JP3210023B2

JP3210023B2 - ブロモ置換三環式化合物を調製する際に有用な中間体の合成

Info

Publication number: JP3210023B2
Application number: JP50447999A
Authority: JP
Inventors: キンチュン，; マークポイリアー，; イー−シンウォン，; ガン−ゾンウ，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1997-06-16
Filing date: 1998-06-15
Publication date: 2001-09-17
Anticipated expiration: 2018-06-15
Also published as: US5760232A; AR015886A1; EP0991640A1; DE69804100T2; JP2000513032A; ZA985207B; ATE214062T1; DE69804100D1; EP0991640B1; CA2293709A1; ES2169917T3; AU8056898A; CA2293709C; IN187755B; DK0991640T3; WO1998057958A1; MY133531A; PT991640E

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景本発明は、抗ヒスタミン剤としておよびファルネシル
タンパク質トランスフェラーゼ（FPT）のインヒビター
として公知のブロモ置換三環式化合物の調製で有用な中
間体を調製するための改良されたプロセスを提供する。
特に、本発明の化合物は、抗ヒスタミン剤（例えば、米
国特許第5,151,423号で開示されたもの）および国際出
願第PCT/US96/19603号（これは、1996年12月19日に出願
された）で開示されたFPTインヒビターの調製で有用で
ある。

発明の要旨本発明は、次式の化合物を調製するプロセスを提供す
る：ここで： R¹、R²、R³およびR⁴は、独立して、水素およびハロか
らなる群から選択されるが、但し、R¹、R²、R³およびR⁴
の少なくとも１個は水素でありかつR¹、R²、R³およびR⁴
の少なくとも１個はハロであり；そしてこの点線は、任意の二重結合を表わし；この方法は、以下を包含する：（ａ）式１の化合物を：（ｉ）式２のアミドを得るために、パラジウム触媒およ
び一酸化炭素の存在下にて、式NHR⁵R⁶のアミンと反応さ
せる工程；ここで、R⁵は、水素であり、そしてR⁶は、C₁〜C₆アルキ
ル、アリールまたはヘテロアリールである； R⁵は、C₁〜C₆アルキル、アリールまたはヘテロアリール
であり、そしてR⁶は、水素である； R⁵およびR⁶は、独立して、C₁〜C₆アルキルおよびアリー
ルからなる群から選択される；または R⁵およびR⁶は、それらが結合している窒素と一緒になっ
て、環を形成し、この環は、４個〜６個の炭素原子を含
有するか、または３個〜５個の炭素原子ならびに、−Ｏ
−および−NR⁹−からなる群から選択される１個のヘテ
ロ部分を含有する（ここで、R⁹は、Ｈ、C₁〜C₆アルキル
またはフェニルである）；；または（ii）式2Aのエステルを得るために、パラジウム触媒お
よび一酸化炭素の存在下にて、式R¹⁰OHのアルコールと
反応させる工程；ここで、R¹⁰は、C₁〜C₆低級アルキルまたはC₃〜C₆シク
ロアルキルである：それに続いて、式２のアミドを得るために、2Aの化合物
を、式NHR⁵R⁶のアミンと反応させる工程；（ｂ）式４の化合物を得るために、式２のアミドを、強
塩基の存在下にて、式３の化合物と反応させる工程：ここで、R¹、R²、R³およびR⁴は、上で定義したとおりで
あり、そしてR⁷は、ClまたはBrである：（ｃ）（ｉ）式４の化合物を、式5aのシアノ化合物に転
化する工程：；または（ｃ）（ii）式４の化合物または式5aのシアノ化合物
を、式5bのアルデヒドに転化する工程：（ｄ）それぞれ、式7aのケトンまたは式7bのアルコール
を得るために、化合物5aまたは5bを、式６のピペリジン
誘導体と反応させる工程：ここで、Ｌは、ClおよびBrからなる群から選択される脱
離基である：（ｅ）式Ｉの化合物を得るために、（ｉ）式7aの化合物
を環化する工程であって、ここで、この点線は、二重結
合を表わす；または（ｅ）式Ｉの化合物を得るために、（ii）式7bの化合物
を環化する工程であって、ここで、この点線は、単結合
を表わす。

式Ｉの好ましい化合物は、R²がハロであるものがあ
る。R¹およびR³が、それぞれ、水素である化合物もま
た、好ましい。別の群の好ましい化合物には、R¹、R³お
よびR⁴が水素であり、そしてR²がハロであるものがあ
る。さらに別の群の好ましい化合物には、R¹およびR
³が、それぞれ、水素であり、そしてR²がハロであるも
のがある。さらに別の群の好ましい化合物には、R¹およ
びR³が、それぞれ、水素であり、そしてR²およびR⁴が、
独立して、ハロからなる群から選択されるものがある。
ハロは、好ましくは、ClまたはBrである。

発明の詳細な説明本明細書中で使用する「低級アルキル」との用語は、
１個〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキ
ル鎖を意味する。

「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素基
（radical）を意味する。

「アリール」とは、フェニル、置換フェニル（ここ
で、この置換基は、C₁〜C₆アルキルおよびC₁〜C₆アルコ
キシからなる群から独立して選択される１個〜３個の置
換基である）、ベンジルオキシまたはナフチルである。

「ヘテロアリール」とは、１個または２個の窒素原子
を含有する５員または６員の芳香環（例えば、ピリジ
ル、ピリミジル、イミダゾリルまたはピロリル）を意味
する。

R⁵およびR⁶が、それらが結合した窒素と一緒になっ
て、４個〜６個の炭素原子を含有する環を形成すると
き、そのように生成した環は、ピロリジニル、ピペリジ
ニルおよびパーヒドロアゼピンにより、例示される。R⁵
およびR⁶が、それらが結合した窒素と一緒になって、４
個〜５個の炭素原子およびヘテロ原子を含有する環を形
成するとき、そのように生成した環は、ピペラジニル、
Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−フェニル−ピペラジニ
ルおよびモルホリニルにより、例示される。

上で開示したプロセスにより調製される化合物は、所
望化合物を得るためにPCT/US96/19603および米国特許第
5,151,423号で記述されている手順での中間体として有
用であり、ここで、このピペリジニル環は、Ｎ−置換さ
れている。本発明のプロセスにより調製された３−ブロ
モ置換中間体を使用することにより、上記の所望の三環
式抗ヒスタミン剤およびFPTインヒビターは、従来技術
で開示されている15工程のプロセスではなく、11工程の
プロセスにより、製造され得る。

式Ｉの化合物は、当該技術分野で公知の方法により、
式Ｉの他の化合物に転化され得、すなわち、R¹、R²、R³
またはR⁴が水素である化合物は、R¹、R²、R³またはR⁴が
ハロゲンである対応する化合物に転化され得る。このよ
うな手順は、PCT/US96/19603で示されており、ここで、
例えば、R²がClであり、R¹、R³およびR⁴が水素であり、
そしてピペリジニル窒素が−COOCH₂CH₃基で保護されて
いる化合物は、KNO₃と反応され、得られるニトロ置換化
合物は、そのアミンに還元され、得られる化合物は、Br
₂と反応され、そしてそのアミノ基は除去されて、R²がC
lであり、R⁴がBrであり、そしてR¹およびR³が水素であ
る化合物が得られる。

工程（ａ）では、式１のジ−ブロモ−置換ピリジン
は、パラジウム触媒、一酸化炭素（CO）および塩基の存
在下にて、アミンNHR⁵R⁶と反応される。上で定義したよ
うに、式NHR⁵R⁶のアミンは、ｔ−ブチルアミン、アニリ
ン、Ｎ−メチル−アニリン、ピロリジン、ピペリジン、
パーヒドロアゼピン、ピペラジン、Ｎ−メチル−ピペラ
ジン、Ｎ−フェニル−ピペラジンおよびモルホリンによ
り例示される。好ましいアミンには、ピロリジンおよび
ｔ−ブチルアミンがあり、ｔ−ブチルアミンは、最も好
ましい。

パラジウム触媒は、1:1または1:2の比でのPd（OAc）₂
/P（R¹¹）_３、0.5〜40mol％の範囲、好ましくは、１〜1
0mol％の範囲、最も好ましくは、１〜5mol％の範囲での
（PPh₃）₂PdCl₂;Pd（PPh₃）₄;（R¹¹）₃P/Pd₂（dba）₃;
1:1〜1:2の比で、好ましくは、１〜10mol％でのPd（OA
c）₂/2,2′−ビピリジン；およびPd/Cにより例示され、
ここで、Acは、アセチルであり、R¹¹は、C₁〜C₆アルキ
ルまたはアリールであり、Phは、フェニルであり、そし
てdbaは、ジベンジリデンアセトンである。好ましい触
媒には、Pd（OAc）₂/P（R¹¹）_３および（PPh₃）₂PdCl₂
がある。

反応されるアミン（NHR⁵R⁶）の量は、１〜４当量、好
ましくは、１〜1.5当量の範囲である。適当な塩基に
は、C₁〜C₆アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン
（Et₃N））、ｔ−ブチルアミンおよび1,8−ジアゾビシ
クロ［5.4.0］ウンデク−７−エン（DBU）、および無機
塩基（例えば、K₂CO₃、Na₂CO₃、Na₂HPO₄およびNaOH）が
挙げられるが、これらに限定されない。好ましい塩基に
は、K₂CO₃およびEt₃Nがあり、Et₃Nは、最も好ましい。

適当な溶媒には、テトラヒドロフラン（THF）、ジメ
チルホルムアミド（DMF）、アセトニトリル（CH₃CN）お
よびトルエンまたはそれらの組み合わせがある。CH₃CN
は、アミンとの反応に好ましく、そしてCH₃CNおよびト
ルエンの組み合わせは、アルコールとの反応に好まし
い。この反応の温度範囲は、このアミンとの反応におい
て、35℃〜100℃、好ましくは、約55℃であり、そして
アルコールとの反応において、好ましくは、約80℃であ
る。この反応は、5psi〜500psiの圧力、好ましくは、40
〜200psiの圧力、最も好ましくは、50〜150psiの圧力
で、行われる。反応時間は、２時間〜４日間、好ましく
は、４時間〜２日間、最も好ましくは、16〜48時間の範
囲である。

式2Aのエステルの式２のアミドへの転化は、当該技術
分野で周知の方法（例えば、このエステルを、直接、こ
のアミンと反応させること、またはTetrahedron Letter
s，（1977）,p.4171にて、Bashaにより記述された条件
を用いること）により、達成される。

工程（ｂ）では、工程（ａ）で形成されたアミドは、
強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（LD
A）、リチウムヘキサメチルジシリルアミドまたはナト
リウムアミド、好ましくは、LDA）の存在下にて、溶媒
（例えば、THF、ｔ−ブチルメチルエーテル（ｔ−BuOM
e）、ジエチルエーテル（Et₂O）、ジグリム（diglyme）
またはそれらの混合物、好ましくは、THFおよびｔ−ブ
チルメチルエーテルの混合物）中で、式３のハロメチル
置換化合物と反応される。この塩基の濃度は、2.0〜4.0
当量、好ましくは、2.0〜2.2当量の範囲である。式３の
化合物は、1.0〜1.5当量の濃度範囲で、好ましくは、1.
1当量で反応される。この反応は、−78℃〜−20℃、好
ましくは、−50℃〜−30℃の温度範囲で行われる。

工程（ｃ）（ｉ）では、工程（ｂ）の生成物は、溶媒
（例えば、CH₂Cl₂）中にてまたは溶媒なしで（好ましく
は、溶媒なしで）、POCl₃またはSOCl₂と反応させること
により、式5aの対応するシアノ化合物に転化される。こ
の反応は、50℃〜還流状態の温度範囲、好ましくは、還
流状態で、行われる。

あるいは、工程（ｃ）（ii）では、工程（ｂ）または
工程（ｃ）（ｉ）の生成物は、溶媒（例えば、トルエ
ン、THFまたはｔ−BuOMe、好ましくは、トルエン）中に
て、DIBALHまたはLiALH₄およびその誘導体（好ましく
は、DIBALH）と反応させることにより、式5bの対応する
アルデヒドに転化される。この反応は、−78℃〜−30
℃、好ましくは、−78℃〜−50℃の温度範囲で、行われ
る。

工程（ｄ）では、工程5aまたは5bの生成物は、上で定
義したような式６のピペリジン誘導体と反応されて、そ
れぞれ、ケトンまたはアルコールが得られる。この反応
は、溶媒（例えば、THF、トルエンまたはｔ−BuOMe、好
ましくは、THF）中にて、行われる。このピリジン誘導
体の濃度は、1.0〜2.0当量、好ましくは、1.1〜1.2当量
の範囲である。この反応は、工程5aの生成物に対して、
−20℃〜50℃、好ましくは、35℃〜45℃の温度範囲、お
よび工程5bの生成物に対して、−78℃〜０℃、好ましく
は、−78℃〜−60℃の範囲で、行われる。

工程（ｅ）（ｉ）では、式7aのケトンは、50℃〜120
℃（好ましくは、90℃〜95℃）の温度範囲で、強酸（例
えば、CF₃SO₃H、CH₃SO₃HまたはBF₃・HF、好ましくは、C
F₃SO₃H）で処理することにより、式Ｉの化合物に環化さ
れ、ここで、この点線は、二重結合を表わす。

工程（ｅ）（ii）では、7bのアルコールは、100℃〜2
00℃（好ましくは、160℃〜180℃）の温度範囲で、酸
（例えば、H₂SO₄、ポリリン酸またはCF₃SO₃H、好ましく
は、ポリリン酸）で処理することにより、式Ｉの化合物
に環化され、ここで、この点線は、単結合を表わす。

式１、３、６およびNHR⁵R⁶の出発物質は、当該技術分
野で公知であるか、または当業者により容易に調製され
得る。

以下は、式Ｉの化合物を調製する本発明のプロセスの
種々の工程における手順の具体的な例であるが、当業者
は、式Ｉは他の化合物を調製するために、本発明のプロ
セスの範囲内における類似の手順が使用され得ることを
理解する。

オートクレーブに、2,5−ジブロモ−３−メチルピリ
ジン16g（60.6mmole）、（PPh₃）₂PdCl₂（4.5g、6.4mmo
le）、トルエン150ml、CH₃CN（150ml）、およびｔ−ブ
チルアミン17ml（160mmole）を添加した。このオートク
レーブを密封し、脱気し、窒素でパージし、そして120p
siまで一酸化炭素を充填した。この反応混合物を、必要
に応じて定期的に再充填しつつ、２日間にわたって、60
℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。このオート
クレーブの内容物を真空下にて排出し、窒素でフラッシ
ュし、そして水およびEtOAcの助けを借りて、フラスコ
に移した。この混合物を濃縮し、そしてセライト（celi
te）のパッドで濾過した。その濾液をEtOAcで抽出し、
合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、
濾過し、そして濃縮した。その残留物をカラムクロマト
グラフィーにより分離して、オイルとして、この生成物
11gを得た（収率67％）。

1H NMR（CDCl₃）:8.40（d,J＝2.1,1H）,7.90（br,1
H）,7.73（d,J＝2.1,1H）,2.73（s,3H）,1.48（s,9H）.
¹³C NMR（CDCl₃）:164.53,146.58,146.08,142.92,136.9
3,122.28,50.86,28.71,20.57. ｉ−Pr₂NH（10.56ml、80.7mmole）のTHF（90ml）溶液
に、０℃で、ヘキサン中の2.5M n−BuLi（31.20ml、77.
9mmole）を添加し、この溶液を30分間攪拌した。このLD
A溶液に、−78℃で、工程（ａ）の生成物9.6g（35.4mmo
le）のTHF（45ml）溶液を滴下した。得られた紫色の溶
液を、−78℃で30分間、−42℃で15分間攪拌し、次い
で、−78℃まで再冷却した。この溶液に、３−クロロベ
ンジルクロリド8.0g（50mmole）のTHF（50ml）溶液を滴
下した。この反応系を、１時間にわたって、室温まで暖
めた。この反応液に、飽和NH₄Cl溶液（50ml）および氷
水（50ml）を添加し、この混合物を、真空下にて、その
容量の半分までエバポレートした。EtOAc（100ml×２）
を用いた抽出および溶媒のエバポレーションにより、所
望生成物16gを得、これを、次の工程で直接使用した。

¹H NMR（CDCl₃）:8.40（d,J＝2.1,1H）,7.78（b,1
H）,7.55（d,J＝2.1,1H）,7.16（m,3H）,7.06（m,1H）,
3.38（m,2H）、2.90（m,2H）,1.45（s,9H）．工程（ｂ）のアミド（16g）をPOCl₃（100ml）に溶解
し、そしてこの溶液を2.5時間還流し、次いで、真空下
にて、その容量の３分の１まで濃縮し、200gの氷中に注
ぎ、そして25℃で、50％NaOH用いてpH8まで調節した。
得られた混合物を、25℃で、２時間攪拌し、そのpHを、
NaOHを用いて８に維持した。EtOAc（100ml×２）を用い
た抽出およびエバポレーションにより、固体残留物を
得、これを、ヘキサンで洗浄した。乾燥後、生成物10g
を得た：その収率は、２工程において、88％であった。

1NMR（CDCl₃）:8.62（d,J＝2.0,1H）,7.71（d,J＝2.
0,1H）,7.23（m,2H）,7.16（s,1H）,7.04（m,1H）,3.11
（m,2H）,2.95（m,2H）.¹³C NMR（CDCl₃）:150.21,142.
66,141.10,139.97,134.42,131.86,129.96,128.54,126.9
5,126.63,124.60,115.63,35.94,34.26. 工程（ｃ）の生成物（2g、6.25mmole）のTHF（20ml）
溶液に、40〜45℃で、Ｎ−メチル−ピペリジルマグネシ
ウムクロリド（8ml、0.94M、1.2当量）を滴下し、この
反応混合物を、30分間攪拌した。この反応混合物を、2N
HClでpH2に調節し、そして１時間攪拌した。このpH
を、28％NH₄OHで10に調節し、この混合物を、EtOAc（10
0ml×２）で抽出した。その有機層を分離し、そして濃
縮して、残留物を得、これを、CH₂Cl₂溶液として、シリ
カゲルに通した。この溶媒を除去して、オイル（2.3g）
を得た。

¹H NMR（CDCl₃）:8.54（d,J＝2.1,1H）,7.62（d,J＝
2.1,1H）,7.08（m,3H）,7.30（dt,J＝7.0,1.5,1H）,3.6
2（m,1H）,3.08（m,2H）,2.86（m,4H）,2.28（s,3H）,
2.06（m,2H）,1.82（m,2H）,1.75（m,2H）.¹³C NMR（CD
Cl₃）:205.12,150.09,147.62,142.81,141.65,139.37,13
4.14,129.69,128.59,126.75,126.41,123.17,55.19,46.3
5,43.73,36.97,34.63,27.93. 工程（ｄ）の生成物約2g（4.6mmole）のCF₃SO₃H（4.6
ml、50mmole）溶液を、窒素下にて、90℃で、18時間攪
拌した。冷却した反応系を氷水に注ぎ、そして29％NH₄O
Hで、pH10に調節した。この生成物をCH₂Cl₂（２×）で
抽出して、残留物2gを得た。シリカゲルカラム（CH₂C
l₂:CH₃OH:NH₄OH（28％）（100:3:0.1）で溶出する）上
のクロマトグラフィーにより精製する。その収率は、出
発ケトンの消費に基づいて、68％である。

¹H NMR（CDCl₃）:8.44（d,J＝2.2,1H）,7.56（d,J＝
2.2,1H）,7.12（m,3H）,3.36（m,2H）,2.70（m,4H）,2.
50（m,1H）,2.35（m.3H）,2.25（s,3H）,2.05（m,2H）.
¹³C（CDCl₃）:155.79,147.36,139.57,139.12,137.45,13
5.18,132.78,131.62,130.64,128.77,126.12,118.53,56.
74,45.93,31.33,31.30,30.99,30.73. 出発アミド（8g、20.3mmole）のトルエン80ml溶液
に、−70℃で、10分間にわたって、DIBALH22ml（トルエ
ン中で22mmol）を滴下した。この反応系を、TLCにより
モニターした；完了後、この反応混合物を、−60℃で、
クエンチ溶液（これは、水150mlおよびリンゴ酸11gで調
製した）に移し、そのpHを、50％NaOHで、14に調節し
た。得られた混合物を15分間攪拌し、そのトルエン層を
分離した。その水層をトルエン（100mL）で抽出し、そ
のトルエン層を合わせ、MgSO₄で乾燥し、そして濾過し
た。濃縮により、生成物5.7g（収率87％）を得た。

¹H NMR（CDCl₃）:10.10（s,1H）,8.71（d,J＝2.0,1
H）,7.67（d,J＝2.0,1H）,7.10−7.20（m,4H）,3.25
（m,2H）,2.85（m,2H）． THF（20ml）中の工程１のアルデヒド（0.32g、0.60mm
ole）の混合物に、−78℃で、グリニャール試験（0.9
M、0.7ml、0.63mmol）を滴下した。30分後、NH₄Cl水
（約2ml）を添加し、この混合物を室温まで暖めた。水
（50ml）を添加し、この混合物をEtOAc（50ml×２）で
抽出した。合わせた有機相を濃縮した後、その残留物
を、分取TLCにより分離して、生成物75mgを得た。

¹H NMR（CDCl₃）:8.49（d,J＝2.1,1H）,7.66（d,J＝
2.1,1H）,7.51（d,J＝2.3,1H）,7.05（d,J＝2.3,1H）,
4.69（d,J＝4.50,1H）,2.70−3.10（m,6H）,2.19（s,3
H）,1.80（m,3H）,1.55（m,4H）,1.35（m,1H）．工程２から得たアルコール0.5gとポリリン酸5gとの混
合物を、２時間、170℃まで加熱した。室温まで冷却し
た後、この反応系を、NaOH水でpH12に調節し、そしてEt
OAcで抽出した。その有機層を合わせ、そしてMgSO₄で乾
燥し、そして濃縮して、この生成物を得た。

¹H NMR（CDCl₃）:8.35（d,J＝2.0,1H）,7.50（d,1
H）,7.06（m,3H）,3.85（d,J＝6.3,1H）,3.35（m,2H）,
2.80（m,4H）,2.20（s,3H）,2.05（m,1H）,1.75（m,2
H）,1.20−1.50（m,4H）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ウォン，イー−シンアメリカ合衆国ニュージャージー 07932，フローハムパーク，シャーブルックドライブ 26 (72)発明者ウ，ガン−ゾンアメリカ合衆国ニュージャージー 07920，バスキングリッジ，バンダーバードライブ 88 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉの化合物を調製する方法であって：ここで： R¹、R²、R³およびR⁴は、独立して、水素およびハロから
なる群から選択されるが、但し、R¹、R²、R³およびR⁴の
少なくとも１個は水素でありかつR¹、R²、R³およびR⁴の
少なくとも１個はハロであり；そして該点線は、任意の二重結合を表わし；該プロセスは、以下を包含する：（ａ）式１の化合物を：（ｉ）式２のアミドを得るために、パラジウム触媒およ
び一酸化炭素の存在下にて、式NHR⁵R⁶のアミンと反応さ
せる工程；ここで、R⁵は、水素であり、そしてR⁶は、C₁〜C₆アルキ
ル、アリールまたはヘテロアリールであり； R⁵は、C₁〜C₆アルキル、アリールまたはヘテロアリール
であり、そしてR⁶は、水素であり； R⁵およびR⁶は、独立して、C₁〜C₆アルキルおよびアリー
ルからなる群から選択され；または R⁵およびR⁶は、それらが結合している窒素と一緒になっ
て、４個〜６個の炭素原子を含有するかまたは３個〜５
個の炭素原子ならびに−Ｏ−および−NR⁹−からなる群
から選択される１個のヘテロ部分を含有する、環を形成
し、ここで、R⁹は、Ｈ、C₁〜C₆アルキルまたはフェニル
である；；または（ii）式2Aのエステルを得るために、パラジウム触媒お
よび一酸化炭素の存在下にて、式R¹⁰OHのアルコールと
反応させる工程；ここで、R¹⁰は、C₁〜C₆低級アルキルまたはC₃〜C₆シク
ロアルキルであり：それに続いて、式２のアミドを得るために、2Aの化合物
を、式NHR⁵R⁶のアミンと反応させる工程；（ｂ）式４の化合物を得るために、式２のアミドを、強
塩基の存在下にて、式３の化合物と反応させる工程：ここで、R¹、R²、R³およびR⁴は、上で定義したとおりで
あり、そしてR⁷は、ClまたはBrである：（ｃ）（ｉ）式４の化合物を、式5aのシアノ化合物に転
化する工程であって、ここでR⁵およびR⁶の一つは、水素
である、工程：；または（ｃ）（ii）式４の化合物または式5aのシアノ化合物
を、式5bのアルデヒドに転化する工程：（ｄ）それぞれ、式7aのケトンまたは式7bのアルコール
を得るために、化合物5aまたは5bを、式６のピペリジン
誘導体の反応させる工程：ここで、Ｌは、ClおよびBrからなる群から選択される脱
離基である：（ｅ）（ｉ）式Ｉの化合物を得るために、式7aの化合物
を環化する工程であって、ここで、該点線は、二重結合
を表わす；または（ｅ）（ii）式Ｉの化合物を得るために、式7bの化合物
を環化する工程であって、ここで、該点線は、単結合を
表わす、方法。