol)에 가하고, 또한 에틸렌디아민(0.7 ml)을 가한 후, 90℃에서 24시간 가열 교반하였다. 냉각 후, 물 및 아세트산에틸을 가하고, 분층하였다. 이어서, 수층을 2회 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 박층 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(26 mg, 수율 42％)을 얻었다.
실시예 2
N-[2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-N-에틸아세트아미드의 제조
(공정 1)
N-(2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-일)-N-에틸아민의 제조
Figure 112012049892997-pct00087
질소 분위기 하, 실시예 1 공정 5에서 얻어진 (2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-일)카르밤산벤질에스테르로부터, 실시예 1 공정 6과 동일하게 하여 N-(2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-일)-N-에틸카르밤산벤질에스테르를 얻었다. 얻어진 N-(2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-일)-N-에틸카르밤산벤질에스테르(979 mg, 1.4 mmol)의 메탄올(8 ml) 용액에, 20％ 수산화팔라듐탄소(400 mg)를 가하였다. 이어서, 상압의 수소 분위기 하에서 1시간 반 교반하였다. 반응 후, 셀라이트 여과하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(802 mg, 수율 100％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00088
(공정 2)
N-[2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-N-에틸아세트아미드의 제조
Figure 112012049892997-pct00089
N-(2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-일)-N-에틸아민(110 mg, 0.19 mmol)으로부터 실시예 1 공정 8과 동일한 방법에 의해 표제 화합물(24 mg, 수율 35％)을 얻었다.
실시예 3
N-{2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-일}-N-메틸카르밤산벤질에스테르의 제조
Figure 112012049892997-pct00090
실시예 1 공정 6에서 얻어진 N-(2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-일)-N-메틸카르밤산벤질에스테르(13 g, 19 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(102 ml) 용액을, 미리 감압농축한 테트라부틸암모늄플루오라이드(93 ml, 93 mmol)에 가하고, 또한 에틸렌디아민(19 ml)을 가한 후, 90℃에서 7시간 가열 교반하였다. 냉각 후, 물 및 아세트산에틸을 가하고, 분층하였다. 이어서, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 물, 10％ 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(7.2 g, 수율 91％)을 얻었다.
실시예 4
(S)-N-[2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-N-메틸-2-(모르폴린-4-일)프로피온아미드의 제조
(공정 1)
N-[2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-N-메틸아민의 제조
Figure 112012049892997-pct00091
질소 분위기 하, 실시예 3에서 얻어진 N-{2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-일}-N-메틸카르밤산벤질에스테르(7.2 g, 17 mmol)의 에탄올(72 ml) 용액에, 10％ 팔라듐탄소(723 mg) 및 포름산암모늄(2.5 g, 39 mmol)을 가하고, 65℃에서 40분간 가열 교반하였다. 냉각 후, 셀라이트 여과하고, 감압농축하였다. 잔사에 물(300 ml)을 가하고, 슬러리 세정한 후, 여과 취출하고, 물로 세정하고, 감압 건조함으로써 표제 화합물(4.5 g, 수율 90％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00092
(공정 2)
(S)-N-[2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-N-메틸-2-(모르폴린-4-일)프로피온아미드의 제조
Figure 112012049892997-pct00093
N-{2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-일}-N-메틸아민(45 mg, 0.15 mmol)의 피리딘(1 ml) 용액에, 실온에서, 참고예 3에서 얻어진 (S)-2-(모르폴린-4-일)프로피온산(110 mg, 0.69 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(106 mg, 0.55 mmol)을 가하고, 14시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름 및 물을 가하고, 분층하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 이어서, 잔사에 테트라히드로푸란(1 ml) 및 메탄올(1 ml)을 가하여 용해시켰다. 반응액에, 실온에서 2 N 수산화나트륨 수용액(0.35 ml)을 가하고, 추가로 20분간 교반하였다. 반응액에 클로로포름과 물을 가하고, 분층하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 박층 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(52 mg, 수율 78％)을 얻었다.
실시예 5
(S)-N-[2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-N-메틸-2-(모르폴린-4-일)프로피온아미드염산염의 제조
Figure 112012049892997-pct00094
실시예 4에서 얻어진 (S)-N-[2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-N-메틸-2-(모르폴린-4-일)프로피온아미드(100 mg, 0.23 mmol)의 아세트산에틸(1 ml) 용액에, 실온에서 4 N 염산/아세트산에틸(0.06 ml, 0.24 mmol)을 가하고, 추가로 30분간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정하고, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(75 mg, 69％)을 얻었다.
실시예 6
N-[2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-N-메틸-2-(3-옥소모르폴린-4-일)아세트아미드의 제조
Figure 112012049892997-pct00095
아르곤 분위기 하, 실시예 4 공정 1에서 얻어진 N-[2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-N-메틸아민(40 mg, 0.14 mmol) 및 참고예 4에서 얻어진 (3-옥소모르폴린-4-일)아세트산(76 mg, 0.48 mmol)의 피리딘(1.3 ml) 용액에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(91 mg, 0.48 mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 이어서, 반응액을 감압농축하였다. 잔사를 메탄올(1.2 ml)에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액(1.0 ml)을 가하고, 실온에서 45분간 교반하였다. 이어서, 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 분층하였다. 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하고, 합친 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(40 mg, 수율 67％)을 얻었다.
실시예 7
2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-카르복실산(2-히드록시-1-메틸에틸)메틸아미드의 제조
(공정 1)
2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-카르복실산(2-히드록시-1-메틸에틸)아미드의 제조
Figure 112012049892997-pct00096
실시예 1 공정 4에서 얻어진 2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-카르복실산(500 mg, 0.88 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5 ml) 용액에, 실온에서 1-히드록시벤조트리아졸1수화물(161 mg, 1.1 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(202 mg, 1.1 mmol) 및 2-아미노-1-프로판올(84 mg, 1.1 mmol)을 가하고, 실온에서 7시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 분층하였다. 이어서, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(511 mg, 수율 93％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00097
(공정 2)
2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-카르복실산[2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-1-메틸에틸]아미드의 제조
Figure 112012049892997-pct00098
2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-카르복실산(2-히드록시-1-메틸에틸)아미드(265 mg, 0.42 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2.7 ml) 용액에, 빙냉 하, 이미다졸(35 mg, 0.51 mmol) 및 염화 tert-부틸디페닐실릴(132 μl, 0.51 mmol)을 가하고, 추가로 실온에서 8시간 교반하였다. 이어서, 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 분층하였다. 이어서, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(341 mg, 수율 93％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00099
(공정 3)
2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-카르복실산[(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-1-메틸에틸]메틸아미드의 제조
Figure 112012049892997-pct00100
아르곤 분위기 하, 2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-카르복실산[2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-1-메틸에틸]아미드(337 mg, 0.39 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3.4 ml) 용액에, 빙냉 하, 수소화나트륨(19 mg, 0.47 mmol) 및 요오드화메틸(36 μl, 0.58 mmol)을 가하고, 추가로 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 분층하였다. 이어서, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(149 mg, 수율 44％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00101
(공정 4)
2-(6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-카르복실산(2-히드록시-1-메틸에틸)메틸아미드의 제조
Figure 112012049892997-pct00102
2-{6,6-디메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-카르복실산[2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-1-메틸에틸]메틸아미드(145 mg, 0.17 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.2 ml) 용액을, 미리 감압농축한 테트라부틸암모늄플루오라이드(1.7 ml, 1.7 mmol)에 가하고, 추가로 에틸렌디아민(0.29 ml)을 가한 후, 90℃에서 14시간 가열 교반하였다. 냉각 후, 물 및 아세트산에틸을 가하고, 분층하였다. 유기층을 물, 10％ 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(57 mg, 수율 90％)을 얻었다.
실시예 8
N-[2-(6-히드록시메틸-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-N-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)아세트아미드의 제조
(공정 1)
N-(2-{6-벤질옥시메틸-6-메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-일)-N-메틸아민의 제조
Figure 112012049892997-pct00103
참고예 5에서 얻어진 6-벤질옥시메틸-3-요오도-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로인다졸-1-카르복실산tert-부틸에스테르 및 참고예 2에서 얻어진 2-보로닐인돌-1,6-디카르복실산1-tert-부틸에스테르6-메틸에스테르로부터, 실시예 1 공정 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(공정 2)
N-(2-{6-히드록시메틸-6-메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-일)-N-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)아세트아미드의 제조
Figure 112012049892997-pct00104
N-(2-{6-벤질옥시메틸-6-메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-일)-N-메틸아민(150 mg, 0.23 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3 ml) 용액에, 참고예 6에서 얻어진 (2-옥소피페리딘-1-일)아세트산(43 mg, 0.27 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(52 mg, 0.27 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸1수화물(37 mg, 0.27 mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 및 물을 가하고, 분층하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(2-{6-벤질옥시메틸-6-메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-일)-N-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)아세트아미드(158 mg)를 얻었다. 질소 분위기 하, 얻어진 N-(2-{6-벤질옥시메틸-6-메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-일)-N-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)아세트아미드(158 mg)의 메탄올(0.8 ml) 및 테트라히드로푸란(0.8 ml) 용액에 실온에서 20％ 수산화팔라듐탄소(150 mg)를 가하고, 추가로 상압의 수소 분위기 하에서 4시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 감압농축함으로써 표제 화합물(120 mg, 수율 75％)을 얻었다.
Figure 112012049892997-pct00105
(공정 3)
N-[2-(6-히드록시메틸-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1H-인돌-6-일]-N-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)아세트아미드의 제조
Figure 112012049892997-pct00106
N-(2-{6-히드록시메틸-6-메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1H-인돌-6-일)-N-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)아세트아미드(63 mg, 0.09 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ml) 용액을, 미리 감압농축한 테트라부틸암모늄플루오라이드(0.6 ml, 0.6 mmol)에 가하고, 또한 에틸렌디아민(0.2 ml)을 가한 후, 80℃에서 밤새 가열 교반하였다. 냉각 후, 물 및 아세트산에틸을 가하고, 분층하였다. 이어서, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 감압농축하였다. 잔사를 박층 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(5.5 mg, 수율 16％)을 얻었다.
상기 실시예와 동일한 방법에 의해 실시예 9 내지 381의 화합물을 얻었다. 표 1에 이들의 화합물의 구조식 및 그의 1H-NMR 스펙트럼 데이터를 나타낸다.
표 중, 광학 활성체의 화합물에는 실시예 No.의 아래에 (광학 활성체)라고 부기하였다.
1H-NMR 스펙트럼은 CDCl3 또는 DMSO-D6 중, 테트라메틸실란을 내부 표준으로 하여 측정하고, 전δ값을 ppm으로 나타내었다. 또한, 표 중에 특별히 나타내지 않는 경우, 분해능은 400 MHz에서 측정하였다.
표 중의 기호는 다음과 같은 의미이다.
s: 단일항(singlet)
d: 이중항(doublet)
t: 삼중항(triplet)
q: 사중항(quartet)
dd: 이중의 이중항(double doublet)
ddd: 이중의 이중의 이중항(double double doublet)
brs: 넓은 단일항(broad singlet)
m: 다중항(multiplet)
J: 커플링 상수(coupling constant)
Figure 112012049892997-pct00107
Figure 112012049892997-pct00108
Figure 112012049892997-pct00109
Figure 112012049892997-pct00110
Figure 112012049892997-pct00111
Figure 112012049892997-pct00112
Figure 112012049892997-pct00113
Figure 112012049892997-pct00114
Figure 112012049892997-pct00115
Figure 112012049892997-pct00116
Figure 112012049892997-pct00117
Figure 112012049892997-pct00118
Figure 112012049892997-pct00119
Figure 112012049892997-pct00120
Figure 112012049892997-pct00121
Figure 112012049892997-pct00122
Figure 112012049892997-pct00123
Figure 112012049892997-pct00124
Figure 112012049892997-pct00125
Figure 112012049892997-pct00126
Figure 112012049892997-pct00127
Figure 112012049892997-pct00128
Figure 112012049892997-pct00129
Figure 112012049892997-pct00130
Figure 112012049892997-pct00131
Figure 112012049892997-pct00132
Figure 112012049892997-pct00133
Figure 112012049892997-pct00134
Figure 112012049892997-pct00135
Figure 112012049892997-pct00136
Figure 112012049892997-pct00137
Figure 112012049892997-pct00138
Figure 112012049892997-pct00139
Figure 112012049892997-pct00140
Figure 112012049892997-pct00141
Figure 112012049892997-pct00142
Figure 112012049892997-pct00143
Figure 112012049892997-pct00144
Figure 112012049892997-pct00145
Figure 112012049892997-pct00146
Figure 112012049892997-pct00147
Figure 112012049892997-pct00148
Figure 112012049892997-pct00149
Figure 112012049892997-pct00150
Figure 112012049892997-pct00151
Figure 112012049892997-pct00152
Figure 112012049892997-pct00153
Figure 112012049892997-pct00154
Figure 112012049892997-pct00155
Figure 112012049892997-pct00156
Figure 112012049892997-pct00157
Figure 112012049892997-pct00158
Figure 112012049892997-pct00159
Figure 112012049892997-pct00160
Figure 112012049892997-pct00161
Figure 112012049892997-pct00162
Figure 112012049892997-pct00163
Figure 112012049892997-pct00164
Figure 112012049892997-pct00165
Figure 112012049892997-pct00166
Figure 112012049892997-pct00167
Figure 112012049892997-pct00168
Figure 112012049892997-pct00169
Figure 112012049892997-pct00170
Figure 112012049892997-pct00171
Figure 112012049892997-pct00172
Figure 112012049892997-pct00173
Figure 112012049892997-pct00174
Figure 112012049892997-pct00175
Figure 112012049892997-pct00176
Figure 112012049892997-pct00177
Figure 112012049892997-pct00178
Figure 112012049892997-pct00179
Figure 112012049892997-pct00180
Figure 112012049892997-pct00181
Figure 112012049892997-pct00182
Figure 112012049892997-pct00183
Figure 112012049892997-pct00184
시험예 ITK 저해 활성
(1) hITK 효소의 제조
hITK 효소는 FLAG 태그 부가 전장 hITK을 Sf9 세포 중에서 강발현시키고, 항FLAG 항체 칼럼으로 정제함으로써 제조하였다.
(2) 비오틴화 GST-SLP76의 제조
비오틴화 GST-SLP76은 GST 태그 부가 SLP76(aa95-175)를 대장균 중에서 강발현시키고, 글루타티온세파로스 칼럼으로 정제한 후에, 비오틴화함으로써 제조하였다.
(3) 용액의 제조
(i) 희석용 완충액: 20 mmol/L 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산(pH 7.0)(도진 가가꾸 겐뀨쇼), 10 mmol/L 염화마그네슘(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)사), 1 mmol/L 디티오트레이톨(나카라이테스크사), 0.1％ 젤라틴(시그마-알드리치사)
(ii) 기질 용액: 0.2 μg/mL 비오틴화 GST-SLP76, 100 μmol/L ATP(시그마-알드리치사), 희석용 완충액으로 제조
(iii) 피검 화합물 용액: 피검 화합물, 50％ 디메틸술폭시드(DMSO), 희석용 완충액으로 제조
(iv) 효소 용액: 50 ng/mL hITK 효소, 희석용 완충액으로 제조
(v) 대조 용액: 상기 (i), (ii) 및 (iii)의 혼합액으로부터 피검 화합물을 제거한 용액
(vi) 블랭크 용액: 상기 (i), (ii) 및 (iii)의 혼합액으로부터 ATP를 제거한 용액
(vii) 검출용 완충액: 0.1 μg/mL 항-포스포티로신 PT66)-크립테이트(시스바이오(Cisbio)사), 2.5 μg/mL 스트렙트아비딘 부가 XL665(시스바이오사), 50 mmol/L 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산(pH 7.4)(나카라이테스크사), 30 mmol/L EDTA(닛본 진사), 0.1％ 트리톤(Triton) X(시그마-알드리치사), 200 mmol/L 불화칼륨(와코 준야꾸 고교), 0.05％ 소혈청알부민(시그마-알드리치사)
(4) ITK 저해 활성의 측정
96웰 하프에어리어 화이트 플레이트(플레이트, 코닝(Corning)사 3642)에, 기질 용액(25 μL/웰), 피검 화합물 용액(5 μL/웰) 및 효소 용액(20 μL/웰)을 첨가하여 키나아제 반응을 개시하고, 플레이트를 실온에서 10분간 정치하였다. 그 후, 플레이트에 검출용 완충액(50 μL/웰)을 첨가하였다. 검출용 완충액의 첨가로부터 2시간 후, 337 nm에서 여기된 620 nm의 형광 강도, 및 620 nm의 형광에 의해 여기된 665 nm의 형광 강도를 형광 마이크로플레이트 리더로 측정하였다.
측정한 형광 강도로부터 각 피검 화합물의 비(665 nm에서의 형광 강도/620 nm에서의 형광 강도×10000)를 산출하였다. 동시에 블랭크 용액 및 대조 용액을 이용하여 측정을 행하고, 이하의 식으로부터 각 피검 화합물의 대조군에 대한 ％값을 산출하였다.
대조군에 대한 ％=(피검 화합물의 비-블랭크의 비)/(대조의 비-블랭크의 비)×100 ITK 저해율(％)=100-(대조군에 대한 ％)
IC50치는 ITK 저해율 50％를 사이에 둔 2점의 피검 화합물 농도로부터 산출하였다. 결과를 표 2에, nM의 값으로 나타낸다. 표 중에 ％로 표시되는 수치는 괄호 내의 농도인 때의 ITK 저해율(％)을 나타낸다.
Figure 112012049892997-pct00185
Figure 112012049892997-pct00186
Figure 112012049892997-pct00187
Figure 112012049892997-pct00188
Figure 112012049892997-pct00189
Figure 112012049892997-pct00190
Figure 112012049892997-pct00191
Figure 112012049892997-pct00192
또한, 실시예 380 및 381의 화합물의 시험에 대해서는 기질 용액의 ATP 농도를 6 ㎛ol/L로 행하였다.
이상의 결과로부터, 본 발명 화합물은 ITK에 대하여 저해 작용을 갖는 것이 분명해졌다.
제제예 1(캡슐의 제조)
1) 실시예 1의 화합물 30 mg
2) 미소결정 셀룰로오스 10 mg
3) 젖당 19 mg
4) 스테아르산마그네슘 1 mg
1), 2), 3) 및 4)을 혼합하여, 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 2(정제의 제조)
1) 실시예 1의 화합물 10 g
2) 젖당 50 g
3) 옥수수 전분 15 g
4) 카르멜로오스칼슘 44 g
5) 스테아르산마그네슘 1 g
1), 2), 3)의 전량 및 30 g의 4)를 물로 혼련하여 합하고, 진공 건조 후, 정립(sieving)을 행한다. 이 정립 분말에 14 g의 4) 및 1 g의 5)를 혼합하고, 타정기에 의해 타정한다. 이와 같이 하여, 1정당 실시예 1의 화합물 10 mg을 함유하는 정제 1000정을 얻는다.
따라서, 본 발명의 인돌 화합물은 염증 질환, 알레르기성 질환, 자기 면역 질환의 치료 또는 예방, 및 이식에서의 거절 반응의 억제 등에 유효한 약제가 될 수 있다.
본 출원은 일본에서 출원된 일본 특허 출원 2009-268040호를 기초로 하고 있고, 그의 내용은 본 명세서에 전부 포함된다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 [I-a]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
    Figure 112017001923018-pct00195

    {식 중,
    R1은 수소 원자이고;
    R2 및 R3은 동일 또는 상이하며, 각각 C1-6 알킬기이고;
    R7'은 C1-6 알킬기이며;
    R8은
    (i) 히드록시기,
    (ii) 히드록시기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
    (iii) C1-6 알콕시기, 및
    (iv) 옥소기
    로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5 내지 8원의 포화 복소환기로 치환된 C1-6 알킬기임}
  2. 하기 화학식으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
    Figure 112017001923018-pct00210
    ,
    Figure 112017001923018-pct00211
    ,
    Figure 112017001923018-pct00212
    ,
    Figure 112017001923018-pct00213
    ,
    Figure 112017001923018-pct00214
    ,
    Figure 112017001923018-pct00215
    ,
    Figure 112017001923018-pct00216
    ,
    Figure 112017001923018-pct00217
    ,
    Figure 112017001923018-pct00218
    ,
    Figure 112017001923018-pct00219
    ,
    Figure 112017001923018-pct00220
    ,
    Figure 112017001923018-pct00221
    ,
    Figure 112017001923018-pct00222
    ,
    Figure 112017001923018-pct00223
    ,
    Figure 112017001923018-pct00224
    ,
    Figure 112017001923018-pct00225
    ,
    Figure 112017001923018-pct00226
    ,
    Figure 112017001923018-pct00227
    ,
    Figure 112017001923018-pct00228
    ,
    Figure 112017001923018-pct00229
    ,
    Figure 112017001923018-pct00230
    ,
    Figure 112017001923018-pct00231
    ,
    Figure 112017001923018-pct00232
    , 및
    Figure 112017001923018-pct00233
  3. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, 염증성 질환의 치료 또는 예방제.
  4. 제3항에 있어서, 염증성 질환이 관절 류마티스인, 치료 또는 예방제.
  5. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, 알레르기성 질환의 치료 또는 예방제.
  6. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, 자기 면역 질환의 치료 또는 예방제.
  7. 제6항에 있어서, 자기 면역 질환이 관절 류마티스 또는 건선인, 치료 또는 예방제.
  8. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, 이식에서의 거절 반응의 억제제.
  9. 화합물
    Figure 112017001923018-pct00234

    또는 그의 의약상 허용되는 염.
  10. 화합물
    Figure 112017001923018-pct00235

    또는 그의 의약상 허용되는 염.
  11. 화합물
    Figure 112017001923018-pct00236

    또는 그의 의약상 허용되는 염.
  12. 화합물
    Figure 112017001923018-pct00237

    또는 그의 의약상 허용되는 염.
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