JP2000513032A - ブロモ置換三環式化合物を調製する際に有用な中間体の合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(Ｉ)の化合物を調製するプロセスに関し、この方法は、以下を包含する：(a)アミドを得るために、2,5-ジ-ブロモ-3-メチルピリジンと、式NHR⁵R⁶のアミンとを反応させる工程；(b)式(4)の化合物を得るために、このアミドを、強塩基の存在下にて、式(3)の化合物と反応させる工程；(c)式(4)の化合物を、対応するシアノ化合物またはアルデヒドに転化する工程；(d)それぞれ、式(7a)または(7b)のアルデヒドまたはアルコールを得るために、このシアノ化合物またはアルデヒドと、ピペリジン誘導体とを反応させる工程；(e)式(7a)または(7b)の化合物を環化する工程；ここで、R¹〜R⁷は、本明細書中で定義したとおりである。

Description

【発明の詳細な説明】 ブロモ置換三環式化合物を調製する際に有用な中間体の合成 発明の背景 本発明は、抗ヒスタミン剤としておよびファルネシルタンパク質トランスフェ ラーゼ(FPT)のインヒビターとして公知のブロモ置換三環式化合物の調製で有用 な中間体を調製するための改良されたプロセスを提供する。特に、本発明の化合 物は、抗ヒスタミン剤(例えば、米国特許第5,151,423号で開示されたもの)およ び国際出願第PCT/US96/19603号(これは、1996年12月19日に出願された)で開示さ れたFPTインヒビターの調製で有用である。発明の要旨 本発明は、次式の化合物を調製するプロセスを提供する： ここで： R¹、R²、R³およびR⁴は、独立して、水素およびハロからなる群から選択される が、但し、R¹、R²、R³およびR⁴の少なくとも１個は水素でありかつR¹、R²、R³お よびR⁴の少なくとも１個はハロであり；そして この点線は、任意の二重結合を表わし； この方法は、以下を包含する： (a)式１の化合物を： (i)式２のアミドを得るために、パラジウム触媒および一酸化炭素の存在下 に て、式NHR⁵R⁶のアミンと反応させる工程； ここで、R⁵は、水素であり、そしてR⁶は、C₁〜C₆アルキル、アリールまたはヘテ ロアリールである； R⁵は、C₁〜C₆アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてR⁶は、水 素である； R⁵およびR⁶は、独立して、C₁〜C₆アルキルおよびアリールからなる群から選択さ れる；または R⁵およびR⁶は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成し、この環 は、４個〜６個の炭素原子を含有するか、または３個〜５個の炭素原子ならびに 、-O-および-NR⁹-からなる群から選択される１個のヘテロ部分を含有する（ここ で、R⁹は、H、C₁〜C₆アルキルまたはフェニルである）； ；または (ii)式2Aのエステルを得るために、パラジウム触媒および一酸化炭素の存在 下にて、式R¹⁰OHのアルコールと反応させる工程； ここで、R¹⁰は、C₁〜C₆低級アルキルまたはC₃〜C₆シクロアルキルである： それに続いて、式２のアミドを得るために、2Aの化合物を、式NHR⁵R⁶のアミンと 反応させる工程； (b)式４の化合物を得るために、式２のアミドを、強塩基の存在下にて、式３ の化合物と反応させる工程： ここで、R¹、R²、R³およびR⁴は、上で定義したとおりであり、そしてR⁷は、 ClまたはBrである： (c)(i)式４の化合物を、式5aのシアノ化合物に転化する工程： ；または (c)(ii)式４の化合物または式5aのシアノ化合物を、式5bのアルデヒドに転化 する工程： (d)それぞれ、式7aのケトンまたは式7bのアルコールを得るために、化合物5a または5bを、式６のピペリジン誘導体と反応させる工程： ここで、Lは、ClおよびBrからなる群から選択される脱離基である： (e)式Ｉの化合物を得るために、(i)式7aの化合物を環化する工程であって、こ こで、この点線は、二重結合を表わす；または (e)式Ｉの化合物を得るために、(ii)式7bの化合物を環化する工程であって、 ここで、この点線は、単結合を表わす。 式Ｉの好ましい化合物は、R²がハロであるものがある。R¹およびR³が、それぞ れ、水素である化合物もまた、好ましい。別の群の好ましい化合物には、R¹、R³ およびR⁴が水素であり、そしてR²がハロであるものがある。さらに別の群の好ま しい化合物には、R¹およびR³が、それぞれ、水素であり、そしてR²がハロである ものがある。さらに別の群の好ましい化合物には、R¹およびR³が、それぞれ、水 素であり、そしてR²およびR⁴が、独立して、ハロからなる群から選択されるもの がある。ハロは、好ましくは、ClまたはBrである。発明の詳細な説明 本明細書中で使用する「低級アルキル」との用語は、１個〜６個の炭素原子を 有する直鎖または分枝のアルキル鎖を意味する。 「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素基(radical)を意味する。 「アリール」とは、フェニル、置換フェニル(ここで、この置換基は、C₁〜C₆ アルキルおよびC₁〜C₆アルコキシからなる群から独立して選択される１個〜３個 の置換基である)、ベンジルオキシまたはナフチルである。 「ヘテロアリール」とは、１個または２個の窒素原子を含有する５員または６ 員の芳香環(例えば、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリルまたはピロリル)を意 味する。 R⁵およびR⁶が、それらが結合した窒素と一緒になって、４個〜６個の炭素原子 を含有する環を形成するとき、そのように生成した環は、ピロリジニル、ピペリ ジニルおよびパーヒドロアゼピンにより、例示される。R⁵およびR⁶が、それらが 結合した窒素と一緒になって、４個〜５個の炭素原子およびヘテロ原子を含有す る環を形成するとき、そのように生成した環は、ピペラジニル、Ｎ-メチル-ピペ ラジニル、N-フェニル-ピペラジニルおよびモルホリニルにより、例示される。 上で開示したプロセスにより調製される化合物は、所望化合物を得るためにPC T/US96/19603および米国特許第5,151,423号で記述されている手順での中間体と して有用であり、ここで、このピペリジニル環は、N-置換されている。本発明 のプロセスにより調製された3-ブロモ置換中間体を使用することにより、上記の 所望の三環式抗ヒスタミン剤およびFPTインヒビターは、従来技術で開示されて いる15工程のプロセスではなく、11工程のプロセスにより、製造され得る。 式Ｉの化合物は、当該技術分野で公知の方法により、式Ｉの他の化合物に転化 され得、すなわち、R¹、R²、R³またはR⁴が水素である化合物は、R¹、R²、R³また はR⁴がハロゲンである対応する化合物に転化され得る。このような手順は、PCT/ US96/19603で示されており、ここで、例えば、R²がClであり、R¹、R³およびR⁴が 水素であり、そしてピペリジニル窒素が-COOCH₂CH₃基で保護されている化合物は 、KNO₃と反応され、得られるニトロ置換化合物は、そのアミンに還元され、得ら れる化合物は、Br₂と反応され、そしてそのアミノ基は除去されて、R²がClであ り、R⁴がBrであり、そしてR¹およびR³が水素である化合物が得られる。 工程(a)では、式１のジ-ブロモ-置換ピリジンは、パラジウム触媒、一酸化炭 素(C0)および塩基の存在下にて、アミンNHR⁵R⁶と反応される。上で定義したよう に、式NHR⁵R⁶のアミンは、t-ブチルアミン、アニリン、N-メチル-アニリン、ピ ロリジン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン、ピペラジン、N-メチル-ピペラジ ン、N-フェニル-ピペラジンおよびモルホリンにより例示される。好ましいアミ ンには、ピロリジンおよびt-ブチルアミンがあり、t-ブチルアミンは、最も好ま しい。 パラジウム触媒は、１：１または１：２の比でのPd(OAc)₂/P(R¹¹)₃、0.5〜40m ol％の範囲、好ましくは、１〜10mol％の範囲、最も好ましくは、１〜５mol％の 範囲での(PPh₃)₂PdCl₂；Pd(PPh₃)₄；(R¹¹)₃P/Pd₂(dba)₃；１：１〜１：２の比で 、好ましくは、１〜10mol％でのPd(OAc)₂/2,2'-ビピリジン；およびPd/Cにより 例示され、ここで、Acは、アセチルであり、R¹¹は、C₁〜C₆アルキルまたはアリ ールであり、Phは、フェニルであり、そしてdbaは、ジベンジリデンアセトンで ある。好ましい触媒には、Pd(OAc)₂/P(R¹¹)₃および(PPh₃)₂PdCl₂がある。 反応されるアミン(NHR⁵R⁶)の量は、１〜４当量、好ましくは、１〜1.5当量の 範囲である。適当な塩基には、C₁〜C₆アルキルアミン(例えば、トリエチルアミ ン(Et₃N))、t-ブチルアミンおよび1,8-ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン (DBU)、および無機塩基(例えば、K₂CO₃、Na₂CO₃、Na₂HPO₄およびNaOH)が挙げら れるが、これらに限定されない。好ましい塩基には、K₂CO₃およびEt₃Nがあり、E t₃Nは、最も好ましい。 適当な溶媒には、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ア セトニトリル(CH₃CN)およびトルエンまたはそれらの組み合わせがある。CH₃CNは 、アミンとの反応に好ましく、そしてCH₃CNおよびトルエンの組み合わせは、ア ルコールとの反応に好ましい。この反応の温度範囲は、このアミンとの反応にお いて、35℃〜100℃、好ましくは、約55℃であり、そしてアルコールとの反応に おいて、好ましくは、約80℃である。この反応は、５psi〜500psiの圧力、好ま しくは、40〜200psiの圧力、最も好ましくは、50〜150psiの圧力で、行われる。 反応時間は、２時間〜４日間、好ましくは、４時間〜２日間、最も好ましくは、 16〜48時間の範囲である。 式2Aのエステルの式２のアミドへの転化は、当該技術分野で周知の方法(例え ば、このエステルを、直接、このアミンと反応させること、またはTetrahedron Letters ，(1977)，p．4171にて、Bashaにより記述された条件を用いること)によ り、達成される。 工程(b)では、工程(a)で形成されたアミドは、強塩基(例えば、リチウムジイ ソプロピルアミド(LDA)、リチウムヘキサメチルジシリルアミドまたはナトリウ ムアミド、好ましくは、LDA)の存在下にて、溶媒(例えば、THF、t-ブチルメチル エーテル(t-BuOMe)、ジエチルエーテル(Et₂O)、ジグリム(diglyme)またはそれら の混合物、好ましくは、THFおよびt-ブチルメチルエーテルの混合物)中で、式３ のハロメチル置換化合物と反応される。この塩基の濃度は、2.0〜4.0当量、好ま しくは、2.0〜2.2当量の範囲である。式３の化合物は、1.0〜1.5当量の濃度範囲 で、好ましくは、1.1当量で反応される。この反応は、−78℃〜−20℃、好まし くは、−50℃〜−30℃の温度範囲で行われる。 工程(c)(i)では、工程(b)の生成物は、溶媒(例えば、CH₂Cl₂)中にてまたは溶 媒なしで(好ましくは、溶媒なしで)、POCl₃またはSOCl₂と反応させることにより 、式5aの対応するシアノ化合物に転化される。この反応は、50℃〜還流状態の温 度範囲、好ましくは、還流状態で、行われる。 あるいは、工程(c)(ii)では、工程(b)または工程(c)(i)の生成物は、溶媒(例 えば、トルエン、THFまたはt-BuOMe、好ましくは、トルエン)中にて、DIBALHま たはLiALH₄およびその誘導体(好ましくは、DIBALH)と反応させることにより、式 5bの対応するアルデヒドに転化される。この反応は、−78℃〜−30℃、好ましく は、−78℃〜−50℃の温度範囲で、行われる。 工程(d)では、工程5aまたは5bの生成物は、上で定義したような式６のピペリ ジン誘導体と反応されて、それぞれ、ケトンまたはアルコールが得られる。この 反応は、溶媒(例えば、THF、トルエンまたはt-BuOMe、好ましくは、THF)中にて 、行われる。このピリジン誘導体の濃度は、1.0〜2.0当量、好ましくは、1.1〜1 .2当量の範囲である。この反応は、工程5aの生成物に対して、−20℃〜50℃、好 ましくは、35℃〜45℃の温度範囲、および工程5bの生成物に対して、−78℃〜０ ℃、好ましくは、−78℃〜−60℃の範囲で、行われる。 工程(e)(i)では、式7aのケトンは、50℃〜120℃(好ましくは、90℃〜95℃)の 温度範囲で、強酸(例えば、CF₃SO₃H、CH₃SO₃HまたはBF₃・HF、好ましくは、CF₃SO₃ H)で処理することにより、式Ｉの化合物に環化され、ここで、この点線は、二 重結合を表わす。 工程(e)(ii)では、式7bのアルコールは、100℃〜200℃(好ましくは、160℃〜1 80℃)の温度範囲で、酸(例えば、H₂SO₄、ポリリン酸またはCF₃SO₃H、好ましくは 、ポリリン酸)で処理することにより、式Ｉの化合物に環化され、ここで、この 点線は、単結合を表わす。 式１、３、６およびNHR⁵R⁶の出発物質は、当該技術分野で公知であるか、また は当業者により容易に調製され得る。 以下は、式Ｉの化合物を調製する本発明のプロセスの種々の工程における手順 の具体的な例であるが、当業者は、式Ｉの他の化合物を調製するために、本発明 のプロセスの範囲内における類似の手順が使用され得ることを理解する。 実施例１ 工程(a)： オートクレーブに、2,5-ジブロモ-3-メチルピリジン16ｇ(60.6mmole)、(PPh₃)₂ PdCl₂(4.5ｇ、6.4mmole)、トルエン150ml、CH₃CN(150ml)、およびt-ブチルアミ ン17ml(160mmole)を添加した。このオートクレーブを密封し、脱気し、窒素でパ ージし、そして120psiまで一酸化炭素を充填した。この反応混合物を、必要に応 じて定期的に再充填しつつ、２日間にわたって、60℃まで加熱し、次いで、室温 まで冷却した。このオートクレーブの内容物を真空下にて排出し、窒素でフラッ シュし、そして水およびEtOAcの助けを借りて、フラスコに移した。この混合物 を濃縮し、そしてセライト（celite）のパッドで濾過した。その濾液をEtOAcで 抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして 濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、オイルとし て、この生成物11ｇを得た(収率67％)。工程(b)： i-Pr₂NH(10.56ml、80.7mmole)のTHF(90ml)溶液に、０℃で、ヘキサン中の 2.5M n-BuLi(31.20ml、77.9mmole)を添加し、この溶液を30分間攪拌した。このL DA溶液に、−78℃で、工程(a)の生成物9.6ｇ(35.4mmole)のTHF(45ml)溶液を滴下 した。得られた紫色の溶液を、−78℃で30分間、-42℃で15分間攪拌し、次いで 、−78℃まで再冷却した。この溶液に、3-クロロベンジルクロリド8.0ｇ(50mmol e)のTHF(50ml)溶液を滴下した。この反応系を、１時間にわたって、室温まで暖 めた。この反応系に、飽和NH₄Cl溶液(50ml)および氷水(50ml)を添加し、この混 合物を、真空下にて、その容量の半分までエバポレートした。EtOAc(100ml×２) を用いた抽出および溶媒のエバポレーションにより、所望生成物16ｇを得、これ を、次の工程で直接使用した。 工程(c) 工程(b)のアミド(16g)をPOCl₃(100ml)に溶解し、そしてこの溶液を2.5時間還 流し、次いで、真空下にて、その容量の３分の１まで濃縮し、200ｇの氷中に注 ぎ、そして25℃で、50％NaOH用いてpH８まで調節した。得られた混合物を、25℃ で、２時間攪拌し、そのpHを、NaOHを用いて８に維持した。EtOAc(100ml×２)を 用いた抽出およびエバポレーションにより、固体残留物を得、これを、ヘキサン で洗浄した。乾燥後、生成物10ｇを得た：その収率は、２工程において、88％で あった。 工程(d) 工程(c)の生成物(２ｇ、6.25mmole)のTHF(20ml)溶液に、40〜45℃で、N-メチ ル-ピペリジルマグネシウムクロリド(８ml、0.94M、1.2当量)を滴下し、この反 応混合物を、30分間攪拌した。この反応混合物を、２N HClでpH２に調節し、そ して１時間攪拌した。このpHを、28％NH₄OHで10に調節し、この混合物を、EtOAc (100ml×２)で抽出した。その有機層を分離し、そして濃縮して、残留物を得、 これを、CH₂Cl₂溶液として、シリカゲルに通した。この溶媒を除去して、オイル (2.3g)を得た。 工程(e)： 工程(d)の生成物約２ｇ(4.6mmole)のCF₃SO₃H(4.6ml、50mmole)溶液を、窒素下 にて、90℃で、18時間攪拌した。冷却した反応系を氷水に注ぎ、そして29％NH₄O Hで、pH10に調節した。この生成物をCH₂Cl₂(２×)で抽出して、残留物２ｇを得 た。シリカゲルカラム(CH₂Cl₂：CH₃OH：NH₄OH(28％)(100：３：0.1)で溶出する) 上のクロマトグラフィーにより精製する。その収率は、出発ケトンの 消費に基づいて、68％である。 実施例２ 工程１： 出発アミド(８ｇ、20.3mmole)のトルエン80ml溶液に、−70℃で、10分間にわ たって、DIBALH 22ml(トルエン中で22mmol)を滴下した。この反応系を、TLCによ りモニターした；完了後、この反応混合物を、−60℃で、クエンチ溶液(これは 、水150mlおよびリンゴ酸11ｇで調製した)に移し、そのpHを、50％NaOHで、14に 調節した。得られた混合物を15分間攪拌し、そのトルエン層を分離した。その水 層をトルエン(100mL)で抽出し、そのトルエン層を合わせ、MgSO₄で乾燥し、そし て濾過した。濃縮により、生成物5.7ｇ(収率87％)を得た。 工程２： THF(20ml)中の工程１のアルデヒド(0.32ｇ，0.60mmole)の混合物に、−78℃で 、グリニャール試薬(0.9M、0.7ml、0.63mmol)を滴下した。30分後、NH₄Cl水(約 ２ml)を添加し、この混合物を室温まで暖めた。水(50ml)を添加し、この混合物 をEtOAc(50ml×２)で抽出した。合わせた有機相を濃縮した後、その残留物を、 分取TLCにより分離して、生成物75mgを得た。 工程３： 工程２から得たアルコール0.5ｇとポリリン酸５ｇとの混合物を、２時間、170 ℃まで加熱した。室温まで冷却した後、この反応系を、NaOH水でpH12に調節し、 そしてEtOAcで抽出した。その有機層を合わせ、そしてMgSO₄で乾燥し、そして濃 縮して、この生成物を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ウォン，イー−シン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07932，フローハム パーク，シャーブル ック ドライブ 26 (72)発明者 ウ，ガン−ゾン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07920，バスキング リッジ，バンダーバ ー ドライブ 88

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの化合物を調製するプロセスであって： ここで： R¹、R²、R³およびR⁴は、独立して、水素およびハロからなる群から選択される が、但し、R¹、R²、R³およびR⁴の少なくとも１個は水素でありかつR¹、R²、R³お よびR⁴の少なくとも１個はハロであり；そして 該点線は、任意の二重結合を表わし； 該プロセスは、以下を包含する： (a)式１の化合物を： (i)式２のアミドを得るために、パラジウム触媒および一酸化炭素の存在下 にて、式NHR⁵R⁶のアミンと反応させる工程； ここで、R⁵は、水素であり、そしてR⁶は、C₁〜C₆アルキル、アリールまたはヘテ ロアリールであり； R⁵は、C₁〜C₆アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてR⁶は、水 素であり； R⁵およびR⁶は、独立して、C₁〜C₆アルキルおよびアリールからなる群から選択さ れ；または R⁵およびR⁶は、それらが結合している窒素と一緒になって、４個〜６個の炭素原 子を含有するかまたは３個〜５個の炭素原子ならびに-O-および-NR⁹-からなる群 から選択される１個のヘテロ部分を含有する、環を形成し、ここで、R⁹は、H、C₁ 〜C₆アルキルまたはフェニルである；；または (ii)式2Aのエステルを得るために、パラジウム触媒および一酸化炭素の存在 下にて、式R¹⁰OHのアルコールと反応させる工程； ここで、R¹⁰は、C₁〜C₆低級アルキルまたはC₃〜C₆シクロアルキルであり： それに続いて、式２のアミドを得るために、2Aの化合物を、式NHR⁵R⁶のアミンと 反応させる工程； (b)式４の化合物を得るために、式２のアミドを、強塩基の存在下にて、式３ の化合物と反応させる工程： ここで、R¹、R²、R³およびR⁴は、上で定義したとおりであり、そしてR⁷は、Clま たはBrである： (c)(i)式４の化合物を、式5aのシアノ化合物に転化する工程：；または (c)(ii)式４の化合物または式5aのシアノ化合物を、式5bのアルデヒドに転化 する工程： (d)それぞれ、式7aのケトンまたは式7bのアルコールを得るために、化合物5a または5bを、式６のピペリジン誘導体と反応させる工程： ここで、Lは、ClおよびBrからなる群から選択される脱離基である： (e)(i)式Ｉの化合物を得るために、式7aの化合物を環化する工程であって、こ こで、該点線は、二重結合を表わす；または (e)(ii)式Ｉの化合物を得るために、式7bの化合物を環化する工程であって、 ここで、該点線は、単結合を表わす、 プロセス。