DE60010596T2

DE60010596T2 - Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE60010596T2
Application number: DE60010596T
Authority: DE
Inventors: Jean-Louis Peglion; Aimee Dessinges; Christophe Poitevin; Mark Millan; Anne Dekeyne
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1999-08-27
Filing date: 2000-08-25
Publication date: 2005-05-19
Anticipated expiration: 2020-08-26
Also published as: JP3602780B2; FR2797874A1; NO20004295D0; HU0003413D0; EA200000792A3; EP1078928A1; HUP0003413A3; CN1286255A; SI1078928T1; MXPA00008241A; HK1034250A1; ATE266664T1; US6486171B2; KR100450317B1; PL342178A1; NO316651B1; EA004102B1; DK1078928T3; ZA200004411B; JP2001097978A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyridinderivate, das Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können bei der Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die auf Störungen beruhen, deren Ursache sich im Bereich des zentralen serotoninergischen Systems findet, und die dafür bekannt sind, daß sie im Bereich der Wiederaufnahme von Serotonin und/ oder im Bereich der Rezeptoren 5-HT_1A verursacht werden, wie Angst, Panikanfälle, krampfartige Besessenheitsstörungen, impulsive Störungen, Erkenntnisstörungen, Phobien und Depressionen.
Was die Behandlung der Depression anbelangt, repräsentieren die für die Wiederaufnahme von Serotonin selektiven Inhibitoren (SSRI) aktuell eine der wirksamsten Arzneimittelklassen. Ihre günstigen therapeutischen Wirkungen erscheinen jedoch im besten Fall nicht vor Ende der zweiten Behandlungswoche und in der Mehrzahl der Fälle im Verlaufe der dritten oder aber auch der vierten Woche. Dieser Hauptnachteil schadet der Wirksamkeit dieser Klasse von Produkten. Diese Latenzzeit kann durch die Desensibilisierung der Rezeptoren 5-HT_1A der Zellkörper erklärt werden. In der Tat konnte gezeigt werden (TIPS, 14 (1993), 262), daß die Wirksamkeit eines SSRI, wie Fluoxetin, durch die Aktivierung der Rezeptoren 5-HT_1A mit einer daraus resultierenden Reduktion der Frequenz der Entladung der serotoninergischen Neuronen verringert werden kann.
In der Tat könnte eine Blockierung der Rezeptoren 5-HT_1A zu einer wirksameren Therapie (durch Verringerung der Latenzzeit) führen. In jüngster Zeit hat eine klinische Untersuchung, die mit einem teilweisen Agonisten für 5-HT_1A durchgeführt worden ist (J. Clin. Psychopharmacol., 15 (1995), 217) gezeigt, daß eine solche Substanz die Wirksamkeit verbessern könnte und/oder die Dauer der Wirkungsentfaltung eines gleichzeitig verabreichten SSRI verringern könnte.
In vitro- und in vivo-Untersuchungen haben gezeigt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine selektive inhibierende Wirkung auf die Wiederaufnahme von Serotonin (SSRI) mit einer antagonistischen oder teilweise agonistischen Wirkung im Bereich der Rezeptoren 5-HT_1A kombinieren.
So können die erfindungsgemäßen Verbindungen neben der Tatsache, daß sie neu sind, aufgrund ihrer spezifischen pharmakologischen Wirkung verwendet werden für die Behandlung von Angst, Depressionen, Panikanfällen, kompulsiven Besessenheitsstörungen, Phobien, impulsiven Störungen und Erkenntnisstörungen.
In der Literatur wurden Verbindungen mit ähnlicher Struktur beschrieben. Dies trifft insbesondere auf die Patentanmeldungen FR 2 738 822 , FR 2 761 071 und FR 2 738 823 zu, welche insbesondere Verbindungen beanspruchen, die eine 4-(1-Piperazinyl)-thieno[3.2-c]pyridin-Gruppe enthalten. Diese Verbindungen sind nützlich für die Behandlung der Hypertension, von Herzinsuffizienz, der Arthritis oder von Störungen der Mikrozirkulation. Das US-Patent 4,677,104 beansprucht seinerseits Verbindungen, die entweder eine 4-(1-Piperazinyl)-thieno-, oder -furo-, oder -1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-Gruppe oder eine 7-(1-Piperazinyl)-thien-, oder -furo-, oder -1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-Gruppe aufweisen und die ihrerseits nützlich sind als Antipsychotika oder Anxiolytika. Diese Verbindungen unterscheiden sich stark von den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen aufgrund der Anwesenheit eines unterschiedlich substituierten cyclischen Systems an dem Piperazinylrest.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
in der:
W:
– entweder eine Naphthylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, Cyano, Nitro, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Trihalogenalkyl, Methylendioxy und Ethylendioxy,
– oder eine Gruppe der Formel Y bedeutet:
in der E zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Phenylrings, an die sie gebunden ist, ein monocyclisches, ungesättigtes, teilweise gesättigtes oder aromatisches System mit 5 bis 7 Kettengliedern darstellt, welches mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält, wobei die Gruppe Y entweder über den Phenylrest oder über das monocyclische System E an die Gruppe (CH₂)_n der Verbindungen der Formel (I) gebunden ist, und wobei jede der Gruppen Y gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Trihalogenalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Heterocycloalkyl(C₁-C₆)-alkylen (worin der Heterocyclus ein monocyclisches, ungesättigtes oder aromatisches System mit 5 bis 6 Kettengliedern darstellt, welches 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthält) und Oxo,
mit der Maßgabe, daß in diesem Fall die Gruppe Y nur durch eine einzige Oxogruppe substituiert sein kann und E dann mit den Kohlenstoffatomen des Phenylrings, an die sie gebunden ist, einen Monocyclus mit 5 Kettengliedern, der zwei gleichartige oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff enthält, bedeutet,
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschließlich darstellt,
Z eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom, welches durch eine Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl (welches seinerseits durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert ist) und geradkettigem oder verzweigtem Aryl-C₁-C₆)-alkyl, bedeutet,
A eine Gruppe CH oder eine Stickstoffatom bedeutet,
Q eine Gruppe CH oder ein Stickstoffatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen A oder Q eine Stickstoffatom darstellt und A ein Stickstoffatom bedeutet, wenn Z eine Einfachbindung darstellt, und
M zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Pyridinylrings, an die es gebunden ist, eine Thieno-, Furo-, Pyrrolo- oder Oxopyrrolo-gruppe bedeutet, deren Isomeren und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Unter einer Arylgruppe versteht man eine Phenyl-, Naphthyl-, Dihydronaphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe.
In vorteilhafter Weise sind die erfindungsgemäß bevorzugten Substituenten W Naphthyl-, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl-, Chromanyl-, 2H-Chromenyl-, Isochromanyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, Benzofuranyl-, 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-, 1,3-Benzoxazol-2-on- und Indolyl-gruppen.
In dem Fall, da W gegebenenfalls durch eine geradkettige oder ver zweigte Heterocycloalkyl-(C₁-C₆)-alkylengruppe substituiert ist, steht diese Heterocycloalkylalkylengruppe mit Vorteil für eine Heterocycloalkylmethylengruppe, bei der der Heterocycloalkylrest ein monocyclisches ungesättigtes oder aromatisches System mit 5 Kettengliedern ist, welches 1 bis 4 Stickstoffatome enthält. In bevorzugter Weise repräsentiert die Heterocycloalkylmethylengruppe eine 1,2,4-Triazol-1-yl-methyl-, Imidazol-1-yl-methyl- oder 1H-Imidazol-5-yl-methyl-gruppe.
In besonders vorteilhafter Weise sind die erfindungsgemäß bevorzugten Substituenten W die 1-Naphthyl-, Isochroman-1-yl- und 2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl-gruppen.
Gemäß einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäß bevorzugten Substituenten W die 5-(1,2,4-Triazol-1-yl-methyl)-1H-indol-3-yl-gruppe, die 5-(Imidazol-1-yl-methyl)-1H-indol-3-yl-gruppe und die 5-(1H-Imidazol-5-yl-methyl)-1H-indol-3-yl-gruppe.
Gemäß einer dritten besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den erfindungsgemäß bevorzugten Substituenten W um die 1,3-Benzoxazol-2-on-1-yl- und die 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl-gruppe.
Vorzugsweise steht Z bei den erfindungsgemäßen Verbindungen für eine Einfachbindung.
Gemäß einer interessanten Variante sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung Verbindungen der Formel (I), in der Z ein Stickstoffatom bedeutet, welches durch eine Gruppe substituiert ist ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl oder Hydroxyethylen, wenn A für Gruppe CH steht, Q ein Stickstoffatom bedeutet, n den Wert 1 besitzt und W eine 2-Naphthylgruppe bedeutet.
Gemäß eine vorteilhaften Variante der Erfindung sind die bevorzugten Verbindungen jene, bei denen n 2 oder 3 bedeutet.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung sind die bevorzugten Verbindungen jene, bei denen M zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Pyridinylrings, an den es gebunden ist, eine Thienyl- oder Furylgruppe.
Gemäß einer besonders vorteilhaften Form sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung:
– 4-{1-[2-(1-Naphthyl)-ethyl]-4-piperidinyl}-thieno[3,2-c]pyridin,
– 4-{1-[2-(1-Naphthyl)-ethyl]-4-piperidinyl}-furo[3,2-c]pyridin,
– 4-{4-[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-ethyl]-1-piperazinyl}-furo[3,2-c]pyridin,
– 4-{4-[2-(Isochroman-1-yl)-ethyl]-1-piperazinyl}-thieno[3,2-c]pyridin,
– 4-(4-{2-[5-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl}-1-piperazinyl)-furo[3,2-c]pyridin,
– 4-(4-{2-[5-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1-indol-3-yl]-ethyl}-1-piperazinyl)-1H-pyr rolo[3,2-c]pyridin,
– 1-[2-(4-Furo(3,2-c]pyridin-4-yl-1-piperazinyl)-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on und
– 1-(2-(Thieno[3,2-c]pyridin-4-yl-1-piperazinyl)-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on.
Die Isomeren sowie die Additionssalze der bevorzugten Verbindungen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base sind integraler Bestandteil der Erfindung.
Als pharmazeutisch annehmbare Säuen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc...
Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc...
Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
in der M die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Chlor-, Brom oder Iodatom oder eine austretende Gruppe, wie eine Mesyl-, Tosyl- oder Triflyl-gruppe bedeutet,
* welche Verbindung der Formel (II) man in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III) umsetzt:
in der W, n und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, Q₁ ein Stickstoffatom und Z₁ eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NH bedeuten,
zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der W, n, Z₁, A, M und Q₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
* oder man die Verbindungen der Formel (II) unter klassischen Bedingungen der organischen Synthese in die Verbindungen der Formel (IV) umwandelt:
in der A, Q und M die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Z₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn A ein Stickstoffatom darstellt, oder Z₂ eine Gruppe NH₂ darstellt, wenn A eine Gruppe CH bedeutet, welche Verbindungen der Formel (IV) man
– entweder in Gegenwart eines Kupplungsmittels mit einer Verbindung der Formel (V) umsetzt: W-(CH₂)_{n – 1}-CO₂H (V)in der W und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindungen der Formel (VI):
in der W, n, A, Q und M die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Z₃ eine Bindung darstellt, wenn A ein Stickstoffatom bedeutet, oder Z₃ eine Gruppe NH darstellt, wenn A eine Gruppe CH bedeutet,
welche Verbindungen der Formel (VI) mit einem Reduktionsmittel unter klassischen Bedingungen der organischen Synthese behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der W, n, A, Q, M und Z₃ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
– oder mit einer Verbindung der Formel (VII) unter den Bedingungen der reduktiven Aminierung umsetzt; W-(CH₂)_{n – 1}-CHO (VII)in der W und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zur direkten Bildung der Verbindungen der Formel (I/b), wie sie oben definiert worden ist,
– oder mit einer Verbindung der Formel (VIII) in Gegenwart eines Phasentransfermittels oder einer Base umsetzt: W-(CH₂)_n-X (VIII)in der W und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine freisetzbare Gruppe, wie eine Tosyl-, Mesyl- oder Triflyl-gruppe bedeutet,
zur ebenfalls direkten Bildung der Verbindungen der Formel (I/b), wie sie oben definiert worden ist,
wobei die Verbindungen der Formeln (I/a) und (I/b) die Verbindungen der Formel (I/c) bilden:
in der W, n, A, Q und M die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Z₄ eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe bedeutet, welche Verbindungen der Formel (I/c) man, wenn Z₄ die Bedeutung Z'₄ besitzt und eine NH-Gruppe bedeutet und A den Wert A₁ besitzt und eine Gruppe CH bedeutet, einer Alkylierungsreaktion gemäß klassischen Methoden der organischen Synthese unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der W, n, Q, M und A₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z₅ ein Stickstoffatom bedeutet, welches durch eine geradkettige oder verzweigte (C₁–C₆)-Alkylgruppe (die ihrerseits durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert sein kann) oder eine geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁–C₆)-alkylgruppe substituiert ist,
wobei man die Verbindungen (I/a) bis (I/d), welche die Gesamtheit der erfindungsgemäßen Verbindungen bilden, gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Reinigungsmethoden reinigt, gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennungsme thode in ihre eventuellen Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base -umwandelt.
Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (V), (VII) und (VIII) sind entweder im Handel oder mit Hilfe von klassischen Methoden der organischen Synthese erhältlich.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich weiterhin auf pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I), seine Isomeren oder eines seiner Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
Als erfindungsgemäße Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem), perkutanem, transkutanem, nasalem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege verabreicht werden können, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Kapseln, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare oder trinkbare Präparate, Aerosole, Augentropfen, Nasentropfen, etc...
Aufgrund ihrer selektiven inhibierenden Wirkung auf die Wiederaufnahme von Serotonin und ihrer antagonistischen oder teilweise agonistischen Wirkung auf die Rezeptoren 5-HT_1A sind die erfindungsgemäßen Verbindungen und die pharmazeutischen Zubereitungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff enthalten, nützlich bei der Behandlung von Depressionen, der Angst, von Panikanfällen, von krampfartigen Besessenheitsstörungen, Phobien, impulsiven Störungen und Erkenntnisstörungen.
Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie eventuellen begleitenden Behandlungen, und erstreckt sich von 0,5 mg bis 50 mg bei einer oder mehreren Gaben täglich.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
Die verwendeten Ausgangsprodukte sind entweder bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt.
Die verschiedenen Herstellungsbeispiele führen zu Synthesezwischenprodukten, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
Die Strukturen der in den Beispielen und den Herstellungsbeispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrophotometri schen Techniken (Infrarotspektrum, kernmagnetisches Resonanzspektrum, Massenspektrum,...) bestimmt. Die Schmelzpunkte wurden entweder mit er Kofler-Heizplatte (B.K.) oder mit Hilfe der Heizplatte unter dem Mikroskop (M.K.) gemessen.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1
4-[(Trifluormethyl)-sulfonyl]-furo[3.2-c]pyridin
Man gibt zu einer Lösung von 14,8 mMol Furo[3,2-c]pyridin-4(5H)-on (J. Med. Chem., 32 (1989), 1147–1156) und 2,1 Äquivalenten Pyridin in 80 ml Dichlormethan bei –78°C tropfenweise 2,1 Äquivalente Trifluormethansulfonsäureanhydrid (Triflylanhydrid) in 10 ml Dichlormethan. Man hält die Reaktion während 1 Stunde bei –78°C und dann während 12 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Hydrolyse des Reaktionsmediums durch Zugabe von 20 ml Wasser unter Extraktion mit Dichlormethan trocknet man die organische Phase, filtriert sie und engt sie unter vermindertem Druck ein. Eine Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan) ermöglicht die Isolierung des erwarteten Produkts.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 2
4-[(Trifluormethyl)-sulfonyl]-thieno[3,2-c]pyridin
Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 unter Verwendung von Thieno[3,2-c]pyridin-4(5H)-on als Substrat.
Schmelzpunkt: 110–112°C (B.K.)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 3
4-(1-Piperazinyl)-furo[3.2-c]pyridin
Man erhitzt eine Lösung von 0,065 Mol 4-Chlor-furo[3,2-c]pyridin und 5 Äquivalenten Piperazin in 25 ml Ethanol unter einer inerten Atmosphäre während 17 Stunden auf 120°C. Nach dem Abkühlen und dem Einengen unter vermindertem Druck rührt man den erhaltenen Rückstand in Gegenwart von 150 ml Wasser und 150 ml Dichlormethan. Nach dem Dekantieren und der Extraktion mit Dichlormethan trocknet man die organischen Phasen, filtriert sie und engt sie unter vermindertem Druck ein, wodurch man das erwartete Produkt isoliert.
Schmelzpunkt: 90–92°C (B.K.)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 4
7-(1-Piperazinyl)-thieno[2,3-c]pyridin
Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 3 unter Verwendung von 7-Chlor-thieno[2,3-c]pyridin als Substrat.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 5
7-(1-Piperazinyl)-furo[2.3-c]pyridin
Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 3 unter Verwendung von 7-Chlor-furo[2,3-c]pyridin als Substrat.
Schmelzpunkt: 60–65°C (B.K.)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 6
4-(1-Piperazinyl)-thieno[3,2-c]pyridin
Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 3 unter Verwendung von 4-Chlor-thieno[3,2-c]pyridin als Substrat.
Schmelzpunkt: 95–100°C (B. K.)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 7
4-(4-Piperidinyl)-furo[3,2-c]pyridin
Stufe A
1-Acetyl-4-hydroxy-4-(tributylstannyl)-piperidin
Man gibt zu einer Lösung von 0,32 mMol Diisopropylamin in 750 ml Tetrahydrofuran unter einer inerten Atmosphäre und bei 0°C im Verlaufe von 5 Minuten 0,32 mMol n-Butyllithium (1,6 M in Hexan). Nach dem rühren während 15 Minuten gibt man 0,32 mMol Tri-n-butylzinn-hydrid zu. Nach 1 Stunde 30 Minuten bei 0°C kühlt man das Reaktionsmedium auf –70°C ab und gibt 0,26 mMol N-Acetyl-piperidon in 225 ml Tetrahydrofuran zu und verdünnt das Medium durch Zugabe von 380 ml Tetrahydrofuran. Nach dem Rühren während 2 Stunden 30 Minuten hydrolysiert man das Reaktionsmedium durch Zugabe von 200 ml einer wäßrigen 10%-igen NaH₂PO₄-Lösung, bringt auf 0°C, verdünnt mit 2 Liter Ether und 1 Liter Wasser. Nach dem Dekantieren, dem Waschen mit einer gesättigten NaCl-Lösung trocknet man die organische Phase, filtriert sie und engt sie unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan) läßt sich das erwartete Produkt isolieren.
Stufe B
1-Acetyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-tributylstannyl-pyridin
Man gibt zu einer Lösung von 0,16 mMol der in der Stufe A erhaltenen Verbindung und 2,8 Äquivalenten Triethylamin in 1 Liter Dichlormethan bei 0°C unter inerter Atmosphäre tropfenweise 1,3 Äquivalente Mesylchlorid in 15 ml Dichlormethan. Nach dem Rühren während 4 Tagen bei Raumtemperatur gibt man eine gesättigte wäßrige NaCl-Lösung zu, extrahiert, trocknet, filtriert und engt die organische Phase unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol: 97/3) läßt sich das erwartete Produkt isolieren.
Stufe C
4-(1-Acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)furo[3,2-]pyridin
Man gibt zu einer Lösung von 52,3 mMol des Produkts des Herstellungsbeispiels 1 und 1,2 Äquivalente des in der Stufe B erhaltenen Produkts in 800 ml Dioxan unter einem Argonstrom 7 Äquivalente LiCl und dann 0,03 Äquivalente Pd(PPh₃)₄. Man erhitzt das Reaktionsmedium auf 100°C und gibt 0,03 Äquivalente Pd(PPh₃)₄ nacheinander nach 12 Stunden, 24 Stunden und dann 48 Stunden der Reaktion zu, wonach man das Reaktionsmedium während weiterer 24 Stunden bei 100°C hält. Nach dem Abkühlen, dem Filtrieren über Celit und dem Einengen unter vermindertem Druck ermöglicht eine Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol: 97/3) die Isolierung des erwarteten Produkts, welches anschließend in Pentan kristallisiert wird.
Schmelzpunkt: 128–130°C (B.K.)
Stufe D
4-(1-Acetylpiperidin-4-yl)furo[3,2-c]pyridin
Man gibt zu einer Lösung von 3,4 g des in der Stufe C erhaltenen Pro dukts und 4,4 g Ammoniumformiat in 150 ml wasserfreiem Methanol unter einem Argonstrom 0,7 g Pd/C (10%). Nach dem Erhitzen während 45 Minuten zum Sieden am Rückfluß kühlt man das Reaktionsmedium ab und gibt 4,4 g Ammoniumformiat und 0,2 g Pd/C (10%) zu, wonach man das Reaktionsmedium während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur, der Filtration über Celit und dem Einengen unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Dichlormethan. Nach der Extraktion, dem Trocknen, der Filtration und dem Einengen unter vermindertem Druck isoliert man das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: 105–110°C (B.K.)
Stufe E
4-(4-Piperidinyl)-furo[3,2-c]pyridin
Man erhitzt eine Lösung von 2,7 g des in der Stufe D erhaltenen Produkts in 80 ml HCl (4 N) während 12 Stunden auf 100°C, kühlt dann ab, wäscht mit Ether und stellt durch Zugabe einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 alkalisch. Nach der Extraktion mit Dichlormethan trocknet man die organische Phase, filtriert, engt ein und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 8
4-(4-Piperidinyl)-thieno[3,2-c]pyridin
Stufe A
2-(2-Nitroethyl)-thiophen
Man gibt zu einer Lösung von 32,2 mMol 2-(2-Nitrovinyl)-thiophen in 210 ml Chloroform und 70 ml Isopropanol 15,7 g Siliciumdioxid-60 (230–400 mesh) und dann 2,95 g NaBH₄. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur gibt man tropfenweise 5 ml Essigsäure zu und filtriert die erhaltene Suspension 15 Minuten später und spült mit Dichlormethan. Durch Einengen unter vermindertem Druck des erhaltenen Filtrats isoliert man das erwartete Produkt.
Stufe B
2-(2-Aminoethyl)-thiophen
Man gibt zu 42 g des in der Stufe A erhaltenen Produkts in 400 ml Methanol 0,5 g Platinoxid, wonach man das Reaktionsmedium bei Raumtemperatur unter einen Wasserstoffstrom bringt. Nach 6 Stunden filtriert man über Celit, dampft ein und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
Stufe C
1-Benzyl-N-[2-(2-thienyl)-ethyl]-4-piperidincarboxamid
Man gibt zu einer Lösung von 4,12 g Natrium in 103 ml wasserfreiem Ethanol 22,15 g 1-Benzyl-4-piperidincarbonsäureethylester und 1 Äquivalent des in der Stufe B erhaltenen Produkts. Nach 12-stündiger Reaktion am Rückfluß dampft man das Reaktionsmedium ein. Man nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase, filtriert, dampft ein und erhält ein Öl, welches aus Isopropylether kristallisiert.
Stufe D
4-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin
Man erhitzt eine Lösung von 2 g des in der Stufe C erhaltenen Produkts in 8 ml Toluol und 12 mMol POCl₃ zum Sieden am Rückfluß. Nach 4 Stunden gießt man das Reaktionsmedium auf Eis, stellt durch Zugabe einer 20%igen Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet die organische Phase, filtriert, dampft ein und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
Stufe E
4-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-thieno[3,2-c]pyridin
Man erhitzt 6,5 g der in der Stufe D erhaltenen Verbindung und 0,3 g Pd/C (5%) unter Stickstoff während 40 Minuten auf 220–240°C, wonach man erneut 0,3 g Pd/C zugibt und die Reaktion während 50 Minuten weiterführt. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur, der Aufnahme mit Ethanol, der Filtration über Celit und dem Einengen unter vermindertem Druck ermöglicht eine Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol: 95/5) die Isolierung des erwarteten Produkts.
Stufe F
4-Thieno[3,2-c]pyridin-4-yl-1-piperidincarbonsäureethylester
Man gibt zu einer Suspension von 93 ml Chlorameisensäureethylester und 0,89 g K₂CO₃ in 5 ml Toluol tropfenweise 1 g des in der Stufe E erhaltenen Produkts. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur verdünnt man das Reaktionsmedium mit Wasser, extrahiert mit Toluol und engt unter vermindertem Druck ein. Eine Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol: 95/5) ermöglicht die Isolierung des erwarteten Produkts.
Stufe G
4-(4-Piperidinyl)-thieno[3,2-c]pyridin
Man erhitzt eine Lösung von 0,57 g des in der Stufe F erhaltenen Produkts in 4 ml HCl (5 N) während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, wäscht mit Ether, stellt durch Zugabe von 20%-iger Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit Dichlormethan. Nach dem Trocknen, dem Filtrieren und dem Einengen der organischen Phase unter vermindertem Druck ermöglicht eine Chromatographie über Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH: 90/10/1) die Isolierung des erwarteten Produkts.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 9
4-(4-Aminopiperidin-1-yl)-thieno[3,2-c]pyridin-Hydrochlorid
Stufe A
tert.-Butyl-4-piperidinylcarbamat
Man gibt zu einer Lösung von 0,224 Mol tert.-Butyl-1-benzyl-4-piperidinylcarbamat in 800 ml wasserfreiem Ethanol 6 g Pd/C (10%). Man setzt die Reaktion während 48 Stunden bei 50°C unter einem Wasserstoffdruck von 4 bar fort, filtriert dann über Celit, engt unter vermindertem Druck ein und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: 154–156°C (B.K.]
Stufe B
tert.-Butyl-1-thieno[3,2-c]Pyridin-4-yl-piperidinylcarbamat
Man erhitzt eine Lösung von 5,65 g des in der Stufe A erhaltenen Produkts und 1 Äquivalent des Produkts des Herstellungsbeispiels 2 in DMSO während 2 Stunden auf 50°C, gießt dann auf Eis und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser trocknet man die organische Phase, filtriert und dampft ein. Eine Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol: 90/ 10) ermöglicht die Isolierung des erwarteten Produkts.
Stufe C
4-(4-Aminopiperidin-1-yl)-thieno[3,2-c]pyridin-Hydrochlorid
Man leitet einen Strom von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in eine Lösung von 5,4 g des in der Stufe B erhaltenen Produkts in 200 ml Ethylacetat und erhöht die Temperatur innerhalb einiger Minuten auf 50°C. Nach der Rückkehr auf Raumtemperatur und dem Rühren während 2 Stunden filtriert man den erhaltenen Niederschlag ab, spült ihn mit Ethylacetat und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: > 260°C (> B.K.)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 10
7-(1-Piperazinyl)-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2.3-c]-pyridin-2-on
Stufe A
[2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-3-nitro-4-pyridinyl]-acetonitril
Man erhitzt eine Lösung von 15 g (2-Chlor-3-nitro-pyridin-4-yl-acetonitril und 1,1 Äquivalenten N-Benzyl-piperazin unter einem Argonstrom während 10 Minuten auf 80°C und engt dann unter vermindertem Druck ein. Eine Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol: 100/0 bis 95/5) ermöglicht die Isolierung des erwarteten Produkts.
Stufe B
[2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-3-amino-4-pyridinyl]-acetonitril
Man gibt zu einer Suspension von 59 mMol des in der Stufe A erhaltenen Produkts in 1,5 1 absolutem Ethanol, welche während 1 Stunde auf 80°C erhitzt wird, 43 ml Chlorwasserstoffsäure und 35 g pulverförmiges Eisen. Nach 2 Stunden 30 Minuten bei 80°C filtriert man in der Wärme, engt das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, stellt mit einer 20%-igen Natriumhydroxidlösung alkalisch, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet dann die organische Phase, filtriert und dampft ein. Eine Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol: 90/ 10) ermöglicht die Isolierung des erwarteten Produkts.
Stufe C
7-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-on
Man erhitzt eine Suspension von 9,2 g der in der obigen Stufe B erhaltenen Verbindung in 300 ml einer wäßrigen 6 N Chlorwasserstoffsäurelösung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Einengen unter vermin dertem Druck löst man den festen Rückstand mit Wasser und stellt ihn mit 20 %-iger Natriumhydroxidlösung alkalisch. Man extrahiert die Lösung mit Ethylacetat, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat, engt sie unter vermindertem Druck ein und erhält das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: 218–220°C (M.K.)
Stufe D
7-(1-Piperazinyl)-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-on
Man hydriert eine Suspension von 1,9 g der in der Stufe C erhaltenen Verbindung in 250 ml absolutem Ethanol in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff (0,3 Äquivalente) während 2 Tagen unter einem Druck von 1 bar bei 50°C. Man entfernt dann den Katalysator durch Filtration, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält das erwartete Produkt nach der Reinigung.
Schmelzpunkt: 200–204°C (M.K.)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 11
7-(4-Amino-1-piperidinyl)-1,3-dihydro-2H-pyrro-lo[2,3-c]pyridin-2-on
Stufe A
{2-[4-(tert.-Butoxycarbonylamino)-1-piperidinyl]-3-vitro-4-pyridinyl)acetonitril
Man verfährt wie in der Stufe A des Herstellungsbeispiels 10 unter Verwendung von 4-(tert.-Butoxycarbonylamino)-piperidin als Substrat.
Schmelzpunkt: 160–170°C
Stufe B
(2-[4-(tert.-Butoxycarbonylamino)-1-piperidinyi]-3-amino-4-pyridinyl]-acetonitril
Man löst 1,9 g des in der obigen Stufe A erhaltenen Produkts in 400 ml Methanol und hydriert dann in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Kohlenstoff während 8 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Filtration und dem Eindampfen erhält man das erwartete Produkt quantitativ.
Stufe C
7-(4-Amino-1-piperidinyl)-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-on
Man verfährt wie in der Stufe C des Herstellungsbeispiels 10, jedoch unter Verwendung des in der obigen Stufe B erhaltenen Produkts.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 12
7-(1-Piperazinyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin
Man hydriert 9,2 g der in der Stufe A des Herstellungsbeispiels 10 erhaltenen Verbindung in 250 ml absolutem Ethanol in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Kohlenstoff während 4 Tagen bei 65°C und einem Druck von 3 bar. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Verdampfen des Lösungsmittels reinigt man den Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Dichlormethan/ Ethanol: 100/0 bis 95/0) und erhält das erwartete Produkt.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 13
7-(4-Amino-1-piperidinyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin
Stufe A
7-[4-(tert.-Butoxycarbonylamino)-1-piperidinyl]-1H-pyrrolo[2,3-c]-pyridin
Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 12, jedoch unter Verwendung der in der Stufe A des Herstellungsbeispiels 11 erhaltenen Verbindung als Substrat.
Stufe B
7-(4-Amino-1-piperidinyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin
Man gibt zu einer Lösung von 5,1 g des in der obigen Stufe A erhaltenen Produkts in 100 ml absolutem Ethanol eine Lösung von 50 ml 2,5 N Chlorwasserstoff in Ethanol. Man rührt die erhaltene Lösung während 16 Stunden bei Raumtemperatur, engt dann unter vermindertem Druck ein, verdünnt mit Wasser, stellt mit 20%-iger Natriumhydroxidlösung alkalisch, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein unter Erhalt des erwarteten Produkts.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 14
4-(1-Piperazinyll-1H-pyrrolo[3.2-c]pyridin-Hydrochlorid
Stufe 1
1-Benzyl-4-brom-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin
Man gibt zu einer Lösung von 52 g Triphenylphosphin in 1,5 l Dioxan 35 g N-Bromsuccinimid. Nach dem Rühren während 1 Stunde gibt man 9 g 1-Benzyl-1,5-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-on in 200 ml Dioxan zu und erhitzt die Mischung während 15 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Vertreiben des Dioxans unter vermindertem Druck gibt man 100 ml Triethylamin zu dem Rückstand und engt das Ganze im Vakuum ein. Eine Chromatographie über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat: 50/50) ermöglicht die Isolierung des erwarteten Produkts.
Schmelzpunkt: 95–100°C
Stufe 2
1-Benzyl-4-(1-piperazinyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin
Man rührt eine Lösung von 4,5 g 1-Benzyl-4-Brom-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin in 25 ml wasserfreiem Ethanol und 8 g Piperazin während 15 Stunden bei 120°C unter einer inerten Atmosphäre, bringt dann auf Raumtemperatur und engt unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand mit 200 ml Dichlormethan auf und wäscht mit Wasser. Man behandelt die organische Phase in klassischer Weise, engt ein und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
Stufe 3
4-(1-Piperazinyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin und dessen Dihydrochlorid
Man gibt zu 190 ml flüssigem Ammoniak bei –75°C nacheinander 4,1 g der in der Stufe 2 erhaltenen Verbindung in 75 ml Tetrahydrofuran und 1 g Na trium. Nach 35 Minuten gibt man 2,3 g Ammoniumchlorid zu und läßt dem Ammoniak verdampfen. Dann setzt man 20 ml Wasser zu, rührt während 30 Minuten und extrahiert dann die Lösung mit Ethylether, trocknet, filtriert und engt im Vakuum ein. Man nimmt mit 25 ml Ethanol auf, gibt 10 ml 2,9 N Chlorwasserstoff in Ether zu und engt das Medium im Vakuum ein. Man verrührt den erhaltenen Feststoff während 18 Stunden in 30 ml Ethylacetat, was zur Bildung eines Niederschlags führt, den man abfiltriert, mit Ethylacetat wäscht und in dieser Weise das erwartete Produkt isoliert.
Schmelzpunkt 320–325°C
HERSTELLUNGSBEISPIEL 15
4-(4-Piperidinyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin
Stufe 1
4-Hydroxy-1-piperidincarbonsäure-tert.-butylester
Man gibt zu einer Lösung von 25 g 4-Hydroxypiperidin und 39 ml Triethylamin in 500 ml Dichlormethan, welches auf –10°C abgekühlt ist, 59 g Ditert.-butyldicarbonat, wobei man die Temperatur unterhalb 0°C hält. Man rührt die Mischung während 1 Stunde und 30 Minuten bei einer Temperatur von weniger als 15°C und engt dann im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand mit 500 ml Dichlormethan auf und wäscht mit 200 ml einer wäßrigen 1 N HCl-Lösung. Nach der klassischen Behandlung und dem Einengen unter vermindertem Druck isoliert man das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: 55–60°C
Stufe 2
4-Iod-1-piperidincarbonsäure-tert.-butylester
Man gibt zu einer Suspension von 89 g Triphenylphosphin und 22 g Imidazol in 800 ml Acetonitril bei Raumtemperatur 86 g Iod. Die Reaktion ist exothermisch. Nach der Rückkehr auf Raumtemperatur gibt man 45,9 g des in der Stufe 1 erhaltenen Produkts in 250 ml Acetonitril im Verlaufe von 30 Minuten zu. Nach dem Rühren während 18 Stunden bei Raumtemperatur filtriert man das Reaktionsmedium, spült mit 200 ml Acetonitril und engt das erhaltene Filtrat im Vakuum ein. Man verrührt den erhaltenen Rückstand während 1 Stunde in 250 ml Ether und filtriert den Niederschlag ab. Nach dem Einengen des Filtrats im Vakuum ermöglicht eine Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat: 90/ 10) die Isolierung des erwarteten Produkts.
Stufe 3
4-(1-Benzyl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperidincarbonsäuretert.-butylester
Man gibt zu einer Suspension von 1,35 g pulverförmigem Zink in 10 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur und unter Argon 0,16 ml 1,2-Dibromethan. Man erhitzt die Mischung während 5 Minuten auf 65°C, bringt dann auf Raumtemperatur und gibt 0,23 ml Trimethylsilyl zu. Nach dem rühren während 30 Minuten gibt man langsam eine Lösung von 4,5 g der in der Stufe 2 erhaltenen Ver bindung in 8 ml Tetrahydrofuran zu und leitet dann nach 45 Minuten eine ex situ 10 Minuten zuvor hergestellte Lösung von 0,2 g Pd₂(dba)₃ und 0,2 g P(2-Furyl)₃ in 5 ml Tetrahydrofuran unter Argon zu und schließlich 5,5 g 1-Benzyl-4-brom-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin in 30 ml einer Tetrahydrofuran/Dimethylamin-Mischung (1/1) zu. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 16 Stunden auf 65°C, filtriert nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und engt im Vakuum ein. Eine Chromatographie über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat: 50/50) ermöglicht die Isolierung des erwarteten Produkts.
Stufe 4
1-Benzyl-4-(4-piperidinyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin
Man gibt zu einer Lösung von 0,9 g der in der Stufe 3 erhaltenen Verbindung in 15 ml Ethanol 15 ml einer 2,9 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol, rührt das Reaktionsmedium während 24 Stunden bei Raumtemperatur und engt dann im Vakuum ein, wodurch es möglich wird, das erwartete Produkt in Form des Dihydrochlorids zu isolieren. Dies wird durch Extraktion in Dichlormethan in Gegenwart von Wasser, welches zuvor durch Zugabe von 20%-iger Natriumhydroxidlösung auf einen basischen pH-Wert gebracht worden ist, in die freie Base umwandelt.
Stufe 5
4-(4-Piperidinyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin
Man verfährt wie in der Stufe 3 des Herstellungsbeispiels 14 unter Verwendung des in der obigen Stufe 4 erhaltenen Produkts als Substrat.
BEISPIEL 1
1-Furo[2,3-c]pyridin-7-yl-N-(2-naphthylmethyl)-4-piperidinamin und dessen Fumarat
Man löst 2,5 g 4-(Naphth-2-yl-methylamino)-piperidin und 1,6 g 7-Chlor-furo[2,3-c]pyridin in 10 ml Ethanol, welches 3,6 ml N,N-Diisopropylethylamin enthält, erhitzt zum Sieden am Rückfluß, dampft zur Trockne ein und chromatographiert über Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol: 95/5). Man erhält in dieser Weise ein kristallisierendes Öl, welches man durch Zugabe einer 2%-igen Lösung von Fumarsäure in Ethanol in das Fumarat umwandelt.
Schmelzpunkt: 203–207°C (M.K.) (Fumarat)
BEISPIEL 2
7-[4-(2-Naphthylmethozy)-1-piperidinyl]-furo[2,3-c]pyridin
Man verfährt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-(2-Naphthylmethoxy)-piperidin als Substrat.
Schmelzpunkt: 74–77°C (M.K.)
BEISPIEL 3
1-Furo[2,3-c]pyridin-7-yl-N-methyl-N-(2-naphthylmethyl)-4-piperidinamin
Stufe A
N-(2-Naphthylmethyl)-N-(1-(furo[2,3-c]pyridin-7-yl)-piperidin-4-yl]-carbamidsäureethylester
Man gibt zu einer Lösung von 0,9 g der Verbindung des Beispiels 1 in 50 ml Dichlormethan und 0,85 ml Triethylamin bei 0°C 0,3 ml Chlorameisensäureethylester in 20 ml Dichlormethan. Nach 48 Stunden bei Raumtemperatur, dem Verdünnen mit Dichlormethan und Wasser, der Extraktion, dem Trocknen und dem Einengen unter vermindertem Druck ermöglicht eine Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat: 95/5) die Isolierung des erwarteten Produkts.
Schmelzpunkt: 118–120°C
Stufe B
1-Furo[2,3-c]pyridin-7-yl-N-methyl-N-(2-naphthylmethyl)-4-piperidinamin
Man gibt eine Lösung von 700 mg des in der Stufe A erhaltenen Produkts in 20 ml Tetrahydrofuran bei 0°C zu einer Suspension von 123 mg LiAlH₄ in 20 ml Tetrahydrofuran. Man rührt während 3 Stunden bei Raumtemperatur, hydrolysiert dann mit 0,17 ml Wasser, 0,5 ml 20%-iger Natriumhydroxidlösung und 0,70 ml Wasser. Man filtriert, dampft ein und reinigt chromatographisch über Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol: 95/5), was die Isolierung des erwarteten Produkts ermöglicht.
Schmelzpunkt: 125–127°C (M.K.)
BEISPIEL 4
Fumarat von N-(2-Naphthylmethyl)-1-thieno[2,3-c]pyridin-7-yl-4-piperidinamin
Man verfährt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 7-Chlor-thieno-[2,3-c]pyridin als Substrat.
Schmelzpunkt: 186–192°C (M.K.)
BEISPIEL 5
Hemifumarat von N-(2-Naphthyflmethyl)-1-furo[3.2-c]puridin-4-yl-4-piperidinamin
Man verfährt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Chlor-furo-[3,2-c]pyridin als Substrat.
Schmelzpunkt: 194–197°C (M.K.)
BEISPIEL 6
Hemifumarat von N-(2-Naphthylmethyl)-1-thieno[3,2-c)pyridin-4-yl-4-piperidinamin
Man verfährt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Chlor-thieno-[3,2-c]pyridin als Substrat.
Schmelzpunkt: 208–212°C (M.K.)
BEISPIEL 7
4-{1-[2-(1-Naphthyl)-ethyl]-4-piperidinyl}-furo[3,2-c]pyridin und dessen Fumarat
Stufe A
1-(4-Furo[3,2-c]pyridin-4-yl-1-piperidinyl)-2-(1-naphthyl)-1-ethanon
Man gibt zu einer Lösung von 0,92 g 1-Naphthylessigsäure in 30 ml Dichlormethan 5,4 mMol Carbonyldiimidazol. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur gibt man 1 g der Verbindung des Herstellungsbeispiels 7 in 20 ml Dichlormethan zu. Nach der Hydrolyse, der Extraktion, dem Trocknen und dem Einengen unter vermindertem Druck isoliert man das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: 50°C (B.K.)
Stufe B
4-{1-(2-(1-Naphthyl)-ethyl]-4-piperidinyl}furo[3,2-c]pyridin und dessen Fumarat
Man gibt eine Lösung von 1,4 g des in der obigen Stufe A erhaltenen Produkts in 50 ml Tetrahydrofuran zu einer Suspension von 215 mg LiAlH₄ in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert man mit 2 ml Wasser, löst in 10 ml Tetrahydrofuran, filtriert die unlöslichen Anteile ab, dampft das Filtrat ein, nimmt mit Ether auf, wäscht mit Wasser, trocknet über MgSO₄, filtriert und dampft ein und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt, welches in das Fumarat umgewandelt wird.
Schmelzpunkt (Fumarat): 224–226°C (M.K.)
BEISPIEL 8
4-{1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-piperidinyl]-furo[3,2-c]pyridin
Man verfährt wie in Beispiel 7, Stufen A bis B, unter Verwendung von 2-Naphthyl-essigsäure in der Stufe A.
Schmelzpunkt: 96–97°C (M.K.)
BEISPIEL 9
4-{4-[2-(Benzofuran-2-yl)-ethyl]-1-pinerazinyl)-furo[3,2-c]pyridin
Man verfährt wie in Beispiel 7, Stufen A bis B, unter Verwendung von 2-Benzofuranyl-essigsäure und des in dem Herstellungsbeispiel 3 erhaltenen Produkts als Substrate in der Stufe A.
Schmelzpunkt: 99–100°C (M.K.)
BEISPIEL 10
4-{4-[2-(1H-Indol-5-yl)-ethyl]-1-piperazinyl)-furo[3,2-c]pyridin
Man verfährt wie in Beispiel 7, Stufen A bis B, unter Verwendung von 1H-Indol-5-yl-essigsäure und des in dem Herstellungsbeispiel 3 erhaltenen Produkts als Substrate in der Stufe A.
Schmelzpunkt: 153–156°C (M.K.)
BEISPIEL 11
4-{4-[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-ethyl]-1-piperazinyl}furo-[3.2-c]pyridin
Man verfährt wie in Beispiel 7, Stufen A bis B, unter Verwendung von 2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl-essigsäure und des Produkts des Herstellungsbeispiels 3 als Substrate in der Stufe A.
Schmelzpunkt: 105–107°C
BEISPIEL 12
7-{4-[2-(Benzofuran-2-yl)-ethyl]-1-piperazinyl}-furo[2,3-c]pyridin
Man verfährt wie in Beispiel 7, Stufen A bis B, unter Verwendung von Benzofuran-2-yl-essigsäure und des in dem Herstellungsbeispiel 5 erhaltenen Produkts als Substrate in der Stufe A.
Schmelzpunkt: 111–113°C (M.K.)
BEISPIEL 13
7-{4-[2-(Benzofuran-2-yl)-ethyl]-1-piperazinyll-thieno[2,3-c]-pyridin
Man verfährt wie in Beispiel 7, Stufen A bis B, unter Verwendung von Benzofuran-2-yl-essigsäure und des in dem Herstellungsbeispiel 4 erhaltenen Produkts als Substrate in der Stufe A.
Schmelzpunkt: 97–98°C (M.K.)
BEISPIEL 14
4-{1-[2-(1-Naphthyl)-ethyl]-4-piperidinyl)-thieno[3,2-c]pyridin und dessen Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 7, Stufen A bis B, wobei man in der Stufe A das Produkt des Herstellungsbeispiels 8 als Substrat verwendet. Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 256–260°C (M.K.)
BEISPIEL 15
4-{4-[2-(Benzofuran-2-yl)-ethyl]-1-piperazinyl}-thieno[3.2-c]-pyridin
Man verfährt wie in Beispiel 7, Stufen A bis B, unter Verwendung von Benzofuran-2-yl-essigsäure und des in dem Herstellungsbeispiel 6 erhaltenen Produkts als Substrate in der Stufe A.
Schmelzpunkt: 99–100°C (M.K.)
BEISPIEL 16
4-{4-[2-(2,3-Dihydro-1.4-benzodioxin-2-yl)-ethyl]-1-piperazinyl)-thieno[3.2-c]pyridin und dessen Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 7, Stufen A bis B, unter Verwendung von 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl-essigsäure und des in dem Herstellungsbeispiel 6 erhaltenen Produkts als Substrat in der Stufe A.
Schmelzpunkt: (Dihydrochlorid): 140–145°C (M.K.)
BEISPIEL 17
7-[4-(2H-Chromen-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-1H-pyrrolo[2,3-c]-pyridin
Man gibt zu einer Lösung von 0,8 g 2H-Chromen-3-yl-carbaldehyd und 1 g des in dem Herstellungsbeispiel 12 erhaltenen Produkts in 100 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur 1,45 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,3 ml Essigsäure. Nach 24 Stunden stellt man das Reaktionsmedium durch Zugabe von 20%-iger Natriumhydroxidlösung alkalisch, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet, dampft ein und reinigt durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol: 95/5) zur Isolierung des erwarteten Produkts.
Schmelzpunkt: 165–169°C (M.K.)
BEISPIEL 18
7-[4-[Chroman-4-ylmethyl)-1-piperazinyl]-1H-pyrrolo[2,3-c]-pyridin
Man verfährt wie in Beispiel 17 unter Verwendung von Chroman-4-yl-carbaldehyd als Substrat.
Schmelzpunkt: 228–231°C (M.K.)
BEISPIEL 19
7-{4-[2-(Chroman-4-yl)-ethyl]-1-piperazinyl}-1H-pyrrolo[2,3-c]-pyridin
Man verfährt wie in Beispiel 17 unter Verwendung von Chroman-4-yl-acetaldehyd als Substrat.
Schmelzpunkt: 244–247°C (M.K.)
BEISPIEL 20
4-{4-[2-(1-Naphthyl)-ethyl]-1-piperazinyl]-furo[2.3-c]pyridin
Man erhitzt eine Lösung von 1,5 g 2-(Naphth-1-yl)-1-bromethan, 1,1 g des Produkts des Herstellungsbeispiels 3 und 1,5 g Kaliumcarbonat in 50 ml Aceton während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Ether, extrahiert erschöpfend mit 1N Chlorwasserstoffsäure und stellt die wäßrige saure Phase mit 10%-iger Natriumhydroxidlösung alkalisch. Nach der Extraktion der basischen Phase mit Methylenchlorid trocknet man, dampft ein und kristallisiert in Ether, um in dieser Weise das erwartete Produkt zu isolieren.
Schmelzpunkt: 94–98°C (M.K.)
BEISPIEL 21
4-{4-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-1-piperazinyil}furo[3.2-c]pyridin
Man verfährt wie in Beispiel 20 unter Verwendung von 2-(Naphth-1-yl)-1-bromethan als Substrat.
Schmelzpunkt: 118–115°C (M.K.)
BEISPIEL 22
4-{4-[3-(Benzofuran-2-yl)-propyl-1-piperazinyl}-furo[3,2-c]-pyridin und dessen Dihydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 20 unter Verwendung von 2-(3-Brompropyl)-benzofuran als Substrat.
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 194–197°C (M.K.)
BEISPIEL 23
N-(2-Naphthylmethyl)-N-[1-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl)-4-piperidinyl]-amin
Man verfährt wie in Beispiel 20 unter Verwendung von 2-(α-Brommethyl)-naphthalin und des in dem Herstellungsbeispiel 13 erhaltenen Produkts als Substrate.
Schmelzpunkt: 171–173°C (M.K.)
BEISPIEL 24
7-{4-[(2-Naphthylmethyl)-amino]-1-piperidinyl}-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-on
Man verfährt wie in Beispiel 20 unter Verwendung von 2-(α-Brommethyl)-naphthalin und des in dem Herstellungsbeispiel 11 erhaltenen Produkts als Substrate.
Schmelzpunkt: 186–190°C (M.K.)
BEISPIEL 25
7-{4-[2-(2-Naphthyl)-ethyl-1-piperazinyl}-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2.3-c]pyridin-2-on
Man verfährt wie in Beispiel 20 unter Verwendung von 2-(Naphth-2-yl)-1-bromethan und des in dem Herstellungsbeispiel 10 erhaltenen Produkts als Substrate.
Schmelzpunkt: 184–186°C (M.K.)
BEISPIEL 26
7-{4-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-1-piperazinyl}-1H-pyrrolo[2.3-c]-pyridin
Man verfährt wie in Beispiel 20 unter Verwendung von 2-(Naphth-2-yl)-1-bromethan und des in dem Herstellungsbeispiel 12 erhaltenen Produkts als Substrate.
Schmelzpunkt: 149–151°C (M.K.)
BEISPIEL 27
7-{4-[2-(1-Naphthyl)-ethyl]-1-pinerazinyl}-1H-pyrrolo[2,3-c]-pyridin
Man verfährt wie in Beispiel 20 unter Verwendung des in dem Herstellungsbeispiel 12 erhaltenen Produkts als Substrat.
Schmelzpunkt: 169–172°C (M.K.)
BEISPIEL 28
3-{2-[4-(1H-Pyrrolo[2,3-c[pyridin-7-yl)-1-piperazinyl]-ethyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)-on
Man verfährt wie in Beispiel 20 unter Verwendung von 3-(2-Bromethyl)-1,3-benzoxazol-2-(3H)-on und des Produkts des Herstellungsbeispiels 12 als Substrate.
Schmelzpunkt: 225–227°C (M.K.)
BEISPIEL 29
7-{4[2-(2H-Chromen-3-yl)-ethyl]-1-piperazinyl)-1H-pyrrolo-[2,3-c]pyridin
Man verfährt wie in Beispiel 20 unter Verwendung von 2-(2H-Chromen-3-yl)-1-bromethan und des Produkts des Herstellungsbeispiels 12 als Substrate.
Schmelzpunkt: 177–180°C (M.K.)
BEISPIEL 30
7-{4-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-1-piperazinyl}-furo[2,3-c]pyridin und dessen Fumarat
Man verfährt wie in Beispiel 20 unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 5.
Schmelzpunkt (Fumarat): 175–181°C (M.K.)
BEISPIEL 31
7-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethyl)-1-piperazin]-thieno[2,3-c]pyridin und dessen Dihydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 20 unter Verwendung von 2-(a-Bromethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin und des Produkts des Herstellungsbeispiels 4 als Substrate.
Schmelzpunkt: (Dihydrochlorid): 195–200°C (M.K.)
BEISPIEL 32
4-{1-[2-(1-Naphthyl)-ethyl]-4-piperidinyl}-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin und dessen Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 20 unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 15 als Substrat.
Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 180–185°C (M.K.)
BEISPIEL 33
4-(4-{2-[5-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-ethyll}-1-piperazinyl)-furo[3,2-c]pyridin und dessen Trihydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 20 unter Verwendung von 2-[5-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-1-bromethan anstelle von 2-(Naphth-1-yl)-1-bromethan.
Schmelzpunkt (Trihydrochlorid): 196–200°C (M.K.)
BEISPIEL 34
4-(4-{2-[5-(1,2,4-Triazol-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl)-1-piperazinyl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin und dessen Dihydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 20 unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 14 und von 2-[5-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-1-bromethan als Substrate.
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 205–210°C (M.K.)
BEISPIEL 35
1-[2-(4-Furo[3,2-c]pyridin-4-yl-1-piperazinyl)-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Stufe A
1-(2-(4-Furo[3,2-c]pyridin-4-yl-1-piperazinyl)-ethyl]-3-(1-phenylvinyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Man verfährt wie in Beispiel 20 unter Verwendung von 1-(2-Bromethyl)-3-(1-phenylvinyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on als Substrat.
Stufe B
1-[2-(4-Furo[3,2-c]pyridin-4-yl-1-piperazinyl)-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Man erhitzt eine Mischung aus 1,7 g des in der Stufe A dieses Beispiels erhaltenen Produkts, 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 20 ml Wasser während 30 Minuten auf 65°C. Nach dem Abkühlen wäscht man das Reaktionsmedium mit Ether, stellt durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 9–10 ein und extrahiert mit Ether. Nach dem Trocknen und dem Reinigen durch Chromatographie über Kieselgel erhält man das erwartete Produkt. Schmelzpunkt: 152–154°C (M.K.)
BEISPIEL 36
1-[2-(4-Thieno[3,2-c]pyridin-4-yl-1-piperazinyl)-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Man verfährt wie in Beispiel 35, Stufen A bis B, wobei man in der Stufe A das Produkt des Herstellungsbeispiels 6 verwendet.
Schmelzpunkt: 215–220°C (M.K.)
BEISPIEL 37
4-{4-[N-[Naphth-2-ylmethyl)-N-(2-hydroxymethyl)-amino]-4-piperidinyl}-thieno[3,2-c]pyridin
Stufe A
{N-(Naphth-2-ylmethyl)-N-[1-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)]-4-piperidinyl}-amino-essigsäureethyiester
Man rührt eine Mischung aus 2,6 g des in Beispiel 6 erhaltenen Produkts, 1 ml Bromessigsäureethylester, 2,3 g Kaliumcarbonat und 50 ml Acetonitril während 12 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert dann und engt unter vermindertem Druck ein unter Erhalt des erwarteten Produkts.
Stufe B
4-{4-[N-(Naphth-2-ylmethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-aminol-4-piperidinyl}-thieno[3,2-c]pyridin
Man gießt eine Lösung von 4 g des in der Stufe A erhaltenen Produkts in 100 ml Tetrahydrofuran bei 0°C auf eine Suspension von 0,43 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Tetrahydrofuran. Nach 30 Sekunden bei dieser Temperatur gibt man 0,86 g Lithiumaluminiumhydrid zu und beläßt noch während 15 Minuten in Kontakt. Man hydrolysiert dann mit 0,6 ml Wasser und dann mit 0,5 ml 20%-iger Natriumhydroxidlösung. Man filtriert, engt ein und reinigt durch Chromatographie über Siliciumdioxid (Ethylacetat) unter Erhalt des erwarteten Produkts.
Schmelzpunkt: 53–55°C (M.K.)
BEISPIEL 38
4-{4-[2-(Isochroman-1-yl)-ethyl]-1-piperazinyl}-thieno[3,2-c]pyridin und dessen Dihydrochlorid
Man gibt zu einer Lösung von 11,2 mM 2-(Isochroman-1-yl)-ethanol und 1,24 g Triethylamin in 10 ml Dichlormethan bei 0°C 12,3 mM Mesylchlorid in Lösung in 10 ml Dichlormethan. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man 16,8 mM des Produkts des Herstellungsbeispiels 6 in Suspension in 30 ml Dichlormethan zu und erhitzt das Reaktionsmedium zum Sieden am Rückfluß, wonach man 35 ml Ethylenglykol zugibt, währenddem man das Dichlormethan abdestilliert. Nach 3 Stunden bei 80°C hält man die Reaktionsmischung während 12 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man die Reaktionsmischung auf 200 ml Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet sie, filtriert und engt sie unter vermindertem Druck ein. Eine Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Ethylacetat) ermöglicht die Isolierung des erwarteten Produkts in Form eines Öls, welches durch Einwirkung von chlorwasserstoffhaltigem Ether in das Dihydrochlorid umgewandelt wird.
Schmelzpunkt: 146–148°C (M.K.)
BEISPIEL 39
4-(4-{2-[5-(Idmidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl]-1-piperazinyl}-1H-pyrrol[3,2-c]pyridin
Stufe A
2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-ethanol
Man gibt zu einer Suspension von 0,9 g LiAlH₄ in 35 ml auf 0°C abgekühltem Tetrahydrofuran tropfenweise eine Lösung von 6 g N-tert.-Butoxycarbonyl-5-brom-3-ethoxycarbonylmethyl-indol in 50 ml Tetrahydrofuran. Nach 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur kühlt man das Medium auf 0°C ab und behandelt es nacheinander mit 0,9 ml Wasser, 3,2 ml einer wäßrigen 20%-igen Natriumhydroxidlösung und 3,6 ml Wasser. Nach dem Filtrieren und Einengen des Filtrats im Vakuum chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat: 90/10) zur Isolierung des erwarteten Produkts.
Schmelzpunkt: 85–89°C
Stufe 2
2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-1-bromethan
Man gibt zu einer Lösung von 4 g der in der Stufe 1 erhaltenen Verbindung und 7,5 g Tetrabromkohlenstoff in 100 ml auf 0°C abgekühltem Dichlormethan eine Lösung von 11,5 g Triphenylphosphin in 60 ml Dichlormethan. Nach dem Rühren während 48 Stunden bei Raumtemperatur engt man das Reaktionsmedium im Vakuum ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand über Kieselgel (Dichlormethan/Cyclohexan: 80/20) zur Isolierung des erwarteten Produkts.
Schmelzpunkt: 65–70°C
Stufe 3
4-{4-(2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-ethyl]-1-piperazinyl}-1H-pyrrolo[3,2-c]-pyridin
Man verfährt wie in Beispiel 20 unter Verwendung des in der Stufe 2 erhaltenen Produkts und des Produkts des Herstellungsbeispiels 14 als Substrate.
Schmelzpunkt: 112–115°C (M.K.]
Stufe 4
3-{2-[4-(1H-Pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1H-indol-5-carbaldehyd
Man behandelt eine Lösung von 1,5 mMol der in der Stufe 3 erhaltenen Verbindung bei –78°C mit 9 mMol tert.-Butyllithium (1,8 M in Hexan). Nach 1-stündigem Rühren gibt man 12 mMol Dimethylformamid zu und engt das Medium auf Raumtemperaturen. Nach einer Reaktionszeit von 4 Stunden hydrolysiert man die Lösung mit einer gesättigten NH₄Cl-Lösung und extrahiert mit Dichlormethan. Nach der klassischen Behandlung der organischen Phase ermöglicht eine Chromatographie des Rückstands über Kieselgel die Isolierung des erwarteten Produkts.
Stufe 5
4-{4-[2-(5-Hydroxymethyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-1-piperazinyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin
Man behandelt eine Lösung von 2 mMol der in der Stufe 4 erhaltenen Verbindung in 50 ml Ethanol und 2,2 mMol Natriumborhydrid während 24 Stunden. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet die organische Phase, filtriert, engt unter vermindertem Druck ein und erhält das erwartete Produkt.
Stufe 6
4-{4-[2-(5-Bromethyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-1-piperazinyl}-1H-pyrrolo-[3,2-c]pyridin
Man verfährt wie in der Stufe 2 dieses Beispiels unter Verwendung des in der Stufe 5 erhaltenen Produkts als Substrat.
Stufe 7
4-(4-{2-[5-(Imidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl)-1-piperazinyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin
Man erhitzt eine Lösung von 3,7 mMol der in der Stufe 6 erhaltenen Verbindung und 4,1 mMol Tritylimidazol in 50 ml Acetonitril während 24 Stunden zum Sieden am Rückflug und erhitzt dann während 24 Stunden in Gegenwart von 50 ml Methanol auf 60°C. Anschließend engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand mit einer zweiphasigen Mischung aus Dichlormethan/20% Natriumhydroxid (5/1) auf, trocknet die organische Phase, filtriert, engt unter vermindertem Druck ein und erhält das erwartete Produkt.
BEISPIEL 40
4-(4-{2-[5-(1H-Imidazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl}-1-piperazinyl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin
Stufe 1
(3-{2-[4-(1H-Pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperaziny]-ethyl)-1H-indol-5-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-y1)-methanol
Man gibt zu einer Lösung von 2,0 mMol 4-Iod-1-tritylimidazol in Dichlormethan (0,25 M) bei Raumtemperatur eine 3M-Lösung von 2,2 mMol Ethylmagnesiumbromid und dann nach 30 Minuten 2,2 mMol der in der Stufe 4 des Beispiels 39 erhaltenen Verbindung. Nach 18-stündigem Rühren behandelt man die Mischung mit einer gesättigten NH₄Cl-Lösung, gefolgt von einer Extraktion mit Dichlormethan, worauf man die organische Phase in klassischer Weise behandelt. Eine Chromatographie über Kieselgel ermöglicht die Isolierung des erwarteten Produkts.
Stufe 2
4-(4-{2-[5-(1H-Imidazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl)-ethyl}-1-piperazinyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin
Man behandelt eine auf –5°C abgekühlte Lösung von 1,9 mMol der in der Stufe 1 erhaltenen Verbindung und 9,5 mMol Triethylsilan in Dichlormethan mit einer Lösung von 19 mMol Trifluoressigsäure. Nach dem Rühren während 18 Stunden bei Raumtemperatur behandelt man das Reaktionsmedium mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung, worauf man die organische Phase mit einer 2 N HCl-Lösung behandelt. Man stellt die wäßrige Phase mit 20%-iger Natriumhydroxidlösung alkalisch, extrahiert mit Dichlormethan und isoliert das erwartete Produkt nach dem Trocknen und dem Einengen der organischen Phase.
PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
A. Untersuchung in vitro
BEISPIEL 41
Bestimmung der Affinität für die Stellen der Wiederaufnahme von Serotonin
Die Affinität wurde bestimmt durch kompetitive Untersuchungen mit [³H]-Paroxetin (NEN, Les Ulis, Frankreich). Man präpariert die Membranen ausgehend von dem frontalen Cortex von Ratten und inkubiert sie dreifach mit 1,0 nM [³H]-Paroxetin und dem kalten Liganden in einen Endvolumen von 0,4 ml während 2 Stunden bei 25°C. Der Inkubationspuffer enthält 50 nM TRIS-HCl (pH 7,4), 120 mM NaCl und 5 mM KCl. Man bestimmt die nicht-spezifische Bindung mit 10 μM Citalopram. Nach Beendigung der Inkubation filtriert man das Inkubationsmedium und wäscht es dreimal mit 5 ml des gekühlten Puffers. Man bestimmt die auf dem Filter zurückgehaltene Radioaktivität durch Flüssigszintillationszählung. Die Bindungsisothermen werden durch nicht-lineare Regression analysiert zur Bestimmung der IC₅₀-Werte. Sie werden mit Hilfe der Cheng-Prusoff-Gleichung: K_i = IC₅₀/(1 + L/K_d) in der L für die Konzentration von [³H]-Paroxetin und K_d für die Dissoziationskonstante von [³H]-Paroxetin für die Stelle der Wiederaufnahme von Serotonin (0,13 nM) in die Dissoziationskonstante (K_i) umgewandelt. Die Ergebnisse sind in pK_i angegeben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine sehr gute Affinität für die Stellen der Wiederaufnahme von Serotonin. Beispielsweise beträgt der pK_i-Wert der Verbindung des Beispiels 7 mehr als 7,5.
BEISPIEL 42
Bestimmungen der Affinität für die Rezeptoren 5-HT_1A
Man bestimmt die Affinität mit Hilfe von kompetitiven Untersuchungen mit [³H]-8-OH-DPAT (NEN, Les Ulis, Frankreich). Die ausgehend von mit dem Rezeptor 5-HT_1A transfektierten CHO-Zellen hergestellten Membranen wurden wie in Neuropharmacol., 36 (1997), 451–459 beschrieben präpariert. Die Membranen werden dreifach mit 0,4 nM [³H]-8-OH-DPAT und dem kalten Liganden in einem Endvolumen von 1,0 ml während zweieinhalb Stunden bei 25°C inkubiert. Der Inkubationspuffer enthält 25 mM HEPES-NaOH (pH 7,4) und 5 mM MgCl₂. Man bestimmt die nicht-spezifische Bindung mit 10 μM 5-HT. Am Ende der Inkubation filtriert man das Inkubationsmedium durch mit 0,1 % Polyethylenimin imprägnierten Filtern und wäscht dreimal mit 5 ml des kalten Puffers. Man mißt die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität durch Flüssigszintillationszählung. Die Bindungsisothermen werden durch nicht-lineare Regression zur Bestimmung der IC₅₀-Werte analysiert. Sie werden mit Hilfe der Cheng-Prusoff-Gleichung in die Dissoziationskonstanten (K_i) umgewandelt: K_i = IC₅₀/{(L/K_d) – 1} in der L für die Konzentration von [³H]-8-OH-DPAT und K_d für die Dissoziationskonstante von [³H]-8-OH-DPAT des Rezeptors 5-HT_1A (0,65 nM) stehen. Die Ergebnisse sind in pK_i angegeben.
Beispielsweise und zur Verdeutlichung der Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt der pK_i-Wert des Produkts des Beispiels 7 oberhalb 7,5.
B. Untersuchung in vivo
BEISPIEL 43
Untersuchung der Mikrodialyse bei der Ratte
Man betäubt die Ratten mit Pentobarbital (60 mg/kg i.p.). Man bringt sie in eine Kopf-Stereotaxievorrichtung ein und implantiert die Führung der Kanüle in den frontalen Cortex des Cingulums entsprechend den wie folgt in dem Atlas von Paxinos und Watson (1982) beschriebenen Koordinaten: AP : + 2,2, L 0,6, DV : –0,2. Man bringt die Ratten getrennt in Käfige ein und verwendet sie erst 5 Tage später für die Dialyse. Am Tag der Dialyse führt man die Sonde langsam ein und hält sie an ihrer Position. Man perfundiert die Sonde mit einem Durchsatz von 1 μl/min mit einer Lösung von 147,2 mM NaCl, 4 mM KCl und 2,3 mM CaCl₂, welche mit einem Phosphatpuffer (0,1 M) auf einen pH-Wert von 7,3 eingestellt worden ist. Zwei Stunden nach der Implantation nimmt man während 4 Stunden alle 20 Minuten Proben. Vor der Verabreichung der zu untersuchenden Produkte nimmt man drei Basisproben. Man beläßt die Ratten während der gesamten Untersuchung in ihren Einzelkäfigen. Am Ende der Untersuchung enthauptet man die Ratten, entnimmt das Gehirn und friert es in Isopentan ein. Man schneidet Stücke mit einer Dicke von 100 um und färbt sie mit Kresylviolett an, wodurch es möglich wird, die Anordnung der Sonden zu verifizieren. Die gleichzeitige quantitative Bestimmung von Dopamin, Norepinephrin und Serotonin wird wie folgt durchgeführt: Man dialysiert 20 μl Dialyseproben mit 20 μl der mobilen Phase (NaH₂PO₄ : 75 mM, EDTA : 20 μM, Natrium-1-decansulfonat : 1 mM, Methanol : 17,5%, Triethylamin : 0,01%, pH 5,7) und analysiert 33 μl-Proben durch HPLC mit einer auf 45°C thermostatisierten Säule mit inverser Phase und bewirkt die quantitative Bestimmung mit Hilfe eines kolorimetrischen Detektors. Man fixiert das Potential der ersten Elektrode des Detektors bei –90 mV (Reduktion) und das der zweiten Sonde bei ±280 mV (Oxidation). Man injiziert die mobile Phase mit einer Beckman 116-Pumpe mit einem Durchsatz von 2 ml/min. Die Empfindlichkeitsgrenzen für Dopamin, Norepinephrin und Serotonin betragen 0, 55 fMol pro Probe. Sämtliche erfindungsgemäßen Produkte werden auf subkutanem Wege in einem Volumen von 1,0 ml/kg injiziert. Die Produkte sind in destilliertem Wasser gelöst, welches erforderlichenfalls mit einigen Tropfen Milchsäure versetzt worden ist.
Ergebnisse
Beispielsweise und zur Verdeutlichung der Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte erhöht die Verbindung des Beispiels 7 nach der Verabreichung in einer Dosis von 10 mg/kg auf subkutanem Wege den Serotoninspiegel um 140,5 ± 15,2 % (maximale prozentuale Wirkung im Vergleich zu dem als 0 % definierten Basalspiegel).
BEISPIEL 44
Agressivitätstest bei isolierten Mäusen
Dieser Test ermöglicht die Bewertung der Intraspezies-Antiaggressivitäts-Wirkung eines Produkts bei Mäusen, die während mehrerer Monate isoliert gehalten worden sind.
Tiere
Bei dem Test verwendet man männliche CD-Mäuse (Charles River) mit einem Gewicht von 22 bis 25 g. Nach ihrer Ankunft isoliert man die Tiere in durchsichtigen schwarzen Einzelkäfigen (23 × 14 × 13 cm) mit einem Gitterdeckel und hält sie chronisch (etwa 6 Monate) in dem Käfig in dem Untersuchungsraum.
Selektion von Maus-Paaren
Die Selektion von Paaren von aggressiven Mäusen, die in chronischer Weise bei der Untersuchung verwendet werden, beginnt einen Monat nach der Isolierung der Tiere. Ein- der zweimal wöchentlich bringt man in den Käfig einer Maus (Einwohner) eine Maus aus einem anderen Käfig (Besucher) und beobachtet, ob die beiden Tiere sich angreifen (Fauchen, Verfolgung, Knabbern, Beißen) während dieser Untersuchung. Am Ende der Untersuchung (maximale Dauer 10 Minuten) isoliert man jede Maus erneut in ihrem jeweiligen Käfig. Wenn Angriffe erfolgen, wird das gleiche Paar erneut bei der nächsten Untersuchung getestet; wenn keine Attacke erfolgt, wird jede Maus dieses Paares bei der nächsten Untersuchung mit einer anderen Maus konfrontiert. Man wählt in dieser Weise im Verlaufe von aufeinanderfolgenden Untersuchungen bei 1 oder 2 Untersuchungen pro Woche die definitiven Mauspaare aus, die für die Untersuchung verwendet werden. Die Auswahl der Paare erfolgt auf der Stabilität der Streitsucht der Tiere von einer Untersuchung zur anderen, der geringen Latenz des ersten Angriffs und der Häufigkeit und der Dauer der Angriffe. Bei den in dieser Weise ausgewählten Paaren werden diese Parameter jede Woche im Verlaufe einer schnellen Untersuchung ohne Behandlung zwei Tage vor dem Test-Tag verifiziert.
Test
Der Test erfolgt einmal wöchentlich. Dreißig Minuten bevor man die Tiere in Kontakt bringt, unterwirft man die beiden Mäuse des Paares der gleichen Behandlung (Produkt oder Lösungsmittel) und beläßt sie isoliert in ihrem jeweiligen Käfig. Am Tag T0 wird die Besuchermaus während einer Zeitdauer von 3 Minuten in den Käfig der Einwohnermaus eingebracht. Man notiert die Latenzzeit (in Sekunden) bis zu dem ersten Angriff, die Zahl und die Gesamtdauer (in Sekunden) der Angriffe. Man notiert weiterhin eine eventuelle Umkehr der Dominanz einer Maus im Vergleich zu einer andere (im allgemeinen ist die Einwohnermaus die dominierende).
Am Ende des Tests bringt man die Besuchermaus in ihren Käfig zurück; die Tiere verbleiben isoliert bis zur nächsten Schnelluntersuchung und zum nächsten Test in der nächsten Woche.
Ergebnisse
Als Beispiel und zur Verdeutlichung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt die inhibierende Dosis 50 für die Verbindung des Beispiels 7 weniger als 1,5 mg/kg i.p.
BEISPIEL 45
Test des Vergrabens von Kugeln bei der Maus
Dieser Test ermöglicht die Bewertung der Fähigkeit von pharmazeutischen Mitteln, das spontane Behalten des Eingrabens von Kugeln bei der Maus zu inhibieren, wobei diese Inhibierung. eine Voraussage auf eine antidepressive und/oder antiimpulsive Wirkung ermöglicht. Man bringt männliche Mäuse des Stammes NMRI (Iffa-Credo, Arbresle, Frankreich) mit einem Gewicht von 20 – 25 g am Tag der Untersuchung einzeln in Makrolon-Käfige (30 × 18 × 19 cm), die 5 cm Sägemehl enthalten und mit einer perforierten Plexiglasplatte abgedeckt sind. Man verteilt 24 "Katzenaugen"-Glaskugeln gleichmäßig an der Peripherie des Käfigs auf dem Sägemehl. Nach Ablauf von 30 Minuten der freien Erkundung entnimmt man die Tiere aus dem Käfig und zählt die eingegrabenen Kugeln aus.
Ergebnisse
Als Beispiel verdeutlicht die nachfolgende Tabelle die Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte im Vergleich zu derjenigen von Fluoxetin, einem Vergleichs-Antidepressivum.

Die Dosierungen sind in mg/kg s.c. angegeben.

BEISPIEL 46
Pharmazeutische Zubereitung: Tabletten
Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg

Verbindung von Beispiel 7 5 g

Hydroxypropylcellulose 5 g

Getreidestärke 10 g

Lactose 100 g

Magnesiumstearat 2 g

Claims

Verbindungen der Formel (I)
in der: W: – entweder eine Naphthylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C₁–C₆)-Alkyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁–C₆)-Alkoxy, Cyano, Nitro, geradkettigem oder verzweigtem (C₁–C₆)-Trihalogenalkyl, Methylendioxy und Ethylendioxy, – oder eine Gruppe der Formel Y bedeutet:
in der E zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Phenylrings, an die sie gebunden ist, ein monocyclisches, ungesättigtes, teilweise gesättigtes oder aromatisches System mit 5 bis 7 Kettengliedern darstellt, welches mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält, wobei die Gruppe Y entweder über den Phenylrest oder über das monocyclische System E an die Gruppe (CH₂)_n der Verbindungen der Formel (I) gebunden ist, und wobei jede der Gruppen Y gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, geradkettigem oder verzweigtem (C₁–C₆)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₁–C₆)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁–C₆)-Trihalogenalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Heterocycloalkyl-(C₁–C₆)-alkylen (worin der Heterocyclus ein monocyclisches, ungesättigtes oder aromatisches System mit 5 bis 6 Kettengliedern darstellt, welches 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthält) und Oxo, mit der Maßgabe, daß in diesem Fall die Gruppe Y nur durch eine einzige Oxogruppe substituiert sein kann und E dann mit den Kohlenstoffatomen des Phenylrings, an die sie gebunden ist, einen Monocyclus mit 5 Kettengliedern, der zwei gleichartige oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff enthält, bedeutet, n eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschließlich darstellt, Z eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom, welches durch eine Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem (C₁–C₆)-Alkyl (welches seinerseits durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert ist) und geradkettigem oder verzweigtem Aryl- (C₁–C₆)-alkyl, bedeutet, A eine Gruppe CH oder eine Stickstoffatom bedeutet, Q eine Gruppe CH oder ein Stickstoffatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen A oder Q eine Stickstoffatom darstellt und A ein Stickstoffatom bedeutet, wenn Z eine Einfachbindung darstellt, und M zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Pyridinylrings, an die es gebunden ist, eine Thieno-, Furo-, Pyrrolo- oder Oxopyrrolo-gruppe bedeutet, und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Naphthyl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, Chromanyl, 2H-Chromenyl, Isochromanyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, Indolyl, 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on und 1,3-Benzoxazol-2-on, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß dann, wenn W durch eine geradkettige oder verzweigte Heterocycloalkyl-(C₁-C₆)-alkylengruppe substituiert ist, die Heterocycloalkylalkylengruppe eine Heterocycloalkylmethylengruppe darstellt, bei der der Heterocyclus ein ungesättigtes oder aromatisches monocyclisches System mit 5 Kettengliedern darstellt, welches 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß W durch eine Heterocycloalkylmethylengruppe substituiert ist, ausgewählt aus 1,2,4-Triazol-1-ylmethyl-gruppe, der Imidazol-1-ylmethyl-gruppe und der 1H-Imidazol-5-ylmethyl-gruppe, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus 1-Naphthyl, Iso chroman-1-yl und 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus 5-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl, 5-(Imidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl und 5-(1H-Imidazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus 1,3-Benzoxazol-2-on-1-yl und 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Einfachbindung bedeutet, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Stickstoffatom bedeutet, welches durch eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl oder Hydroxyethylen substituiert ist, wenn A eine Gruppe CH, Q ein Stickstoffatom, n den Wert 1 und W eine 2-Naphthylgruppe bedeuten, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n den Wert 2 oder 3 besitzt, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Pyridinylrings, an die es gebunden ist, eine Thienyl- oder Furyl-gruppe bedeutet, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 4-{1-[2-(1-Naphthyl)-ethyl]-4-piperidinyl}-thieno[3,2-c]pyridin, sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 4-{1-[2-(1-Naphthyl)-ethyl]-4-piperidinyl}-furo(3,2-c]pyridin, sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 4-{4-[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-ethyl]-1-piperazinyl}-furo[3,2-c]pyridin, sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 4-{4-[2-(Isochroman-1-yl)-ethyl]-1-piperazinyl}-thieno[3,2-c]pyridin, sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 4-(4-{2-[5-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl}-1-piperazinyl)-furo[3,2-c]pyridin und 4-(4-{2-[5-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl}-1-piperazinyl)-1H-pyrro-lo[3,2-c]pyridin, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1-[2-(4-Furo[3,2-c]pyridin-4-yl-1-piperazinyl)-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on und 1-[2-(4-Thieno(3,2-c]pyridin-4-yl-1-piperazinyl)-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
in der M die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Chlor-, Brom oder Iodatom oder eine austretende Gruppe, wie eine Mesyl-, Tosyl- oder Triflyl-gruppe bedeutet, * welche Verbindung der Formel (II) man in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III) umsetzt:
in der W, n und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, Q₁ ein Stickstoffatom und Z₁ eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NH bedeuten, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der W, n, Z₁, A, M und Q₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder man die Verbindungen der Formel (II) unter klassischen Bedingungen der organischen Synthese in die Verbindungen der Formel (IV) umwandelt:
in der A, Q und M die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Z₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn A ein Stickstoffatom darstellt, oder Z₂ eine Gruppe NH₂ darstellt, wenn A eine Gruppe CH bedeutet, welche Verbindungen der Formel (IV) man – entweder in Gegenwart eines Kupplungsmittels mit einer Verbindung der Formel (V) umsetzt: W-(CH₂)_{n – 1}-CO₂H (V)in der W und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindungen der Formel (VI):
in der W, n, A, Q und M die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Z3 eine Bindung darstellt, wenn A ein Stickstoffatom bedeutet, oder Z₃ eine Gruppe NH darstellt, wenn A eine Gruppe CH bedeutet, welche Verbindungen der Formel (VI) mit einem Reduktionsmittel unter klassischen Bedingungen der organischen Synthese behandelt zur Bildung der Verbin dungen der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der W, n, A, Q, M und Z₃ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder mit einer Verbindung der Formel (VII) unter den Bedingungen der reduktiven Aminierung umsetzt; W-(CH₂)_n–1-CHO (VII)in der W und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zur direkten Bildung der Verbindungen der Formel (I/b), wie sie oben definiert worden ist, – oder mit einer Verbindung der Formel (VIII) in Gegenwart eines Phasentransfermittels oder einer Base umsetzt: W-(CH₂)_n-X (VIII)in der W und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine freisetzbare Gruppe, wie eine Tosyl-, Mesyl- oder Triflyl-gruppe bedeutet, zur ebenfalls direkten Bildung der Verbindungen der Formel (I/b), wie sie oben definiert worden ist, wobei die Verbindungen der Formeln (I/a) und (I/b) die Verbindungen der Formel (I/c) bilden:
in der W, n, A, Q und M die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Z₄ eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe bedeutet, welche Verbindungen der Formel (I/c) man, wenn Z₄ die Bedeutung Z'₄ besitzt und eine NH-Gruppe bedeutet und A den Wert A₁ besitzt und eine Gruppe CH bedeutet, einer Alkylierungsreaktion gemäß klassischen Methoden der organischen Synthese unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der W, n, Q, M und A₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z₅ ein Stickstoffatom bedeutet, welches durch eine geradkettige oder verzweigte (C₁–C₆)-Alkylgruppe (die ihrerseits durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert sein kann) oder eine geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁–C₆)-alkylgruppe substituiert ist, wobei man die Verbindungen (I/a) bis (I/d), welche die Gesamtheit der erfindungsgemäßen Verbindungen bilden, gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Reinigungsmethoden reinigt, gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennungsmethode in ihre eventuellen Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln oder Trägermaterialien.
Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 19, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Behandlung der Depression, der Angst, von Panikanfällen, von krampfartigen Besessenheitsstörungen, von Phobien, impulsiven Störungen und Erkenntnisstörungen.