NO317099B1 - Kaliumkanalapnere - Google Patents

Kaliumkanalapnere Download PDF

Info

Publication number
NO317099B1
NO317099B1 NO20003104A NO20003104A NO317099B1 NO 317099 B1 NO317099 B1 NO 317099B1 NO 20003104 A NO20003104 A NO 20003104A NO 20003104 A NO20003104 A NO 20003104A NO 317099 B1 NO317099 B1 NO 317099B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dioxide
hexahydro
quinolin
thiopyrano
pyridin
Prior art date
Application number
NO20003104A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20003104L (no
NO20003104D0 (no
Inventor
William A Carroll
Irene Drizin
Mark W Holladay
James P Sullivan
Henry Q Zhang
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/206,055 external-priority patent/US6265417B1/en
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of NO20003104D0 publication Critical patent/NO20003104D0/no
Publication of NO20003104L publication Critical patent/NO20003104L/no
Publication of NO317099B1 publication Critical patent/NO317099B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Gyroscopes (AREA)
  • Ladders (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogen, Water And Hydrids (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Toys (AREA)
  • Feeding And Controlling Fuel (AREA)
  • Weting (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Teknisk felt
Hittil ukjente dihydropyridinforbindelser, som angitt i krav 1, og deres derivater, som angitt i krav 2, kan åpne kalium kanaler, og er nyttige for fremstillingen av medikamenter egnet for behandling av en rekke medisinske tilstander.
Oppfinnelsens bakgrunn
Kaliumkanaler spiller en viktig rolle i reguleringen av cellemembranens eksitabilitet. Når kaliumkanalene åpnes, oppstår endringer i det elektriske potensialet over celle-membranen og resulterer i en mer polarisert tilstand. En rekke sykdommer eller tilstander kan behandles med terapeutiske midler som åpner kaliumkanaler. Se K. Lawson, Pharmacol. Ther., v. 70, s. 39-63 (1996); D.R. Gehlert et al., Proq. Neuro- Psychopharmacol & Biol. Psychiat.. v. 18, s. 1093-1102 (1994); M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, v. 28, s. 95-127 (1993); J.E. Freedman et al., The Neuroscientist. v. 2, s. 145-152 (1996). Slike sykdommer eller tilstander omfatter astma, epilepsi, nyper-tensjon, impotens, migrene, smerter, urininkontinens, slag, Raynauds syndrom, spiseforstyrrelser, tarmfunksjonssykdom-mer og neurodegenerering.
Kaliumkanalåpnere virker også avslappende på glatt muskulatur. Fordi urininkontinens kan være et resultat av spon-tane, ukontrollerte kontraksjoner av den glatte muskulatu-ren i blæren, gir kaliumkanalåpnernes evne til å hyperpola-risere blærecellene og virke avslappende på blærens glatte muskulatur en metode for å bedre eller forebygge urininkontinens .
WO 9408966 og EP 0539154 Al beskriver en gruppe acridin-dion- og kinoloneforbindelser som er påstått å være nyttige i behandling av urininkontinens. Disse forbindelsene tilhø-rer den større, generelle kjemiske klassen dihydropyridiner. Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er kjemisk forskjellige fra forbindelsene i WO94/08966 og EP 0539154 Al fordi de har minst én sulfonylgruppe i 3-stilling på dihydropyridinringen.
Dihydropyridiner med ulik kjemisk struktur kan ha ulik biologisk aktivitet. For eksempel beskriver US 4,879,384 en gruppe tiacykloalkeno[3,2-b]pyridiner som tilhører dihydro-pyridinklassen og er kalsiumkanalantagonister. Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er kjemisk forskjellige fra forbindelsene i US 4,879,384 fordi de ikke har karboksylsy-regruppe i 3-stilling på dihydropyridinringen.
Således er forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kjemisk forskjellige fra de foregående, hyperpolariserer cellemem-braner, åpner kaliumkanaler, virker avslappende på glatte muskelceller, hemmer blærekontraksjon og er nyttige i behandling av sykdommer som kan bedres ved å åpne kaliumkanaler.
Oppsummering av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelsen er relatert til en forbindelse som har formelen I
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav
hvori
Ri er Ci-C6-alkyl;
R2 er valgt fra gruppen bestående av fenyl, pyridyl, tienyl, furyl eller benzoksadiazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant Ci-C6-alkyl, CF3, halogen, cyano eller nitro;
n er 0-2;
A er hydrogen;
R4 og R5 er hydrogen eller Ci-C6-alkyl, eller
Ri og R5 sammen med ringen til hvilken de er bundet danner en dihydrotieno-, dihydrotiopyrano- eller tetrahydrotiopi-noring med 0-2 oksosubstituenter; eller
A og R4 sammen med ringen til hvilken de er bundet danner en cyklopentenyl- eller cykloheksonylring eller en dihydrotieno- eller dihydropyranoring med 0-2 oksosubstituenter, forutsatt at minst én av Ri og R5 eller A og R4 danner en ring.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen ,.
w
En annen utførelse av foreliggende oppfinnelse inkluderer en forbindelse med formelen II
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav,
hvori
R2 er valgt fra gruppen bestående av fenyl, pyridyl, tienyl# furyl eller benzoksadiazolyl, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci-C6-alkyl, CF3, halogen, cyano eller nitro;
n er 1 eller 2;
X er valgt fra gruppen inneholdende -CH2-, -C(0)-, -S(0)-eller -S(0)2~; og
n' og n'' er uavhengig 1-3.
En annen utførelse av oppfinnelsen inneholder farmasøytiske sammensetninger med forbindelser med formlene I og II.
Definisjon av begreper
Begrepet "Ci-Ce-alkyl" som brukt heri, refererer til rette eller forgrenede kjeder av alkylradikaler som inneholder fra 1 to 6 karbonatomer inkludert, men ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, Bek-butyl, t-butyl, n-pentyl, 1-metylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl, 2,2-dimetylpropyl, n-heksyl og tilsvarende.
Begrepet "alkenyl" som brukt heri, refererer til en mono-valent gruppe avledet fra et hydrokarbon som inneholder minst én karbon-karbon dobbeltbinding ved fjerning av ett hydrogenatom. Alkenylgrupper inkluderer for eksempel vinyl (etenyl), allyl (propenyl), butenyl, l-metyl-2-buten-l-yl og tilsvarende.
Begrepet "cyano" som brukt heri refererer til -CN.
Begrepet "halogen" eller "halo" som brukt heri refererer til I, Br, Cl eller F.
Begrepet "nitro" som brukt heri refererer til -NO2.
Begrepet "farmasøytisk akseptabel prodrog" som brukt heri, representerer prodrog av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse som er, innenfor definisjonsområdet for sunt medisinsk skjønn, egnet for bruk i kontakt med menneske- og dy-revev uten utilbørlig toksisitet, irritasjon, allergisk respons og tilsvarende, i rimelig forhold til akseptabelt nytte-/risikoforhold, og effektive for deres tiltenkte for-mål, likeledes de zwitterioniske formene, hvis mulig, av forbindelsene i oppfinnelsen. Prodroger av foreliggende oppfinnelse kan bli hurtig omdannet in vivo til hovedfor-bindelsen av ovenforstående formel, for eksempel, ved hy-drolyse i blod, og inkluderer ester- og amidanaloger av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse. En grundig disku-sjon er foretatt i T. Higuchi og V. Stella, Pro- drugs as Novel Deliverv Systems. V. 14 fra A.C.S. Symposium Series, og i Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), herved tilføyd med referanse.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse som er dannet ved in vivo-omdanneIse av en annen forbindelse som var fore-skrevet til et pattedyr er ment å omfattes i definisjonsområdet til foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan foreligge som stereoisomerer der asymmetriske eller kirale sentre er til-stede. Disse stereoisomerene er "R" eller <n>S", avhengig av konfigurasjonen til substituentene på det kirale karbonato-met. Foreliggende oppfinnelse omfatter forskjellige stereoisomerer og blandinger derav. Stereoisomerer inkluderer enantiomerer og diastereomerer, og blandinger av enantiomerer eller diastereomerer. Enkelte stereoisomerer av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan fremstilles synte-tisk fra kommersielt tilgjengelige utgangsstoffer med asymmetriske eller kirale sentre, eller ved opparbeidelse av racemiske blandinger etterfulgt av oppløsning ved hjelp av velkjente metoder i faget. Disse metodene er eksemplifisert ved (1), binding av en enantiomerblanding til et kiralt hjelpestoff, separasjon av den resulterende diastereo-merblandingen ved omkrystallisering eller kromatografi og avspalting av det optisk rene produktet fra hjelpestoffet, eller (2), direkte separasjon av blandingen med de optisk enantiomerer på kirale kromatografiske kolonner.
Representative forbindelser i foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke ment å være begrenset til: 3,4,6,7,8,10-heksahydro-lO-fenyl-2H-tiopyrano[3,2-b]kino lin-9(5H)-on, 1,1-dioksid,
3,4,6,7,8,10-heksahydro-10-(3-nitrofenyl)-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid,
10-(3-cyanofenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid,
3,4,6,7,8,10-heksahydro-10-[3-(trifluormetyl)fenyl]-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid, 10-(3-bromfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid,
10-(3-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,l-dioksid,
10-(3-klorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, l,l-dioksid,
3,4,6,7,8,10-heksahydro-10-[4-(trifluormetyl)fenyl]-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid, 10-(4-bromfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid,
10-(3,4-diklorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid,
10-(3-klor-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid, 10-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid, 10-(3,4-difluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid,
10-[3-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid,
10-[4-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid,
3,4,6,7,8,10-heksahydro-lO-(4-metyl-3-nitrofenyl)2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid, 10-(4-klor-3-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid, 10-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 3,4,6,7,8,10-heksahydro-10-(3,4,5-trifluorfenyl)-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-diokBid; 10-(3-pyridyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]-kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid;
10-(4-pyridyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]-kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid;
9-(3-cyanofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid;
9-(3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid;
9-(3,4-diklorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid;
9-[4-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno [3, 2-b] kinolin-8 (2H) -on, 1,1-dioksid; 3,4,5,6,7,9-heksahydro-9-(4-metyl-3-nitrofenyl)tieno-[3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid;
9-(3,4-difluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]-kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid;
9-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b] -
kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid;
9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]-kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid;
9-(3-cyanofinyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta[b]-tiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(3,4-diklorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta[b]tiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid;
9-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta-[b]tio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(3-klor-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta-[b]tio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta-[b]tio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(4-fluor-3-trifluormetyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta [b]tiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9- (4-metyl-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta-[b]tio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 8-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-on, 1,1-dioksid; 8-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-on, 1,1-dioksid; 1-[8-(3,4-diklorfenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-metyl-l,1-diok-sido-2H-tiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl]etanon; 1-[8-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-metyl-l,1-dioksido-2H-tiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl]etanon;
10-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,6,7,10-heksahydro-2H, 5H-bistiopyrano[3,2-b:2<1>,3•-e]pyridin, 1,1,9,9-tetraoksid;
3,4,6,7,8,10-heksahydro-10-fenyl-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9 (5H) -on, 1,1-dioksid;
3,4,6,7,8,10-heksahydro-10-(3-nitrofenyl)-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid;
10- (3-cyanofenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid;
3,4,6,7,8,10-heksahydro-10-[3-(trifluormetyl)fenyl]-2H-tiopyrano [3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(3-bromfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid;
10-(3-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid;
10-(3-klorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid;
3,4,6,7,8,10-heksahydro-lO-[4-(trifluormetyl)fenyl]-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid;
10-(4-bromfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid;
10-(3,4-diklorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid;
10-(3-klor-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-1 io-pyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano [3 , 2-b] kinolin-9 (5H) -on, 1,1-dioksid; 10-(3,4-difluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid;
10-[3-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid;
10-[4-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid ;
3,4,6,7,8,10-heksahydro-10-(4-metyl-3-nitrofenyl)2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(4-klor-3-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano [3 , 2-b] kinolin-9 (5H) -on, 1,1-dioksid; 10-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano [3 , 2-b] kinolin-9 (5H) -on, 1,1-dioksid; 3,4,6,7,8,10-heksahydro-10-(3,4,5-trifluorfenyl)-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(3-pyridyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyranot3,2-b]-kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid;
10-(4-pyridyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]-kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid;
9-(3-cyanofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid;
9-(3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid;
9-(3,4-diklorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]kinolin-8 (2H)-on, 1,1-dioksid;
9-[4-fluor-3-(tri fluormetyl)fenyl]-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno [3,2-b] kinolin-8 (2H) -on, 1,1-dioksid; 3,4,5,6,7,9-heksahydro-9-(4-metyl-3-nitrofenyl)tieno-[3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid;
9-(3,4-difluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]-kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid;
9-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]-kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid;
9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]-kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid;
9-(3-cyano)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta[b]tiopyrano-[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid;
9-{3,4-diklorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta[b]tiopyrano [2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta-[b]tio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(3-klor-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta-[b]tio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta-[b]tio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(4-fluor-3-trifluormetyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta [b] -tiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid;
9- (4-metyl-3-nitro)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta[b]tiopyrano [2, 3-e] pyridin-8 (2H) -on, 1,1-dioksid; 8-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2H-cyklopenta-Ib]tieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-on, 1,1-dioksid; 8- (3-brom-4-fluorfenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-on, 1,1-dioksid; 1-[8-(3,4-diklorfenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-metyl-l,1-diok-sido-2H-tiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl]etanon; 1-[8-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-metyl-l,1-dioksido-2H-tiopyrano t3,2-b]pyridin-7-yl]etanon; 10- (4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,6,7,10-heksahydro-2H, 5H-bistiopyrano[3,2-b:2<1>,3'-e]pyridin, 1,1,9,9-tetraoksid;
9- (3,4-difluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta[b]-tiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 8-(4-klor-3-nitrofenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydroditieno-t3,2-b:2l,3l-e]pyridin, 1,1,7,7-tetraoksid; 8-(3-cyanofenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta[b]-tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid;
8-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydroditieno-[3,2-b:21,3i-e] pyridin, 1,1,7,7-tetraoksid; 10-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H,5H-di-tiopyrano[3,2-b:21,31-e]pyridin, 1,1,9,9-tetraoksid; 3.4.5.6.7.9- heksahydro-9-{3-nitrofenyl)cyklopenta[b]t io-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 8-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta [b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 8-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 2,3,4,5,6,8-heksahydro-8-(3-nitrofenyl)-7H-cyklopenta[b]-tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 3.4.6.7.8.10- heksahydro-lO-(3-nitrofenyl)-2H,5H-ditio-pyrano[3,2-b:2i,31-e]pyridin, 1,1,9,9-tetraoksid; 8-(3,4-diklorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 8-(3-klor-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 8-(3-cyanofenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydroditieno-[3,2-b:21,3 i-e]pyridin, 1,1,7,7-tetraoksid; 8-(2-cyano-4-pyridinyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 8-(3-bromfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta[b]-tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 8-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-di t ieno [3,2-b:2l,3i-e]pyridin, 1,1,7,7-tetraoksid; 8-(4-brom-2-tienyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 8-(5-brom-2-tienyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 2,3,4,5,6,8-heksahydro-8-(5-nitro-3-1 ienyl)-7H-cyklopenta-[b]tieno[ 2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 2,3,4,5,6,8-heksahydro-8-(5-nitro-2-tienyl)-7H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 2, 3,4,5,6,8-heksahydro-8-(5-nitro-2-furyl)-7H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 8-(3,4-dibromfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid;
2,3,4,5,6,8-heksahydro-8-(3-nitrofenyl)ditieno-[3,2-b:2i,3i-e]pyridin, 1,1,7,7-tetraoksid; 8-(3-klor-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydroditieno-[3,2-b:2i,3l-e]pyridin, 1,1,7,7-tetraoksid; 8-(3,4-klorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydroditieno-[3,2-b:2i,3i-e]pyridin, 1,1,7,7-tetraoksid; 8-(4-bromfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta[b]-tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 8-(3,4-difluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta-[b]t ieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 8- (4-klor-3-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta [b] tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 9- (3-klor-4-fluorfenyl)-2,3,5,6,7,9-heksahydrotieno(3/2-b]-kinolin-8(4H)-on, 1,1-dioksid;
8-(3-cyano-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydroditieno-[3,2-b:2i,3i-e]pyridin, 1,1,7,7-tetraoksid; (+)-(9R)-9-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]kinolin-8(4H)-on, 1,1-dioksid;
(-)-(9S)-9-(3-Brom-4-fluorfenyl)-2,3,5,6,7,9-heksahydrotieno [3 , 2-b] kinolin-8 (4H) -on, 1,1-dioksid; 8- (2,1,3-benzoksadiazol-5-yl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; (-)-(8S)-8-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H- cyklopenta[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; (+)-(8R)-8-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H- cyklopenta[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 9- (2,1,3-benzoksadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,9-heksahydrotieno- [3,2-b]kinolin-8(4H)-on, 1,1-dioksid; 9-(4-fluor-3-iodfenyl)-2,3,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]- kinolin-8(4H)-on, 1,1-dioksid; 8-(4-fluor-3-iodfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklo penta [b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; (+)-9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklo penta[b]tiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; (-)-9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklo penta[b]tiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; (+)-10-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H- tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; (-)-10-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H- tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; (+)-(9R)-9-(3,4-diklorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno- [3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; (-)-(9S)-9-(3,4-diklorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno- [3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; (+)-(9R)-9-(2,1,3-benzoksadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,9-heksa hydrotieno [3, 2-b] kinolin-8 (4H) -on, 1,1-dioksid; (-)-(9S)-9-(2,1,3-benzoksadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,9-heksa hydrotieno [3 , 2-b] kinolin-8 (4H)-on, 1,1-dioksid; (+)-(9R)-9-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydro tieno [3 , 2-b] kinolin-8 (2H) -on, 1,1-dioksid; (-)-<9S)-9-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydro tieno [3, 2-b] kinolin-8 (2H) -on, 1,1-dioksid; 11-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,7,8,9,11-oktahydrotipino- [3,2-b]kinolin-10(6H)-on, 1,1-dioksid; og 10-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,7,8,10-oktahydro-9H- cyklopenta[b]tiepino[2,3-e]pyridin-9-on, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav.
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene i oppfinnelsen
Forbindelsene og prosessene i foreliggende oppfinnelse vil bli lettere forstått ved hjelp av de følgende syntese-skjema, og metoder som illustrerer hvilke måter forbindelsene i oppfinnelsen kan fremstilles på.
Forbindelsene i denne oppfinnelsen kan fremstilles med flere syntesernetoder. Representative prosedyrer er vist i skjema 1-2.
Som vist i skjema 1, ble dihydropyridiner med formel I fremstilt ved oppvarming av keton (i) med aldehyd (ii) og enamin (iii) i et protisk løsemiddel slik som etylalkohol. I tilfellet hvor Ri og R5 danner en 5-leddet ring, kan det være nødvendig med ytterligere oppvarming for å fremskaffe produktet.
De følgende fremgangsmåter er ment som en illustrasjon på, og ikke en begrensning av, definisjonsområdet til oppfinnelsen som definert i de vedlagte krav. Videre er alle si-teringer heri, innlemmet med referanser.
Eksempler på foreliggende oppfinnelse som inneholder et kiralt senter og dermed foreligger i racemisk form, ble separert til den enkelte enantiomer ved fremgangsmåten som vist i skjema 3. De racemiske forbindelsene med generell formel I ble reagert med kalium t-butoksid (1 ekvivalent) i tetra-hydrofuran etterfulgt av 8-fenylmentylklorformat til en blanding av diastereomerene 8-fenylmentylkarbamatene (i) og (ii). Diastereomerene (i) og (ii) ble separert ved kolonne-kromatografi med silikagel og 8-fenylmentol-enheten ble fjernet ved reaksjon med natriummetoksid i metanol for å fremskaffe den enkelte enantiomeren som vist.
I tillegg til bruken av fremgangsmåten illustrert i skjema 3, ble enkelte av enantiomerene av forbindelsene i oppfinnelsen separert ved kiral kromatografi.
Eksempel 1
3. 4, 6, 7, 8. 10- heksahvdro- lO-( 3- nitrofenyl)- 2H- tiopyrano-T3. 2- blkinolin- 9( 5H)- on. l. 1- dioksid
En løsning av 3-nitrobenzaldehyd (151 mg, 1,00 mmol), tetrahydrotiopyran-3-on-l,1-dioksid (148 mg, 1,00 mmol), fremstilt i henhold til metoden som beskrevet i J. Heterocycl. Chem. (1990), 27, 1453, og 3-amino-2-cykloheksen-l-on (111 mg, 1,00 mmol) i etanol (7 mL) ble refluksert i 24 timer og avkjølt. Bunnfallet ble vasket med etanol, tørket, og triturert med varm metanol for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 375 (M+H)<+>; <!>h NMR (DMSO-d6) 6 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 9,48 (br s, 1H); Anal. kalk. C, 57,74; H, 4,85; N, 7,48. Funnet: C, 57,41; H, 4,75; N, 7,39.
Eksempel 2
10-( 3. 4- diklorfenyl)- 3. 4. 6. 7. 8. 10- heksahydro- 2H- tiopyrano-[ 3. 2- blkinolin- 9( 5H)- on. 1. 1- dioksid
3,4-diklorbenzaldehyd (175 mg, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 1 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 398 (M+H)<+>, 400 (M+H)<+>; <!>h NMR (DMSO-d6) 8 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (S, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 9,40 (br S, 1H); Anal. kalk. C18H17CI2NO3S: C, 54,28; H, 4,30; N, 3,52. Funnet: C, 54,13; H, 4,18; N, 3,46.
Eksempel 3
10-( 3- klor- 4- fluorfenvl)- 3. 4. 6. 7. 8. 10- heksahydro- 2H- tiopyrano[ 3. 2- b] kinolin- 9( 5H)- on. 1. 1- dioksid
3-klor-4-fluorbenzaldehyd (159 mg, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 1 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 382 (M+H)<+>, 384 (M+H) + ; ^-H NMR (DMSO-d6) 5 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,15 (ddd, 1H), 7,26 (m, 3H), 9,38 (br s, 1H); Anal. kalk. C18H17CIFNO3S: C, 56,62; H, 4,49; N, 3,67. Funnet: C, 56,64; H, 4,43; N, 3,57.
Eksempel 4
10-( 3- brom- 4- fluorfenyl)- 3, 4, 6. 7. 8. 10- heksahydro- 2H- tiopyrano [ 3, 2- blkinolin- 9( 5H)- on. 1. 1- dioksid
3-brom-4-fluorbenzaldehyd (203 mg, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 1 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 426 (M+H) + , 428 (M+H) + ; <*>H NMR (DMSO-de) 8 1,75
(m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (S, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 9,35 (br S, 1H); Anal. kalk. Ci8Hi7BrFN03S: C, 50,71; H, 4,02; N, 3,29. Funnet: C, 50,69; H, 3,99; N, 3,16.
EkBempel 5
10-( 3- cvanofenyl)- 3, 4. 6. 7. 8, 10- heksahydro- 2H- tiopyrano-[ 3. 2- blkinolin- 9f5H)- on. 1. 1- dioksid
3-cyanobenzaldehyd (131 mg, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 1 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 355 (M+H) + ; <!>h NMR (DMSO-d6) 6 1,75 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,07 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,54 (dt, 1H), 7,60 (dt, 1H), 9,40 (br S, 1H); Anal. kalk. C19H18N2O3S: C, 64,39; H, 5,12; N, 7,90. Funnet: C, 64,18; H, 5,15; N, 7,83.
Eksempel 6
3. 4. 6, 7. 8. 10- heksahydro- lO- T3-( trifluormetyl) fenvll - 2H- tiopyrano [ 3. 2- b] kinolin- 9( 5H)- on. 1. 1- dioksid
3-trifluormetylbenzaldehyd (134 1, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 1 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 398 (M+HJ<+>; <!>h NMR (DMSO-d6) 5 1,74 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 5,11 (s, 1H), 7,48 (br s, 4H), 9,40 (br s, 1H); Anal. kalk. C19H18F3NO3S: C, 57,42; H, 4,57; N, 3,52. Funnet: C, 57,12; H, 4,67; N, 3,39.
Eksempel 7
10-( 3. 4- difluorfenvl)- 3. 4. 6. 7. 8, 10- heksahvdro- 2H-tiopyrano[ 3. 2- b] kinolin- 9( 5H)- on. 1. 1- dioksid
3,4-difluorbenzaldehyd (110 1, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 1 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 366 (M+H) + ; <X>H NMR (DMSO-d6) 6 1,75 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 2,20 (m, 4H) , 2,50 (itl, 4H) , 3,20 (m, 2H) , 5,02 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,26 (dt, 1H), 9,37 (br s, 1H); Anal. kalk. C18H17F2NO3S: C, 59,17; H, 4,69; N, 3,83. Funnet: C, 58,91; H, 4,70; N, 3,69.
Eksempel 8
10-( 3- bromfenyl)- 3. 4, 6, 7. 8, 10- heksahydro- 2H-tiopyrano[ 3. 2- b] kinolin- 9f5H)- on. 1. 1- dioksid
3-brombenzaldehyd (117 1, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 1 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 408 (M+H)<+>, 410 (M+H)<+>; <!>h NMR (DMS0-d6) 8 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 9,40 (br S, 1H); Anal. kalk. CiaHi8BrN03S: C, 52,95; H, 4,44; N, 3,43. Funnet: C, 52,91; H, 4,53; N, 3,37.
Eksempel 9
3. 4. 6. 7. 8. 10- heksahydro- 10-( 3. 4. 5- trifluorfenyl)- 2H- tiopyrano[ 3. 2- b] kinolin- 9( 5H)- on. 1. 1- dioksid
3,4,5-trifluorbenzaldehyd (160 mg, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 1 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 384 (M+H) + ; ^- H NMR (DMSO-d6) 8 1,75 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H) , 5,02 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 9,41 (br s, 1H); Anal. kalk. C18H16F3NO3S: C, 56,39; H, 4,21; N, 3,65. Funnet: C, 56,26; H, 4,27; N, 3,55.
Eksempel 10
10-[ 3- fluor- 5-( trifluormetvl) fenvll- 3. 4. 6. 7. 8. 10- heksahydro- 2H- tiopyrano[ 3. 2- blkinolin- 9( 5H)- on. 1. 1- dioksid
3-fluor-5-trifluormetylbenzaldehyd (192 mg, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 1 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 416 (M+H) + ; ^-H NMR (DMSO-d6) 8 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,14 (S, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 9,45 (br s, 1H); Anal. kalk. C19H17F4NO3S: C, 54,94; H, 4,12; N, 3,37. Funnet: C, 54,84; H, 4,20; N, 3,26.
Eksempel 11
10-( 3- fluorfenyl)- 3. 4, 6. 7. 8. 10- heksahydro- 2H-tiopyrano[ 3, 2- b] kinolin- 9( 5H)- on, 1. 1- dioksid
3- fluorbenzaldehyd (106 1, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 1 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 348 (M+H) + ; <*>« NMR (DMSO-d6) 6 1,75 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,25 (dt, 1H), 9,35 (br S, 1H); Anal. kalk. C18H18FNO3S: C, 62,23; H, 5,22; N, 4,03. Funnet: C, 61,95; H, 5,03; N, 3,89.
Eksempel 12
3. 4. 6. 7. 8. 10- heksahydro- 10- fenyl- 2H- tiopyrano[ 3, 2- blkinolin- 9 ( 5H) - on. 1. 1- dioksid
Benzaldehyd (102 1, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 1 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 330
(M+H) + ; <!>h NMR (DMSO-de) 8 1,73 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 9,28 (br s, 1H); Anal. kalk. C18H19NO3S: C, 65,63; H, 5,81; N, 4,25. Funnet: C, 65,57; H, 5,99; N,
4,12.
Eksempel 13
10- U- fluor- 3-( trifluormetvl) fenvll- 3. 4. 6. 7, 8. 10- heksahydro- 2H- tiopyrano[ 3. 2- bl kinolin- 9( 5H)- on. 1. 1- dioksid
4- fluor-3-trifluormetylbenzaldehyd (194 mg, 1,01 mmol) ble behandlet som i eksempel 1 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 416 (M+H)<+>; % NMR (DMS0-d6> 8 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,09 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,50 (m, 2H), 9,42 (br s, 1H); Anal. kalk. C19H17F4NO3S: C, 54,93; H, 4,12; N, 3,37. Funnet: C, 54,77; H, 4.16; N, 3,26.
Eksempel 14
3. 4. 6, 7. 8. 10- heksahydro- 10- f4- metvi- 3- nitrofenyl) 2H- tio-pvrano[ 3. 2- blkinolin- 9( 5H)- on. 1. l- dioksid
4-metyl-3-nitrobenzaldehyd (165 mg, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 1 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 389 (M+H)<+>; <!>h NMR (DMS0-d6) 5 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,22 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,55 (ra, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,09 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 9,42 (br s, 1H); Anal. kalk. Ci9H20N2OsS-0,25H2O: C, 58,07; H, 5,25; N, 7,12. Funnet: C, 58,21; H, 5,36; N, 6,95.
Eksempel 15
10-( 4- klor- 3- fluorfenvl)- 3. 4. 6. 7. 8. 10- heksahydro- 2H- tiopyrano[ 3. 2- bl kinolin- 9( 5H)- on. 1. 1- dioksid
4-klor-3-fluorbenzaldehyd (159 mg, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 1 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 382 (M+H) + , 384 (M+H)<+>; ^-H NMR (DMSO-d6) 8 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, IK), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,03 (S, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 9,37 (br S, 1H); Anal. kalk. C18H17CIFNO3S: C, 56,62; H, 4,49; N, 3,67. Funnet: C, 56,36; H, 4,53; N, 3,59.
Eksempel 16
10-( 3- klorfenyl)- 3. 4. 6. 7. 8. 10- heksahydro- 2H-tiopvrano[ 3. 2- blkinolin- 9( 5H)- on. 1. 1- dioksid
3-klorbenzaldehyd (113 1, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 1 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 364 (M+H)<+>, 366 (M+H) + ; <3->H NMR (DMSO-d6) 8 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 9,35 (br s, 1H); Anal. kalk. C18H18CINO3S: C, 59,42; H, 4,99; N, 3,85. Funnet: C, 59,16; H, 5,13; N, 3,71.
Eksempel 17
3. 4. 6. 7. 8. 10- heksahydro- 10- T4- ftrifluormetyl) fenvll - 2H-tiopyrano[ 3. 2- blkinolin- 9( 5H)- on. 1. 1- dioksid
4-trifluormetylbenzaldehyd (137 1, 1,00 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel 1 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 398 (M+H)<+>; % NMR (DMSO-de) 8 1,75 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,19 (m, 2H), 5,10 (S, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 9,37 (br s, 1H); Anal. kalk. C19H18F3NO3S: C, 57,42; H, 4,56; N, 3,52. Funnet: C, 57,28; H, 4,58; N, 3,32.
Eksempel 18
10-( 4- bromfenyl)- 3. 4. 6. 7. 8. 10- heksahydro- 2H-tiopvrano[ 3. 2- b] kinolin- 9( 5H)- on. 1. 1- dioksid
4-brombenzaldehyd (185 mg, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 1 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 408 (M+H)<+>, 410 (M+H)<+>; <!>h NMR (DMSO-d6) 8 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 9,32 (br S, 1H); Anal. kalk. CisHi8BrN03S: C, 52,95; H, 4,44; N, 3,43. Funnet: C, 52,76; H, 4,34; N, 3,40.
Eksempel 19
10-( 4- klor- 3- nitrofenyl)- 3. 4. 6. 7. 8. 10- heksahydro- 2H-tiopvrano[ 3. 2- b] kinolin- 9( 5H)- on. 1. 1- dioksid
4-klor-3-nitrobenzaldehyd (185 mg, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 1 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 409 (M+H)<+>, 411 (M+H)<+>;<X>H NMR (DMSO-d6) S 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,21 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 9,45 (br s, 1H); Anal. kalk. C18H17CIN2O5S: C, 52,88; H, 4,19; N, 6,85. Funnet: C, 52,59; H, 4,11; N, 6,72.
Eksempel 29
9-( 3. 4- diklorfenyl)- 3. 4, 5. 6. 7, 9- heksahydrotieno-T3. 2- blkinolin- 8 ( 2H)- on. 1. 1- dioksid
En løsning med tetrahydrotiofen-3-okso-l,1-dioksid (144 mg, 1,07 mmol) fremstilt i henhold til metoden i J. Heterocycl. Chem.. v. 27 s. 1453 (1990), 3,4-diklorbenzaldehyd (175 mg, 1,00 mmol) og 3-amino-2-cykloheksen-l-on (111 mg, 1,00 mmol) i etanol (7 mL) ble refluksert i 24 timer. Bunnfallet ble isolert, refluksert i toluen (5 mL) i 24 timer, og av-kjølt. Bunnfallet ble samlet, vasket med toluen og etanol og triturert for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 384 (M+H)<+>; <X>H NMR (DMSO-d6) 6 1,75-2,0 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,85 (dt, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,38 (m, 2H), 4,84 (S, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 9,85 (br s, 1H); Anal. kalk. C17H15CI2NO3S: C, 53,14; H, 3,93; N, 3,64. Funnet: C, 52,97; H, 3,90; N, 3,56.
Eksempel 30
9-( 3- cvanofenyl)- 3. 4. 5. 6. 7. 9- heksahydrotieno[ 3. 2- blkinolin-8( 2H)- on. 1. 1- dioksid
3- cyanobenzaldehyd (136 mg, 1,04 mmol) ble behandlet som i eksempel 29 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 341 (M+H)<+>; <1>h NMR (DMSO-de) 8 1,88 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,85 (dtd, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,36 (m, 2H), 4,90 (S, 1H), 7,45 (td, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 9,81 (br s, 1H); Anal. kalk. C18H16N2O3S: C, 63,51; H, 4,73; N, 8,22. Funnet: C, 63,31; H, 4,61; N, 819.
Eksempel 31
9-[ 4- fluor- 3-( trifluormetyl) fenyl]- 3. 4. 5. 6. 7. 9- heksahydrotieno [ 3. 2- blkinolin- 8( 2H)- on. 1. 1- dioksid
4- fluor-3-trifluormetylbenzaldehyd (130 1) ble behandlet som i eksempel 29 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS
(APCI) m/e 402 (M+H) + ; ^-H NMR (DMSO-d6) S 1,88 (m, 2H) , 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,85 (dtd, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,52 (m, 2H) , 9,60 (br s, 1H); Anal. kalk. Ci8HisF4N03S-0.25H20: C, 53,27; H, 3,85; N, 3,49. Funnet: C, 53,29; H, 3,74; N, 3,55.
Eksempel 32
3. 4. 5. 6. 7. 9- heksahydro- 9-( 4- metyl- 3- nitrofenyl) tieno[ 3. 2- b] kinolin- 8( 2H)- on. 1. 1- dioksid
4-metyl-3-nitrobenzaldehyd (165 mg, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 29 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 375 (M+H)<+>; <3->H NMR (DMSO-de) 5 1,88 (m, 2H) , 2,23 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 2,85 (dtd, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 9,83 (br s, 1H); Anal. kalk. CiaHi8N2O5S-0,25H2O: C, 57,06; H, 4,92; N, 7,39. Funnet: C, 57,24; H, 4,77; N, 7,23.
Eksempel 33
9-( 3. 4- difluorfenyl)- 3. 4. 5. 6. 7. 9- heksahydrotieno[ 3, 2- b]-kinolin- 8( 2H)- on. 1. 1- dioksid
3,4-difluorbenzaldehyd (110 uL, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 29 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 352 (M+H) + ; ^-H NMR (DMSO-dg) 6 1,90 (m, 2H) , 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,82 (dt, 1H), 3,02 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,15 (ddd, 1H), 7,29 (dt, 1H), 9,79 (br s, 1H); Anal. kalk. C17H15F2NO3S: C, 58,11; H, 4,30; N, 3,99. Funnet: C, 57,90; H, 3,96; N, 3, 88.
Eksempel 34
9-( 4- klor- 3- nitrofenyl)- 3. 4, 5. 6. 7. 9- heksahydrotieno[ 3. 2- b]-kinolin- 8( 2H)- on. 1. 1- dioksid
4-klor-3-nitrobenzaldehyd (185 mg, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 29 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 393 (M-H) ~' 395 (M-H)"/' ^-H NMR (DMSO-d6) 8 1,90 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,85 (dtd, 1H), 3,01 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 9,88 (br s, 1H); Anal. kalk. : C, 51,71; H, 3,38; N, 7,09. Funnet: C, 51,46; H, 3,86; N, 6,95.
Eksempel 35
1- f 8-( 3. 4- diklorfenvl)- 3. 4. 5. 8- tetrahvdro- 6- metyl- 1. 1- diok-sido- 2H- tiopyrano[ 3. 2- b] pvridin- 7- yl] etanon
En løsning med tetrahydrotiopyran-3-on-l,1-dioksid (255 mg, 1,72 mmol), 3,4-diklorbenzaldehyd (250 mg, 1,43 mmol) og 4-amino-3-penten-2-on (140 mg, 1,41 mmol) i etanol (5 mL) ble refluksert i 24 timer og avkjølt. Bunnfallet ble samlet, vasket med etanol, og tørket for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 386 (M+H)<+>, 388 (M+H)<+>; <X>H NMR (DMSO-de) 8 2,19 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 5,07 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 9,15 (br s, 1H); Anal. kalk. C17H17CI2NO3S: C, 52,86; H, 4,44; N, 3,63. Funnet: C, 52,74; H, 4,39; N, 3,64.
Eksempel 36
1-[ 8-( 4- klor- 3- nitrofenyl)- 3, 4, 5. 8- tetrahvdro- 6- metyl- l. l-dioksido- 2H- tiopyrano[ 3. 2- b] pyridin- 7- vl] etanon
4-klor-3-nitrobenzaldehyd (220 mg, 1,19 mmol) ble behandlet som i eksempel 35 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 397 (M+H)<+>; ^-H NMR (DMSO-d6) 8 2,19 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 5,15 (S, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,76 (d,
1H), 9,19 (br s, 1H); Anal. kalk. C17H17CIN2O5S: C, 51,45; H, 4,32; N, 7,06. Funnet: C, 51,18; H, 4,12; N, 7,03.
Eksempel 3 7
9-( 3. 4- diklorfenyl)- 3. 4. 5. 6. 7, 9- heksahydrocYklopenta[ b] tiopyrano [ 2. 3 - el pyridin- 8 ( 2H)- on. 1, 1- dioksid
En løsning med tetrahydrotiopyran-3-on-1,1-dioksid (175 mg, I, 20 mmol), 3,4-diklorbenzaldehyd (175 mg, 1,00 mmol) og 3-amino-2-cyklopenten-l-on, ble fremstilt som beskrevet i Svnthesis. s. 176 (1990)(101 mg, 1,05 mmol) i etanol (5 mL) ble refluksert i 24 timer, og avkjølt. Bunnfallet ble samlet, vasket med etanol og tørket for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 384 (M+H)<+>; <3->H NMR (DMSO-de) 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 9,98 (br S, 1H); Anal. kalk. Ci7HisCl2NO3S-0,25H2O: C, 52,52; H, 4,02; N, 3,60. Funnet: C, 52,36; H, 3,69; N, 3,63.
Eksempel 38
9-( 4- klor- 3- nitrofenyl)- 3. 4. 5. 6. 7. 9- heksahvdrocvklopenta-[ b] tiopyrano[ 2. 3- e] pyridin- 8( 2H)- on. 1. 1- dioksid
4-klor-3-nitrobenzaldehyd (187 mg, 1,01 mmol) ble behandlet som i eksempel 37 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 395 (M+H) + ; <3->H NMR (DMSO-d6) 8 2,25 (m, 4H) , 2,60 (m, 4H), 3,24 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 10,03 (br s, 1H); Anal. kalk. Cl7Hl5ClN2C-5S-0,25H2O: C, 51,13; H, 3,91; N, 7,01. Funnet: C, 50,96; H, 4,02; N, 6,79.
Eksempel 39
9-( 3- klor- 4- fluorfenvl)- 3. 4. 5. 6. 7. 9- heksahydrocyklopenta-[ b] tiopyrano[ 2. 3- e] pyridin- 8( 2H)- on. 1. 1- dioksid
3-klor-4-fluorbenzaldehyd (158 mg, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 37 og omkrystallisert fra metanol/etylacetat for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 368
(M+H) + , 370 (M+H) + ; ^ NMR (DMSO-d6) 5 2,25 (m, 4H) , 2,62 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 7,30 (m, 2H), 9,96 (br s, 1H); Anal. kalk. C17H15CIFNO3S: C, 55,51; H, 4,11; N, 3,81. Funnet: C, 55,24; H, 3,85; N, 3,67.
Eksempel 40
9-( 3- brom- 4- fluorfenyl)- 3. 4, 5. 6, 7. 9- heksahydrocyklopenta-[ b] tiopyrano[ 2. 3- e] pyridin- 8( 2H)- on. 1. 1- dioksid
3-brom-4-fluorbenzaldehyd (212 mg, 1,04 mmol) ble behandlet som i eksempel 37 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 412 (M+H)<+>, 414 (M+H)<+>; <!>h NMR (DMSO-d6) 6 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,83 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 9,96 (br s, 1H); Anal. kalk. Cl7Hl5BrFNO3S-0,25H2O: C, 48,99; H, 3,75; N, 3,36. Funnet: C, 48,98; H, 3,63; N, 3,28.
Eksempel 41
9-( 3- nitrofenyl)- 3. 4. 5. 6. 7. 9- hekBahydrotieno[ 3. 2- b] kinolin-8( 2H)- on. 1. 1- dioksid
3-nitrobenzaldehyd (153 mg, 1,01 mmol) ble behandlet som i eksempel 29 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI) m/e 359 (M-H)-'' J-H NMR (DMSO-d6) 5 1,83 (m, 1H) , 1,92 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,85 (dtd, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,99 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,67 (dt, 1H), 7,98 (t, 1H), 8,03 (ddd, 1H), 9,91 (s, 1H); Anal. kalk. C17H16N2O5S: C, 56,65; H, 4,47; N, 7,77. Funnet: C, 56,67; H, 4,35; N, 7,59.
Eksempel 42
9-( 3- cyanofenyl)- 3. 4. 5. 6. 7. 9- heksahydrocyklopenta[ b]
tiopyrano[ 2. 3- e] pyridin- 8( 2H)- on. 1. 1- dioksid
3-cyanobenzaldehyd (131 mg, 10 mmol) ble behandlet som i eksempel 37 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI); m/e 339 (M-H)"? <!>h NMR (DMSO-de) 8 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,21 (m, 2H), 4,89 (s, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,64 (dt, 1H), 9,98 (br S, 1H); Anal. kalk. CieHi6N2O3S-0,25H2O: C, 62,68; H, 4,82; N, 8,12. Funnet: C, 62,53; H, 4,53; N, 8,08.
Eksempel 43
9- ( 3- brom- 4- f luorf enyl) - 3. 4. 5. 6. 7. 9- heksahvdrotierio[ 3, 2- b) -
kinolin- 8( 2H)- on. 1, 1- dioksid
3-brom-4-fluorbenzaldehyd (201 mg, 0,99 mmol) ble behandlet som i eksempel 29 og omkrystallisert fra metanol/kloroform for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI); m/e 410 (M-H)"' 412 (M-H)-; ^ NMR (DMSO-ds) 8 1,88 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,83 (dtd, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,33 (t, 2H), 4,85 (S, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 9,78 (br S, 1H); Anal. kalk. Ci7HisBrFN03S: C, 49,52; H, 3,66; N, 3,39. Funnet: C, 49,19; H, 3,59; N, 3,24.
Eksempel 44
8-( 4- klor- 3- nitrofenyl)- 3. 5, 6. 8- tetrahvdro- 2H- cvklopenta-[ b] tieno[ 2. 3- e] pyridin- 7( 4H)- on. 1. 1- dioksid
En løsning med tetrahydrotiofen-3-okso-l,l-dioksid (171 mg, 1,28 mmol), 4-klor-3-nitrobenzaldehyd (210 mg, 1,13 mmol) og 3-amino-2-cyklopenten-l-on (110 mg, 1,13 mmol) i etanol (3 mL) ble refluksert i 24 timer og avkjølt. Bunnfallet ble samlet, vasket med etanol, tørket og omkrystallisert fra metanol/kloroform for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI); m/e 379 (M-H)"/ % NMR (DMSO-de) 8 2,30 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,89 (dt, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,87 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 10,4 (S, 1H); Anal. kalk. Ci6Hi3ClN2OsS-0,25CH3OH: C, 50,19; H, 3,62; N, 7,20. Funnet: C, 49,87; H, 3,26; N, 7,07.
Eksempel 45
10- f4- klor- 3- nitrofenvl)- 3. 4. 6. 7. 10- heksahydro- 2H. 5H-bistiopyrano[ 3. 2- b:21. 3■- elpyridin. 1. 1. 9. 9- tetraoksid
En løsning med tetrahydrotiopyran-3-on-l,1-dioksid (150 mg, 1,01 mmol), 4-klor-3-nitrobenzaldehyd (95 mg, 0,51 mmol) og konsentrert ammoniumhydroksyd (0,5 mL) ble oppvarmet til 78 °C i etanol (1 mL) i 24 timer i et forseglet reagensrør og avkjølt. Bunnfallet ble vasket med etanol, tørket og triturert med varm aceton for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI); m/e 443 (M-H) ~ i 3-H NMR (DMSO-de) 8 2,18 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 5,18 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 9,24 (s, 1H); Anal. kalk. Cl7Hl7ClN206S2-0,15 NH4OH: C, 45,36; H, 3,99; N, 6,72. Funnet: C, 45,71; H, 3,85; N, 7,02.
Eksempel 46
10-( 3- pyridvl)- 3. 4. 6. 7. 8. 10- heksahydro- 2H- tiopyrano T3. 2- blkinolin- 9( 5H)- on. 1. 1- dioksid
3- pyridinkarboksaldehyd (94 1, 1,0 mmol) ble behandlet som i eksempel 1 med omkrystallisering fra metanol for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI); m/e 331 (M+H)<+>; <!>h NMR (DMSO-d6) 8 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7.52 (dt, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,40 (br s, 1H); Anal. kalk. C17H18N2O3S-H20: C, 58,60; H, 5,79; N, 8,04. Funnet: C, 58,79; H, 5,81; N, 7,63.
Eksempel 47
10-( 4- pvridvl)- 3. 4. 6. 7. 8. 10- heksahydro- 2H- tiopvranor3. 2- b1 -
kinolin- 9( 5H)- on. 1. 1- dioksid
4- pyridinkarboksaldehyd (95 1, 1,0 mmol) ble behandlet som i eksempel 1 og omkrystallisert fra metanol for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI); m/e 331 (M+H)<+>; ^-H NMR (DMSO-d6) 8 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 7,20 (d, 2H),
8.41 (d, 2H), 9,44 (br s, 1H); Anal. kalk. C17H18N2O3S: C, 61,80; H, 5,49; N, 8,48. Funnet: C, 61,71; H, 5,40; N, 8.42 .
Eksempel 48
9-( 4- fluor- 3- trifluormetyl)- 3. 4. 5. 6. 7. 9- heksahvdrocvklo-penta[ bltiopyrano[ 2. 3- elpyridin- 8( 2H)- on. 1, 1- dioksid
4-fluor-3-trifluormetylbenzaldehyd (130 1) ble behandlet som i eksempel 37 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI); m/e 400 (M-H)-'" ^-H NMR (DMSO-de) 8 2,25 (m, 4H) , 2,58 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 9,96 (br s, 1H); Anal. kalk. C18H15F4NO3S: C, 53,86; H, 3,77; N, 3,49. Funnet: C, 53,60; H, 3,82; N, 3,38.
Eksempel 49
9-( 4- metyl- 3- nitro)- 3. 4. 5. 6. 7. 9- heksahydrocyklopenta[ bltio-pyrano [ 2. 3- e] pyridin- 8( 2H)- on. 1. 1- dioksid
4-metyl-3-nitrobenzaldehyd (165 mg, 1,00 mmol) ble behandlet som i eksempel 37 for å fremskaffe tittelforbindelsen. MS (APCI); m/e 373 (M-H)~; <!>h NMR (DMSO-de) 8 2,24 (m, 4H) , 2,45 (s, 3H), 2,60 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 9,97 (br S, 1H); Anal. kalk. C18H18N2O5S: C, 57,74; H, 4,85; N, 7,48. Funnet: C, 57,43; H, 4,72; N, 7,34.
Eksempel 50
9-( 3. 4- difluorfenyl)- 3. 4. 5. 6. 7. 9- heksahydrocyklopenta[ bl -
tiopyrano[ 2. 3- e] pyridin- 8( 2H)- on. 1. 1- dioksid
3,4-difluorbenzaldehyd (110 1) ble behandlet som beskrevet i prosedyren i eksempel 37 for å fremskaffe 107 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<i>H NMR (DMSO-de) 8 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,83 (8, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,16 (ddd, 1H), 7,30 (dt, 1H), 9,95 (br s, 1H);
MS (APCI-) m/z 350 (M-H)-»*
Anal. kalk. C17H15F2NO3S: C, 58,11; H, 4,30; N, 3,98. Funnet: C, 58,10; H, 4,32; N, 3,94.
Eksempel 51
8-( 4- klor- 3- nitrofenyl)- 2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahvdroditieno-[ 3. 2- b:2i. 3i- el pyridin. 1. 1. 7. 7- tetraoksid
4-klor-3-nitrobenzaldehyd (215 mg, 1,16 mmol), tetrahydro-tiofen-3-okso-1,1-dioksid (310 mg, 2,32 mmol) og 2,0 M NH3 i etylalkohol (0,75 mL, 1,5 mmol) ble varmet i etylalkohol (4 mL) i 3 dager ved 80 °C i et forseglet rør, avkjølt, bunnfallet ble samlet, og vasket med etylalkohol. Det faste stoffet ble så refluksert i toluen med katalytisk mengde para-toluensulfonsyre, avkjølt, det faste stoffet ble samlet, vasket med toluen, etylalkohol, metylalkohol og tør-ket. Triturering med varm metylalkohol/kloroform (1:1) ga 184 mg med et «off-white» fast stoff.
<!>h NMR (DMSO-d6) 8 2,85 (m, 2H), 3,00 (dt, 2H), 3,40 (m, 4H), 5,12 (S, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 10,11 (br s, 1H); MS (APCI-) m/z 415 (M-H)~; Anal. kalk. Ci5Hi3ClN206S2»0,l toluen: C, 44,26; H, 3,26; N, 6,57. Funnet: C, 44,63; H, 3,06; N, 6,53.
Eksempel 52
8-( 3- cvanofenyl)- 2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahydro- 7H- cyklopenta[ b]
tieno[ 2. 3- e] pyridin- 7- on. 1. 1- dioksid
3-cyanobenzaldehyd (206 mg, 1,57 mmol), tetrahydrotiofen-3-okso-1,1-dioksid (212 mg, 1,58 mmol), og 3-amino-2-cyklo-penten-l-on (150 mg, 1,55 mmol) ble oppvarmet i etanol (4 mL) til 80 °C i 3 dager i et forseglet rør, avkjølt, bunn-
fallet ble samlet og vasket med etanol. Det faste stoffet ble så refluksert 1 etanol (10 mL) med IN HC1 1 eter (0,5 mL) i 2 timer, avkjølt og løsemiddelet ble dampet av. Råol-jen ble triturert med etylacetat, og det resulterende faste stoffet ble samlet, vasket med etylacetat og tørket for å fremskaffe 252 mg av et lyst, fast stoff. Smp 156-176 °C; <!>h NMR (DMS0-d6) 5 2,30 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,88 (dt, 1H), 3,07 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,70 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 10,38 (s, 1H); MS (APCI-) m/z 325 (M-H)~* Anal. kalk. Cl7Hl4N2O3S<«>0,33 EtOAc<«>0,75 H2O: C, 59,64; H, 4,95; N, 7,59. Funnet: C, 59,32; H, 4,77; N, 7,41.
Eksempel 53
8-( 3- brom- 4- fluorfenyl)- 2. 3. 4. 5. 6, 8- heksahydroditieno-\ 3 . 2- b:2i. 3i- el pyridin. 1. 1. 7. 7- tetraoksid
3-brom-4-fluorbenzaldehyd (305 mg, 1,5 mmol), tetrahydro-tiofen-3-okso-l,1-dioksid (402 mg, 3,00 mmol), og 2,0 M NH3 i etanol (1,1 mL, 2,2 mmol) i etanol (3 mL) ble oppvarmet til 80 °C i 3 dager i et forseglet rør, avkjølt, bunnfallet ble samlet og vasket med etanol. Det faste stoffet ble refluksert over natten i etanol med 1,0 M HC1 i eter (1 mL), avkjølt, det faste stoffet ble samlet, vasket med etanol og tørket for å fremskaffe 185 mg av tittelforbindelsen som et «off-white»fast stoff. <!>h NMR (DMSO-dg) 8 2.80 (m, 2H), 3.01 (dt, 2H), 3.35 (m, 4H), 4.97 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 9.19 (br s, 1H); MS (APCI-) m/z 432 (M-H)-'* Anal. kalk. CisHi3BrFN04S2: C, 41,48; H, 3,01; N, 3,22. Funnet: C, 41,61; H, 2,76; N, 3,14.
Eksempel 54
10-( 3- brom- 4- fluorfenyl)- 3. 4. 6. 7. 8. 10- heksahydro- 2H. 5H- di-tiopyrano[ 3. 2- b:21. 3i- e1pyridin. 1. 1. 9. 9- tetraoksid
3-brom-4-fluorbenzaldehyd (202 mg, 1,0 mmol), tetrahydro-tiopyran-3-on-l,1-dioksid (305 mg, 2,06 mmol) og 2,0 M NH3 i etanol (0,70 mL, 1,4 mmol) ble oppvarmet i etanol (3 mL)
til 80 °C i 5 dager i et forseglet rør, avkjølt, bunnfallet ble samlet og vasket med etanol. Det faste stoffet i toluen (10 mL) ble så refluksert over natten, avkjølt, det faste stoffet ble samlet, vasket med etanol og tørket for å fremskaffe 129 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, % NMR (DMSO-d6) 8 2,17 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 5,09 (S, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 9,11 (s, 1H); MS (APCI-) m/z 460 (M-H)"" Anal. kalk. Ci7Hi7BrFN04S2: C, 44,16; H, 3,70; N, 3,02. Funnet: C, 43,97; H, 3,80; N, 2,95.
Eksempel 55
3. 4. 5. 6. 7. 9- heksahydro- 9-( 3- nitrofenyl) cyklopenta[ bl tio-p yrano [ 2, 3- e] pyridin- 8( 2H)- on, 1. 1- dioksid
3-nitrobenzaldehyd (153 mg, 1,0 mmol), tetrahydrotiopyran-3-on-l,1-dioksid (148 mg, 1,00 mmol) og 3-amino-2-cyklopen-ten-l-on (97 mg, 1,00 mmol) ble oppvarmet i etanol (3 mL) til 80 °C i 5 dager i et forseglet rør, avkjølt, bunnfallet ble samlet, vasket med etanol og tørket for å fremskaffe 145 mg av tittelforbindelsen som et lyst fast stoff. Smp>260 °C; ^-H NMR (DMSO-de) 8 2,25 (m, 4H) , 2,60 (m, 4H) , 3,23 (m, 2H), 4,98 (s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,00 (S, 1H), 8,04 (d, 1H), 10,03 (br s, 1H); MS (APCI-) m/z 359 (M-H)-' Anal. kalk. C17H16N2O5S: C, 56,65; H, 4,47; N, 7,77. Funnet: C, 56,34; H, 4,44; N, 7,50.
Eksempel 56
8-( 3- brom- 4- fluorfenyl)- 2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahydro- 7H-cyklopenta[ bl tieno[ 2. 3- elpyridin- 7- on. 1. 1- dioksid
3-brom-4-fluorbenzaldehyd (250 mg, 1,23 mmol) ble behandlet i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 44, med unn-tak av at oppvarmingen varte i 3 døgn og at omkrystallisering ikke var nødvendig, for å fremskaffe 241 mg av tittelforbindelsen som et of f white fast stoff. Smp >260 °C; ^-H NMR (DMSO-d6) 8 2,30 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,85 (dt, 1H), 3,06 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,72 (s, 1H), 7,27 (m, 2H),
7,47 (d, 1H), 10,33 (br s, 1H); MS (APCI-) m/z 396 (M-H)"* Anal. kalk. Ci6Hi3BrFN03S: C, 48,25; H, 3,29; N, 3,52. Funnet: C, 48,26; H, 3,17; N, 3,34.
Eksempel 57
8-( 4- fluor- 3- trifluormetvlfenvl)- 2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahvdro-7H- cyklopenta[ bltieno 12 . 3- e] pyridin- 7- on. 1. 1- dioksid
4-fluor-3-trifluormetylbenzaldehyd (0,20 mL), tetrahydro-tiofen-3-okso-l,1-dioksid (136 mg, 1,01 mmol) og 3-amino-2-cyklopenten-l-on (97 mg, 1,00 mmol) ble oppvarmet i etanol (4 mL) til 80 °C i et forseglet rør i 3 døgn, avkjølt og løsemiddelet ble dampet av. Flash kromatografi med silikagel (10 % metanol/kloroform) etterfulgt av trituration av produktet med etylacetat ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. Smp 254 °C; J-H NMR (DMSO-dg) 8 2,30 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,88 (dt, 1H), 3,06 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,85 (S, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,58 (m, 2H), 10,38 (s, 1H); MS (APCI-) m/z 386 (M-H)-* Anal. kalk. Ci7Hi3F4NO3S<«>0,25H2O: C, 52,10; H, 3,47; N, 3,57. Funnet: C, 52,13; H, 3,31; N, 3,47.
Eksempel 58
2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahydro- 8-( 3- nitrofenyl)- 7H- cyklopenta[ b]-tieno[ 2. 3- e] pyridin- 7- on, 1. 1- dioksid
3-nitrobenzaldehyd (225 mg, 1,49 mmol), tetrahydrotiofen-3-okso-1,1-dioksid (202 mg, 1,51 mmol) og 3-amino-2-cyklopen-ten-l-on (144 mg, 1,48 mmol) ble oppvarmet i etanol (5 mL)
til 80 °C i et forseglet rør i 3 døgn, avkjølt, og bunnfallet ble filtrert fra. Filtratet ble behandlet med 1,0 M HC1 i eter (0,1 mL), refluksert i 1,5 timer, avkjølt og løse-middelet ble dampet av. Omkrystallisering fra etanol ga 130 mg av tittelforbindelsen som et lysegult fast stoff. <1>H NMR (DMSO-d6) 8 2,31 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,90 (dt, 1H), 3,08 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,90 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,73
(dt, 1H), 8,05 (m, 2H), 10,41 (s, 1H); MS (APCI-) m/z 345
(M-H)~ * Anal. kalk. C16H14N2O5S: C, 55,48; H, 4,07; N, 8,08. Funnet: C, 55,37; H, 4,02; N, 7,88.
Eksempel 59
3. 4. 6. 7. 8. 10- heksahydro- 10-( 3- nitrofenyl)- 2H. 5H- ditio-pyrano[ 3, 2 - b:2i. 3i- e] pyridin. 1. 1. 9. 9- tetraoksid
3-nitrobenzaldehyd (153 mg, 1,0 mmol) ble behandlet i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 54 for å fremskaffe 188 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast Stoff. Smp >260 *»C; <!>h NMR (DMSO-de) 6 2,19 (m, 4H) , 2,52 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 5,23 (s, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,23 (br s, 1H); MS (APCI-) m/z 409 (M-H)-; Anal. kalk. C17H18N2O6S2: C, 49,75; H, 4,42; N, 6,82. Funnet: C, 49,58; H, 4,34; N, 6,79.
Eksempel 60
8-( 3. 4- diklorfenyl)- 2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahydro- 7H- cvklopenta-[ b] tieno[ 2. 3- e] pyridin- 7- on. 1. 1- dioksid
3,4-diklorbenzaldehyd (175 mg, 1,0 mmol) ble behandlet i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 52 for å fremskaffe 204 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. Smp >260 <«>C; <!>h NMR (DMSO-de) 8 2,30 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,87 (dt, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,72 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 10,36 (br s, 1H); MS (APCI-) m/z 368 (M-H)~; Anal. kalk. C16H13CI2NO3S: C, 51,90; H, 3,54; N, 3,78. Funnet: C, 51,93; H, 3,59; N, 3,53.
Eksempel 61
8-( 3- klor- 4- fluorfenvl)- 2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahydro- 7H- cyklopenta [ b] tieno[ 2. 3- e] pvridin- 7- on. 1. 1- dioksid
3-klor-4-fluorbenzaldehyd (0,16 mL) ble behandlet som beskrevet i prosedyrensombeskrevet i eksempel 56 for å fremskaffe 107 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. <3->H NMR (DMSO-d6) 8 2,30 (t, 2H) , 2,64 (m, 2H) , 2,85
(dt, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,39 (t, 2H) , 4,72 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 10,31 (br S, 1H); MS (APCI-) m/z 352 (M-H)"' Anal. kalk. C16H13CIFNO3S: C, 54,32; H, 3,70; N, 3,96. Funnet: C, 54,34; H, 3,68; N, 3,85.
Eksempel 62
8-( 3- cvanofenyl)- 2, 3, 4. 5. 6. 8- hekBahydroditieno-[ 3. 2- b:21, 3i- elpyridin. 1. 1. 7. 7- tetraoksid
3-cyanobenzaldehyd (132 mg, 1,01 mmol), tetrahydrotiofen-3-okso-1,1-dioksid (272 mg, 2,03 mmol) og 2,0 M NH3 i etanol (0,75 mL, 1,5 mmol) ble oppvarmet til 80 °C i etanol (4 mL) i et forseglet rør i 3 døgn, avkjølt, behandlet med 1,0 M
HC1 i eter (1 mL), refluksert i 1 time, avkjølt og løsemid-delet ble dampet av. Blandingen ble flashkromatografert med silikagel (15 % metanol/kloroform), og produktet ble triturert med etylacetat for å fremskaffe 87 mg av tittelforbindelsen som et «off-white» fast stoff. Smp 248 °C; ^-H NMR
(DMS0-d6) 5 2,83 (dt, 2H), 3,02 (dt, 2H), 3,40 (m, 4H), 5,03 (S, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,73 (S, 1H), 10,07 (br S, 1H); MS (APCI-) m/z 361 (M-H)"" Anal. kalk. Ci6Hi4N204S2« 0,33EtOAc»0,6H2O: C, 51,71; H, 4,47; N, 6,96. Funnet: C, 51,84; H, 4,21; N, 6,61.
Eksempel 63
8-( 2- cvano- 4- pyridinyl)- 2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahydro- 7H- cyklopenta[ bl tieno[ 2 . 3- el pvridin- 7- on. 1. 1- dioksid
2-cyanopyridin-4-karboksaldehyd (0,20 g, 1,52 mmol), ble fremstilt i henhold til metoden til Ashimori ( Chem Pharm Bull 1990, 38, 2446), tetrahydrotiofen-3-okso-l,1-dioksid (241 mg, 1,8 mmol) og 3-amino-2-cyklopenten-l-on (0,146 g, 1,5 mmol) ble oppvarmet til 40-50 °C i isopropanol i 3 døgn, avkjølt, løsemiddelet ble dampet av og flashkromato-graf ert (10 % metanol/metylenklorid). Produktet ble løst i isopropanol, behandlet med 1,0 M HCl i eter (1,5 mL), oppvarmet til 50 °C i 10 minutter, avkjølt og løsemiddelet ble
dampet av. Residuet ble triturert med eter, samlet, vasket med eter og tørket for å fremskaffe 63,5 mg av tittelforbindelsen som et lysegult pulver. <1>h NMR (DMSO-dg) 8 2,30 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 10,48 (s, 1H) ; MS (APCI-) m/z 326 (M-H)"» Anal. kalk. Ci6Hi3N3O3S<«>0,42 C2HgO<»>0,25 H2O<«>0,15 HCl: C, 57,31; H, 4,48; N, 11,62; Cl, 1,47. Funnet: C,57,63; H, 4,74; N, 11,22; Cl, 1,37.
Eksempel 64
8-( 3- bromfenvl)- 2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahydro- 7H- cyklopenta[ b]-tieno[ 2. 3- e] pyridin- 7- on. 1. 1- dioksid
3- brombenzaldehyd (0,12 mL, 1,0 mmol), tetrahydrotiofen-3-okso-1,1-dioksid (137 mg, 1,02 mmol) og 3-amino-2-cyklo-penten-l-on (98 mg, 1,0 mmol) ble oppvarmet i etanol (4 mL) til 80 °C i et forseglet rør i 3 døgn, deretter behandlet med 1,0 M HCl i eter (0,5 mL), refluksert i 3 timer, av-kjølt og løsemiddelet dampet av. Blandingen ble flashkromatografert med silikagel (10 % metanol/kloroform) og produktet ble triturert med etylacetat for å fremskaffe 147 mg av tittelforbindelsen som et «off-white» fast stoff. Smp 246
°C; 3-H NMR (DMSO-dg) 8 2,32 (t, 2H) , 2,65 (m, 2H) , 2,85 (dt, 1H), 3,07 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,69 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 10,33 (br s, 1H); MS (APCI-) m/z 378 (M-H)-" Anal. kalk. Ci6Hi4BrN03S: C, 50,54; H, 3,71; N, 3,68. Funnet: C, 50,62; H, 3,63; N, 3,54.
Eksempel 65
8-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- 2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahydro-ditieno[ 3. 2- b:2l. 3i- e] pyridin. 1. 1. 7. 7- tetraoksid
4- fluor-3-trifluormetylbenzaldehyd (0,19 mL) ble behandlet i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 62 for å fremskaffe 35 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. Smp >260 °C; <X>H NMR (DMSO-d6) 8 2,83 (dtd, 2H), 3,02 (dt, 2H), 3,39 (m, 4H), 5,11 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,62
(d, 1H), 7,67 (m, 1H), 10,07 (br S, 1H); MS (APCI-) m/z 422 (M-H)-'' Anal. kalk. C16H13F4NO4S2: C, 45,39; H, 3,09; N, 3,31. Funnet: C, 45,23; H, 2,87; N, 3,12.
Eksempel 66
1-[ 8-( 3- brom- 4- fluorfenyl)- 3, 4. 5. 8- tetrahvdro- 6- metyl- l. l-dioksido- 2H- tiopyranof3J2- b] pyridin- 7- vl)] etan- l- on
3- brom-4-fluorbenzaldehyd (246 mg, 1,21 mmol) ble behandlet i henhold til prosedyren beskrevet 1 eksempel 35 for å fremskaffe 325 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. Smp >260 <*>C; <!>h NMR (DMS0-d6) 8 2,17 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 5,06 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 9,11 (s, 1H); MS (APCI-) m/z 412 (M-H)-'" Anal. kalk. C17H17BrFN03S: C, 49,28; H, 4,13; N, 3,38. Funnet: C, 49,06; H, 4,10; N, 3,28.
Eksempel 67
8-( 4- brom- 2- tienyl)- 2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahydro- 7H- cvklopenta-[ b] tieno[ 2. 3- e] pyridin- 7- on. 1. 1- dioksid
4- bromtiofen-2-karboksaldehyd (500 mg, 2,6 mmol), tetra-hydrotiofen-3-okso-l,1-dioksid (295 mg, 2,2 mmol) og 3-amino-2-cyklopenten-l-on (215 mg, 2,2 mmol) ble oppvarmet i etylalkohol (5 mL) til 80 °C i et forseglet rør i 2 døgn, avkjølt, bunnfallet ble samlet, vasket med etanol, løst i en løsning av metanol/metylenklorid 1:3, filtrert gjennom bomull, oppkonsentrert på vannbad og satt til utkrystalli-sering for å fremskaffe 0,34 g av tittelforbindelsen som et lysebrunt fast stoff. Smp 254-255 °C; -""H NMR (DMSO-d6) 8 2,35 (t, 2H), 2,53-2,75 (m, 2H), 2,78-2,91 (m, 1H), 2,97-3,10 (m, 1H), 3,42 (t, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 10,43 (bs, 1H); MS (APCI+) m/z 386 (M+H)<+>, 403 (M+NH4)<+>, MS (APCI-) m/z 384 (M-H)"' Anal. kalk. Cl4Hi2N03S2"3r: C, 43,53; H, 3,13; N, 3,63. Funnet: C, 43,39; H, 2,84; N, 3,41.
Eksempel 68
8-( 5- brom- 2- tienvl)- 2. 3, 4, 5, 6, 8- heksahydro- 7H- cyklopenta-[ b] tieno[ 2. 3-el pyridin- 7- on. 1, 1- dioksid
5-bromtiofen-2-karboksaldehyd (500 mg, 2,6 mmol), ble behandlet i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 67 for å fremskaffe 0,297 g av tittelforbindelsen som et brunt, fast stoff. Smp 246-247 °C; ^ NMR (DMSO-dg) 6 2,35 (t, 2H) , 2,52-2,73 (m, 2H), 2,78-2,90 (m, 1H) , 2,95-3,08 (m, 1H), 3,41 (t, 2H), 4,92 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 10,39 (s, 1H); MS (APCI-) m/z 384 (M-H)"<;> Anal. kalk. Ci4Hi2N03S2Br: C, 43,53; H, 3,13; N, 3,63. Funnet: C, 43,19; H, 3,16; N, 3,31.
Eksempel 69
2, 3, 4, 5, 6, 8- heksahydro- 8-( 5- nitro- 3- tienyl)- 7H- cvklopenta-Ib] tieno[ 2. 3- e] pyridin- 7- on. 1. 1- dioksid
2-nitrotiofen-4-karboksaldehyd (0,41 g, 2,6 mmol) ble behandlet i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 67 for å fremskaffe 0,423 g av tittelforbindelsen som et brunt pulver. <X>H NMR (DMSO-de) 5 2,34 (t, 2H), 2,52-2,74 (m, 2H), 2,80-2,92 (m, 1H), 2,98-3,11 (m, 1H), 3,43 (t, 2H), 4,84 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 10,39 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 353 (M+H)<+>, 370 (M+NH4)<+>, MS (APCI-) m/z 351 (M-H)"<;> Anal. kalk. C14H12N2O5S2: C, 47,72; H, 3,43; N, 7,95. Funnet: C, 47,43; H, 3,22; N, 7,65.
Eksempel 70
2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahydro- 8-( 5- nitro- 2- tienyl)- 7H- cyklopenta-[ bl tieno[ 2, 3- e] pyridin- 7- on, 1, 1- dioksid
5-nitrotiofen-2-karboksaldehyd (205 mg, 1,30 mmol) ble behandlet i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 67 for å fremskaffe 238 mg av tittelforbindelsen som et brunt, fast Stoff. Smp 251-254 °C; <X>H NMR (DMSO-dg) 8 2,37 (t, 2H), 2,56-2,78 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 1H), 3,01-3,14 (m, 1H), 3,46 (t, 2H), 5,07 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,97 (d,
1H) , 10,59 (S, 1H) ; MS (APCX+) m/z 353 (M+H)<+>, 370 (M+NH4) + , (APCI-) m/z 351 (M-H) "'' Anal. kalk. C14H12N2O5S2: C, 47,72; H, 3,43; N, 7,95. Funnet: C, 47,39; H, 3,39; N, 7,67.
Eksempel 71
2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahydro- 8-( 5- nitro- 2- furvl)- 7H- cvklopenta-[ b] tieno[ 2. 3- e] pyridin- 7- on. 1. 1- dioksid
5-nitro-2-furaldehyd (185 mg, 1,30 mmol) ble behandlet i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 67 for å fremskaffe 117 mg av tittelforbindelsen som et brunt, fast Stoff. XH NMR (DMSO-ds) 8 2,38 (t, 2H), 2,57-2,79 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 1H), 2,96-3,09 (m, 1H), 3,43 (t, 2H), 4,96 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 10,52 (s, 1H); MS (APCT+) m/z 337 (M+H)<+>, 354 (M+NH4)<+>, MS (APCI-) m/z 335 (M-H)"<;> Anal. kalk. C14H12N2O6S: C, 50,00; H, 3,60; N, 8,33. Funnet: C, 49,80; H, 3,42; N, 8,14.
Eksempel 72
8-( 3. 4- dibromfenyl)- 2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahydro- 7H- cyklopenta-fb] tieno[ 2. 3- e] pyridin- 7- on. 1. 1- dioksid
3,4-dibrombenzaldehyd (293 mg, 1,11 mmol), tetrahydrotio-fen-3-okso-l,1-dioksid (146 mg, 1,09 mmol) og 3-amino-2-cyklopenten-l-on (107 mg, 1,10 mmol) ble oppvarmet i etanol (4 mL) til 80 °C i et forseglet rør i 3 døgn, avkjølt, bunnfallet ble samlet, vasket med etanol og tørket for å fremskaffe 211 mg av tittelforbindelsen. Filtratet ble behandlet med 1,0 M HCl i eter (1 mL), refluksert i 2 timer,
avkjølt og løsemiddelet ble dampet av. Residuet ble behandlet med etanol, oppvarmet og det resulterende faste stoffet ble samlet, vasket med etanol og tørket for å fremskaffe 29 mg i tillegg av tittelforbindelsen. De to mengdene med ma-teriale ble kombinert, triturert med varm etylacetat, samlet, vasket med etylacetat og tørket for å fremskaffe 197 mg av tittelforbindelsen som et lyst, fast stoff. Smp >260 °C; ^-H NMR (DMSO-de) 5 2,30 (t, 2H) , 2,55-2,75 (m, 4H) ,
2,85 (dt, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,71 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 10,36 (br S, 1H); MS (APCI-) m/z 458 (M-H)"* Anal. kalk. Ci6Hi3Br2N03S: C, 41,85; H, 2,85; N, 3,05. Funnet: C, 41,79; H, 2,75; N, 2,78.
Eksempel 73
2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahydro- 8-( 3- nitrofenvl) ditieno-[ 3, 2- b:21. 3l- e] pyridin. 1, 1. 7. 7- tetraoksid
3-nitrobenzaldehyd (155 mg, 1,03 mmol), tetrahydrotiofen-3-okso-1,1-dioksid (273 mg, 2,04 mmol) og 2,0 M NH3 i etanol (0,7 mL, 1,4 mmol) ble oppvarmet til 80 °C i etanol (4 mL) i 3 døgn i et forseglet rør, avkjølt, behandlet med 1,0 M HCl i eter (1 mL), refluksert i 15 minutter, avkjølt, bunnfallet ble samlet, vasket med etanol og tørket. Det faste stoffet ble triturert med varm etylacetat, samlet, vasket med etylacetat og tørket for å fremskaffe 174 mg av tittelforbindelsen som et gul-orange, fast stoff. Smp 248-252 °C; <!>h NMR (DMS0-d6) S 2,85 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 5,15 (S, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,77 (dt, 1H), 8,10 (m, 2H) , 10,09 (br S, 1H) ; MS (APCI-) m/z 381 (M-H)-*" Anal. kalk. C15H14N2O6S2: C, 47,11; H, 3,68; N, 7,32. Funnet: C, 47,47; H, 3,68; N, 7,29.
Eksempel 74
8-( 3- klor- 4- fluorfenyl)- 2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahvdroditieno-f3. 2- b:2i. 3i- e] pyridin. 1. 1. 7. 7- tetraoksid
3-klor-4-fluorbenzaldehyd (160 mg, 1,0 mmol), tetrahydro-tiofen-3-okso-l,1-dioksid (273 mg, 2,04 mmol) og 2,0 M NH3 i etanol (0,7 mL, 1,4 mmol) ble oppvarmet til 80 °C i etanol (4 mL) i 3 døgn i et forseglet rør, avkjølt, bunnfallet ble samlet, vasket med etanol og tørket for å fremskaffe 146 mg av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff. Smp >260 <»>C <i>H NMR (DMSO-d6) 8 2,82 (dt, 2H), 3,02 (dt, 2H), 3,38 (m, 4H), 4,97 (s, 1H), 7,24-7,38 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H), 9,35 (br s, 1H); MS (APCI-) m/z 388 (M-H)-<*> Anal.
kalk. C15H13CIFNO4S2: C, 46,09; H, 3,61; N, 3,58. Funnet: C, 45,91; H, 3,40; N, 3,63.
Eksempel 75
4 - ( 3. 4- diklorfenyl1- 1. 4. 6. 7- tetrahydro- 2- metyl- 3-( metyl-sulfonyl)- 5H- cvklopenta[ b] pyridin- 5- on
3,4-diklorbenzaldehyd (175 mg, 1,0 mmol), metansulfonyl-aceton (137 mg, 1,01 mmol) og 3-aminocyklopentenon (95 mg, 0,98 mmol) ble oppvarmet til 80 °C i etanol (4 mL) i et forseglet rør i 3 døgn, avkjølt og løsemiddelet ble dampet av. Blandingen ble flashkromatografert med silikagel (5 % metanol/kloroform) for å fremskaffe 80 mg av tittelforbindelsen som et lyst, fast stoff. Smp 218-220 °C; ^-H NMR (CDCI3) 8 2,48-2,50 (br S, 5H), 2,59 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 6,53 (br S, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,48 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 370 (M-H)-; Anal. kalk. C16H15CI2NO3S: C, 51,62; H, 4,06; N, 3,76. Funnet: C, 51,36; H, 3,99; N, 3,83.
Eksempel 76
4-( 4- klor- 3- nitrofenvl)- 1. 4. 6. 7- tetrahydro- 2- metvl- 3-( metylsulfonyl)- 5H- cyklopenta[ bl pyridin- 5- on
4-klor-3-nitrobenzaldehyd (186 mg, 1,0 mmol) ble behandlet i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 75 for å fremskaffe 105 mg av tittelforbindelsen som et offwhite fast Stoff. Smp 232 °C; <i>H NMR (DMSO-d6) 8 2,27 (m, 2H) , 2,36 (S, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 4,87 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 10,10 (s, 1H); MS (APCI-) m/z 381 (M-H)-# Anal. kalk. C16H15CIN2O5S: C, 51,62; H, 4,06; N, 3,76. Funnet: C, 51,36; H, 3,99; N, 3,83.
Eksempel 77
8- f3, 4- klorfenyl)- 2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahydroditieno-[ 3. 2- b:21. 31- e] pyridin. 1. 1, 7, 7- tetraoksid
3,4-diklorbenzaldehyd (196 mg) ble behandlet i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 74 for å fremskaffe 165 mg av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff. Smp>260 °C; <3->H NMR (DMSO-d6) 5 2,82 (m, 2H) , 3,00 (dt, 2H) , 3,39 (m, 4H), 4,97 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 9,53 (br s, 1H); MS (APCI-) m/z 404 (M-H)-• Anal. kalk. C15H13CI2NO4S2: C, 44,34; H, 3,22; N, 3,44. Funnet: C, 43,99; H, 3,11; N, 3,68.
Eksempel 78
8-( 4- bromfenvl)- 2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahydro- 7H- cyklopenta[ b]-tieno[ 2. 3- e] pyridin- 7- on. 1. 1- dioksid
4-brombenzaldehyd (377 mg, 2,00 mmol) tetrahydrotiofen-3-okso-1,1-dioksid (230 mg, 1,7 mmol) og 3-amino-2-cyklo-penten-l-on (165 mg, 1,7 mmol) ble oppvarmet til 80 C i et forsglet rør i 2 døgn, avkjølt, bunnfallet ble samlet, og vasket med etanol. Filtratet ble behandlet med 1,0 M HCl/dietyl eter (4 mL), refluksert i 15 minutter, avkjølt, oppkonsentrert, kombinert med bunnfallet og renset med flash kromatografi med silikagel (5 % metanol/metylenklorid). Produktet ble omkrystallisert fra etanol for å fremskaffe 218 mg av tittelforbindelsen. Smp 253-256 °C; <!>h NMR (DMSO-de) 5 2,30 (t, 2H), 2,51-2,72 (m, 2H), 2,79-2,91 (m, 1H) , 2,97-3,09 (m, 1H), 3,34-3,42 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 10,27 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 380 (M+H)<+>, MS (APCI-) m/z 378 (M-H)"' Anal. kalk. CieHi4BrN03S: C, 50,54; H, 3,71; N, 3,68. Funnet: C, 50,50; H, 3,74; N, 3,52.
Eksempel 79
8- t3. 4- difluorfenyl)- 2, 3. 4. 5. 6. 8- heksahvdro- 7H- cyklopenta-Tbltieno[ 2. 3- e] pyridin- 7- on. 1. 1- dioksid
3,4-difluorbenzaldehyd (162 mg) ble behandlet i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 56 for å fremskaffe 169 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver. Smp >260 °C ^-H NMR (DMSO-de) S 2,30 (t, 2H), 2,5-2,75 (m, 2H), 2,86 (dt, 1H), 3,07 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,72 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,18-7,36 (m, 2H), 10,32 (br S, 1H); MS (APCI-) m/z 336 (M-H)-" Anal. kalk. C16H13F2NO3S: C, 56,96; H, 3,88; N, 4,15. Funnet: C, 57,01; H, 3,78; N, 4,08.
Eksempel 80
8-( 4- klor- 3- fluorfenyl)- 2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahydro- 7H- cyklopenta[ bltieno[ 2. 3- e] pyridin- 7- on. 1. 1- dioksid
4-klor-3-fluorbenzaldehyd (180 mg, 1.13 mmol) ble behandlet i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 56 for å fremskaffe 135 mg av tittelforbindelsen som et lyst, fast stoff. Smp >260 °C <i>H NMR (DMSO-de) 8 2.30 (t, 2H) , 2.50-2.75 (m, 2H), 2.87 (dt, 1H), 3.05 (dt, 1H), 3.40 (t, 2H), 4.73 (S, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 10.32 (br s, 1H); MS (APCI-) m/z 352 (M-H)"" Anal. kalk. C16H13CIFNO3S: C, 54.31; H, 3.70; N, 3.95. Funnet: C, 54.08; H, 3.65; N, 3.88.
Eksempel 81
9- ( 3- klor- 4- fluorfenyl)- 2. 3. 5. 6. 7. 9- heksahydrotieno[ 3. 2- b]-kinolin- 8( 4H)- on. 1. 1- dioksid
3-klor-4-fluorbenzaldehyd (264 mg, 1,66 mmol) ble behandlet i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 43 for å fremskaffe 317 mg av tittelforbindelsen som ett hvitt, fast Stoff. Smp >260 °C <3->H NMR (DMSO-de) 8 1,73-1,96 (m, 2H) , 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,82 (dt, 1H), 3,02 (dt, 1H), 3,46 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 9,75 (br s, 1H); MS (APCI-) m/z 366 (M-H)-f Anal. kalk.
C17H15CIFNO3S: C, 55,51; H, 4,11; N, 3,80. Funnet: C, 55,24; H, 3,97; N, 3,85.
Eksempel 82
8-( 3- cyano- 4- fluorfenyl)- 2. 3. 4. 5, 6. 8- heksahydroditieno-[ 3. 2- b:2i. 3i- e] pyridin. 1. 1. 7. 7- tetraoksid
Eksempel 82A
3-cvano- 4- fluorbenzylbromid
En løsning av 3-cyano-4-fluortoluen (1,0 g, 7,4 mmol), N-bromsuccinimid (1,3 g, 7,4 mmol) og katalytisk mengde 2,21-azobisisobutyronitril (AIBN) i benzen ble refluksert i 16 timer, inndampet til tørrhet og flashkromatografert med silikagel eluert med 10 % etylacetat/heksan for å fremskaffe 1,0 g av 3-cyano-4-fluorbenzyl bromid. <1>H NMR (CDCI3) d 4,45 (s, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,65 (m, 2H).
Eksempel 82B
3- cvano- 4- fluorbenzylalkohol
En løsning av 85 % maursyre (0,63 mL) og trietylamin (2,32 mL, 16,7 mmol) i acetonitril ved 0 C ble behandlet med produktet fra eksempel 82A (1,3 g, 5,6 mmol), rørt ved romtemperatur i 3 timer, reaksjonen ble inndampet til tørrhet, ekstrahert med etylacetat/vann, den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat, filtrert og løsemiddelet ble dampet av for å fremskaffe en uren formatester. Residuet ble løst i metanol:vann (5:1), behandlet med katalytisk mengde av konsentrert saltsyre, rørt ved romtemperatur over natten, inndampet til tørrhet, og flashkromatografert med silikagel eluert med etylacetatrheksan (1:1) for å fremskaffe 0,40 g 3-cyano-4-fluorbenzylalkohol. <1>H NMR (CDCI3) d 1,81 (t, 1H), 4,72 (d, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,62 (m, 2H).
Eksempel 82 C
3- cvano- 4- fluorbenzaldehyd
En løsning av produktet fra eksempel 82B (0,40 g, 2,6 mmol) i kloroform (50 mL) ble behandlet med mangandioksid (0,55 g, 7,8 mmol), rørt ved romtemperatur over natten, filtrert, løsemiddelet ble dampet av og residuet flashkromatografert med silikagel eluert med etylacetat:heksan (1:1) for å fremskaffe 0,21 g 3-cyano-4-fluorbenzaldehyd. <1>H NMR (CDCI3) d 7,43 (t, 1H), 8,17 (m, 2H), 9,99 (s, 1H).
Eksempel 82D
3-cyano-4-fluorbenzaldehyd (0,21 g, 1,4 mmol) ble behandlet i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 62 for å fremskaffe 0,20 g av tittelforbindelsen som et lyst, fast Stoff. Smp 275-280 °C (dec); <!>h NMR (DMSO-dg) 8 2,82 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 5,06 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H) 10,1 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 398 (M+NH4)<+>, MS (ESI-) m/z 379 (M-H)"* Anal. kalk. CI6H13FN2O4S2: C, 50,52; H, 3,44; N, 7,36. Funnet: C, 50,47; H, 3,52; N, 7,26.
Eksempel 83
(+)-( 9R)- 9-( 3- brom- 4- fluorfenvl)- 2. 3. 5. 6. 7. 9- heksahydrotieno [ 3. 2- b] kinolin- 8( 4H)- on. 1. 1- dioksid
Produktet fra eksempel 43 (0,50 g) ble kromatografert på en 5x25 cm Regis WhelkO 2 kiral kolonne med 280 g pakkemateri-ale, eluert med heksan:metanol:metylenklorid (77,5/15/7,5) som mobil fase med en strømningshastighet på 117 mL/minutt for å fremskaffe 220 mg av tittelforbindelsen som den mest polare enantiomeren. [ct]<23>D +50.24° (CH3CN) ; <X>H NMR (DMSO-de) 8 1,72-1,98 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 9,8 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 414 (M+H)<+>; Anal. kalk. Ci7Hi5BrFN03S: C, 49,52; H, 3,66; N, 3,39. Funnet: C, 49,56; H, 3,86; N, 3,33.
Eksempel 84
(-) -( 9S)- 9-( 3- brom- 4- fluorfenyl)- 2. 3. 5. 6. 7. 9- heksahydrotieno [ 3. 2- b] kinolin- 8( 4H)- on, 1. 1- dioksid
Fra den kirale kromatograferingen beskrevet i eksempel 83
ble utbyttet 210 mg av tittelforbindelsen som den minst polare enantiomeren. [a]<23>D -48,8 (CH3CN); <!>h NMR (DMSO-d6> 8 1,72-1,98 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4
(m, 1H), 9,8 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 414 (M+H)<+>; Anal. kalk. Ci7Hi5BrFN03S: C, 49,52; H, 3,66; N, 3,39. Funnet: C, 49,54; H, 3,76; N, 3,41.
Eksempel 85
8-( 2. 1. 3- benzoksadiazol- 5- yl)- 2. 3, 4. 5. 6. 8- heksahydro- 7H-cyklopenta[ bltieno f2. 3- e] pyridin- 7- on. 1. 1- dioksid
2,1,3-benzoksadiazol-5-karboksaldehyd (0,296 g, 2,00 mmol), fremstilt i henhold til metoden i Gasco (Bur. J. Med. Chent. 1996, 31, 3), tetrahydrotiofen-3-okso-l,1-dioksid (0,27 g, 2,0 mmol), og 3-amino-2-cyklopenten-l-on (0,194 g, 2,00 mmol) ble oppvarmet i etanol (4 mL) til 80 °C i 2 døgn i et forseglet rør, behandlet med 1,0 M HCl i eter (1 mL), refluksert i 3 timer, avkjølt, bunnfallet ble samlet, vasket med etanol og tørket for å fremskaffe 0,27 g av tittelforbindelsen. ^-H NMR (DMSO-d6> 8 2,31 (t, 2H) , 2,65 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); MS (CI/NH3) m/z 361 (M+NH4)<+>; Anal. kalk. C16H13N3O4S: C, 55,96; H, 3,81; N, 12,23. Funnet: C, 55,80; H, 3,73; N, 12,18.
Eksempel 86
(-)-( 8S)- 8-( 3- brom- 4- fluorfenyl)- 2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahydro-7H- cyklopenta[ b] tieno[ 2, 3- e] pyridin- 7- on. 1, 1- dioksid
Produktet fra eksempel 56 (0,80 g) ble kromatografert på en 5x25 cm Regis WhelkO 2 kiral kolonne med 280 g pakkemateri-ale, eluert med heksan:metanol:metylenklorid (70/15/15) som mobil fase med en strømningshastighet på 117 mL/minutt for å fremskaffe 250 mg av tittelforbindelsen som den minst polare enantiomeren. [<x]<23>d -4,5 (CH3CN) ; ^-H NMR (DMSO-de) 8 2,3 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,71 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,47 (d, 1H) 10,35 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 400 (M+H)<+>; Anal. kalk. Ci6Hi3BrPN03S: C, 48,25; H, 3,29; N, 3,52. Funnet: C, 48,14; H, 3,42; N, 3,42.
Eksempel 87
(+)-( 8R)- 8-( 3- brom- 4- fluorfenyl)- 2, 3. 4. 5. 6. 8- heksahydro- 7H-cvklopenta[ bltieno[ 2. 3- e] pyridin- 7- on. 1. 1- dioksid
Fra den kirale kromatografien beskrevet i eksempel 86 ble det oppnådd 264 mg av tittelforbindelsen som den mest polare enantiomeren. [a]<23>d +4,8 (CH3CN); <X>H NMR (DMS0-d6) 8 2,3 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,72 (S, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 10,35 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 400 (M+H) + ; Anal. kalk. Cl6Hl3BrFN03S: C, 48,25; H, 3,29; N, 3,52. Funnet: C, 48,14; H, 3,52; N, 3,42.
Eksempel 88
9-( 2. 1. 3- benzoksadiazol- 5- yl)- 2. 3. 5. 6 . 7. 9- heksahydrotieno-T3. 2- blkinolin- 8( 4H)- on. 1. 1- diokBid
2,1,3-benzoksadiazol-5-karboksaldehyd (0,296 g, 2,00 mmol) ble behandlet i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 89 for å fremskaffe 0,42 g av tittelforbindelsen. <1>H NMR (DMSO-dg) 5 1,9 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 5,0 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 9,96 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 358 (M+H)<+>; Anal. kalk. C17H15N3O4S: C, 57,13; H, 4,23; N, 11,75. Funnet: C, 57,05; H, 4,31; N, 11,73.
Eksempel 89
9-( 4- fluor- 3- iodfenyl)- 2, 3, 5. 6. 7. 9- heksahydrotieno[ 3, 2- b]-kinolin- 8( 4H)- on. 1. 1- dioksid
Eksempel 89A
3- amino- 4- fluorbenzyl alkohol
3-amino-4-fluorbenzo syre (15 g, 97 mmol) i THF ved 0 C ble behandlet med 1,0 M BH3 THF (50 mL), rørt over natten ved rom temperatur, behandlet med ytterligere 130 mL 1,0 M BH3 THF, rørt i 10 timer, avkjølt ved tilsetting av metanol, rørt i 3 timer ved romtemperatur, løsemiddelet ble dampet av, produktet ble ekstrahert med vandig natriumbikarbo-nat/metylenklorid, den organiske fasen ble tørket (natriumsulfat), filtrert og løsemiddelet ble dampet av. Produktet ble renset med flashkromatografi med silikagel (etylacetat /heksan 1:1) for å fremskaffe 7,0 g av tittelforbindelsen. 3-H NMR (CDCI3) 5 4,58 (s, 2H) , 6,67 (br m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (t, 1H).
Eksempel 89B
4- fluor- 3- iodbenzylalkohol
Produktet fra eksempel 89A (7,0 g, 50 mmol) i vann (100 mL) ved 0 C ble sakte tilsatt konsentrert svovelsyre (30 mL) med en hastighet som holdt temperaturen under 10 C, deretter behandlet dråpevis med en vandig løsning av natrium nitritt (3,45 g, 50 mmol). Løsningen ble deretter tilsatt en løsning av kaliumjodid (8,13 g, 50 mmol) i vann (15 mL), oppvarmet til 60 C i 2 timer, avkjølt, ekstrahert med mety-lenklorid, samlet organisk fase ble vasket med 10 % natrium hydroksid, 1 M natriumtiosulfat, 10 % saltsyre, vandig na-triumbikarbonat, tørket (natriumsulfat), filtrert og løse-middelet ble dampet av. Materialet ble renset med flash kromatografi med silikagel (etylacetat/heksan 7:3) for å fremskaffe 6,4 g av tittelforbindelsen. <1>H NMR (CDC13) 5 1,69 (t, 1H), 4,66 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H).
Eksempel 89C
4- fluor- 3- i odbenzaldehyd
Produktet fra eksempel 89B (6,4 g, 26 mmol) i kloroform (300 mL) ble behandlet med mangandioksid (4,5 g, 50 mmol), rørt over natten, behandlet med ytterligere en porsjon mangandioksid (2,25 g), rørt over natten, filtrert og løsemid-delet ble dampet av. Materialet ble renset med flashkromatografi med silikagel (etylacetat/heksan 1:4) for å fremskaffe 1,9 g av tittelforbindelsen. Ijfl NMR (CDC13) 8 7,23 (t, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,32 (dd, 1H), 9,91 (s, 1H).
Eksempel 89D
9-( 4- fluor- 3- iodfenyl)- 2. 3, 5. 6. 7. 9- heksahydrotieno[ 3. 2- b]-kinolin- 8( 4H)- on. 1. 1- dioksid
4-fluor-3-jodbenzaldehyd (0,25 g, 1,0 mmol), tetrahydrotio-fen-3-okso-1,1-dioksid (0,13 g, 1,0 mmol), 3-amino-2-cyklo-heksen-l-on (0,11 g, 1,0 mmol) og trietylamin (0,07 mL) ble oppvarmet i etanol (2 mL) til 80 °C i et forseglet rør i 96 timer, avkjølt, løsemiddelet ble dampet av, flashkromatografert med silikagel (10 % etanol/metylenklorid), produktet løst i etanol, behandlet med 1,0 M HCl i eter (1 mL), refluksert i 2 timer, avkjølt, bunnfallet ble samlet, vasket med etanol og tørket for å fremskaffe 0,20 g av tittelforbindelsen. Smp >250 °C; hl NMR (DMS0-d6) 8 1,88 (m, 2H) , 2,22 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,45 (m, 2H),4,81 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H), 9,81 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 460 (M+H)<+>; Anal. kalk. C17H15FINO3S: C, 44,45; H, 3,29; N, 3,04. Funnet: C, 44,51; H, 3,31; N, 2,97.
Eksempel 90
8-( 4- fluor- 3- iodfenyl)- 2. 3. 4. 5. 6. 8- heksahydro- 7H- cyklopenta [ bltieno[ 2. 3- el pyridin- 7- on. 1. 1- dioksid
4-fluor-3-jodbenzaldehyd (0,25 g, 1,0 mmol), tetrahydrotio-fen-3-okso-l,1-dioksid (0,13 g, 1,0 mmol) og 3-amino-2-
cyklopenten-l-on (97 mg, 1,0 mmol) ble oppvarmet i etanol (2 mL) til 80 °C i et forseglet rør i 96 timer, avkjølt, løsemiddelet ble dampet av, flashkromatografert med silikagel (10 % etanol/metylenklorid), produktet ble løst i etanol, behandlet med 1,0 M HCl i eter (1 mL), refluksert i 2 timer, avkjølt, bunnfallet ble samlet, vasket med etanol og tørket for å fremskaffe 0,10 g av tittelforbindelsen. Smp>250 °C; <1>H NMR (DMSO-de) 5 2,3 (t, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 7,13 (t, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 7,6 (dd, 1H) , 10,33 (s, 1H) ; MS (ESI+) m/z 446 (M+H)<+>; Anal. kalk. C16H13FINO3S: C, 43,16; H, 2,94; N, 3,14. Funnet: C, 42,91; H, 2,94; N, 3,00.
Eksempel 91
(+)- 9-( 3- brom- 4- fluorfenyl)- 3. 4. 5. 6. 7. 9- heksahydrocyklo-pentafbl tiopyrano[ 2. 3- elpyridin- 8( 2H)- on. 1. 1- dioksid
Produktet fra eksempel 40 (1,476 g, 3,58 mmol) som en «slurry» i THF (20 mL) under nitrogen ved 5 C ble behandlet dråpevis med en løsning av 1,0 M kalium tertbutoksid i THF (3,9 mL), gradvis varmet til romtemperatur i løpet av 20 minutter, behandlet med en løsning av (-)-8-fenylmentylklorformat (1,17 g, 3,97 mmol) i THF (5 mL), rørt ved romtemperatur over natten, avkjølt med vandig natriumbikarbo-nat, ekstrahert med dietyleter (2x), samlet organisk fase ble tørket med natriumsulfat, filtrert og løsemiddelet ble dampet av for å fremskaffe en blanding av diastereomere karbamater. Blandingen ble flashkromatografert med en 6x36 cm kolonne med silikagel, eluert med eter:heksan (85/15) for å fremskaffe 746 mg av den minst polare diastereomeren. Dette materialet, som en «slurry» i metanol (10 mL) under nitrogen, ble behandlet med katalytisk mengde natriummetoksid, rørt ved romtemperatur i 24 timer, behandlet med iseddik (3 dråper), bunnfallet ble samlet, vasket med etylalkohol og tørket for å fremskaffe 227 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. [a]<23>n +63,9 (MeCN); hl NMR
(DMSO-d6) 6 2,15-2,35 (m, 4H), 2,46-2,70 (m, 4H), 3,23 (m, 2H), 4,83 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 9,96 (br s,
1H); MS (APCI-) m/z 410 (M-H)"<;> Anal. kalk. Ci7Hi5BrFN03S: C, 49,53; H, 3,67; N, 3,40. Funnet: C, 49,47; H, 3,53; N, 3,37.
Eksempel 92
(-)-9-( 3- brom- 4- fluorfenvl)- 3. 4. 5. 6. 7. 9- heksahvdrocvklo-pentatb] tiopyrano[ 2. 3- el pyridin- 8 f2H)- on. 1. 1- dioksid
Fra kromatograferingen av diastereomerene beskrevet i eksempel 91 ble det oppnådd 824 mg av den urene mer polare diastereomeren. Dette materialet ble flashkromatografert med en 6x36 cm kolonne med silikagel, eluert med eter:heksan (9/1) for å fremskaffe 695 mg av den mest polare diastereomeren. Denne diastereomeren, som en «slurry» i metanol (10 mL) under nitrogen, ble behandlet med katalytisk mengde natriummetoksid, rørt ved romtemperatur i 5 døgn, behandlet med iseddik (3 dråper), bunnfallet ble samlet, vasket med etylalkohol og tørket for å fremskaffe 120 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. Filtratet ble flashkromatografert (5-15 % etanol/metylenklorid) og produktet ble triturert med etylacetat for å fremskaffe ytterligere 186 mg av tittelforbindelsen. [a]<23>D -60,8 (MeCN) ^ NMR (DMSO-d6) 8 2,15-2,30 (m, 4H), 2,47-2,70 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,83 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 9,96 (br s, 1H); MS (APCI-) m/z 410 (M-H)'<;> Anal. kalk. Ci7HisBrFN03S: C, 49,53; H, 3,67; N, 3,40. Funnet: C, 49,61; H, 3,58; N, 3,34.
Eksempel 93
(+)- 10-( 3- brom- 4- fluorfenyl1- 3. 4. 6. 7. 8. 10- heksahydro- 2H-tiopyrano[ 3. 2- b] kinolin- 9( 5H)- on. 1. 1- dioksid
Produktet fra eksempel 4 (1,646 g, 3,86 mmol) ble behandlet med metoden beskrevet i eksempel 91 for å fremskaffe 223 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. [<x]<23>d +7,3 (DMSO); ^ NMR (DMSO-de) 8 1,75 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,15-7,28 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H), 9,39 (br s, 1H); MS
(APCI-) m/z 424 (M-H)~<;> Anal. kalk. Cl8Hi7BrFN03S: C, 50,71; H, 4,02; N, 3,29. Funnet: C, 50,73; H, 4,24; N, 3,26.
Eksempel 94
(-)- 10-( 3- brom- 4- fluorfenyl)- 3. 4. 6. 7, 8. 10- heksahydro- 2H-tiopyrano[ 3. 2- b] kinolin- 9( 5H)- on. 1. 1- dioksid
Produktet fra eksempel 4 (1,646 g, 3,86 mmol) ble behandlet med metoden beskrevet i eksempel 91 og eksempel 92 for å fremskaffe 148 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast Stoff. [a]<23>D -5,2 (DMSO); ^ NMR (DMSO-de) 5 1,73 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,15-7,27 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 9,40 (br s, 1H) ; MS (APCI-) m/z 424 (M-H)"'' Anal. kalk. Ci8Hi7BrFN03S: C, 50,71; H, 4,02; N, 3,29. Funnet: C, 50,68; H, 4,17; N, 3,22.
Eksempel 95
(+)-( 9R)- 9-( 3. 4- diklorfenyl)- 3. 4. 5. 6. 7. 9- heksahydrotieno-" 3. 2- blkinolin- 8( 2H)- on. 1. 1- dioksid
Tittelforbindelsen fra eksempel 29 (1,65 g, 4,30 mmol) som en «slurry» i THF (20 mL) under nitrogen ved 5 C ble behandlet dråpevis med en løsning av 1,0 M kaliumtertbutoksid i THF (3,9 mL), tillatt gradvis oppvarming til romtemperatur over 20 minutter, behandlet med en løsning med (-)-8-fenylmentylklorformat (4,3 mmol) i THF (5 mL), rørt ved romtemperatur over natten, avkjølt i vandig natriumbikarbo-nat, ekstrahert med dietyl eter (3x), samlet organisk fase ble tørket med natriumsulfat, filtrert og løsemiddelet ble dampet av for å fremskaffe en blanding med diastereomere karbamater. Blandingen ble flashkromatografert med en 6x40 cm kolonne med silikagel, eluert med kloroform:heksan:eter (7:2:1) for å fremskaffe 664 mg av den minst polare diastereomeren. Dette materialet, som en «slurry» i metanol (10 mL) under nitrogen, ble behandlet med katalytisk mengde natriummetoksid, rørt ved romtemperatur over natten, behandlet med iseddik (2 dråper), bunnfallet ble samlet, vasket med etylalkohol og tørket for å fremskaffe 295 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. [a]<23>D +70,9 (DMSO) ; "-H NMR (DMSO-de) 5 1,75-1,95 (m, 2H) , 2,23 (m, 2H) , 2.54 (m, 2H), 2,83 (dt, 1H), 3,02 (dt, 1H), 3,45 (m, 2H), 4,84 (S, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 9,82 (br s, 1H); MS (APCI-) m/z 382 (M-H)"<;> Anal. kalk. C17H15CI2NO3S: C, 53,14; H, 3,93; N, 3,64. Funnet: C, 53,38; H, 4,19; N, 3,61.
Eksempel 96
(-)-( 9S)- 9-( 3. 4- diklorfenvl)- 3. 4. 5. 6. 7. 9- heksahvdrotieno-' 3. 2- blkinolin- 8( 2H)- on. 1. 1- dioksid
Fra kromatograferingen av diastereomerene beskrevet i eksempel 95 ble den urene mer polare diastereomeren isolert. Dette materialet ble flashkromatografert med en 6x40 cm kolonne med silikagel, eluert med kloroform:heksan:eter (7:2:1) for å fremskaffe 628 mg av dem mest polare diastereomeren. Denne diastereomeren, som en «slurry» i metanol (10 mL) under nitrogen, ble behandlet med katalytisk mengde natriummetoksid, rørt ved romtemperatur over natten, behandlet med iseddik (2 dråper), bunnfallet ble samlet, vasket med etylalkohol og tørket for å fremskaffe 228 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, [a]<23>d -68,8 (DMSO); <1>H NMR (DMSO-de) 8 1,75-1,95 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2,73 (dt, 1H), 3,03 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 9.85 (br s, 1H); MS (APCI-) m/z 382 (M-H)"<;>Anal. kalk. C17H15CI2NO3S: C, 53,14; H, 3,93; N, 3,64. Funnet: C, 53,11; H, 4,01; N, 3,59.
Eksempel 97
(+)-( 9R)- 9-( 2. 1. 3- benzoksadiazol- 5- yl)- 2. 3. 5. 6. 7. 9- heksa-hvdrotieno[ 3. 2- bl kinolin- 8( 4H)- on. 1. 1- dioksid
Produktet fra eksempel 88 (1,34 g) ble behandlet ved bruk av metoden beskrevet i eksempel 95 for å fremskaffe 120 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, [a] d +433 (DMSO); ^ NMR (DMS0-d6) 5 19 (m, 2H) , 223 (m, 2H), 256 (m, 2H) , 288 (itl, 1H) , 305 (m, 1H) , 34 (m, 2H) , 50 (s, 1H), 751 (d, 1H), 77 (s, 1H), 795 (d, 1H), 995 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 356 (M-H)"' Anal. kalk. C17H15N3O4S: C, 5713; H, 423; N, 1175. Funnet: C, 5698; H, 428; N, 1176.
Eksempel 98
(-)-( 9S)- 9-( 2. 1. 3- benzoksadiazol- 5- vi)- 2. 3. 5. 6. 7. 9- heksahydrotieno [ 3. 2- blkinolin- 8( 4H)- on. 1. 1- dioksid
Produktet fra eksempel 88 (1,34 g) ble behandlet ved bruk av metoden beskrevet i eksemplene 95 og 96 for å fremskaffe 110 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
[a]<23>D -41,7 (DMSO); <X>H NMR (DMSO-dg) 5 19 (m, 2H) , 225 (m, 2H), 257 (m, 2H), 29 (m, 1H), 305 (m, 1H), 34 (m, 2H), 50 (S, 1H), 751 (d, 1H), 77 (s, 1H), 795 (d, 1H), 995 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 356 (M-H)"<;> Anal. kalk. C17H15N3O4S: C, 5713; H, 423; N, 1175. Funnet: C, 5697; H, 443; N, 1171.
Eksempel 99
(+)-( 9R)- 9-( 4- klor- 3- nitrofenvl1- 3. 4. 5. 6. 7. 9- heksahvdro-tieno T3. 2- b] kinolin- 8( 2H)- on. 1. 1- dioksid
Produktet fra eksempel 34 (1,64 g) ble behandlet i henhold til metoden beskrevet i eksempel 95 for å fremskaffe 300 mg av tittelforbindelsen. [<x]<23>d+4104 (DMSO); <X>H NMR (DMSO-de) 5 190 (m, 2H), 225 (m, 2H), 252 (m, 2H), 285 (m, 1H), 302 (m, 1H), 335 (m, 2H), 495 (s, 1H), 754 (dd, 1H, J=3 Hz), 765 (d, 1H, J=9 Hz), 780 (d, 1H, J=3 Hz), 990 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 393 (M-H)"<;> Anal. kalk. C17H15CIN2O5S: C, 5171; H, 3,83; N, 710. Funnet: C, 5172; H, 385; N, 710.
Eksempel 100
(-)-( 9S)- 9-( 4- klor- 3- nitrofenyl)- 3. 4. 5. 6. 7. 9- heksahydrotieno [ 3 , 2- bI kinolin- 8( 2H)- on. 1. 1- dioksid
Produktet fra eksempel 34 (1,64 g) ble behandlet ved bruk av metoden beskrevet i eksemplene 95 og 96 for å fremskaffe 424 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
[a]<23>D -3174 (DMSO); ^ NMR (DMS0-d6) 8 192 (m, 2H) , 224 (m, 2H), 252 (m, 2H), 286 (m, 1H), 302 (m, 1H), 338 (m, 2H), 495 (s, 1H), 754 (dd, 1H, J=3 Hz), 766 (d, 1H, J=9 Hz), 779 (d, 1H, J=3 Hz), 989 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 393 (M-H)"' Anal. kalk. C17H15CIN2O5S: C, 710; H, 383; N, 710. Funnet: C, 5170; H, 383; N, 708.
Eksempel 101
11-( 3- brom- 4- fluorfenyl)- 2. 3. 4. 5. 7. 8. 9, 11- oktahvdrotiepino-[ 3. 2- b1kinolin- 10( 6H)- on. 1. 1- dioksid
En løsning av 3-brom-4-fluorbenzaldehyd (1,22 g, 6,00 mmol), 3-amino-2-cykloheksen-l-on (667 mg, 6,00 mmol) og tiacykloheptan-3-on 1,1-dioksid (973 mg, 6,00 mmol) (fremstilt i henhold til metoden beskrevet i J. Heterocycl. Chem. (1990), 27, 1453) i etylalkohol (10 mL) med trietylamin (0,4 mL) ble oppvarmet til 80 C i et forseglet rør i 3 døgn, avkjølt, bunnfallet ble samlet, vasket med etylalkohol og tørket for å fremskaffe 1,8 g av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. <X>H NMR (DMSO-d6) 6 165 (m, 1H), 175 (m, 2H), 190 (m, 1H), 202 (m, 2H), 252 (m, 2H), 275 (m, 3H), 315 (m, 1H), 495 (s, 1H), 720 (m, 1H), 725 (m, 1H), 740 (dd, 1H, J=3 Hz), 944 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 441 (M+H)<+>; Anal. kalk. Ci9HigBrFN03S: C, 5183; H, 435; N, 318. Funnet: C, 5159; H, 435; N, 318.
Eksempel 102
10- f3-brom-4- fluorfenvl1- 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 10- oktahvdro- 9H-cyklopenta[ bltipino[ 2. 3- elpyridin- 9- on
En løsning av 3-brom-4-fluorbenzaldehyd (639 mg, 3,14 mmol), 3-amino-2-cyklopenten-l-on (305 mg, 3,14 mmol) og tiacykloheptan-3-on 1,1-dioksid (510 mg, 3,14 mmol) i etylalkohol (10 mL) ble oppvarmet til 80 C i et forseglet rør i 3 døgn, avkjølt, bunnfallet ble samlet, vasket med etylalkohol og tørket for å fremskaffe 700 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. Smp 210 C; <1>H NMR (DMSO-dg) 8 160 (m, 1H), 182 (m, 1H), 205 (m, 2H), 232 (m, 2H), 262 (m, 3H), 292 (m, 2H), 320 (m, 1H), 475 (s, 1H), 725 (dd, 1H, J=3 Hz), 732 (m, 1H), 745 (dd, 1H, J=3 Hz), 1002 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 427 (M+H)<+>; Anal. kalk. Cl8Hi7BrFN03S: C, 5071; H, 402; N, 329. Funnet: C, 5071; H, 410 ; N, 320.
Bestemmelse av kaliumkanalåpneres aktivitet. Membran- hyperpolariseringsanalyser.
Forbindelsene ble evaluert for kaliumkanalåpningsaktivitet ved bruk av glatt aortamuskulatur fra rotte. Torakale aorta glattmuskel A10-cellelinje fra rotte eller primær dyrkede marsvin-urinblæreceller (GPB).
A10-cellelinjen ble anskaffet fra American Type Culture Collection iRockville, MD; Cat # 30-2002). Cellene ble dyrket i 96-brønns klarbunnede, sorte plater (Packard) i dyrk-ningmedia (sammensetning: «Dulbecco"s modified Eagle's medium» tilsatt 20 % føtalt bovint serum, 100 enheter/mL penicillin, 100 enheter/mL streptomycin og 0,25 mg/mL amphotericin B) ved 37 °C med 5 % CO2 i et fuktig kammer for å danne et sammenflytende monolag.
Til fremstilling av urinblære-glattmuskelceller, ble urin-blærer fjernet fra marsvinhanner (Hartley, Charles River, Wilmington, MA) med en vekt på 300 - 400 g, og plassert i en iskald, Ca<2+->fri Krebs-løsning (sammensetning, mM: KC1, 2,7; KH2PO4, 1,5; NaCl, 75; Na2HPC>4, 9,6; Na2HP04 ■ 7H20, 8; MgS04, 2; glukose, 5; HEPES, 10; pH 7,4). Celler ble isolert ved enzymatisk spalting som tidligere beskrevet med mindre modifiseringer (Klockner, U. og Erenberg, G., Pflugers Arch. 1985, 405, 329-339). Blæren ble kuttet i små deler og inkubert i 5 mL Krebs-løsning med 1 mg/mL kollage-nase (Sigma, St. Louer, MO) og 0,2 mg/mL pronase (Calbiochem, La Jolla, CA) med kontinuerlig raring i en celleinkubator i 30 minutter. Blandingen ble deretter sentrifugert 1300 x g i 5 minutter, og småkulene ble slemmet opp i Dulbeccos PBS (GIBCO, Gaithersburg, MD) og ytterligere sentrifugert for å fjerne enzymrester. Cellekulene ble slemmet opp i 5 mL vekstmedia (sammensetning: «Dulbecco's modified Eagle's medium» tilsatt 10 % føtalt bovint serum, 100 enheter/mL penicillin, 100 enheter/mL streptomycin og 0,25 mg/mL amphotericin B) og videre løst ved pipettering av suspensjonen gjennom en flammedesinfisert Pasteur-pipette og filtrert gjennom en polypropylennett membran (Speetrum, Houston, TX). Celletettheten ble regulert til 100.000 celler/mL ved slemming i vekstmedia. Cellene ble plassert i en klarbunnet, sort 96-brønners plate (Packard) for membranpotensialstudier med en tetthet på 20.000 celler/brønn og oppbevart i en celleinkubator med 90 % luft:10 % CO2 inntil sammenvekst. Cellene ble bekreftet å være av glattmuskeltype ved «cytoskeletal» merking ved bruk av en monoklonal mus antihuman glattmuskel «actin»
(Biomeda, Foster City, CA).
Funksjonell aktivitet i kaliumkanalene ble målt ved evalu-ering av endringer i membranpotensialet ved bruk av bis-oksonol farge DiBAC(4)3 (molekylær undersøkelse) i en 96-brønns celle-basert kinetisk analysesystem, «Fluorescent Imaging Plate Reader» (FLIPR) (K.S. Schroeder et al., J. Biomed. Screen., v. 1 s. 75-81 (1996)). DiBAC(4)3 er en anionisk potensiometrisk undersøkelse som skiller mellom celler og ekstracellulær løsning i en membran på en poten-sialavhengig måte. Med økende membranpotensial (for eksempel, K<+> depolarisering), skiller undersøkelsen videre inn i cellen; dette er målt som en økning i fluorescens på grunn av fargeinteraksjon med intracellulære lipider og protei-ner. Motsatt, avtagende membranpotensial (hyperpolarisering ved kaliumkanalåpning) fremkaller en minking i fluorescens.
Sammenvokste glattmuskel A10- eller marsvin-urinblæreceller dyrket på sorte, klarbunnede 96-brønns plater ble renset
ved skylling to ganger med 200 mL analysebuffer (sammensetning, mM: HEPES, 20; NaCl, 120; KCl, 2; CaCl2, 2; MgCl2, 1; glukose, 5; pH 7,4 ved 25 °C) inneholdende 5 M DiBAC(4)3 og inkubert med 180 mL av bufferen i en celleinkubator i 30
minutter ved 37 °C for å sikre fargedistribusjon gjennom membranen. Etter opptak av bakgrunnsfluorescensen i 5 minutter, ble referanse- eller testforbindelsen, fremstilt med 10 ganger konsentrasjonen i analysebufferen, tilsatt direkte til brønnene. Endringer i fluorescens ble kontrol-lert i ytterligere 25 minutter. Hyperpolariseringsrespon-sene ble korrigert for all bakgrunnsstøy og ble normalisert til den observerte responsen med 10 M av referanseforbin-delsen P1075 (fastsatt til 100 %), en potent åpner av glattmuskulatur-KATP-kanaler (Quast et al., Mol. Pharmacol., v. 43 s. 474-481 (1993)).
Rutinemessig ble fem konsentrasjoner av P1075 eller test-forbindelsene (log- eller halv-log-fortynninger) ble evaluert og maksimal «steady-state» hyperpolariseringsverdier (uttrykt som % relativ til P1075) plottet som funksjon av konsentrasjon. EC50-verdier (konsentrasjonen som utløser 50 % av maksimal respons for testprøven) ble beregnet med ikke-lineær regresjonsanalyse ved bruk av en fire parameter Sigmoidal-ligning. Maksimalresponsen av hver forbindelse (uttrykt som % relativ til P1075) er rapportert. Stamløs-ninger av forbindelsene ble fremstilt i 100 % DMSO, og videre fortynninger ble gjort med analysebuffer og tilsatt til en 96-brønns plate.
In vitro- funksionelle modeller
Forbindelsen ble evaluert for funksjonell kaliumkanalåpner-aktivitet ved bruk av vevsstriper fra Landrace-griseblærer og humane blærer.
Landrace griseblærer ble skaffet fra Landrace-grisepurker på 9-30 kg. Landrace-griser ble eutanisert med en intraperitoneal injeksjon av pentobarbitalløsning, Somle thai*9 , J.A. Webster Inc.# Sterling MA. Hele blæren ble fjernet og umiddelbart lagt i Krebs-Ringer-bikarbonatløsning (sammensetning, mM: NaCl, 120; NaHCC<3, 20; dekstrose, 11; KCl, 4,7; CaCl2, 2,5; MgSC>4, 1,5; KH2PO4, 1,2; K2EDTA, 0,01, i likevekt med 5 % CC-2/95 % 02 pH 7,4 ved 37 °C) . Propranolol (0,004 mM) ble tilsatt alle analysene for å blokkere adre-noseptorer. De trigonale og buede delene ble kassert. Striper med 3-5 mm bredde og 20 mm lengde fremstilt fra det gjenværende vevet ble kuttet på en sirkulær måte. Slimhinnen ble fjernet. En ende var fiksert til en stasjonær glas-stav og den andre enden til en Grass FT03-omsetter ved en primær forbelastning på 1,0 gram. To parallelle platina-elektroder ble montert på den stasjonære glasstaven for å frembringe feltstimulering på 0,05 Hz, 0,5 millisekunder ved 20 volt. Denne lave stimuleringsfrekvensen produserte en stabil rykningsrespons på 100-500 centigram. Vevet ble tillatt å komme i likevekt i minst 60 minutter og preparert med 80 mM KCl. En kontrollkonsentrasjonsresponskurve (kumulativ/økende) ble laget for hvert vev ved bruk av kaliumka-nalåpner P1075 som kontrollagonist. P1075 eliminerte fullstendig de stimulerte rykningene på en doseavhengig måte over et konsentrasjonsområde på IO-<9> til IO-<5> M ved bruk av 1/2 log stigning. Etter en 60 minutters skylleperiode, ble en konsentrasjonsresponskurve (kumulativ) laget for testagonisten på samme måte som den benyttet for kontrollagonisten P1075. Den maksimale effektivitet til hver forbindelse (uttrykt som % relativ til P1075) er rapportert. Mengden virkestoff nødvendig for å forårsake 50 %. av stoffets maksimale respons (ED50) ble beregnet ved bruk av
"ALLFIT" (DeLean et al., Am. J. Phvsiol.. 235, E97 (1980)), og agoniststyrken ble uttrykt som pD2 (den negative loga-ritmen) . Agoniststyrken ble også uttrykt som en konstant relativ til P1075. Konstanten ble beregnet ved divisjon av ED50 for P1075 med ED50 for testagonisten i ett gitt vev. Hver vevsprøve ble brukt til kun en testagonist, og plottet for hvert vev ga en gjennomsnittskonstant for styrken. Disse dataene er vist i tabell 2.
De humane blærene var fra kvinner som var over 45 år gamle. Det humane vevet ble skaffet fra «the Anatomic Gift Founda-tion, Phoenix AZ». Det humane vevet ble mottatt via over-natt-levering i våt is og plassert i Krebs-Ringer-bikarbo-natløsning (sammensetning, mM: NaCl, 120; NaHC03, 20; dextrose, 11; KCl, 4,7; CaCl2, 2,5; MgSC-4, 1,5; KH2PO4, 1,2; K2EDTA, 0,01, i likevekt med 5 % CC-2/95 % O2 pH 7,4 ved 37 °C). Propranolol (0,004 mM) ble tilsatt alle analysene for å blokkere adrenoceptorer. De trigonale og buede delene ble kassert. Striper med 3-5 mm bredde og 20 mm lengde ble laget fra det gjenværende vevet og kuttet på en sirkulær måte. Slimhinnen ble fjernet. For de humane detru-sormuskelstripene ble vevene sammentrukket med 25 mM KCl som skapte en «steady state» spennkraft på omlag 400 centigram. En kontrollkonsentrasjonsresponskurve (kumulativ) ble konstruert for hvert vev ved bruk av kaliumkanalåpneren P1075 som kontrollagonisten. P1075 ga fullstendig avspen-ning med konsentrasjoner fra IO-<9> til 10~<4> M ved bruk av 1/2 log stigning. Etter en 60 minutters skylleperiode, ble en konsentrasjonsresponskurve (kumulativ) konstruert for testagonisten på samme måte som for kontrollagonisten P1075. Maksimal effektivitet for forbindelsene (uttrykt som % relativ til P1075) er rapportert. Mengden av virkestoff som var nødvendig for å forårsake 50 % av stoffets maksimale respons (ED50) ble beregnet ved bruk av "ALLFIT"
(DeLean et al., Am. J. Phvsiol.. 235, E97 (1980)), og agoniststyrken ble uttrykt som pD2 (negativ logaritme). Agoniststyrken ble også uttrykt som en konstant relativ til P1075. Konstanten ble beregnet ved divisjon av ED50 for
P1075 med ED50 for testagonisten for et gitt vev. Hvert vev ble benyttet til kun en testagonist, og gjennomsnittsresul-tatene for hvert vev ga en gjennomsnittskonstant som ut-trykk for styrken. Disse dataene er vist i tabell 2.
Som vist med dataene i tabell 1 og 2, reduserer forbindelsene i denne oppfinnelsen stimulerte kontraksjoner av blæren ved åpning av kaliumkanaler og har derfor anvendelighet i behandling av sykdommer forebygget med eller forbedret med kaliumkanalåpnere.
Foreliggende oppfinnelse frembringer også farmasøytiske sammensetninger som omfatter forbindelser av den foreliggende oppfinnelse formulert sammen med en eller flere ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere. De farmasøytiske sammensetningene kan være spesielt formulert for oral administrasjon i fast eller flytende form, for parenteral injeksjon eller for rektal administrasjon.
De farmasøytiske sammensetningene i foreliggende oppfinnelse kan administreres til mennesker og dyr oralt, rek-talt, parenteralt, intrakavitært, intravaginalt, intraperi-tonealt, topisk (som pulvere, salver eller dråper), bukalt eller som en oral eller nasal spray. Begrepet "parenteralt," som brukt heri, refererer til administrasjonsmåter som inkluderer intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal, intrasternal, subkutan og intraartikulær injeksjon og infu-sjon.
Farmasøytiske sammensetninger av foreliggende oppfinnelse for parenteral injeksjon omfatter farmasøytisk akseptable sterile vandige eller ikke-vandige løsninger, dispersjoner, suspensjoner eller emulsjoner samt som sterile pulvere for rekonstitusjon i sterile, injiserbare løsninger eller dis-pers joner umiddelbart før bruk. Eksempler på egnede vandige og ikke-vandige bærere, fortynnere, løsemidler eller vehik-ler inkluderer vann, etanol, polyoler (så som glyserol, propylenglykol, polyetylenglykol og tilsvarende), vegeta-bilske oljer (så som olivenolje), injiserbare organiske es-tere (så som etyloleat) og egnede blandinger derav. Pas-sende fluiditet kan oppnås, for eksempel, ved bruk av be-leggingsmaterialer slik som lecitin, ved opprettholdelse av nødvendig partikkelstørrelse i tilfellet dispersjon og ved bruk av surfaktenter.
Disse sammensetningene kan også inneholde adjuvantia så som konserveringsmidler, fuktemidler, emulsjonsmidler og dis-pers jonsmidler. Forebygging av mikroorganismers virkning kan sikres ved å inkludere forskjellige antibakterielle og antifungale midler, for eksempel, paraben, klorbutanol, fe-nolsorbinsyre og tilsvarende. Det kan også være ønskelig å inkludere isotoniske midler så som sukkere, natriumklorid og tilsvarende. Forlenget absorpsjon av den injiserbare farmasøytiske formen kan frembringes ved å inkludere midler som forsinker absorpsjonen, så som aluminiummonostearat og gelatin.
I noen tilfeller, i forsøk på å forlenge effekten av legemiddelet, er det ønskelig å forsinke absorpsjonen av legemiddelet ved subkutan eller intramuskulær injeksjon. Dette kan oppnås ved bruk av en flytende suspensjon av krystal-linske eller amorfe materialer med dårlig vannløselighet. Absorpsjonshastigheten til legemiddelet avhenger da av dets oppløsningshastighet som igjen kan avhenge av krystallstør-relse og krystallinsk form. Alternativt oppnås forsinket absorpsjon av et parenteralt administrert legemiddel ved å løse eller suspendere legemiddelet med en oljevehikkel.
Injiserbare depotformer lages ved å danne mikroinn-kapslingsmatriks av legemiddelet i biologisk nedbrytbare polymere, så som polylaktid-polyglykolid. Avhengig av ande-len av legemiddel til polymer og egenskapene til den aktuelle polymeren som er tilsatt, kan frigjøringshastigheten til legemiddelet kontrolleres. Eksempler på andre biologisk nedbrytbare polymerer inkluderer poly(ortoestere) og poly-(anhydrider). Injiserbare depotformuleringer fremstilles også ved innkapsling av legemiddelet i liposomer eller mik-roemulsjoner som er forenlige med kroppsvev.
De injiserbare formuleringene kan steriliseres, for eksempel ved filtrering gjennom bakterie-tilbakeholdende filter eller ved tilsetting av steriliserende midler i form av sterile, faste sammensetninger som kan løses eller disper-geres i sterilt vann eller andre sterile, injiserbare me-dier umiddelbart før bruk.
Faste doseringsformer for oral administrasjon inkluderer kapsler, tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste doseringsformer blandes den aktive forbindelsen med minst én inert, farmasøytisk akseptabel eksipient eller bærer, så som natriumcitrat eller dikalsiumfosfat og/eller a) fyllstoff eller ekstendere, så som stivelse, laktose, sukrose, glukose, mannitol og kiselsyre; b) bindemidler så som karboksimetylcellulose, alginater, gelatin, polyvinyl-pyrrolidon, sukrose og akasie; c) fuktighetsbevarere så som glyserol; d) oppløsningsmidler så som agar-agar, kalsium-karbonat, potet- eller tapiokastivelse, alginsyre, visse silikater og natriumkarbonat; e) oppløsningsretarderende midler, så som parafin; f) absorpsjonsakseleratorer, så som kvartære ammoniumforbindelser; g) fuktighetsmidler så som cetylalkohol og glykisolmonostearat; h) absorbenter så som kaolin og bentonittleire og i) smøremidler, så som talkum, kalsiumstearat, magnesiumstearat, faste polyetylenglykoler, natriumlaurylsulfat og blandinger derav. Når det gjelder kapsler, tabletter og piller, kan doseringsformen også om-fatte buffere.
Faste blandinger av tilsvarende type kan også tilsettes som fyllstoff i myke og harde, fylte gelatinkapsler ved bruk av eksipienter som laktose eller melkesukker, samt høymoleky-lære polyetylenglykoler og tilsvarende.
De faste doseringsformer av tabletter, drasjeer, kapsler, piller og granulater kan fremstilles med belegg og skall, så som enteriske belegg og andre belegg som er velkjente i det farmasøytiske faget. De kan valgfritt inneholde opasi-fiserende midler og kan også være av en sammensetning slik at de bare frigir de(n) aktive ingrediensen (e) , eller fortrinnsvis, i en bestemt del av tarmsystemet, valgfritt, på en forsinket måte. Eksempler på omsluttede sammensetninger som kan benyttes inkluderer polymere forbindelser og vokser.
Den aktive forbindelsen kan også være i mikroinnkapslet form, hvis egnet, med en eller flere av de ovenfor nevnte eksipienter.
Flytende doseringsformer for oral administrasjon inkluderer farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer. I tillegg til de aktive forbindelsene, kan de flytende doseringsformer inneholde inerte fortynningsmidler vanlig brukt i faget, så som for eksempel vann eller andre løsemidler, oppløsende midler og emulse-rende midler så som etylalkohol, isopropylalkohol, etylkar-bonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, oljer (i sær-deleshet bomullsfrø-, jordnøtt-, mais-, kim-,
oliven-, laksér- og sesamoljer), glyserol, tetrahydrofurfu-rylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbi-tan og blandinger derav.
I tillegg til inerte fortynnere, kan de orale blandingene også inneholde hjelpestoffer, så som fuktighetsmidler, emulgatorer og suspensjonsmidler, søtnings-, smaks- og par-fyme stoffer.
Suspensjoner, kan i tillegg til de aktive forbindelsene, inneholde suspensjonsmidler, som for eksempel etoksylerte isostearylalkoholer, polyoksietylensorbitol og sorbita-nestere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminiummetahydrok-sid, bentonitt, agar-agar, tragant og blandinger derav.
Sammensetninger for rektal eller vaginal administrasjon er fortrinnsvis som stikkpiller, som kan fremstilles ved å blande forbindelsene omfattet av denne oppfinnelsen med egnede ikke-irriterende eksipienter eller bærere, slik som kakaosmør, polyetylenglykol eller en stikkpillevoks som er fast ved romtemperatur, men flytende ved kroppstemperatur og derfor smelter i rektum eller vaginalhulrommet og fri-gjør den aktive forbindelsen.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan også administreres i form av liposomer. Som kjent i faget, er liposomer generelt avledet fra fosfolipider eller andre li-pidforbindelser. Liposomer dannes av mono- eller multi-la-mellære hydratiserte flytende krystaller som er dispergert i et vandig medium. Ethvert ikke-toksisk, fysiologisk akseptabelt og metaboliserbart lipid, som er i stand til å danne liposomer, kan benyttes. De foreliggende sammensetninger av liposom form kan inneholde, i tillegg til en forbindelse av deri foreliggende oppfinnelse, stabilisatorer. konserveringsmidler, eksipienter og tilsvarende. De foretrukne lipidene er naturlige og syntetiske fosfolipider og fosfatidylkoliner (lecitiner) brukt separat, eller sammen.
Metoder for å danne liposomer er kjent i faget. Se, for eksempel, Prescott, Ed., Metods in Cell Biology, volum XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), s. 33 et seg.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan benyttes i form av farmasøytisk akseptable salter avledet fra uorganiske eller organiske syrer. Med "farmasøytisk akseptable salter "menes de salter som er, innenfor rammen av sunn medisinsk vurdering, egnet for bruk i kontakt med vev fra mennesker og laverestående dyr uten utilbørlig toksisitet, irritasjon, allergisk reaksjon og tilsvarende, og er i sam-svar med et fornuftig fordels-/risikoforhold. Farmasøytisk akseptable salter er velkjente i faget. For eksempel beskriver S. M. Berge et al. farmasøytisk akseptable salter i detalj i J. Pharmaceutical Sciences. 1977, 66: 1 et seq. Saltene kan fremstilles in situ i løpet av den avsluttende isoleringen og rensingen av forbindelsene i oppfinnelsen, eller separat ved å reagere en fri basefunksjon med en egnet organisk syre. Representative syreaddisjonssalter inkluderer, men er ikke begrenset til, acetat, adipat, algi-nat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, kamforat, kamfersulfonat, diglukonat, glyserofos-fat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, saltsyre, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksietansulfonat (isetio-nat), laktat, maleat, metansulfonat, nikotinat, 2-naftalen-sulfonat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpro-pionat, picrat, pivalat, propionat, succinat, tartrat, tio-cyanat, fosfat, glutamat, bikarbonat, p-toluensulfonat og undekanoat. I tillegg kan basiske nitrogeninneholdende grupper kan kvartærniseres med slike reagenser som lavere alkylhalider, så som metyl-, etyl-, propyl-, og butylklori-der, bromider og jodider; dialkylsulfater som dimetyl-, dietyl-, dibutyl- og diamylsulfater; langkjedede halider så som decyl-, lauryl-, myristyl- og stearylklorider, bromider og jodider; arylalkylhalider som benzyl- og fenetylbromider og andre. Vann- eller oljeløselige eller dispersible pro-dukter oppnås dermed. Eksempler på syrer hvilke kan tilsettes for å danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer slike uorganiske syrer som saltsyre, hydrobrom-syre, svovelsyre og fosforsyre, og slike organiske syrer som oksalsyre, maleinsyre, ravsyre og sitronsyre.
BaBiske addisjonssalter kan fremstilles in situ i løpet av den avsluttende isoleringen og rensingen av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, ved å reagere en karboksylsyre-gruppe med en egnet base slik som hydroksidet, karbonatet eller bikarbonatet av et farmasøytisk akseptabelt metallka-tion eller med ammoniakk eller et organisk primært, sekun-dært eller tertiært amin. Farmasøytisk akseptable salter inkluderer, men er ikke begrenset til, kationer basert på alkalimetaller eller alkalijordmetaller, slik som litium-, natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- og aluminiumsalter og tilsvarende, og ikke-toksiske kvartærnære ammonium- og aminkationer inkludert ammonium, tetrametylammonium, tetraetylammonium, metylamin, dimetylamin, trimetylamin, trietylamin, dietylamin, etylamin og tilsvarende. Andre representative organiske aminer som er nyttige for dannelse av base addisjonssalter inkluderer etylendiamin, etanol-amin, dietanolamin, piperidin, piperazin og tilsvarende. Foretrukne salter av forbindelsene i oppfinnelsen inkluderer fosfat, tris og acetat.
Doseringsformer for topisk administrasjon av en forbindelse fra denne oppfinnelsen inkluderer pulvere, sprayer, salver og inhalanter. De aktive forbindelsene er blandet under sterile betingelser med en farmasøytisk akseptabel bærer og nødvendige konserveringsmidler, buffere eller drivmidler som kan være nødvendige. Oftalmiske formuleringer øye salver, pulvere og løsninger er også påtenkt å tilhøre å være innenfor rammen av denne oppfinnelsen.
Aktuelle doseringsnivåer av de aktive ingrediensene i de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelsen kan va-rieres for å oppnå en mengde av de(n) aktive forbindelse(r) som er effektiv for å oppnå ønsket terapeutisk respons for en enkelt pasient, sammensetninger og administrasjonsmåte. Det valgte doseringsnivå vil avhenge av aktiviteten til hver enkelt forbindelse, administrasjonsmåte, hvor alvorlig tilstanden som blir behandlet er, og pasientens tilstand og tidligere medisinsk historie. Imidlertid er det innenfor fagutdannelsen å starte dosering av forbindelsen på nivåer lavere enn nødvendig for å oppnå den ønskede terapeutiske effekten og gradvis øke doseringen inntil ønsket effekt oppnås.
Forbindelsene i oppfinnelsen inkluderer, men ikke begrenset til, de som er spesifisert i eksemplene, besitter kaliumkanalåpningsaktivitet i pattedyr (særlig i mennesker). Som kaliumkanalåpnere, er forbindelsen av den foreliggende oppfinnelse nyttige i behandling og forebygging av sykdommer som astma, epilepsi, hypertensjon, Raynauds syndrom, impotens, migrene, smerter, spiseforstyrrelser, urininkontinens, funksjonelle tarmforstyrrelser, neurodegenerering og slag.
Evnen til forbindelsene i oppfinnelsen til behandle astma, epilepsi, hypertensjon, Raynauds syndrom, impotens, migrene, smerter, spiseforstyrrelser, urininkontinens, funksjonelle tarmforstyrrelser, neurodegenerering og slag kan de-monstreres i henhold til metodene som beskrevet (D. E. Nurse et al., Br. J. Uroi., v. 68 s. 27-31 (1991); B. B. Howe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.. v. 274 s. 884-890
(1995) ; K. Lawson, Pharmacol. Ther.. v. 70 s. 39-63 (1996);
D. R. Gehlert, et al., Neuro- Psychopharmacol & Biol. Psychiat.. v. 18 s. 1093-1102 (1994); M. Gopalakrerhnan et al.. Drug Development Research, v. 28 s. 95-127 (1993); J.E. Freedman et al., The Neuroscientert, v. 2 s. 145-152
(1996) ; D. Spanswick et al., Nature, v. 390 s. 521-25 (De-cember 4, 1997)). Vandige flytende sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttige for behandling og forebygging av astma, epilepsi, hypertensjon, Raynauds syndrom, impotens, migrene, smerter, spiseforstyrrelser, urininkontinens, funksjonelle tarmforstyrrelser, neurodegenerering og slag.
Ved bruk i de ovenfor stående eller andre behandlinger, en terapeutisk effektiv mengde av en av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse anvendes i ren form eller, når slike former eksisterer, i farmasøytisk akseptabelt salt-, ester-eller amidform. Alternativt kan forbindelsen administreres som en farmasøytisk sammensetning inneholdende forbindelsen av interesse i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter. Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" av forbindelsen i oppfinnelsen, betyr en tilstrek-kelig mengde av forbindelsen til å behandle forstyrrelser, med et akseptabelt fordels-/risikonivå anvendelig i enhver medisinsk behandling. Det vil imidlertid bli forstått at det totale daglige bruk av forbindelsene og sammensetninger av foreliggende oppfinnelse vil ble bestemt av den behand-lende lege innenfor rammene av sunn, medisinsk vurdering. Det spesifikke terapeutisk effektive doseringsnivået for hver enkelt pasient vil avhenge av ulike faktorer inkludert forstyrrelsen som blir behandlet og hvor alvorlig forstyrrelsen er; aktiviteten til den spesifikke anvendte forbindelsen; den spesifikke anvendte sammensetning; pasientens alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn og kosthold; admi-nistrasjonstiden, administrasjonsruten, og ekskresjonshas-tigheten av den spesifikt anvendte forbindelsen; varigheten av behandlingen; medikamenter brukt i kombinasjon med eller samtidig med den spesifikt anvendte forbindelsen; og tilsvarende faktorer som er velkjente innen det medisinske faget. For eksempel er det helt klart innenfor fagutdannelsen å starte doseringen av forbindelsen på lavere nivåer enn nødvendig for å oppnå ønsket terapeutisk effekt, og gradvis øke doseringen inntil ønsket effekt oppnås.
Den totale daglige dose av forbindelsene i denne oppfinnelsen administrert til et menneske eller laverestående dyr, kan være i området fra cirka 0,003 til cirka 10 mg/kg/døgn. For orale administrasjonsformål kan mer foretrukne doser være i området fra cirka 0,01 til cirka 5 mg/kg/døgn. Hvis ønsket, kan den effektive daglige dosen deles i flere doser for ulike administrasjonsformål; dermed kan enkeltdosesam-mensetninger inneholde slike mengder, eller deler derav, for å utgjøre den daglige dose.

Claims (28)

1. ' Forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav hvori Ri er Ci-C6-alkyl; R2 er valgt fra gruppen bestående av fenyl, pyridyl, tienyl, furyl eller benzoksadiazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant Ci-Ce-alkyl, CF3, halogen, cyano eller nitro; n er 0-2; A er hydrogen; R4 og Rs er hydrogen eller Ci-C6-alkyl, éller Rx og R5 sammen med ringen til hvilken de er bundet danner en dihydrotieno-, dihydrotiopyrano- eller tetrahydrotiopi-noring med 0-2 oksosubstituenter; eller A og R4 sammen med ringen til hvilken de er bundet danner en cyklopentenyl- eller cykloheksonylring eller en dihydrotieno- eller dihydropyranoring med 0-2 oksosubstituenter, forutsatt at minst én av Ri og R5 eller A og R, danner en ring.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori A og R4 sammen med ringen til hvilken de er bundet danner en cykloheksenylring med 1 oksosubstituent.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvori Ri og R5 sammen med ringen til hvilken de er bundet danner en dihydrotiopyranoring med 2 oksosubstituenter.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvori R2 er en fenylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci-C6-alkyl, CF3, halogen, cyano eller nitro.
5. Forbindelse ifølge krav 4, valgt fra gruppen inneholdende 3,4,6,7,8,10-heksahydro-lO-fenyl-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9 (5H) -on, 1,1-dioksid; 3,4,6,7,8,10-heksahydro-10-(3-nitrofenyl)-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid;
10- (3-cyanofenyl)-3,4,6,7,8,10-.heksahydro-2H-1iopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 3,4,6,7,8,10-heksahydro-10-[3-(trifluormetyl)fenyl]-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(3-bromfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(3-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(3-klorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 3,4,6,7,8,10-heksahydro-10-[4-(trifluormetyl)fenyl]-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(4-bromfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(3,4-diklorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(3-klor-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano [3 , 2-b] kinolin-9 (5H) -on, 1,1-dioksid; 10-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano [3 , 2-b] kinolin-9 (5H) -on, 1,1-dioksid; 10-(3,4-difluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-[3-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-[4-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 3,4,6,7,8,10-heksahydro-lO-(4-metyl-3-nitrofenyl)2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(4-klor-3-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano [3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano [3 , 2-b] kinolin-9 (5H) -on, 1,1-dioksid; og 3,4,6,7,8,10-heksahydro-lO-(3,4,5-trifluorfenyl)-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid.
6. Forbindelse ifølge krav 3, hvori at R2 er valgt fra gruppen bestående av pyridyl, tienyl, furyl eller benzoksadiazolyl, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci-C6-alkyl, CF3, halogen, cyano eller nitro.
7. Forbindelse ifølge krav 6, valgt fra gruppen inneholdende 10-(3-pyridyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]-kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; og 10-(4-pyridyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]-kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid.
8. Forbindelse ifølge krav 2, hvori Ri og R5 sammen med ringen til hvilken de er bundet danner en dihydrotienoring svovelinneholdende ring med 2 oksosubstituenter.
9. Forbindelse ifølge krav 8, hvori R2 er en fenylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci-C6-alkyl, CF3, halogen, cyano eller nitro.
10. Forbindelse ifølge krav 9, valgt fra gruppen bestående av 9-(3-cyanofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(3,4-diklorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]kinolin-8 (2H) -on, 1,1-dioksid; 9-[4-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 3,4,5,6,7,9-heksahydro-9-(4-metyl-3-nitrofenyl)tieno-[3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(3,4-difluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]-kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]-kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; og 9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]-kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid.
11. Forbindelse ifølge krav 1, hvori A og R4 sammen med ringen til hvilken de er bundet danner en cyklopentenylring med 1 oksosubstituent.
12. Forbindelse ifølge krav 11, hvori Ri og R5 sammen med ringen til hvilken de er bundet danner en dihydrotiopyranoring med 2 oksosubstituenter.
13. Forbindelse ifølge krav 12, hvori R2 er en fenylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci-Ce-alkyl, CF3| halogen, cyano og nitro.
14. Forbindelse ifølge krav.13, valgt fra gruppen inneholdende 9-(3-cyanofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta[b]-tiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(3,4-diklorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta[b]tiopyrano [2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta-[b]tio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(3-klor-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta-[b]tio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, l,l-dioksid; 9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta-[b]tio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(4-fluor-3-trifluormetyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta [b]tiopyrano[ 2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; og 9-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta-[b]tio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid.
15. Forbindelse ifølge krav 11, hvori Ri og R5 sammen med ringen til hvilken de er bundet danner en dihydrotienoring med 2 oksosubstituenter.
16. Forbindelse ifølge krav 15, hvori R2 er en fenylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci-C6-alkyl, CF3, halogen, cyano eller nitro.
17. Forbindelse ifølge krav 16, valgt fra gruppen bestående av 8-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-on, 1,1-dioksid; og 8-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-on, 1,1-dioksid.
18. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av 3,4,6,7,8,10-heksahydro-10-fenyl-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9 (5H) -on, 1,1-dioksid; 3,4,6,7,8,10-heksahydro-lO-(3-nitrofenyl)-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(3-cyanofenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 3,4,6,7,8,10-heksahydro-lO-[3-(trifluormetyl)fenyl]-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, l,1-dioksid; 10-(3-bromfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(3-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(3-klorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 3,4,6,7,8,10-heksahydro-lO-[4-(trifluormetyl)fenyl]-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(4-bromfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(3,4-diklorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(3-klor-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano [3, 2-b] kinolin-9 (5H) -on, 1,1-dioksid; 10-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano [3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(3,4-difluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano-[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-[3-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]-3,4,6,7,8,10-heksahydro- 2H- tiopyrano [3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-[4-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 3,4,6,7,8,10-heksahydro-lO-(4-metyl-3-nitrofenyl)2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(4-klor-3-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano [3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 3,4,6,7,8,10-heksahydro-10-(3,4,5-trifluorfenyl)-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(3-pyridyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]-kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 10-(4-pyridyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]-kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; 9-(3-cyanofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(3,4-diklorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]kinolin-8 (2H) -on, 1,1-dioksid; 9-[4-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno [3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 3,4,5,6,7,9-heksahydro-9-(4-metyl-3-nitrofenyl)tieno-[3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(3,4-difluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]-kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]-kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]-kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(3-cyano)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta[b]tiopyrano-[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(3,4-diklorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta[b]tiopyrano [2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta-[b]tio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(3-klor-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta-[b] tio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta-[b]tio-pyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 9-(4-fluor-3-trifluormetyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta [b] tiopyrano [2, 3-e] pyridin-8 (2H) -on, 1,1-dioksid; 9-(4-metyl-3-nitro)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta[b]tiopyrano [2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 8-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-on, 1,1-dioksid; 8-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-on, 1,1-dioksid; 1-[8-(3,4-diklorfenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-metyl-l,1-diok-sido-2H-tiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl]etanon; 1-[8-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-metyl-l,1-dioksido-2H-tiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl]etanon; og 10-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,6,7,10-heksahydro-2H,5H-bistiopyrano[3,2-b:2', 3 1-e]pyridin, 1,1,9,9-tetraoksid, eller et farmasøytisk godkjent salt, ester eller amid derav.
19. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav l for fremstilling av et medikament.
20. Anvendelse ifølge krav 19, hvor medikamentet er effektivt for behandling av astma, epilepsi, hypertensjon, Raynauds syndrom, impotens, migrene, smerter, spiseforstyrrelser, urininkontinens, funksjonelle tarmforstyrrelser, neurodegenerering og slag.
21. Forbindelse med formel II eller et farmasøytisk godkjent salt, ester eller amid derav hvori R2 er valgt fra gruppen bestående av fenyl, pyridyl, tienyl, furyl eller benzoksadiazolyl, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra d-C6-alkyl, CF3, halogen, cyano eller nitro,- n er 1 eller 2; X er valgt fra gruppen inneholdende -CH2-, -C{0)-, -S{0)-eller -S{0)2~; og n' og n'' er uavhengig 1-3.
22. Forbindelse ifølge krav 21, hvori R2 er en fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci-C6-alkyl, CF3, halogen, cyano eller nitro.
23. Forbindelse ifølge krav 21, hvori R2 er valgt fra gruppen bestående av pyridyl, tienyl, furyl eller benzoksadiazolyl, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci-C6-alkyl, CF3, halogen, cyano eller nitro.
24. Forbindelse ifølge krav 21, valgt fra gruppen bestående av: 9- (3,4-difluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta[b]-tiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 8-(4-klor-3-nitrofenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydroditieno-[3,2-b:2l,3i-e]pyridin, 1,1,7,7-tetraoksid; 8-(3-cyanofenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta[b]-tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 8-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydroditieno-[3,2-b:21,3l-e]pyridin, 1,1,7,7-tetraoksid; 10- (3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H,5H-di-tiopyrano[3,2-b:2i,3i-e]pyridin, 1,1,9,9-tetraoksid; 3.4.5.6.7.9- heksahydro-9-(3-nitrofenyl)cyklopenta[b] tiopyrano [2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 8-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 8-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 2,3,4,5,6,8-heksahydro-8-(3-nitrofenyl)-7H-cyklopenta[b]-tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 3.4.6.7.8.10- heksahydro-lO-(3-nitrofenyl)-2H,5H-ditio-pyrano[3,2-b:2i,31-e]pyridin, 1,1,9,9-tetraoksid; 8-(3,4-diklorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 8-(3-klor-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 8-(3-cyanofenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydroditieno-[3,2-b:2i,3i-e]pyridin, 1,1,7,7-tetraoksid; 8-(2-cyano-4-pyridinyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta [b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 8-(3-bromfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta[b]-tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 8-(4-fluor-3-1 ri fluormetylfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-dit ieno[3,2-b:2i,3i-e]pyridin, 1,1,7,7-1etraoks id; 8-(4-brom-2-tienyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 8-(5-brom-2-tienyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 2,3,4,5,6,8-heksahydro-8-(5-nitro-3-tienyl)-7H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 2,3,4,5,6,8-heksahydro-8-(5-nitro-2-tienyl)-7H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 2,3,4,5,6,8-heksahydro-8-(5-nitro-2-furyl)-7H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 8-(3,4-dibromfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 2,3,4,5,6,8-heksahydro-8-(3-nitrofenyl)ditieno-[3,2-b:2i,3i-e]pyridin, 1,1,7,7-tetraoks id; 8-(3-klor-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydroditieno-[3,2-b:2i,3i-e]pyridin, 1,1,7,7-tetraoksid; 8-{3,4-klorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydroditieno-[3,2-b:2i,3i-e]pyridin, 1,1,7,7-tetraoksid; 8-(4-bromfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta[b]-tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 8-(3,4-difluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta-[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 8- (4-klor-3-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta [b] tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 9- (3-klor-4-fluorfenyl)-2,3,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]-kinolin-8(4H)-on, 1,1-dioksid; 8-(3-cyano-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydroditieno-[3,2-b:2i,3l-e]pyridin, 1,1,7,7-tetraoksid; {+)-(9R)-9-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,5,5,7,9-heksahydrotieno [3,2-b]kinolin-8(4H)-on, 1,1-dioksid; (-)-(9S)-9-{3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,5,6,7,9-heksahydrotieno [3,2-b]kinolin-8(4H)-on, 1,1-dioksid; 8- (2,1,3-benzoksadiazol-5-yl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; (-)-(8S)-8-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; (+)-(8R)-8-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta[b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; 9- (2,1,3-benzoksadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,9-heksahydrotieno-[3,2-b]kinolin-8(4H)-on, 1,1-dioksid; 9-(4-fluor-3-iodfenyl)-2,3,5,6,7,9-heksahydrotieno[3,2-b]-kinolin-8(4H)-on, 1,1-dioksid; 8-(4-fluor-3-iodfenyl)-2,3,4,5,6,8-heksahydro-7H-cyklopenta [b]tieno[2,3-e]pyridin-7-on, 1,1-dioksid; {+)-9-{3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta [b] tiopyrano [2, 3-e] pyridin-8 (2H) -on, 1,1-dioksid; {-)-9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrocyklopenta [b] tiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; (+)-10-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; (-)-10-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-heksahydro-2H-tiopyrano[3,2-b]kinolin-9(5H)-on, 1,1-dioksid; (+)-(9R)-9-(3,4-diklorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno-[3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; (-)-(9S)-9-(3,4-diklorfenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno-[3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; (+)-(9R)-9-(2,1,3-benzoksadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,9-heksahydrotieno [3,2-b]kinolin-8(4H)-on, 1,1-dioksid; (-) - (9S) -9- (2,1,3-benzoksadiazol-5-yl) -2,3,5, 6, 7,9-heksahydrotieno [3, 2-b] kinolin-8(4H)-on, 1,1-dioksid; (+)-(9R)-9-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno [3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; (-)-(9S)-9-(4-klor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-heksahydrotieno [3,2-b]kinolin-8(2H)-on, 1,1-dioksid; 11-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,7,8,9,11-oktahydrotiepino-[3,2-b]kinolin-10(6H)-on, 1,1-dioksid; og 10-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,7,8,10-oktahydro-9H-cyklopenta[b]tiepino[2,3-e]pyridin-9-on, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav.
25. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 21 for fremstilling av et medikament.
26. Anvendelse ifølge krav 25 for fremstilling av et medikament effektivt for behandling av astma, epilepsi, hypertensjon, Raynauds syndrom, impotens, migrene, smerter, spiseforstyrrelser, urininkontinens, funksjonell tarmforstyr-relse, neurodegenerering og slag.
27. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 24 for fremstilling av et medikament.
28. Anvendelse ifølge krav 27 for fremstilling av et medikament effektivt for behandling av astma, epilepsi, hypertensjon, Raynauds syndrom, impotens, migrene, smerter, spiseforstyrrelser, urininkontinens, funksjonell tarmforstyr-relse, neurodegenerering og slag.
NO20003104A 1997-12-18 2000-06-16 Kaliumkanalapnere NO317099B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99339297A 1997-12-18 1997-12-18
US09/206,055 US6265417B1 (en) 1997-12-18 1998-12-04 Potassium channel openers
PCT/US1998/026780 WO1999031059A1 (en) 1997-12-18 1998-12-16 Potassium channel openers

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20003104D0 NO20003104D0 (no) 2000-06-16
NO20003104L NO20003104L (no) 2000-08-17
NO317099B1 true NO317099B1 (no) 2004-08-09

Family

ID=26901004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20003104A NO317099B1 (no) 1997-12-18 2000-06-16 Kaliumkanalapnere

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20010036950A1 (no)
EP (1) EP1040097B1 (no)
JP (1) JP2002508354A (no)
CN (1) CN1158259C (no)
AT (1) ATE264303T1 (no)
AU (1) AU756505B2 (no)
BG (1) BG64309B1 (no)
BR (1) BR9813634A (no)
CA (1) CA2314948A1 (no)
DE (1) DE69823227T2 (no)
DK (1) DK1040097T3 (no)
ES (1) ES2222000T3 (no)
HK (1) HK1032583A1 (no)
HU (1) HUP0100112A3 (no)
IL (1) IL135985A0 (no)
NO (1) NO317099B1 (no)
NZ (1) NZ504371A (no)
PL (1) PL341298A1 (no)
PT (1) PT1040097E (no)
SK (1) SK8732000A3 (no)
TR (1) TR200001715T2 (no)
WO (1) WO1999031059A1 (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6265417B1 (en) 1997-12-18 2001-07-24 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6593335B1 (en) 1997-12-18 2003-07-15 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6642222B2 (en) * 1998-10-28 2003-11-04 Abbott Laboratories Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use
US6191140B1 (en) * 1998-10-28 2001-02-20 Abbott Laboratories Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use
EP1131322A2 (en) * 1998-10-28 2001-09-12 Abbott Laboratories Dihydropyridine compounds and methods of use
US6518279B2 (en) 1999-03-04 2003-02-11 Abbott Laboratories Cyclopentanone dihydropyridine compounds useful as potassium channel openers
WO2002006237A1 (fr) * 2000-07-18 2002-01-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament comprenant un derive de dicyanopyridine
EP1476415A1 (en) * 2002-02-19 2004-11-17 Abbott Laboratories Iodination of 4-fluoro-benzaldehyde

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658804A1 (de) * 1976-12-24 1978-07-06 Bayer Ag Kreislaufbeeinflussende mittel
DE2747513A1 (de) * 1977-10-22 1979-05-03 Bayer Ag Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen
US4777167A (en) * 1986-04-09 1988-10-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmaceutically useful substituted thiacycloalkeno [3,2-b]pyridines, compositions and method of use
US4879384A (en) * 1988-06-15 1989-11-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Preparation of thiocycloalkno [3,2-b] pyridines
US5075440A (en) * 1990-05-03 1991-12-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Novel pyrido[2,3-f](1,4)thiazepines and pyrido[3,2-b](1,5)benzothiazepines
ATE161531T1 (de) * 1991-10-21 1998-01-15 Zeneca Ltd Acridine-1,8-dionderivate als therapeutisches mittel
GB9318935D0 (en) * 1992-10-20 1993-10-27 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE4424678A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Bayer Ag Dioxo-thiopyrano-pyridin-carbonsäure-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
ES2222000T3 (es) 2005-01-16
JP2002508354A (ja) 2002-03-19
AU1830799A (en) 1999-07-05
DE69823227D1 (de) 2004-05-19
CN1282321A (zh) 2001-01-31
IL135985A0 (en) 2001-05-20
PT1040097E (pt) 2004-08-31
CN1158259C (zh) 2004-07-21
PL341298A1 (en) 2001-04-09
HUP0100112A3 (en) 2004-05-28
DK1040097T3 (da) 2004-08-02
EP1040097A1 (en) 2000-10-04
BG64309B1 (bg) 2004-09-30
ATE264303T1 (de) 2004-04-15
TR200001715T2 (tr) 2000-12-21
US20010036950A1 (en) 2001-11-01
HK1032583A1 (en) 2001-07-27
CA2314948A1 (en) 1999-06-24
EP1040097B1 (en) 2004-04-14
DE69823227T2 (de) 2005-03-10
NO20003104L (no) 2000-08-17
AU756505B2 (en) 2003-01-16
SK8732000A3 (en) 2000-11-07
NO20003104D0 (no) 2000-06-16
NZ504371A (en) 2002-02-01
WO1999031059A1 (en) 1999-06-24
BR9813634A (pt) 2000-10-17
BG104594A (en) 2001-03-30
HUP0100112A2 (hu) 2001-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69623961T2 (de) Camptothecinanaloge, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendungals arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische zusammenfassungen
TWI358410B (en) Substituted azepine derivatives as serotonin recep
ES2239013T3 (es) Abridores de canales de potasio.
US6265417B1 (en) Potassium channel openers
EP0927184B1 (de) 3-substituierte pyrido 4&#39;,3&#39;:4,5] thieno 2,3-d]pyrimidin-derivate, ihre herstellung und verwendung
NO317099B1 (no) Kaliumkanalapnere
MXPA00010790A (es) Compuestos de dihidropiridina de ciclopentanona utiles como abridores de canales de potasio.
EP1506202B1 (en) 1-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
DE69937895T2 (de) Pyrano, piperidino, und thiopyrano derivate und methode zur anwendung
DE19734444A1 (de) 3-Substituierte 3,4,5,7-Tetrahydro-pyrrolo(3&#39;,4&#39;:4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP0002512B1 (en) Imino-bridged benzocycloheptapyridines, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof
CZ20002137A3 (cs) Látky otevírající draslíkové kanály
TW442485B (en) Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use
NO762643L (no)