DE60206952T2

DE60206952T2 - Imidazopyridinverbindungen als 5-ht4-rezeptormodulatoren

Info

Publication number: DE60206952T2
Application number: DE60206952T
Authority: DE
Inventors: David Roy Sandwich FENWICK; Geoffrey E. Eastry GYMER; Hirohide Chita-gun NOGUCHI; Alan Sandwich STOBIE; Chikara Chita-gun Uchida
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2001-10-22
Filing date: 2002-10-03
Publication date: 2006-06-22
Anticipated expiration: 2022-10-04
Also published as: JP2005526003A; MXPA04002495A; DE60206952D1; ATE307812T1; ES2248616T3; EP1440071B1; CA2461159A1; BR0213026A; EP1440071A1; WO2003035649A1

Description

Diese Erfindung betrifft neue Imidazopyridinverbindungen. Diese Verbindungen haben 5-HT₄-Rezeptorbindungsaktivität (z. B. Agonist- oder Antagonistaktivitäten) und sind somit zur Behandlung oder Vorbeugung von gastroösophagealer Reflux-Erkrankung, gastrointestinaler Erkrankung, Magenmotilitätsstörung, Nicht-Ulcer-Dyspepsie, funktionaler Dyspepsie, Reizdarmsyndrom, Verstopfung, Dyspepsie, Ösophagitis, gastroösophagealer Erkrankung, Übelkeit, Erkrankung des zentralen Nervensystems, Morbus Alzheimer, kognitiver Störung, Erbrechen, Migräne, neurologischer Erkrankung, Schmerz, Hirninfarkt, Ängstlichkeit oder kardiovaskulärer Störung oder dergleichen in Säugern, insbesondere Menschen brauchbar. Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die obigen Verbindungen umfasst.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Serotonin (5-HT)-Rezeptoren haben bekanntermaßen mehrere Subtypen, wie 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃ und 5-HT₄. Diese 5-HT₄-Rezeptoren sind beispielsweise im European Journal of Pharmacology 146 (1988), 187–188, und Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1989) 340: 403–410 offenbart.
5-HT₄-Rezeptormodulatoren (z. B. Agonisten und Antagonisten) haben sich als brauchbar zur Behandlung vieler verschiedener Erkrankungen erwiesen, wie gastroösophagealer Reflux-Erkrankung, gastrointestinaler Erkrankung, Magenmotilitätsstörung, Nicht-Ulcer-Dyspepsie, funktionaler Dyspepsie, Reizdarmsyndrom, Verstopfung, Dyspepsie, Ösophagitis, gastroösophagealer Erkrankung, Übelkeit, Erkrankung des zentralen Nervensystems, Morbus Alzheimer, kognitiver Störung, Erbrechen, Migräne, neurologischer Erkrankung, Schmerz, Hirninfarkt, Ängstlichkeit oder kardiovaskulärer Störung, wie Herzversagen und Herzarrhythmie (siehe TiPs, 1992, 13, 141; A. P. D. W. Ford et al, Med. Res. Rev., 1993, 13, 633; G. W. Gullikson et al., Drug Dev. Res. 1992, 26, 405; Richard M. Eglen et al, TiPS, 1995, 16, 391; J. Bockaert et al., CNS Drugs, 1, 6; M. N. Romanelli et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913; A. Kaumann et al., Naunyn-Schmiedeberg's, 1991, 344, 150, und M. N. Romanelli et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913).
Viele verschiedene Imidazopyridinverbindungen sind als 5HT-Rezeptorantagonisten oder -agonisten bekannt. Die japanischen offengelegten Patentveröffentlichung Nr. H01-258,674 und H02-643.274 offenbaren Imidazopyridinverbindungen als 5HT-Rezeptorantagonisten. WO-A-96/051766 offenbart Imidazopyridinverbindungen als 5HT₄-Agonisten. WO-A-92/15593; US-A-5,260,303; U5-A-5,604,239; US-A-5,591,749; US-A-5,219,850; US-A-5,434,161; US-A-5,137,893; US-A-5,196,547 und EP-A- 504 679 beschreiben eine Vielfalt von Imidazopyridinverbindungen als 5HT₃-Rezeptorantagonisten. WO-A-94/08998 offenbart Imidazopyridinverbindungen als 5HT₄-Rezeptorantagonisten.
Imidazopyridinverbindungen, die zu unterschiedlichen Verwendungszwecken synthetisiert wurden, sind auch in JP2001/6877; WO-A-01/5763; WO-A-99/50247; WO-A-97/27852, WO-A-97/38665 und EP-A-274 867 beschrieben.
Es wäre erwünscht, wenn 5HT₄-Rezeptormodulatoren (z. B. Agonisten und Antagonisten) zur Verfügung gestellt werden könnten, die mehr 5HT₄-Rezeptormodulationsaktivitäten aufweisen (z B. Agonist- oder Antagonistaktivitäten).
KURZE OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung liefert eine Verbindung mit der folgenden Formel (I)
oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin:
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X und Y wie in den Ansprüchen definiert sind.
Die erfindungsgemäßen Imidazopyridinverbindungen haben 5HT₄-Rezeptormodulationsaktivitäten (z. B. eine antagonistische oder agonistische Funktion in Hinsicht auf den 5-HT₄-Rezeptor) und sind somit zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungszuständen brauchbar, die durch 5-HT₄-Rezeptoraktivitäten vermittelt werden.
Die vorliegende Erfindung liefert somit eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungszuständen, die durch 5-HT₄-Rezeptoraktivitäten vermittelt werden, in einem Säuger, wobei demselben eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) verabreicht wird.
Die vorliegende Erfindung liefert ferner auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von gastroösophagealer Reflux-Erkrankung, gastrointestinaler Erkrankung, Magenmotilitätsstörung, Motilitätsstörung des oberen Darms, Nicht-Ulcer-Dyspepsie, funktionaler Dyspepsie, Reizdarmsyndrom, Verstopfung, Dyspepsie, Ösophagitis, gastroösophagealer Erkrankung, Übelkeit, Erkrankung des zentralen Nervensystems, Morbus Alzheimer, kognitiver Störung, Erbrechen, Migräne, neurologischer Erkrankung, Schmerz, Hirninfarkt, Ängstlichkeit oder kardiovaskulärer Störung wie Herzversagen und Herzarrhythmie, oder dergleichen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch akzeptablen Salzes zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungszuständen, die durch 5-HT₄-Rezeptoraktivitäten vermittelt werden, in einem Säuger, wobei demselben eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) verabreicht wird. Die vorliegende Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Behandlung der oben genannten Erkrankungszustände. Die vorliegende Erfindung liefert ferner die Verwendung der Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungszuständen, die durch 5-HT₄-Rezeptoraktivität vermittelt werden, in einem Säuger. Die durch 5-HT₄-Rezeptoraktivität vermittelten Zustände sind jene oben beschriebenen Erkrankungen oder Störungen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Der Begriff "Halo" bedeutet hier Fluor, Chlor, Brom und Iod, vorzugsweise Fluor oder Chlor.
Der Begriff "Alkyl" bedeutet hier geradkettige oder verzweigte gesättigte Reste einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert.-Butyl.
Der Begriff "Alkenyl" bedeutet hier einen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Doppelbindung, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Ethenyl, Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und dergleichen.
Der Begriff "Alkinyl" bedeutet hier einen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Dreifachbindung, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl und dergleichen.
Der Begriff "Alkoxy" bedeutet Alkyl-O- einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert.-Butoxy.
Der Begriff "Acyl" bedeutet hier eine Gruppe mit Carbonyl, wie R'''-C(O)-, worin R''' C_1-5-Alkyl, Phenyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Formyl, Acetyl, Ethyl-C(O)-, n-Propyl-C(O)-, Isopropyl-C(O)-, n-Butyl-C(O)-, Isobutyl-C(O)-, sec-Butyl-C(O)-, tert.-Butyl-C(O)-, Cyclopropyl-C(O)-, Cyclobutyl-C(O)-, Cyclopentyl-C(O)-, Cyclohexyl-C(O)-, Cycloheptyl-C(O)- und dergleichen.
Der Begriff "stickstoffhaltiger Heterocyclus" bedeutet hier 5- bis 10-gliedrige monocyclische oder bicyclische Ringe mit mindestens einem Stickstoffringatom, einschließlich, aber nicht begrenzt auf einen heterocyclischen Ring ausgewählt aus Morpholino, Piperazino, Piperidino, Pyrrolidino, Azetidino, Pyrazolidino, (1,2,3,4)-Tetrahydroisochinolino und Perhydroisochinolino, vorzugsweise Morpholino, Piperazino und Piperidino.
Der Begriff "Aryl" bedeutet hier einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen carbocyclischen Ring mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Phenyl, Naphthyl, Indanyl, (1,2,3,4)-Tetrahydronaphthyl, Indenyl und Isoindenyl, vorzugsweise Phenyl und Naphthyl.
Der Begriff "Arylalkyl" bedeutet hier einen Alkylrest, der durch eine Arylgruppe wie oben definiert substituiert ist.
Der Begriff "Heterocyclus" bedeutet hier einen 5- bis 10-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen Ring, der gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann und aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen besteht, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S. Zu Beispielen für den Heterocyclus gehören Pyridyl (Pyridinyl), Pyrimidinyl, Furanyl (Furyl), Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indolyl, Indolenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Piperidinyl, 4-Piperidonyl, Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidonyl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Decahydrochinolinyl oder Octahydroisochinolinyl, Azocinyl, Triazinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Thiophenyl, Thianthrenyl, Pyranyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Xanthenyl, Phenoxathiinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Indolyl, 1H-Indazolyl, Purinyl, 4H-Chinolizinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, 4a-H-Carbazol, Carbazol, β-Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenarsazinyl, Phenothiazinyl, Furazanyl, Phenoxazinyl, Isochromanyl, Chromanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidinyl Piperazinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Chinuclidinyl, Morpholinyl oder Oxazolidinyl, jedoch nicht auf diese beschränkt. Zu bevorzugten heterocyclischen Gruppen gehören Piperidino, Morpholino, Thiamorpholino, Pyrrolidino, Pyrazolino, Pyrazolidino, Pyrazoryl, Piperazinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl und Chinolyl.
Der Begriff "substituierter stickstoffhaltiger Heterocyclus, substituiertes Aryl, substituiertes Aralkyl oder substituierter Heterocyclus" bedeutet jene Gruppen, die mit einem bis drei (vorzugsweise einem bis zwei) Substituenten ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Amino, Hydroxy, Cyano, Mono- oder Dialkylamino, Alkoxy und Alkoxyalkyl substituiert sind.
Der Begriff "Modulator" bedeutet hier Verbindungen, Agonisten, Antagonisten, Liganden, Substrate und Enzyme, die direkt oder indirekt Regulierung der Rezeptoraktivität bewirken.
In den Verbindungen der Formel (I) ist R¹ vorzugsweise Halogen.
In den Verbindungen der Formel (I) sind R² und R³ vorzugsweise Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, oder R² und R³ können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholino, Piperazino und Piperidino bilden.
In den Verbindungen der Formel (I) ist R⁴ Wasserstoff, Halogen, C_1-3-Alkyl C_1-3-Acyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino, Pyrazolino, Pyrazoryl, Piperazinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrrolyl; und insbesondere Wasserstoff, Halogen oder C_1-3-Alkyl.
In den Verbindungen der Formel (I) ist R⁵ vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Acyl, Amido, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino, Pyrazolino, Pyrazoryl, Piperazinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrrolyl; und insbesondere Wasserstoff, Halogen oder C_1-3-Alkyl.
In den Verbindungen der Formel (I) ist R⁶ vorzugsweise C_1-5-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-(C_1-5)alkyl; insbesondere C_1-4-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-(C_1-4)alkyl und vorzugsweise C_3-4-Alkyl oder Methoxy-(C_1-4)alkyl.
In den Verbindungen der Formel (I) ist X vorzugsweise NR⁹, wobei R⁹ unabhängig Wasserstoff oder Methyl ist, insbesondere NH.
In den Verbindungen der Formel (I) ist Y vorzugsweise (CR⁷R⁸)_n (wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind), und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 2, insbesondere eine chemische Bindung oder Methylen.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene mit der Formel (I), worin R¹ Halogen ist;
R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-3-Alkyl sind, oder R² und R³ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholino, Piperazino und Piperidino bilden können;
R⁴ Wasserstoff, Halogen, C_1-3-Acyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino, Pyrazolino, Pyrazoryl, Piperazinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrrolyl ist;
R⁵ Wasserstoff, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Acyl, Amido, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino, Pyrazolino, Pyrazoryl, Piperazinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrrolyl ist;
R⁶ C_1-4-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy(C_1-4)alkyl ist;
X NH ist, und
Y eine chemische Bindung oder Methylen ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind auch jene mit der Formel (I), worin R¹ Chlor ist, R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl sind;
R⁴ Wasserstoff oder Halogen ist;
R⁵ Wasserstoff, Halogen oder C_1-3-Alkyl ist;
R⁶ C_3-4-Alkyl oder Methoxy-(C_1-4)alkyl ist;
X NH ist;
und Y Methylen ist.
Bevorzugte individuelle Verbindungen dieser Erfindung sind:
5-Amino-N-(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid;
5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid;
5-Amino-6-chlor-N-[(1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid;
5-Amino-N-[(1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid;
5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidiny)methyl]-6-chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid;
5-Amino-6-chlor-2-methyl-N-{1-[3-(methyloxy)propyl]-4-piperidinyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid;
5-Amino-6-chlor-2-methyl-N-({1-[3-(methyloxy)propyl]-4-piperidinyl}methyl)imidazolo[1,2-a]pyridin-8-carboxyamid
und Salze davon.
Andere bevorzugte individuelle Verbindungen dieser Erfindung sind:
5-Amino-N-[(1-isobutylpiperidin-4-yl)methyl]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid;
5-Amino-6-chlor-N-{[1-(3,3-dimethylbutyl)piperidin-4-yl]methyl}-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid;
5-Amino-6-chlor-2-ethyl-N-{[1-(2-methoxy-2-methylpropyl)piperidin-4-yl]methyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid;
5-Amino-6-chlor-2-methyl-N-{[1-(2-methoxy-2-methylpropyl)piperidin-4-yl]methyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid und
5-Amino-6-chlor-N-[(1-isobutylpiperidin-4-yl)methyl]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid und Salze davon.
ALLGEMEINE SYNTHESE
Die Imidazopyridinverbindungen der erfindungsgemäßen Formel (I) können nach vielen verschiedenen Syntheseverfahren hergestellt werden. Die Imidazopyridinverbindungen der Formel (I), worin X NH ist, können beispielsweise durch Verseifung einer Carboxylatverbindung (II) hergestellt werden, um eine entsprechende Carbonsäureverbindung (III) zu erhalten, gefolgt von einer Kopplungsreaktion der Verbindung (III) mit einer Aminverbindung (IV), wie in dem folgenden Schema 1 gezeigt ist. Schema 1:
(worin R¹ C_1-3-Alkyl oder Benzyl ist; X NH ist; und alle anderen Symbole wie bereits definiert sind).
In Schema 1 kann die Carboxylatverbindung (II) zuerst Verseifung des Esterrests an der 8-Position des Imidazopyridinrings unterzogen werden, gefolgt von Ansäuern, um eine entsprechende Carbonsäure (III) zu ergeben. Die Verbindung (III) kann dann mit der Aminverbindung (IV) gekoppelt werden, um eine Imidazopyridinverbindung (I) zu ergeben, worin X NH ist.
Die Verseifung und das Ansäuern können nach konventionellen Verfahren durchgeführt werden. In einem typischen Verfahren wird die Verseifung durch Behandlung mit Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 2-Methoxyethanol und Ethylenglykol; Ether wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan (DME) und 1,4-Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlorethan und 1,2-Dichlorethan; Amide wie N,N-Dimethylformamid (DMF) und Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO). Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis 100°C, üblicherweise 20°C bis 65°C, für 30 Minuten bis 24 Stunden, üblicherweise 60 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden. Bei einem typischen Verfahren wird das Ansäuern durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure oder 10% wässriger Citronensäure in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel, wie Wasser, bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis 65°C, üblicherweise 0°C bis 30°C, für 30 Minuten bis 10 Stunden, üblicherweise 30 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt.
Die Kopplungsreaktion kann in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels in einem der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu geeigneten Kondensationsmitteln gehören 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI), Diisopropylcarbodiimid (DIC), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), wasserlösliches Carbodiimid (WSC), 2-Ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP), Diethylazodicarboxylat-Triphenylphosphin, Diethylcyanophosphonat (DEPC), Diphenylphosphorylazid (DPPA), Bromtripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyBrop^TM), Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid (BOPCl), Benzotriazol-1-yl-oxytrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyBOP), 2-(1-H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU) und Ethylchlorformiat. Geeignete gegenüber der Reaktion inerte Lösungsmittel schließen wässrige oder nicht-wässrige organische Lösungsmittel ein, wie Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid (DMF), Dioxan, Aceton, Dimethoxyethan und Acetonitril, und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlormethan und Dichlorethan (vorzugsweise Dichlormethan). Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis 80°C, üblicherweise 0°C bis 30°C, für 30 Minuten bis 100 Stunden, üblicherweise 5 Stunden bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Schema 2:
Die als Ausgangsmaterialien in Schema 1 verwendeten Carboxylatverbindungen (II) können in den folgenden Reaktionsstufen hergestellt werden:
In Schema 2 kann eine Nicotinatverbindung (V), worin R¹ C_1-3-Alkyl oder Benzyl ist und Z Halogen ist und die Aminogruppe mit einer Pivaloylgruppe geschützt ist, mit einer Aminverbindung NHR²R³ umgesetzt werden, um eine Verbindung (VI) zu erhalten. Diese Reaktion wird allgemein bei einem Druck von 1 bis 5 Atmosphären, vorzugsweise 1 bis 4 Atmosphären durchgeführt. Diese Reaktion kann in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 2-Methoxyethanol und Ethylenglykol; Ether wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylether, Diisopropylether, Diphenylether und 1,4-Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlorethan und 1,2-Dichlorethan; Amide wie N,N-Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Acetonitril; Benzol, Toluol, Xylol und Pyridin. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 20°C bis 100°C, üblicherweise 50°C bis 80°C, für 30 Minuten bis 24 Stunden, üblicherweise 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden. Wenn R¹ Halogen ist, wird die Verbindung (VI) mit Halogen oder N-halogeniertem Succinimid oder Selectfluor^TM unter geeigneten Bedingungen behandelt, um eine Verbindung (VII) zu erhalten, worin R¹ Halogen ist. Diese Reaktion kann in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie Carbonsäuren (z. B. Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure); halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, Dichlorethan und 1,2-Dichlorethan; Amiden wie N,N-Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxiden wie Dimethylsulfoxid; Acetonitril; Benzol, Toluol, Xylol; und Pyridin. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 80°C, üblicherweise 25°C bis 70°C, für 5 Minuten bis 24 Stunden, üblicherweise 15 Minuten bis 8 Stunden durchgeführt werden. Die Verbindung (VII) kann dann Entschützen einer Aminoschutzgruppe unterzogen werden, um die Verbindung (VIII) zu erhalten. Das Entschützen kann in Gegenwart von Base (z. B. Kalium-tert.-butoxid, Natriumethoxid und Natriumhydroxid) oder Säuren (z. B. Salzsäure und Schwefelsäure) durchgeführt werden. Das Entschützen kann in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel wie Methanol bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 80°C, üblicherweise 50 bis 65°C, für 10 Minuten bis 24 Stunden, üblicherweise 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden.
Die Verbindung (VIII) kann dann mit einer Verbindung (IX) umgesetzt werden, worin X' Halogen ist, um eine Verbindung (II) und eine Verbindung (X) zu erhalten. Diese Reaktion kann in Gegenwart von 2-halogeniertem Aldehyd oder 2-halogeniertem Keton (Verbindung (IX)) in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 120°C, üblicherweise 50°C bis 65°C, für 8 Stunden bis 72 Stunden, üblicherweise 8 Stunden bis 24 Stunden durchgeführt werden. Die resultierende Mischung der Verbindung (II) und der Verbindung (X) kann konventionellen Trenntechniken unterzogen werden, um die Verbindung (II) zu erhalten. Zu geeigneten konventionellen Trenntechniken gehört Säulenchromatographie an Silikagel.
Ausgangsverbindungen der Formel (V) sind zudem bekannt oder können aus einer bekannten Verbindung gemäß Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten bekannt sind.
Schema 3:
Verbindungen (I') (Verbindung (I), worin R¹ Wasserstoff ist) können hergestellt werden, indem eine Verbindung (I), worin R Halogen ist, katalytischer Hydrierung unterzogen wird.
In Schema 3 kann die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Wasserstoff oder einer Wasserstoffquelle wie Ammoniumformiat und einem geeigneten metallhaltigen Katalysator, wie Palladium, Platin, Nickel, Platinoxid und Rhodium, in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel wie Methanol durchgeführt werden. Der bevorzugte Katalysator ist Palladium auf Kohle. Diese Hydrierung kann bei einer Temperatur im Bereich von 20°C bis 100°C, üblicherweise 25°C bis 80°C, für 5 Minuten bis 48 Stunden, üblicherweise 30 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt werden.
Schema 4:
In Schema 4 kann die Verbindung (V') mit Ammoniakwasser umgesetzt werden, um eine Verbindung (XIV) zu erhalten. Diese Reaktion wird allgemein in einem versiegelten Röhrchen durchgeführt. Diese Reaktion kann in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 2-Methoxyethanol und Ethylenglykol; Ether wie THF, DME, Diethylether, Diisopropylether, Diphenylether und 1,4-Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlorethan und 1,2-Dichlorethan; Amide wie DMF und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Acetonitril; Benzol, Toluol, Xylol und Pyridin. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 30°C bis 150°C, üblicherweise 50°C bis 100°C, für 30 Minuten bis 24 Stunden, üblicherweise 30 Minuten bis 12 Stunden durchgeführt werden. Verbindungen (II') können hergestellt werden, indem eine Verbindung (XIV) mit der Verbindung (IX) unter geeigneten Bedingungen umgesetzt wird. Diese Reaktion kann in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel wie Methanol durchgeführt werden. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 25°C bis 65°C, üblicherweise 50°C bis 65°C, für 30 Minuten bis 48 Stunden, üblicherweise 30 Minuten bis 12 Stunden durchgeführt werden.
Schema 5:
Die als Ausgangsmaterialien in Schema 2, 4, 6 und 7 verwendeten Nicotinatverbindungen (V) und (V') können in den folgenden Reaktionsstufen hergestellt werden:
In Schema 5 kann eine Pyridinverbindung (XI), worin R¹ C_1-6-Alkyl und Z Halogen ist, mit Ammoniakwasser umgesetzt werden, um eine Verbindung (XII) zu erhalten. Diese Reaktion wird allgemein in einem versiegelten Röhrchen durchgeführt. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 50°C bis 200°C, üblicherweise 100°C bis 160°C, für 30 Minuten bis 24 Stunden, üblicherweise 30 Minuten bis 12 Stunden durchgeführt werden. Die Verbindung (XII) wird mit Pivaloylchlorid in Gegenwart von Base wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin und Lutidin behandelt, um eine Mischung von Verbindung (XIII) zu erhalten. Diese Reaktion kann in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlorethan und 1,2-Dichlorethan. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis 50°C, üblicherweise –10°C bis 30°C, für 30 Minuten bis 24 Stunden, üblicherweise 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden. Die Verbindung (XII) wird mit n-BuLi behandelt, gefolgt von Ethylchlorformiat oder Carbobenzyloxychlorid, um eine Verbindung (V) und (V') zu erhalten. Diese Reaktion kann in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylether, Diisopropylether, Diphenylether und 1,4-Dioxan. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von –100°C bis 50°C, üblicherweise –100°C bis 20°C, für 5 Minuten bis 24 Stunden, üblicherweise 15 Minuten bis 8 Stunden durchgeführt werden. Außerdem sind Ausgangsverbindungen der Formel (XI) bekannt oder können aus einer bekannten Verbindung gemäß Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten bekannt sind, beispielsweise Helv. Chim. Acta. (1976), 59, 229–35, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1996), 519–24 und J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1988), 1482–3.
Schema 6:
Die als Ausgangsmaterialien in Schema 1 verwendeten Carboxylatverbindungen (II) können in den folgenden Reaktionsstufen hergestellt werden:
In Schema 6 kann eine Nicotinatverbindung (V), worin R¹ C_1-6-Alkyl ist, R' C_1-3-Alkyl oder Benzyl ist und Z Halogen ist und die Aminogruppe mit einer Pivaloylgruppe geschützt ist, mit einer Aminverbindung NHR²R³ umgesetzt werden, um eine Verbindung (VII) zu erhalten. Diese Reaktion wird allgemein bei einem Druck von 1 bis 5 Atmosphären, vorzugsweise 1 bis 4 Atmosphären durchgeführt. Diese Reaktion kann in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 2-Methoxyethanol und Ethylenglykol; Ether wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylether, Diisopropylether, Diphenylether und 1,4-Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlorethan und 1,2-Dichlorethan; Amide wie N,N-Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Acetonitril; Benzol, Toluol, Xylol und Pyridin. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 20°C bis 100°C, üblicherweise 50°C bis 80°C, für 30 Minuten bis 24 Stunden, üblicherweise 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden. Die Verbindung (VII) kann dann Entschützen einer Aminoschutzgruppe unterzogen werden, um die Verbindung (VIII) zu erhalten. Das Entschützen kann in Gegenwart von Base (z. B. Kalium-tert.-butoxid, Natriumethoxid und Natriumhydroxid) oder Säuren (z. B. Salzsäure und Schwefelsäure) durchgeführt werden. Das Entschützen kann in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel wie Methanol bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 80°C, üblicherweise 50 bis 65°C, für 10 Minuten bis 24 Stunden, üblicherweise 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden.
Die Verbindung (VIII) kann dann mit einer Verbindung (IX) umgesetzt werden, um eine Verbindung (II) und eine Verbindung (X) zu erhalten. Diese Reaktion kann in Gegenwart von 2-halogeniertem Aldehyd oder 2-halogeniertem Keton (Verbindung (IX)) in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 120°C, üblicherweise 50°C bis 65°C, für 8 Stunden bis 72 Stunden, üblicherweise 8 Stunden bis 24 Stunden durchgeführt werden. Die resultierende Mischung der Verbindung (II) und der Verbindung (X) kann konventionellen Trenntechniken unterzogen werden, um die Verbindung (II) zu erhalten. Zu geeigneten konventionellen Trenntechniken gehört Säulenchromatographie an Silikagel.
Schema 7:
In Schema 7 kann eine Pyridinverbindung (XV) mit n-BuLi, gefolgt von einer Aldehydverbindung (XIX), behandelt werden, wobei PG eine geeignete Schutzgruppe ist, beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Z) oder dergleichen, um eine Verbindung (XVI) zu erhalten. Diese Reaktion kann in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylether, Diisopropylether, Diphenylether und 1,4-Dioxan. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von –100°C bis 100°C, üblicherweise –100°C bis 80°C, für 30 Minuten bis 24 Stunden, üblicherweise 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden. Die Verbindung (XVI) kann mit einem Oxidationsmittel behandelt werden, beispielsweise Pyridiniumchlorchromat (PCC), Pyridiniumdichromat (PDC), Mangandioxid, Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP) oder dergleichen, um eine Verbindung (XVII) zu erhalten. Die Verbindung (XVI) kann auch einer Dimethylsulfoxidoxidation unterzogen werden, um eine Verbindung (XVII) zu erhalten. Diese Reaktion kann in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, Dichlorethan und 1,2-Dichlorethan. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 80°C, üblicherweise 25°C bis 70°C, für 5 Minuten bis 24 Stunden, üblicherweise 15 Minuten bis 8 Stunden durchgeführt werden. Die Verbindung (XVII) kann dann Aminierung gemäß dem ähnlichen Verfahren wie in Schema 2 beschrieben unterzogen werden. Die erhaltene Aminoverbindung kann dann Entschützen einer Aminoschutzgruppe unterzogen werden, um die Verbindung (VIII) zu erhalten. Das Entschützen kann nach einer Reihe von Standardverfahren erfolgen, die Fachleuten bekannt sind (z. B. "Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group", in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, Herausgeber T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. 1991, Seiten 10–142, 309–405). Die Alkylierung der Aminogruppe in dem Piperidinring kann dann unter den konventionellen Bedingungen durchgeführt werden. Die Verbindung kann mit entsprechenden Alkylhalogeniden (R⁶-Z) bei etwa 0°C bis etwa 100°C für etwa 5 Minuten bis etwa 48 Stunden in Gegenwart einer Base wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Lutidin, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder dergleichen in einem der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, THF oder DMF behandelt werden. Wenn R¹ Halogen ist, kann die erhaltene Verbindung dann Halogenierung und Entschützen unterzogen werden. Diese Reaktionen können unter ähnlichen Bedingungen wie in Schema 2 beschrieben durchgeführt werden. Verbindungen (I) können hergestellt werden, indem eine Verbindung (XVIII) mit der Verbindung (IX) unter geeigneten Bedingungen umgesetzt wird. Diese Reaktion kann in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel wie Methanol durchgeführt werden. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von –25°C bis 65°C, üblicherweise 50°C bis 65°C, für 30 Minuten bis 48 Stunden, üblicherweise 30 Minuten bis 12 Stunden durchgeführt werden. Schema 8:
(worin R' C_1-3-Alkyl ist; X NH ist; und alle anderen Symbole wie bereits definiert sind).
Die Carbonsäureverbindung (III) kann in Schema 8 mit der Aminverbindung (XX) gekoppelt werden, um eine Imidazopyridinverbindung (XXI) zu ergeben, worin X NH ist. Die Verbindung (XXI) kann danach Entschützen der Schutzgruppe des Stickstoffatoms in dem Piperidinring und anschließender Alkylierung unterzogen werden, um eine Imidazopyridinverbindung (I) zu ergeben, worin X NH ist.
Die Kopplungsreaktion kann in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels in einem der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu geeigneten Kondensationsmitteln gehören 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI), Diisopropylcarbodiimid (DIC), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), wasserlösliches Carbodiimid (WSC), 2-Ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP), Diethylazodicarboxylat-Triphenylphosphin, Diethylcyanophosphonat (DEPC), Diphenylphosphorylazid (DPPA), Bromtripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyBrop^TM), Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid (BOPCl), Benzotriazol-1-yl-oxytrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyBOP), 2-(1-H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumexafluorphosphat (HBTU) und Ethylchlorformiat. Geeignete gegenüber der Reaktion inerte Lösungsmittel schließen wässrige oder nichtwässrige organische Lösungsmittel ein, wie Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid (DMF), Dioxan, Aceton, Dimethoxyethan und Acetonitril; und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlormethan und Dichlorethan (vorzugsweise Dichlormethan). Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis 80°C, üblicherweise 0°C bis 30°C, für 30 Minuten bis 100 Stunden, üblicherweise 5 Stunden bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Die erhaltene Aminoverbindung kann dann Entschützen einer Aminoschutzgruppe unterzogen werden, um eine Verbindung (XXII) zu erhalten. Das Entschützen kann nach einer Reihe von Standardverfahren erfolgen, die Fachleuten bekannt sind (z. B. "Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group", in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, Herausgeber T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. 1991, Seiten 10–142, 309–405). Die Alkylierung der Aminogruppe in dem Piperidinring kann dann unter den konventionellen Bedingungen durchgeführt werden. Die Verbindung kann in Gegenwart einer Base wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Lutidin, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder dergleichen in einem der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, THF oder DMF bei etwa 0°C bis etwa 100°C für etwa 5 Minuten bis etwa 48 Stunden mit entsprechenden Alkylhalogeniden (R⁶-Z) behandelt werden.
Schema 9:
Die Carboxylatverbindungen (II'), worin X' ist, können in den folgenden Reaktionsstufen hergestellt werden.
Die Verbindung (VIII) kann in Schema 9 mit einer Verbindung (XXIII) umgesetzt werden, worin X' Halogen ist, um eine Verbindung (XXIV) zu erhalten. Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Zu Beispielen für solche Basen gehören ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat, -halogenid oder -hydrid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumfluorid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Diese Reaktion kann in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylsulfoxid (DMSO), Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol bei einer Temperatur im Bereich von –50°C bis 100°C, üblicherweise –10°C bis 50°C für 1 Minute bis 24 Stunden, üblicherweise 5 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden. Die resultierende Verbindung (II) und die Verbindung (XXIV) können dann einer Cyclisierung unterzogen werden, um die Verbindung (XXV) zu erhalten. Diese Reaktion kann in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), Acetonitril, Dichlormethan, Dichlorethan, Dimethylsulfoxid (DMSO), Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isobutanol, sec-Butanol und tert.-Butanol bei einer Temperatur im Bereich von –50°C bis 250°C, üblicherweise –10°C bis 200°C für 1 Minute bis 100 Stunden, üblicherweise 10 Stunden bis 80 Stunden durchgeführt werden.
Wenn R⁵ Halogen ist, kann die erhaltene Verbindung (XXV) dann Halogenierung unterzogen werden. Die Verbindung (XXV) kann mit Phosphoroxyhalogenid (POX'₃) behandelt werden, um die halogenierte Verbindung (II') zu liefern.
Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 200°C, üblicherweise 20°C bis 150°C, für 1 Minuten bis 24 Stunden, üblicherweise 5 Minuten bis 12 Stunden durchgeführt werden. Alternativ kann Verbindung (II'') (Verbindung (II'), worin R¹ Wasserstoff ist) hergestellt werden, indem eine Verbindung (XXV), worin R¹ Halogen ist, katalytischer Hydrierung und anschließender Halogenierung unterzogen wird. Die katalytische Hydrierung kann in Gegenwart von Wasserstoff oder einer Wasserstoffquelle wie Ammoniumformiat oder Triethylsilan und einem geeigneten metallhaltigen Katalysator, wie Palladium, Platin, Nickel, Platinoxid und Rhodium, in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel wie Methanol durchgeführt werden. Der bevorzugte Katalysator ist Palladium auf Kohle. Diese Hydrierung kann bei einer Temperatur im Bereich von 20°C bis 100°C, üblicherweise 25°C bis 80°C, für 5 Minuten bis 48 Stunden, üblicherweise 30 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt werden. Die Halogenierung von Verbindung (XXV') kann unter den gleichen Bedingungen wie bei der Herstellung von Verbindung (II') beschrieben durchgeführt werden.
Ausgangsverbindungen der Formel (V) sind zudem bekannt oder können aus einer bekannten Verbindung gemäß Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten bekannt sind.
Schema 10:
Eine Aminoverbindung (XXX), worin R^a und R^b C_1-4-Alkyl sind und R^c C_1-6-Alkyl ist, können in den folgenden Reaktionsstufen hergestellt werden.
In Schema 10 kann Piperidinverbindung (XXVI) mit einer Epoxidverbindung (XXVII) umgesetzt werden, um eine Hydroxyverbindung (XXVIII) zu erhalten. Diese Reaktion kann in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid (DMF), Acetonitril, Dichlormethan, Dichlorethan, Dimethylsulfoxid (DMSO), Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isobutanol, sec-Butanol und tert.-Butanol bei einer Temperatur im Bereich von –50°C bis 250°C, üblicherweise 0°C bis 200°C für 30 Minute bis 100 Stunden, üblicherweise 1 Stunde bis 80 Stunden durchgeführt werden. Diese Reaktion kann in Gegenwart eines Metallhalogenids durchgeführt werden, wie Natriumiodid, Kaliumiodid und Lithiumiodid. Die Umwandlung der Hydroxyverbindung (XXVII) in eine Alkoxyverbindung (XXIX) kann nach dem konventionellen Verfahren durchgeführt werden. Die Alkylierung einer Hydroxygruppe kann unter den konventionellen Bedingungen durchgeführt werden. Die Verbindung kann mit entsprechenden Alkylhalogeniden (R⁶-Z) in Gegenwart einer Base wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid oder dergleichen in einem der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel wie Diethylether, Dimethoxyethan, DMSO, THF oder DMF bei etwa 0°C bis etwa 200°C, üblicherweise 0°C bis 200°C, für etwa 5 Minuten bis etwa 100 Stunden, üblicherweise 1 Stunde bis 80 Stunden umgesetzt werden. Alternativ kann Hydroxyverbindung (XXVIII) mit R^cO⁺BF₄ ^– behandelt werden, um die Verbindung (XXIX) zu liefern. Die Reaktion kann in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Dichlorethan, Benzol, Toluol und Nitromethan bei einer Temperatur im Bereich von –50°C bis 200°C, üblicherweise 0°C bis 100°C, für 30 Minuten bis 100 Stunden, üblicherweise 1 Stunde bis 80 Stunden durchgeführt werden. Die erhaltene Verbindung (XXIX) kann dann Entschützen einer Aminoschutzgruppe unterzogen werden, um die Verbindung (XXX) zu erhalten. Das Entschützen kann nach einer Reihe von Standardverfahren erfolgen, die Fachleuten bekannt sind (z. B. "Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group", in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, Herausgeber T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. 1991, Seiten 10–142, 309–405).
Schema 11:
Die Nicotinatverbindungen (XXXV) können in den folgenden Reaktionsstufen hergestellt werden.
In Schema 11 kann eine Pyridinverbindung (XXXI) mit n-BuLi, gefolgt von R'COZ oder R'COR', behandelt werden, wobei R' C_1-3-Alkyl oder Benzyl ist und Z Halogen ist, um eine Verbindung (XXXIII) zu erhalten. Diese Reaktion kann in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylether, Diisopropylether, Diphenylether und 1,4-Dioxan. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von –100°C bis 50°C, üblicherweise –100°C bis 20°C, für 5 Minuten bis 24 Stunden, üblicherweise 15 Minuten bis 8 Stunden durchgeführt werden. Die Verbindung (XXXIII) kann alternativ aus der Pyridinverbindung (XXXI) durch Carboxylierung und anschließende Veresterung hergestellt werden. Die Pyridinverbindung (XXXI) kann mit n-BuLi, gefolgt von Kohlendioxid (Gas oder Trockeneis) behandelt werden, um eine Carbonsäureverbindung (XXXII) zu erhalten. Diese Reaktion kann in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylether, Diisopropylether, Diphenylether und 1,4-Dioxan. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von –100°C bis 50°C, üblicherweise –100°C bis 20°C, für 5 Minuten bis 24 Stunden, üblicherweise 15 Minuten bis 8 Stunden durchgeführt werden. Die Verbindung (XXXII) kann Veresterung unterzogen werden, um die Verbindung (XXXIII) zu erhalten. Die Veresterung kann nach einer Reihe von Standardverfahren durchgeführt werden, die Fachleuten bekannt sind (z. B. Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Herausgeber T. W. Green und P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, Seiten 373–377.) Eine typische Veresterung kann mit geeignetem C_1-3-Alkylhalogenid oder Benzylhalogenid in Gegenwart einer Base in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylether, Diisopropylether, Diphenylether, DMF, DMSO, R'OH und 1,4-Dioxan. Geeignete Basen schließen beispielsweise K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaHCO₃ und DBU ein. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von –100°C bis 200°C, üblicherweise –10°C bis 100°C, für 1 bis 72 Stunden, üblicherweise 2 bis 60 Stunden durchgeführt werden. Die Veresterung kann auch mit Trimethylsilyldiazomethan in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Methanol, Benzol und Toluol. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von –100°C bis 200°C, üblicherweise –10°C bis 100°C, für 1 Minuten bis 72 Stunden, üblicherweise 0,5 bis 60 Stunden durchgeführt werden. Die Veresterung kann auch mit Diazomethan in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehört beispielsweise Diethylether. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von –100°C bis 200°C, üblicherweise –50°C bis 100°C, für 1 Minute bis 72 Stunden, üblicherweise 0,5 bis 60 Stunden durchgeführt werden. Die Veresterung kann alternativ mit R'OH in Gegenwart von Kopplungsmittel und tertiärem Amin in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu geeigneten Kopplungsmitteln gehören beispielsweise DCC, WSC, Diisopropylcyanophosphonat (DIPC), BOPCl und 2,4,6-Trichlorbenzoesäurechlorid. Geeignete tertiäre Amine schließen beispielsweise i-Pr₂NEt, Et₃N ein. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise DMF, THF, Diethylether, DME, Dichlormethan und DCE. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von –100°C bis 200°C, üblicherweise –50°C bis 100°C, für 1 Minute bis 100 Stunden, üblicherweise 0,5 bis 80 Stunden durchgeführt werden.
Wenn R¹ Halogen ist, kann die Verbindung (XXXIII) mit Halogen oder N-halogeniertem Succinimid oder Selectfluor^TM unter geeigneten Bedingungen behandelt werden, um eine Verbindung (XXXIV) zu erhalten, worin R¹ Halogen ist. Diese Reaktion kann in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie Carbonsäuren (z. B. Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure); halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, Dichlormethan und 1,2-Dichlorethan; Amiden wie N,N-Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxiden wie Dimethylsulfoxid; Acetonitril; Benzol, Toluol, Xylol; und Pyridin. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 80°C, üblicherweise 25°C bis 70°C, für 5 Minuten bis 24 Stunden, üblicherweise 15 Minuten bis 8 Stunden durchgeführt werden. Die Verbindung (XXXIV) kann dann Entschützen einer Aminoschutzgruppe unterzogen werden, um die Verbindung (XXXV) zu erhalten. Das Entschützen kann in Gegenwart von Base (z. B. Kalium-tert.-butoxid, Natriumethoxid und Natriumhydroxid) oder Säuren (z. B. Salzsäure und Schwefelsäure) durchgeführt werden. Das Entschützen kann in einem geeigneten, der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel wie Methanol bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 80°C, üblicherweise 50 bis 65°C, für 10 Minuten bis 24 Stunden, üblicherweise 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindung der Formel (XXXI) ist zudem bekannt oder kann aus einer bekannten Verbindung gemäß Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten bekannt sind, beispielsweise J. Am. Chem. Soc. (1986), 108(12), 3310–18.
Die vorliegende Erfindung schließt Salzformen der Verbindungen (I) wie oben erhalten ein. Wenn die erfindungsgemäßen Imidazopyridinverbindungen basische Verbindungen sind, können sie mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren eine weite Vielfalt verschiedener Salze bilden.
Die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der genannten Imidazopyridinbasenverbindungen der Formel (I) verwendeten Säuren sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmazeutisch akzeptable Anionen enthalten, wie das Chlorid, Bromid, Iodid, Nitrat, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder Hydrogenphosphat, Acetat, Lactat, Citrat oder Hydrogencitrat, Tartrat oder Bitartrat, Succinat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Malat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoat (d. h. 1,1'-Methylenbis(2-hydroxy-3-naphthoat). Die Säureadditionssalze können nach konventionellen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten. Die Verbindungen können somit in getrennten, optisch aktiven (+)- und (–)-Formen sowie in ihrer racemischen Form vorliegen. In den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung sind alle derartigen Formen eingeschlossen. Individuelle Isomere können nach bekannten Verfahren erhalten werden, wie optisch-selektive Reaktion oder chromatographische Trennung bei der Herstellung des Endprodukts oder seines Intermediats.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen Hydrate oder Solvate bilden, liegen zudem auch diese innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Imidazopyridinverbindungen haben 5-HT₄-Rezeptorbindungsaktivität (z. B. Agonist- oder Antagonistaktivitäten) und sind somit brauchbar zur Behandlung oder Vorbeugung von gastroösophagealer Reflux-Erkrankung, gastrointestinaler Erkrankung, Magenmotilitätsstörung, Motilitätsstörung des oberen Darms, Nicht-Ulcer-Dyspepsie, funktionaler Dyspepsie, Reizdarmsyndrom, Verstopfung, Dyspepsie, Ösophagitis, gastroösophagealer Erkrankung, Übelkeit, Erkrankung des zentralen Nervensystems, Morbus Alzheimer, kognitiver Störung, Erbrechen, Migräne, neurologischer Erkrankung, Schmerz, Hirninfarkt, Ängstlichkeit, kardiovaskulären Störungen wie Herzversagen und Herzarrhythmie oder dergleichen in Säugern, insbesondere Menschen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorteilhaft in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Bestandteilen ausgewählt aus einem Antibiotikum, Antipilzmittel und Antivirusmittel verwendet werden.
Verfahren zur Bewertung von biologischen Aktivitäten:
Die 5-HT₄-Rezeptorbindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach den folgenden Verfahren bestimmt.
Membranherstellung
Aus einem Schlachthaus wurden Schweineköpfe erhalten. Striatumgewebe wurden präpariert, gewogen und in 15 Volumina eiskaltem 50 mM HEPES (pH 7,5) in einem Polytron-Homogenisierer (30 Sekunden mit voller Geschwindigkeit) homogenisiert. Die Suspension wurde mit 48.000 g und bei 4°C 15 Minuten zentrifugiert. Das resultierende Pellet wurde in einem geeigneten Volumen 50 mM eiskaltem HEPES erneut suspendiert, in Aliquote aufgeteilt und bis zum Gebrauch bei –80°C gelagert.
Aus einem Schlachthaus wurden auch Rinderköpfe erhalten. Striatumgewebe wurden präpariert, gewogen und in 20 Volumina eiskaltem 50 mM HEPES (pH 7,4) in einem Polytron-Homogenisierer (30 Sekunden mit voller Geschwindigkeit) homogenisiert. Die Suspension wurde mit 20.000 g und bei 4°C 30 Minuten zentrifugiert. Das resultierende Pellet wurde erneut in 15 Volumina eiskaltem 50 mM Tris-HCl suspendiert und wiederum in der gleichen Weise homogenisiert und zentrifugiert. Das am Ende vorliegende Pellet wurde in einem geeigneten Volumen eiskaltem 50 mM Tris-HCl erneut suspendiert, in Aliquote aufgeteilt und bis zum Gebrauch bei –80°C gelagert.
Von männlichen Sprague-Dawley- (SD)-Ratten (Japan SLC) wurde Cerebralkortexgewebe entfernt, gewogen und in 10 Volumina eiskaltem 50 mM Tris-HCl (pH 7,5) angeordnet. Dies wurde in einem Polytron-Homogenisierer (30 Sekunden mit voller Geschwindigkeit) homogenisiert und mit 48.000 g und bei 4°C 15 Minuten zentrifugiert. Das resultierende Pellet wurde erneut in 50 mM eiskaltem Tris-HCl suspendiert und wiederum in der gleichen Weise homogenisiert und zentrifugiert. Das am Ende vorliegende Pellet wurde in einem geeigneten Volumen 50 mM eiskaltem Tris-HCl erneut suspendiert, in Aliquote aufgeteilt und bis zum Gebrauch bei –80°C gelagert.
Die Proteinkonzentrationen der Homogenisate wurden nach dem Bradford-Verfahren oder BCA-Proteinverfahren (Pierce) mit BSA als Standard bestimmt.
Bindungsassays
Die Affinität der Verbindungen zu Schweine- oder Rinder-5-HT₄- und Ratten-5-HT₃-Rezeptoren wurden unter Verwendung von radiomarkierten spezifischen Liganden bewertet, GR 113808 ({1-[2-(Methylsulfonyl)ethyl]-4-piperidinyl}[methyl-³H]-1H-indol-3-carboxylat) und BRL 43694 (1-Methyl-N-(9-[methyl-³H]-9-azabicyclo [3.3.1]non-3-yl)-1H-indazol-3-caboxamid). Die Verbindungen wurden mit 25–100 pM [³H]-GR 113808 (Amersham) und 0,6–1 mg Protein der Schweine- oder Rinder-Striatummembranen inkubiert, die in einem Endvolumen von 0,8–1 ml 50 mM Tris-HCl (pH 7,5) suspendiert waren. Die unspezifische Bindung wurde mit 10–50 μM 5-HT ermittelt. Die Bindung von 0,3 nM [³H]-BRL 43694 (NEN) wurde unter Verwendung von 400 μg Protein von Rattenkortexmembranen gemessen, die in einem Endvolumen von 500 μml 50 mM Tris-HCl (pH 7,5) suspendiert waren. Die unspezifische Bindung wurde mit 10 μM 5-HT ermittelt.
Die Platten wurden bei Raumtemperatur auf einem Plattenschüttelgerät 30 Minuten inkubiert. Die Assays wurden durch rasche Filtration mit einem Brandell-Zellernter durch Wallac-B-Filter, die in 0,2 Poly(ethylenimin) 60–90 Minuten bei 4°C vorgeweicht worden waren, gestoppt. Die Filter wurden drei Mal mit 1 ml eiskaltem 50 mM HEPES gewaschen und in einem Mikrowellengerät oder bei Raumtemperatur getrocknet. Sie wurden abgefüllt und mit dem Meltilex-Scintillator (Wallac) erwärmt oder im BetaplateScint (Wallac) behandelt. Die rezeptorgebundene Radioaktivität wurde mit dem Big-Spot-Zähler, Betaplate-Zähler (Wallac) oder LS-Zähler (Packard) quantifiziert.
Humane 5-HT₄-Bindung
Mit humanem 5-HT_4(d) transfektizierte HEK293-Zellen wurden im Haus hergestellt und gezüchtet. Die aufgefangenen Zellen wurden in 50 mM HEPES (pH 7,4 bei 4°C) suspendiert, das mit Proteaseinhibitorcocktail (Boehringer, 1 : 1000 Verdünnung) ergänzt worden war, und wurden mit einem tragbaren Polytron PT 1200-Trenner, der auf volle Leistung gestellt worden war, 30 Sekunden auf Eis homogenisiert. Die Homogenisate wurden bei 4°C mit 40.000 g 30 Minuten zentrifugiert. Die Pellets wurden dann in derselben Weise erneut in 50 mM HEPES (pH 7,4 bei 4°C) suspendiert und ein weiteres Mal zentrifugiert. Die am Ende vorhandenen Pellets wurden in einem geeigneten Volumen 50 mM HEPES (pH 7,4 bei 25°C) erneut suspendiert, homogenisiert, in Aliquote aufgeteilt und bis zum Gebrauch bei –80°C gelagert. Für die Bestimmung der Proteinkonzentration mit dem BCA-Proteinassaykit (PIERCE) und dem ARVOsx-Plattenlesegerät (Wallac) wurde eine aliquote Menge Membranfraktionen verwendet.
Für die Bindungsexperimente wurden 25 μl Testverbindungen mit 25 μl [³H]-GR113808 (Amersham, am Ende 0,2 nM) und 150 μl Membranhomogenisat und WGA-SPA-Perlen (Amersham) Suspensionslösungen (10 μg Protein und 1 mg SPA Perlen/Mulde) 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde bei der Endkonzentration mit 1 μM GR113808 (Tocris) bestimmt. Die Inkubation wurde durch Zentrifugieren mit 1000 UpM beendet. Die rezeptorgebundene Radioaktivität wurde durch Zählen mit dem MicroBeta Plattenzähler (Wallac) quantifiziert.
Alle in den Arbeitsbeispielen wie nachfolgend beschrieben hergestellten Verbindungen wurden nach diesem Verfahren getestet, und sie zeigten IC₅₀-Werte von 0,5 nM bis 150 nM in Bezug auf die Inhibierung der Bindung am 5-HT₄-Rezeptor.
Funktionaler Assay:
Die Anwesenheit von 5-HT₄-Rezeptoren im Rattenösophagus und die Möglichkeit, partiellen Agonismus in der TMM-Präparation zu zeigen, sind in der Literatur angegeben (Siehe G. S. Baxter et al. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (1991) 343: 439–446; M. Yukiko et al. JPET (1997) 283: 1000–1008, und J. J. Reeves et al. Br. J. Pharmacol. (1991) 103: 1067–1072). Die partielle Agonistaktivität kann spezieller nach den folgenden Verfahren gemessen werden.
Männliche SD-Ratten (Charles River), die 250–350 g wogen, wurden betäubt und danach durch Halswirbelverrenkung getötet. Der Ösophagus wurde von unmittelbar proximal vom Magen (einschließlich eines Stücks vom Magen, um das distale Ende zu markieren) bis zur Höhe der Trachea präpariert und danach in frische Krebs-Lösung gelegt.
Die äußere Skelettmuskelschicht wurde unter Verwendung von Zangen (Richtung Magen zu Trachea) in einem Arbeitsgang durch Abschälen von der darunter liegenden glatten Muskelschicht abgeschält. Der verbleibende innere Schlauch aus glatten Muskeln ist als TMM bekannt. Dieser wurde von dem ursprünglichen "Magenende" auf 2 cm geschnitten und der Rest weggeworfen.
Die TMMs wurden als vollständige "offene" Schläuche in Längsorientierung in 5 ml Organbädern aufgezogen, die mit warmer (32°C) belüfteter Krebs-Lösung gefüllt waren. Die Gewebe wurden unter einer Anfangsspannung von 750 mg angeordnet und 60 Minuten ins Gleichgewicht kommen gelassen. Während der Gleichgewichtsperiode wurden die Gewebe zwei Mal in Intervallen von 15 Minuten nachgespannt. Während dieser Zeit wurde die Pumpendurchflussgeschwindigkeit auf 2 ml/Min eingestellt.
Nach der Gleichgewichtseinstellung wurde die Pumpe abgeschaltet. Die Gewebe wurden 1 μM Carbachol ausgesetzt und kontrahierten und erreichten innerhalb von 15 Minuten ein stetiges Kontraktionsplateau. Die Gewebe wurden dann 1 μM 5-HT ausgesetzt (dies diente zur Vorbehandlung der Gewebe). Die Gewebe relaxierten recht schnell – innerhalb einer Minute – in Reaktion auf das 5-HT. Sobald die maximale Relaxation stattgefunden hatte und eine Messung vorgenommen worden war, wurden die Gewebe mindestens 1 Minute mit maximaler Geschwindigkeit (66 ml/Min) und bis zur Rückkehr der ursprüngliche Basislinie (vor dem Carbachol und 5-HT) gewaschen (üblicherweise sank die Basislinie unter die ursprüngliche Basislinie nach der anfänglichen Gleichgewichtseinstellung). Die Pumpendurchflussgeschwindigkeit wurde auf 2 ml/Min reduziert und die Gewebe 60 Minuten in Ruhe gelassen.
In Erhöhungen in halblogarithmischen Einheiten (5-HT Kurve 1 zur Datenanalyse) wurde eine kumulative Konzentrations-Wirkungs-Kurve (CEC) von 5-HT über den Bereich von 0,1 nM bis 1 μM konstruiert. Die Kontaktzeit zwischen den Dosen betrug 3 Minuten, oder bis das Plateau erreicht war. Die Gewebe reagierten schneller, wenn die 5-HT-Konzentration in dem Bad zunahm. Am Ende der Kurve wurden die Gewebe (mit Maximalgeschwindigkeit) so rasch wie möglich gewaschen, um Desensibilisierung der Rezeptoren zu vermeiden. Die Pumpengeschwindigkeit wurde auf 2 ml/Min reduziert und die Gewebe 60 Minuten in Ruhe gelassen.
Eine zweite CEC wurde entweder mit 5-HT (für Zeitkontrollgewebe), einem weiteren 5-HT₄-Agonisten (Standard) oder einer Testverbindung (Kurve 2 zur Datenanalyse) durchgeführt. Die Kontaktzeit variierte für andere 5-HT₄-Agonisten und Testverbindungen, und wurde gemäß den individuellen Reaktionen von jedem speziellen Mittel maßgeschneidert. In Geweben, die einer Testverbindung ausgesetzt waren, wurde dem Bad nach der letzten Konzentration der Testverbindung eine hohe Konzentration (1 μm) eines 5-HT₄-Antagonisten (SB 203,186: 1H-Indol-3-carbonsäure-2-(1-piperidinyl)ethylester, Tocris) zugefügt. Hiermit konnte man erkennen, ob jegliche agonistinduzierte Relaxation (soweit vorhanden) umgekehrt werden konnte. SB 203,186 kehrt 5-HT-induzierte Relaxation um, wodurch der ursprüngliche carbacholinduzierte Tonusgrad des Gewebes wieder hergestellt wird.
Die Agonistaktivität der Testverbindungen wurde durch Vorinkubieren von Geweben mit 100 nM Standard-5HT₄- Antagonist wie SB 203,186 bestätigt. SB 203,186 wurde dem Bad 5 Minuten vor der Zugabe von Carbachol vor Kurve 2 zugefügt. Zur Datenanalyse müssen Gewebe "gepaart" werden, d. h. die Testverbindung in Abwesenheit von SB 203,186 in einem Gewebe wurde mit der Testverbindung in Anwesenheit von SB 203,186 in einem separaten Gewebe verglichen. Eine Kurve 3 konnte nicht durchgeführt werden, d. h. 5-HT-Kurve 1, gefolgt von der Testverbindungskurve 2 (– SB 203,186), gefolgt von der Testverbindungskurve 3 (+ SB 203,186).
Agonistinduzierte cAMP-Erhöhung bei humanen 5-HT_4(d)-transfektizierten HEK293-Zellen
Mit humanem 5-HT_4(d) transfektizierte HEK293-Zellen wurden im Haus hergestellt. Die Zellen wurden bei 37°C und 5 CO₂ in DMEM, ergänzt mit 10% FCS, 20 mM MEPES (pH 7,4), 200 μg/ml Hygromycin B (Gibco), 100 Einheiten/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin gezüchtet.
Die Zellen wurden bis 60–80% Konfluenz gezüchtet. An dem der Behandlung vorangehenden Tag wurde normales FCS (Gibco) durch mit Verbindungen dialysiertes FCS ersetzt, und die Zellen wurden über Nacht inkubiert.
Verbindungen wurden in 96-Mulden-Platten (12,5 μl/Mulde) hergestellt. Die Zellen wurden mit PBS/1 mM EDTA geerntet, zentrifugiert und mit PBS gewaschen. Am Anfang des Assays wurden Zellpellets erneut in DMEM, das mit 20 mM HEPES, 10 μM Pargylin (Sigma) und 1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin (Sigma) ergänzt war, in der Konzentration von 1,6 × 10⁵ Zellen/ml suspendiert und 15 Minuten bei Raumtemperatur gelassen. Die Reaktion wurde durch Zugabe der Zellen in Platten (12,5 μl/Mulde) initiiert. Nachdem 15 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert worden war, wurde 1% Triton X-100 zugegeben, um die Reaktion zu stoppen (25 μl/Mulde), und die Platten wurden 30 Minuten bei Raumtemperatur gelassen. Der homogene zeitaufgelöste cAMP-Nachweis auf Fluoreszenzbasis (Schering) erfolgte nach Herstelleranweisungen. Zum Messen von HTRF (Anregung 320 nm, Emission 665 nm/620 nm, Verzögerungszeit 50 μs, Fensterzeit 400 μs) wurde ein ARVOsx Mehrfachmarkierungszähler (Wallac) verwendet.
Die Daten wurden auf Grundlage des Verhältnisses der Fluoreszenzintensität jeder Mulde bei 620 nm und 665 nm analysiert, gefolgt von cAMP-Quantifizierung unter Verwendung der cAMP-Standardkurve. Die Erhöhung der cAMP-Produktion, die durch jede Verbindung ausgelöst wurde, wurde auf die Menge an cAMP normalisiert, die durch 1000 nM Serotonin (Sigma) erzeugt wurde.
Die in den Beispielen 1 bis 30 hergestellten Verbindungen wurden gemäß den oben gezeigten Verfahren als 5HT₄-Agonisten identifiziert. Die Einführung einer Aminogruppe in die 5-Position des Imidazopyridinrings trug zu dieser Agonistaktivität bei.
Die erfindungsgemäßen Imidazopyridinverbindungen der Formel (I) können Säugern über den oralen, parenteralen oder topischen Weg verabreicht werden. Diese Verbindungen werden Menschen allgemein am meisten erwünscht in Dosen im Bereich von 0,3 mg bis 750 mg pro Tag, vorzugsweise 10 mg bis 500 mg pro Tag verabreicht, obwohl notwendigerweise in Abhängigkeit von dem Gewicht und Zustand des behandelten Patienten, dem behandelten Krankheitszustand und dem speziellen gewählten Verabreichungsweg Anpassungen erfolgen. Ein Dosierniveau, das im Bereich von 0,06 mg bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, wird beispielsweise jedoch am meisten erwünscht zur Behandlung von Entzündung verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch einen der obigen, zuvor angegebenen Wege verabreicht werden, und diese Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen erfolgen. Die erfindungsgemäßen neuen therapeutischen Mittel können insbesondere in einer weiten Vielfalt verschiedener Dosierformen verabreicht werden, d. h. sie können mit verschiedenen, pharmazeutisch akzeptablen, inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Trochisken, Hartbonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Heilsalben, Zäpfchen, Gelees, Pasten, Lotionen, Salben, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirups und dergleichen kombiniert werden. Zu solchen Trägern gehören feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel, usw. Zudem können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet gesüßt und/oder aromatisiert sein. Die erfindungsgemäßen therapeutisch wirksamen Verbindungen sind allgemein in solchen Dosierformen in Konzentrationsniveaus im Bereich von 5 Gew.-% bis 70 Gew.-% vorhanden, vorzugsweise 10 Gew.-% bis 50 Gew.-%.
Zur oralen Verabreichung können Tabletten verwendet werden, die verschiedene Hilfsstoffe wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dikaliumphosphat und Glycin zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln wie Stärke und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten, zusammen mit Granulationsbindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Sucrose, Gelatine und Akaziengummi enthalten. Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum sind außerdem oft für Tablettierzwecke sehr nützlich. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden, in diesem Zusammenhang schließen bevorzugte Materialien auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn für die orale Verabreichung wässrige Suspensionen und/oder Elixiere erwünscht sind, kann der aktive Bestandteil mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Färbungsmaterial oder Farbstoffen und gewünschtenfalls Emulgier- und/oder Suspendiermitteln kombiniert werden, sowie mit solchen Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon.
Für die parenterale Verabreichung können Lösungen einer erfindungsgemäßen Verbindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten, falls erforderlich, geeignet gepuffert (vorzugsweise pH > 8) sein, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind geeignet zum Zweck der intravenösen Injektion. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird durch pharmazeutische Standardtechniken leicht bewirkt, die Fachleuten wohlbekannt sind. Es ist zudem auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch zu verabreichen, wenn Entzündungszustände der Haut behandelt werden, und dies kann vorzugsweise mittels Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Salben und dergleichen gemäß pharmazeutischer Standardpraxis erfolgen.
Beispiele
Die Erfindung wird in den folgenden nicht-einschränkenden Beispielen veranschaulicht, in denen, wenn nicht anders angegeben, alle Verfahrensschritte bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt wurden, das heißt im Bereich von 18–25°C; das Verdampfen von Lösungsmittel wurde mit einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck mit einer Badtemperatur von bis zu 60°C durchgeführt; Reaktionen wurden mittels Dünnschichtchromatographie (DC) überwacht und Reaktionszeiten werden nur zur Veranschaulichung gegeben, die angegebenen Schmelzpunkte (Schmp.) sind unkorrigiert (Polymorphismus kann zu unterschiedlichen Schmelzpunkten führen); die Struktur und Reinheit aller isolierter Verbindungen wurde durch mindestens eine der folgenden Techniken sichergestellt: DC (Merck Silikagel 60 F₂₅₄ vorbeschichtete DC-Platten oder Merck NH₂ F_254S vorbeschichtete HPDC-Platten), Massenspektrometrie, Kernresonanz (NMR), Infrarotabsorptionsspektren (IR) oder Mikroanalyse. Die Ausbeuten sind nur zu veranschaulichenden Zwecken angegeben. Flash-Säulenchromatographie wurde unter Verwendung von Merck Silikagel 60 (230–400 mesh ASTM) oder Fuji Silysia Chromatorex^® DU3050 (Aminotyp, 30–50 μm) durchgeführt. Massenspektrometriedaten mit niedriger Auflösung (EI) wurden mit einem Automass 120 (JEOL) Massenspektrometer erhalten. Massenspektrometriedaten mit niedriger Auflösung (ESI) wurden mit einem Quattro II (Micromass) Massenspektrometer erhalten. NMR-Daten wurden, wenn nicht anders angegeben, bei 270 MHz (JEOL JNM-LA 270 Spektrometer) oder 300 MHz (JEOL JNM-LA300) unter Verwendung von deuteriertem Chloroform (99,8% D) oder Dimethylsulfoxid (99,9% D) als Lösungsmittel relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard in ppm bestimmt; konventionelle verwendete Abkürzungen sind: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, br. = breit, usw. IR-Spektren wurden mit einem Shimazu Infrarotspektrometer (IR-470) gemessen. Optische Drehungen wurden mit einem JASCO DIP-370 Digital Polarimeter (Japan Spectroscopic Co, Ltd.) gemessen. Chemische Symbole haben ihre üblichen Bedeutungen; SP (Siedepunkt), Schmp. (Schmelzpunkt), 1 (Liter), ml (Milliliter), g (gramm), mg (milligramm), mol (Mol), mmol (Millimol), Äq. (Äquivalent(e)).
Beispiel 1: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Verfahren A:
Stufe 1. Ethyl-2-amino-6-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]nicotinat
Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-6-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]-2-fluornicotinat (M. C. Coldwell et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 39, 5, 1,5 g, 5,59 mmol) wurde 25% wässriges Ammoniak (4 ml) gegeben und die Mischung in einem versiegelten Röhrchen 4,5 Stunden auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zugefügt und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand an einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Pentan (1 : 6 bis 1 : 2) eluiert wurde, um 810 mg (55%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
MS (TSP⁺) m/z: 266 (M + H).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,35 (9H, s), 1,36 (3H, t), 4,30 (2H, q), 7,54 (1H, d), 7,80 (1H, br s), 8,12 (1H, d). Es wurde kein Signal von NH₂ beobachtet.
Stufe 2. Ethyl-2-amino-5-chlor-6-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]nicotinat
Zu einer Lösung von Ethyl-2-amino-6-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]nicotinat (Beispiel 1, Verfahren A, Stufe 1, 805 mg, 3,03 mmol) in Essigsäure (15 ml) wurde eine Lösung von Chlor in Essigsäure (0,89 M, 8,5 ml, 7,6 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (150 ml) aufgenommen und mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Pentan (1 : 2) eluiert wurde, um 685 mg (76%) der Titelverbindung als weißen Kristall zu ergeben.
MS (TSP⁺) m/z: 300 (M + H).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,35 (9H, s), 1,38 (3H, t, j = 7,1 Hz), 4,30 (2H, q, j = 7,1 Hz), 8,09 (1H, s), 8,20 (1H, br s). Es wurde kein Signal von NH₂ beobachtet.
Stufe 3. Ethyl-5-amino-6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat
Zu einer Lösung von Ethyl-2-amino-5-chlor-6-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]nicotinat (Beispiel 1, Verfahren A, Stufe 2, 685 mg, 2,12 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde 50% wässriger Chloracetaldehyd (430 μl, 3,4 mmol) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht unter Rühren und unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde mit Kohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde trocken auf Silikagel geladen und an einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol/25% wässrigem Ammoniak (97 : 3 : 1 bis 95 : 5 : 0,5) eluiert wurde, um 220 mg (40%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
MS (TSP⁺) m/z: 240 (M + H).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,29 (3H, t, j = 7,1 Hz), 4,25 (2H, q, j = 6,9 Hz), 7,60 (1H, s), 7,80 (2H, br), 7,89 (1H, s), 8,09 (1H, s).
Stufe 4. 5-Amino-6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure
Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-5-amino-6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat (Beispiel 1, Verfahren A, Stufe 3, 217 mg, 0,91 mmol) in Methanol (5 ml) wurde 1 N wässriges Lithiumhydroxid (500 μL) gegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und es wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen, um 165 mg (86%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
MS (TSP⁺) m/z: 212 (M + H).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,00 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,90 (2H, br s).
Stufe 5. 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Zu einer Suspension von Ethyl-5-amino-6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat (Beispiel 1, Verfahren A, Stufe 4, 159 mg, 0,75 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (134 mg, 0,83 mmol) gegeben und die Mischung 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurde 1-(1-Butyl-4-piperidinyl)methanamindihydrochlorid (K. Itoh et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1999, 34, 4, 183 mg, 0,75 mmol), gefolgt von Triethylamin (314 μL, 2,25 mmol) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (150 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml × 3) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Kohle entfärbt und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde an einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol/25% wässrigem Ammoniak (95 : 5 : 0,5) eluiert wurde, um 220 mg (40%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
MS (EI) m/z: 364 (M + H).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,90 (3H, t, j = 7,2 Hz), 1,38–1,22 (2H, m), 1,55–1,38 (3H, m), 1,98–1,60 (6H, m), 2,34–2,26 (2H, m), 2,95 (2H, br d, j = 11,1 Hz), 3,45 (2H, t, j = 6,3 Hz), 5,20 (2H, br s), 7,46 (1H, s), 7,65 (1H, s), 8,23 (1H, s), 10,09 (1H, br).
Analyse berechnet für C₁₈H₂₆ClN₅O·0,1 Diethylether: C, 59,52; H, 7,33; N, 18,86. Gefunden: C, 59,33; H, 7,37; N, 18,69.
Verfahren B: Herstellung von Methyl-5-amino-6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat
Stufe 1. Methyl-2,6-diamino-5-chlornicotinat
Eine Mischung aus Ethyl-2-amino-5-chlor-6-[(2,2-dimethylpropanol)amino]nicotinat (Beispiel 1, Verfahren A, Stufe 2, 300 mg, 1,0 mmol) und Kalium-tert.-butoxid (337 mg, 3,0 mmol) in Methanol (10 ml) wurde 45 Minuten unter Rückfluss gehalten. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde Wasser (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (10 ml × 3) extrahiert, mit Salzlösung (5 ml × 3) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Trocknen im Vakuum ergab 177 mg (88%) der Titelverbindung als cremeweißen Feststoff.
MS (EI) m/z: 202 (M⁺).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,71 (3H, s), 6,77 (2H, br s), 6,94 (2H, br s), 7,72 (1H, s).
Stufe 2. Methyl-5-amino-6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat
Eine Mischung aus Methyl-2,6-diamino-5-chlornicotinat (Beispiel 1, Verfahren B, Stufe 1, 2,0 g, 9,92 mmol) und Chloracetaldehyd (1,2 ml, 10,91 mmol) in Methanol (100 ml) wurde 135 Minuten unter Rückfluss gehalten. Es wurde weiteres Chloracetaldehyd (1,2 ml, 10,91 mmol) zugegeben und weitere 21 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der resultierende Feststoff zusammen mit Methanol (75 ml × 2) vor dem Trocknen unter Vakuum eingedampft, um 2,62 g Rohmaterial zu ergeben. Der Rückstand wurde an einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol/25% wässrigem Ammoniak (96,5 : 3,5 : 0,5 bis 93 : 7 : 1) eluiert wurde, um 1,52 g (68%) der Titelverbindung als schmutzigweißes Pulver zu ergeben.
MS (EI) m/z: 225 (M⁺).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,35 (3H, s), 7,62 (1H, s), 7,85 (2H, br s), 7,92 (1H, s), 8,13 (1H, s).
Beispiel 2: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Eine Mischung von 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid (Beispiel 1, Verfahren A, Stufe 5, 70 mg, 0,19 mmol), Ammoniumformiat (120 mg, 1,9 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (50 mg) in Methanol (5 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch ein Celitekissen filtriert, und das Filtrat wurde mit 25% wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Dies wurde an einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol/25% wässrigem Ammoniak (90 : 10 : 1) eluiert wurde, um 40 mg (63%) der Titelverbindung als Gummi zu ergeben.
MS (EI) m/z: 330 (M + H).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,85 (3H, t), 1,30–1,20 (2H, m), 1,50–1,32 (4H, m), 1,75–1,60 (1H, m), 1,80 (2H, br d), 1,90 (2H, br t), 2,32–2,25 (2H, m), 2,94 (2H, br d), 3,40 (2H, m), 4,79 (2H, br s), 6,18 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, s), 8,14 (1H, d), 10,04 (1H, br s).
Beispiel 3: 5-Amino-6-chlor-N-[1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]imidazol[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Zu einer Suspension von 5-Amino-6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure (Beispiel 1, Verfahren A, Stufe 4, 210 mg, 0,99 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (177 mg, 1,09 mmol) gegeben und die Mischung 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser resultierenden Lösung wurde 1-(3-Methoxypropyl)-4-piperidinamin (A. Karasawa et al., WO-A-99/50264, 188 mg, 1,09 mmol) gegeben und die Mischung unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, an einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol/25% wässrigem Ammoniak (95 : 5 : 0,5) eluiert wurde, um ein gelbes Öl zu ergeben, das in Dichlormethan (300 ml) gelöst, mit Wasser (75 ml × 3), Salzlösung (75 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Nach Behandlung mit Kohle ergab die Entfernung des Lösungsmittels einen cremefarbenen Feststoff, der aus Diethylether umkristallisiert wurde, um 175 mg (48%) der Titelverbindung als Feststoff zu ergeben.
MS (TSP⁺) m/z: 366 (M + H).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,80–1,70 (4H, m), 2,05 (2H, br d), 2,21 (2H, dt), 2,42 (2H, t), 2,82 (2H, br d), 3,31 (3H, s), 3,40 (2H, t), 4,10 (1H, m), 5,05 (2H, br s), 7,40 (1H, s), 7,61 (1H, s), 8,21 (1H, s), 10,00 (1H, d).
Analyse berechnet für C₁₇H₂₄ClN₅O₂: C, 55,81; H, 6,63; N, 19,13. Gefunden: C, 55,70; H, 6,75; N, 18,65.
Beispiel 4: 5-Amino-N-[1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren aus Beispiel 2 unter Verwendung von 5-Amino-6-chlor-N-[1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid (Beispiel 3) anstelle von 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid hergestellt.
MS (TSP⁺) m/z: 332 (M + H).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,81–1,60 (4H, m), 2,10 (2H, br d), 2,22 (2H, dt), 2,42 (2H, m), 2,85 (2H, br s), 3,30 (3H, s), 3,45 (2H, t), 4,09 (1H, m), 4,61 (2H, br s), 6,20 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,62 (1H, s), 8,20 (1H, d), 10,13 (1H, br d).
Beispiel 5: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxymid
Stufe 1. Methyl-5-amino-6-chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat und Methyl-5-amino-8-chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carboxylat
Die Titelverbindungen wurden nach dem in Stufe 2 von Beispiel 1 (Verfahren B) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Bromaceton anstelle von Chloracetaldehyd hergestellt.
Methyl-5-amino-6-chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat

MS (FAB) m/z: 240 (M + 1).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,34 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,70 (2H, br s), 7,83 (1H, s), 7,85 (1H, s).

Methyl-5-amino-8-chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carboxylat

MS (FAB) m/z: 240 (M + 1).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,34 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,60 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,23 (2H, br s).

Stufe 2: 5-Amino-6-chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 4 von Beispiel 1 (Verfahren A) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Methyl-5-amino-6-chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat (Beispiel 5, Stufe 1) anstelle von Ethyl-5-amino-6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat hergestellt.
MS (EI) m/z: 225 (M⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,38 (3H, s), 7,88 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,00 (2H, br s). Es wurde kein Signal von COOH beobachtet.
Stufe 3. 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Zu einer Mischung von 5-Amino-6-chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure (Beispiel 5, Stufe 2, 50 mg, 0,22 mmol) und 1-(1-Butyl-4-piperidinyl)methanamin (42 mg, 0,24 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde bei 0°C Diethylphosphorcyanidat (37 μL, 0,24 mmol) und Triethylamin (34 μL, 0,24 mmol) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 12 Stunden gerührt. Der Mischung wurde Wasser zugesetzt. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen und mit Wasser und Ethylacetat gewaschen. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie, wobei mit Dichlormethan/Methanol (5 : 1) entwickelt wurde, ergab 46 mg (54%) der Titelverbindung als braunweißen Feststoff.
MS (EI) m/z: 377 (M⁺).
Schmelzpunkt: 188–191°C
IR(KBr) ν: 3153, 2927, 2862, 2808, 2773, 1638, 1560, 1547, 1512, 1431, 1321, 1261, 1230, 1145, 718, 662 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,86 (3H, t, j = 7,2 Hz), 1,50–1,22 (7H, m), 1,69–1,65 (2H, m), 1,85–1,78 (2H, m), 2,22 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,86–2,51 (2H, m), 3,28 (2H, t, j = 6,3 Hz), 7,58 (2H, br s), 7,85 (1H, s), 7,87 (1H, s), 9,91 (1H, br t).
Analyse berechnet für C₁₉H₂₈ClN₅O·0,65H₂O: C, 58,57; H, 7,58; N, 17,97. Gefunden: C, 58,88; H, 7,72; N, 17,71.
Beispiel 6: 5-Amino-6-chlor-2-methyl-N-{1-[3-(methoxy)propyl]-4-piperidinyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 3 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1-[3-(Methoxy)propyl]-4-piperidinamin anstelle von 1-(1-Butyl-4-piperidinyl)methanamin hergestellt.
MS (EI) m/z: 379 (M⁺).
Schmelzpunkt: 190°C.
IR (KBr) ν: 3477, 3304, 3148, 2932, 2808, 1636, 1601, 1560, 1545, 1512, 1439, 1381, 1319, 1234, 1119 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,56–1,45 (2H, m), 1,66 (2H, quint, j = 6,9 Hz), 1,92–1,88 (2H, m), 2,21–2,14 (2H, m), 2,34 (2H, t, j = 7,4 Hz), 2,38 (3H, s), 2,75–2,65 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,37-3,32 (2H, m), 3,91–3,86 (1H, m), 7,58 (2H, br s), 7,84 (1H, s), 7,87 (1H, d, j = 0,9 Hz), 9,99 (1H, d, j = 8,1 Hz).
Analyse berechnet für C₁₈H₂₆ClN₅O₂: C, 56,91; H, 6,90; N, 18,44. Gefunden: C, 56,87; H, 6,92; N, 18,40.
Beispiel 7: 5-Amino-6-chlor-2-methyl-N-({1-[3-(methoxy)propyl]-4-piperidinyl}methyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 3 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1-[3-(Methyloxy)propyl]-4-piperidinyl}methylamin* anstelle von 1-(1-Butyl-4-piperidinyl)methanamin hergestellt.
MS (EI) m/z: 393 (M⁺).
Schmelzpunkt: 167°C.
IR(KBr) ν: 3321, 3198, 3061, 2936, 1643, 1628, 1605, 1578, 1562, 1512, 1431, 1323, 1263, 1123, 1097, 723 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,30–1,15 (2H, m), 1,55–1,40 (1H, m), 1,68–1,60 (4H, m), 1,85–1,78 (2H, m), 2,27 (2H, t, j = 7,2 Hz), 2,37 (3H, s), 2,83 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,33–3,26 (4H, m), 7,85 (1H, s), 7,58 (2H, br s), 7,87 (1H, s), 9,91 (1H, t, j = 5,4 Hz).
Analyse berechnet für C₁₉H₂₈ClN₅O₂·2,5H₂O: C, 51,99; H, 7,58; N, 15,95. Gefunden: C, 52,32; H, 7,54; N, 15,85.
Herstellung von {1-[3-(Methyloxy)propyl]-4-piperidinyl}methylamin
Stufe 1: 1-[3-(Methyloxy)propyl]-4-piperidincarboxamid
Eine Mischung aus 4-Piperidincarboxamid (10,6 g, 82,3 mmol), 1-Brom-3-(methyloxy)propan (C. A. Grob und A. Waldner, Helv. Chim. Acta, 1980, 63, 2152–2158, 12,6 g, 82,3 mmol) und Kaliumcarbonat (22,8 g, 165 mmol) in Ethanol (60 ml) wurde 23 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Ethanol im Vakuum entfernt. Es wurde Wasser (500 ml) zugefügt und die Wasserphase mit Dichlormethan (300 ml × 13) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 8,04 g (49%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
MS (ESI) m/z: 201 (M⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,82–1,70 (4H, m), 2,04–1,84 (4H, m), 2,21–2,10 (1H, m), 2,45–2,37 (2H, m), 2,97 (2H, br d, j = 11,7 Hz), 3,33 (3H, s), 3,42 (2H, t, j = 6,6 Hz), 5,70 (2H, br).
Stufe 2: {1-[3-(Methyloxy)propyl]-4-piperidinyl}methylamin
Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3,32 g, 70,0 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten bei 0°C eine Lösung von 1-[3-(Methyloxy)propyl]-4-piperidincarboxamid (Stufe 1, 7,00 g, 35,0 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0°C und 1,5 Stunden bei 40°C gerührt. Nachdem auf 0°C abgekühlt worden war, wurde vorsichtig tropfenweise Wasser (3,3 ml), 15% wässriges Natriumhydroxid (3,3 ml) und danach Wasser (10 ml) zugefügt. Die Mischung wurde durch ein Celitekissen filtriert, das mit Tetrahydrofuran gewaschen wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 6,31 g (97%) der Titelverbindung als blassgelbes Öl zu ergeben.
R_f-Wert: 0,14 (Dichlormethan/Methanol/25% Ammoniak = 10/1/0,2).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,32–1,18 (3H, m), 1,97–1,67 (6H, m), 2,39 (2H, dd, j = 7,4, 9,7 Hz), 2,57 (2H, d, j = 5,6 Hz), 2,94 (2H, d, j = 11,7 Hz), 3,33 (3H, s), 3,41 (3H, t, j = 6,4 Hz). Es wurde kein Signal von NH₂ beobachtet.
Beispiel 8: N-[(1-Butylpiperidin-4-yl)methyl]-6-chlor-5-(methylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Stufe 1: Ethyl-2-amino-6-(methylamino)nicotinat
Eine Mischung von Ethyl-2-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]-6-fluornicotinat (WO-A-94/07859, 2,50 g, 9,32 mmol), 40% Methylamin in Methanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde über Nacht in einem versiegelten Röhrchen auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und die organische Phase mit Wasser (50 ml × 2) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether/Hexan (1 : 4, 50 ml) trituriert, und der gebildete Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen, um 1,28 g (70%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand an einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Hexan (1 : 2) eluiert wurde, um 495 mg (27%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
R_f-Wert: 0,2 (Ethylacetat/Hexan, 1 : 5).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,34 (3H, t, j = 7,1 Hz), 2,92 (3H, d, j = 5,1 Hz), 4,26 (2H, q, j = 7,1 Hz), 4,70 (1H, br), 5,73 (1H, d, j = 8,6 Hz), 7,98 (1H, d, j = 8,6 Hz), 7,89 (1H, d, j = 8,6 Hz). Es wurde kein Signal von NH₂ beobachtet.
Stufe 2: Ethyl-2-amino-5-chlor-6-(methylamino)nicotinat
Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-2-amino-6-(methylamino)nicotinat (Beispiel 8, Stufe 1, 1,78 g, 9,12 mmol) in N,N-Dimethylformamid (18 ml) wurde N-Chlorsuccinimid (1,27 g, 9,54 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde Wasser (50 ml) zugegeben und die wässrige Phase mit Diethylether (50 ml × 3) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Hexan (1 : 5) eluiert wurde, um 1,95 g (93%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
MS (EI) m/z: 229 (M⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,35 (3H, t, j = 7,1 Hz), 3,01 (3H, d, j = 4,9 Hz), 4,26 (2H, q, j = 7,2 Hz), 5,27 (1H, br), 7,85 (1H, s). Es wurde kein Signal von NH₂ beobachtet.
Stufe 3: Ethyl-6-chlor-5-(methylamino)imidazo[1.2-a]pyridin-8-carboxylat
Eine Mischung aus Ethyl-2-amino-5-chlor-6-(methylamino)nicotinat (Beispiel 8, Stufe 2, 1,95 g, 8,49 mmol) und 40% wässrigem Chloracetaldehyd (1,53 g, 7,79 mmol) in Methanol (65 ml) wurde 14 Stunden unter Rückfluss gehalten. Zu der Mischung wurde weiteres 40% wässriges Chloracetaldehyd (0,36 g, 1,83 mmol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde weitere 12 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (100 ml) und 25% wässrigem Ammoniak (30 ml) verdünnt, und die abgetrennte wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (100 ml × 2) extrahiert, und die kombinierte organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei mit Methanol/Dichlormethan (1 : 15) eluiert wurde, um 1,43 g (66%) der Titelverbindung als blassbraunen Feststoff zu ergeben.
MS (EI) m/z: 253 (M⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,44 (3H, t, j = 7,1 Hz), 3,22 (3H, br s), 4,48 (2H, q, j = 7,1 Hz), 4,79 (1H, br), 7,72 (1H, d, j = 1,5 Hz), 7,76 (1H, d, j = 1,3 Hz), 8,05 (1H, s).
Stufe 4: 6-Chlor-5-(methylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäurehydrochlorid
Eine Mischung aus Ethyl-6-chlor-5-(methylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat (Beispiel 8, Stufe 3, 1,0 g, 3,94 mmol) und 1 N wässrigem Lithiumhydroxid (10 ml) in Methanol (10 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem Methanol zugegeben worden war, wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration aufgefangen. Dieser Feststoff wurde mit Methanol gewaschen, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde bei Raumtemperatur eine Stunde mit 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (15 ml) behandelt. Der Mischung wurde Diethylether zugefügt und der Niederschlag durch Filtration aufgefangen. Dieser wurde mit Diethylether gewaschen, um 979 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
MS (ESI) m/z: 226 (M + H⁺), 224 (M – H^–).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,44 (3H, d, j = 5,0 Hz), 8,06 (1H, d, j = 2,4 Hz), 8,22 (1H, s), 8,88 (1H, d, j = 2,4 Hz). Es wurden keine Signale von NH und COOH beobachtet.
Stufe 5. N-[(1-Butylpiperidin-4-yl)methyl]-6-chlor-5-(methylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 3 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-5-(methylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäurehydrochlorid (Beispiel 8, Stufe 4) und 1-(1-Butyl-4-piperidinyl)methanamin (Beispiel 1, Verfahren A, Stufe 5) hergestellt.
MS (ESI) m/z: 378 (M + H⁺), 376 (M – H^–).
Schmelzpunkt: 148°C.
IR(KBr) ν: 3315, 2941, 2928, 1641, 1558, 1504, 1366, 1329, 1315, 1223, 1157, 1103, 704, 677 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,91 (3H, t, j = 7,2 Hz), 1,25–1,55 (6H, m), 1,75–2,00 (5H, m), 2,30 (2H, br t, j = 7,6 Hz), 2,95 (2H, br d, j = 11,4 Hz), 3,14 (3H, d, j = 5,8 Hz), 3,45 (2H, t, j = 6,3 Hz), 4,55–4,67 (1H, m), 7,64 (1H, d, j = 1,5 Hz), 7,69 (1H, d, j = 1,5 Hz), 8,23 (1H, s), 10,13 (1H, br s).
Analyse berechnet für C₁₉H₂₈ClN₅O·0,2H₂O: C, 59,82; H, 7,50; N, 18,36. Gefunden: C, 60,17; H, 7,60; N, 18,00.
Beispiel 9: 6-Chlor-N-{[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]methyl}-5-(methylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 3 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-5-(methylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäurehydrochlorid (Beispiel 8, Stufe 4) und {1-[3-(Methyloxy)propyl]-4-piperidinyl}methylamin (Beispiel 7, Stufe 2) hergestellt.
MS (ESI) m/z: 394 (M + H⁺), 392 (M – H^–).
Schmelzpunkt: 125°C.
IR(KBr) ν: 3325, 2924, 1645, 1558, 1506, 1423, 1396, 1331, 1261, 1227, 1119, 698, 658 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,30–1,49 (2H, m), 1,68–1,88 (5H, m), 1,88–2,00 (2H, br t, j = 11,7 Hz), 2,39 (2H, t, j = 7,4 Hz), 2,94 (2H, d, j = 11,5 Hz), 3,15 (3H, d, j = 5,8 Hz), 3,32 (3H, s), 3,41 (2H, t, j = 4,6 Hz), 3,45 (2H, t, j = 6,3 Hz), 4,56–4,65 (1H, m), 7,64 (1H, d, j = 1,5 Hz), 7,70 (1H, d, j = 1,2 Hz), 8,23 (1H, s), 10,1 (1H, br s).
Analyse berechnet für C₁₉H₂₈ClN₅O₂·0,25H₂O: C, 57,28; H, 7,21; N, 17,58. Gefunden: C, 57,08; H, 7,23; N, 17,26.
Beispiel 10: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Stufe 1: 5-Amino-6-chlor-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 2 von Beispiel 1 (Verfahren B) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Methyl-2,6-diamino-5-chlor-3-pyridincarboxylat (Beispiel 1, Verfahren B, Stufe 1) und 1-Brom-2-butanon anstelle von Ethyl-2-amino-5-chlor-6-(methylamino)nicotinat und Chloracetaldehyd hergestellt.
MS (EI) m/z: 253 (M⁺).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,27 (3H, t, j = 7,5 Hz), 2,72 (2H, q, j = 7,5 Hz), 3,80 (3H, s), 7,72 (2H, s), 7,86 (1H, s), 7,87 (1H, s).
Stufe 2: 5-Amino-6-chlor-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 4 von Beispiel 1 (Verfahren A) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Methyl-5-amino-6-chlor-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat (Beispiel 10, Stufe 1) hergestellt.
MS (EI) m/z: 239 (M⁺).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,27 (3H, t j = 7,2 Hz), 2,74 (2H, q, j = 7,2 Hz), 7,88 (1H, s), 7,95 (1H, s). Es wurde kein Signal von COOH beobachtet.
Stufe 3: 5-Amino-N-((1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlor-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 3 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus 5-Amino-6-chlor-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure (Beispiel 10, Stufe 2) und 1-(1-Butyl-4-piperidinyl)methanamin (Beispiel 1, Verfahren A, Stufe 5) hergestellt.
MS(EI) m/z: 391 (M⁺).
Schmelzpunkt: 168°C.
IR(KBr) ν: 3200, 2927, 1629, 1606, 1577, 1560, 1544, 1509, 1433, 1334, 1266, 728, 668 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,86 (3H, t, j = 7,2 Hz), 1,20–1,30 (4H, m), 1,29 (3H, t, j = 7,4 Hz), 1,32–1,54 (3H, m), 1,67-1,71 (2H, m), 1,78–1,85 (2H, m), 2,19–2,24 (2H, m), 2,73 (2H, q, j = 7,4 Hz), 2,82–2,86 (2H, m), 3,26–3,30 (2H, m), 7,57 (2H, br s), 7,85 (1H, s), 7,91 (1H, s), 9,99 (1H, br).
Analyse berechnet für C₂₀H₃₀ClN₅O·1,5H₂O: C, 57,34; H, 7,94; N, 16,72. Gefunden: C, 57,45; H, 8,17; N, 16,56.
Stufe 4: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 5-Amino-N-[(1-butyl-4- piperidinyl)methyl]-6-chlor-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid (Beispiel 10, Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z: 393 (M⁺).
Schmelzpunkt: 139–145°C.
IR(KBr) ν: 3177, 3087, 2933, 2861, 1640, 1564, 1550, 1517, 1442, 1320, 1139, 772 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,86 (3H, t, j = 7,2 Hz), 1,29 (3H, t, j = 7,5 Hz), 1,20–1,50 (7H, m), 1,68–1,72 (2H, m), 1,78–1,85 (2H, m), 2,22 (2H, t, j = 7,1 Hz), 2,73 (2H, q) j = 7,5 Hz), 2,82–2,86 (2H, m), 3,27 (2H, t, j = 6,2 Hz), 6,04 (1H, d, j = 8,1 Hz), 7,27 (2H, br s), 7,71 (1H, s), 7,85 (1H, d, j = 8,1 Hz), 10,07 (1H, br).
Analyse berechnet für C₂₀H₃₁N₅O·1,2H₂O·0,1C₄H₁₀O: C, 63,36; H, 9,02; N, 18,11. Gefunden: C, 63,29; H, 8,94; N, 18,13.
Beispiel 11: 5-Amino-N-[(1-butylpiperidin-4-yl)methyl]-3-chlor-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Zu einer Lösung von 5-Amino-N-[(1-butylpiperidin-4-yl)methyl]-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid (Beispiel 10, Stufe 4, 170 mg, 0,48 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde bei Raumtemperatur N-Chlorsuccinimid (76 mg, 0,57 mmol) gegeben. Nachdem eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde der Mischung Wasser (50 ml) zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (60 ml × 3) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Diethylether suspendiert, und der unlösliche Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen, um 71 mg (38%) der Titelverbindung als grauen Feststoff zu ergeben.
MS (ESI) m/z: 392 (M + H⁺), 390 (M – H^–).
Schmelzpunkt: 86–90°C.
IR(KBr) ν: 3414, 3310, 3186, 2932, 2870, 2818, 1701, 1638, 1560, 1514, 1375, 1186, 1092, 818, 768, 640 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,91 (3H, t, j = 7,1 Hz), 1,25–2,05 (11H, m), 1,32 (3H, t, j = 7,6 Hz), 2,25–2,40 (2H, m), 2,65–2,77 (2H, m), 2,90–3,05 (2H, m), 3,42 (2H, t, j = 6,4 Hz), 5,49 (2H, br s), 5,97 (1H, d, j = 7,9 Hz), 8,07 (1H, d, j = 8,1 Hz), 10,1 (1H, br).
Analyse berechnet für C₂₀H₃₀ClN₅O·1,7H₂O: C, 52,45; H, 7,35; N, 15,29. Gefunden: C, 52,46; H, 7,20; N, 15,03.
Beispiel 12: 5-Amino-6-chlor-2-ethyl-N-{[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]methyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamidhydrochloridsalz
Stufe 1: 5-Amino-6-chlor-2-ethyl-N-{[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]methyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 3 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Amino-6-chlor-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure (Beispiel 10, Stufe 2) und {1-[3-(Methyloxy)propyl]-4-piperidinyl}methylamin (Beispiel 7, Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z: 407 (M⁺).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,18–1,33 (2H, m), 1,30 (3H, t, j = 7,6 Hz), 1,40–1,54 (1H, m), 1,57–1,71 (4H, m), 1,78–1,86 (2H, m), 2,26 (2H, t, j = 7,3 Hz), 2,74 (2H, q, j = 7,6 Hz), 2,81–2,85 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,26–3,33 (4H, m), 7,57 (2H, br s), 7,86 (1H, s), 7,91 (1H, s), 9,99 (1H, br).
Stufe 2: 5-Amino-6-chlor-2-ethyl-N-{[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]methyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamidhydrochloridsalz
5-Amino-6-chlor-2-ethyl-N-{[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]methyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid (Beispiel 12, Stufe 1, 118 mg, 0,29 mmol) wurde mit Chlorwasserstoff/Methanol-Reagenz 10 (105 mg) behandelt, konzentriert und aus Methanol und Diethylether kristallisiert. Es wurden 73 mg (55%) der Titelverbindung erhalten.
MS (EI) m/z: 407 (M⁺).
Schmelzpunkt: 265–269°C.
IR(KBr) ν: 3250, 3288, 3140, 2928, 2542, 1657, 1638, 1578, 1516, 1429, 1323, 1229, 1111, 719 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,30 (3H, t, j = 7,5 Hz), 1,42–1,58 (2H, m), 1,73–1,91 (5H, m), 2,75 (2H, q, j = 7,5 Hz), 2,79–3,08 (4H, m), 3,23 (3H, s), 3,28–3,52 (6H, m), 7,64 (2H, br s), 7,87 (1H, s), 7,94 (1H, s), 9,99 (1H, br).
Analyse berechnet für C₂₀H₃₀ClN₅O₂·HCl: C, 54,05; H, 7,03; N, 15,76. Gefunden: C, 54,06; H, 7,09; N, 15,66.
Beispiel 13: 5-Amino-2-ethyl-N-{[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]methyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamidhydrochloridsalz
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 und der Stufe 2 von Beispiel 12 beschriebenen Verfahren aus 5-Amino-6-chlor-2-ethyl-N-{[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]methyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid (Beispiel 12, Stufe 1) hergestellt.
MS (EI) m/z: 373 (M⁺).
IR(KBr) ν: 3348, 3308, 3248, 3180, 2932, 2685, 1647, 1560, 1516, 1456, 1431, 1379, 1329, 1321, 1285, 1121 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,30 (3H, t, j = 7,5 Hz), 1,44–1,60 (2H, m), 1,73–1,87 (1H, m), 1,87–1,93 (4H, m), 2,74 (2H, q, j = 7,5 Hz), 2,80–3,06 (4H, m), 3,23 (3H, s), 3,25–3,50 (6H, m), 6,05 (1H, d, j = 8,1 Hz), 7,34 (2H, br s), 7,74 (1H, s), 7,87 (1H, d, j = 8,1 Hz), 10,08 (1H, br).
Analyse berechnet für C₂₀H₃₁N₅O₂·HCl·0,1H₂O: C, 58,34; H, 7,88; N, 17,01. Gefunden: C, 58,27; H, 7,96; N, 16,81.
Beispiel 14: 5-Amino-6-chlor-2-ethyl-N-{1-[3-(methoxy)propyl]-4-piperidinyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 3 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Amino-6-chlor-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure (Beispiel 10, Stufe 2) und 1-[3-(Methyloxy)propyl]-4-piperidinamin (Beispiel 3) hergestellt.
MS (EI) m/z: 393 (M⁺).
Schmelzpunkt: 179°C.
IR(KBr) ν: 3329, 3169, 3055, 2938, 1653, 1630, 1583, 1540, 1513, 1427, 1337, 1324, 1122, 745 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,31 (3H, t, j = 7,5 Hz), 1,40–1,55 (2H, m), 1,66 (2H, quint, j = 6,9 Hz), 1,87–1,92 (2H, m), 2,16–2,28 (2H, m), 2,33 (2H, t, j = 7,4 Hz), 2,66–2,71 (2H, m), 2,74 (2H, q, j = 7,5 Hz), 3,22 (3H, s), 3,33–3,42 (2H, m), 3,88–3,95 (1H, m), 7,84 (1H, s), 7,90 (1H, s), 10,07 (1H, d, j = 7,5 Hz).
Analyse berechnet für C₁₉H₂₈ClN₅O₂·0,1C₄H₁₀O: C, 58,06 ; H, 7,28; N, 17,45. Gefunden: C, 58,08; H, 7,51; N, 17,08.
Beispiel 15: 5-Amino-6-chlor-2-ethyl-N-(piperidin-4-ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Stufe 1: tert.-Butyl-4-({[(5-amino-6-chlor-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidin-1-carboxylat
Eine Mischung aus 5-Amino-6-chlor-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure (Beispiel 10, Stufe 2, 10,00 g, 41,72 mmol), tert.-Butyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (J. Prugh, L. A. Birchenough und M. S. Egbertson, Synth. Commun., 1992, 22, 2357–60) (15,20 g, 70,93 mmol), Diethylphosphorcyanidat (10,76 ml, 70,93 mmol) und Diisopropylethylamin (18,17 ml, 104,4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (267 ml) wurde bei Raumtemperatur 43 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat (40 ml) alkalisch gemacht und mit Dichlormethan (5 × 100 ml) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flash-Chromatographie des Rückstands, wobei mit Dichlormethan/Methanol (100 : 1 bis 20 : 1) eluiert wurde, ergab 19,08 g (90%) der Titelverbindung als gelbes Öl.
¹H-NMR CDCl₃) δ: 1,35 (3H, t, j = 7,6 Hz), 1,45 (9H, s), 1,88–1,28 (5H, m), 2,88–2,64 (2H, m), 3,52–3,38 (2H, m), 4,30–3,97 (4H, m), 5,1–7 (2H, br s), 7,21 (1H, s), 8,19 (1H, s), 10,21 (1H, br s).
Stufe 2: 5-Amino-6-chlor-2-ethyl-N-(piperidin-4-ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Zu einer gerührten Lösung von tert.-Butyl-4-({[(5-amino-6-chlor-2-ethylimidazo[1,2-a]-pyridin-8-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidin-1-carboxylat (Beispiel 15, Stufe 1, 13,71 g, 31,44 mmol) in 10% Salzsäure-Methanol-Lösung (314 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (10 ml) gegeben. Nachdem bei Raumtemperatur 26 Stunden gerührt worden war, wurde die Mischung im Vakuum auf etwa 50 ml konzentriert. Der Rückstand wurde mit Natriumcarbonat im Überschuss alkalisch gemacht, und danach wurde unlösliches Material abfiltriert. Das Filtrat wurde azeotrop mit Ethanol konzentriert und mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (5 : 1, 200 ml) verdünnt. Der gebildete anorganische Feststoff wurde wieder abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um ein blassgelbes amorphes Material zu ergeben, das aus Ethanol kristallisiert wurde, um 4,79 g (45%) der Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff zu ergeben. Außerdem wurden 5,09 g (48%) der Verbindung aus der Mutterlauge erhalten.
MS (ESI) m/z: 336 (M + H)⁺, 334 (M – H)^–.
Schmelzpunkt (TG/DTA): 153°C.
IR(KBr) ν: 3387, 3300, 3188, 2964, 1639, 1605, 1562, 1514 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,30–0,90 (2H, m), 1,30 (3H, t, j = 7,6 Hz), 1,74–1,50 (3H, m), 2,55–2,36 (2H, m), 2,75 (2H, q, j = 7,6 Hz), 3,04–2,86 (2H, m), 3,27 (2H, t, j = 5,9 Hz), 7,86 (1H, s), 7,94 (1H, s), 10,05–9,94 (1H, m).
Analyse berechnet für C₁₆H₂₂ClN₅O·2,5H₂O·0,8EtOH: C, 50,70; H, 7,49; N, 16,80. Gefunden: C, 50,57; H, 7,27; N, 16,80.
Beispiel 16: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlor-2-propylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid-p-toluolsulfonatsalz
Stufe 1: Methyl-5-amino-6-chlor-2-propylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 2 von Beispiel 1 (Verfahren B) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Methyl-2,6-diamino-5-chlor-3-pyridincarboxylat (Beispiel 1, Verfahren B, Stufe 1), 1-Chlorpentan-2-on (Synthesis, 1987, 2, 188–190) und Natriumiodid hergestellt.
MS (EI) m/z: 267 (M⁺).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,97 (3H, t, j = 7,4 Hz), 1,64–1,76 (2H, m), 2,66 (2H, t, j = 7,4 Hz), 3,81 (3H, s), 7,72 (2H, br s), 7,86 (1H, s), 7,87 (1H, s).
Stufe 2: 5-Amino-6-chlor-2-propylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 4 von Beispiel 1 (Verfahren A) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Methyl-5-amino-6-chlor-2-propylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat (Beispiel 16, Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,98 (3H, t, j = 7,4 Hz), 1,66–1,78 (2H, m), 2,71 (2H, t, j = 7,4 Hz), 7,92 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,09 (2H, br s). Es wurde kein Signal von COOH beobachtet.
Stufe 3: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlor-2-propylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 3 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Amino-6-chlor-2-propylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure (Beispiel 16, Stufe 2) und 1-(1-Butyl-4-piperidinyl)methanamin (Beispiel 1, Verfahren A, Stufe 5) hergestellt.
MS (EI) m/z: 405 (M⁺).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,86 (3H, t, j = 7,4 Hz), 0,97 (3H, t, j = 7,5 Hz), 1,20–1,50 (6H, m), 2,15–2,15 (2H, m), 2,69 (2H, t, j = 7,4 Hz), 2,75–2,89 (2H, m), 3,28 (2H, t, j = 6,0 Hz), 7,57 (2H, br s), 7,85 (1H, s), 7,90 (1H, s).
Stufe 4: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlor-2-propylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid-p-toluolsulfonatsalz
5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlor-2-propylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid (Beispiel 16, Stufe 3, 185 mg, 0,46 mmol) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (86,6 mg, 0,46 mmol) in Methanol behandelt, konzentriert und mit Diethylether und Hexan gewaschen. Es wurden 200 mg (76%) der Titelverbindung erhalten.
MS (EI) m/z: 405 (M⁺).
Schmelzpunkt: 165°C.
IR(KBr) ν: 3188, 2961, 2934, 1638, 1607, 1558, 1514, 1435, 1335, 1231, 1170, 1123, 1034, 1011, 683, 569 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,90 (3H, t, j = 7,4 Hz), 0,99 (3H, t, j = 7,2 Hz), 1,26–1,33 (2H, m), 1,40–1,65 (4H, m), 1,68–1,96 (5H, m), 2,29 (3H, s), 2,70 (2H, t, j = 7,7 Hz), 2,81–3,04 (4H, m), 3,23–3,39 (2H, m), 3,51-3,54 (2H, m), 7,11 (2H, d, j = 8,1 Hz), 7,48 (2H, d, j = 8,1 Hz), 7,63 (2H, br s), 7,87 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,85 (1H, br s), 9,99 (1H, br).
Analyse berechnet für C₂₁H₃₂ClN₅O·C₇H₈O₃S·0,3H₂O: C, 57,63; H, 7,01; N, 12,00. Gefunden: C, 57,42; H, 7,08; N, 11,99.
Beispiel 17: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-2-propylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlor-2-propylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid (Beispiel 16, Stufe 3) hergestellt.
MS(EI) m/z: 371 (M⁺).
Schmelzpunkt: 172°C.
IR(KBr) ν: 3356, 3184, 2963, 2932, 1639, 1562, 1518, 1441, 1379, 1319, 1281, 1136, 772, 714 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,86 (3H, t, j = 7,2 Hz), 0,97 (3H, t, j = 7,3 Hz), 1,20–1,55 (7H, m), 1,65–1,85 (6H, m), 2,22 (2H, t, j = 7,3 Hz), 2,68 (2H, t, j = 7,4 Hz), 2,82–2,86 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,27 (2H, t, j = 5,9 Hz), 6,04 (1H, d, j = 8,1 Hz), 7,27 (2H, br s), 7,71 (1H, s), 7,85 (1H, d, j = 8,1 Hz), 10,08 (1H, br).
Analyse berechnet für C₂₁H₃₃N₅O·0,8H₂O: C, 65,36; H, 9,04; N, 18,15. Gefunden: C, 64,91; H, 9,20; N, 18,11.
Beispiel 18: 5-Amino-6-chlor-2-propyl-N-{1-[3-(methoxy)propyl]-4-piperidinyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamidhydrochloridsalz
Stufe 1: 5-Amino-6-chlor-2-propyl-N-{1-[3-(methoxy)propyl]-4-piperidinyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 3 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Amino-6-chlor-2-propylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure (Beispiel 16, Stufe 2) und 1-[3-(Methyloxy)propyl]-4-piperidinamin (Beispiel 3) hergestellt.
MS (EI) m/z: 407 (M⁺).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,99 (3H, t, j = 7,4 Hz), 1,43–1,57 (2H, H, m), 1,61–1,80 (4H, m), 1,82–1,96 (2H, m), 2,17–2,37 (4H, m), 2,59–2,72 (2H, m), 2,70 (2H, t, j = 7,2 Hz), 3,22 (3H, s), 3,27–3,48 (2H, m), 3,85–4,01 (1H, m), 7,57 (2H, br s), 7,84 (1H, s), 7,90 (1H, s), 10,10 (1H, br).
Stufe 2: 5-Amino-6-chlor-2-propyl-N-{1-(3-(methoxy)propyl]-4-piperidinyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamidhydrochloridsalz
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 2 von Beispiel 12 beschriebenen Verfahren aus 5-Amino-6-chlor-2-propyl-N-{1-[3-(methoxy)propyl]-4-piperidinyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid (Beispiel 18, Stufe 1) hergestellt.
MS (EI) m/z: 407 (M⁺).
Schmelzpunkt: 243°C.
IR(KBr) ν: 3165, 2926, 2629, 2517, 1645, 1634, 1605, 1553, 1510, 1427, 1227, 1119, 746 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,00 (3H, t, j = 7,5 Hz), 1,68–1,98 (6H, m), 2,13–2,28 (2H, m), 2,64–2,76 (2H, m), 3,00–3,19 (2H, m), 3,26 (2H, t, j = 7,2 Hz), 3,32–3,63 (8H, m), 3,98–4,14 (1H, m), 7,67 (2H, br s), 7,86 (1H, s), 7,94 (1H, s), 10,00 (1H, br).
Analyse berechnet für C₂₀H₃₀ClN₅O₂·HCl: C, 54,05; H, 7,03; N, 15,76. Gefunden: C, 54,01; H, 7,21; N, 15,61.
Beispiel 19: 5-Amino-N-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-2-propylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamidhydrochloridsalz
Stufe 1: 5-Amino-N-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-2-propylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Amino-6-chlor-N-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-2-propylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid (Beispiel 18, Stufe 1) hergestellt.
MS (EI) m/z: 373 (M⁺).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,99 (3H, t, j = 7,4 Hz), 1,42–1,53 (2H, m), 1,60–1,89 (6 H, m), 2,14–2,34 (4H, m), 2,58–2,70 (4H, m), 3,20 (3H, s), 3,31–3,35 (2H, m), 3,86–3,98 (1H, m), 6,04 (1H, d, j = 8,1 Hz), 7,28 (2H, br s), 7,71 (1H, s), 7,85 (1H, d, j = 8,1 Hz), 10,19 (1H, br).
Stufe 2: 5-Amino-N-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-2-propylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamidhydrochloridsalz
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 2 von Beispiel 12 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Amino-N-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-2-propylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid (Beispiel 19, Stufe 1) hergestellt.
MS (EI) m/z: 373 (M⁺).
Schmelzpunkt: 238°C.
IR(KBr) ν: 3447, 3377, 3339, 3177, 2932, 2714, 2648, 1632, 1566, 1518, 1437, 1377, 1308, 1296, 1277, 1236, 1117, 773 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,00 (3H, t, j = 7,4 Hz), 1,69–2,00 (6H, m), 2,15–2,19 (2H, m), 2,67–2,72 (2H, m), 3,02–3,14 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,32–3,58 (6H, m), 4,02–4,10 (1H, H, m), 6,06 (1H, d, j = 8,0 Hz), 7,40 (2H, br s), 7,75 (1H, s), 7,87 (1H, d, j = 8,0 Hz), 10,12 (1H, br s).
Analyse berechnet für C₂₀H₃₁N₅O₂·HCl·1,4H₂O: C, 55,20; H, 8,06; N, 16,09. Gefunden: C, 55,53; H, 7,99; N, 16,16.
Beispiel 20: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlor-2-isopropylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Stufe 1: Methyl-5-amino-6-chlor-2-isopropylimidazofl,2-a]pyridin-8-carboxylat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 2 von Beispiel 1 (Verfahren B) beschriebenen Verfahren aus Methyl-2,6-diamino-5-chlor-3-pyridincarboxylat (Beispiel 1, Verfahren B, Stufe 1) und 1-Brom-3-methylbutan-2-(Synthesis, 1976, 194–196) unter Verwendung von N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel hergestellt.
MS (EI) m/z: 267 (M⁺).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,29 (6H, d, j = 6,9 Hz), 2,93–3,02 (1H, m), 3,81 (3H, s), 7,73 (2H, br s), 7,87 (1H, s), 7,89 (1H, s).
Stufe 2: 5-Amino-6-chlor-2-isopropylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 4 von Beispiel 1 (Verfahren A) beschriebenen Verfahren aus Methyl-5-amino-6-chlor-2-isopropylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat (Beispiel 20, Stufe 1) hergestellt.
R_f-Wert: 0,33 (CH₂Cl₂ : MeOH, 20 : 1, V/V).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,32 (6H, d, j = 7,0 Hz), 3,04–3,13 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,22 (2H, br s). Es wurde kein Signal von COOH beobachtet.
Stufe 3: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlor-2-isopropylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindungen wurden gemäß dem in Stufe 3 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Amino-6-chlor-2-isopropylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure (Beispiel 20, Stufe 2) und 1-(1-Butyl-4-piperidinyl)methanamin (Beispiel 1, Verfahren A, Stufe 5) hergestellt.
MS (EI) m/z: 405 (M⁺).
Schmelzpunkt: 168°C.
IR(KBr) ν: 3325, 3196, 2959, 2932, 1641, 1609, 1560, 1514, 1462, 1425, 1271, 1236, 773, 750, 700, 656 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,86 (3H, t, j = 7,0 Hz), 1,19–1,56 (13H, m), 1,69–1,85 (4H, m), 2,21 (2H, t, j = 7,2 Hz), 2,79–2,89 (2H, m), 2,93–3,07 (1H, m), 3,29 (2H, t, j = 5,9 Hz), 7,57 (2H, br s), 7,85 (1H, s), 7,92 (1H, s), 10,06 (1H, br).
Analyse berechnet für C₂₁H₃₂ClN₅O·0,6H₂O: C, 60,52; H, 8,03; N, 16,80. Gefunden: C, 60,33; H, 8,10; N, 16,73.
Beispiel 21: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl)-2-isopropylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlor-2-isopropylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid (Beispiel 20, Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z: 371 (M⁺).
Schmelzpunkt: 138°C.
IR(KBr) ν: 3342, 3198, 2955, 2928, 1641, 1611, 1560, 1516, 1441, 1379, 1290, 773, 696 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,86 (3H, t, j = 7,2 Hz), 1,18–1,52 (13H, m), 1,70–1,74 (2H, m), 1,79–1,86 (2H, m), 2,20–2,25 (2H, m), 2,83–2,87 (2H, m), 2,93–3,06 (1H, m), 3,25–3,29 (2H, m), 6,03 (1H, d, j = 8,0 Hz), 7,28 (2H, br s), 7,72 (1H, s), 7,85 (1H, d, j = 8,0 Hz), 10,14 (1H, br). Analyse berechnet für C₂₁H₃₃N₅O·1,3H₂O: C, 63,87; H, 9,09; N, 17,73. Gefunden: C, 63,72; H, 8,94; N, 17,56.
Beispiel 22: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlor-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamidhydrochloridsalz
Stufe 1: Methyl-5-amino-6-chlor-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat
Die Titelverbindungen wurden gemäß dem in Stufe 2 von Beispiel 1 (Verfahren B) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Methyl-2,6-diamino-5-chlor-3-pyridincarboxylat (Beispiel 1, Verfahren B, Stufe 1), 2-Bromacetophenon und Natriumiodid hergestellt.
MS (EI) m/z: 301 (M⁺).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,86 (3H, s), 7,33–7,39 (1H, m), 7,46–7,52 (2H, m), 7,85 (2H, br s), 7,93–7,95 (3H, m), 8,58 (1H, s).
Stufe 2: 5-Amino-6-chlor-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure
Die Titelverbindungen wurden gemäß dem in Stufe 4 von Beispiel 1 (Verfahren A) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Methyl-5-amino-6-chlor-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat (Beispiel 22, Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,39–7,44 (1H, m), 7,50–7,55 (2H, m), 7,89–7,92 (2H, m), 7,97 (1H, s), 8,16 (2H, br s), 8,66 (1H, s). Es wurde kein Signal von COOH beobachtet.
Stufe 3: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlor-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindungen wurden gemäß dem in Stufe 3 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus 5-Amino-6-chlor-2- phenylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure (Beispiel 22, Stufe 2) und 1-(1-Butyl-4-piperidinyl)methanamin (Beispiel 1, Verfahren A, Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,86 (3H, t, j = 7,2 Hz), 1,22–1,65 (7H, m), 1,74–1,90 (4H, m), 2,24 (2H, t, j = 7,2 Hz), 2,86–2,90 (2H, m), 3,30–3,37 (2H, m), 7,36–7,42 (1H, m), 7,51 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,70 (2H, br s), 7,92–7,94 (3H, m), 8,62 (1H, s), 10,01 (1H, br).
Stufe 4: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlor-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamidhydrochloridsalz
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 2 von Beispiel 12 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlor-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid (Beispiel 22, Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z: 439 (M⁺).
Schmelzpunkt: 263°C.
IR(KBr) ν: 3508, 3173, 2959, 1647, 1607, 1587, 1556, 1510, 1452, 1425, 1340, 743, 729 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,90 (3H, t, j = 7,5 Hz), 1,23–1,36 (2H, m), 1,52–1,68 (4H, m), 1,82–1,97 (3H, m), 2,82–3,01 (4H, m), 3,32–3,51 (4H, m), 7,38–7,43 (1H, m), 7,50–7,55 (2H, m), 7,80 (2H, br s), 7,93–7,95 (3H, m) 8,71 (1H, s), 9,60 (1H, br s), 10,02 (1H, br).
Analyse berechnet für C₂₄H₃₀ClN₅O·HCl·1,5H₂O: C, 57,26; H, 6,81; N, 13,91. Gefunden: C, 57,58; H, 6,72; N, 13,88.
Beispiel 23: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Stufe 1: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlor-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid (Beispiel 22, Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z: 405 (M⁺).
Schmelzpunkt: 221°C.
IR(KBr) ν: 3327, 3152, 2930, 1641, 1558, 1379, 1294, 773, 739, 712 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,86 (3H, t, j = 7,1 Hz), 1,23–1,64 (7H, m), 1,75–1,90 (4H, m), 2,22–2,27 (2H, m), 2,87–2,90 (2H, m), 3,27–3,40 (2H, m), 6,12 (1H, d, j = 8,1 Hz), 7,35–7,53 (5H, m), 7,92–7,94 (3H, m), 8,44 (1H, s), 10,10 (1H, br).
Analyse berechnet für C₂₄H₃₁N₅O·0,1H₂CO₃·1,7H₂O: C, 65,44; H, 7,88; N, 15,83. Gefunden: C, 65,79; H, 7,48; N, 15,63.
Beispiel 24: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-2,6-dichlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Stufe 1: Ethyl-5-chlor-2-[(chloracetyl)amino]-6-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]nicotinat
Zu einer Lösung von Ethyl-2-amino-5-chlor-6-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]nicotinat (Beispiel 1, Verfahren A, Stufe 2,5 g, 16,7 mmol) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurden bei 0°C unter Stickstoff Kaliumcarbonat (5,1 g, 36,6 mmol) und Chloracetylchlorid (2,7 ml, 33,3 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem Wasser zugegeben worden war, wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Die kombinierte organische Phase wurde über Natriumsulfit getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung als blassgelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,36 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,41 (2H, q, j = 7,1 Hz), 4,81 (1H, br s), 8,30 (1H, s), 8,43 (1H, br s), 11,14 (1H, br s).
Stufe 2: Ethyl-5-amino-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat
Eine Lösung von Ethyl-5-chlor-2-[(chloracetyl)amino]-6-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]nicotinat (Beispiel 24, Stufe 1, 6,55 g) in t-Butylalkohol (150 ml) wurde 42 Stunden unter Rückfluss gehalten. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen und mit Ethylacetat gewaschen, um 1,28 g (29%) der Titelverbindung als blasslila Feststoff zu ergeben.
MS (EI) m/z:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,28 (3H, t, j = 7,2 Hz), 4,34 (2H, q, j = 7,2 Hz), 4,75 (2H, s), 8,38 (1H, s), 9,49 (2H, br s).
Stufe 3: Ethyl-5-amino-2,6-dichlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat
Eine Lösung von Ethyl-5-amino-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat (Beispiel 24, Stufe 2, 0,50 g, 2,00 mmol) in Phosphoroxychlorid (4 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde vorsichtig mit Wasser und 25% wässrigem Ammoniak behandelt. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen, um 385 mg (72%) der Titelverbindung zu ergeben.
MS (ESI+) m/z: 274 (M + 1).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,29 (3H, t, j = 7,1 Hz), 4,27 (2H, q, j = 7,1 Hz), 7,93 (2H, br s), 7,94 (1H, s), 8,19 (1H, s).
Stufe 4: 5-Amino-2,6-dichlorimidazo[1,2-alpyridin-8-carbonsäure
Die Titelverbindungen wurde gemäß dem in Stufe 4 von Beispiel 1 (Verfahren A) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Amino-2,6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat (Beispiel 24, Stufe 3) hergestellt.
MS (ESI) m/z: 244 (M – 1).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,35 (2H, br s), 7,91 (1H, s), 8,13 (1H, s). Es wurde kein Signal von COOH beobachtet.
Stufe 5: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-2,6-dichlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindungen wurden gemäß dem in Stufe 3 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Amino-2,6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure (Beispiel 24, Stufe 4) und 1-(1-Butyl-4-piperidinyl)methanamin (Beispiel 1, Verfahren A, Stufe 5) hergestellt.
MS (EI) m/z: 397 (M⁺).
IR(KBr) ν: 3323, 3165, 2951, 2936, 1634, 1607, 1576, 1556, 1491, 1312, 1258, 968, 723, 669 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,86 (3H, t, j = 6,9 Hz), 1,11–1,53 (7H, m), 1,64–1,68 (2H, m), 1,77–1,86 (2H, m), 2,19–2,24 (2H, m), 2,81–2,86 (2H, m), 3,16–3,29 (2H, m), 7,75 (2H, br s), 7,97 (1H, s), 8,23 (1H, s), 9,25 (1H, br).
Analyse berechnet für C₁₈H₂₅Cl₂N₅O·2H₂O: C, 49,77; H, 6,82; N, 16,12. Gefunden: C, 49,71; H, 6,82; N, 15,76.
Beispiel 25: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-2-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Stufe 1: Ethyl-5-amino-2-oxo-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Ethyl-5-amino-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat (Beispiel 24, Stufe 2) hergestellt.
MS (ESI⁺) m/z: 222 (M + 1).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,24 (3H, t, j = 7,1 Hz), 4,09 (2H, s), 4,18 (2H, q, j = 7,1 Hz), 6,01 (1H, d, j = 9,0 Hz), 7,96 (1H, d, j = 9,0 Hz), 8,06 (2H, br s).
Stufe 2: Ethyl-5-amino-2-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 3 von Beispiel 24 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Ethyl-5-amino-2-oxo-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat (Beispiel 25, Stufe 1) hergestellt.
MS (ESI⁺) m/z: 240 (M + 1).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,30 (3H, t, j = 7,0 Hz), 4,27 (2H, q, j = 7,0 Hz), 6,12 (1H, d, j = 8,6 Hz), 7,66 (2H, br s), 7,95 (1H, d, j = 8,6 Hz), 8,01 (1H, s).
Stufe 3: 5-Amino-2,6-dichlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 4 von Beispiel 1 (Verfahren A) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Ethyl-5-amino-2-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat (Beispiel 25, Stufe 2) hergestellt.
MS (ESI⁺) m/z: 212 (M + 1).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 6,19 (1H, d, j = 8,4 Hz), 7,80 (2H, br s), 7,96 (1H, d, j = 8,4 Hz), 8,07 (1H, s), 12,38 (1H, br s).
Stufe 4: 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-2-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 3 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus 5-Amino-2-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure (Beispiel 25, Stufe 3) und 1-(1-Butyl-4-piperidinyl)methanamin (Beispiel 1, Verfahren A, Stufe 5) hergestellt.
MS (ESI⁺) m/z: 364 (M + 1).
Schmelzpunkt = 113°C;
IR (KBr) ν: 3348, 3263, 3150, 2954, 2934, 2872, 2824, 1647, 1562, 1495, 1306, 1256, 1134, 966 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,86 (3H, t, j = 7,2 Hz), 1,20–1,55 (7H, m), 1,64–1,68 (2H, m), 1,78–1,86 (2H, m), 2,20–2,26 (2H, m), 2,83–2,87 (2H, m), 3,26–3,30 (2H, m), 6,17 (1H, d, j = 8,3 Hz), 7,50 (2H, br s), 7,97 (1H, d, j = 8,3 Hz), 8,06 (1H, s), 9,31 (1H, br).
Analyse berechnet für C₁₈H₂₆ClN₅O·1,1H₂O: C, 56,34; H, 7,41; N, 18,25. Gefunden: C, 56,14; H, 7,71; N, 17,92.
Beispiel 26: 5-Amino-6-chlor-N-[(1-isobutylpiperidin-4-yl)methyl]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid Stufe 1: Methyl-2,6-bis[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]nicotinat
In einem 5 L-Vierhalsrundkolben, der in eiskaltes Ethanol-Isopropanol-Bad (Isopropanol 13%, –15°C) eintauchte, wurde zu einer Lösung von 2,6-Bis[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]pyridin (J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 3310–3318, 126 g, 454 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1,5 L) während eines Zeitraums von 6 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise aus einem Tropftrichter (1 L) eine 2,66 M Lösung von n-Buthyllithium in Hexan (598 ml) gegeben (die Innentemperatur wurde auf –15°C bis –5°C gehalten). Die resultierende Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 12 Stunden bei 0°C (Innentemperatur) gerührt. Es wurde die Bildung eines gelblichen Niederschlags wahrgenommen. Dann wurde die Suspension auf –15°C gekühlt und Dimethylcarbonat (194 ml, 2,3 mmol) wurde in einer Portion zugegeben. Die Reaktionslösung wurde eine Stunde bei 0°C gerührt, mit 1,5 L 1 N wässriger Salzsäure gequencht, der pH-Wert durch Zugabe von 1 N wässriger Salzsäure auf ~4,5 reguliert, danach wurden 600 ml Ethylacetat zugefügt.
Nachdem die Phasen getrennt worden waren, wurde die organische Phase mit 1 L 0,2 N wässriger NaOH (1 L) und Salzlösung (500 ml) gewaschen. Jede wässrige Phase wurde zwei Mal mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Natriumsulfat (~300 g) getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether (300 ml) verdünnt, und die Lösung wurde eingedampft, um das restliche Ethylacetat azeotrop zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether (360 ml) bei 60°C unter gelindem Rühren gelöst, und danach wurde die kleine Portion des kristallinen erwünschten Produkts (~5 mg) als Impfkristall zugesetzt. Es wurde die Bildung eines blassgelben Niederschlags beobachtet. Die resultierende Suspension wurde (während des Zeitraums von 2 Stunden) auf Raumtemperatur abgekühlt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde durch Filterpapier filtriert, danach wurde der Kuchen mit Diisopropylether (80 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur einen Tag getrocknet, um die Titelverbindung (120 g, 358 mmol, 79%) als blassgelben Feststoff zu ergeben.
MS (EI) m/z: 335 (M⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,32 (9H, s), 1,35 (9H, s), 3,93 (3H, s), 8,04 (1H, d, j = 8,8 Hz), 8,31 (1H, d, j = 8,8 Hz), 9,32 (1H, br s), 11,47 (1H, br s).
Stufe 2: Methyl-5-chlor-2,6-bis[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]nicotinat
Zu einer Lösung von Methyl-2,6-bis[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]nicotinat (Beispiel 26, Stufe 1, 186 g, 555 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (930 ml) wurde tropfenweise aus einem Tropftrichter (1 L) über einen Zeitraum von 2,5 Stunden bei 70°C (Innentemperatur) unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von N-Chlorsuccinimid (81,5 g, 610 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (560 ml) gegeben. Die resultierende blassgelbe Lösung wurde 2 Stunden bei 70°C gerührt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionslösung wurde mit einer Lösung von 250 g Ammoniumchlorid und 100 g Natriumhydrogensulfit in 3 L Wasser gequencht und mit einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan (3 L, 3 : 1) extrahiert. Nachdem die Phasen getrennt waren, wurde die organische Phase mit Wasser (2 L) gewaschen, über Natriumsulfit (300 g) getrocknet und eingedampft. Der restliche blassgelbe Feststoff wurde in Isopropylether (1,4 L) gegeben und die resultierende Mischung 2 Stunden bei 60°C gerührt. Nachdem die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde die Mischung durch Filterpapier filtriert, und der Kuchen wurde mit Isopropylether (200 ml) gewaschen, unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet, um (153,9 g, 416 mmol) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
MS (ESI+) m/z: 370 (M + 1).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,34 (18H, s), 3,94 (3H, s), 8,30 (1H, s), 8,51 (1H, br s), 11,12 (1H, br s).
Stufe 3: Methyl-2,6-diamino-5-chlornicotinat
Zu einer farblosen Lösung von Methyl-5-chlor-2,6-bis[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]nicotinat (Beispiel 26, Stufe 2, 153,9 g, 416 mmol) in Methanol (1,5 L) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 20 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von Kalium-tert.-butoxid (185 g, 1,65 mol) in Methanol (500 ml) gegeben. Das Auflösen von Kalium-tert.-butoxid in Methanol war exotherm, so dass Kalium-tert.-butoxid portionsweise aus einem Pulverzugabetrichter über einen Zeitraum von zwei Stunden mit eiskaltem Wasserbad zu Methanol gegeben werden musste. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Reaktionslösung eine Stunde unter Stickstoffatmosphäre bei Rückflusstemperatur gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierende Suspension wurde eingedampft und etwa 1,3 L Methanol wurden entfernt (es verblieben etwa 700 ml Methanol). Zu dieser Mischung wurde Wasser (1,2 L) gegeben und eine Stunde mit Wasserbad bei Raumtemperatur gerührt (die Innentemperatur wurde auf 20°C gehalten), danach wurde die resultierende Suspension durch Filterpapier filtriert und der blassgelbe Feststoff unter vermindertem Druck 12 Stunden bei 50°C getrocknet, um 74,3 g (368,9 mmol, 89%) der Titelverbindung als blassgelben Kristall zu ergeben.
R_f-Wert: 0,28 (Ethylacetat/Hexan = 1 : 2).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,71 (3H, s), 6,77 (2H, br s), 6,94 (2H, br s), 7,72 (1H, s).
Stufe 4: Methyl-5-amino-6-chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat
Eine Mischung aus Methyl-2,6-diamino-5-chlornicotinat (Beispiel 26, Stufe 3,15 g, 74,4 mmol), Bromaceton (10,4 ml, 112 mmol) und Natriumiodid (16,7 g, 112 mmol) in Methanol (700 ml) wurde 22 Stunden unter Rückfluss gerührt. Es wurden weitere 2,5 ml (33 mmol) Bromaceton zugefügt und das Rühren 24 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumcarbonat gequencht und Methanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (250 ml × 10) extrahiert, wobei eine geringe Menge Methanol zugegeben wurde, um den organischen Feststoff zu lösen. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei mit Dichlormethan/Methanol (20 : 1) eluiert wurde, ergab einen dunkelbraunen Feststoff, der mit Ethylacetat gewaschen und filtriert wurde, um 10,5 g (43,9 mmol, 59%) der Titelverbindung als blassbraunen Feststoff zu ergeben.
MS (FAB) m/z: 240 (M + 1).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,34 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,70 (2H, br s), 7,83 (1H, s), 7,85 (1H, s).
Stufe 5: Methyl-5-amino-6-chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure
Eine Mischung aus Methyl-5-amino-6-chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat (Beispiel 26, Stufe 4, 10,5 g, 43,9 mmol) und 1 N Lithiumhydroxid (87,7 ml, 87,7 mmol) in Methanol (100 ml) wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser suspendiert und mit 2 N Salzsäure behandelt, um den pH-Wert auf 4 einzustellen. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Vakuum unter Erwärmen getrocknet, um 9,5 g (42,2 mmol, 96%) der Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben.
MS (EI) m/z: 225 (M⁺).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,38 (3H, s), 7,88 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,00 (2H, br s). Es wurde kein Signal von COOH beobachtet.
Stufe 6: 5-Amino-6-chlor-N-[(1-isobutylpiperidin-4-yl)methyl]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Zu einer Suspension von 5-Amino-6-chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure (Beispiel 26, Stufe 5, 7,0 g, 31,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid (140 ml) wurde bei Raumtemperatur 1,1'-Carbonyldiimidazol (6,0 g, 37,2 mmol) gegeben. Nachdem 5 Minuten gerührt worden war, wurde die Temperatur auf 60°C erhöht und das Rühren 2,5 Stunden fortgesetzt. Bei Raumtemperatur wurden weitere 2,5 g (15,5 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben und die Mischung bei der Temperatur 40 Minuten und bei 60°C 2 Stunden gerührt. Dann wurde bei Raumtemperatur eine N,N-Dimethylformamidlösung (25 ml) von (1-Isobutylpiperidin-4-yl)methylamin (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2271–2281, 6,3 g, 37,2 mmol) zugegeben, und das Rühren wurde 18 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde mit (165 ml) Wasser gequencht. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen und mit Wasser (200 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (150 ml × 2) extrahiert. Der Niederschlag und die organischen Extrakte wurden kombiniert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie (basisches Silikagel) gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1 bis 2 : 1) eluiert wurde, um einen blasgelben Feststoff (8,39 g) zu ergeben, der mit Diethylether (200 ml) gewaschen wurde, um 7,3 g (19,4 mmol, 63%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
MS (EI) m/z: 377 (M⁺).
Schmelzpunkt: 216–219°C.
IR (KBr) ν: 3472, 3246, 2951, 2920, 1638, 1607, 1562, 1545, 1437, 1321, 1265, 1148, 1101, 710 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,82 (6H, d, j = 6,6 Hz), 1,18–1,31 (2H, m), 1,41–1,55 (1H, m), 1,61–1,83 (5H, m), 1,97 (2H, d, j = 7,2 Hz), 2,37 (3H, s), 2,78–2,81 (2H, m), 3,28 (2H, t, j = 6,0 Hz), 7,58 (2H, br s), 7,86 (1H, s), 7,88 (1H, s), 9,92 (1H, br).
Analyse berechnet für C₁₉H₂₈ClN₅O: C, 60,39; H, 7,47; N, 18,53. Gefunden: C, 60,33; H, 7,68; N, 18,43.
Beispiel 27: 5-Amino-N-[(1-isobutylpiperidin-4-yl)methyl]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Stufe 1: 5-Amino-N-[(1-isobutylpiperidin-4-yl)methyl]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Eine Mischung aus 5-Amino-6-chlor-N-[(1-isobutylpiperidin-4-yl)methyl]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid (Beispiel 26, Stufe 6, 134 mg, 0,36 mmol), 10% Palladiumkohle (67 mg) und Ammoniumformiat (224 mg, 3,6 mmol) in Methanol (5 ml) wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch ein Celitekissen filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde mit 25% wässrigem Ammoniak (10 ml) behandelt, mit Dichlormethan (20 ml × 2) extrahiert und mit Salzlösung (20 ml) gewaschen. Entfernung des Lösungsmittels ergab 92,4 mg (0,37 mmol, 76%) der Titelverbindung als gelbes amorphes Material.
MS (EI) m/z: 343 (M⁺).
IR (KBr) ν: 3327, 3180, 2953, 2924, 1638, 1558, 1516, 1431, 1290 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,83 (6H, d, j = 6,5 Hz), 1,17–1,32 (2H, m), 1,40–1,54 (1H, m), 1,61–1,85 (5H, m), 1,99 (2H, d, j = 7,3 Hz), 2,36 (3H, s), 2,79–2,83 (2H, m), 3,25–3,29 (2H, m), 6,04 (1H, d, j = 8,1 Hz), 7,26 (2H, br s), 7,68 (1H, s), 7,85 (1H, d, j = 8,1 Hz), 10,00 (1H, br).
Analyse berechnet für C₁₉H₂₉N₅O·0,05C₄H₈O₂·0,5H₂O: C, 64,62; H, 8,59; N, 19,62. Gefunden: C, 64,89; H, 8,64; N, 19,36.
Beispiel 28: 5-Amino-6-chlor-N-{[1-(3,3-dimethylbutyl)piperidin-4-yl]methyl}-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Stufe I: Methyl-5-amino-6-chlor-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 4 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus Methyl-2,6-diamino-5-chlor-3-pyridincarboxylat (Beispiel 26, Stufe 3) und 1-Brom-2-butanon hergestellt.
MS (EI) m/z : 253 (M⁺).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,27 (3H, t, j = 7,5 Hz), 2,72 (2H, q, j = 7,5 Hz), 3,80 (3H, s), 7,72 (2H, s), 7,86 (1Hs s), 7,87 (1H, s).
Stufe 2: 5-Amino-6-chlor-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 5 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Methyl-5-amino-6-chlor-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxylat (Beispiel 28, Stufe 1) hergestellt.
MS (EI) m/z: 239 (M⁺).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,27 (3H, t, j = 7,2 Hz), 2,74 (2H, q, j = 7,2 Hz), 7,88 (1H, s), 7,95 (1H, s). Es wurde kein Signal von COOH beobachtet.
Stufe 3: tert.-Butyl-4-({[(5-amino-6-chlor-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidin-1-carboxylat
Eine Mischung aus 5-Amino-6-chlor-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure (Beispiel 28, Stufe 2, 10,00 g, 41,72 mmol), tert.-Butyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (J. Prugh, L. A. Birchenough und M. S. Egbertson, Synth. Commun., 1992, 22, 2357–60) (15,20 g, 70,93 mmol), DEPC (10,76 ml, 70,93 mmol) und Diisopropylethylamin (18,17 ml, 104,4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (267 ml) wurde bei Raumtemperatur 43 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat (40 ml) alkalisch gemacht und mit Dichlormethan (5 × 100 ml) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flash-Chromatographie des Rückstands, wobei mit Dichlormethan/Methanol (100 : 1 bis 20 : 1) eluiert wurde, ergab 19,08 g (90%) der Titelverbindung als gelbes Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,35 (3H, t, j = 7,6 Hz), 1,45 (9H, s), 1,88–1,28 (5H, m), 2,88–2,64 (2H, m), 3,52–3,38 (2H, m), 4,30–3,97 (4H, m), 5,17 (2H, br s), 7,21 (1H, s), 8,19 (1H, s), 10,21 (1H, bv).
Stufe 4: 5-Amino-6-chlor-2-ethyl-N-(piperidin-4-ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Zu einer gerührten Lösung von tert.-Butyl-4-({[(5-amino-6-chlor-2-ethylimidazo[1,2-a]-pyridin-8- yl)carbonyl]amino}methyl)piperidin-1-carboxylat (Beispiel 28, Stufe 3, 13,71 g, 31,44 mmol) in 10% Salzsäure-Methanol-Lösung (314 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (10 ml) gegeben. Nachdem bei Raumtemperatur 26 Stunden gerührt worden war, wurde die Mischung im Vakuum auf etwa 50 ml konzentriert. Der Rückstand wurde mit Natriumcarbonat im Überschuss alkalisch gemacht, und danach wurde unlösliches Material abfiltriert. Das Filtrat wurde azeotrop mit Ethanol konzentriert und mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (5 : 1, 200 ml) verdünnt. Der gebildete anorganische Feststoff wurde wieder abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um ein blassgelbes amorphes Material zu ergeben, das aus Ethanol kristallisiert wurde, um 4,79 g (45%) der Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff zu ergeben. Außerdem wurden 5,09 g (48%) der Verbindung aus der Mutterlauge erhalten.
MS (ESI) m/z: 336, 17 (M + H)⁺, 334, 14 (M – H)^–.
Schmelzpunkt (TG/DTA): 153°C.
IR (KBr) ν: 3387, 3300, 3188, 2964, 1639, 1605, 1562, 1514 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,30–0,90 (2H, m), 1,30 (3H, t, j = 7,6 Hz), 1,74–1,50 (3H, m), 2,55–2,36 (2H, m), 2,75 (2H, q, j = 7,6 Hz), 3,04–2,86 (2H, m), 3,27 (2H, t, j = 5,9 Hz), 7,86 (1H, s), 7,94 (1H, s), 10,05–9,94 (1H, m).
Analyse berechnet für C₁₆H₂₂ClN₅O·2,5H₂O·0,8 EtOH: C, 50,70; H, 7,49; N, 16,80. Gefunden: C, 50,57; H, 7,27; N, 16,80.
Stufe 5: 5-Amino-6-chlor-N-{[1-(3,3-dimethylbutyl)piperidin-4-yl]methyl}-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Zu einer gerührten Mischung aus 5-Amino-6-chlor-2-ethyl-N-(piperidin-4-ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid (Beispiel 28, Stufe 4, 450 mg, 1,34 mmol) und 1-Brom-3,3-dimethylbutan (606 mg, 3,35 mmol) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) wurden Kaliumcarbonat (648 mg, 4,69 mmol) und Natriumiodid (502 mg, 3,35 mmol) gegeben. Nachdem 42 Stunden bei 90°C gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (30 ml) und Wasser (20 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (30 ml × 2) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie (NH-Silikagel) des Rückstands, wobei mit Hexan/Ethylacetat (1 : 1 bis 1 : 2) eluiert wurde, ergab einen braunen Feststoff (296 mg), der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um 191 mg (34%) der Titelverbindung als blassbraunen Feststoff zu ergeben.
MS (ESI) m/z: 420 (M + H)⁺, 418 (M – H)^–.
Schmelzpunkt (TG/DTA): 234°C.
IR (KBr) ν: 3136, 2947, 1636, 1607, 1558 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,89 (9H, s), 1,36 (3H, t, j = 7,5 Hz), 1,98–1,36 (9H, m), 2,37–2,26 (2H, m), 2,83 (2H, q, j = 7,5 Hz), 3,02–2,92 (2H, m), 3,45 (2H, t, j = 6,2 Hz), 4,96 (2H, bsv), 7,12 (1H, s), 8,20 (1H, s), 10,17 (1H, bs).
Analyse berechnet für C₂₂H₃₄ClN₅O: C, 62,91 H, 8,16; N, 16,68. Gefunden: C, 62,71; H, 8,20; N, 16,62.
Beispiel 29: 5-Amino-6-chlor-2-ethyl-N-{[1-(2-methoxy-2-methylpropyl)piperidin-4-yl]methyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Stufe 1: tert.-Butyl-4-[(dibenzylamino)carbonyl]piperidin-1-carboxylat
Zu einer gerührten Mischung von 1-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-carbonsäure (J. Med. Chem. 1998, 41, 2492–2502, 3,0 g, 13,1 mmol), Dibenzylamin (2,5 ml, 13,1 mmol) und Diisopropylethylamin (3,4 ml, 19,7 mmol) in Dichlormethan (150 ml) wurde bei 0°C Pybrop (Brom-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorphosphat) (6,1 g, 15,7 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und zwischen Dichlormethan und Wasser partitioniert. Nach der Extraktion mit Dichlormethan wurde die kombinierte organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei mit Hexan/Ethylacetat (6 : 1) eluiert wurde, um 4,0 g (75%) der Titelverbindung als farbloses amorphes Material zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,43 (9H, s), 1,50–1,74 (4H, m), 1,78–1,95 (2H, m), 2,58–2,75 (2H, m), 4,45–4,51 (1H, m), 7,11–7,44 (10H, m).
Stufe 2: N,N-Dibenzylpiperidin-4-carboxamid
Zu einer gerührten Lösung von tert.-Butyl-4-[(dibenzylamino)carbonyl]piperidin-1-carboxylat (Beispiel 29, Stufe 1, 4,0 g, 10,0 mmol) in Methanol (550 ml) wurde bei 0°C 4 N HCl-Dioxan-Lösung (80 ml, 320 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden gerührt und eingedampft. Das resultierende amorphe Material wurde in wässrigem Ammoniak gelöst und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 3,0 g (99%) der Titelverbindung als farbloses amorphes Material zu ergeben.
MS (ESI) m/z: 309 (M + H)⁺, 307 (M – H)^–.
Stufe 3: N,N-Dibenzyl-N-(piperidin-4-ylmethyl)amin
Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (min. 80%, 1,50 g, 40,0 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten bei 0°C eine Lösung von N,N-Dibenzylpiperidin-4-carboxamid (Beispiel 29, Stufe 2, 3,08 g, 10,0 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0°C und 4 Stunden bei 40°C gerührt. Nachdem auf 0°C abgekühlt worden war, wurden vorsichtig tropfenweise Wasser (3,3 ml), 15% wässrige NaOH-Lösung und danach Wasser (10 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde durch ein Celitekissen filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 2,85 g (97%) der Titelverbindung als blassgelbes Öl zu ergeben.
MS (ESI) m/z: 295 (M + H)⁺, 293 (M – H)^–.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,90–1,10 (2H, m), 1,70–1,92 (4H, m), 2,20 (2H, d, j = 7,2 Hz), 2,78 (1H, s), 2,86 (2H, d, j = 11,5 Hz), 3,48 (4H, s), 7,16–7,35 (10H, m).
Stufe 4: 1-{4-[(Dibenzylamino)methyl]piperidin-1-yl}-2-methylpropan-2-ol
Eine Mischung von N,N-Dibenzyl-N-(piperidin-4-ylmethyl)amin (Beispiel 29, Stufe 3, 3,3 g, 11,21 mmol) und 2,2-Dimethyloxiran (12,1 ml, 134,5 mmol) in Methanol (40 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde unter Rühren 17 Stunden auf 40°C erwärmt. Die flüchtigen Komponenten wurden entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Amingel chromatographiert, wobei mit Hexan/Ethylacetat (50 : 1) eluiert wurde, um 3,0 g (73%) der Titelverbindung als farbloses amorphes Material zu ergeben.
MS (ESI) m/z: 367 (M + H)⁺.
Stufe 5: N,N-Dibenzyl-N-{[1-(2-methoxy-2-methylpropyl)piperidin-4-yl]methyl}amin
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (abt. 60% in Mineralöl, 342 mg, 8,6 mmol) in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (20 ml) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde bei 0°C eine Lösung von 1-{4-[(Dibenzylamino)methyl]piperidin-1-yl}-2-methylpropan-2-ol (Beispiel 29, Beispiel 4, 3,0 g, 8,2 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die kombinierte organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Amingel gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (100 : 1) eluiert wurde, um 0,76 g (24%) der Titelverbindung als farbloses amorphes Material zu ergeben.
MS (ESI) m/z: 381 (M + H)⁺.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,12 (6H, s), 0,99–1,19 (2H, m), 1,43–1,60 (1H, m), 1,69–1,74 (2H, m), 2,01–2,11 (2H, m), 2,11–2,26 (4H, m), 2,84–2,91 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,50 (3H, s), 7,18–7,37 (10H, m).
Stufe 6: [1-(2-Methoxy-2-methylpropyl)piperidin-4-yl)methylamin
Zu einer Lösung von N,N-Dibenzyl-N-{[1-(2-methoxy-2-methylpropyl)piperidin-4-yl]methyl}amin (Beispiel 29, Stufe 5, 756 mg, 1, 85 mmol) und Ammoniumformiat (583 mg, 9,24 mmol) in Methanol (40 ml) und Wasser (15 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 10% Palladium auf Kohle (185 mg) gegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung durch ein Celitekissen filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und wässrigem Ammoniak partitioniert. Nach Extraktion mit Dichlormethan wurde die kombinierte organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 275 mg (66%) der Titelverbindung als blassgelbes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,15 (6H, s), 1,17–1,26 (2H, m), 1,58–1,68 (1H, m), 2,05–2,19 (2H, m), 2,28 (2H, s), 2,53–2,56 (2H, m), 2,90–2,98 (2H, m), 3,20 (3H, s).
Stufe 7: 5-Amino-6-chlor-2-ethyl-N-{[1-(2-methoxy-2-methylpropyl)piperidin-4-yl]methyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Amino-6-chlor-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure (Beispiel 28, Stufe 2) und [1-(2-Methoxy-2-methylpropyl)piperidin-4-yl]methylamin (Beispiel 29, Stufe 6) hergestellt.
MS (ESI) m/z: 422 (M + H)⁺, 420 (M – H)^–.
Schmelzpunkt: 211°C.
IR (KBr) ν: 3466, 3250, 2955, 2930, 2918, 1632, 1620, 1600, 1545, 1437, 1319, 1268, 1146, 1105, 998 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,16 (6H, s), 1,35 (3H, t, j = 7,5 Hz), 1,71–1,76 (2H, m), 2,29 (2H, s), 2,82 (2H, q, j = 7,5 Hz), 2,46 (3H, s), 2,93–2,97 (2H, m), 3,43 (2H, t, j = 6,4 Hz), 4,97 (2H, brs), 7,14 (1H, s), 8,19 (1H, s), 10,08 (1H, br).
Analyse berechnet für C₂₁H₃₂ClN₅O₂·0,5H₂O: C, 59,14; H, 7,68; N, 16,42. Gefunden: C, 59,03; H, 7,62; N, 16,24.
Beispiel 30: 5-Amino-6-chlor-2-methyl-N-{[1-(2-methoxy-2-methylpropyl)piperidin-4-yl]methyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Stufe 1: 5-Amino-6-chlor-2-methyl-N-{[(1-(2-methoxy-2-methylpropyl)piperidin-4-yl]methyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Amino-6-chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure (Beispiel 26, Stufe 5) und [1-(2-Methoxy-2-methylpropyl)piperidin-4-yl]methylamin (Beispiel 29, Stufe 6) hergestellt.
MS (ESI) m/z: 408 (M + H)⁺, 406 (M – H)^–.
Schmelzpunkt: 211°C.
IR (KBr) ν: 3470, 3342, 3208, 2940, 2918, 1655, 1601, 1555, 1545, 1437, 1319, 1288, 1266, 1147 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,16 (6H, s), 1,39–1,47 (2H, m), 1,71–1,76 (2H, m), 2,16 (2H, t, j = 11,0 Hz), 2,29 (2H, s), 2,46 (3H, s), 2,93–2,97 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,43 (2H, t, j = 6,4 Hz), 4,97 (2H, br s), 7,14 (1H, s), 8,19 (1H, s), 10,08 (1H, br s).
Analyse berechnet für C₂₁H₃₂ClN₅O₂: C, 58,89; H, 7,41; N, 17,17. Gefunden: C, 58,62; H, 7,38; N, 16,93.

Claims

Verbindung mit der Formel (I):
oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon; worin: R¹ Wasserstoff oder Halogen ist; R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl sind; oder R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholino, Piperazino, Piperidino, Pyrrolidino, Azetidino, Pyrazolidino, (1,2,3,4)-Tetrahydroisochinolino und Perhydroisochinolino bilden können, die gegebenenfalls mit Halogen, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Mono- oder Di-(C₁-C₃)alkylamino oder C₁-C₃-Alkoxy(C₁-C₃)alkyl substituiert sein können; R⁴ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₃-Aryl, Aryl ausgewählt aus Phenyl und Naphthyl, Arylalkyl ausgewählt aus Phenyl-C₁-C₃-alkyl und Naphthyl-C₁-C₃-alkyl oder Heteroaryl ausgewählt aus Piperidino, Morpholino, Thiamorpholino, Pyrrolidino, Pyrazolino, Pyrazolidino, Pyrazoryl, Piperazinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl und Chinolyl ist; wobei das Aryl, Arylalkyl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit Halogen, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Mono- oder Di-(C₁-C₃)alkylamino oder C₁-C₃-Alkoxy-(C₁-C₃)alkyl substituiert sein kann; R⁵ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Acyl, Amido, Aryl ausgewählt aus Phenyl und Naphthyl, Arylalkyl ausgewählt aus Phenyl-C₁-C₃-alkyl und Naphthyl-C₁-C₃-alkyl oder Heteroaryl ausgewählt aus Piperidino, Morpholino, Thiamorpholino, Pyrrolidino, Pyrazolino, Pyrazolidino, Pyrazoryl, Piperazinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl und Chinolyl ist, wobei das Aryl, Arylalkyl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit Halogen, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Mono- oder Di-(C₁-C₃)alkylamino oder C₁-C₃-Alkoxy(C₁-C₃)alkyl substituiert sein kann; R⁶ C₁-C₅-Alkyl oder C₁-C₃-Alkoxy (C₁-C₅)alkyl ist; X NR⁹ ist und Y (CR⁷R⁸)_n ist, wobei R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ Halogen ist; R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_l-C₃-Alkyl sind, oder R² und R³ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholino, Piperazino und Piperidino bilden können; R⁴ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₃-Acyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino, Pyrazolino, Pyrazoryl, Piperazinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl ist; R⁵ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Acyl, Amido, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino, Pyrazolino, Pyrazoryl, Piperazinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl ist; R⁶ C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₃-Alkoxy-(C₁-C₄)alkyl ist; X NH ist und Y eine chemische Bindung oder Methylen ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ Chlor ist, R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl sind; R⁴ Wasserstoff oder Halogen ist; R⁵ Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₃-Alkyl ist; R⁶ C₃-C₄-Alkyl oder Methoxy-(C₁-C₄)alkyl ist; X NH ist und Y Methylen ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid; 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid; 5-Amino-6-chlor-N-[(1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid; 5-Amino-N-[(1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid; 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlor-2-methylimnidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid; 5-Amino-6-chlor-2-methyl-N-{1-[3-(methyloxy)propyl]-4-piperidinyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid; 5-Amino-6-chlor-2-methyl-N-({1-[3-(methyloxy)propyl]-4-piperidinyl}methyl)imidazolo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid und Salzen davon.
Verbindung gemäß Anspruch 4 ausgewählt aus 5-Amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid; 5-Amino-6-chlor-N-[(1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-carboxamid und Salzen davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungszuständen, die durch 5-HT₄-Rezeptoraktivität vermittelt werden, in einem Säuger, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von gastroösophagealer Reflux-Erkrankung, gastrointestinaler Erkrankung, Magenmotilitätsstörung, Motilitätsstörung des oberen Darms, Nicht-Ulcer-Dyspepsie, funktionaler Dyspepsie, Reizdarmsyndrom, Verstopfung, Dyspepsie, Ösophagitis, gastroösophagealer Erkrankung, Übelkeit, Erkrankung des zentralen Nervensystems, Morbus Alzheimer, kognitiver Störung, Erbrechen, Migräne, neurologischer Erkrankung, Schmerz, Hirninfarkt, Ängstlichkeit oder kardiovaskulärer Störung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungszuständen, die durch 5-HT₄-Rezeptoraktivität vermittelt werden, in einem Säuger.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei der Zustand gastroösophageale Reflux-Erkrankung, gastrointestinale Erkrankung, Magenmotilitätsstörung, Motilitätsstörung des oberen Darms, Nicht-Ulcer-Dyspepsie, funktionale Dyspepsie, Reizdarmsyndrom, Verstopfung, Dyspepsie, Ösophagitis, gastroösophageale Erkrankung, Übelkeit, Erkrankung des zentralen Nervensystems, Morbus Alzheimer, kognitive Störung, Erbrechen, Migräne, neurologische Erkrankung, Schmerz, Hirninfarkt, Ängstlichkeit oder kardiovaskuläre Störung ist.