DE69823227T2

DE69823227T2 - Kaliumkanalöffner

Info

Publication number: DE69823227T2
Application number: DE69823227T
Authority: DE
Inventors: A. William CARROLL; W. Mark HOLLADAY; P. James SULLIVAN; Irene Drizin; Q. Henry ZHANG
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-12-18
Filing date: 1998-12-16
Publication date: 2005-03-10
Anticipated expiration: 2018-12-17
Also published as: HUP0100112A2; CN1282321A; US20010036950A1; CN1158259C; NO317099B1; HUP0100112A3; CA2314948A1; NO20003104D0; PT1040097E; SK8732000A3; WO1999031059A1; NZ504371A; AU756505B2; BG64309B1; TR200001715T2; JP2002508354A; EP1040097A1; ATE264303T1; BR9813634A; BG104594A

Description

Diese Anmeldung ist eine Continuation-in-part der US-Patentanmeldung Nr. 08/993,392, die am 18. Dezember 1997 eingereicht wurde.
Technisches Gebiet
Neuartige Dihydropyridinverbindungen und deren Derivate können Kaliumkanäle öffnen und sind nützlich zur Behandlung einer Reihe von Erkrankungen.
Hintergrund der Erfindung
Kaliumkanäle spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Zellmembranerregbarkeit. Bei der Öffnung von Kaliumkanälen treten Veränderungen des elektrischen Potentials über der Zellmembran auf und führen zu einem stärker polarisierten Zustand. Eine Vielzahl von Krankheiten oder Leiden kann mit therapeutischen Mitteln behandelt werden, die Kaliumkanäle öffnen. Vgl. K. Lawson, Pharmacol. Ther., Bd. 70, S. 39–63 (1996); D. R. Gehlert et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., Bd. 18, S. 1093–1102 (1994); M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, Bd. 28, S. 95–127 (1993); J. E. Freedman et al., The Neuroscientist, Bd. 2, S. 145–152 (1996). Solche Krankheiten oder Leiden schließen Asthma, Epilepsie, Hypertonie, Impotenz, Migräne, Schmerz, Harninkontinenz, Schlaganfall, Raynaud's Syndrom, Eßstörungen, funktionelle Verdauungsstörungen und Neurodegeneration ein.
Kaliumkanalöffner wirken weiterhin als Relaxanzien der glatten Muskulatur. Da die Harninkontinenz durch spontane unkontrollierte Kontraktionen der glatten Muskulatur der Blase bedingt sein kann, bietet die Fähigkeit der Kaliumkanalöffner, Blasenzellen zu hyperpolarisieren und die glatte Muskulatur der Blase zu relaxieren, ein Verfahren, die Harninkontinenz zu verbessern oder zu verhindern.
Die WO 9408966 und EP 0539154 A1 offenbaren eine Gruppe von Acridindion- und Chinolon-Verbindungen, von denen angenommen wird, daß sie zur Behandlung der Harninkontinenz geeignet sind. Diese Verbindungen gehören der größeren allgemeinen chemischen Klasse der Dihydropyridine an. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich chemisch von denen der WO 94/08966 und EP 0539154 A1 , da sie mindestens eine Sulfonylgruppe an der 3-Position des Dihydropyridinrings besitzen.
Dihydropyridine unterschiedlicher chemischer Struktur können eine Reihe biologischer Wirkungen haben. Zum Beispiel offenbart die US 4,879,384 eine Gruppe von Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridinen, welche zur Dihydropyridin-Klasse gehören und Calciumkanalantagonisten sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich chemisch von denen der US 4,879,384 , da sie kein mit der 3-Position des Dihydropyridinrings verknüpftes Carbonsäurederivat aufweisen.
Die EP 0241281 offenbart substituierte Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridine und die EP 0462696 offenbart Pyrido[2,3-f][1,4]thiazepine und neuartige Pyrido[3,2-b][1,5]benzothiazepine. Diese Verbindungen sind als Calciumkanalantagonisten mit kardiovaskulärer, antiasthmatischer und Antibronchokonstriktions-Wirkung geeignet.
Somit unterscheiden sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung chemisch von denjenigen im Stand der Technik, hyperpolarisieren Zellmembranen, öffnen Kaliumkanäle, relaxieren Zellen der glatten Muskulatur, inhibieren Blasenkontraktionen und sind geeignet für die Behandlung von Erkrankungen, welche durch das Öffnen von Kaliumkanälen gelindert werden können.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft und offenbart eine Verbindung gemäß Formel I
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon,
worin
R₁ Alkyl ist;
R₂ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heteroaryl;
worin das Aryl oder Heteroaryl wahlweise substituiert sein kann;
n 0–2 ist;
A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und -X-R₃;
R₃ Alkyl oder Haloalkyl ist;
X -C(O)- oder -S(O)_p- ist, worin p 1–2 ist;
R₄ und R₅ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Haloalkyl; oder
R₁ und R₅ zusammen mit dem Ring, an welchen sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Schwefel enthaltenden Ring mit 1–2 Doppelbindungen und 0–2 Oxo-Substituenten bilden; oder
A und R₄ zusammen mit dem Ring, an welchen sie gebunden sind, einen Ring bilden, gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen carbozyklischen Ring mit 1–2 Doppelbindungen und 0–1 Oxo-Substituenten und einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Schwefel enthaltenden Ring mit 1–2 Doppelbindungen und 0–2 Oxo-Substituenten, vorausgesetzt, daß mindestens eins von R₁ und R₅ oder A und R₄ einen Ring bildet.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
In einer Ausführungsform offenbart die Erfindung eine Verbindung gemäß Formel I
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon, worin
R₁ Alkyl ist;
R₂ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heteroaryl;
worin das Aryl oder Heteroaryl wahlweise substituiert sein kann;
n 0–2 ist;
A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und -X-R₃;
R₃ Alkyl oder Haloalkyl ist;
X -C(O)- oder -S(O)_p- ist, worin p 1–2 bedeutet;
R₄ und R₅ unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Haloalkyl; oder
R₁ und R₅ zusammen mit dem Ring, an welchen sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Schwefel enthaltenden Ring bilden mit 1–2 Doppelbindungen und 0–2 Oxo-Substituenten; oder
A und R₄ zusammen mit dem Ring, an welchen sie gebunden sind, einen Ring bilden; gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen carbozyklischen Ring mit 1–2 Doppelbindungen und 0–1 Oxo-Substituenten und einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Schwefel enthaltenden Ring mit 1–2 Doppelbindungen und 0–2 Oxo-Substituenten, vorausgesetzt, daß mindestens eins von R₁ und R₅ oder A und R₄ einen Ring bildet.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt eine Verbindung gemäß Formel II ein
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon,
worin
R₂ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heteroaryl;
worin das Aryl oder Heteroaryl wahlweise substituiert ist;
n 1 oder 2 ist;
X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH₂-, -C(O)-, -S(O)- oder -S(O)₂-; und
n' und n'' unabhängig 1–3 bedeuten.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Verbindungen gemäß Formel I und II enthalten.
Definition der Begriffe
Der Begriff "Alkanoyl", wie er hierin benutzt wird, bezieht sich auf eine mittels einer Carbonyl(-C(O)-)-Gruppe an die molekulare Stammkomponente geknüpfte Alkylgruppe. Beispiele für Alkanoyl schließen Acetyl, Propionyl und ähnliche ein.
Der Begriff "Alkanoyloxy", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine mittels eines Sauerstoffatoms an die molekulare Stammgruppe geknüpfte Alkanoylgruppe.
Die Begriffe "Niederalkyl" oder "Alkyl", wie sie hierin verwendet werden, beziehen sich auf geradkettige oder verzweigtkettige Alkylradikale mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl und ähnliche.
Der Begriff "Alkenyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine monovalente Gruppe, abgeleitet aus einem Kohlenwasserstoff, welcher mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält, mittels Entfernens eines einzelnen Wasserstoffatoms. Alkenylgruppen schließen beispielsweise Vinyl (Ethenyl), Allyl (Propenyl), Butenyl, 1-Methyl-2-buten-1-yl und ähnliche ein.
Der Begriff "Alkylen" bezeichnet eine divalente Gruppe, abgeleitet mittels Entfernens von zwei Wasserstoffatomen von einem geradkettigen oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Ethylen, 1,3-Propylen, 2,2-Dimethylpropylen und ähnliche.
Der Begriff "Alkenylen" bezeichnet eine divalente Gruppe, abgeleitet von einem geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, welcher mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Beispiele für Alkenylen schließen -CH=CH-, -CH₂CH=CH-, -C(CH₃)=CH-, -CH₂CH=CHCH₂- und ähnliche ein.
Der Begriff "Alkylsulfinyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine wie zuvor definierte Alkylgruppe, die mit der molekularen Stammkomponente mittels einer Sulfinyl(-S(O))-Gruppe verknüpft ist. Beispiele für Alkylsulfinyl schließen Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Isopropylsulfinyl und ähnliche ein.
Der Begriff "Alkylsulfonyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine wie zuvor definierte Alkylgruppe, die mit der molekularen Stammkomponente mittels einer Sulfonyl(- S(O)₂)-Gruppe verknüpft ist. Beispiele für Alkylsulfonyl schließen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Isopropylsulfonyl und ähnliche ein.
Der Begriff "Alkinylen" bezieht sich auf eine divalente Gruppe, die mittels Entfernens zweier Wasserstoffatome aus einer geradkettigen oder verzweigtkettigen acyclischen Kohlenwasserstoffgruppe abgeleitet ist, enthaltend eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Beispiele für Alkinylen schließen -C≡C-, -C≡C-CH₂-, -C≡C-CH(CH₃)- und ähnliche ein.
Der Begriff "Alkoxy", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf R₄₁O-, worin R₄₁ eine wie oben definierte Niederalkylgruppe ist. Beispiele für Alkoxy schließen Ethoxy, tert.-Butoxy und ähnliche ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
Der Begriff "Alkoxyalkoxy", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine an die molekulare Stammgruppe mittels einer weiteren Alkoxygruppe geknüpfte Alkoxygruppe. Beispiele für Alkoxyalkoxy schließen Ethoxymethoxy, Propoxymethoxy und ähnliche ein.
Der Begriff "Alkoxyalkyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine wie zuvor definierte Alkoxygruppe, die mit einer wie zuvor definierten Alkylgruppe verknüpft ist. Beispiele für Alkoxyalkyl schließen Methoxymethyl, Methoxyethyl, Isopropoxymethyl und ähnliche ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
Der Begriff "Alkoxycarbonyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine wie zuvor definierte Alkoxygruppe, die mittels einer Carbonylgruppe an die molekulare Stammkomponente geknüpft ist. Beispiele für Alkoxycarbonyl schließen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und ähnliche ein.
Der Begriff "Alkinyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine monovalente geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe von 2 oder mehr Kohlenstoffatomen, abgeleitet von mindestens einem Alkin.
Der Begriff "Aryl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem mit einem oder mehreren aromatischen Ringen, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Naphthyridinyl, Indanyl, Indenyl und ähnliche. Die Arylgruppen dieser Erfindung können wahlweise mit 1–5 Substituenten substituiert sein, unabhängig voneinander gewählt aus Alkanoyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkinyl, Aryl, Azido, Carboxy, Cyano, Halo, Haloalkyl, Haloalkoxy, Heteroaryl, Hydroxy, Nitro, Thioalkoxy, -C(O)NR₆R₇ (worin R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Aryl sind), Thioureido, Ureido und -S(O)_pNR₆R₇. Zusätzlich dazu schließen die substituierten Arylgruppen Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl ein.
Der Begriff "Arylalkyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine wie zuvor definierte Arylgruppe, welche mit einer Niederalkyleinheit verknüpft ist, beispielsweise Benzyl oder ähnliche.
Der Begriff "Azido", wie hierin definiert, bezieht sich auf -N₃.
Der Begriff "Carboxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf -CO₂H.
Der Begriff "Cyano", wie hierin verwendet, bezieht sich auf -CN.
Der Begriff "Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein aliphatisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Ringen, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norbornyl, Adamantyl und ähnliche. Cycloalkylgruppen können unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, unabhängig voneinander ausgewählt aus Niederalkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halogen, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid.
Der Begriff "Cycloalkylalkyl", wie hierin definiert, bezieht sich auf eine mit einer Niederalkyleinheit verknüpfte Cycloalkylgruppe, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Cyclohexylmethyl.
Der Begriff "Halogen" oder "Halo", wie hierin verwendet, bezieht sich auf I, Br, Cl oder F.
Der Begriff "Haloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein wie oben definiertes Niederalkylradikal, welches mindestens einen Halogensubstituenten trägt, beispielsweise Chlormethyl, Fluorethyl, 1-Chlor-2-fluorpropyl, 2,3-Dichlorpropyl oder Trifluorethyl und ähnliche.
Der Begriff "Halogenalkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein wie oben definiertes Niederalkoxyradikal, welches mindestens einen Halogensubstituenten trägt, beispielsweise Chlormethoxy, Fluorethoxy, 1-Chlor-2-fluorpropoxy, 2,3-Dichlorpropoxy oder Trifluorethoxy und ähnliche.
Der Begriff "Heteroaryl", wie hierin verwendet, steht für einen aromatischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, welcher ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, unabhängig voneinander gewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Der 5-gliedrige Ring besitzt zwei Doppelbindungen, und die 6- und 7-gliedrigen Ringe besitzen drei Doppelbindungen. Der Begriff "Heteroaryl" schließt weiterhin bicyclische, tricyclische und tetracyclische Gruppen ein, in denen jedweder der obigen Heteroarylringe mit einem oder zwei Ringen verknüpft ist, unabhängig voneinander gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Arylring, einem Cyclohexanring, einem Cyclohexenring, einem Cyclopentanring, einem Cyclopentenring und einem anderen monocyclischen heterocyclischen Ring, wie beispielsweise Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl und ähnliche. Die Heteroarylgruppen dieser Erfindung können wahlweise mit 1–4 Substituenten substituiert sein, unabhängig voneinander gewählt aus Alkanoyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkinyl, Aryl, Azido, Carboxy, Cyano, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Heteroaryl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, Thioalkoxy, -C(O)NR₆R₇ (worin R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Aryl sind), Thioureido, Ureido und -S(O-_pNR₆R₇. Beispiele für Heteroaryl schließen folgendes ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt: Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Thienyl, Benzoxadiazol und Benzothiadiazol.
Die Begriffe "heterocyclischer Ring" oder „heterocyclisch" oder "Heterocyclus", wie hierin verwendet, beziehen sich auf jeglichen 3- oder 4-gliedrigen Ring, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome; ein Stickstoff-und ein Schwefelatom; oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom. Der 5-gliedrige Ring besitzt 0–2 Doppelbindungen, und die 6- und 7-gliedrigen Ringe besitzen 0–3 Doppelbindungen. "Heteroaryl", wie oben definiert, ist eine Untergruppe von "heterocyclisch". Die Stickstoffheteroatome können wahlweise quaternisiert sein. Der Begriff "heterocyclisch" schließt weiterhin bicyclische Gruppen ein, in welchen jeder der obigen heterocyclischen Ringe mit einem Cyclohexanring oder einem anderen heterocyclischen Ring (zum Beispiel und ähnlich) verknüpft ist. Heterocyclische schließen folgendes ein: Azetidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und ähnliche.
Heterocyclische können unsubstituiert oder mit Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein, unabhängig voneinander gewählt aus Hydroxy, Halogen, Oxo (=O), Alkylimino (R*N=, worin R* eine Niederalkylgruppe ist), Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, -COOH, -SO₃H und Niederalkyl. Zusätzlich dazu können Stickstoff enthaltende Heterocyclen N-geschützt sein.
Der Begriff "Hydroxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf -OH.
Der Begriff "Hydroxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine wie oben definierte Niederalkyleinheit, die mindestens einen Hydroxysubstituenten trägt, beispielsweise Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-2-hydroxypropyl, 2,3- Dihydroxypropyl und ähnliche.
Der Begriff "Nitro", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf -NO₂.
Der Begriff "Thioalkoxy", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf R₇₀S-, worin R₇₀ Niederalkyl ist. Beispiele für Thioalkoxy schließen Methylthio, Ethylthio und ähnliche ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Der Begriff "Thioureido", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf -NH-SC-NH₂.
Der Begriff "Ureido", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf -NH-CO-NH₂.
Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Prodrugs", wie er hierin verwendet wird, steht stellvertretend für solche Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die innerhalb des Bereichs der fundierten medizinischen Beurteilung für die Verwendung im Kontakt mit menschlichem Gewebe und dem niederer Tiere ohne unangemessene Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und ähnliche in Übereinstimmung mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis geeignet und in ihrer zugedachten Verwendung wirksam sind, sowie, wo dies möglich ist, die zwitterionischen Formen der Verbindungen der Erfindung. Prodrugs der vorliegenden Erfindung können schnell in vivo in die Stammverbindung gemäß der obigen Formel umgewandelt werden, beispielsweise mittels Hydrolyse in Blut, und schließen Ester-und Amidanaloga der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein. Eine detaillierte Diskussion ist in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Bd. 14 der A.C.S. Symposium-Reihe, und in Edward B. Roche, Hersg., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987) gegeben, hierin durch Bezugnahme eingeschlossen.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche mittels in vivo-Umwandlung einer anderen Verbindung, die einem Säugetier verabreicht wurde, gebildet werden, sollen in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung mit eingeschlossen sein.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Stereoisomere vorliegen, bei denen asymmetrische oder chirale Zentren vorliegen. Diese Stereoisomere sind "R" oder "S", abhängig von der Konfiguration der dem chiralen Kohlenstoffatom benachbarten Substituenten. Die vorliegende Erfindung behandelt unterschiedliche Stereoisomere und Mischungen davon. Stereoisomere schließen Enantiomere und Diastereomere und Mischungen von Enantiomeren und Diastereomeren ein. Einzelne Stereoisomere von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können synthetisch aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden, welche asymmetrische oder chirale Zentren enthalten, oder mittels Herstellung einer racemischen Mischung, gefolgt von Racematentrennung, wie sie Personen mit durchschnittlichen Fachkenntnissen wohlbekannt ist. Diese Verfahren der Racematentrennung werden veranschaulicht mittels (1) Verknüpfens einer Mischung von Enantiomeren mit einem chiralen Hilfsmittel, Trennung der entstehenden Mischung von Diastereomeren mittels Umkristallisierung oder Chromatographie und Freisetzung des optisch reinen Produkts von dem Hilfsmittel oder (2) direkter Trennung der Mischung von optischen Enantiomeren auf chiralen Chromatographiesäulen.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen folgendes ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt:
3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-phenyl-2H-thiopyrano[3,2-b]-chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid,
3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-(3-nitrophenyl)-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid,
10-(3-Cyanophenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid,
3,4,6,7,8,10-Hexahydro-l0-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid,
10-(3-Bromphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid,
10-(3-Fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid,
10-(3-Chlorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid,
3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2H- thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid,
10-(4-Bromphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid,
10-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid,
10-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid,
10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid,
10-(3,4-Difluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid,
10-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid,
10-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid,
3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-(4-methyl-3-nitrophenyl)2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid,
10-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid,
10-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-(3,4,5-trifluorphenyl)-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid,
10-(3-Pyridyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
10-(4-Pyridyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(3-Cyanophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(3-Nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,5,6,7,9- hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
3,4,5,6,7,9-Hexahydro-9-(4-methyl-3-nitrophenyl)thieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(3,4-Difluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
4-(3-Cyanophenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)chinolinon;
4,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-4-(3-nitrophenyl)-5(1H)-chinolinon;
4,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-5(1H)-chinolinon;
4-(3,4-Dichlorphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3- (methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon;
4,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4-(4-methyl-3-nitrophenyl)-3-(methylsulfonyl)-5(1H)chinolinon;
4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)chinolinon;
4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon;
4-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon;
4-(3,4,5-Trifluorphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon;
9-(3-Cyano)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b] thio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(4-Fluor-3-trifluormethyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]-thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(4-Methyl-3-nitro)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
8-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-on, 1,1-Dioxid;
8-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-on, 1,1-Dioxid;
1-[8-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-1,1-dioxido-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl]-ethanon;
1-[8-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-1,1-dioxido-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl]ethanon;
10-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,6,7,10-hexahydro-2H,5H-bisthiopyrano[3,2-b:2',3'-e]pyridin, 1,1,9,9-Tetraoxid;
3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-phenyl-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-(3-nitrophenyl)-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
10-(3-Cyanophenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
10-(3-Bromphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
10-(3-Fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
10-(3-Chlorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
10-(4-Bromphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2- b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
10-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
10-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
10-(3,4-Difluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
10-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
10-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-(4-methyl-3-nitrophenyl)2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
10-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
10-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-(3,4,5-trifluorphenyl)-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
10-(3-Pyridyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
10-(4-Pyridyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(3-Cyanophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(3-Nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
3,4,5,6,7,9-Hexahydro-9-(4-methyl-3-nitrophenyl)thieno[3,2- b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(3,4-Difluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
4-(3-Cyanophenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon;
4,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-4-(3-nitrophenyl)-5(1H)-chinolinon;
4,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-5(1H)-chinolinon;
4-(3,4-Dichlorphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon;
4,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4-(4-methyl-3-nitrophenyl)-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon;
4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon;
4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon;
4-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon;
4-(3,4,5-Trifluorphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon;
9-(3-Cyano)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano-[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b] thio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(4-Fluor-3-trifluormethyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]-thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(4-Methyl-3-nitro)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
8-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-on, 1,1-Dioxid;
8-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-on, 1,1-Dioxid;
1-[8-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-1,1-dioxido-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl]-ethanon;
1-[8-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-1,1-dioxido-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl]-ethanon;
10-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,6,7,10-hexahydro-2H,5H-bisthiopyrano[3,2-b:2',3'-e]pyridin, 1,1,9,9-Tetraoxid;
9-(3,4-Difluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
8-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2í,3í-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid;
8-(3-Cyanophenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
8-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2í,3í-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid;
10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H,5H-dithiopyrano[3,2-b:2í,3í-e]pyridin, 1,1,9,9-Tetraoxid;
3,4,5,6,7,9-Hexahydro-9-(3-nitrophenyl)-cyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
8-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
8-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
2,3,4,5,6,8-Hexahydro-8-(3-nitrophenyl)-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-(3-nitrophenyl)-2H,5H-dithiopyrano [3,2-b:2í,3í-e]pyridin, 1,1,9,9-Tetraoxid;
8-(3,4-Dichlorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
8-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
8-(3-Cyanophenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2í,3í-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid;
8-(2-Cyano-4-pyridinyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
8-(3-Bromphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
8-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2í,3í-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid;
8-(4-Brom-2-thienyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
8-(5-Brom-2-thienyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
2,3,4,5,6,8-Hexahydro-8-(5-nitro-3-thienyl)-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
2,3,4,5,6,8-Hexahydro-8-(5-nitro-2-thienyl)-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
2,3,4,5,6,8-Hexahydro-8-(5-nitro-2-furyl)-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
8-(3,4-Dibromphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
2,3,4,5,6,8-Hexahydro-8-(3-nitrophenyl)-dithieno[3,2-b:2í,3í-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid;
8-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2í,3í-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid;
8-(3,4-Chlorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2í,3í-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid;
8-(4-Bromphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
8-(3,4-Difluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b] thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
8-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
9-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid;
8-(3-Cyano-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2í,3í-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid;
(+)(9R)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid;
(–)(9S)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid;
8-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
(–)(8S)-8-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
(+)(8R)-8-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
9-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid;
9-(4-Fluor-3-iodphenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid;
8-(4-Fluor-3-iodphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid;
(+)9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
(–)9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
(+)10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
(–)10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid;
(+)(9R)-9-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
(–)(9S)-9-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
(+)(9R)-9-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid;
(–)(9S)-9-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid;
(+)(9R)-9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
(–)(9S)-9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid;
11-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,7,8,9,11-octahydrothiepino[3,2-b]chinolin-10(6H)-on, 1,1-Dioxid; und
10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-9H-cyclopenta[b]thiepino[2,3-e]pyridin-9-on
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon.
Herstellung von Verbindungen der Erfindung
Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden im Zusammenhang mit den folgenden Syntheseschemata und Verfahren besser verstanden werden, die einen Weg zeigen, mit dem die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können.
Die Verbindungen dieser Erfindung können mittels einer Vielzahl synthetischer Wege hergestellt werden. Repräsentative Verfahren sind in den Schemata 1–2 dargestellt.
Schema 1
Wie in Schema 1 gezeigt, wurden die Dihydropyridine gemäß Formel I mittels Erwärmen des Ketons (i) mit dem Aldehyd (ii) und Enamin (iii) in einem protischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethylalkohol, hergestellt. In dem Fall, in dem R₁ und R₅ einen 5-gliedrigen Ring bilden, kann ein zusätzlicher Erwärmungsschritt notwendig sein, um das Produkt zu liefern.
Schema 2
Wie in Schema 2 gezeigt, werden die Dihydropyridine gemäß Formel I für die Beispiele, worin X S(O)_pist, worin p 2 bedeutet, R₁ = R₃ und R₄ = R₅, mittels Erwärmen von 2 Äquivalenten von (i) mit 1 Äquivalent von (ii) und konzentriertem Ammoniumhydroxid in einem protischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethylalkohol, hergestellt.
Die folgenden Verfahren dienen zur Veranschaulichung und nicht zur Beschränkung des Schutzumfangs der Erfindung, wie sie in den angefügten Ansprüchen definiert ist. Darüber hinaus werden alle Entgegenhaltungen hierin durch Bezugnahme mit eingeschlossen.
Schema 3
Beispiele der vorliegenden Erfindung, die ein Chiralitätszentrum besitzen und somit in racemischer Form existieren, wurden mittels des in Schema 3 gezeigten Verfahrens in die einzelnen Enantiomere getrennt. Die racemischen Verbindungen gemäß allgemeiner Formel 2 wurden mit Kalium-t-butoxid (1 Äquivalent) in Tetrahydrofuran, gefolgt von 8-Phenylmenthyl-chlorformiat, zur Reaktion gebracht, um eine Mischung von diastereomeren 8-Phenylmenthyl-carbamaten (i) und (ii) zu erzeugen. Die Diastereomere (i) und (ii) wurden mittels Säulenchromatographie über Kieselgel getrennt und die 8-Phenylmenthol-Komponente mittels Reaktion mit Natriummethoxid in Methanol entfernt, um die einzelnen gezeigten Enantiomere zu liefern.
Zusätzlich zur Anwendung des in Schema 3 gezeigten Verfahrens wurden einzelne Enantiomere von Verbindungen der Erfindung auch mittels chiraler Chromatographie voneinander getrennt.
Beispiel 1
3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-(3-nitrophenyl)-2H-thiopyrano-[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
Eine Lösung von 3-Nitrobenzaldehyd (151 mg, 1,00 mMol), Tetrahydrothiopyran-3-on-1,1-dioxid (148 mg, 1,00 mMol), hergestellt mittels des in J. Heterocycl. Chem. (1990), 27, 1453 beschriebenen Verfahrens, und 3-Amino-2-cyclohexen-1-on (111 mg, 1,00 mMol) in Ethanol (7 ml) wurde bis zum Rückfluß über 24 Stunden erwärmt und abgekühlt. Der präzipitierte Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen, getrocknet und mit heißem Methanol verrieben, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (APCI) m/e 375 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 9,48 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C, 57,74; H, 4,85; N, 7,48. Gefunden: C, 57,41; H, 4,75; N, 7,39.
Beispiel 2
10-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
3,4-Dichlorbenzaldehyd (175 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 398 (M + H)⁺, 400 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 9,40 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₁₇Cl₂NO₃S: C, 54,28; H, 4,30; N, 3,52. Gefunden: C, 54,13; H, 4,18; N, 3,46.
Beispiel 3
10-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (159 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 382 (M + H)⁺, 384 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,15 (ddd, 1H), 7,26 (m, 3H), 9,38 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₁₇ClFNO₃S: C, 56,62; H, 4,49; N, 3,67. Gefunden: C, 56,64; H, 4,43; N, 3,57.
Beispiel 4
10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (203 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 426 (M + H)⁺, 428 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 9,35 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₁₇BrFNO₃S: C, 50,71; H, 4,02; N, 3,29. Gefunden: C, 50,69; H, 3,99; N, 3,16.
Beispiel 5
10-(3-Cyanophenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
3-Cyanobenzaldehyd (131 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
MS (APCI) m/e 355 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,07 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,54 (dt, 1H), 7,60 (dt, 1H), 9,40 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₉H₁₈N₂O₃S: C, 64,39; H, 5,12; N, 7,90. Gefunden: C, 64,18; H, 5,15; N, 7,83.
Beispiel 6
3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
3-Trifluormethylbenzaldehyd (134 l, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 398 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,74 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 5,11 (s, 1H), 7,48 (br. s, 4H), 9,40 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₉H₁₈F₃NO₃S: C, 57,42; H, 4,57; N, 3,52. Gefunden: C, 57,12; H, 4,67; N, 3,39.
Beispiel 7
10-(3,4-Difluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
3,4-Difluorbenzaldehyd (110 l, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 366 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,26 (dt, 1H), 9,37 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₁₇F₂NO₃S: C, 59,17; H, 4,69; N, 3,83. Gefunden: C, 58,91; H, 4,70; N, 3,69.
Beispiel 8
10-(3-Bromphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
3-Brombenzaldehyd (117 l, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
MS (APCI) m/e 408 (M + H)⁺, 410 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 9,40 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₁₈BrNO₃S: C, 52,95; H, 4,44; N, 3,43. Gefunden: C, 52,91; H, 4,53; N, 3,37.
Beispiel 9
3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-(3,4,5-trifluorphenyl)-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
3,4,5-Trifluorbenzaldehyd (160 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 384 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 9,41 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₁₆F₃NO₃S: C, 56,39; H, 4,21; N, 3,65. Gefunden: C, 56,26; H, 4,27; N, 3,55.
Beispiel 10
10-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4,6,7,8,10-hexahydro- 2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
3-Fluor-5-trifluormethylbenzaldehyd (192 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 416 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,14 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 9,45 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₉H₁₇F₄NO₃S: C, 54,94; H, 4,12; N, 3,37. Gefunden: C, 54,84; H, 4,20; N, 3,26.
Beispiel 11
10-(3-Fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b] chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
3-Fluorbenzaldehyd (106 l, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
MS (APCI) m/e 348 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,25 (dt, 1H), 9,35 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₁₈FNO₃S: C, 62,23; H, 5,22; N, 4,03. Gefunden: C, 61,95; H, 5,03; N, 3,89.
Beispiel 12
3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-phenyl-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
Benzaldehyd (102 l, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 330 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,73 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 9,28 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₁₉NO₃S: C, 65,63; H, 5,81; N, 4,25. Gefunden: C, 65,57; H, 5,99; N, 4,12.
Beispiel 13
10-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd (194 mg, 1,01 mMol) wurde wie in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 416 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,09 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,50 (m, 2H), 9,42 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₉H₁₇F₄NO₃S: C, 54,93; H, 4,12; N, 3,37. Gefunden: C, 54,77; H, 4,16; N, 3,26.
Beispiel 14
3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-(4-methyl-3-nitrophenyl)-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
4-Methyl-3-nitrobenzaldehyd (165 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 389 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,22 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,09 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 9,42 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₉H₂₀N₂O₅S·0,25H₂O: C, 58,07; H, 5,25; N, 7,12. Gefunden: C, 58,21; H, 5,36; N, 6,95.
Beispiel 15
10-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
4-Chlor-3-fluorbenzaldehyd (159 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 382 (M + H)⁺, 384 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 9,37 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₁₇ClFNO₃S: C, 56,62; H, 4,49; N, 3,67. Gefunden: C, 56,36; H, 4,53; N, 3,59.
Beispiel 16
10-(3-Chlorphenol)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
3-Chlorbenzaldehyd (113 l, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
MS (APCI) m/e 364 (M + H)⁺, 366 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 9,35 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₁₈ClNO₃S: C, 59,42; H, 4,99; N, 3,85. Gefunden: C, 59,16; H, 5,13; N, 3,71.
Beispiel 17
3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
4-Trifluormethylbenzaldehyd (137 l, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 398 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,19 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 9,37 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₉H₁₈F₃NO₃S: C, 57,42; H, 4,56; N, 3,52. Gefunden: C, 57,28; H, 4,58; N, 3,32.
Beispiel 18
10-(4-Bromphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
4-Brombenzaldehyd (185 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
MS (APCI) m/e 408 (M + H)⁺, 410 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 9,32 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₁₈BrNO₃S: C, 52,95; H, 4,44; N, 3,43. Gefunden: C, 52,76; H, 4,34; N, 3,40.
Beispiel 19
10-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (185 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 409 (M + H)⁺, 411 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,21 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 9,45 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₁₇ClN₂O₅S: C, 52,88; H, 4,19; N, 6,85. Gefunden: C, 52,59; H, 4,11; N, 6,72.
Beispiel 20
4-(3,4-Dichlorphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon
Eine Lösung von Methansulfonylaceton (135 mg, 1,00 mMol), 3,4-Dichlorbenzaldehyd (175 mg, 1,00 mMol) und 3-Amino-2-cyclohexen-1-on (111 mg, 1,00 mMol) in Ethanol (7 ml) wurde für 24 Stunden bis zum Rückfluß erwärmt und abgekühlt. Der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt, mit, Ethanol gewaschen, getrocknet und mit Methanol verrieben, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 386 (M + H)⁺, 388 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 4,94 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 9,48 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₇H₁₇Cl₂NO₃S: C, 52,86; H, 4,44; N, 3,63. Gefunden: C, 52,91; H, 4,31; N, 3,55.
Beispiel 21
4-(3-Cyanophenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon
3-Cyanobenzaldehyd (131 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 20 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 343 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 4,99 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,63 (dt, 1H), 9,48 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₁₈N₂O₃S: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18. Gefunden: C, 63,15; H, 5,35; N, 8,11.
Beispiel 22
4-(3,4,5-Trifluorphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon
3,4,5-Trifluormethylbenzaldehyd (160 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 20 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
MS (APCI) m/e 370 (M – H)^–, 406 (M + Cl)^–; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 4,97 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 9,51 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₇H₁₆F₃NO₃S: C, 54,98; H, 4,34; N, 3,77. Gefunden: C, 55,14; H, 4,16; N, 3,76.
Beispiel 23
4,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4-(4-methyl-3-nitrophenyl)-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon
4-Methyl-3-nitrobenzaldehyd (165 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 20 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 377 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,73 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 9,48 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₂₀N₂O₅S: C, 57,43; H, 5,36; N, 7,44. Gefunden: C, 57,41; H, 5,28; N, 7,48.
Beispiel 24
4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon
4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (185 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 20 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 397 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 5,02 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 9,51 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₇H₁₇ClN₂O₅S: C, 51,45; H, 4,32; N, 7,06. Gefunden: C, 51,50; H, 4,26; N, 7,10.
Beispiel 25
4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon
3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (203 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 20 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 414 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 4,94 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 9,47 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₇H₁₇BrFNO₃S: C, 49,29; H, 4,14; N, 3,38. Gefunden: C, 49,57; H, 3,93; N, 3,39.
Beispiel 26
4,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-4-(3-nitrophenyl)-5(1H)-chinolinon
3-Nitrobenzaldehyd (151 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 20 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 363 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,70 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 5,07 (s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,65 (dt, 1H), 8,00 (m, 2H), 9,50 (br. s., 1H); Analyse berechnet für C₁₇H₁₈N₂O₅S: C, 56,34; H, 5,01; N, 7,73. Gefunden: C, 56,39; H, 4,92; N, 7,75.
Beispiel 27
4-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon
4-Chlor-3-fluorbenzaldehyd (159 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 20 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 370 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,73 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 4,96 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,46 (t, 1H), 9,46 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₇H₁₇ClFNO₃S: C, 55,21; H, 4,63; N, 3,79. Gefunden: C, 55,07; H, 4,50; N, 3,67.
Beispiel 28
4,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-5(1H)-chinolinon
4-Trifluormethylbenzaldehyd (137 l, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 20 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 386 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,72 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,50 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 5,02 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 9,65 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₁₈F₃NO₃S: C, 56,10; H, 4,71; N, 3,63. Gefunden: C, 56,13; H, 4,61; N, 3,56.
Beispiel 29
9-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
Eine Lösung von Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (144 mg, 1,07 mMol), hergestellt gemäß dem Verfahren in J. Heterocycl. Chem., Bd. 27, S. 1453 (1990), 3,4-Dichlorbenzaldehyd (175 mg, 100 mMol) und 3-Amino-2-cyclohexen-1-on (111 mg, 1,00 mMol) in Ethanol (7 ml) wurde für 24 Stunden bis zum Rückfluß erwärmt. Das Präzipitat wurde isoliert, für 24 Stunden bis zum Rückfluß in Toluol (5 ml) erwärmt und abgekühlt. Der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt, mit Toluol und Ethanol gewaschen und verrieben, um die Titelverbindung zu liefern. MS (APCI) m/e 384 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75–2,0 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,85 (dt, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,38 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 9,85 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₇H₁₅Cl₂NO₃S: C, 53,14; H, 3,93; N, 3,64. Gefunden: C, 52,97; H, 3,90; N, 3,56.
Beispiel 30
9-(3-Cyanophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
3-Cyanobenzaldehyd (136 mg, 1,04 mMol) wurde wie in Beispiel 29 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
MS (APCI) m/e 341 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,88 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,85 (dtd, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,36 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 7,45 (td, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 9,81 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₁₆N₂O₃S: C, 63,51; H, 4,73; N, 8,22. Gefunden: C, 63,31; H, 4,61; N, 8,19.
Beispiel 31
9-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd (130 l) wurde wie in Beispiel 29 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 402 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,88 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,85 (dtd, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,52 (m, 2H), 9,60 (br. s., 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₁₅F₄NO₃S·0,25H₂O: C, 53,27; H, 3,85; N, 3,49. Gefunden: C, 53,29; H, 3,74; N, 3,55.
Beispiel 32
3,4,5,6,7,9-Hexahydro-9-(4-methyl-3-nitrophenyl)-thieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
4-Methyl-3-nitrobenzaldehyd (165 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 29 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 375 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,88 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 2,85 (dtd, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 9,83 (br. s., 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₁₈N₂O₅S·0,25H₂O: C, 57,06; H, 4,92; N, 7,39. Gefunden: C, 57,24; H, 4,77; N, 7,23.
Beispiel 33
9-(3,4-Difluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
3,4-Difluorbenzaldehyd (110 1, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 29 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 352 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,90 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,82 (dt, 1H), 3,02 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,15 (ddd, 1H), 7,29 (dt, 1H), 9,79 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₇H₁₅F₂NO₃S: C, 58,11; H, 4,30; N, 3,99. Gefunden: C, 57,90; H, 3,96; N, 3,88.
Beispiel 34
9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (185 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 29 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 393 (M – H)^–, 395 (M – H)^–; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,90 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,85 (dtd, 1H), 3,01 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 9,88 (br. s, 1H); Analyse berechnet für: C, 51,71; H, 3,38; N, 7,09. Gefunden: C, 51,46; H, 3,86; N, 6,95.
Beispiel 35
1-[8-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-1,1-dioxido-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl]-ethanon
Eine Lösung von Tetrahydrothiopyran-3-on-1,1-dioxid (255 mg, 1,72 mMol), 3,4-Dichlorbenzaldehyd (250 mg, 1,43 mMol) und 4-Amino-3-penten-2-on (140 mg, 1,41 mMol) in Ethanol (5 ml) wurde für 24 Stunden bis zum Rückfluß erwärmt und abgekühlt. Der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 386 (M + H)⁺, 388 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 2,19 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 5,07 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 9,15 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₇H₁₇Cl₂NO₃S: C, 52,86; H, 4,44; N, 3,63. Gefunden: C, 52,74; H, 4,39; N, 3,64.
Beispiel 36
1-[8-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-1,1-dioxido-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl]ethanon
4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (220 mg, 1,19 mMol) wurde wie in Beispiel 35 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 397 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 2,19 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,4–2,6 (m, 2H), 3,1–3,3 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 9,19 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₇H₁₇ClN₂O_SS: C, 51,45; H, 4,32; N, 7,06. Gefunden: C, 51,18; H, 4,12; N, 7,03.
Beispiel 37
9-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
Eine Lösung von Tetrahydrothiopyran-3-on-1,1-dioxid (175 mg, 1,20 mMol), 3,4-Dichlorbenzaldehyd (175 mg, 1,00 mMol) und 3-Amino-2-cyclopenten-1-on, hergestellt gemäß dem in Synthesis, S. 176 (1990) beschriebenen Verfahren (101 mg, 1,05 mMol) in Ethanol (5 ml) wurde für 24 Stunden bis zum Rückfluß erwärmt und abgekühlt. Der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 384 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 9,98 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₇H₁₅Cl₂NO₃S·0,25H₂O: C, 52,52; H, 4,02; N, 3,60. Gefunden: C, 52,36; H, 3,69; N, 3,63.
Beispiel 38
9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclo-penta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (187 mg, 1,01 mMol) wurde wie in Beispiel 37 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 395 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,24 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 10,03 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₇H₁₅ClN₂O_SS·0,25H₂O: C, 51,13; H, 3,91; N, 7,01. Gefunden: C, 50,96; H, 4,02; N, 6,79.
Beispiel 39
9-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclo-penta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (158 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 37 behandelt und aus Methanol/Ethylaceat umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 368 (M + H)⁺, 370 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 2,25 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 7,30 (m, 2H), 9,96 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₇H₁₅ClFNO₃S: C, 55,51; H, 4,11; N, 3,81. Gefunden: C, 55,24; H, 3,85; N, 3,67.
Beispiel 40
9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclo-penta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (212 mg, 1,04 mMol) wurde wie in Beispiel 37 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 412 (M + H)⁺, 414 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,83 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 9,96 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₇H₁₅BrFNO₃S·0,25H₂O: C, 48,99; H, 3,75; N, 3,36. Gefunden: C, 48,98; H, 3,63; N, 3,28.
Beispiel 41
9-(3-Nitrophenol)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
3-Nitrobenzaldehyd (153 mg, 1,01 mMol) wurde wie in Beispiel 29 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 359 (M – H)^–; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,83 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,85 (dtd, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,99 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,67 (dt, 1H), 7,98 (t, 1H), 8,03 (ddd, 1H), 9,91 (s, 1H); Analyse berechnet für C₁₇H₁₆N₂O₅S: C, 56,65; H, 4,47; N, 7,77. Gefunden: C, 56,67; H, 4,35; N, 7,59.
Beispiel 42
9-(3-Cyanophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclo-penta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
3-Cyanobenzaldehyd (131 mg, 1,0 mMol) wurde wie in Beispiel 37 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/e 339 (M – H)^–; ¹H NMR (DMSO-d₆) 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,21 (m, 2H), 4,89 (s, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,64 (dt, 1H), 9,98 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₁₆N₂O₃S·0,25H₂O: C, 62,68; H, 4,82; N, 8,12. Gefunden: C, 62,53; H, 4,53; N, 8,08.
Beispiel 43
9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (201 mg, 0,99 mMol) wurde wie in Beispiel 29 behandelt und aus Methanol/Chloroform umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
MS (APCI); m/e 410 (M – H)^–, 412 (M – H)^–; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,88 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,83 (dtd, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,33 (t, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 9,78 (br. s., 1H); Analyse berechnet für C₁₇H₁₅BrFNO₃S: C, 49,52; H, 3,66; N, 3,39. Gefunden: C, 49,19; H, 3,59; N, 3,24.
Beispiel 44
8-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-on, 1,1-Dioxid
Eine Lösung von Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (171 mg, 1,28 mMol), 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (210 mg, 1,13 mMol) und 3-Amino-2-cyclopenten-1-on (110 mg, 1,13 mMol) in Ethanol (3 ml) wurde für 24 Stunden bis zum Rückfluß erwärmt und abgekühlt. Das Präzipitat wurde gesammelt, in Ethanol gewaschen, getrocknet und aus Methanol/Chloroform umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI); m/e 379 (M – H)^–; ¹H NMR (DMSO-d₆) 2,30 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,89 (dt, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,87 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 10,4 (s, 1H); Analyse berechnet für C₁₆H₁₃ClN₂O₅S·0,25CH₃OH: C, 50,19; H, 3,62; N, 7,20. Gefunden: C, 49,87; H, 3,26; N, 7,07.
Beispiel 45
10-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,6,7,10-hexahydro-2H,5H-bisthiopyrano[3,2-b:2',3'-e]pyridin, 1,1,9,9-Tetraoxid
Eine Lösung von Tetrahydrothiopyran-3-on-1,1-dioxid (150 mg, 1,01 mMol), 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (95 mg, 0,51 mMol) und konzentriertem Ammoniumhydroxid (0,5 ml) wurde auf 78°C in Ethanol (1 ml) für 24 Stunden in einer verschlossenen Röhre erwärmt und abgekühlt. Der präzipitierte Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen, getrocknet und mit heißem Aceton verrieben, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI); m/e 443 (M – H)^–; ¹H NMR (DMSO-d₆) 2,18 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 5,18 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 9,24 (s, 1H); Analyse berechnet für C₁₇H₁₇ClN₂O₆S₂·0,15NH₄OH: C, 45,36; H, 3,99; N, 6,72. Gefunden: C, 45,71; H, 3,85; N, 7,02.
Beispiel 46
10-(3-Pyridyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
3-Pyridincarboxaldehyd (94 l, 1,0 mMol) wurde wie in Beispiel 1 behandelt mit Umkristallisierung aus Methanol, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI); m/e 331 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,52 (dt, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,40 (br. s., 1H); Analyse berechnet für C₁₇H₁₈N₂O₃S·H₂O: C, 58,60; H, 5,79; N, 8,04. Gefunden: C, 58,79; H, 5,81; N, 7,63.
Beispiel 47
10-(4-Pyridyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
4-Pyridincarboxaldehyd (95 l, 1,0 mMol) wurde wie in Beispiel 1 behandelt und aus Methanol umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI); m/e 331 (M + H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 7,20 (d, 2H), 8,41 (d, 2H), 9,44 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₇H₁₈N₂O₃S: C, 61,80; H, 5,49; N, 8,48. Gefunden: C, 61,71; H, 5,40; N, 8,42.
Beispiel 48
9-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1- Dioxid
4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd (130 l) wurde wie in Beispiel 37 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI); m/e 400 (M – H)^–; ¹H NMR (DMSO-d₆) 2,25 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 9,96 (br. s., 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₁₅F₄NO₃S: C, 53,86; H, 3,77; N, 3,49. Gefunden: C, 53,60; H, 3,82; N, 3,38.
Beispiel 49
9-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
4-Methyl-3-nitrobenzaldehyd (165 mg, 1,00 mMol) wurde wie in Beispiel 37 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI); m/e 373 (M – H)^–; ¹H NMR (DMSO-d₆) 2,24 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,60 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 9,97 (br. s, 1H); Analyse berechnet für C₁₈H₁₈N₂O₅S: C, 57,74; H, 4,85; N, 7,48. Gefunden: C, 57,43; H, 4,72; N, 7,34.
Beispiel 50
9-(3,4-Difluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
3,4-Difluorbenzaldehyd (110 l) wurde gemäß dem in Beispiel 37 beschriebenen Verfahren behandelt, um 107 mg der genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d₆) 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,83 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,16 (ddd, 1H), 7,30 (dt, 1H), 9,95 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 350 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₇H₁₅F₂NO₃S: C, 58,11; H, 4,30; N, 3,98. Gefunden: C, 58,10; H, 4,32; N, 3,94.
Beispiel 51
8-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2í,3í-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid
4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (215 mg, 1,16 mMol), Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (310 mg, 2,32 mMol) und 2,0 M NH₃ in Ethylalkohol (0,75 ml, 1,5 mMol) wurden in Ethylalkohol (4 ml) für 3 Tage bei 80°C in einer verschlossenen Röhre erwärmt, abgekühlt, der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt und mit Ethylalkohol gewaschen. Der Feststoff wurde anschließend bis zum Rückfluß in Toluol mit katalytischer p-Toluolsulfonsäure erwärmt, abgekühlt, der Feststoff wurde gesammelt, mit Toluol, Ethylalkohol, Methylalkohol gewaschen und getrocknet. Verreiben mit heißem Methylalkohol/Chloroform (1 : 1) ergab 184 mg eines gebrochen-weißen Feststoffs.
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,85 (m, 2H), 3,00 (dt, 2H), 3,40 (m, 4H), 5,12 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 10,11 (br. s , 1H);
MS (APCI–) m/z 415 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₅H₁₃ClN₂O₆S₂·0,1 Toluol: C, 44,26; H, 3,26; N, 6,57. Gefunden: C, 44,63; H, 3,06; N, 6,53.
Beispiel 52
8-(3-Cyanophenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
3-Cyanobenzaldehyd (206 mg, 1,57 mMol), Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (212 mg, 1,58 mMol) und 3-Amino-2-cyclopenten-1-on (150 mg, 1,55 mMol) wurden in Ethanol (4 ml) für 3 Tage auf 80°C in einer verschlossenen Röhre erwärmt, abgekühlt, der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt und mit Ethanol gewaschen. Der Feststoff wurde anschließend bis zum Rückfluß in Ethanol (10 ml) mit 1 N HCl in Ether (0,5 ml) für 2 Stunden erwärmt, abgekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Das Rohöl wurde mit Ethylacetat verrieben und der entstehende Feststoff gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 252 mg eines gelbbraunen Feststoffs zu liefern. Sp. 156–176° C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,30 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,88 (dt, 1H), 3,07 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,70 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 10,38 (s, 1H);
MS (APCI–) m/z 325 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₇H₁₄N₂O₃S·0,33 EtOAc·0,75 H₂O: C, 59,64; H, 4,95; N, 7,59. Gefunden: C, 59,32; H, 4,77; N, 7,41.
Beispiel 53
8-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2í,3í-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid
3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (305 mg, 1,5 mMol), Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (402 mg, 3,00 mMol) und 2,0 M NH₃ in Ethanol (1,1 ml, 2,2 mMol) in Ethanol (3 ml) wurden für 3 Tage auf 80°C in einer verschlossenen Röhre erwärmt, abgekühlt, der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt und mit Ethanol gewaschen. Der Feststoff wurde über Nacht in Ethanol mit 1,0 M HCl in Ether (1 ml) bis zum Rückfluß erwärmt, abgekühlt, der Feststoff wurde gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um 185 mg der genannten Verbindung als gebrochen-weißen Feststoff zu liefern.
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,80 (m, 2H), 3,01 (dt, 2H), 3,35 (m, 4H), 4,97 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H), 9,19 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 432 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₅H₁₃BrFNO₄S₂: C, 41,48; H, 3,01; N, 3,22. Gefunden: C, 41,61; H, 2,76; N, 3,14.
Beispiel 54
10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H,5H-dithiopyrano[3,2-b:2í,3í-e]pyridin, 1,1,9,9-Tetraoxid
3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (202 mg, 1,0 mMol), Tetrahydrothiopyran-3-on-1,1-dioxid (305 mg, 2,06 mMol) und 2,0 M NH₃ in Ethanol (0,70 ml, 1,4 mMol) wurden in Ethanol (3 ml) für 5 Tage auf 80°C in einer verschlossenen Röhre erwärmt, abgekühlt, der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt und mit Ethanol gewaschen. Der Feststoff wurde anschließend über Nacht bis zum Rückfluß in Toluol (10 ml) erwärmt, abgekühlt, der Feststoff wurde gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um 129 mg der genannten Verbindung als weißen Feststoff zu liefern.
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,17 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 5,09 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 9,11 (s, 1H);
MS (APCI–) m/z 460 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₇H₁₇BrFNO₄S₂: C, 44,16; H, 3,70; N, 3,02. Gefunden: C, 43,97; H, 3,80; N, 2,95.
Beispiel 55
3,4,5,6,7,9-Hexahydro-9-(3-nitrophenyl)-cyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
3-Nitrobenzaldehyd (153 mg, 1,0 mMol), Tetrahydrothiopyran-3-on-1,1-dioxid (148 mg, 1,00 mMol) und 3-Amino-2-cyclopenten-1-on (97 mg, 1,00 mMol) wurden in Ethanol (3 ml) 5 Tage lang auf 80°C in einer verschlossenen Röhre erwärmt, abgekühlt, der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt, mit Ethanol gewachen und getrocknet, um 145 mg der genannten Verbindung als gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
Sp. > 260°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,23 (m, 2H), 4,98 (s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 10,03 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 359 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₇H₁₆N₂O₅S: C, 56,65; H, 4,47; N, 7,77. Gefunden: C, 56,34; H, 4,44; N, 7,50.
Beispiel 56
8-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (250 mg, 1,23 mMol) wurde gemäß dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren behandelt, außer daß die Erwärmungsphase über 3 Tage verlief und keine Umkristallisation notwendig war, um 241 mg der genannten Verbindung als gebrochen-weißen Feststoff zu ergeben.
Sp. > 260°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,30 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,85 (dt, 1H), 3,06 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,72 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 10,33 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 396 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₆H₁₃BrFNO₃S: C, 48,25; H, 3,29; N, 3,52. Gefunden: C, 48,26; H, 3,17; N, 3,34.
Beispiel 57
8-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7Hcyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd (0,20 ml), Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (136 mg, 1,01 mMol) und 3-Amino-2-cyclopenten-1-on (97 mg, 1,00 mMol) wurden in Ethanol (4 ml) für 3 Tage auf 80°C in einer verschlossenen Röhre erwärmt, abgekühlt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Flash-Chromatographie über Kieselgel (10% Methanol/Chloroform), gefolgt von Verreiben des Produkts mit Ethylacetat, ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
Sp. 254°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,30 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,88 (dt, 1H), 3,06 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,58 (m, 2H), 10,38 (s, 1H);
MS (APCI–) m/z 386 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₇H₁₃F₄NO₃S·0,25 H₂O: C, 52,10; H, 3,47; N, 3,57. Gefunden: C, 52,13; H, 3,31; N, 3,47.
Beispiel 58
2,3,4,5,6,8-Hexahydro-8-(3-nitrophenyl)-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
3-Nitrobenzaldehyd (225 mg, 1,49 mMol), Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (202 mg, 1,51 mMol) und 3-Amino-2-cyclopenten-1-on (144 mg, 1,48 mMol) wurden in Ethanol (5 ml) für 3 Tage auf 80°C in einer verschlossenen Röhre erwärmt, abgekühlt, und der präzipitierte Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 1,0 M HCl in Ether (0,1 ml) behandelt, für 1,5 Stunden bis zum Rückfluß erwärmt, abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Umkristallisierung aus Ethanol ergab 130 mg der genannten Verbindung als hellgelben Feststoff.
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,31 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,90 (dt, 1H), 3,08 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,90 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,73 (dt, 1H), 8,05 (m, 2H), 10,41 (s, 1H);
MS (APCI–) m/z 345 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₆H₁₄N₂O₅S: C, 55,48; H, 4,07; N, 8,08. Gefunden: C, 55,37; H, 4,02; N, 7,88.
Beispiel 59
3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-(3-nitrophenyl)-2H,5H-dithiopyrano[3,2-b:2í,3í-e]pyridin, 1,1,9,9-Tetraoxid
3-Nitrobenzaldehyd (153 mg, 1,0 mMol) wurde gemäß dem in Beispiel 54 beschriebenen Verfahren behandelt, um 188 mg der genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
Sp. > 260°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,19 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 5,23 (s, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,23 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 409 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₇H₁₈N₂O₆S₂: C, 49,75; H, 4,42; N, 6,82. Gefunden: C, 49,58; H, 4,34; N, 6,79.
Beispiel 60
8-(3,4-Dichlorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
3,4-Dichlorbenzaldehyd (175 mg, 1,0 mMol) wurde gemäß dem in Beispiel 52 beschriebenen Verfahren behandelt, um 204 mg der genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
Sp. > 260°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,30 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,87 (dt, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,72 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 10,36 (br.s, 1H);
MS (APCI–) m/z 368 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₆H₁₃Cl₂NO₃S: C, 51,90; H, 3,54; N, 3,78. Gefunden: C, 51,93; H, 3,59; N, 3,53.
Beispiel 61
8-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (0,16 ml) wurde gemäß dem in Beispiel 56 beschriebenen Verfahren behandelt, um 107 mg der genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,30 (t, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,85 (dt, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,39 (t, 2H), 4,72 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 10,31 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 352 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₆H₁₃ClFNO₃S: C, 54,32; H, 3,70; N, 3,96. Gefunden: C, 54,34; H, 3,68; N, 3,85.
Beispiel 62
8-(3-Cyanophenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno-[3,2-b:2í,3í-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid
3-Cyanobenzaldehyd (132 mg, 1,01 mMol), Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (272 mg, 2,03 mMol) und 2,0 M NH₃ in Ethanol (0,75 ml, 1,5 mMol) wurden in Ethanol (4 ml) für 3 Tage auf 80°C in einer verschlossenen Röhre erwärmt, abgekühlt, mit 1,0 M HCl in Ether (1 ml) behandelt, bis zum Rückfluß für 1 Stunde erwärmt, abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde einer Flash-Chromatographie über Kieselgel (15% Methanol/Chloroform) unterzogen und das Produkt mit Ethylacetat verrieben, um 87 mg der genannten Verbindung als gebrochen-weißen Feststoff zu ergeben.
Sp. 248°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,83 (dt, 2H), 3,02 (dt, 2H), 3,40 (m, 4H), 5,03 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 10,07 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 361 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₆H₁₄N₂O₄S₂·0,33 EtOAc·0,6H₂O: C, 51,71; H, 4,47; N, 6,96. Gefunden: C, 51,84; H, 4,21; N, 6,61.
Beispiel 63
8-(2-Cyano-4-pyridinyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
2-Cyanopyridin-4-carboxaldehyd (0,20 g, 1,52 mMol), hergestellt gemäß dem Verfahren nach Ashimori (Chem Pharm Bull, 1990, 38, 2446), Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (241 mg, 1,8 mMol) und 3-Amino-2-cyclopenten-1-on (0,146 g, 1,5 mMol) wurden für 3 Tage auf 40–50°C in Isopropanol erwärmt, abgekühlt, das Lösungsmittel wurde verdampft und eine Flash-Chromatographie (10% Methanol/Methylenchlorid) durchgeführt. Das Produkt wurde in Isopropanol gelöst, mit 1,0 M HCl in Ether (1,5 ml) behandelt, für 10 Minuten auf 50°C erwärmt, abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet, um 63,5 mg der genannten Verbindung als hellgelbes Pulver zu liefern.
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,30 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 10,48 (s, 1H);
MS (APCI–) m/z 326 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₆H₁₃N₃O₃S·0,42 C₂H₆O·0,25 H₂O·0,15 HCl: C, 57,31; H, 4,48; N, 11,62; Cl, 1,47. Gefunden: C, 57,63; H, 4,74; N, 11,22; Cl, 1,37.
Beispiel 64 8-(3-Bromphenol)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno [2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
3-Brombenzaldehyd (0,12 ml, 1,0 mMol), Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (137 mg, 1,02 mMol) und 3-Amino-2-cyclopenten-1-on (98 mg, 1,0 mMol) wurden in Ethanol (4 ml) für 3 Tage auf 80°C in einer verschlossenen Röhre erwärmt, anschließend mit 1,0 M HCl in Ether (0,5 ml) behandelt, für 3 Stunden bis zum Rückfluß erwärmt, abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde einer Flash-Chromatographie über Kieselgel (10% Methanol/Chloroform) unterzogen und das Produkt mit Ethylaceat verrieben, um 147 mg der genannten Verbindung als gebrochen-weißen Feststoff zu ergeben.
Sp. 246°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,32 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (dt, 1H), 3,07 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,69 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 10,33 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 378 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₆H₁₉BrNO₃S: C, 50,54; H, 3,71; N, 3,68. Gefunden: C, 50,62; H, 3,63; N, 3,54.
Beispiel 65
8-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2í,3í-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid
4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd (0,19 ml) wurde gemäß dem in Beispiel 62 beschriebenen Verfahren behandelt, um 35 mg der genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
Sp. > 260°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,83 (dtd, 2H), 3,02 (dt, 2H), 3,39 (m, 4H), 5,11 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 10,07 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 422 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₆H₁₃F₄NO₄S₂: C, 45,39; H, 3,09; N, 3,31. Gefunden: C, 45,23; H, 2,87; N, 3,12.
Beispiel 66
1-[8-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-1,1- dioxido-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl)]ethan-1-on
3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (246 mg, 1,21 mMol) wurde gemäß dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren behandelt, um 325 mg der genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
Sp. > 260°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,17 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 5,06 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 9,11 (s, 1H);
MS (APCI–) m/z 412 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₇H₁₇BrFNO₃S: C, 49,28; H, 4,13; N, 3,38. Gefunden: C, 49,06; H, 4,10; N, 3,28.
Beispiel 67
8-(4-Brom-2-thienyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
4-Bromthiophen-2-carboxaldehyd (500 mg, 2,6 mMol), Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (295 mg, 2,2 mMol) und 3-Amino-2-cyclopenten-1-on (215 mg, 2,2 mMol) wurden in Ethylalkohol (5 ml) für 2 Tage auf 80°C in einer verschlossenen Röhre erwärmt, abgekühlt, der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt, mit Ethanol gewaschen, in einer Lösung von Methanol/Methylenchlorid, 1 : 3, gelöst, durch Watte gefiltert, in einem Dampfbad auf konzentriert und kristallisiert, um 0,34 g der genannten Verbindung als hellbraunen Feststoff zu ergeben.
Sp. 254–255°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,35 (t, 2H), 2,53–2,75 (m, 2H), 2,78–2,91 (m, 1H), 2,97–3,10 (m, 1H), 3,42 (t, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 10,43 (bs, 1H);
MS (APCI+) m/z 386 (M + H)⁺, 403 (M + NH4)⁺, MS (APCI–) m/z 384 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₄H₁₂NO₃S₂Br: C, 43,53; H, 3,13; N, 3,63. Gefunden: C, 43,39; H, 2,84; N, 3,41.
Beispiel 68
8-(5-Brom-2-thienyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
5-Bromthiophen-2-carboxaldehyd (500 mg, 2,6 mMol) wurde gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um 0,297 g der genannten Verbindung als braunen Feststoff zu ergeben.
Sp. 246–247°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,35 (t, 2H), 2,52–2,73 (m, 2H), 2,78–2,90 (m, 1H), 2,95–3,08 (m, 1H), 3,41 (t, 2H), 4,92 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 10,39 (s, 1H);
MS (APCI–) m/z 384 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₄H₁₂NO₃S₂Br: C, 43,53; H, 3,13; N, 3,63. Gefunden: C, 43,19; H, 3,16; N, 3,31.
Beispiel 69
2,3,4,5,6,8-Hexahydro-8-(5-nitro-3-thienyl)-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
2-Nitrothiophen-4-carboxaldehyd (0,41 g, 2,6 mMol) wurde gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um 0,423 g der genannten Verbindung als braunes Pulver zu ergeben.
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,34 (t, 2H), 2,52–2,74 (m, 2H), 2,80–2,92 (m, 1H), 2,98–3,11 (m, 1H), 3,43 (t, 2H), 4,84 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 10,39 (s, 1H);
MS (APCI+) m/z 353 (M + H)⁺, 370 (M + NH₄)⁺, MS (APCI–) m/z 351 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₄H₁₂N₂O₅S₂: C, 47,72; H, 3,43; N, 7,95. Gefunden: C, 47,43; H, 3,22; N, 7,65.
Beispiel 70
2,3,4,5,6,8-Hexahydro-8-(5-nitro-2-thienyl)-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
5-Nitrothiophen-2-carboxaldehyd (205 mg, 1,30 mMol) wurde gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um 238 mg der genannten Verbindung als braunen Feststoff zu ergeben.
Sp. 251–254°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,37 (t, 2H), 2,56–2,78 (m, 2H), 2,83–2,96 (m, 1H), 3,01–3,14 (m, 1H), 3,46 (t, 2H), 5,07 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 10,59 (s, 1H);
MS (APCI+) m/z 353 (M + H)⁺, 370 (M + NH₄)⁺, (APCI–) m/z 351 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₉H₁₂N₂O₅S₂: C, 47,72; H, 3,43; N, 7,95. Gefunden: C, 47,39; H, 3,39; N, 7,67.
Beispiel 71
2,3,4,5,6,8-Hexahydro-8-(5-nitro-2-furyl)-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
5-Nitro-2-furaldehyd (185 mg, 1,30 mMol) wurde gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um 117 mg der genannten Verbindung als braunen Feststoff zu ergeben.
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,38 (t, 2H), 2,57–2,79 (m, 2H), 2,83–2,96 (m, 1H), 2,96–3,09 (m, 1H), 3,43 (t, 2H), 4,96 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 10,52 (s, 1H);
MS (APCI+) m/z 337 (M + H)⁺, 354 (M + NH₄)⁺, MS (APCI–) m/z 335 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₄H₁₂N₂O₆S: C, 50,00; H, 3,60; N, 8,33. Gefunden: C, 49,80; H, 3,42; N, 8,14.
Beispiel 72
8-(3,4-Dibromphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
3,4-Dibrombenzaldehyd (293 mg, 1,11 mMol), Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (146 mg, 1,09 mMol) und 3-Amino-2-cyclopenten-1-on (107 mg, 1,10 mMol) wurden in Ethanol (4 ml) für 3 Tage auf 80°C in einer verschlossenen Röhre erwärmt, abgekühlt; der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um 211 mg der genannten Verbindung zu ergeben. Das Filtrat wurde mit 1,0 M HCl in Ether (1 ml) behandelt, für 2 Stunden bis zum Rückfluß erwärmt, abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol behandelt, erwärmt, und der entstandene Feststoff wurde gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um zusätzlich 29 mg der genannten Verbindung zu ergeben. Die zwei Stoffchargen wurden vereinigt, mit heißem Ethylacetat verrieben, gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 197 mg der genannten Verbindung als gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
Sp. > 260°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,30 (t, 2H), 2,55–2,75 (m, 4H), 2,85 (dt, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,71 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 10,36 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 458 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₆H₁₃Br₂NO₃S: C, 41,85; H, 2,85; N, 3,05. Gefunden: C, 41,79; H, 2,75; N, 2,78.
Beispiel 73
2,3,4,5,6,8-Hexahydro-8-(3-nitrophenyl)-dithieno-[3,2-b:2í,3í-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid
3-Nitrobenzaldehyd (155 mg, 1,03 mMol), Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (273 mg, 2,04 mMol) und 2,0 M NH₃ in Ethanol (0,7 ml, 1,4 mMol) wurden in Ethanol (4 ml) für 3 Tage auf 80°C in einer verschlossenen Röhre erwärmt, abgekühlt, mit 1,0 M HCl in Ether (1 ml) behandelt, für 15 Minuten bis zum Rückfluß erwärmt, abgekühlt, der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde mit heißem Ethylacetat verrieben, gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 174 mg der genannten Verbindung als orange-gelben Feststoff zu ergeben.
Sp. 248–252°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,85 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 5,15 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,77 (dt, 1H), 8,10 (m, 2H), 10,09 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 381 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₅H₁₄N₂O₆S₂: C, 47,11; H, 3,68; N, 7,32. Gefunden: C, 47,47; H, 3,68; N, 7,29.
Beispiel 74
8-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2í,3í-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid
3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (160 mg, 1,0 mMol), Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (273 mg, 2,04 mMol) und 2,0 M NH₃ in Ethanol (0,7 ml, 1,4 mMol) wurden in Ethanol (4 ml) für 3 Tage in einer verschlossenen Röhre auf 80°C erwärmt, abgekühlt, der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um 146 mg der genannten Verbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben.
Sp. > 260°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,82 (dt, 2H), 3,02 (dt, 2H), 3,38 (m, 4H), 4,97 (s, 1H), 7,24–7,38 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H), 9,35 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 388 (M – H)–;
Analyse berechnet für C₁₅H₁₃ClFNO₄S₂: C, 46,09; H, 3,61; N, 3,58. Gefunden: C, 45,91; H, 3,40; N, 3,63.
Beispiel 75
4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5H-cyclopenta[b]pyridin-5-on
3,4-Dichlorbenzaldehyd (175 mg, 1,0 mMol), Methansulfonylaceton (137 mg, 1,01 mMol) und 3-Aminocyclopentenon (95 mg, 0,98 mMol) wurden in Ethanol (4 ml) für 3 Tage auf 80°C in einer verschlossenen Röhre erwärmt, abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohmaterial wurde einer Flash-Chromatographie auf Kieselgel (5 Methanol/Chloroform) unterzogen, um 80 mg der genannten Verbindung als gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
Sp. 218–220°C;
¹H NMR (CDCl₃) 2,48–2,50 (br. s, 5H), 2,59 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 6,53 (br. s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,48 (m, 2H);
MS (APCI–) m/z 370 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₆H₁₅Cl₂NO₃S: C, 51,62; H, 4,06; N, 3,76. Gefunden: C, 51,36; H, 3,99; N, 3,83.
Beispiel 76
4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-1,4,6,7,-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5H-cyclopenta[b]pyridin-5-on
4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (186 mg, 1,0 mMol) wurde gemäß dem in Beispiel 75 beschriebenen Verfahren behandelt, um 105 mg der genannten Verbindung als gebrochen weißen Feststoff zu ergeben.
Sp. 232°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,27 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 4,87 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 10,10 (s, 1H);
MS (APCI–) m/z 381 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₆H₁₅ClN₂O₅S: C, 51,62; H, 4,06; N, 3,76. Gefunden: C, 51,36; H, 3,99; N, 3,83.
Beispiel 77
8-(3,4-Chlorphenol)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2í,3í-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid
3,4-Dichlorbenzaldehyd (196 mg) wurde gemäß dem in Beispiel 74 beschriebenen Verfahren behandelt, um 165 mg der genannten Verbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben.
Sp. > 260°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,82 (m, 2H), 3,00 (dt, 2H), 3,39 (m, 4H), 4,97 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 9,53 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 404 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₅H₁₃Cl₂NO₄S₂: C, 44,34; H, 3,22; N, 3,44. Gefunden: C, 43,99; H, 3,11; N, 3,68.
Beispiel 78
8-(4-Bromphenol)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
4-Brombenzaldehyd (377 mg, 2,00 mMol), Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (230 mg, 1,7 mMol) und 3-Amino-2-cyclopenten-1-on (165 mg, 1,7 mMol) wurden in einer verschlossenen Röhre für 2 Tage auf 80°C erwärmt, abgekühlt, der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde mit 1,0 M HCl/Diethylether (4 ml) behandelt, für 15 Minuten bis zum Rückfluß erwärmt, abgekühlt, konzentriert, mit dem präzipitierten Feststoff vereinigt und mittels Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 Methanol/Methylenchlorid) aufgereinigt. Das Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 218 mg, der genannten Verbindung zu ergeben.
Sp. 253–256°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,30 (t, 2H), 2,51–2,72 (m, 2H), 2,79–2,91 (m, 1H), 2,97–3,09 (m, 1H), 3,34–3,42 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 10,27 (s, 1H);
MS (APCI+) m/z 380 (M + H)⁺, MS (APCI–) m/z 378 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₆H₁₄BrNO₃S: C, 50,54; H, 3,71; N, 3,68. Gefunden: C, 50,50; H, 3,74; N, 3,52.
Beispiel 79
8-(3,4-Difluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
3,4-Difluorbenzaldehyd (162 mg) wurde gemäß dem in Beispiel 56 beschriebenen Verfahren behandelt, um 169 mg der genannten Verbindung als weißes Pulver zu ergeben.
Sp. > 260°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,30 (t, 2H), 2,5–2,75 (m, 2H), 2,86 (dt, 1H), 3,07 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,72 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,18–7,36 (m, 2H), 10,32 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 336 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₆H₁₃F₂NO₃S: C, 56,96; H, 3,88; N, 4,15. Gefunden: C, 57,01; H, 3,78; N, 4,08.
Beispiel 80
8-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
4-Chlor-3-fluorbenzaldehyd (180 mg, 1,13 mMol) wurde gemäß dem in Beispiel 56 beschriebenen Verfahren behandelt, um 135 mg der genannten Verbindung als gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
Sp. > 260°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,30 (t, 2H), 2,50–2,75 (m, 2H), 2,87 (dt, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,73 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 10,32 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 352 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₆H₁₃ClFNO₃S: C, 54,31; H, 3,70; N, 3,95. Gefunden: C, 54,08; H, 3,65; N, 3,88.
Beispiel 81
9-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid
3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (264 mg, 1,66 mMol) wurde gemäß dem in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren behandelt, um 317 mg der genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
Sp. > 260°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 1,73–1,96 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,82 (dt, 1H), 3,02 (dt, 1H), 3,46 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 9,75 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 366 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₇H₁₅ClFNO₃S: C, 55,51; H, 4,11; N, 3,80. Gefunden: C, 55,24; H, 3,97; N, 3,85.
Beispiel 82
8-(3-Cyano-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2í,3í-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid
Beispiel 82A
3-Cyano-4-fluorbenzylbromid
Eine Lösung von 3-Cyano-4-fluortoluol (1,0 g, 7,4 mMol), N-Bromsuccinimid (1,3 g, 7,4 mMol) und katalytischem 2,2í-Azobisisobutyronitril (AIBN) in Benzol wurde für 16 Stunden bis zum Rückfluß erwärmt, bis zur Trockenheit eingedampft, und es wurde eine Flash-Chromatographie über Kieselgel durchgeführt, unter Elution mit 10% Ethylacetat/Hexan, um 1,0 g 3-Cyano-4-fluorbenzylbromid zu ergeben.
¹H NMR (CDCl₃) d 4,45 (s, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,65 (m, 2H).
Beispiel 82B
3-Cyano-4-fluorbenzylalkohol
Eine Lösung von 85%-iger Ameisensäure (0,63 ml) und Triethylamin (2,32 ml, 16,7 mMol) in Acetonitril wurde bei 0°C mit dem Produkt von Beispiel 82A (1,3 g, 5,6 mMol) behandelt, bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit eingedampft, mit Ethylacetat/Wasser extrahiert, die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, um einen Formiatester in Rohform zu ergeben. Dieser Rückstand wurde in Methanol : Wasser (5 : 1) gelöst, mit einer katalytischen Menge konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bis zur Trockenheit eingedampft, und es wurde eine Flash-Chromatographie über Kieselgel durchgeführt, unter Elution mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1), um 0,40 g 3-Cyano-4-fluorbenzylalkohol zu ergeben.
¹H NMR (CDCl₃) d 1,81 (t, 1H), 4,72 (d, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,62 (m, 2H).
Beispiel 82C
3-Cyano-4-fluorbenzaldehyd
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 82B (0,40 g, 2,6 mMol) in Chloroform (50 ml) wurde mit Mangan(IV)-oxid (0,55 g, 7,8 mMol) behandelt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie über Kieselgel unterzogen, unter Elution mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1), um 0,21 g 3-Cyano-4-fluorbenzaldehyd zu ergeben.
¹H NMR (CDCl₃) d 7,43 (t, 1H), 8,17 (m, 2H), 9,99 (s, 1H).
Beispiel 82D
3-Cyano-4-fluorbenzaldehyd (0,21 g, 1,4 mMol) wurde gemäß dem in Beispiel 62 beschriebenen Verfahren behandelt, um 0,20 g der genannten Verbindung als gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
Sp. 275–280°C (Zers.)
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,82 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 5,06 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 10,1 (s, 1H);
MS (ESI+) m/z 398 (M + NH₄)⁺, MS (ESI–) m/z 379 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₆H₁₃FN₂O₄S₂: C, 50,52; H, 3,44; N, 7,36. Gefunden: C, 50,47; H, 3,52; N, 7,26.
Beispiel 83
(+)-(9R)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid
Das Produkt aus Beispiel 43 (0,50 g) wurde auf einer chiralen Regis Whelk O2 5 × 25 cm-Säule mit 280 g Packung chromatographiert, unter Elution mit Hexan : Methanol : Methylenchlorid (77,5/15/7,5) als mobile Phase mit einer Durchlaufgeschwindigkeit von 117 ml/Minute, um 220 mg der genannten Verbindung als stärker polares Enantiomer zu ergeben.
[]²³ _D +50,24° (CH₃CN);
¹H NMR (DMSO-d₆) 1,72–1,98 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 9,8 (s, 1H);
MS (APCI+) m/z 414 (M + H)⁺;
Analyse berechnet für C₁₇H₁₅BrFNO₃S: C, 49,52; H, 3,66; N, 3,39. Gefunden: C, 49,56; H, 3,86; N, 3,33.
Beispiel 84
(–)-(9S)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid
Aus der, wie in Beispiel 83 beschriebenen, chiralen Chromatographie wurden 210 mg der genannten Verbindung als weniger polares Enantiomer erhalten.
[]²³ _D –48,8 (CH₃CN);
¹H NMR (DMSO-d₆) 1,72–1,98 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 9,8 (s, 1H);
MS (APCI+) m/z 414 (M + H)⁺:
Analyse berechnet für C₁₇H₁₅BrFNO₃S: C, 49,52; H, 3,66; N, 3,39. Gefunden: C, 49,54; H, 3,76; N, 3,41.
Beispiel 85
8-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
2,1,3-Benzoxadiazol-5-carboxaldehyd (0,296 g, 2,00 mMol), hergestellt gemäß dem Verfahren nach Gasco (Eur. J. Med. Chem., 1996, 31,3), Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (0,27 g, 2,0 mMol) und 3-Amino-2-cyclopenten-1-on (0,194 g, 2,00 mMol) wurden in Ethanol (4 ml) für 2 Tage in einer verschlossenen Röhre auf 80°C erwärmt, mit 1,0 M HCl in Ether (1 ml) behandelt, für 3 Stunden bis zum Rückfluß erwärmt, abgekühlt, der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um 0,27 g der genannten Verbindung zu ergeben.
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,31 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2 9 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 10,42 (s, 1H);
MS (CI/NH₃) m/z 361 (M + NH₄)⁺;
Analyse berechnet für C₁₆H₁₃N₃O₄S: C, 55,96; H, 3,81; N, 12,23. Gefunden: C, 55,80; H, 3,73; N, 12,18.
Beispiel 86
(–)-(8S)-8-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
Das Produkt aus Beispiel 56 (0,80 g) wurde auf einer 5 × 25 cm-Regis Whelko 2 Chiral-Säule mit 280 g Packung chromatographiert, unter Elution mit Hexan : Methanol : Methylenchlorid (70/15/15) als mobile Phase, bei einer Durchflußgeschwindigkeit von 117 ml/Minute, um 250 mg der genannten Verbindung als weniger polares Enantiomer zu ergeben.
[] ²³ _D –4,5° (CH₃CN);
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,3 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,71 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 10,35 (s, 1H);
MS (ESI+) m/z 400 (M + H)⁺;
Analyse berechnet für C₁₆H₁₃BrFNO₃S: C, 48,25; H, 3,29; N, 3,52. Gefunden: C, 48,14; H, 3,42; N, 3,42.
Beispiel 87
(+)-(8R)-8-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
Durch die, wie in Beispiel 86 beschriebenen, chirale Chromatographie wurden 264 mg der genannten Verbindung als das polarere Enantiomer erhalten.
[] ²³ _D +4,8° (CH₃CN);
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,3 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 10,35 (s, 1H);
MS (ESI+) m/z 400 (M + H)⁺;
Analyse berechnet für C₁₆H₁₃BrFNO₃S: C, 48,25; H, 3,29; N, 3,52. Gefunden: C, 48,14; H, 3,52; N, 3,42.
Beispiel 88
9-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid
2,1,3-Benzoxadiazol-5-carboxaldehyd (0,296 g, 2,00 mMol) wurde gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 0,42 g der genannten Verbindung zu ergeben.
¹H NMR (DMSO-d₆) 1,9 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 5,0 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 9,96 (s, 1H);
MS (ESI+) m/z 358 (M + H)⁺;
Analyse berechnet für C₁₇H₁₅N₃O₄S: C, 57,13; H, 4,23; N, 11,75. Gefunden: C, 57,05; H, 4,31; N, 11,73.
Beispiel 89
9-(4-Fluor-3-iodphenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid
Beispiel 89A
3-Amino-4-fluorbenzylalkohol
3-Amino-4-fluorbenzoesäure (15 g, 97 mMol) in THF wurde bei 0°C mit 1,0 M BH₃·THF (50 ml) behandelt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit zusätzlich 130 ml 1,0 M BH₃·THF behandelt, 10 Stunden gerührt, durch die Zugabe von Methanol neutralisiert, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde verdampft, das Produkt zwischen wäßrigem Natriumbicarbonat/Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht getrocknet (Natriumsulfat) und filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Das Produkt wurde mittels Flash-Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 1 : 1) gereinigt, um 7,0 g der genannten Verbindung zu ergeben.
¹H NMR (CDCl₃) 4,58 (s, 2H), 6,67 (br. m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (t, 1H).
Beispiel 89B
4-Fluor-3-iodbenzylalkohol
Das Produkt aus Beispiel 89A (7,0 g, 50 mMol) in Wasser (100 ml) wurde bei 0°C langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (30 ml) bei einer Geschwindigkeit versetzt, die bewirkte, daß die Temperatur unterhalb von 10°C verblieb, anschließend wurde eine wäßrige Lösung von Natriumnitrit (3,45 g, 50 mMol) tropfenweise zugegeben. Diese Lösung wurde anschließend zu einer Lösung von Kaliumiodid (8,13 g, 50 mMol) in Wasser (15 ml) gegeben, für 2 Stunden auf 60°C erwärmt, abgekühlt, mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen wurden mit 10 Natriumhydroxid, 1 M Natriumthiosulfat, 10 Chlorwasserstoffsäure, wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Material wurde mittels Flash-Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 7 : 3) gereinigt, um 6,4 g der genannten Verbindung zu ergeben.
¹H NMR (CDCl₃) 1,69 (t, 1H), 4,66 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H).
Beispiel 89C
4-Fluor-3-iodbenzaldehyd
Das Produkt aus Beispiel 89B (6,4 g, 26 mMol) in Chloroform (300 ml) wurde mit Mangan(IV)-oxid (4,5 g, 50 mMol) behandelt, über Nacht gerührt, mit einer zusätzlichen Portion Mangan(IV)-oxid (2,25 g) behandelt, über Nacht gerührt, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Material wurde mittels Flash-Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 1 : 4) aufgereinigt, um 1,9 g der genannten Verbindung zu ergeben.
¹H NMR (CDCl₃) 7,23 (t, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,32 (dd, 1H), 9,91 (s, 1H).
Beispiel 89D
9-(4-Fluor-3-iodphenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid
4-Fluor-3-iodbenzaldehyd (0,25 g, 1,0 mMol), Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (0,13 g, 1,0 mMol), 3-Amino-2-cyclohexen-1-on (0,11 g, 1,0 mMol) und Triethylamin (0,07 ml) wurden in Ethanol (2 ml) auf 80°C in einer verschlossenen Röhre für 96 Stunden erwärmt, abgekühlt, das Lösungsmittel wurde verdampft, Flash-Chromatographie über Kieselgel (10 Ethanol/Methylenchlorid) durchgeführt, das Produkt in Ethanol gelöst, mit 1,0 M HCl in Ether (1 ml) behandelt, bis zum Rückfluß für 2 Stunden erwärmt, abgekühlt, der präzipitierte Feststoff gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um 0,20 g der genannten Verbindung zu ergeben.
Sp. > 250°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 1,88 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 4,81 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H), 9,81 (s, 1H);
MS (ESI+) m/z 460 (M + H)⁺;
Analyse berechnet für C₁₇H₁₅FINO₃S: C, 44,45; H, 3,29; N, 3,04. Gefunden: C, 44,51; H, 3,31; N, 2,97.
Beispiel 90
8-(4-Fluor-3-iodphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid
4-Fluor-3-iodbenzaldehyd (0,25 mg, 1,0 mMol), Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (0,13 g, 1,0 mMol) und 3-Amino-2-cyclopenten-1-on (97 mg, 1,0 mMol) wurden in Ethanol (2 ml) auf 80°C in einer verschlossenen Röhre für 96 Stunden erwärmt, abgekühlt, das Lösungsmittel wurde verdampft, Flash-Chromatographie auf Kieselgel (10% Ethanol/Methylenchlorid) durchgeführt, das Produkt in Ethanol gelöst, mit 1,0 M HCl in Ether (1 ml) behandelt, bis zum Rückfluß für 2 Stunden erwärmt, abgekühlt, der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um 0,10 g der genannten Verbindung zu ergeben.
Sp. > 250°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,3 (t, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,6 (dd, 1H), 10,33 (s, 1H);
MS (ESI+) m/z 446 (M + H)⁺;
Analyse berechnet für C₁₆H₁₃FINO₃S: C, 43,16; H, 2,94; N, 3,14. Gefunden: C, 42,91; H, 2,94; N, 3,00.
Beispiel 91
(+)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
Das Produkt aus Beispiel 40 (1,476 g, 3,58 mMol) als Aufschlämmung in THF (20 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von 1,0 M Kalium-tert.-butoxid in THF (3,9 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei 5°C behandelt, innerhalb von 20 Minuten auf Raumtemperatur gebracht, mit einer Lösung von (–)-8-Phenylmenthylchlorformiat (1,17 g, 3,97 mMol) in THF (5 ml) behandelt, bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Diethylether extrahiert (2×), die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, um eine Mischung diastereomerer Carbamate zu ergeben. Diese Mischung wurde anschließend einer Flash-Chromatographie über einer 6 × 36 cm-Kieselgelsäule unterzogen, unter Elution mit Ether : Hexan (85/15), um 746 mg des weniger polaren Diastereomers zu ergeben. Dieses Material wurde als Aufschlämmung in Methanol (10 ml) unter Stickstoffatmosphäre mit katalytischem Natriummethoxid behandelt, bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt, mit Eisessigsäure (3 Tropfen) behandelt, der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt, mit Ethylalkohol gewaschen und getrocknet, um 227 mg der genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
[]²³ _D +63,9 (MeCN);
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,15–2,35 (m, 4H); 2,46–2,70 (m, 4H), 3,23 (m, 2H), 4,83 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 9,96 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 410 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₇H₁₅BrFNO₃S: C, 49,53; H, 3,67; N, 3,40. Gefunden: C, 49,47; H, 3,53; N, 3,37.
Beispiel 92
(–)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
Aus der Chromatographie der Diastereomere, wie beschrieben in Beispiel 91, wurden 824 mg des ungereinigten polareren Diastereomers erhalten. Dieses Material wurde einer Flash-Chromatographie über eine 6 × 36 cm-Kieselgelsäule unterzogen, unter Elution mit Ether : Hexan (9/1), um 695 mg des polareren Diastereomers zu ergeben. Dieses Diastereomer wurde als Aufschlämmung in Methanol (10 ml) unter Stickstoffatmosphäre mit katalytischem Natriummethoxid behandelt, bei Raumtemperatur für 5 Tage gerührt, mit Eisessigsäure behandelt (3 Tropfen), der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt, mit Ethylalkohol gewaschen und getrocknet, um 120 mg der genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben. Das Filtrat wurde einer Flash-Chromatographie (5–15% Ethanol/Methylenchlorid) unterzogen und das Produkt mit Ethylacetat verrieben, um zusätzlich 186 mg der genannten Verbindung zu ergeben.
[]²³ _D –60,8 (MeCN)
¹H NMR (DMSO-d₆) 2,15–2,30 (m, 4H), 2,47–2,70 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,83 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 9,96 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 410 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₇H₁₅BrFNO₃S: C, 49,53; H, 3,67; N, 3,40. Gefunden: C, 49,61; H, 3,58; N, 3,34.
Beispiel 93
(+)-10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
Das Produkt aus Beispiel 4 (1,646 g, 3,86 mMol) wurde gemäß dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren behandelt, um 223 mg der genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
[]²³ _D +7,3 (DMSO);
¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,15–7,28 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H), 9,39 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 424 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₈H₁₇BrFNO₃S: C, 50,71; H, 4,02; N, 3,29. Gefunden: C, 50,73; H, 4,24; N, 3,26.
Beispiel 94
(–)-10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid
Das Produkt aus Beispiel 4 (1,646 g, 3,86 mMol) wurde mit den in den Beispielen 91 und 92 beschriebenen Verfahren behandelt, um 148 mg der genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
[]²³ _D –5,2 (DMSO);
¹H NMR (DMSO-d₆) 1,73 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,15–7,27 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 9,40 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 424 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₈H₁₇BrFNO₃S: C, 50,71; H, 4,02; N, 3,29. Gefunden: C, 50,68; H, 4,17; N, 3,22.
Beispiel 95
(+)-(9R)-9-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
Die Titelverbindung aus Beispiel 29 (1,65 g, 4,30 mMol) wurde als Aufschlämmung in THF (20 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei 5°C tropfenweise mit einer Lösung von 1,0 M Kalium-tert.-butoxid in THF (3,9 ml) behandelt, innerhalb von 20 Minuten auf Raumtemperatur gebracht, mit einer Lösung von (–)-8-Phenylmenthylchlorformiat (4,3 mMol) in THF (5 ml) behandelt, bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit wäßrigem Natriumbicarbonat gelöscht, mit Diethylether (3×) extrahiert, die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, um eine Mischung aus diastereomeren Carbamaten zu ergeben. Diese Mischung wurde einer Flash-Chromatographie über einer 6 × 40 cm-Kieselgelsäule unterzogen, unter Elution mit Chloroform : Hexan : Ether (7 : 2 : 1), um 664 mg des weniger polaren Diastereomers zu ergeben. Dieses Material wurde als Aufschlämmung in Methanol (10 ml) unter Stickstoffatmosphäre mit katalytischem Natriummethoxid behandelt, bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit Eisessigsäure (2 Tropfen) behandelt, der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt, mit Ethylalkohol gewaschen und getrocknet, um 295 mg der genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
[]²³ _D +70,9° (DMSO);
¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75–1,95 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,83 (dt, 1H), 3,02 (dt, 1H), 3,45 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 9,82 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 382 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₇H₁₅Cl₂NO₃S: C, 53,14; H, 3,93; N, 3,64. Gefunden: C, 53,38; H, 4,19; N, 3,61.
Beispiel 96
(–)-(9S)-9-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
Durch die Chromatographie der Diastereomere, wie beschrieben in Beispiel 95, wurde das unreine polarere Diastereomer erhalten. Dieses Material wurde einer Flash-Chromatographie über einer 6 × 40 cm-Kieselgelsäule unterzogen, unter Elution mit Chloroform : Hexan : Ether (7 : 2 : 1), um 628 mg des polareren Diastereomers zu ergeben. Dieses Diastereomer wurde als Aufschlämmung in Methanol (10 ml) unter Stickstoffatmosphäre mit katalytischem Natriummethoxid behandelt, bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit Eisessigsäure (2 Tropfen) behandelt, der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt, mit Ethylalkohol gewaschen und getrocknet, um 228 mg der genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
[]²³ _D –68,8° (DMSO);
¹H NMR (DMSO-d₆) 1,75–1,95 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,73 (dt, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 9,85 (br. s, 1H);
MS (APCI–) m/z 382 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₇H₁₅Cl₂NO₃S: C, 53,14; H, 3,93; N, 3,64. Gefunden: C, 53,11; H, 4,01; N, 3,59.
Beispiel 97
(+)-(9R)-9-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid
Das Produkt aus Beispiel 88 (1,34 g) wurde unter Verwendung des in Beispiel 95 beschriebenen Verfahrens behandelt, um 120 mg der genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
[]²³ _D +43,3° (DMSO);
¹H NMR (DMSO-d₆) 1,9 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 5,0 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 9,95 (s, 1H);
MS (ESI–) m/z 356 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₇H₁₅N₃O₄S: C, 57,13; H, 4,23; N, 11,75. Gefunden: C, 56,98; H, 4,28; N, 11,76.
Beispiel 98
(–)-(9S)-9-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid
Das Produkt aus Beispiel 88 (1,34 g) wurde unter Verwendung der Verfahren der Beispiele 95 und 96 behandelt, um 110 mg der genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
[]²³ _D –41,7° (DMSO);
¹H NMR (DMSO-d₆) 1,9 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 5,0 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 9,95 (s, 1H);
MS (ESI–) m/z 356 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₇H₁₅N₃O₄S: C, 57,13; H, 4,23; N, 11,75. Gefunden: C, 56,97; H, 4,43; N, 11,71.
Beispiel 99
(+)-(9R)-9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
Das Produkt aus Beispiel 34 (1,64 g) wurde gemäß dem in Beispiel 95 beschriebenen Verfahren behandelt, um 300 mg der genannten Verbindung zu ergeben.
[]²³ _D +41,04° (DMSO);
¹H NMR (DMSO-d₆) 1,90 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 3 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,80 (d, 1H), J = 3 Hz), 9,90 (s, 1H);
MS (ESI–) m/z 393 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₇H₁₅ClN₂O₅S: C, 51,71; H, 3,83; N, 7,10. Gefunden: C, 51,72; H, 3,85; N, 7,10.
Beispiel 100
(–)-(9S)-9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid
Das Produkt aus Beispiel 34 (1,64 g) wurde gemäß den in den Beispielen 95 und 96 beschriebenen Verfahren behandelt, um 424 mg der genannten Verbindung als weißen Feststoff vorzusehen.
[]²³ _D –31,74° (DMSO);
¹H NMR (DMSO-d₆) 1,92 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 3 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 3 Hz), 9,89 (s, 1H);
MS (ESI–) m/z 393 (M – H)^–;
Analyse berechnet für C₁₇H₁₅ClN₂O₅S: C, 7,10; H, 3,83; N, 7,10. Gefunden: C, 51,70; H, 3,83; N, 7,08.
Beispiel 101
11-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,7,8,9,11-octahydrothiepino[3,2-b]chinolin-10(6H)-on, 1,1-Dioxid
Eine Lösung von 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (1,22 g, 6,00 mMol), 3-Amino-2-cyclohexen-1-on (667 mg, 6,00 mMol) und Thiacycloheptan-3-on-1,1-Dioxid (973 mg, 6,00 mMol) (hergestellt gemäß dem in J. Heterocycl. Chem. (1990), 27, 1453 beschriebenen Verfahren) in Ethylalkohol (10 ml) mit Triethylamin (0,4 ml) wurde in einer verschlossenen Röhre für 3 Tage auf 80°C erwärmt, abgekühlt, der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt, mit Ethylalkohol gewaschen und getrocknet, um 1,8 g der genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H NMR (DMSO-d₆) 1,65 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,75 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 3 Hz), 9,44 (s, 1H);
MS (ESI+) m/z 441 (M + H)⁺;
Analyse berechnet für C₁₉H₁₉BrFNO₃S: C, 51,83; H, 4,35; N, 3,18. Gefunden: C, 51,59; H, 4,35; N, 3,18.
Beispiel 102
10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-9H-cyclopenta[b]thiepino[2,3-e]pyridin-9-on
Eine Lösung von 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (639 mg, 3,14 mMol), 3-Amino-2-cyclopenten-1-on (305 mg, 3,14 mMol) und Thiacycloheptan-3-on, 1,1-Dioxid (510 mg, 3,14 mMol) in Ethylalkohol (10 ml) wurde in einer verschlossenen Röhre für 3 Tage auf 80°C erwärmt, abgekühlt, der präzipitierte Feststoff wurde gesammelt, mit Ethylalkohol gewaschen und getrocknet, um 700 mg der genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
Sp. 210°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) 1,60 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,62 (m, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H, J = 3 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H, J = 3 Hz), 10,02 (s, 1H);
MS (ESI+) m/z 427 (M + H)⁺;
Analyse berechnet für C₁₈H₁₇BrFNO₃S: C, 50,71; H, 4,02; N, 3,29. Gefunden: C, 50,71; H, 4,10; N, 3,20.
Bestimmung der Kaliumkanal-Öffnungsaktivität Membranhyperpolarisierungs-Assays
Die Verbindungen wurden auf ihre Kaliumkanal-Öffnungsaktivität hin untersucht, unter Verwendung der glatten Thoraxaortamuskulatur der Ratten-A10-Zellinie oder primär kultivierter Meerschweinchen-Harnblasen (GPB)-Zellen.
Die A10-Zellinie wurde über die American Type Culture Collection (Rockville, MD; Kat. # 30-2002) bezogen. Die Zellen wurden in schwarzen 96-Vertiefungsplatten mit durchsichtigem Boden (Packard) in Kulturmedium (Zusammensetzung: Dulbeccos modifiziertes Eagle Medium, zusätzlich versetzt mit 20% fetalem Rinderserum, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 Einheiten/ml Streptomycin und 0,25 mg/ml Amphotericin B) bei 37°C mit 5% CO₂ in einer befeuchteten Kammer kultiviert, um einen durchgehenden Monolayer zu bilden.
Für die Präparation der glatten Muskulaturzellen der Harnblase wurden Harnblasen aus männlichen Meerschweinchen (Hartley, Charles River, Wilmington, MA) mit einem Gewicht von 300–400 g entnommen und in eine eiskalte Ca²⁺-freie Krebs-Lösung (Zusammensetzung, mM: KCl, 2,7; KH₂PO₄, 1,5; NaCl, 75; Na₂HPO₄, 9,6; Na₂HPO₄, 9,6; Na₂HPO₄·7H₂O, 8; MgSO₄, 2; Glucose, 5; HEPES, 10; pH 7,4) gegeben. Die Zellen wurden mittels enzymatischer Dissoziation, wie zuvor beschrieben, mit geringen Modifikationen (U. Klockner und G. Isenberg, Pflugers Arch., 1985, 405, 329–339) getrennt. Die Harnblase wurde in kleine Sektionen zerschnitten und in 5 ml der Krebs-Lösung, enthaltend 1 mg/ml Collagenase (Sigma, St. Louis, MO) und 0,2 mg/ml Pronase (Calbiochem, La Jolla, CA), unter kontinuierlichem Rühren in einem Zellinkubator für 30 Minuten inkubiert. Die Mischung wurde anschließend bei 1300 × g für 5 Minuten zentrifugiert und das Pellet in Dulbeccos PBS (GIBCO, Gaithersburg, MD) resuspendiert und erneut zentrifugiert, um restliches Enzym zu entfernen. Das Zellpellet wurde in 5 ml Wachstumsmedium (Zusammensetzung: Dulbeccos modifiziertes Eagle-Medium, ergänzt mit 10% fetalem Rinderserum, 100 Units/ml Penicillin, 100 Units/ml Streptomycin und 0,25 mg/ml Amphotericin B) resuspendiert und weiter mittels Pipettierens der Suspension durch eine flammpolierte Pasteur-Pipette und durch Durchleiten durch eine Polypropylensiebmaschenmembran (Spectrum, Houston, TX) gelöst. Die Zelldichte wurde mittels Resuspendierens in Wachstumsmedium auf 100.000 Zellen/ml eingestellt. Die Zellen wurden auf schwarzen 96-Vertiefungsplatten mit durchsichtigem Boden (Packard) für die Membranpotentialuntersuchungen beschichtet, bei einer Dichte von 20.000 Zellen/Vertiefung, und in einem Zellinkubator mit 90% Luft : 10% CO₂ bis zum gleichmäßigen Bewuchs gehalten. Es wurde mittels Cytoskelettfärbung unter Verwendung von monoklonalem Maus-Antihuman-glatte-Muskulatur-Aktin (Biomeda, Foster City, CA) sichergestellt, daß die Zellen vom Typ der glatten Muskulatur waren.
Die funktionelle Aktivität an den Kaliumkanälen wurde mittels Bestimmung der Veränderungen des Membranpotentials unter Verwendung der Bis-Oxonol-Färbung DiBAC(4)₃ (Molecular Probes) in einem 96-Well Zell-basierten kinetischen Assaysystem, Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR) (K. S. Schroeder et al., J. Biomed. Screen., Bd. 1, S. 75–81 (1996)) gemessen. DiBRC(4)₃ ist eine anionische potentiometrische Sonde, welche sich zwischen den Zellen und der extrazellulären Lösung in einer vom Membranpotential abhängigen Art und Weise verteilt. Bei zunehmendem Membranpotential (zum Beispiel K⁺-Depolarisation) verteilt sich die Sonde weiter in die Zelle; dies wird als eine Zunahme der Fluoreszenz gemessen, bedingt durch Wechselwirkung des Farbstoffs mit intrazellulären Lipiden und Proteinen. Umgekehrt erzeugt die Abnahme des Membranpotentials (Hyperpolarisation durch Kaliumkanalöffner) eine Abnahme der Fluoreszenz.
Als Rasen wachsende glatte A10-Muskelzellen oder Meerschweinchen-Harnblasenzellen, welche in schwarzen 96-Vertiefungsplatten mit durchsichtigem Boden kultiviert wurden, wurden zweimal mit 200 ml Assaypuffer (Zusammensetzung, mM: HEPES, 20; NaCl, 120; KCl, 2; CaCl₂, 2; MgCl₂, 1; Glucose, 5; pH 7,4 bei 25°C), welcher 5 M DiBAC(4)₃ enthielt, gewaschen und mit 180 ml des Puffers in einem Zellinkubator für 30 Minuten bei 37° C inkubiert, um die Farbstoffverteilung über die Membran sicherzustellen. Nach dem Aufzeichnen der Fluoreszenzgrundlinie für 5 Minuten wurden die Vergleichs- oder Testverbindungen, hergestellt mit 10-facher Konzentration im Assaypuffer, direkt in die Vertiefungen gegeben. Veränderungen der Fluoreszenz wurden für zusätzliche 25 Minuten überwacht. Hyperpolarisationsantworten wurden in Bezug auf jegliches Hintergrundrauschen korrigiert und auf die Antwort normalisiert, wie sie mit 10 M der Vergleichsverbindung P1075 (festgelegt als 100%) beobachtet wird, eines wirksamen Öffners von K_ATP-Kanälen der glatten Muskulatur (Quast et al., Mol. Pharmacol., Bd. 43, S. 474–481 (1993)).
Routinemäßig wurden fünf Konzentrationen von P1075- oder Testverbindungen (logarithmische oder halblogarithmische Verdünnungen) untersucht, und die maximalen Gleichgewichts-Hyperpolarisationswerte (ausgedrückt als % relativ zu P1075) als Funktion der Konzentration aufgezeichnet. Die EC₅₀-Werte (Konzentration, welche 50% der maximalen Antwort der Versuchsprobe erzeugt) wurden mittels nicht-linearer Regressionsanalyse berechnet, unter Verwendung einer sigmoiden Gleichung mit vier Parametern. Die maximale Antwort jeder Verbindung (ausgedrückt als % relativ zu P1075) wird angegeben. Stammlösungen der Verbindungen wurden in 100% DMSO hergestellt, und weitere Verdünnungen wurden in dem Assaypuffer durchgeführt und zu einer 96-Vertiefungsplatte gegeben.
Tabelle 1 Membranhyperpolarisation (MHP) in A10- und Meerschweinchen-Blasen (GPB)-Zellen
Funktionelle in vitro-Modelle
Verbindungen wurden auf ihre funktionelle Kaliumkanal-Öffnungsaktivität hin untersucht, unter Verwendung von Gewebestreifen, die aus Landrace-Schweineharnblasen und humanen Harnblasen erhalten wurden.
Die Landrace-Schweineharnblasen wurden aus weiblichen Landrace-Schweinen mit einem Gewicht von 9–30 kg erhalten. Die Landrace-Schweine wurden mittels einer intraperitonealen Injektion einer Pentobarbitallösung, Somlethal^®, J. A. Webster Inc., Sterling MA, getötet. Die komplette Harnblase wurde entfernt und sofort in eine Krebs-Ringer-Bicarbonatlösung gegeben (Zusammensetzung, mM: NaCl, 120; NaHCO₃, 20; Dextrose, 11; KCl, 4,7; CaCl₂, 2,5; MgSO₄, 1,5; KH₂PO₂, 1,2; K₂EDTA, 0,01, äquilibriert mit 5% CO₂/95% O₂, pH 7,4 bei 37°C). In sämtlichen Assays wurde Propanolol (0,004 mM) verwendet, um Adrenozeptoren zu blockieren. Die trigonalen und Gewölbeteile wurden verworfen. Es wurden 3–5 mm breite und 20 mm lange Streifen in kreisrunder Weise aus dem verbleibenden Gewebe geschnitten. Die mukosale Schicht wurde entfernt. Ein Ende wurde an einem stationären Glasstab befestigt und das andere an einem Grass FT03-Transducer bei einer basalen Vorspannung von 1,0 Gramm. Zwei parallele Platinelektroden wurden in dem stationären Glasstab eingeschlossen, um eine Feldstimulation von 0,05 Hz, 0,5 Millisekunden bei 20 Volt zu erzeugen. Diese Stimulation mit niedriger Frequenz produzierte stabile Zuckungsantworten von 100–500 Zentrigramm. Es wurde den Geweben erlaubt, sich mindestens 60 Minuten lang ins Gleichgewicht zu bringen (sich zu äquilibrieren), und es wurde mit 80 mM KCl vorbehandelt. Es wurde eine Kontrollkonzentrations-Antwortkurve (kumulativ) für jedes Gewebe erzeugt, unter Verwendung des Kaliumkanalöffners P1075 als Kontrollagonist. P1075 stoppte vollständig das stimulierte Zucken in einer dosisabhängigen Weise über einen Konzentrationsbereich von 10^–9 bis 10^–5 M unter Verwendung von 1/2-logarithmischen Inkrementen. Nach einer 60-minütigen Spülperiode wurde eine Konzentrations-Antwortkurve (kumulativ) für den Testagonisten auf die gleiche Art und Weise erzeugt, wie sie für den Kontrollagonisten P1075 verwendet wurde. Die maximale Wirksamkeit jeder Verbindung (ausgedrückt in % relativ zu P1075) wurde aufgezeichnet. Die Menge an Agens, die erforderlich war, um 50% der maximalen Antwort des Agens (ED₅₀) hervorzurufen, wurde unter Verwendung von "ALLFIT" (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97 (1980)) berechnet, und die Agonistenstärken wurden als pD₂ (dem negativen Logarithmus) ausgedrückt. Die Agonistenstärken wurden weiterhin als Wert relativ zu P1075 ausgedrückt. Der Wert wurde mittels Division des ED₅₀ für P1075 durch den ED₅₀ des Testagonisten in einem bestimmten Gewebe berechnet. Jedes Gewebe wurde nur für einen Testagonisten verwendet, und die erhaltenen Werte jedes Gewebes wurden gemittelt, um einen Mittelwert der Wirksamkeit zu ergeben. Diese Daten werden in Tabelle 2 gezeigt.
Humane Harnblasen wurden aus Frauen, die älter als 45 Jahre alt waren, erhalten. Das humane Gewebe wurde über die Anatomic Gift Foundation, Phoenix AZ bezogen. Die Lieferung des humanen Gewebes erfolgte über Nacht auf nassem Eis in einer Krebs-Ringer-Bicarbonatlösung (Zusammensetzung mM: NaCl, 120; NaHCO₃, 20; Dextrose, 11; KCl, 4,7; CaCl₂, 2,5; MgSO₄, 1,5; KH₂PO₄, 1,2; K₂EDTA, 0,01, äquilibriert mit 5% CO₂/95% O₂, pH 7,4 bei 37°C). Propanolol (0,004 mM) wurde bei jedem Assay eingesetzt, um Adrenozeptoren zu blockieren. Die trigonalen und Gewölbeanteile wurden verworfen. Streifen von 3–5 mm Breite und 20 mm Länge wurden aus dem verbleibenden Gewebe in kreisrunder Form präpariert. Die mukosale Schicht wurde entfernt. Für die humanen Detrusor-Streifen wurde das Gewebe mit 25 mM KCl kontrahiert, was zu einer gleichmäßigen Spannung von etwa 400 Centigramm führte. Eine Kontrollkonzentrations-Antwort-Kurve (kumulativ) wurde für jedes Gewebe unter Verwendung des Kaliumkanalöffners P1075, als Kontrollagonist, erzeugt. P1075 erzeugte eine vollständige Relaxation bei Konzentrationen von 10^–9 bis 10^–4 M unter Verwendung von 1/2 log-Inkrementen. Nach einer 60-minütigen Spüldauer wurde eine Konzentrations-Antwort-Kurve (kumulativ) auf gleiche Art und Weise wie für den Kontrollagonisten P1075 für den Testagonisten erzeugt. Die maximalen Wirksamkeiten der Verbindungen (ausgedrückt als relativ zu P1075) werden gezeigt. Die Menge an notwendigem Agens, um 50% der maximalen Antwort des Agens (ED₅₀) zu erzeugen, wurde unter Verwendung von "ALLFIT" (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235 E97 (1980)) berechnet, und die Agonistenstärken wurden als pD₂ (negativer Logarithmus) ausgedrückt. Die Agonistenstärken wurden auch als ein Wert relativ zu P1075 ausgedrückt. Der Wert wurde mittels Division des ED₅₀ für P1075 durch den ED₅₀ für den Testagonisten in einem gegebenen Gewebe berechnet. Jedes Gewebe wurde nur für einen Testagonisten verwendet, und die erhaltenen Werte für jedes Gewebe wurden gemittelt, um einen Mittelwert der Wirksamkeit bereit zu stellen. Diese Daten sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2 Funktionelle Kaliumkanalöffnunas-Aktivität in isolierten Harnblasenstreifen
Wie aus den Daten der Tabellen 1 und 2 hervorgeht, vermindern die Verbindungen dieser Erfindung stimulierte Kontraktionen der Harnblase durch Öffnen von Kaliumkanälen und besitzen deshalb die Fähigkeit zur Behandlung von Erkrankungen, welche durch Kaliumkanalöffner verhindert oder gebessert werden.
Die vorliegende Erfindung sieht weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen vor, welche Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, formuliert zusammen mit einem oder mehreren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägern. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können spezifisch für die orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, für parenterale Injektion oder für die rektale Verabreichung formuliert werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen und Tieren oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie beispielsweise durch Pulver, Salben oder Tropfen), bukkal oder als orales oder nasales Spray verabreicht werden. Der Begriff "parenteral", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Verabreichungsformen, welche intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrasternale, subkutane und intraartikuläre Injektion und Infusion einschließen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung zur parenteralen Injektion umfassen pharmazeutisch verträgliche sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen sowie sterile Pulver für die Rekonstitution in sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen kurz vor der Verwendung. Beispiele für geeignete wäßrige und nichtwäßrige Träger, Verdünnungen, Lösungsmittel oder Bindemittel schließen Wasser, Ethanol, Polyole (wie beispielsweise Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol und dergleichen), pflanzliche Öle (wie beispielsweise Olivenöl), injizierbare organische Ester (wie beispielsweise Ethyloleat) und geeignete Mischungen davon ein. Eine angemessene Fließfähigkeit kann beispielsweise durch die Verwendung von Beschichtungsmaterialien, wie beispielsweise Lecithin, durch Aufrechterhaltung der benötigten Partikelgröße im Falle von Dispersionen und durch die Verwendung von Tensiden aufrechterhalten werden.
Diese Zusammensetzungen können weiterhin Zusatzstoffe enthalten, wie beispielsweise Konservierungsstoffe, Benetzungsmittel, Emulsionsmittel und Dispersionsmittel. Die Vermeidung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch den Einschluß vielfältiger antibakterieller und antifungaler Mittel, wie beispielsweise Paraben, Chlorbutanol, Phenolsorbinsäure und dergleichen, sichergestellt werden. Es kann weiterhin gewünscht sein, isotonische Mittel, wie beispielsweise Zucker, Natriumchlorid und dergleichen, einzuschließen. Eine verlängerte Absorptionsfähigkeit der injizierbaren pharmazeutischen Form kann durch den Einschluß von Mitteln bewerkstelligt werden, welche die Absorption verzögern, wie beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine.
In einigen Fällen ist es wünschenswert, die Absorption des Wirkstoffs aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen, um die Wirksamkeit des Wirkstoffs zu verlängern. Dies kann durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit schlechter Wasserlöslichkeit erreicht werden. Die Absorptionsgeschwindigkeit des Wirkstoffs hängt dann von seiner Lösungsgeschwindigkeit ab, welche wiederum von der Kristallgröße und kristallinen Form abhängen kann. Alternativ dazu wird die verzögerte Absorption eines parenteral verabreichten Wirkstoffs durch das Auflösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in einem Ölträger erreicht.
Injizierbare Depotformen werden mittels Bildung von mikroeingekapselten Matrizen des Wirkstoffs in biologisch abbaubaren Polymeren hergestellt, wie beispielsweise Polylactid-Polyglykolid. Abhängig vom Verhältnis Wirkstoff zu Polymer und der Art des spezifischen verwendeten Polymers kann die Geschwindigkeit der Wirkstoffreisetzung gesteuert werden. Beispiele für andere bioabbaubare Polymere schließen Poly(orthoester) und Poly(anhydride) ein. Depotinjizierbare Formulierungen werden weiterhin mittels Einschlusses des Wirkstoffs in Liposome oder Mikroemulsionen, die mit den Körpergeweben kompatibel sind, hergestellt.
Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, beispielsweise mittels Filtration durch einen Bakterien-zurückhaltenden Filter oder Einarbeitens von Sterilisierungsmitteln in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder anderen sterilen injizierbaren Medien kurz vor der Verwendung gelöst oder dispergiert werden können.
Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solch festen Verabreichungsformen wird die wirksame Verbindung mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträger oder Träger, wie beispielsweise Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckungsmitteln, wie beispielsweise Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure; b) Bindemitteln, wie beispielsweise Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi; c) Feuchthaltemitteln, wie beispielsweise Glycerin; d) Ruflösungsmitteln, wie beispielsweise Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Maniokstärke, Alginsäure, bestimmten Silicaten und Natriumcarbonat; e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie beispielsweise Paraffin; f) Absorptionsbeschleunigern, wie beispielsweise quaternären Ammoniumverbindungen; g) Benetzungsmitteln, wie beispielsweise Cetylalkohol und Glycerinmonostearat; h) Absorptionsmitteln, wie beispielsweise Kaolin und Bentonitton und i) Gleitmitteln, wie beispielsweise Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglykolen, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon vermischt. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Verabreichungsform weiterhin Puffermittel umfassen.
Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können weiterhin auch als Füllstoffe in weich- und hart-gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden, wobei Arzneimittelträger, wie beispielsweise Lactose oder Milchzucker, als auch hochmolekulargewichtige Polyethylenglykole und dergleichen zur Anwendung kommen.
Die festen Dosierformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit Beschichtungen und Hüllen hergestellt werden, wie beispielsweise enterischen Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierungstechnik gut bekannt sind. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und weiterhin eine Zusammensetzung aufweisen, die bewirkt, daß die Freisetzung des (der) wirksamen Bestandteils/Bestandteile nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts erfolgt, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele für Einbettungszusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
Die wirksamen Verbindungen können weiterhin in mikroeingekapselter Form vorliegen, falls angebracht, mit einem oder mehreren der oben genannten Arzneimittelträger.
Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den wirksamen Verbindungen können die flüssigen Verabreichungsformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie sie im Stand der Technik häufig verwendet werden, wie beispielsweise Wasser oder andere Lösungsmittel, Solubilisierungsmittel und Emulgierungsmittel, wie beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuß-, Mais-, Samen-, Oliven-, Castor- und Sesamöle), Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan und Mischungen davon.
Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oral zu verabreichenden Zusammensetzungen weiterhin Zusatzstoffe einschließen, wie beispielsweise Befeuchtungsmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Süßmacher, Geschmacksstoffe und Duftstoffe.
Suspensionen können zusätzlich zu den wirksamen Verbindungen Suspendierungsmittel, wie beispielsweise ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar, Tragacanth und Mischungen davon enthalten.
Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, welche mittels Mischens der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nichtreizenden Arzneimittelträgern oder Trägern, wie beispielsweise Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Suppositorienwachs, die bei Raumtemperatur fest, jedoch bei Körpertemperatur flüssig sind und deshalb im Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und ihre wirksame Verbindung freigeben, hergestellt werden können.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können außerdem in Form von Liposomen verabreicht werden. Wie im Stand der Technik bekannt ist, sind Liposome im allgemeinen von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen abgeleitet. Liposome werden durch mono- oder multilamellare hydratisierte flüssige Kristalle gebildet, welche in einem wäßrigen Medium dispergiert sind. Jedes nichttoxische, physiologisch verträgliche und metabolisierbare Lipid, welches fähig zur Bildung von Liposomen ist, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomform können zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Arzneimittelträger und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind natürliche und synthetische Phospholipide und Phosphatidylcholine (Lecithine), die getrennt voneinander oder zusammen verwendet werden können.
Verfahren zur Bildung von Liposomen sind im Stand der Technik bekannt. Vergleiche beispielsweise Prescott, Hrsg., Methods in Cell Biology Band XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), S. 33ff.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen, abgeleitet von anorganischen oder organischen Säuren, verwendet werden. Mit "pharmazeutisch verträgliches Salz" sind solche Salze gemeint, welche innerhalb des Umfangs der fundierten medizinischen Beurteilung für die Verwendung im Kontakt mit menschlichem Gewebe und dem Gewebe niederer Tiere geeignet sind, ohne ungewollte Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und ähnliches, und die ein angemessenes Nutzen/Risiko-Verhältnis aufweisen. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Stand der Technik bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge et al. pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1ff. Die Salze können in situ während der endgültigen Isolierung und Aufreinigung der Verbindungen der Erfindung oder getrennt davon durch Reaktion einer freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure hergestellt werden. Repräsentative Säureadditionssalze schließen folgende ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Glycerinphosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat (Isethionat), Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalensulfonat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Phosphat, Glutamat, Bicarbonat, p-Toluolsulfonat und Undecanoat. Weiterhin können die basischen Stickstoff enthaltenden Gruppen mit Mitteln quaternisiert sein, wie beispielsweise Niederalkylhalogenide, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl-, und Butylchloride, Bromide und Iodide; Dialkylsulfate, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfate; langkettige Halogenide, wie beispielsweise Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride; -bromide und -iodide; Arylalkylhalogenide, wie beispielsweise Benzyl- und Phenethylbromide und andere. Wasser- oder öllösliche oder -dispergierbare Produkte werden somit erhalten. Beispiele für Säuren, welche eingesetzt werden können, um pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze zu bilden, schließen anorganische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure ein, und organische Säuren, wie beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure, Succinsäure und Citronensäure.
Basische Additionssalze können in situ während der endgültigen Isolierung und Aufreinigung von Verbindungen dieser Erfindung hergestellt werden mittels Reaktion einer Carbonsäure enthaltenden Einheit mit einer geeigneten Base, wie beispielsweise Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines pharmazeutisch verträglichen Metallkations oder mit Ammoniak oder einem organischen primären, sekundären oder tertiären Amin. Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen folgendes ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt: Kationen basierend auf Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalze und ähnliche, und nichttoxische quaternäre Ammoniak- und Aminkationen, einschließlich Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Diethylamin, Ethylamin und dergleichen. Andere repräsentative organische Amine, geeignet zur Bildung basischer Additionssalze, schließen Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperidin, Piperazin und dergleichen ein. Bevorzugte Salze der Verbindungen der Erfindung schließen Phosphat, Tris und Acetat ein.
Dosierungsformen zur topischen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Pulver, Sprays, Salben und Inhalationsmittel ein. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und eventuell benötigten Konservierungsstoffen, Puffern oder Treibmitteln vermischt. Augenheilformulierungen, Augensalben, Pulver und Lösungen werden auch als innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegend betrachtet.
Die tatsächlichen Dosierungsmengen von aktiven Bestandteilen in den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können so variiert werden, daß eine Menge der aktiven Verbindung(en) erhalten wird, welche wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung für einen spezifischen Patienten, spezifische Zusammensetzungen und die Art der Verabreichung zu erzielen. Die gewählte Dosierungsmenge hängt von der Aktivität der spezifischen Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere der Erkrankung, die zu behandeln ist, und dem Zustand und der medizinischen Vorgeschichte des zu behandelnden Patienten ab. Jedoch ist es im Stand der Technik gebräuchlich, die Dosierungen der Verbindung mit Mengen zu beginnen, die geringer sind als zur Erreichung des gewünschten therapeutischen Effekts erforderlich, und graduell die Dosierung zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt eintritt.
Die Verbindungen der Erfindung, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf die in den Beispielen spezifizierten, besitzen Kaliumkanalöffnungsaktivität bei Säugetieren (insbesondere Menschen). Als Kaliumkanalöffner sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet zur Behandlung und Prävention von Erkrankungen, wie beispielsweise Asthma, Epilepsie, Hypertonie, Raynaud-Syndrom, Impotenz, Migräne, Schmerz, Eßstörungen, Harninkontinenz, funktionellen Darmerkrankungen, Neurodegeneration und Schlaganfall.
Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Asthma, Epilepsie, Hypertonie, Raynaud-Syndrom, Impotenz, Migräne, Schmerz, Eßstörungen, Harninkontinenz, funktionellen Darmerkrankungen, Neurodegeneration und Schlaganfall kann mit den beschriebenen Verfahren gezeigt werden (D. E. Nurse et al., Br. J. Urol., Bd. 68, S. 27–31 (1991); B. B. Howe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 274, S. 884–890 (1995); K. Lawson, Pharmacol. Ther., Bd. 70, S. 39–63 (1996); D. R. Gehlert et al., Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., Bd. 18, S. 1093–1102 (1994); M. Gopalakrishnan et al., Drua Development Research, Bd. 28, S. 95–127 (1993); J. E. Freedman et al., The Neuroscientist, Bd. 2, S. 145–152 (1996); D. Spanswick et al., Nature, Bd. 390, S. 521–525 (4. Dezember 1997)).
Wäßrige flüssige Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere geeignet zur Behandlung und Vorbeugung von Asthma, Epilepsie, Hypertonie, Raynaud-Syndrom, Impotenz, Migräne, Schmerz, Eßstörungen, Harninkontinenz, funktionellen Darmerkrankungen, Neurodegeneration und Schlaganfall.
Falls sie bei den obigen oder anderen Behandlungen verwendet wird, kann eine therapeutisch wirksame Menge einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in reiner Form oder, wo solch eine Form existiert, in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Prodrugs angewendet werden. Alternativ dazu kann die Verbindung als pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, welche die interessierende Verbindung in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern enthält. Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" der Verbindung der Erfindung bedeutet eine auf jegliche medizinische Behandlung anwendbare Menge der Verbindung, die ausreicht, um Erkrankungen mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis zu behandeln. Es versteht sich jedoch von selbst, daß der tägliche Gesamtverbrauch der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch den behandelnden Arzt im Rahmen fundierter medizinischer Beurteilung bestimmt wird. Die spezifische therapeutisch wirksame Dosierungsmenge für jeden speziellen Patienten hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich der zu behandelnden Erkrankung und der Schwere der Erkrankung; der Aktivität der spezifischen eingesetzten Verbindung; der spezifischen eingesetzten Zusammensetzung; des Alters, Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustands, des Geschlechts und der Ernährung des Patienten; der Verabreichungszeit, des Verabreichungswegs und der Geschwindigkeit der Ausscheidung der spezifischen verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung; der Wirkstoffe, welche in Kombination oder gleichzeitig mit der spezifischen angewendeten Verbindung eingesetzt werden; und ähnlicher Faktoren, wie sie im medizinischen Stand der Technik bekannt sind. Zum Beispiel ist es im Stand der Technik gebräuchlich, mit Dosierungen der Verbindung bei Mengen zu beginnen, welche geringer sind als benötigt, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, und danach graduell die Dosierung zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erzielt wird.
Die gesamte tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche einem Menschen oder einem niederen Tier verabreicht werden, liegen im Bereich von etwa 0,003 bis etwa 10 mg/kg/ Tag. Zum Zwecke der oralen Verabreichung können bevorzugtere Dosierungen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 5 mg/kg/Tag liegen. Falls gewünscht, kann die effektive tägliche Dosis zum Zwecke der Verabreichung in multiple Dosen aufgeteilt werden; demzufolge können einzelne Dosiszusammensetzungen solche Mengen oder Unterteilungen davon enthalten, um die tägliche Dosis zu erreichen.

Claims

Eine Verbindung gemäß Formel I
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid davon, worin R1 C1-C10 Alkyl ist; R2 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus substituiertem oder unsubstituiertem Aryl und substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl; worin das Aryl eine Phenylgruppe ist oder eine Phenylgruppe substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Cyano, Nitro und Halo C1-C10 Alkylgruppen; worin das Heteroaryl gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Thienyl, Furyl und Benzoxadiazolylgruppen; n ist 0–2; A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und --X--R3; worin Alkyl Cl-C10 Alkyl ist; R3 ist Alkyl oder Haloalkyl; worin Alkyl C1-C10 Alkyl ist; X ist --C(O)-- oder -S(O)p--; p ist 1–2; R4 und R5 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Haloalkyl; worin Alkyl C1-C10 Alkyl ist; oder R1 und R5 zusammen mit dem Ring, an welchen sie gebunden sind, bilden einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Schwefel-enthaltenden Ring mit 1–2 Doppelbindungen und 0–2 Oxo-Substituenten; oder A und R4 zusammen mit dem Ring, an welchen sie gebunden sind, bilden einen Ring, gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen carbozyklischen Ring mit 1–2 Doppelbindungen und 0–1 Oxo-Substituenten, oder einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Schwefel-enthaltenden Ring mit 12 Doppelbindungen und 0–2 Oxo-Substituenten, vorausgesetzt daß mindestens eins von R1 und R5 oder A und R4 einen Ring bildet.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A und R₄ zusammen mit dem Ring, an welchen sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen carbozyklischen Ring mit 1 Doppelbindung und 1 Oxo-Substituenten bilden.
Die Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R₁ und R₅ zusammen mit dem Ring, an welchen sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen Schwefel-enthaltenden Ring mit 1 Doppelbindung und 2 Oxo-Substituenten bilden.
Die Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R₂ ein wahlweise substituiertes Aryl ist.
Die Verbindung gemäß Anspruch 4, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-phenyl-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9-(5H)-on, 1,1-Dioxid; 3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-(3-nitrophenyl)-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(3-Cyanophenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(3-Bromphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(3-Fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(3-Chlorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(4-Bromphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(3,4-Difluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-(4-methyl-3-nitrophenyl)2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; und 3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-(3,4,5-trifluorphenyl)-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid.
Die Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R₂ ein wahlweise substituiertes Heteroaryl ist.
Die Verbindung gemäß Anspruch 6, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 10-(3-Pyridyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; und 10-(4-Pyridyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid.
Die Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R₁ und R₅ zusammen mit dem Ring, an welchen sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Schwefel-enthaltenden Ring mit 1 Doppelbindung und 2 Oxo-Substituenten bilden.
Die Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R₂ ein wahlweise substituiertes Aryl ist.
Die Verbindung gemäß Anspruch 9, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 9-(3-Cyanophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]-chinolin-8(2H)on, 1,1-Dioxid; 9-(3-Nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]-chinolin-8(2H)on, 1,1-Dioxid; 9-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)on, 1,1-Dioxid; 9-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]-chinolin-8(2H)on, 1,1-Dioxid; 3,4,5,6,7,9-Hexahydro-9-(4-methyl-3-nitrophenyl)thieno[3,2-b]chinolin-8(2H)on, 1,1-Dioxid; 9-(3,4-Difluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)on, 1,1-Dioxid; 9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)on, 1,1-Dioxid; und 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)on, 1,1-Dioxid.
Die Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R₁ und R₅ Alkyl sind.
Die Verbindung gemäß Anspruch 11, worin R₂ ein wahlweise substituiertes Aryl ist.
Die Verbindung gemäß Anspruch 12, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-(3-Cyanophenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon; 4,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-4-(3-nitrophenyl)-5(1H)-chinolinon; 4,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-4-[4- (trifluormethyl)phenyl)-5(1H)-chinolinon; 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon; 4,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4-(4-methyl-3-nitrophenyl)-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon; 4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon; 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon; 4-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon; und 4-(3,4,5-Trifluorphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A und R₄ zusammen mit dem Ring, an welchen sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen carbozyklischen Ring mit 1 Doppelbindung und 1 Oxo-Substituenten bilden.
Die Verbindung gemäß Anspruch 14, worin R₁ und R₅ zusammen mit dem Ring, an welchen sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen Schwefel-enthaltenden Ring mit 1 Doppelbindung und 2 Oxo-Substituenten bilden.
Die Verbindung gemäß Anspruch 15, worin R₂ ein wahlweise substituiertes Aryl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 16, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 9-(3-Cyanophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 9-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 9-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 9-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; und 9-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid.
Die Verbindung gemäß Anspruch 14, worin R₁ und R₅ zusammen mit dem Ring, an welchen sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Schwefel-enthaltenden Ring mit 1 Doppelbindung und 2 Oxo-Substituenten bilden.
Die Verbindung gemäß Anspruch 18, worin R₂ wahlweise substituiertes Aryl ist.
Die Verbindung gemäß Anspruch 19, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 8-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-on, 1,1-Dioxid; und 8-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-on, 1,1-Dioxid.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A -X-R₃ ist, X ist -C (O)- und R₃ und R₄ sind Alkyl.
Die Verbindung gemäß Anspruch 21, worin R₁ und R₅ zusammen mit dem Ring, an welchen sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen Schwefel-enthaltenden Ring mit 1 Doppelbindung und 2 Oxo-Substituenten bilden.
Die Verbindung gemäß Anspruch 22, worin R₂ ein wahlweise substituiertes Aryl ist.
Die Verbindung gemäß Anspruch 23, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-[8-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-1,1- dioxido-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl]ethanon; und 1-[8-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-1,1-dioxido-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl]ethanon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A und R₄ zusammen mit dem Ring, an welchen sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen Schwefel-enthaltenden Ring mit 1 Doppelbindung und 0–2 Oxo-Substituenten bilden.
Die Verbindung gemäß Anspruch 25, worin R₁ und R₅ zusammen mit dem Ring, an welchen sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen Schwefel-enthaltenden Ring mit 1 Doppelbindung und 0–2 Oxo-Substituenten bilden.
Die Verbindung gemäß Anspruch 26, worin R₂ ein wahlweise substituiertes Aryl ist.
Die Verbindung gemäß Anspruch 27, welche 10-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,6,7,10-hexadydro-2H,5H-bisthiopyrano[3,2-b:2',3'-e]pyridin, 1,1,9,9-Tetraoxid ist.
Eine Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus 3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-phenyl-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-(3-nitrophenyl)-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(3-Cyanophenyl)-3,4,6,7,8,10-hexadydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(3-Bromphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(3-Fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(3-chlorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 3,4,6,7,8,10-Hexahydro-l0-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2H- thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(4-Bromphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(3,4-Difluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10(4-methyl-3-nitrophenyl)2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-(3,4,5-trifluorphenyl)-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(3-Pyridyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 10-(4-Pyridyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; 9-(3-Cyanophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 9-(3-Nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 9-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 9-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 3,4,5,6,7,9-Hexahydro-9-(4-methyl-3-nitrophenyl)thieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 9-(3,4-Difluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 4-(3-Cyanophenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon; 4,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-4-(3-nitrophenyl)-5(1H)-chinolinon; 4,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-5(1H)-chinolinon; 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon; 4,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4-(4-methyl-3-nitrophenyl)-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon; 4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon; 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon; 4-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon; 4-(3,4,5-Trifluorphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(1H)-chinolinon; 9-(3-Cyanophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 9-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 9-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 9-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 9-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 8-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-on, 1,1-Dioxid; 8-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-on, 1,1-Dioxid; 1-[8-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-1,1-dioxido-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl]ethanon; 1-[8-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-1,1-dioxido-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl]ethanon; und 10-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,6,7,10-hexahydro-2H,5H-bisthiopyrano[3,2-b:2',3'-e]pyridin, 1,1,9,9-Tetraoxid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid davon.
Die Verbindung von Anspruch 1 zur Verwendung als ein Medikament.
Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Erkrankung, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Epilepsie, Hypertonie, Raynaud-Syndrom, Impotenz, Migräne, Schmerz, Eßstörungen, Harninkontinenz, funktionelle Darmerkrankungen, Neurodegeneration und Schlaganfall.
Eine Verbindung gemäß Formel II
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid davon, worin R₂ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heteroaryl; das Aryl oder das Heteroaryl ist wahlweise substituiert; n ist 1 oder 2; X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH₂-, -C(O)-, -S(O)- oder -S(O)₂-; und n' und n'' sind unabhängig 1–3.
Die Verbindung gemäß Anspruch 32, worin R₂ ein wahlweise substituiertes Aryl ist.
Die Verbindung gemäß Anspruch 33, worin das substituierte Aryl substituiert ist mit Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Nitro, Cyano und Haloalkyl.
Die Verbindung gemäß Anspruch 32, worin R₂ ein wahlweise substituiertes Heteroaryl ist.
Die Verbindung gemäß Anspruch 35, worin das substituierte Heteroaryl substituiert ist mit Substituenten, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Nitro, Cyano und Haloalkyl.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 32, gewählt aus der Gruppe bestehend aus: 9-(3,4-Difluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 8-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2i,3i-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid; 8-(3-Cyanophenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; 8-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2i,3i-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid; 10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H,5H-dithieno[3,2-b:2i,3i-e]pyridin, 1,1,9,9-Tetraoxid; 3,4,5,6,7,9-Hexahydro-9-(3-nitrophenyl)cyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 8-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; 8-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; 2,3,4,5,6,8-Hexahydro-8-(3-nitrophenyl)-7H-cyclopenta[b]thieno [2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; 3,4,6,7,8,10-Hexahydro-10-(3-nitrophenyl)-2H,5H-dithiopyrano[3,2-b:2i,3i-e]pyridin, 1,1,9,9-Tetraoxid; 8-(3,4-Dichlorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; 8-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; 8-(3-Cyanophenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2i,3i-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid; 8-(2-Cyano-4-pyridinyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; 8-(3-Bromphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; 8-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2i,3i-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid; 8-(4-Brom-2-thienyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; 8-(5-Brom-2-thienyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; 2,3,4,5,6,8-Hexahydro-8-(5-nitro-3-thienyl)-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; 2,3,4,5,6,8-Hexahydro-8-(5-nitro-2-thienyl)-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; 2,3,4,5,6,8-Hexahydro-8-(5-nitro-2-furyl)-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; 8-(3,4-Dibromphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; 2,3,4,5,6,8-Hexahydro-8-(3-nitrophenyl)dithieno[3,2-b:2i,3i-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid; 8-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2i,3i-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid; 8-(3,4-Chlorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2i,3i-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid; 8-(4-Bromphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; 8-(3,4-Difluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; 8-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; 9-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid; 8-(3-Cyano-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2i,3i-e]pyridin, 1,1,7,7-Tetraoxid; (+)(9R)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid; (–)(9S)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid; 8-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; (–)(8S)-8-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; (+)(8R)-8-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; 9-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid; 9-(4-Fluor-3-jodphenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid; 8-(4-Fluor-3-jodphenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyclopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-Dioxid; (+)9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; (–)9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; (+)10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; (–)10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-on, 1,1-Dioxid; (+)(9R)-9-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; (–)(9S)-9-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; (+)(9R)-9-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid; (–)(9S)-9-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-on, 1,1-Dioxid; (+)(9R)-9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; (-)(9S)-9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-on, 1,1-Dioxid; 11-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,7,8,9,11-octahydrothiepino[3,2-b]chinolin-10(6H)-on, 1,1-Dioxid; und 10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-9H-cyclopenta[b]thiepino[2,3-e]pyridin-9-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 32 oder gemäß Anspruch 37 zur Verwendung als ein Medikament.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 32 oder gemäß Anspruch 37 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Epilepsie, Hypertonie, Raynoud-Syndrom, Impotenz, Migräne, Schmerz, Eßstörungen, Harninkontinenz, funktionelle Darmerkrankungen, Neurodegeneration und Schlaganfall.