CN100503597C - 三环化合物的对映选择烷基化 - Google Patents
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Abstract
公开了制备式(I)化合物的方法，其中X1，X2，X3，X4和X5分别选自H，卤素，烷基，烷氧基，芳基和芳氧基，和R是保护基，此方法中，其中X1，X2，X3，X4和X5如上定义的式(II)化合物，以任何顺序以(a)非亲核强碱；(b)手性氨基醇；和(c)其中L是离去基团和R如上定义的式(V)化合物进行处理。通过此法制得的化合物是制备作为法呢基蛋白转移酶抑制剂的化合物的有用中间体。
Description
本发明背景
本发明提供了在制备作为法呢基蛋白转移酶抑制剂的已知三环化合物的过程中有用的中间体的制备方法。特别是，通过本发明的方法制备的化合物可用作制备FPT抑制剂的手性化合物的手性中间体，这些抑制剂在1997.7.3.公开于PCT公开号WO 97/23478中。
在过去几十年间，已经开发了许多对映选择的碳-碳键形成反应，它们可分成性质截然不同的两类-一类包括共价键的手性前体的烷基化和另一类使用非共价键的手性辅助剂。前者的实例包括Evan的噁唑烷酮体系，Meyer的噁唑啉体系和Ender的RAMP/SAMP体系。(见Evans，D.A.，et al.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis；Wiley：Chichester，1995，Vol.1，p.345；Gant，T.G.；Meyers，A.I.Tetrahedron 1994，50，2297；和Enders，D.et al，Liebigs Ann.1995，1127)。后者的实例包括酮，亚胺，席夫碱衍生的氨基酸，N-烷基氨基甲酸酯和O-烷基氨基甲酸酯的稳定阴离子的烷基化，这些阴离子是采用非共价健合的手性生物碱或手性锂碱稳定化的。(见，如Hughes，D.L.，et al，J.Org.Chem.1987，52，4745；Sato，D.et al，Tetrahedron1997，53，7191；Koga，K.Pure & Appl.Chem.1994，66，1487；Tomioka，K.et al，Chem.Pharm.Bull.1989，37，1120；O′Donnell，M.J.，et al，Tetrahedron 1994，50，4507；Weisenburger，G.A.et al，J.Am.Chem.Soc.1996，118，12218；Gallagher，D.J.et al，J.Am.Chem.Soc.1996，118，11391；和Hoppe，D.et al，Pure & Appl.Chem.1996，68，613)。这些反应在以下方面是类似的，即被产生和被烷基化的阴离子都有一个紧接着的羰基类稳定基团例如酮，亚胺或腙。已有几个非羰基类基团稳定的阴离子实例。Gawley报道，从手性锡烷前体产生的α-氨基有机锂阴离子在构型上是稳定的，虽然在某些情况下用一级烷基卤化物的烷基化产生带有优异的对映选择性的产物，可是手性锡前体必须被分解这一事实影响了此方法。(见Gawley，R.E.，et al，J.Org.Chem.1995，60，5763)。Noyori等人报道，乙苯/(-)-鹰爪豆碱复合物的阴离子的甲硅烷基化和羧化在≈30％对映体过量(e.e.)下以低产率进行，也观察到在芳核上有相当量的反应。(见Nozaki，H.；Aratani，T.；Toraya，T.；Noyori，R.Tetrahedron 1971，27，905)。White等人报道，2-甲基吡啶/(-)-鹰爪豆碱复合物的甲基化在20％e.e.下进行，收率64％。(见Papasergio，R.I.；Skelton，B.W.；Twiss，P.；White，A.H.；Raston，C.L.J.Chem.Soc.Dalton Trans.1990，1161)。Hoppe等人报道，indenine体系(烯丙基阴离子)的酰化在>95％e.e.下进行，收率52-79％。(见Hoppe，I.et al，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995，34，2158)。
我们现在已经发现非酮/酰胺/氨基甲酸酯/亚胺苄基类亚甲基化合物的对映选择烷基化方法，它采用手性氨基醇作为手性配位体，得到高e.e.，高收率的，用于制备上面讨论的手性FPT抑制剂的中间体。
本发明概要
本发明提供了制备式(I)化合物的方法：
其中X1，X2，X3，X4和X5分别选自以下基团：H，卤素，烷基，烷氧基，芳基和芳氧基，和R是一个保护基，所说的方法包括：
以任何顺序用以下物质：
(a)非亲核强碱；
(b)手性氨基醇；和
(c)具有式(V)的化合物
其中L是一个离去基团，R如上定义，
处理式(II)的化合物：
其中X1，X2，X3，X4和X5定义如上。
在此也要求制备式(I)化合物的方法，
其中X1，X2，X3，X4和X5分别选自以下基团：H，卤素，烷基，烷氧基，芳基和芳氧基，和R是一个保护基，所说的方法包括：
(a)式(II)的化合物
其中X1，X2，X3，X4和X5定义如上，在手性氨基醇存在下与非亲核强碱反应形成一种复合物；和
(b)在步骤(a)中形成的复合物与具有式(V)的化合物反应，
其中L是离去基团，R定义如上。
详细说明
在此使用的，“烷基”一词意指具有1-6个碳原子的直链或支链烃基。
“卤素”意指氟，氯，溴或碘。
“烷氧基”指的是具有式-OR的基团，其中R是烷基。
“芳基”指的是至少有一个芳环的碳环基。
“芳氧基”指的是具有式-OR的基团，其中R是芳基。
“e.e.”代表通过从R-对映体的量减去S-对映体的量，再除以R-对映体和S-对映体的量之和得到的百分数：
e.e.％＝100×(R-对映体-S-对映体)/(R-对映体+S-对映体)。
在此还使用以下缩写：“Boc”指的是特丁氧羰基；“LDA”指的是二异丙基氨化锂；“THF”指的是四氢呋喃；和“Ph”指的是苯基。
通过上面公开的方法制备的化合物用作制备FPT抑制剂的手性化合物的中间体，这些抑制剂在1997.7.3.公开的PCT公开号WO 97/23478中有介绍。这些化合物可以通过式(I)化合物的去保护来制备，即通过用酸(例如H2SO4)处理除去R基形成游离胺，或任意选择地让游离胺与适当的酸(例如N-乙酰基-L-苯基-β-氨基丙酸)反应形成稳定的盐，并用所需要的酰基酰化游离碱或盐形成所需要的FPT抑制剂。通过本发明的方法制备的化合物对于制备以下化合物是特别有用的：
优选X1，X2，X3，X4和X5选自H或卤素。更优选X2和X4是H，X1，X3和X5是卤素。卤素最优选是Cl或Br。最优选X1是Br，X2是H，X3是Cl，X4是H，和X5是Br。
离去基团L的非限制性实例包括磺酸根(如甲磺酸根，甲苯磺酸根，对氯甲苯磺酸根，和对溴甲苯磺酸根)，磷酸根(例如烷基磷酸根，例如二乙基磷酸根)，苯甲酸根和卤素。离去基团L优选磺酸根，更优选甲磺酸根或甲苯磺酸根。
保护基可以是适宜于保护哌啶环的氮原子的任一基团。保护基的非限制性实例包括磺酸根，和酰基，如特丁氧羰基(BOC)，
优选的保护基是酰基，更优选特丁氧羰基或
适当的非亲核强碱的实例包括，但不限于，二异丙基氨化锂(LDA)，2，2，6，6-四甲基哌啶锂，4-甲基哌嗪1-锂，哌嗪1，4-二锂，双(三甲基硅烷基)氨化锂，双(三甲基硅烷基)氨化钠，双(三甲基硅烷基)氨化钾，异丙基氯化镁，苯基氯化镁，二乙基氨化锂，和特丁氧基钾。优选的非亲核强碱是LDA。
手性氨基醇的非限制性实例包括奎宁和奎宁衍生物，1，2-和1，3-氨基醇衍生物，和喹啉醇衍生物。
优选的手性氨基醇是
(i)具有式(III)的化合物
其中虚线代表可任意选择的双键，R1选自烷氧基，芳氧基或NRARB，其中RA和RB选自烷基或芳基，R1可被一个或多个烷氧基取代，或
(ii)具有式(IV)的化合物
其中R2是可被1-5个分别选自烷基和烷氧基的取代基任意选择取代的苯基。
上面的式(III)手性氨基醇是奎宁，或奎宁的衍生物。式(III)手性氨基醇的非限制性实例包括
奎宁 氢化奎宁 (-)-辛可尼定
和
在式(III)中R1优选是烷氧基。式(III)的手性氨基醇更加优选选自奎宁，氢化奎宁，
奎宁是特别优选的。
式(IV)的手性氨基醇是降麻黄碱的衍生物。R2优选是用1-3个烷氧取代基取代的苯基。优选的烷氧取代基是甲氧基或乙氧基，甲氧基是特别优选的。式(IV)的手性氨基醇的非限制性实例包括：
和
最优选的式(IV)的手性氨基醇是
申请人认为在此要求的方法按照以下的机理进行：碱接受一个来自式(II)的三环化合物的质子，形成一个阴离子；
然后三环阴离子与手性氨基醇和碱形成一个复合物。三环阴离子与式(V)的哌啶化合物复合反应，置换离去基团L，从而形成所需的式(I)化合物。
我们发明的方法优选在有机溶剂中进行。适当的有机溶剂包括，但不限于非质子有机溶剂，如甲苯，苯，环己烷，四氢呋喃，苯甲醚，氯苯和它们的混合物。甲苯是特别优选的溶剂。
本方法优选在-20℃-+60℃，更优选在-10℃-+40℃，最优选在0℃-+25℃的湿度范围内进行。
所用的非亲核强碱的量优选在3.0-5.0当量，更优选在3.0-4.0当量，最优选在3.0-3.6当量范围内。
所用的手性氨基醇的量优选在1.0-2.0当量，更优选在1.0-1.5当量，最优选在1.0-1.3当量范围内。
所用的式(V)哌啶化合物的量优选在1.0-2.0当量，更优选在1.0-1.5当量，最优选在1.0-1.3当量范围内。
正如上面指出的，三环的起始化合物可以用非亲核强碱，手性氨基醇，或式(V)的哌啶化合物以任何顺序处理，包括用这些试剂的混合物处理。
我们发明的方法优选这样进行，在水或C1-C3醇(如甲醇)，最优选是水存在下，至少用非亲核强碱，手性氨基醇，或式(V)的哌啶化合物处理一次。所用的水或C1-C3醇的量在0.1-3.0当量，更优选在0.8-1.2当量，最优选在0.9-1.1当量范围内。水和C1-C3醇可以在加碱，手性氨基醇，或哌啶化合物之前，或同时加到三环起始化合物中，或者它可在任一种或所有这些化合物都已与三环起始化合物接触后被加入。
在一个特别优选的实施方案中：
(a)在保持10℃-30℃，优选15℃-25℃的情况下，将1.2-1.4当量，优选大约1.3当量的非亲核强碱加到含有：
(i)式(II)化合物；
(ii)1.1-1.3当量，优选大约1.2当量的式(V)化合物；和
(iii)1.2-1.4当量，优选大约1.3当量的手性氨基醇的溶液中；
(b)将步骤(a)的混合物冷至0℃-10℃，优选0℃-5℃，并加入0.8-1.2当量，优选大约1.0当量的水；
(c)在保持0℃-10℃，优选0℃-8℃的情况下，将另外的0.9-1.1当量，优选1.0当量的非亲核强碱加到步骤(b)的混合物中；和
(d)步骤(c)的混合物的温度升至14℃-18℃，并在保持14℃-18℃的情况下加入另外的1.1-1.3当量，优选大约1.2当量的非亲核强碱。
我们发明的方法是经济的，因为手性氨基醇可被回收和循环使用。例如，通过HPLC判断反应完成后，可通过加水使反应混合物骤冷，并在0℃-5℃搅拌以沉淀手性氨基醇，它可通过过滤回收。
本方法的三环起始化合物可通过还原相应的三环酮来制备，描绘如下：
三环酮的还原可按本领域熟知的方法进行。还原优选通过在四氢呋喃/醋酐的2:1混合物中用Zn和2当量的三氟乙酸处理三环酮来进行。可以按照本领域已知的方法制备三环酮，例如在1997.7.3公开的PCT公开号WO 97/23478，1996.10.10公开的WO 96/31478，1996.10.3公开的WO 96/30363和1995.4.20公开的WO 95/10516中所介绍的方法。
另外，三环酮也可以按照以下反应制备：
正如所示，吡啶化合物1在钯催化剂例如Pd(OAc)2或PdCl2，一氧化碳，碱，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(“DBU”)或二异丙基乙基胺，和一种选自乙二醇二甲醚，2-甲氧乙基醚，和三乙二醇二甲醚的醚存在下，与苯胺反应生成酰胺化合物2。形成酰胺化合物2的反应优选在大约45℃-90℃，大约40-100psi压力下，在适当的溶剂，例如甲苯或氯苯中进行。酰胺化合物2在强碱如二异丙基氨化锂存在下，在适当的溶剂如THF中与碘取代的化合物3反应生成化合物4。化合物4与CH3I和碱，如NaH反应生成甲基化的化合物5。化合物5通过与格利雅试剂如2-甲氧苯基溴化镁反应生成所需要的酮。
另外，可按照以下反应制备三环酮：
正如上面所示，酰胺化合物2在强碱，如二异丙基氨化锂存在下，在适当溶剂，如四氢呋喃中与化合物6反应生成化合物7。用脱水剂和过量酸，如P2O5/CF3SO3H，或脱水剂和路易斯酸，如PCI5/AlCl3或POCl3/ZnCl2处理化合物7使之环化，再水解反应产物8生成所需要的三环酮。
在我们的方法中使用的降麻黄碱衍生物可以通过以下一罐和两步法制备.
正如上述所示，(1R，2S)-(-)-降麻黄碱通过在乙醇中回流，与任意选择取代的苯甲醛反应，并在室温下用硼氢化钠还原该反应产物得到所需要的降麻黄碱衍生物。
在我们的方法中所用的奎宁衍生物可从市面上买到，或可采用本领域技术人员已知的方法从奎宁或氢化奎宁制得。(见，如H.King，J.Chem.Soc.1946，523-524；和A.Renfrew，et al，J.Am.Chem.Soc.1943，65，2309-2310)。
以下实施例说明前面的发明，但这些实施例不应认为是对发明范围的限制。对于本领域的技术人员来说，在本发明范围内的其它试剂和类似的方法将是显而易见的。
制备实施例A
一罐，两步制备三甲氧基苄基降麻黄碱配位体
将(1R，2S)-(-)-降麻黄碱(100g)和3，4，5-三甲氧基苯甲醛(143g)溶解在乙醇(1L)中，并温和回流4-5小时(反应完成所需的平均时间)。然后将反应混合物在冰水浴中冷却，滴加硼氢化钠(37g)。在室温还原过夜。还原一旦完成，加水(25ml)破坏过量的硼氢化钠。然后通过旋转蒸发除去有机溶剂(乙醇)，用乙酸乙酯萃取产物。通过旋转蒸发除去乙酸乙酯，留下三甲氧基苄基降麻黄碱，为无色油。
通过将三甲氧基苄基降麻黄碱溶解在甲醇(400ml)中，并慢慢加入48％w/w氢溴酸水溶液(73ml)进一步纯化产品。在室温搅拌1小时后，过滤出白色固体沉淀。配位体盐在甲醇/乙醚(12:1)混合物中重结晶。然后采用稀释的氢氧化钠水溶液使重结晶盐游离碱化，并用甲苯萃取。再用旋转蒸发除去甲苯，留下三甲氧基苄基降麻黄碱(188g)，为无色油。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.33-7.24(m，7H)；6.55(s，2H)；4.80(d，J＝3.8Hz，1H)；3.86-3.82(m，9H)；3.00(dq，J＝3.8和6.5Hz，1H)；1.39(d，J＝6.5Hz，1H)；0.9(d，J＝6.5Hz，3H)
13C NMR(CDCl3)：154.3，142.2，138.2，136.4，129.1，128.1，127.1，106.0，74.4，62.0，59.1，57.3，52.7，15.9.
制备实施例B
在-25℃，将锌粉(22.4kg，3.5当量)加到上面所示的三环酮(40kg，1当量)，醋酐(72L，7.8当量)在THF(140L)里的混合物中，然后在-25℃--20℃，2小时内滴加三氟乙酸(16.8L，2.2当量)。在2小时内把混合物慢慢升至室温，并在18℃-20℃保持20小时。加入Supercel(4kg)和甲苯(400L)，过滤该混合物。用甲苯(80L)洗涤过量的锌和无机残留物。合并滤液和洗液，再用水(200L)，10％NaOH(160L×2)和水(200L)洗涤。从水层分出有机层后，将有机层浓缩至120L。将2-丁醇(320L)加到混合物中，然后在真空下浓缩至120L。再加入160L2-丁醇，并加热混合物至回流1小时。令混合物冷至0℃-5℃，再搅拌4小时。滤出固体，用80L2-丁醇洗涤。在70℃，真空下干燥结晶产品。得量32.6kg(82％)。
Mp：163-164°C.1H NMR(CDCl3)：8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.10-3.20(m，4H).13C NMR(CDCl3)：154.1，148.5，143.9，141.7，137.2，135.8，133.9，131.6，128.7，125.5，119.8，41.7，32.9，32.8.
如果需要，产品可以通过在7体积的2-丁醇和1.5体积的甲苯中重结晶进一步纯化，收率94％。
实施例1
采用降麻黄碱碱性配位体的手性烷基化
将来自制备实施例A的三甲氧基苄基降麻黄碱配位体(76.8g)，来自制备实施例B的三环甲撑基质(50g)和甲磺酸酯化的N-保护的哌啶衍生物(43.2g)溶解在甲苯中，使总体积达1L。然后令反应混合物冷至0°--5℃，加入二异丙基氨化锂单(四氢呋喃)溶液(1.5M，在环己烷中)(“LDA”)(155ml)，接着加入水(2.1ml)。在此时，温度保持在0°和-5℃之间，在4-5小时内慢慢加入剩下的1.5M(172ml)LDA。反应一旦完成，就加入1N盐酸(1.2L)，沉淀出手性引导配位体，通过过滤将其回收，不经任何进一步的纯化即可再用。然后从有机层(甲苯)分出水层，有机层含有烷基化产品(93-95％ee，>95％溶液收率)。
实施例2
采用实施例1的程序，用2，2，6，6-四甲基哌啶锂代替LDA，得到烷基化产品(81％ee)。
实施例3
将LDA1.5M(3.8ml)滴加到上面所示的降麻黄碱(0.9g)和上面所示的三环化合物(1.0g)在40ml已排气的甲苯里的冷却(0-5℃)溶液中。在此温度下搅拌该混合物2小时。将上面所示的甲磺酸酯化的N-保护的哌啶衍生物的溶液(1g，在10ml甲苯中)加到反应混合物中。允许反应回到室温。用HPLC监测反应，以确定反应完成，制得烷基化产品(57％ee)。
实施例4
采用如实施例3相同的程序，用以下降麻黄碱衍生物代替在实施例2中所用的降麻黄碱衍生物，得到烷基化产品(48％ee)。
实施例5
采用如实施例3相同的程序，用1，4-哌嗪二锂代替LDA，得到烷基化产品(62％ee)。
实施例6
采用奎宁手性烷基化
混合上面所示的三环化合物(6.0g)和在150ml甲苯中的4-甲磺酰基-N-Boc哌啶(5.0g)，加热到40℃，30分钟，得到一种清亮的溶液，并冷至室温。将此溶液加到装有固体奎宁(6.0g)的反应瓶中。在保持低于10℃的情况下，慢慢加入1.3当量的二异丙基氨化锂单(四氢呋喃)溶液(1.5M，在环己烷中)(“LDA溶液”)，直至混合物转红。加水(1.0当量)，搅拌10分钟，冷却反应混合物至5℃以下。慢慢加入1.0当量LDA溶液，将反应混合物加温至14℃-18℃，得到一种清亮溶液。在2小时内加入另外1.1当量的LDA溶液。将所得的混合物加温至室温，搅拌18小时。用90ml 10％H2SO4骤冷反应混合物。除去底下的水溶液。将24ml 20％H2SO4加到甲苯溶液(上有机层)中，加热到85℃4小时，冷至室温。将15ml浓NH4OH加到反应混合物中，除去底下的水溶液。通过真空蒸馏将甲苯溶液(上有机层)减至48ml体积。加入120ml乙醇，通过真空蒸馏减至48ml体积。加入3.0gN-乙酰基-L-苯基-β-氨基丙酸在120ml乙醇中的溶液，并真空蒸馏混合物，使体积减至48ml。在70℃搅拌1小时，冷至室温。过滤，用乙醇和甲基特丁基醚的1:1溶液洗涤固体。在55℃的真空炉中干燥18小时得到8.75g所需要的盐(80％摩尔收率，96％纯度，>98％ee)。
1H NMR(盐的)(CDCl3)：8.45(s，1H)，7.58(s，1H)，7.52(s，1H)，7.20(m，6H)，6.33(d，J＝6Hz，1H)，4.96(d，J＝9Hz，1H)，4.52(m，1H)，3.55(m，1H)，3.12-3.24(m，5H)，3.0(m，1H)，2.84(m，1H)，2.58(m，2H)，2.34(m，1H)，2.00(s，3H)，1.82(m，1H)，1.62(m，2H)，1.42(m，1H).
1H NMR(游离碱)(CDCl3)：8.45(s，1H)，7.52(s，1H)，7.48(s，1H)，7.10(s，1H)，4.88(d，J＝9Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.25(m，1H)，3.00(m，3H)，2.78(m，1H)，2.48(m，2H)，2.25(m，1H)，1.50(m，3H)，1.26(m，2H).
实施例7
步骤A：
将10.0g(11R)-(8-氯-3，10-二溴-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶(S)-N-乙酰基-L-苯基-β-氨基丙酸加到装有搅拌棒的500ml圆底烧瓶中，再加入100ml甲苯，50ml 25％ NaOH溶液和100ml水。搅拌30分钟，加入1.0g硅藻
再搅拌5分钟，然后过滤。用10ml甲苯洗涤硅藻滤饼。分离有机层和水层，用水(4×50ml，接着1×150ml)洗涤有机层。加入40mlDMF，0.199g 1-羟基苯并三唑(HOBT)，3.19g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)和4.0g1-N-特丁氧羰基哌啶基-4-乙酸，并在室温搅拌至反应完全(通过HPLC监控反应来判断)。将50ml H2O加到反应混合物中，分离有机层和水层。用AcOH溶液(0.1ml AcOH/20ml水)，1×40ml水，NaOH溶液(6.4g 24％ NaOH/36ml H2O)，3×40ml H2O和NaCl溶液(3.9g/40mlH2O)洗涤有机层。浓缩有机层的体积至大约60ml，用22.5g SiO2(Davison Grade 62)色谱分离甲苯溶液，用1:1EtOAc/甲苯洗提，收集50ml馏份。通过薄层色谱分析每个馏分，合并含有产品的所有馏分。浓缩合并的馏分至大约50ml，加入100ml甲苯，浓缩至大约100ml。加入3.5g氧化铝(碱性，活性I)，搅拌30分钟，过滤，用10ml甲苯洗涤氧化铝饼。重复氧化铝浆液，直至HPLC显示可接受的产品质量。浓缩甲苯层至大约20ml，加入30ml EtOAc，60ml庚烷，令其慢慢冷至室温。产品已经沉淀后，冷至0℃ 1小时，收集固体，用30ml 2:1庚烷/EtOAc洗涤。在真空炉中干燥固体过夜，得到7.98g产品。
1H NMR：(CDCl3，δ)：8.42(s，1H)，7.53(s，1H)，7.50(s，1H)，7.10-7.20(m，6H)，6.36(d，1H，J＝7Hz)，4.94(d，1H，J＝10Hz)，4.48(m，1H)，3.52(m，1H)，3.24(m，2H)，3.12(m，3H)，2.98(m，1H)，2.82(m，1H)，2.53(m，2H)，2.32(m，1H)，1.98(s，3H)，1.78(m，1H)，1.56(m，1H)，1.40(m，1H).
步骤B：
将7.07g来自上面步骤A的产品装入装有搅拌棒的250ml圆底烧瓶中。加入35ml乙醇2B，并搅拌。在冰浴中冷却该溶液10分钟，然后在保持低于25℃的情况下加入42ml 3N HCl溶液。在室温搅拌反应，直至水解完全(通过HPLC判断)，一般6小时或更长。(如果需要，将反应器放在水浴中，在50℃搅拌30分钟直至完全水解)。通过旋转蒸发浓缩至大约35ml，加入17.5ml 1-甲基-2-吡咯烷酮，然后在大约30分钟期间内，通过慢慢加入3N NaOH调节至pH9，同时通过调节加入3N NaOH的速度避免固体产生。加入28.0g尿素，在油浴中加热至大约110℃，在温和回流下搅拌过夜，产生一种固体。冷至大约50℃，然后用3N HCl调节pH至6。收集固体材料，用140ml水洗涤，在真空炉中干燥过夜，得到5.434g产品。
1H NMR：(CDCl3，δ)：8.38(d，1H，J＝8Hz)，7.48(m，1H)，7.43(s，1H)，7.07(m，1H)，4.82(d，1H，J＝10Hz)，4.54(m，1H)，4.00(br s，2H)，3.77(m，1H)，3.56(m，1H)，3.20(m，1H)，2.90(m，1H)，2.60-2.80(m，3H)，2.30(m，2H)，2.18(m，2H)，1.90(m，1H)，1.65(m，2H)，1.38(s，9H)，1.00-1.45(m，7H)
步骤C：
将来自上面步骤B的5.14g材料装入装有搅拌棒的500ml圆底烧瓶中。加入5ml THF和250ml CH2Cl2。在室温搅拌30分钟使所有材料溶解，得到一种溶液。加入2.57g SiO2，搅拌30分钟，然后通过硅藻土垫过滤。用15ml CH2Cl2洗涤，浓缩至大约50ml，加入100ml THF，通过蒸馏浓缩至50ml。加入100ml乙酸乙酯，浓缩至50ml，产生白色沉淀。再加25ml乙酸乙酯，浓缩至大约50ml，然后冷至35℃。过滤，用15ml冷乙酸乙酯洗涤固体，并在真空炉中干燥过夜，得到4.1187g产品。
1HNMR：(CDCl3，δ)：8.42(s，1H)，7.58(d，1H，J＝8Hz)，7.50(s，1H)，7.16(s，1H)，4.92(d，1H，J＝9Hz)，4.62(br s，3H)，3.92(m，3H)，3.62(m，1H)，3.26(m，1H)，3.00(m，1H)，2.82(m，1H)，2.40(m，2H)，2.22(m，2H)，2.04(m，1H)，1.78(m，2H)，1.08-1.58(m，6H).
实施例8
混合上面所示的三环化合物(0.207g)，氢化奎宁(0.202g)和4-甲磺酰基N-Boc哌啶(0.204g)于甲苯(20倍)中，在室温搅拌10分钟，冷至0℃。在保持低于10℃的情况下慢慢加入1ml二异丙基氨化锂单(四氢呋喃)溶液(1.5M，在环己烷中)(“LDA”)。所得混合物加热至室温，搅拌2小时。HPLC分析结果：91.5％转化率和68.5％ ee。
实施例9
采用如实施例8相同的程序，用下式的喹啉醇衍生物代替在实施例8中使用的氢化奎宁，得到烷基化产品(35％e.e.)。
实施例10
混合上面所示的三环化合物(5.0g)和4-甲磺酰基-(1-[1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶基乙酰基)哌啶(6.3g)于125ml甲苯或苯甲醚中，加热至40℃ 30分钟，得到一种清亮溶液，并冷至室温。将此溶液加到装有固体奎宁(6.3g)的反应瓶中。在保持低于10℃的情况下，慢慢加入1.5当量的二异丙基氨化锂单(四氢呋喃)溶液(1.5M，在环己烷中)(“LDA溶液”)直至混合物变红。加入水(1.2当量)，搅拌10分钟，将反应混合物冷至5℃以下。慢慢加入1.2当量LDA溶液，加热反应混合物至16℃-20℃，得到一种清亮溶液。在5小时期间内，加入另外的1.3当量LDA溶液。在室温搅拌所得的混合物18小时。冷却反应至0℃，并用20ml水骤冷反应混合物。在0℃搅拌4小时，过滤奎宁。用1N HCl洗有机相。分出有机相，通过真空蒸馏使甲苯溶液(上有机层)体积减至45ml，加入120ml乙醇，再通过真空蒸馏将体积减至45ml。在冰浴中冷却溶液10分钟，然后在保持低于25℃的情况下加入53ml 3N HCl溶液。在室温搅拌反应直至水解完全(通过HPLC判断)，一般6小时或更长。(如果需要，在水浴中反应，在50℃搅拌大约30分钟以完成水解)。通过旋转蒸发浓缩至大约40ml，加入120ml甲苯和3N NaOH，直至水溶液的pH是12。分出甲苯相，并通过真空蒸馏使甲苯溶液体积减至40ml。加120ml异丙醇，再通过真空蒸馏使体积减至40ml。加入3.6gN-α-(特丁氧羰基)-L-天冬酰胺在80ml异丙醇中的溶液，真空蒸馏该混合物，使体积减至40ml。加入80ml乙酸异丙酯，加热回流3小时。冷却并在室温搅拌1小时。过滤，用25ml乙酸异丙酯洗涤固体。在55℃真空炉中干燥18小时，得到所需要的盐(98％ee)。将该固体盐悬浮在100ml甲苯，50ml 25％ NaOH溶液和100ml水中。搅拌30分钟，分离有机层和水层，用甲苯(2×10ml)萃取水层。用25ml 3N HCl溶液萃取甲苯溶液。所得的水溶液可以按照在实施例7步骤B中的程序，用NaOH，1-甲基-2-吡咯烷酮，和尿素处理，得到在实施例7步骤B中所生成的最终化合物。如果需要，通过用二-对甲苯基-L-酒石酸，N-(特丁氧羰基)-L-脯氨酸，(S)-(-)-2-羟基-3，3-二甲基丁酸，或(1R)-(+)-樟脑酸代替前面方法中的N-α-(特丁氧羰基)-L-天冬酰胺，可以生成其它盐。
实施例11
下面说明批量制备：
将33kg奎宁装入反应器。在另一个反应器中，装入33kg上面所示的三环化合物，27.4kg 4-甲磺酰基-N-Boc-哌啶，和660L甲苯，搅拌的同时加热至30°-35℃，直到所有固体溶解，溶液慢慢冷至20℃-25℃。将此溶液加到装有奎宁的第一个反应器中，并开始搅拌混合物。往反应混合物中加入165L甲苯，在冷却温度至0℃-5℃的同时，再向反应混合物中慢慢加入60.7kg二异丙基氨化锂单(四氢呋喃)(1.5M，在环己烷中)。在保持0℃-5℃的情况下，将1518ml水加到反应器中。在搅拌下，保持浴温在0℃-8℃之间，慢慢加入45.9kg二异丙基氨化锂单(四氢呋喃)(1.5M，在环己烷中)。慢慢加热到18±2℃，并在此温度搅拌大约30分钟。在大约2-3小时内，保持浴温在14±2℃，加入59.4kg二异丙基氨化锂单(四氢呋喃)(1.5M，在环己烷中)。在14±2℃搅拌大约12小时直至反应完成(通过HPLC来确定)。将198L水加到反应混合物中，在0℃-5℃搅拌大约4小时。过滤，滤液收集在反应器中。用66L甲苯，接着66L水洗涤滤饼(回收的奎宁)，合并洗液与滤液于反应器中。从有机相分出水相。用132L 7.6％硫酸水溶液洗涤有机相，分出(有机)相，除去下面的水相。在保持反应器温度低于80℃的情况下，将198L 15％硫酸水溶液加到这批料中。加热这批料，从该溶液蒸馏溶剂，直至料温达到大约85℃，停止蒸馏，在约85℃搅拌反应约4小时。这批料冷至大约25℃后，加入83L 25％氢氧化铵溶液，在20℃-30℃搅拌。令这批料静置分层，除去下面的水层。冷却这批料至20℃以下。通过真空蒸馏浓缩这批料至最后的体积约264L。将这批料冷至20℃以下，加入627L乙醇，通过真空蒸馏浓缩至最后的体积约264L，通过溶剂交换除去甲苯。将这批料冷至20℃-25℃。加入在495L乙醇中的19.8kgN-乙酰基-L-苯基-β-氨基丙酸，在搅拌下，加热这批料至55℃-60℃，大约1小时。冷至20℃-25℃。通过真空蒸馏使这批料的体积减至最后的体积约264L。将这批料冷至15℃-20℃，过滤收集结晶的盐，用52L乙醇与甲基特丁基醚的1:1溶液洗涤。洗过的结晶在50℃-60℃至少干燥16小时，得到48kg产品(84.8％摩尔收率；101.4％纯度，98.8％ee)。
在通过上面提到的具体实施方案已经介绍本发明的同时，对于本领域技术人员来说，许多替换，改进和变化都是显而易见的。所有这些替换，改进和变化都落入本发明的精神与范围之内。
Claims (18)
1.制备式(I)化合物的方法，
其中X1，X2，X3，X4和X5分别选自H，卤素，烷基，烷氧基，芳基和芳氧基，和R是保护基，所说的方法包括：
以任何顺序，用以下的物质：
(a)选自二异丙基氨基化锂，2，2，6，6-四甲基哌啶锂，4-甲基哌嗪1-锂，哌嗪1，4-二锂，双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾，异丙基氯化镁，苯基氯化镁，二乙基氨基化锂和叔丁氧基钾的非亲核强碱；
(b)选自奎宁和奎宁衍生物，1，2-和1，3-氨基醇衍生物和喹啉醇衍生物的手性氨基醇；和
(c)具有式(V)的化合物
其中L是选自磺酸根、磷酸根、苯甲酸根和卤素的离去基团，R定义如上，
处理具有式(II)的化合物：
其中X1，X2，X3，X4和X5定义如上。
2.权利要求1的方法，其中X2和X4是H，X1，X3和X5是卤素；和其中手性氨基醇是
(i)具有式(III)的化合物：
其中虚线代表任意选择的双键和其中R1选自烷氧基，芳氧基，或NRARB，其中RA和RB选自烷基和芳基，R1可被1个或多个烷氧基任意选择取代，或
(ii)具有式(IV)的化合物：
其中R2是被1-5个分别选自烷基和烷氧基的取代基任意选择取代的苯基。
3.权利要求2的方法，其中X1是Br，X3是Cl，和X5是Br。
4.权利要求3的方法，其中用所述的非亲核强碱，所述的手性氨基醇，或式(V)化合物的处理至少之一在水或C1-C3醇存在下发生。
5.权利要求4的方法，其中用所述的非亲核强碱，所述的手性氨基醇，或式(V)化合物的处理至少之一在水存在下发生，所述的非亲核强碱是二异丙基氨基化锂。
6.权利要求5的方法，其中所述的手性氨基醇选自奎宁，氢化奎宁，
7.权利要求6的方法，其中所述手性氨基醇是奎宁。
8.权利要求7的方法，其中离去基团是甲磺酸根或甲苯磺酸根。
9.权利要求8的方法，其中R选自叔丁氧羰基，
10.权利要求9的方法，其中R是叔丁氧羰基或
11.权利要求6的方法，其中所述手性氨基醇是
12.权利要求11的方法，其中离去基团是甲磺酸根或甲苯磺酸根。
13.权利要求12的方法，其中R选自叔丁氧羰基，
14.权利要求13的方法，其中R是叔丁氧羰基或
15.制备式(I)化合物的方法，
其中X1，X2，X3，X4和X5分别选自H，卤素，烷基，烷氧基，芳基和芳氧基，和R是保护基，所说的方法包括：
(a)具有式(II)的化合物
其中X1，X2，X3，X4和X5定义如上，在选自奎宁和奎宁衍生物，1，2-和1，3-氨基醇衍生物和喹啉醇衍生物的手性氨基醇存在下与选自二异丙基氨基化锂，2，2，6，6-四甲基哌啶锂，4-甲基哌嗪1-锂，哌嗪1，4-二锂，双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾，异丙基氯化镁，苯基氯化镁，二乙基氨基化锂和叔丁氧基钾的非亲核强碱反应生成复合物；
(b)在步骤(a)生成的复合物与式(V)的化合物反应，
其中L是选自磺酸根、磷酸根、苯甲酸根和卤素的离去基团，和R定义如上。
16.权利要求15的方法，其中所说的方法在水存在下进行，其中所说的手性氨基醇选自
(i)具有式(III)的化合物
其中虚线代表任意选择的双键，其中R1选自烷氧基，芳氧基，或NRARB，其中RA和RB选自烷基或芳基，R1可被1个或多个烷氧基任意选择取代，或
(ii)具有式(IV)的化合物：
其中R2是被1-5个分别选自烷基和烷氧基的取代基任意选择取代的苯基。
17.权利要求16的方法，其中X2和X4是H，X1是Br，X3是Cl，和X5是Br，非亲核强碱是二异丙基氨基化锂，离去基团L是甲磺酸根，R是叔丁氧羰基，和手性氨基醇是选自奎宁或
18.权利要求16的方法，其中
(a)将1.2-1.4当量的非亲核强碱加到含有：
(i)式(II)化合物，
(ii)1.1-1.3当量的式(V)化合物，和
(iii)1.2-1.4当量的手性氨基醇的溶液中，同时保持温度在10℃-30℃，
(b)将来自步骤(a)的混合物冷却至0℃-10℃，并加入0.8-1.2当量水；
(c)将另外的0.9-1.1当量的非亲核强碱加到来自步骤(b)的混合物中，同时保持温度在0℃-10℃；
(d)将来自步骤(c)的混合物的温度升至14℃-18℃，并加入另外的1.1-1.3当量的非亲核强碱，同时温度保持在14℃-18℃；和
(e)回收手性氨基醇。
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