MXPA04008072A

MXPA04008072A - Yodinacion de 4-fluoro-benzaldehido.

Info

Publication number: MXPA04008072A
Application number: MXPA04008072A
Authority: MX
Inventors: S Wayne Gregory
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2002-02-19
Filing date: 2003-02-03
Publication date: 2004-11-26
Also published as: JP2005525350A; CA2476824A1; EP1476415A1; WO2003070678A1

Abstract

La presente invencion se refiere a un proceso mejorado para yodinar un benzaldehido substituido.

Description

YODINAC10N DE 4-FLUORO-BENZALDEH1 DO ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los canales de potasio juegan un papel importante en la regulación de la excitabilidad de la membrana celular. Cuando se abren los canales de potasio, ocurren cambios en el potencial eléctrico a través de la membrana celular y resultan en un estado más polarizado. Una cantidad de enfermedades o condiciones pueden ser tratadas con agentes terapéuticos que abren canales de potasio; ver por ejemplo (K. Lawson, Pharmacol. Ther., v. 70, pp. 39-63 (1996)); (D. R. Gehlert y colaboradores, Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., v. 18, pp. 1093-1102 (1994)); (M. Gopalakrishnan y colaboradores, Drug Development Research, v. 28, pp. 95-127 (1993)); (J. E. Freedman y colaboradores, The Neuroscientist, v. 2, pp. 145-152 (1996)); (D. . Nurse y colaboradores, Br. J. Urol., v. 68, pp. 27-31 (1991)); (B. B. Howe y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther., v. 274, pp. 884-890 (1995)); (D. Spanswick y colaboradores, Nature, v. 390, pp. 521-25 (Diciembre 4, 1997)); (Dompeling Vasa. Supplementum (1992) 3434); (WO 9932495); (Grover, J. Mol Cell Cardiol. (2000) 32, 677); y (Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1992) 12, 103). Tales enfermedades o condiciones incluyen asma, epilepsia, disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, dolor, sobreactividad de vejiga, derrame cerebral, enfermedades asociadas con flujo sanguíneo esquelético disminuido tal como fenómeno de Raynaud y claudicación intermitente, desórdenes alimenticios, desórdenes funcionales intestinales, neuro-degeneración, hiperplasia protática benigna (BHP), dismenorrea, trabajo de parto prematuro, alopecia, cardioprotección, enfermedad de arteria coronaria, angina, isquemia e incontinencia. El 4-fluoro-3-yodo-benzaldehído se sintetizaba previamente en cinco pasos como se muestra en el Esquema I. En resumen, el ácido 4-fluorobenzóico (1) se convierte a ácido 4-fluoro-3-nitrobenzóico (2) el cual se reduce después a la amina (3) correspondiente. La reducción adicional resulta en el alcohol (4) y la yodinación (5) subsiguiente y la oxidación conduce finalmente al benzaldehído yodinado. Otro proceso para producir 4-fluoro-3-yodobenzaldehído se muestra en el Esquema II. Hay desventajas en este proceso ya que el 4-fluoro-3-bromo-benzaldehído es costoso relativamente como un material de partida y el proceso requiere condiciones de baja temperatura. La presente invención se refiere a un proceso para producir un intermedio que se usa para hacer un abridor de dihidropiridina de canales de potasio.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una síntesis eficiente de 4-fluoro-3-yodo-benzaldehído yodinando 4-fluoro-benzaldehído. El 4- fluoro-3-yodo-benzaldehído es un intermedio clave en la fabricación del abridor de potasio de canales, 5-(4-fluoro-3-yodo-fenil)-5, 10 dihidro-1 H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e] piridín-4,6(7H ,9H)diona. La presente invención se refiere a un proceso mejorado para yodinar benzaldehídos. Como se muestra en el Esquema III, el proceso mejorado permite un procedimiento de un paso para sintetizar 4-fluoro-3-yodo-benzaldehído. El 4-fluoro-3-yodo-benzaldehído se sintetiza combinando 4-fluorobenzaldehído y N-yodosuccinimida en un medio ácido. De preferencia, el 4-fluoro-3-yodo-benzaldehído y la N-yodosuccinimida están en una relación de equivalentes de 1:1.2, respectivamente. Acidos adecuados para uso en la presente invención incluyen ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos. Un ejemplo de ácidos orgánicos adecuados para uso en la presente invención incluye, pero no se pretende limitar a, ácido trifluorometansulfónico. Los ácidos inorgánicos son adecuados también para uso en la presente invención. Los ácidos inorgánicos adecuados para uso en la presente invención incluyen, pero no se pretende limitar a ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico. El ácido inorgánico se puede usar en combinación con ácido acético también. El ácido acético se usa para propósitos de solubilidad. Una combinación de ácido inorgánico fuerte/ácido acético es adecuada para uso en la presente invención. De preferencia, la combinación de ácido inorgánico/ácido acético está en una relación de 1:1.

Ejemplo 1 Se agregaron a un matraz 4-fluorobenzaldehído (40.0 g), N-yodosuccinimida (87.1 g) y ácido acético (80 mL). Se agregó lentamente ácido sulfúrico (80 mL), manteniendo la temperatura por debajo de 40° C. La mezcla resultante se agitó durante 2.5 horas a 40° C y entonces después de enfriar a 10° C, se agregó agua (400 mL), manteniendo la temperatura por debajo de 35° C. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente la pasta se filtró y el sólido resultante se lavó con agua (80 mL). La torta húmeda se disolvió en 380 g de acetato de etilo/heptano (1:1 v/v conteniendo 250 ppm de BHT) y la solución se lavó con tiosulfato de sodio acuoso al 10% (204 g), después con carbonato de sodio acuoso a 10% (214 g), seguido por 200 g de agua. La solución se concentró hasta aproximadamente 40 mL y se agregaron 148 g de heptano (conteniendo BHT). Esto se destiló otra vez hasta aproximadamente 40 mL, para remover todo el acetato de etilo. Se agregó heptano (265 g) y la mezcla resultante se calentó a 55° C para disolver los sólidos. La solución se enfrió a aproximadamente 40° C y se agregaron cristales semillas. Se continuó el enfriamiento hasta que la temperatura llegó a 5o C y después se filtró la pasta. Después de lavar la torta húmeda con heptano frío, el producto se secó en un horno al vacío a 40° C.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para producir 4-fluoro-3-yodobenzaldehído combinando 4-fluoro-benzaldehído, N-yodosuccinimida en un medio ácido.

2. Un proceso de la reivindicación 1 en donde dicho ácido es un ácido orgánico.

3. Un proceso de la reivindicación 2 en donde dicho ácido orgánico es ácido trifluorometansulfónico.

4. Un proceso de la reivindicación 1 en donde dicho ácido es un ácido inorgánico.

5. Un proceso de la reivindicación 4 en donde dicho ácido inorgánico se selecciona del grupo que consiste de ácido nítrico, sulfúrico y clorhídrico.

6. Un proceso de la reivindicación 1 en donde dicho ácido es un ácido inorgánico en combinación con ácido acético.

7. Un proceso de la reivindicación 4 en donde dicha combinación de ácido inorgánico/ácido acético está en una relación de 1:1.