DE69937895T2 - Pyrano, piperidino, und thiopyrano derivate und methode zur anwendung - Google Patents

Pyrano, piperidino, und thiopyrano derivate und methode zur anwendung Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Neue Dihydropyridinverbindungen und ihre Derivate können Kaliumkanäle öffnen und sind nützlich zur Behandlung einer Vielfalt von Erkrankungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Kaliumkanäle spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Zellmembranerregbarkeit. Wenn sich die Kaliumkanäle öffnen, treten Änderungen in dem elektrischen Potential entlang der Zellmembran auf und führen zu einem polarisierteren Zustand. Eine Anzahl von Krankheiten oder Erkrankungen kann mit therapeutischen Wirkstoffen behandelt werden, die Kaliumkanäle öffnen; siehe (K. Lawson, Pharmacol. Ther., Band 70, Seiten 39–63 (1996)); (D.R. Gehlert et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., Band 18, Seiten 1093–1102 (1994)); (M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, Band 28, Seiten 95–127 (1993)); (J.E. Freedman et al., The Neuroscientist, Band 2, Seiten 145–152 (1996)); (D.E. Nurse et al., Br. J. Urol., Band 68, Seiten 27–31 (1991)); (B.B. Howe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Band 274, Seiten 884–890 (1995)); und (D. Spanswick et al., Nature, Band 390, Seiten 521–25 (04. Dezember 1997)). Solche Krankheiten oder Erkrankungen schließen Asthma, Epilepsie, Hypertonie, männliche sexuelle Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion, Migräne, Schmerz, Harninkontinenz, Schlaganfall, Raynauds Syndrom, Eßstörungen, funktionelle Darmerkrankungen und Neurodegeneration ein.
  • Kaliumkanalöffner wirken auch als glatte Muskelrelaxantien. Weil Harninkontinenz von den spontanen, unkontrollierten Kontraktionen des glatten Muskels der Blase herrühren kann, stellt die Fähigkeit von Kaliumkanalöffnern, Blasenzellen zu hyperpolarisieren und glatte Blasenmuskeln zu entspannen, ein Verfahren bereit, um Harninkontinenz zu verbessern oder zu verhindern.
  • Journal of Cardiovascular Pharmacology 8: 1168–1175, (1986) Rauen Press, New York, EP 0 059 291 , EP 87051738 , US 4,321,384 , US 4,551,534 , US 4,596,873 und US 4,618,678 offenbaren alle 4-(Aryl)-4,5,6,7,8-hexahydro-2-alkyl-5-oxo-1,7-naphthyridin-3-carbonsäureester als Kalziumeingangsblocker, die nützlich sein können als antihypertensive Wirkstoffe.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neu, hyperpolarisieren Zellmembranen, öffnen Kaliumkanäle, entspannen glatte Muskelzellen, hemmen Blasenkontraktionen und sind nützlich zur Behandlung von Krankheiten die durch Öffnen von Kaliumkanälen verbessert werden können.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In der Hauptausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel I:
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Amid oder Ester davon, worin
    n 0–1 ist;
    m 1–2 ist;
    A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus NR2, O und S;
    A' ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus NR3, O, S und CR4R5;
    D ist C(O);
    D' ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus C(O) und S(O)2;
    R1 ist Aryl oder Heterocyclus gewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Azulenyl, Furan, Imidazol, Isothiazol, Isoxazol, Oxadiazol, Oxazol, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Tetrazin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen, Triazin, Triazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzothiophen, Benzoxadiazol, Benzoxazol, Benzofuran, Indazol, Indol, Isobenzofuran, Isobenzothiophen und Isoindol, worin das Aryl wahlweise substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy und Nitro, und worin der Heterocyclus wahlweise substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy und Nitro;
    R2 und R3 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
    R4 und R5 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
    R6 und R7 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
    unter der Voraussetzung daß wenn D' S(O)2 ist, dann A' CR4R5 ist.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In der Hauptausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel I:
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Amid oder Ester davon, worin
    n 0–1 ist;
    m 1–2 ist;
    A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus NR2, O und S;
    A' ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus NR3, O, S und CR4R5;
    D ist C(O);
    D' ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus C(O) und S(O)2;
    R1 ist Aryl oder Heterocyclus gewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Azulenyl, Furan, Imidazol, Isothiazol, Isoxazol, Oxadiazol, Oxazol, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Tetrazin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen, Triazin, Triazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzothiophen, Benzoxadiazol, Benzoxazol, Benzofuran, Indazol, Indol, Isobenzofuran, Isobenzothiophen und Isoindol, worin das Aryl wahlweise substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy und Nitro, und worin der Heterocyclus wahlweise substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy und Nitro;
    R2 und R3 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
    R4 und R5 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
    R6 und R7 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; unter der Voraussetzung daß, wenn D' S(O)2 ist, dann ist A' CR4R5.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel I, worin A NR2 ist.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel I, worin A O ist.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel I, worin A S ist.
  • In einer anderen Ausführungsform offenbart die vorliegende Erfindung Verbindungen, die die Formel IV haben:
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, worin A, A', R1, R6 und R7 wie in Formel I definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel IV, worin A NR2 ist; A' ist NR3; und R1, R2, R3, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel IV, worin A NR2 ist; A' ist NR3; R6 ist Wasserstoff; R7 ist Wasserstoff; und R1, R2 und R3 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel IV, worin A NR2 ist; A' ist O; und R1, R2, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel IV, worin A NR2 ist; A' ist S; und R1, R2, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel IV, worin A O ist, A' ist NR3; und R1, R3, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel IV, worin A O ist; A' ist NR3; R6 ist Wasserstoff; R7 ist Wasserstoff; und R1 und R3 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel IV, worin A O ist; A' ist O; und R1, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel IV, worin A O ist; A' ist O; R6 ist Wasserstoff; R7 ist Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel IV, worin A O ist; A' ist S; und R1, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel IV, worin A O ist; A' ist S; R6 ist Wasserstoff; R7 ist Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel IV, worin A S ist; A' ist NR3; und R1, R3, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel IV, worin A S ist; A' ist O; und R1, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel IV, worin A S ist; A' ist S; und R1, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform offenbart die vorliegende Erfindung Verbindungen, die die Formel V haben:
    Figure 00060001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, worin A, A', R1, R6 und R7 wie in Formel I definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel V, worin A NR2 ist; A' NR3 ist und R1, R2, R3, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel V, worin A NR2 ist; A' ist O; und R1, R2, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel V, worin A NR2 ist; A' O ist; R6 ist Wasserstoff; R7 ist Wasserstoff; und R1 und R2 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel V, worin A NR2 ist; A' ist S; und R1, R2, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel V, worin A NR2 ist; A' ist CR4R5; und R1, R2, R4, R5, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel V, worin A NR2 ist; A' CR4R5 ist; R4 ist Wasserstoff; R5 ist Wasserstoff; R6 ist Wasserstoff; R7 ist Wasserstoff; und R1 und R2 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel V, worin A O ist; A' ist NR3; und R1, R3, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel V, worin A O ist; A' ist NR3; R6 ist Wasserstoff; R7 ist Wasserstoff; und R1 und R3 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel V, worin A O ist; A' ist O; und R1, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel V, worin A O ist; A' ist O; R6 ist Wasserstoff; R7 ist Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel V, worin A O ist; A' ist S; und R1, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel V, worin A O ist; A' ist CR4R5; und R1, R4, R5, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel V, worin A O ist; A' ist CR4R5; R4 ist Wasserstoff; R5 ist Wasserstoff; R6 ist Wasserstoff; R7 ist Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel V, worin A S ist; A' ist NR3; und R1, R3, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel V, worin A S ist; A' O ist; und R1, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel V, worin A S ist; A' S ist; und R1, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel V, worin A S ist; A' CR4R5 ist; und R1, R4, R5, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel V, worin A S ist; A' CR4R5 ist; R4 ist Wasserstoff; R5 ist Wasserstoff; R6 ist Wasserstoff; R7 ist Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform offenbart die vorliegende Erfindung Verbindungen, die die Formel VI haben:
    Figure 00080001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon, worin A, A', R1, R6 und R7 wie in Formel I definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VI, worin A NR2 ist; A' ist NR3; und R1, R2, R3, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VI, worin A NR2 ist; A' ist O; und R1, R2, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VI, worin A NR2 ist; A' S ist; und R1, R2, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VI, worin A NR2 ist; A' ist CR4R5; und R1, R2, R4, R5, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VI, worin A NR2 ist; A' ist CR4R5; R4 ist Wasserstoff; R5 ist Wasserstoff; R6 ist Wasserstoff; R7 ist Wasserstoff; und R1 und R2 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VI, worin A O ist; A' ist NR3; und R1, R3, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VI, worin A O ist; A' ist NR3; R6 ist Wasserstoff; R7 ist Wasserstoff; und R1 und R3 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VI, worin A O ist; A' O ist; und R1, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VI, worin A O ist; A' S ist; und R1, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VI, worin A O ist; A' CR4R5 ist; und R1, R4, R5, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VI, worin A O ist; A' ist CR4R5; R6 ist Wasserstoff; R7 ist Wasserstoff; und R1, R4 und R5 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VI, worin A S ist; A' NR3 ist; und R1, R3, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VI, worin A S ist; A' O ist; und R1, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VI, worin A S ist; A' S ist; und R1, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VI, worin A S ist; A' CR4R5 ist; und R1, R4, R5, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VI, worin A S ist; A' ist CR4R5; R4 ist Wasserstoff; R5 ist Wasserstoff; R6 ist Wasserstoff; R7 ist Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform offenbart die vorliegende Erfindung Verbindungen, die die Formel VII haben:
    Figure 00100001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon, worin A, R1, R4, R5, R6 und R7 wie in Formel I definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VII, worin A NR2 ist; und R1, R2, R4, R5, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VII, worin A NR2 ist; R4 Wasserstoff ist; R5 ist Wasserstoff; R6 ist Wasserstoff; R7 ist Wasserstoff; und R1 und R2 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VII, worin A O ist; und R1, R4, R5, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VII, worin A O ist; R4 ist Wasserstoff; R5 ist Wasserstoff; R6 ist Wasserstoff; R7 ist Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VII, worin A S ist; und R1, R4, R5, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform offenbart die vorliegende Erfindung Verbindungen, die die Formel VIII haben:
    Figure 00100002
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon, worin A, R1, R4, R5, R6 und R7 wie in Formel I definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VIII, worin A NR2 ist; und R1, R2, R4, R5, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VIII, worin A NR2 ist; R4 ist Wasserstoff; R5 ist Wasserstoff; R6 ist Wasserstoff; R7 ist Wasserstoff; und R1 und R2 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VIII, worin A O ist; und R1, R4, R5, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VIII, worin A O ist; R4 ist Wasserstoff; R5 ist Wasserstoff; R6 ist Wasserstoff; R7 ist Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen die Formel VIII, worin A S ist; und R1, R4, R5, R6 und R7 sind wie in Formel I definiert.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I-VIII oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich in einem Verfahren zur Behandlung von männlicher sexueller Dysfunktion einschließlich, aber nicht beschränkt auf männliche erektile Dysfunktion und vorzeitige Ejakulation, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I-VIII oder eines pharmazeutisch verträglichen Trägers, Esters, oder Amids davon.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich in einem Verfahren zur Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion einschließlich, aber nicht beschränkt auf, weibliche Anorgasmie, erektile Klitorisinsuffizienz, vaginale Schwellung, Dyspareunie, und Vaginismus, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I-VIII oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Amids davon.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich in einem Verfahren zur Behandlung von Asthma, Epilepsie, Hypertonie, Raynauds Syndrom, Migräne, Schmerz, Eßstörungen, Harninkontinenz, funktionalen Darmerkrankungen, Neurodegeneration und Schlaganfall umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I-VIII oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Amids davon.
  • Die vorliegende Erfindung verwendet neue Intermediate zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Insbesondere kann ein Intermediat der Formel IX verwendet werden in dem Verfahren zur Synthetisierung von Verbindungen der Formel I
    Figure 00120001
    worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S und NR2, worin R2 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  • Definition der Ausdrücke
  • Der Ausdruck "Alkenyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen geraden oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, enthaltend 2 bis 10 Kohlenstoffe und enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, gebildet durch das Entfernen von zwei Wasserstoffen. Repräsentative Beispiele von Alkenyl schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Ethenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Butenyl, 4-Pentenyl, 5-Hexenyl, 2-Heptenyl, 2-Methyl-1-heptenyl, 3-Decenyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammteil durch einen Sauerstoffanteil, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkoxy, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2-Propoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen geraden oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffe. Repräsentative Beispiele von Alkyl, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 3-Methylhexyl, 2,2-Dimethylpentyl, 2,3-Dimethylpentyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Aryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Azulenyl oder Phenyl.
  • Die Arylgruppen dieser Erfindung können substituiert werden mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy oder Nitro.
  • Der Ausdruck "Cyano", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -CN Gruppe.
  • Der Ausdruck "Halo" oder "Halogen", wie hierin verwendet, bezieht sich auf -Cl, -Br, -I oder -F.
  • Der Ausdruck "Haloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf mindestens ein Halogen, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Haloalkyl, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Chlormethyl, 2-Fluorethyl, Trifluormethyl, Pentafluormethyl, 2-Chlor-3-fluorpentyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Furan, Imidazol, Isothiazol, Isoxazol, Oxadiazol, Oxazol, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Tetrazin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen, Triazin, Triazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzothiophen, Benzoxadiazol, Benzoxazol, Benzofuran, Indazol, Indol, Isobenzofuran, Isobenzothiophen oder Isoindol.
  • Die Heterocyclusgruppen dieser Erfindung können substituiert werden mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy und Nitro.
  • Der Ausdruck "Hydroxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -OH Gruppe.
  • Der Ausdruck "Niederalkyl", wie hierin verwendet ist eine Teilmenge von Alkyl und bezieht sich auf eine gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe, enthaltend 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Repräsentative Beispiele von Niederalkyl, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Nitro", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -NO2 Gruppe.
  • Der Ausdruck "N-Schutzgruppe" oder "Stickstoffschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezieht sich auf solche Gruppen, die beabsichtigt sind zum Schutz einer Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktionen während synthetischer Verfahren. N-Schutzgruppen umfassen Carbamate, Amide, einschließlich solcher, die Heteroarylgruppen, N-Alkylderivate, Aminoacetalderivate, N-Benzylderivate, Iminderivate, Enaminderivate und N-Heteroatomderivate enthalten. Bevorzugte N-Schutzgruppen sind Formyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, Triphenylmethyl (Trityl), t-Butyloxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Cbz) und dergleichen. Allgemein gebräuchliche N-Schutzgruppen sind offenbart in T.H. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2te Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991).
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Stereoisomere existieren, worin asymmetrische oder chriale Zentren vorhanden sind. Diese Stereoisomere sind "R" oder "S", abhängig von der Konfiguration von Substituenten um das chriale Kohlenstoffatom herum. Die vorliegende Erfindung zieht verschiedene Stereoisomere und Mischungen davon in Erwägung. Stereoisomere schließen Enantiomere und Diastereomere, und Mischungen aus Enantiomeren oder Diastereomeren in Erwägung. Einzelne Stereoisomere von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können synthetisch aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien, welche asymmetrische oder chirale Zentren enthalten, hergestellt werden, oder durch Herstellung von racemischen Mischungen, gefolgt von Trennung, was denjenigen mit durchschnittlichem Können im Fachgebiet wohl bekannt ist. Diese Verfahren der Trennung sind beispielhaft dargestellt durch (1) Anheften einer Mischung aus Enantiomeren an eine chirale Hilfe, Trennung der resultierenden Mischung von Diastereomeren durch Rekristallisation oder Chromatographie und Freisetzung des optisch reinen Produkts aus der Hilfe, oder (2) direkte Trennung der Mischung von optischen Enantiomeren auf chiralen chromatographischen Säulen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf folgende:
    5-[3-Brom-4-(trifluormethyl)phenyl]-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-[4-Fluor-3-(2-furyl)phenyl]-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-[3-(2-Furyl)-4-methylphenyl-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-(5-Brom-4-fluor-2-hydroxyphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-(4-Fluor-3-isopropenylphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-[3-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-[3-Jod-4-(trifluormethyl)phenyl]-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-(3-Jod-4-methylphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-(3-Brom-4-chlorphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano(3-brom-4-chlorphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-(4-Brom-3-chlorphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-(3-Brom-4-methylphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-(3,4-Dibromphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo[3,4-b][1,7]naphthyridin-1,8(4H)-dion,
    5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,8,9,10-tetrahydro-1H-thiopyrano[3,4-b][1,7]naphthyridin-4,6(3H,7H)-dion,
    5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dithiopyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,9-dihydro-3H-furo[3,4-b]thiopyrano[4,3-e]pyridin-1,8(4H-7H)-dion,
    9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,9-tetrahydropyrrolo[3,4-b]thiopyrano[4,3-e]pyridin-1,8(4H,7H)-dion,
    10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydropyrido[3,4-b][1,6]naphthyridin-1,9(2H,5H)-dion,
    10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-1H-pyrano[4,3-b]1,7naphthyridin-1,9(5H)-dion,
    10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,10-tetrahydrodipyrano[3,4-b:3,4-e]pyridin-1,9(5H,8H)-dion,
    10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H-thiopyrano[3,4-b]1,6naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion,
    10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,10-tetrahydropyrano[4,3-b]thiopyrano[4,3-e]pyridin-1,9(5H,8H)-dion,
    5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-7,7-dimethyl-2,3,5,8,9,10-hexahydrobenzo[b][1,7]naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion,
    9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]thiopyrano[4,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid,
    10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H,5H-dithiopyrano[3,2-b:4,3-e]pyridin-9(8H)-on 1,1-Dioxid, und
    5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-7,7-dimethyl-5,8,9,10-tetrahydro-1H-thiopyrano[3,4-b]chinolin-4,6(3H,7H)-dion oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon.
  • Noch bevorzugtere Verbindungen der Formel I schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf folgende:
    5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,8,9,10-hexahydrobenzo[b][1,7]naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion,
    5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2-methyl-2,3,5,8,9,10-hexahydrobenzo[b][1,7]naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion,
    5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,8,9,10-hexahydropyrido[3,4-b][1,7]naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion,
    (–)-5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,7,8,9-hexahydro-1H-cyclopenta[b][1,7]naphthyridin-4,6-dion,
    (+)-5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,7,8,9-hexahydro-1H-cyclopenta[b][1,7]naphthyridin-4,6-dion,
    (–)-5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,8,9,10-hexahydrobenzo[b][1,7]naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion,
    (+)-5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,8,9,10-hexahydrobenzo[b][1,7]naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion,
    10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b][1,7]naphthyridin-9(5H)-on 1,1-Dioxid,
    9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b][1,7]naphthyridin-8(4H)-on 1,1-Dioxid,
    9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid,
    (+)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid,
    (–)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-one 1,1-Dioxid,
    9-(3-Cyanophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-dioxid,
    (+)9-(3-Cyanophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid,
    (–)9-(3-Cyanophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid,
    9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid,
    (+)-9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid,
    (–)-9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid,
    5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,8,9,10-tetrahydro-1H-pyrano[3,4-b]chinolin-4,6(3H,7H)-dion,
    10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H,5H-pyrano[3,4-b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-9(8H)-on 1,1-Dioxid,
    5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-pyrano[3,4-b]thiopyrano[4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,7,8,9-tetrahydrocyclopenta[b]pyrano[4,3-e]pyridin-4,6(1H,3H)-dion,
    5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,8,9,10-tetrahydro-1H-pyrano[3,4-b][1,7]naphthyridin-4,6(3H,7H)-dion,
    9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,9-dihydro-3H-furo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-1,8(4H,7H)-dion,
    9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2-methyl-2,3,5,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrrolo[3,4-e]pyridin-1,8(4H,7H)-dion,
    9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrrolo[3,4-e]pyridin-1,8(4H,7H)-dion,
    5-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-(3-Cyanophenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-(4-Fluor-3-iodphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-(5-Brom-2-hydroxyphenyl)-5,10-dihydro-1,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-(3,4-Dichlorphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-(5-Nitro-2-thienyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    5-(5-Nitro-3-thienyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion,
    (+)9-(4-Fluor-3-iodphenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano [3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid,
    (–)9-(4-Fluor-3-iodophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid,
    (+)5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2,3,5,7,8,9-hexahydro-1H-cyclopenta[b][1,7]naphthyridin-4,6-dion,
    (–)5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2,3,5,7,8,9-hexahydro-1H-cyclopenta[b][1,7]naphthyridin-4,6-dion,
    9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,6,7,9-tetrahydrofuro[3,4-b][1,7]naphthyridin-1,8(3H,4H)-dion,
    (+)9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,6,7,9-tetrahydrofuro[3,4-b][1,7]naphthyridin-1,8(3H,4H)-dion,
    (–)9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,6,7,9-tetrahydrofuro[3,4-b][1,7]naphthyridine-1,8(3H,4H)-dion,
    5-(3-Brom-4-fluorophenyl)-7,7-dimethyl-5,8,9,10-tetrahydro-1H-pyrano[3,4-b]chinolin-4,6(3H,7H)-dion,
    (9R)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,9-dihydro-3H-furo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-1,8(4H,7H)-dion,
    (9S)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,9-dihydro-3H-furo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-1,8(4H,7H)-dion,
    10-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H-pyrano[3,4-b]1,6naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion,
    10-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H-pyrano[3,4-b][1,6]naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion,
    10-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,6,10-tetrahydro-2H-pyrano[3,4-b][1,6]naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion,
    10-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H-pyrano[3,4-b]1,6naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion,
    10-(3,4-Dibromphenyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H-pyrano[3,4-b][1,6]naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion,
    10-(5-Nitr-3-thienyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H-pyrano[3,4-b][1,6]naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion,
    5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,8,9,10-tetrahydro-1H-thiopyrano[3,4-b]chinolin-4,6(3H,7H)-dion,
    5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,7,8,9-tetrahydrocyclopenta[b]thiopyrano[4,3-e]pyridin-4,6(1H,3H)-dion, und
    10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H-pyrano[3,4-b][1,6]naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon.
  • Herstellung von Verbindungen der Erfindung
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden besser verstanden werden in Zusammenhang mit den folgenden Syntheseschemata und Verfahren, welche ein Mittel veranschaulichen, durch welches die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können.
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch eine Vielzahl von synthetischen Wegen hergestellt werden. Repräsentative Verfahren sind in den folgenden Reaktionsschemata gezeigt. Die Definitionen der variablen Gruppen sind nur insofern anwendbar als die Reaktionsschemata zu Verbindungen der Erfindung führen. Schema 1
    Figure 00200001
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (4), worin A, A', D, D', R1, R6, R7, m und n wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 1 beschrieben hergestellt werden. Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (I), Aldehyde der allgemeinen Formel (2) und Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (3) können in der Anwesenheit von Ammoniak kombiniert werden unter Erwärmung in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (4) zu liefern.
  • Schema 2
    Figure 00210001
  • Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (8), worin A wie in Formel I definiert ist, können wie in Schema 2 beschrieben hergestellt werden. Ester der allgemeinen Formel (5), worin A gewählt ist aus S oder NR2 und R2 ist wie in Formel I definiert, können alkyliert werden mit Chloraceton, um Ketoester der allgemeinen Formel (7) zu liefern. Ketoester der allgemeinen Formel (7) können in der Anwesenheit einer Base cyclisiert werden, wie zum Beispiel Kalium tert-Butoxid, um Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (8) zu liefern. Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Ketoestern der allgemeinen Formel (7) kann verwendet werden. Säurechloride der allgemeinen Formel (6), worin A O ist, hergestellt wie beschrieben in (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163–1169) können mit Dimethylzink behandelt werden in der Anwesenheit eines Palladiumkatalysators, um die Ketoester der allgemeinen Formel (7) zu liefern. Schema 3
    Figure 00210002
  • Symmetrische Dihydropyridine der Formel (10), worin A=A' und A und R1 wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 3 hergestellt werden. Zwei Äquivalente der Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (8) können mit Aledhyden der allgemeinen Formel (2) und einem Äquivalent von Ammoniak behandelt werden unter Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, um symmetrische Dihydropyridine der allgemeinen Formel (10) zu liefern. Schema 4
    Figure 00220001
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (10), worin A, A' und R1 wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 4 hergestellt werden. Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (8) können mit Ammoniak behandelt werden, gefolgt von Hinzufügen von Aldehyden der allgemeinen Formel (2) und Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (11), unter Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (10) zu liefern. Schema 5
    Figure 00220002
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (14), worin A, A' und R1 wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 5 hergestellt werden. Eine der Dicarbonylkomponenten (8) oder (13) können mit Ammoniak, gefolgt durch den Zusatz von Aldehyden der allgemeinen Formel (2) und die andere Dicarbonylverbindung (8) oder (13) unter Erwärmen behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (14) zu liefern. Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (13) können wie in (d'Angelo, Tett. Lett. (1991), 32, 3063–3066; Nakagawa, Heterocycles (1979), 13, 477–495) beschrieben, hergestellt werden.
  • Schema 6
    Figure 00230001
  • Ketosulfone der allgemeinen Formel (19), worin m 1 oder 2 ist, können hergestellt werden wie in Schema 6 beschrieben. Reduktion von Keton (16) mit Natriumborhydrid (oder dergleichen) in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol liefert Alkohol (17), der zu dem entsprechenden Sulfon (18) oxidiert werden kann, unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie zum Beispiel Wasserstoffperoxid, katalysiert durch Natriumwolframat (19). Schema 7
    Figure 00230002
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (20), worin A und m wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 7 beschrieben herstellt werden. Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (8) können mit Ammoniak behandelt werden, gefolgt von Hinzufügen von (2) und Ketosulfon (19) unter Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (20) zu liefern. Ein zusätzlicher Erwärmungsschritt mit einer Säure wie zum Beispiel HCl kann erforderlich sein, um die Reaktion zur Vervollständigung zu bringen. Schema 8
    Figure 00240001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (4), worin A, A', D, D', R1, R6, R7, m und n wie in Formel I definiert sind, kann wie in Schema 8 beschrieben verwendet werden. Enamine der allgemeinen Formel (22) können mit Aldehyden (2) und Carbonylverbindungen (3) behandelt werden unter Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (4) zu liefern. Schema 9
    Figure 00240002
  • Enaminone der allgemeinen Formel (24), worin A wie in Formel I definiert ist, können wie in Schema 9 beschrieben hergestellt werden. Dicarbonylverbindungen (8) können mit einem Alkohol behandelt werden, wie zum Beispiel Ethylalkohol in der Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie zum Beispiel para-Toluensulfonsäure, um Vinylether der allgemeinen Formel (23) zu liefern, worin R ein Niederalkyl ist. Vinylether der allgemeinen Formel (23) können mit Ammoniak in einem Lösungsmittel behandelt werden, wie zum Beispiel Methanol, um Enaminone der allgemeinen Formel (24) zu liefern. Schema 10
    Figure 00250001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (10), worin A, A' und R1 wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 10 beschrieben hergestellt werden. Enaminone der allgemeinen Formel (24) können mit Aldehyden (2) und Dicarbonyle (11) behandelt werden, unter Erwärmin in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (10) zu liefern. Schema 11
    Figure 00250002
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (28), worin A, R1 und m wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 11 beschrieben hergestellt werden. Enaminone der allgemeinen Formel (24) können mit Aldehyden (2) und Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (26) behandelt werden unter Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie zum Ethanol in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, um eine Mischung von Halbaminalen der allgemeinen Formel (27) und Dihydropyridine der allgemeinen Formel (28) zu liefern. Halbaminale (27) können mit Hitze behandelt werden in der Anwesenheit einer Säure, wie zum HCl in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (28) zu liefern. Schema 12
    Figure 00260001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (20), worin A, R1 und m wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 12 beschrieben verwendet werden. Enaminone der allgemeinen Formel (24) können mit Aldehyden (2) und Ketosulfonen (19) behandelt werden unter Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, um Halbaminale der allgemeinen Formel (30) und Dihydropyridine der allgemeinen Formel (20) zu liefern. Halbaminale (30) und Dihydropyridine (20) können behandelt werden mit HCl in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (20) zu liefern.
  • Schema 13
    Figure 00270001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (14), worin A, A' und R1 wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 13 beschrieben verwendet werden. Enaminone der allgemeinen Formel (24) können mit Aldehyden (2) und Dicarbonylen (13) aus Schema 5 behandelt werden unter Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (14) zu liefern. Schema 14
    Figure 00270002
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (37) und (38), worin A, R1 und R3 wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 14 beschrieben hergestellt werden. Enaminone der allgemeinen Formel (24) können mit Aldehyden (2) und Acetoacetaten der allgemeinen Formel (32) behandelt werden, worin R ein Niederalkyl ist, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (33) zu liefern. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (33) können mit Bromierungsmittel behandelt werden, wie zum Beispiel N-Bromsuccinimid oder Pyridiniumtribromid in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, isopropanol oder Chlorform, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (35) zu liefern. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (35) können mit primären Aminen der allgemeinen Formel (36) oder Ammoniak behandelt werden unter Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (37) zu liefern. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (35) können rein oder in einem Lösungsmittel erwärmt werden, wie zum Beispiel Chloroform, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (38) zu liefern. Schema 15
    Figure 00280001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridine der allgemeinen Formel (4), worin A, A', D, D', R1, R6, R7, m und n wie in Formel I definiert sind, kann wie in Schema 15 beschrieben verwendet werden. Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (1) können mit Aldehyden (2) und Enaminen der allgemeinen Formel (40) behandelt werden unter Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (4) zu liefern.
  • Schema 16
    Figure 00290001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (28), worin A, R1 und m wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 16 beschrieben verwendet werden. Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (1) können mit Aldehyden (2) und Aminocycloalkenone der allgemeinen Formel (42) behandelt werden unter Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (28) zu liefern. Aminocycloalkenone der allgemeinen Formel (42) können handelsüblich gekauft werden, wie zum Beispiel 3-Amino-2-cyclohexen-1-on (Fluka) oder. wie beschrieben in (Kikani, B. Synthesis, (1991), 2, 176) hergestellt werden. Schema 17
    Figure 00290002
  • Wie in Schema 17 gezeigt, können Enamine der allgemeinen Formel (45), worin m eine ganze Zahl von 1–2 ist, wie in Schema 9 beschrieben, hergestellt werden. Carbonylverbindungen (19) können zu einem Intermediatenolether der allgemeinen Formel (44) umgewandelt werden und sind deshalb Enamine der allgemeinen Formel (45).
  • Schema 18
    Figure 00300001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridine der allgemeinen Formel (20), worin A, R1 und m wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 18 beschrieben verwendet werden. Dione der allgemeinen Formel (8) können mit Aldehyden (2) und Aminosulfonen (45) behandelt werden, unter Erwärmen in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, um Halbaminale der allgemeinen Formel (30) und Dihydropyridine der allgemeinen Formel (20) zu liefern. Die resultierende Mischung von Halbaminale (30) und Dihydropyridine (20) können mit HCl in einem Lösungsmittel erwärmt werden, wie zum Beispiel Ethanol, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (20) zu liefern. Schema 19
    Figure 00300002
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridine der allgemeinen Formel (37) und (38), worin A, R1 und R3 wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 19 beschrieben verwendet werden. Dione der allgemeinen Formel (8) können mit Aldehyden (2) und Aminocrotonaten der allgemeinen Formel (47) behandelt werden, worin R Niederalkyl ist, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (33) zu liefern, welche wie in Schema 14 hergestellt werden können, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (37) und (39) zu liefern. Schema 20
    Figure 00310001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridine der allgemeinen Formel (4), worin A, A', D, D', R1, R6, R7, m und n wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 20 beschrieben verwendet werden. Carbonyle der allgemeinen Formel (1) können mit α,β-ungesättigten Ketonen der allgemeinen Formel (49) in der Anwesenheit von Ammoniak unter Erwärmen in einem Lösungsmittel behandelt werden, wie zum Beispiel Ethanol, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (4) zu liefern. Schema 23
    Figure 00310002
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridine der allgemeinen Formel (4), worin A, A', D, D', R1, R6, R7 m und n wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 23 beschrieben verwendet werden. Enamine der allgemeinen Formel (22) können mit α,β-ungesättigten Ketonen der allgemeinen Struktur (49) behandelt werden unter Erwärmen in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (4) zu liefern. Schema 27
    Figure 00320001
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (67), worin D, D', A', R1, R2, R6, R7, m und n wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 27 beschrieben hergestellt werden. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (64) hergestellt wie in den vorherigen Schemata beschrieben können mit Vinylchlorformat behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (65) zu liefern. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (65) können mit einer Säure, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure in einem protischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Wasser oder Methanol unter Erwärmen behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (66) zu liefern. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (66) können alkyliert werden unter Verwendung von Standardchemie, die denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, bekannt ist.
  • Schema 28
    Figure 00330001
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (71) und (72), worin A', D, D', R1, R6, R7, m und n wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 28 beschrieben hergestellt werden. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (68), hergestellt wie in den vorherigen Schemata beschrieben, insbesondere Schemata 11 und 16, können debenzyliert werden wie in Schema 27 beschrieben und dann mit (8)-Phenylmentholchlorformiat behandelt werden, hergestellt aus (–)8-Phenylmenthol in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chlorform oder direkt mit (–)8-Phenylmetnaolchloroformiat behandelt werden, um eine Mischung von diastereomeren Carbamaten der allgemeinen Formel (69) und (70) zu liefern. Die Diastereomere (69) und (70) können durch Säulenchromatographie über Silikagel getrennt werden und dann mit HBr in Essigsäure behandelt werden, um die enantiomeren Dihydropyridine der allgemeinen Formel (71) und (72) zu liefern.
  • Viele der Ausgangs-Aryl- und -heteroaryl-Aldehyde, die notwendig sind, um die in den vorhergehenden und folgenden Schemata beschriebenen Verfahren auszuführen, können von kommerziellen Quellen erworben werden oder können durch bekannte Verfahren synthetisiert werden, die in der chemischen Literatur zu finden sind. Geeignete Literaturreferenzen für die Herstellung von Aryl- und Heteroaryl-Aldehyden können in dem folgenden Abschnitt oder in den Beispielen gefunden werden. Für Ausgangsmaterialien, die nicht zuvor in der Literatur beschrieben sind, sollen die folgenden Schemata ihre Herstellung durch ein allgemeines Verfahren veranschaulichen.
  • Die Herstellung von Aldehyden, die verwendet werden, um viele bevorzugte Verbindungen der Erfindung zu synthetisieren, kann in den folgenden Literaturreferenzen gefunden werden: Pearson, Org. Synth. Coll. Band V (1973), 117; Nwankwa, Tetrahedron Lett. (1982), 23, 3131; Badder, J. Indian Chem. Soc. (1976), 53, 1053; Khanna, J. Med. Chem. (1997), 40, 1634; Rinkes, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1945), 64, 205; van der Lee, Recl, Trav. Chim. Pays-Bas (1926), 45, 687; Widman, Chem. Ber. (1882), 15, 167; Hodgson, J. Chem. Soc. (1927), 2425; Clark, J. Fluorine Chem. (1990), 50, 411; Hodgson, J. Chem. Soc. (192), 1635; Duff, J. Chem. Soc. (195^1), 1512; Crawford, J. Chem. Soc. (1956), 2155; Tanouchi, J. Med. Chem. (1981), 24, 1149; Bergmann, J. Am. Chem. Soc. (1959), 81, 5641; Other; Eistert, Chem. Ber. (1964), 97, 1470; Sekikawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1959), 32, 551. Schema 31
    Figure 00340001
  • Meta, para-disubstituierte Aldehyde der allgemeinen Formel (81), worin R10 gewählt ist aus Alkyl, Haloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Alkoxy, Alkylthio, -NZ1Z2 und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl und R12 ist gewählt aus Nitro, Halo und Alkylcarbonyl, können hergestellt werden gemäß dem Verfahren wie in Schema 31 beschrieben. Ein para substituiertes Aldehyd der allgemeinen Formel (80) oder das entsprechende Acetal geschützte Aldehyd der allgemeinen Formel (82), worin R gewählt ist aus Alkyl oder zusammengenommen mit den Sauerstoffatomen, an welche es gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet, wobei 1,3-Dioxolane bevorzugt sind, kann den Bedingungen einer elektrophilen aromatischen Substitutionsreaktion unterworfen werden, um Aldehyde der allgemeinen Formel (81) oder geschützte Aldehyde der allgemeinen Formel (83) zu liefern. Bevorzugte Schutzgruppen der Verbindungen der allgemeinen Formel (82) und (83) schließen Dimethyl- oder Diethylacetale oder die 1,3-Dioxolane ein. Diese Schutzgruppen können am Anfang eingebracht werden und am Ende entfernt werden, um substituierte Aldehyde der allgemeinen Formel (81) zu liefern, unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen, die im Fachgebiet der organischen Chemie bewandert sind, wohl bekannt sind. Schema 32
    Figure 00350001
  • Aldehyde der allgemeinen Formel (88), worin R10 gewählt ist aus Alkyl, Haloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Alkoxy, Alkylthio, -NZ1Z2 und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl, und R12 ist gewählt aus Nitro, Halo und Alkylcarbonyl, können hergestellt werden durch das Verfahren wie in Schema 32 beschrieben. Ein meta substituiertes Phenol (86) wird zu dem para substituiertem Salicylaldehyd (87) umgewandelt durch Reaktion mit einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydroxid und einem Reagenz, wie zum Beispiel Trichlormethan oder Tribrommethan, bekannt als die Reimer-Tiemann Reaktion. Ein alternativer Satz von Reaktionsbedingungen schließt die Reaktion mit Magnesiummethoxid und Paraformaldehyd ein (Aldred, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1823). Das Aldehyd (87) kann den Bedingungen einer elektrophilen aromatischen Substitutionsreaktion unterworfen werden, um meta, para disubstituierte Salicyladehyde der allgemeinen Formel (88) zu liefern. Schema 33
    Figure 00360001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von meta, para disubstituierten Salicyladehyden der allgemeinen Formel (88), worin R10 gewählt ist aus Alkyl, Haloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Alkoxy, Alkylthio, -NZ1Z2 und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl und R12 gewählt ist aus Nitro, Halo und Alkylcarbonyl, kann wie in Schema 33 beschrieben verwendet werden. Ein meta, para disubstituiertes Phenol der allgemeinen Formel (89) kann reagiert werden mit einer Base wie zum Beispiel Natriumhydroxid und einem Reagenz, wie zum Beispiel Trichlormethan oder Tribrommethan, bekannt als die Reimer-Tiemann Reaktion, um die substituierte Salicyladehyde der allgemeinen Formel (88) zu liefern. Ein alternativer Satz von Reaktionsbedingungen involviert die Reaktion mit Magnesiummethoxid und Paraformaldehyd (Aldred, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1823).
  • Schema 34
    Figure 00370001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Benzaldehyden der allgemeinen Formel (81), worin R12 gewählt ist aus Alkyl, Haloalkyl, Chlor, Fluor, Haloalkoxy, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, -NZ1Z2 und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl und R10 ist gewählt aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkylthio, Alkylcarbonyl und Formyl, wie in Schema 34 beschrieben. Geschützte Benzaldehyde der allgemeinen Formel (90), worin R gewählt ist aus Alkyl oder zusammengenommen mit den Sauerstoffatomen, an welche es gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet, wobei die 1,3-Dioxolane bevorzugt sind, können zu dem 3,4-disubstituierten Benzaldehyd der allgemeinen Formel (83) umgewandelt werden, durch Umwandlung in ein intermediäres Lithio- oder Magnesioderivat, gefolgt von Reaktion mit einem geeigneten Elektrophil, wie zum Beispiel einem Aldehyd, Dialkyldisulfit, einem Weinreb Amid, Dimethylformamid, einem Alkylhalogenid oder einem anderen Elektrophil, gefolgt von Entschützen des Acetals, um Benzaldehyde der allgemeinen Formel (81) zu liefern. Schema 35
    Figure 00370002
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Benzaldehyden der allgemeinen Formel (81), worin R10 gewählt ist aus Alkyl, Haloalkyl, Chlor, Fluor, Haloalkoxy, Alkoxy, Alkylthio, -NZ1Z2 und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl, R12 ist gewählt aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl und Formyl, kann wie in Schema 35 beschreiben verwendet werden. Geschützte Benzaldehyde der allgemeinen Formel (92), worin R gewählt ist aus Alkyl oder zusammengenommen mit den Sauerstoffatomen, an welche es gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet, worin 1,3-Dioxolane bevorzugt sind, können wie in Schema 34 beschrieben verarbeitet werden, um Benzaldehyde der allgemeinen Formel (81) zu liefern. Schema 36
    Figure 00380001
  • Benzaldehyde der allgemeinen Formel (95), worin R10 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy, Alkylthio, -NZ1Z2 und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl und R13 ist gewählt aus Alkyl, Arylalkyl und Haloalkyl, worin bevorzugte Haloalkylgruppe gewählt sind aus Difluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und Bromdifluormethyl, können hergestellt werden wie in Schema 36 beschrieben. 3-Hydroxybenzaldehyde der allgemeinen Formel (94) können mit geeigneten Alkylierungsreagenzien behandelt werden wie zum Beispiel Benzylbromid, Jodmethan, 2-Jod-1,1,1-trifluorethan, Chlordifluormethan, oder Dibromdifluormethan in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Kaliumcarbonat, Kalium tert-Butoxid oder Natrium tert-Butoxid, um Benzaldehyde der allgemeinen Formel (95) zu liefern. Die Synthese von nützlichen 3-Hydroxybenzaldehyden der allgemeinen Formel (94) kann in den folgenden Literaturreferenzen gefunden werden: J. Chem. Soc. (1923), 2820; J. Med. Chem. (1986), 29, 1982; Monatsh. Chem. (1963), 94, 1262; Justus Liebigs Ann. Chem. (1897), 294, 381; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990), 315; Tetrahedron Lett. (1990), 5495; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1981), 2677. Schema 37
    Figure 00390001
  • Benzaldehyde der allgemeinen Formel (98), worin R12 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy, Alkylthio, -NZ1Z2 und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl und R13 ist gewählt aus Alkyl, Arylalkyl und Haloalkyl, worin bevorzugte Haloalkylgruppen gewählt sind aus Difluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und Bromdifluormethyl, können hergestellt werden wie in Schema 37 beschrieben. 4-Hydroxybenzaldehyde der allgemeinen Formel (97) können mit geeigneten Alkylierungsreagenzien behandelt werden, wie zum Beispiel Benzylbromid, Jodmethan, 2-Jod-1,1,1-trifluorethan, Chlordifluormethan oder Dibromdifluormethan in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Kaliumcarbonat, Kalium tert-Butoxid oder Natrium tert-Butoxid, um Benzaldehyde der allgemeinen Formel (98) zu liefern. Die Synthese von nützlichen 4-Hydroxybenzaldehyden der allgemeinen Formel (97) kann in den folgenden Literaturreferenzen gefunden werden: Angyal, J. Chem. Soc. (1950), 2141; Ginsburg, J. A. Chem. Soc. (1951), 73, 702; Claisen, Justus Liebigs Ann. Chem. (1913), 401, 107; Nagao, Tetrahedron Lett. (1980), 21, 4931; Ferguson, J. Am. Chem. Soc. (1950), 72, 4324; Barnes J. Chem. Soc. (1950), 2824; Villagomez-Ibarra, Tetrahedron (1995), 51, 9285; Komiyama, J. Am. Chem. Soc. (1983), 105, 2018; DE 87255; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 469; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 1641. Schema 38
    Figure 00400001
  • Ein alternatives Verfahren für das Einbringen von Substituenten bei der 3-Position von Benzaldehyde der allgemeinen Formel (81), worin R10 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy, Alkylthio und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl, kann wie in Schema 38 beschrieben verwendet werden. Dieses Verfahren, auch als die Sandmeyer Reaktion bekannt, schließt das Umwandeln von 3-Aminobenzaldehyden der allgemeinen Formel (100) in ein intermediäres Diazoniumsalz mit Natriumnitrit ein. Die Diazoniumsalze können mit einer Brom- oder Jodquelle behandelt werden, um das Bromid oder Jodid zu liefern. Die Sandmeyer Reaktion und Bedingungen zum Bewirken der Transformation sind denjenigen, die im Fachgebiet der organischen Chemie bewandert sind, wohl bekannt. Die Typen von R12 Substituenten die auf diese Art und Weise eingebracht werden können, schließen Cyano, Hydroxy oder Halo ein. Um diese Transformation erfolgreich auszuführen, kann es unter bestimmten Umständen vorteilhaft sein, die Sandmeyerreaktion an einem geschützten Aldehyd durchzuführen. Das resultierende Jodid oder Bromid kann dann mit ungesättigten Halogeniden, Boronsäuren oder Zinnreagenzien in der Anwesenheit eines Palladiumkatalysators wie zum Beispiel Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (O) behandelt werden, um Benzaldehyde der allgemeinen Formel (81) bereit zu stellen. Die Diazoniumsalze können auch direkt mit ungesättigten Halogeniden, Boronsäuren oder Zinnreagenzien in der Anwesenheit eines Palladiumkatalysators wie zum Beispiel Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (O) behandelt werden, um Benzaldehyde der allgemeinen Formel (81) bereit zu stellen. Schema 39
    Figure 00410001
  • Ein alternatives Verfahren für das Einbringen von Substituenten an der 4-Position von Benzaldehyden der allgemeinen Formel (81), worin R12 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy, Alkylthio und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl, kann wie in Schema 39 beschrieben verwendet werden. Dieses Verfahren, auch bekannt als die Sandmeyer Reaktion, involviert das Umwandeln von 4-Aminobenzaldehyden der allgemeinen Formel (102) in ein intermediäres Diazoniumsalz mit Natriumnitrit, und dann Behandeln der Diazoniumsalze in einer ähnlichen Art und Weise wie in Schema 38 beschrieben. Die Typen von R10 Substituenten, die auf diese Art und Weise eingeführt werden können, schließen Cyano, Hydroxy oder Halo ein. Die Sandmeyerreaktion und die Bedingungen zur Bewirkung der Umwandlung sind denjenigen, die im Fachgebiet der organischen Chemie bewandert sind, wohl bekannt. Um diese Transformation erfolgreich auszuführen, kann es unter bestimmten Umständen vorteilhaft sein, die Sandmeyerreaktion an einem geschützten Aldehyd durchzuführen. Schema 40
    Figure 00420001
  • 4-Brom-3-(trifluormethoxy)benzaldehyd oder 4-Chlor-3-(trifluormethoxy)benzaldehyd können wie in Schema 40 beschrieben hergestellt werden. Das kommerziell erhältliche 4-Brom-2-(trifluormethoxy)anilin kann auf der Aminogruppe mit einer geeigneten N-Schutzgruppe, die denjenigen, die im Fachgebiet der organischen Chemie bewandert sind, wohl bekannt ist, wie zum Beispiel Acetyl oder tert-Butoxycarbonyl, geschützt werden. Das Brom kann dann zu dem Lithio- oder Magnesioderivat umgewandelt werden und direkt mit Dimethylformamid reagiert werden, um das 4-Amino-geschützte-3-(trifluormethoxy)benzaldehydderivat bereit zu stellen. Entfernung der N-Schutzgruppe gefolgt von Umwandlung des Amins zu einem Bromid oder Chlorid über das Sandmeyer Verfahren von Schema 38, gefolgt von Hydrolyse des Dioxolans, liefert 4-Brom-3-(trifluormethoxy)benzaldehyd oder 4-Chlor-3-(trifluormethoxy)benzaldehyd.
  • Schema 41
    Figure 00430001
  • 4-Trifluormethylbenzaldehyde der allgemeinen Formel (105), worin X gewählt ist aus Cyano, Nitro und Halo, können gemäß dem Verfahren von Schema 41 hergestellt werden. 4-Trifluormethylbenzoesäure wird zuerst nitriert, unter Verwendung von geeigneten Bedingungen die in der Literatur wohl bekannt sind, wie zum Beispiel Salpetersäure mit Schwefelsäure, und die Carbonsäuregruppe wird mit Boran reduziert, um 3-Nitro-4-trifluormethylbenzylalkohol zu liefern. Von diesen Benzylalkohol kann das 3-Nitro-4-trifluormethylbenzaldehyd durch Oxidation mit typischen Reagenzien, wie zum Beispiel Mangandioxid erhalten werden. Der Nitrobenzylalkohol kann zu dem Anilin reduziert werden unter Verwendung irgendeiner von einer Vielzahl von unterschiedlichen Bedingungen zur Bewirkung dieser Transformation, unter welchen ein bevorzugtes Verfahren die Hydrierung über einem Palladiumkatalysator ist. Das Anilin kann entweder zu einem Halo oder Cyanosubstituenten umgewandelt werden unter Verwendung der Sandmeyer Reaktion die in Schema 38 beschrieben ist. Benzylalkohole der allgemeinen Formel (104) können oxidiert werden unter Verwendung von Bedingungen die denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, wohl bekannt sind, wie zum Beispiel Mangandioxid oder Swern Bedingungen, um Benzaldehyde der allgemeinen Formel (105) bereit zu stellen.
  • Für bestimmte aromatische Ringsubstitutionen von R1 für Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ist es vorzuziehen, die Transformationen der aromatischen Ringsubstitutionen zu bewirken nach dem das Aldehyd in die Kernstruktur der vorliegenden Erfindung eingeschlossen wurde. So können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weiter zu anderen unterschiedlichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung transformiert werden. Diese Transformation schließen Stille, Suzuki und Heck Kopplungsreaktionen ein, von denen alle denjenigen, die im Fachgebiet der organischen Chemie bewandert sind, wohl bekannt sind. Unten gezeigt sind einige repräsentative Verfahren solcher Transformationen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu anderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Schema 42
    Figure 00440001
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (108), worin A, A', D, D', R6, R7, n und m wie in Formel I definiert sind, R10 ist gewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Chlor, Fluor, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy, und Alkylthio, und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl, R11 ist gewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Haloalkoxy und Arylalkoxy, R12 ist gewählt aus Alkyl, Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano und dergleichen, können hergestellt werden wie in Schema 42 beschrieben. Verbindungen der allgemeinen Formel (107), worin X gewählt ist aus Brom, Jod und Triflat, werden mit einer tert-Butoxycarbonyl (Boc) Gruppe unter Verwendung von Standardverfahren geschützt. Das aromatische Bromid, Jodid oder Triflat kann mit einem geeigneten Zinn, Boronsäure, oder ungesättigten Halogenidreagenz in der Anwesenheit eines Palladiumkatalysators unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid behandelt werden, um eine Kopplungsreaktion zu bewirken, die Dihydropyridine der allgemeinen Formel (108) bereitstellt. Die Bedingungen für diese Transformation bewirken auch die Entfernung der Boc-Schutzgruppe. Schema 43
    Figure 00450001
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (111), worin A, A', D, D', R6, R7, m und n wie in Formel I definiert sind, R10 ist gewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Chlor, Fluor, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy, Alkylthio und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl, R11 ist gewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Haloalkoxy und Arylalkoxy, R12 ist gewählt aus Alkyl, Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano und dergleichen, können hergestellt werden wie in Schema 43 beschrieben. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (110), worin X gewählt ist aus Brom, Jod und Triflat, können mit einer tert-Butoxycarbonyl (Boc) Gruppe unter Verwendung von Standardverfahren geschützt werden. Das aromatische Bromid, Jodid oder Triflat kann mit einem geeigneten Zinn, Boronsäure, oder ungesättigten Halogenidreagenz in der Anwesenheit eines Palladiumkatalysators unter Erhitzen in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylformamid reagiert werden, um eine Kopplungsreaktion zu bewirken, die Dihydropyridine der allgemeinen Formel (111) liefert. Die Bedingungen für diese Transformation bewirken auch die Entfernung der Boc-Schutzgruppe.
  • Zusätzlich zu der Verwendung des Verfahrens, das in Schema 28 veranschaulicht ist, können einzelne Enantiomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch durch chirale Chromatographie getrennt werden.
  • Beispiel 1
  • 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion
  • Eine Lösung von Tetrahydropyran-3,5-dion (Teresawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163–1169) (1,2 g, 10,5 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehd (1,1 g, 5,4 mmol) und 2,0 M Ammoniak in Ethylalkohol (8 ml, 16 mmol) wurde in einem geschlossenen Rohr auf 80°C für 36 Stunden erwärmt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und das Filtrat wurde bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (5% Methanol/Methylenchlorid) gereinigt, um einen orangen Schaum zu liefern, der mit Ether und Ethylacetat pulverisiert wurde, um die Titelverbindung (111 mg) als einen orangen Feststoff zu liefern.
    Smp. > 250°C;
    MS (APCI(+)) m/z 392 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 4.06 (s, 4H), 4.41-4.60 (AB qu, 4H), 4.94 (s, 1H), 7.19-7.32 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 10.12 (br s, 1H);
    Anal. Calcd for C17H13BrFNO4·0.5 H2O: C, 50.64; H, 3.49; N, 3.47. Found: C, 50.66; H, 3.56; N, 3.90.
  • Beispiel 2
  • 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,8,9,10-hexahydrobenzo[b][1,7] naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion Hydrochlorid
  • Beispiel 2A
  • 2-Benzyl-5-(3-brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,8,9,10-hexahyrobenzo[b][1,7]naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion Hydrochlorid
  • Eine Lösung von 3-Amino-2-cyclohexen-1-on (0,55 g, 5,0 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (1,01 g, 5,0 mmol) und N-Benzylpiperidin-3,5-dion (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458–7464) (1,01 g, 5,0 mmol) wurde für 3 Tage in Ethylalkohol (10 ml) in einem geschlossenen Rohr erwärmt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (5% Ethanol/Methylenchlorid) gereinigt, um die Titelverbindung (0,84 g) zu liefern, die zu dem HCl Salz umgewandelt wurde.
    Smp. 240–241°C;
    MS (DCl/NH3) m/z 481 (M+H)+;
    1H NMR (CDCl3)(free base) δ 2.0 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 3.05-3.48 (m, 4H), 3.7 (m, 2H), 5.1 (s, 1H), 6.05 (bs, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.32 (m, 6H), 7.41 (dd, 1H);
    Anal. Calcd for C25H22BrFN2O2·HCl: C, 57.99; H, 4.48; N, 5.41. Found: C, 57.87; H, 4.46; N, 5.35.
  • Beispiel 2B
  • Vinyl 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-4,6-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,10-octahydrobenzo[b][1,7]naphthyridin-2(1H)-carboxylat
  • Eine Lösung der freien Base des Produkts aus Beispiel 2A 0,40 g, 0,83 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde mit Vinylchlorformat (0,085 ml) behandelt und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (5:95:1 Ethanol/Methylenchlorid/gesättigtes Ammoniumhydroxid) gereinigt, um die Titelverbindung (0,25 g) zu liefern.
    MS (ESI(+)) m/z 461 (M+H)+;
    1H NMR(CDCl3) δ 2.08 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 5.12 (s, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.48 (m, 1H).
  • Beispiel 2C
  • 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,8,9,10-hexahydrobenzo[b][1,7]naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion Hydrochlorid
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 2B (0,25 g) in Ethylalkohol (20 ml) wurde mit 6M HCl (20 ml) behandelt und unter Rückfluß für 1,5 Stunden erwärmt. Der Ethylalkohol wurde verdampft und der wässerige Anteil wurde mit 1N Natriumhydroxid alkalisch. Die alkalische Lösung wurde mit Methylenchlorid (3×) extrahiert. Die kombinierten Methylenchloridextraktionen wurden konzentriert und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (10:90:1 Ethanol/Methylenchlorid/gesättigtes Ammoniumhydroxid) gereinigt, um die Titelverbindung (0,10 g), die zu dem Hydrochloridsalz umgewandelt wurde, zu liefern.
    Smp. 220–222°C;
    MS (ESI(+)) m/z 391 (M+H)+;
    MS (ESI(–)) m/z 389 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) (free base) δ 1.72-2.0 (m, 2H), 2.21 (t, 2H), 2.51 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 9.6 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C18H15N2FBrO2·HCl: C, 50.67; H, 3.78; N, 6.51. Found: C, 50.73; H, 4.34; N, 6.18.
  • Beispiel 3
  • 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)2-methyl-2,3,5,8,9,10-hexahydrobenzo[b][1,7]naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion Hydrochlorid
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 2C (0,10 g) in Methylalkohol (4 ml) wurde mit 37% wässerigem Formaldehyd (0,4 ml), Natriumcyanoborhydrid (23 mg) und Eisessig (tropfenweises Hinzufügen, um den pH auf 5 zu bringen) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand wurde zwischen wässerigem Natriumbicarbonat und Methylenchlorid aufgeteilt. Die Methylenchloridschicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampfte, um die freie Base der Titelverbindung (70 mg) zu liefern. Die freie Base wurde zu dem Hydrochloridsalz umgewandelt und aus Ethanol/Ether kristallisiert.
    Smp. 248–250°C;
    MS (APCI(+)) m/z 405 (M+H)+;
    1H NMR (DMSO-d6) (free base) δ 1.78-2.0 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.37 (dd, 1H), 9.72 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C19H17N2FBrO2·HCl: C, 51.78; H, 4.11; N, 6.35. Found: C, 51.73; H, 4.40; N, 6.21.
  • Beispiel 4
  • 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,8,9,10-hexahydrobenzo[3,4-b][1,7] naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion Dihydrochlorid
  • Beispiel 4A
  • 2,8-Dibenzyl-5-(3-brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,8,9,10-hexahydropyrido[3,4-b][1,7]naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion
  • Eine Lösung von N-Benzylpiperidin-3,5-dion (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458–7464) (2,2 g, 10 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (1,02 g, 5,0 mmol) und 2,0 M Ammonium in Ethylalkohol (2,5 ml) wurde in Ethylalkohol (10 ml) auf 70°C für 3 Tage erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silikagel (5% Ethanol/Methylenchlorid) gereinigt, um die Titelverbindung 80,62 g) zu liefern.
    MS (ESI(–)) m/z 570 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.97 (d, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.61 (q, 4H), 4.82 (s, 1H), 7.13-7.42 (m, 13H), 9.32 (s, 1H).
  • Beispiel 4B
  • Divinyl 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)4,6-dioxo-4,5,6,7,9,10-hexahydropyrido[3,4-b][1,7]naphthyridin-2,8(1H,3H)-dicarboxylat
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 4A (0,5 g, 0,87 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde mit Vinylchlorformat (0,16 ml, 1,9 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (8:2 Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (0,30 g) zu liefern.
    MS (ESI(+)) m/z 532 (M+H)+;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3.95 (d, 2H), 4.2 (d, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.65 (d, 2H), 4.77-4.94 (m, 4H), 5.15 (s, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.4 (m, 1H).
  • Beispiel 4C
  • 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,8,9,10-hexahydropyrido[3,4-b][1,7]naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion Dihydrochlorid
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 4B (0,22 g, 0,41 mmol) in Ethylalkohol (5 ml) wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,10 ml) konzentriert, unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Ether behandelt. Der resultierende feste Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, um die Titelverbindung (0,12 g) zu liefern.
    MS (ESI(–)) m/z 391 (M–H)–,
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3.78 (q, 4H), 4.22 (q, 4H), 4.95 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 11.48 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C17H15N3O2FBr2·HCl: C, 43.90; H, 3.68; N, 9.03. Found: C, 44.45; H, 3.86; N, 8.75.
  • Beispiel 5
  • (–)-5-(3-Brom-4-flourphenyl)-2,3,5,7,8,9-hexahydro-1H-cyclopenta[b][1,7]naphthyridin-4,6-dion Hydrochlorid
  • Beispiel 5A
  • 2-Benzyl-5-(3-brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,7,8,9-hexahydro-1H-cyclopenta[b][1,7]naphthyridin-4,6-dion
  • Eine Lösung von 3-Amino-2-cyclopenten-1-on (Kikani, B.B., Synthesis, (1991), 2, 176) (0,97 g, 10 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (2,0 g, 10 mmol) und N-Benzylpiperidin-3,5-dion (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458–7464) (2,2 g, 10 mmol) in Ethylalkohol (10 ml) wurde unter Rückfluß für 72 Stunden erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (5% Ethanol/Methylenchlorid) gereinigt, um die Titelverbindung (3,0 g) zu liefern.
    MS (ESI(–)) m/z 465 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.28 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 2H), 3.07 (AB qu, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 7.15-7.45 (m, 8H), 10.25, (s, 1H).
  • Beispiel 5B
  • (1R,2S,5R)-5-Methyl-2-(1-methyl-1-phenylethyl)cyclohexyl 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-4,6-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-2H-cyclopenta[b][1,7]naphthyridin-2-carboxylat
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 5A (1,9 g, 4,0 mmol) in THF (30 ml) wurde mit 8-Phenylmentholchlorformat behandelt, hergestellt aus (–)-8-Phenylmetnthol wie in (Yamamato, Y., J. Amer. Chem. Soc. (1992), 114, 121–125) (1,45 g, 4,92 mmol) in THF (10 ml) beschrieben, für 3 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt und zwischen wässerigem Natriumbicarbonat und Methylenchlorid aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um eine Mischung von diastereomeren Carbamaten zu liefern. Die diastereomere Mischung wurde der Säulenchromatographie über Silikagel (20% Hexane/Ethylacetat) unterworfen, um die Titelverbindung (0,32 g) des weniger polaren Diastereomers und den gemischten Fraktionen, enthaltend beide Diastereomere (0,9 g) zu liefern.
    MS (ESI(–)) m/z 635 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 0.8 (m, 4H), 1.1 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.68 (s, 1H), 7.02-7.38 (m, 8H).
  • Beispiel 5C
  • (1R,2S,5R)-5-Methyl-2-(1-methyl-1-phenylethyl)cyclohexyl 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-4,6-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-2H-cyclopenta[b][1,7]naphthyridin-2-carboxylat
  • Die diastereomere Mischung aus Beispiel 5B wurde aus Ethylalkohol kristallisiert, um die Titelverbindung (0,45 g) als das polarere Diastereomer zu liefern.
    MS (ESI(–)) m/z 635 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 0.82 (d, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.68 (s, 1H), 1.98 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.41 (m, 1H).
  • Beispiel 5D
  • (–)-5-(3-Brom-4-fluorphenyl-2,3,5,7,8,9-hexahydro-1H-cyolopenta[b][1,7]naphthyridin-4,6-dion Hydrochlorid
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 5B (0,32 g, 0,52 mmol) wurde mit 48% Bromwasserstoff in Essigsäure (4 ml) behandelt, auf 50°C für 48 Stunden erwärmt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutratlisiert und mit Methylenchlorid (3×) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (10% Ethanol/Ammoniak gessätigtem Methylenchlorid) gereinigt, um die Titelverbindung (0,10 g) als die freie Base zu liefern, die in das Hydrochloridsalz umgewandelt wurde.
    [α]20 D –125.88° (DMSO);
    MS (ESI(–)) m/z 375 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) (free base) δ 2.28 (t, 2H), 2.53-2.76 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 4.67 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.45 (d, 1H) 10.1 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C17H13N2FBrO2·HCl·0.5 H2O: C, 48.43; H, 4.08; N, 6.28. Found: C, 48.42; H, 3.59; N, 6.64.
  • Beispiel 6
  • (+)-5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,7,8,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b][1,7]naphthyridin-4,6-dion Hydrochlorid
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 5C (0,25 g, 0,41 mmol) in Essigsäure (3 ml) wurde mit 48% Bromwasserstoff behandelt und für 3 Tage auf 50°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (10% Ethanol/Ammoniak gesättigtem Methylenchlorid) gereinigt, um die Titelverbindung (0,070 g) als eine freie Base zu' liefern, die zu dem Hydrochloridsalz umgewandelt wurde.
    [α]20 D +117.64° (DMSO);
    MS (ESI(–)) m/z 375 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) (free base) δ 2.28 (t, 2H), 2.52-2.65 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.52 (d, 2H), 4.68 (s, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.43 (d, 1H) 10.1 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C17H13N2FBrO2·HCl·0.5H2O: C, 48.43; H, 4.08; N, 6.28. Found: C, 48.83; H, 3.97; N, 6.32.
  • Beispiel 7
  • (–)-5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,8,9,10-hexahydrobenzo[b][1,7] naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion Hydrochlorid
  • Beispiel 7A
  • (1R,2S,5R)-5-Methyl-2-(1-methyl-1-phenylethyl)cyclohexyl 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-4,6-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,10-octahydrobenzo[b][1,7]naphthyridin-2(1H)-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 2A (1,23 g, 2,5 mmol) wurde behandelt gemäß dem Verfahren beschrieben für Beispiel 5B. Die diastereomere Mischung wurde der Säulenchromatographie über Silikagel (4:1 Ethylacetat/Hexanen) unterzogen, um beide der Titelverbindung als das weniger polare Diastereomer (0,32 g) und das polareree Diastereomer (0,30 g) zu liefern.
    MS (ESI(–)) 649 (M–H)–;
    1H NMR(CDCl3) δ 0.88 (d, 3H), 0.9 (m, 1H), 1.13 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.72 (d, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.71 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.28 (m, 6H).
  • Beispiel 7B
  • (1R,2S,5R)-5-Methyl-2-(1-methyl-1-phenylethyl)cyclohexyl 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-4,6-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,10-octahydrobenzo[b][1,7]naphthyridin-2(1H)-carboxylat
  • Das polarere Diastereomer aus Beispiel 7A (0,30 g) wurde aus Methylenchlorid/Ether kristallisiert, um die Titelverbindung (0,24 g) zu liefern.
    MS (ESI(–)) m/z 649 (M–H)–;
    1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (d, 3H), 0.92 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.18-1.32 (m, 6H), 1.73 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.81 (d, 1H), 3.2 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.1 (s, 1H), 6.41 (t, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (d, 1H).
  • Beispiel 7C
  • (–)-5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,8,9,10-hexahydrobenzo[b][1,7]naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 7A (0,32 g) wurde behandelt gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 5D, um die Titelverbindung (0,125 g) als die freie Base zu liefern, die zu dem Hydrochloridsalz umgewandelt wurde.
    [α]20 D –10° (CH3CN);
    MS (ESI(–)) m/z 389 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) (free base) δ 1.72-1.99 (m, 2H), 2.22 (t, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.4 (d, 1H);
    Anal. Calcd for C16H15BrFN2O2·HCl: C, 50.67; H, 3.78; N, 6.57. Found: C, 50.18; H, 4.22; N, 6.16.
  • Beispiel 8
  • (+)-5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,8,9,10-hexahydrobenzo[b][1,7]naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 7B (0,24 g) wurde behandelt gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 5D, um die Titelverbindung (0,070 g) als die freie Base zu liefern, die zu dem Hydrochloridsalz umgewandelt wurde.
    [α]20 D +9.52° (CH3CN);
    MS (ESI(–)) m/z 389 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1.75-1.98 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.95 (s, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 9.6 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C18H16BrFN2O2·HCl: C, 50.67; H, 3.78; N, 6.57. Found: C, 50.54; H, 4.05; N, 6.32.
  • Beispiel 9
  • 10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,90-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b][1,7]naphthyridin-9(5H)-on 1,1-dioxidhydrochlorid
  • Beispiel 9A
  • 7-Benzyl-10-(3-brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b][1,7]naphthyridin-8(5H)-on 1,1-Dioxid
  • Eine Lösung von N-Benzylpiperidin-3,5-dion (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458–7464) (0,55 g, 2,5 mmol) in Ethylalkohol (5 ml) wurde mit 2,0M Ammonium in Ethylalkohol (1,25 ml, 2,5 mmol) behandelt, für 30 Minuten in einem geschlossenen Rohr gerührt, mit Tetrahydrothiopyran-3-on-1,1-dioxid (0,36 g, 2,5 mmol) behandelt, mit 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd 0,51 g, 2,5 mmol) behandelt, bei 75°C für 48 Stunden gerührt, gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (5% Ethanol/Methylenchlorid) gereinigt, um die Titelverbindung (0,50 g) zu liefern.
    MS (ESI(–)) m/z 517 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.18 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.6 (q, 2H), 5.0 (s, 1H), 7.18-7.5 (m, 8H), 9.5 (s, 1H).
  • Beispiel 9B
  • Vinyl 10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-9-oxo-3,4,6,8,9,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b][1,7]naphthyridin-7/5H)-carboxylat 1,1-Dioxid
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 9A (0,48 g, 0,92 mmol) in THF (5 ml) wurde mit Vinylchlorformat (0,10 ml, 0,94 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (Ethylacetat und dann 10% Ethanol/Methylenchlorid) gereinigt, um die Titelverbindung (0,25 g) zu liefern.
    MS (ESI(–)) m/z 497 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.21 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.75 (q, 2H), 4.11 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 9.5 (br s, 1H).
  • Beispiel 9C
  • 10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b][1,7]naphthyridin-9(5H)-on 1,1-Dioxidhydrochlorid
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 9B (0,25 g) in Ethylalkohol wurde mit 6N HCl (1 ml) behandelt, unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (15% Ethanol/Ammonium gesättigtem Methylenchlorid) gereinigt, um die Titelverbindung (0,09 g) der freien Base zu liefern, das zu dem Hydrochloridsalz umgewandelt wurde.
    MS (ESI(–)) m/z 425 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) (free base) δ 2.2 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.52 (d, 2H), 5.02 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 9.5 (br s, 1H);
    Anal. Caled for C17H16N2FBrSO3·HCl·0.5 C2H5OH: C, 44.41; H, 4.14; N, 5.75; Cl, 7.28.
    Found: C, 44.80; H, 4.16; N, 5.68; Cl, 7.40.
  • Beispiel 10
  • 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b][1,7] naphthyridin-8(4H)-on 1,1-Dioxidhydrochlorid
  • Beispiel 10A
  • Tetrahydrothiophen-3-ol
  • Eine Lösung von Tetrahydrothiopyran-3-on (10,2 g, 100 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde langsam mit Natriumborhydrid (4,3 g, 114 mmol) behandelt, für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, zu einem Volumen von ungefähr 50 ml konzentriert, mit Wasser (400 ml) behandelt und mit Methylenchlorid (3×) extrahiert. Die kombinierten Methylenchloridschichten wurden mit 1N HCl gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um 9,0 g der Titelverbindung als ein klares Öl zu liefern, das in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 10B
  • Tetrahydrothiophen-3-ol-1,1-dioxid
  • Eine Mischung von Beispiel 10A (10,0 g, 96,0 mmol), Natriumtungstatdihydrat (0,315 g, 0,96 mmol) und Essigsäure (7,5 ml, 130 mmol) in Wasser (42 ml) bei 0°C wurde mit 30% Wasserstoffperoxid (31,6 g, 280 mmol) tropfenweise über 1 Stunden behandelt, für 30 Minuten bei 0°C gerührt, bei Umgebungstemperatur für 45 Minuten gerührt, auf eine 100 mm × 190 mm Kristallisierschale übertragen und durch Erwärmen auf einem Dampfbad konzentriert, um die Titelverbindung als ein Öl zu liefern, das in dem nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 10C
  • Tetrahydrothiophen-3-on-1,1-dioxid
  • Eine mechanisch gerührte Lösung des rohen Produkts aus Beispiel 10B in Aceton (300 ml) wurde mit Jones Reagenz (2,7M, 30 ml gesamt) in Anteilen über 2 Stunden bis die braune Farbe bestehen blieb, behandelt, für 1 Stunde gerührt, langsam mit Isopropylalkohol (7,5 ml) behandelt, für 15 Minuten gerührt, mit Aceton (400 ml) verdünnt und durch Celite filtriert, um die Chromsalze zu entfernen. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Chromatographie auf Silikagel (1:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, um 5,88 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (CDCl3) δ 3.08 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.70 (s, 2H).
  • Beispiel 10D
  • 6-Benzyl-9-(3-brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b][1,7]naphthyridin-8(4H)-on 1,1-Dioxid
  • Eine Lösung von N-Benzylpiperidin-3,5-dion (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458–7464) (0,55 g, 2,5 mmol) in Ethylalkohol (5 ml) wurde mit 2,0 M Ammoniak in Ethylalkohol (1,25 ml, 2,5 mmol) behandelt, 4 Stunden in einem geschlossenen Rohr gerührt, mit dem Produkt aus Beispiel 10C (0,33 g, 2,5 mmol) behandelt, mit 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,51 g, 2,5 mmol) behandelt, bei 75!C für 48 Stunden gerührt, gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (5–10% Ethanol/Methylenchlorid) gereinigt, um die Titelverbindung (0,28 g) zu liefern.
    MS (ESI(–)) m/z 501 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.8 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 3.08-3.3 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.62 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 7.2-7.48 (m, 8H), 9.98 (s, 1H).
  • Beispiel 10E
  • Vinyl 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-8-oxo-2,3,5,7,8,9-hexahydrothieno[3,2-b][1,7]naphthyridin-6(4H)-carboxylat 1,1-Dioxid
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 10D (0,22 g, 0,43 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde mit Vinylchlorformat (0,10 ml, 0,94 mmol) behandelt, bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde getrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung (0,29 g) zu liefern.
    MS (ESI(–)) m/z 497 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.88 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.75 (q, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.9 (s; 1H), 7.29 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 10.1 (s, 1H).
  • Beispiel 10F
  • 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrohtieno[3,2b][1,7]naphthyridin-8(4H)-on, 1,1-Dioxidhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 10E in Ethylalkohol (5 ml) wurde mit 6N HCl (1 ml) behandelt, für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (10% Ethanol/Ammoniak gesättigtes Methylenchlorid) gereinigt, um die Titelverbindung (0,070 g) zu liefern, das zu dem Hydrochloridsalz umgewandelt wurde.
    MS (ESI(–)) m/z 411 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.75 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.58 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 9.9 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C16H14BrFN2SO3·HCl·0.5C2H5OH: C, 43.19; H, 3.84; N, 5.93; Cl, 7.50.
    Found: C, 43.69; H, 3.85; N, 5.83; Cl, 7.66.
  • Beispiel 11
  • 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b] thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid
  • Beispiel 11A
  • Methyl(2-Oxopropoxy)acetat
  • Eine Lösung von 2M Dimethylzink in Toluen (21 ml, 42 mmol) wurde auf 0°C unter Stickstoff gekühlt, mit trans-Benzyl(chlor)bis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,57 g, 76 mmol) behandelt, mit Methyl 2-(Chlorformylmethoxy)acetat (12,6 g, 76 mmol) behandelt, tropfenweise über 0,5 Stunden, für 0,5 Stunden bei 0°C gerührt, für 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit 1M HCl (40 ml) und dann Salzlösung (20 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (1:2 Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um die Titelverbindung (5,2 g) zu liefern.
  • Beispiel 11B
  • 2H-Pyran-3,5(4H,6H)-dion
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 11A (5,0 g, 34 mmol) in Diethylether (40 ml) wurde tropfenweise über 2,5 Stunden zu einer 0°C Lösung von 1M Kalium tert-Butoxid (in tert-Butanol, 34 ml) in Diethylether (270 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde mit 1M HCl (120 ml) behandelt, gefolgt durch Ethylacetat (250 ml) und Salzlösung (50 ml). Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (zweimal, 250 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (2×, 60 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert (halten der Temperatur unter 40°C), um die Titelverbindung (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163–1169) in ungefähr 30% Reinheit zu liefern, das weiter durch Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 200:1:1:100 Ethylacetat:Ameisensäure:Wasser:Hexan gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
  • Beispiel 11C
  • 5-Amino-2H-pyran-3(6H)-on
  • Das 30% reine Produkt von Beispiel 11B wurde mit Benzen (60 ml) behandelt, dann Ethanol (20 ml), dann para-Toluensulfonsäure (100 mg) und dann unter Rückfluß für 6 Stunden erwärmt und konzentriert. Das erhaltene Produkt, 5-Ethoxy-2H-pyran-3(6H)-on, wurde mit 2M Ammoniak in Methanol (100 ml) behandelt, für 16 Stunden gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (5% und dann 10% Methanol/Methylenchlorid) gereinigt, um die Titelverbindung (1,3 g) zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 114 (M+H)+, 131 (M+NH4)+;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3.80 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 7.01 (bs, 2H).
  • Beispiel 11D
  • 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid
  • Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 11C (1,5 g, 13 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (3,2 g, 16 mmol, Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid, hergestellt wie beschrieben in (J. Heterocycl. Chem., Band 27, Seite 1453 (1990)) (1,8 g, 13 mmol) und Triethylamin (0,93 ml, 6,6 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde in einem geschlossenen Rohr bei 80°C für 60 Stunden gerührt, gekühlt und bis zur Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethanol (50 ml) behandelt, dann 1M HCl (in Diethylether, 5 ml) und unter Rückfluß für 5 Minuten erhitzt und bei Umgebungstemperatur für 3 Stunden gehalten. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum für 16 Stunden getrocknet, um die Titelverbindung (3,2 g) zu liefern.
    Smp. > 260°C;
    MS (ESI(+)) m/z 414 (M+H)+, 431 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 412 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.85 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 4.90 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 10.14 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C16H13NO4SFBr: C, 46.39; H, 3.16; N, 3.38. Found: C, 46.25; H, 3.24; N, 3.26.
  • Beispiel 12
  • (+)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b] thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-dioxid
  • Beispiel 12A
  • (1R,2S,5R)-5-Methyl-2-(1-methyl-1-phenylethyl)cyclohexyl 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-8-oxo-2,3,5,7,8,9-hexahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-4-carboxylat 1,1-dioxid
  • Zu einer Suspension des Produkts aus Beispiel 11D (1,58 g, 3,7 mmol) in THF (40 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine 1M Lösung von Kalium tert-Butoxid in THF (4,1 ml) tropfenweise über 5 Minuten hinzugefügt.
  • Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt, auf 0°C gekühlt, mit einer Lösung von 8-Phenylmetholchloroformat behandelt, hergestellt aus (–)-8-Phenylmenthol wie beschrieben in (Yamamoto, Y., J. Amer. Chem. Soc. (1992), 114, 121–125) (1,31 g, 4,4 mmol) in THF (20 ml) über 5 Minuten, bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt, mit Methylenchlorid (150 ml) verdünnt und mit wässerigem Natriumbicarbonat (30 ml) gewaschen. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit Methylenchlorid (50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (3:2:1 Chlorform/Hexanen/Diethylether) gereinigt, um 0,98 g des weniger polaren Diastereomers zu liefern.
    MS (ESI(+)) m/z 672 (M+H)+, 689 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 670 (M–H)–.
  • Beispiel 12B
  • (1R,2S,5R)-5-Methyl-2-(1-methyl-1-phenylethyl)cyclohexyl 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-8-oxo-2,3,5,7,8,9-hexahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-4-carboxylat 1,1-Dioxid
  • Das unreine polarere Diastereomer aus Beispiel 12A wurde wieder auf Silikagel (3:2:1 Chloroform/Hexane/Diethylether) chromatographiert, um 1,0 g des reinen polareren Diastereomers zu liefern.
    MS (ESI(+)) m/z 672 (M+H)+, 689 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 670 (M–H)–.
  • Beispiel 12C
  • (+)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid
  • Eine Lösung von Beispiel 12A (0,98 g, 1,4 mmol) in Methanol/Methylenchlorid (40 ml/10 ml) wurde mit Stickstoff entgast, mit 25% Natriummethoxid in Methanol (30 Tropfen) behandelt, für 16 Stunden gerührt, durch einen 45 mm Spritzfilter filtriert und zu einem Volumen von 5 ml Methanol konzentriert. Der Feststoff, der präzipitierte, wurde durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum für 16 Stunden getrocknet, um die Titelverbindung (0,36 g) zu liefern.
    [α]23 D +117° (DMSO, c 0.925);
    MS (ESI(+)) m/z 414 (M+H)+, 431 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 412 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.85 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 4.90 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 10.14 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C16H13NO4SFBr: C, 46.39; H, 3.16; N, 3.38. Found: C, 46.07; H, 3.02; N, 3.19.
  • Beispiel 13
  • (–)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-elpyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid
  • Eine Lösung von Beispiel 12B (1,0 g, 15 mmol) wurde hergestellt wie in Beispiel 12C beschrieben, um die Titelverbindung (0,40 g) zu liefern.
    [α]23 D –117° (DMSO, c 1.01);
    MS (ESI(+)) m/z 414 (M+H)+, 431 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 412 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.85 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 4.90 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 10.14 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C16H13NO4SFBr: C, 46.39; H, 3.16; N, 3.38. Found: C, 46.12; H, 3.23; N, 3.34.
  • Beispiel 14
  • 9-(3-Cyanophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid
  • Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 11C (0,74 g, 6,5 mmol), 3-Cyanobenzaldehyd (1,0 g, 7,8 mmol), Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (0,87 g, 6,5 mmol) und Triethylamin (0,45 ml, 3,2 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde in einem geschlossenen Rohr für 60 Stunden gerührt, gekühlt und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethanol gewaschen. Der Feststoff wurde mit Ethanol (30 ml) behandelt und 1M HCl (in Diethylether, 4 ml) behandelt, unter Rückfluß für 15 Minuten erhitzt und bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gehalten. Die Titelverbindung (1,4 g) wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum für 16 Stunden getrocknet.
    MS (ESI(+)) m/z 360 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 341 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.86 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 4.97 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.56-7.68 (m, 3H), 10.14 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C17H14N2O4S·0.25 EtOH: C, 59.4; H, 4.41; N, 7.92. Found: C, 59.19; H, 4.40; N, 7.88.
  • Beispiel 15
  • (+) 9-(3-Cyanophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno [2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid
  • Beispiel 15A
  • (1S,2R,5S)-5-Methyl-2-(1-methyl-1-phenylethyl)cyclohexyl 9-(3-Cyanophenyl)-8-oxo-2,3,5,7,8,9-hexahydro-4H-pyrano[3,4-b]theino[2,3-e]pyridin-4-carboxylat 1,1-Dioxid
  • Das Produkt aus Beispiel 14 (1,3 g, 3,8 mmol) wurde wie in Beispiel 12A und 12B hergestellt, um 0,50 g des weniger polaren Diastereomers und 0,50 g des polareren Diastereomers zu liefern.
    (weniger polares Diastereomer)
    MS (ESI(+)) m/z 618 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 599 (M–H)–;
    (polareres Diastereomer)
    MS (ESI(+)) m/z 618 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 599 (M–H)–.
  • Beispiel 15B
  • (+) 9-(3-Cyanphenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid
  • Eine Suspension des weniger polaren Diastereomers aus Beispiel 15A (0,50 g, 0,83 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit 25% Natriummethoxid in Methanol (30 Tropfen) behandelt, für 16 Stunden gerührt, durch einen 45 mm Spritzfilter filtriert, bis zur Trockenheit konzentriert, mit Ethanol (20 ml) behandelt, auf einem Dampfbad erwärmt, bis die Kristallisation begann und bei Umgebungstemperatur für 5 Stunden stehen gelassen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum für 16 Stunden getrocknet, um die Titelverbindung (0,15 g) zu liefern.
    [α]23 D +105° (DMSO, c 1.0);
    MS (ESI(+)) m/z 360 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 341 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.86 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 4.97 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.56-7.68 (m, 3H), 10.14 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C17H14N2O4S: C, 59.64; H, 4.12; N, 8.18. Found: C, 59.39; H, 4.25; N, 7.80.
  • Beispiel 16
  • (–) 9-(3-Cyanophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid
  • Eine Suspension des polareren Diastereomers aus Beispiel 15A (0,50 g, 0,83 mmol) in Methanol (30 ml) und Methylenchlorid (5 ml) wurde mit 25% Natriummethoxid in Methanol (10 Tropfen) behandelt, für 16 Stunden gerührt, durch einen 45 mm Spritzfilter filtriert, tropfenweise mit Essigsäure behandelt, bis die gelbe Farbe verschwand, bis zur Trockenheit konzentriert, mit Ethanol (30 ml) behandelt, aus einem Dampfbad erwärmt, bis die Kristallisation begann und bei Umgebungstemperatur für 5 Stunden stehen gelassen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum für 16 Stunden getrocknet, um die Titelverbindung (0,18 g) zu liefern.
    [α]23 D –103° (DMSO, c 1.0);
    MS (ESI(+)) m/z 360 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 341 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.86 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 4.97 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.56-7.68 (m, 3H), 10.14 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C17H14N2O4S·0.5 H2O: C, 58.86; H, 4.21; N, 8.08. Found: C, 58.90; H, 4.48; N, 7.80.
  • Beispiel 17
  • 9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid
  • Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 11C (0,74 g, 6,5 mmol), 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (1,5 g, 7,8 mmol), Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (0,87 g, 6,5 mmol) und Triethylamin (0,45 ml, 3,2 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde wie in Beispiel 11D hergestellt, ergab einen Rückstand, der durch Flashchromatographie über Silikagel (5% Methanol/Methylenchlorid) gereinigt und kristallisiert aus Ethanol, um die Titelverbindung (1,46 g) zu liefern.
    MS (ESI(+)) m/z 414 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 395 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.80-2.93 (m, 1H), 3.01-3.13 (m, 1H), 3.39 (t, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 5.02 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 10.22 (s, 1H),
    Anal. Calcd for C16H13N2O6SCl: C, 48.43; H, 3.30; N, 7.06. Found: C, 48.13; H, 3.38; N, 6.79.
  • Beispiel 18
  • (+)-9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid
  • Beispiel 18A
  • (1R,2S,5R)-5-Methyl-2-(1-methyl-1-phenylethyl)cyclohexyl 9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-8-oxo-2,3,5,7,8,9-hexahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-4-carboxylat 1,1-Dioxid
  • Das Produkt aus Beispiel 17 (1,3 g, 3,3 mmol) wurde wie in Beispiel 12A und 12B hergestellt, um 0,71 g des weniger polaren Diastereomers und 0,81 g des polareren Diastereomers zu liefern.
    (weniger polares Diastereomer)
    MS (ESI(+)) m/z 672 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 653 (M–H)–;
    (polareres Diastereomer)
    MS (ESI(+)) m/z 672 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 653 (M–H)–.
  • Beispiel 18B
  • (+)-9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid
  • Das weniger polare Diastereomer aus Beispiel 18A (0,71 g, 1,1 mmol) wurde wie in Beispiel 16 hergestellt, um die Titelverbindung (0,23 g) zu liefern.
    [α]23 D +75° (c = 1.0, DMSO);
    MS (ESI(–)) m/z 395 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.80-2.93 (m, 1H), 3.01-3.13 (m, 1H), 3.39 (t, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 5.02 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 10.22 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C16H13N2O6SCl: C, 48.43; H, 3.30; N, 7.06. Found: C, 48.26; H, 3.48; N, 6.98.
  • Beispiel 19
  • (–)-9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid
  • Das polarere Diastereomer aus Beispiel 18A (0,81 g, 1,2 mmol) wurde wie in Beispiel 16 hergestellt, um die Titelverbindung (0,29 g) zu liefern.
    [α]23 D –74° (DMSO, c 0.97);
    MS (ESI(+)) m/z 414 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 395 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.80-2.93 (m, 1H), 3.01-3.13 (m, 1H), 3.39 (t, 2H), 4.04 (s, 2H), 4,49 (AB q, 2H), 5.02 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 10.22 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C16H13N2O6SCl: C, 48.43; H, 3.30; N, 7.06. Found: C, 48.42; H, 3.31; N, 6.91.
  • Beispiel 20
  • 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,8,9,10-tetrahydro-1H-pyrano[3,4-b]chinolin-4,6(3H,7H)-dion
  • Eine Mischung des Produkt aus Beispiel 11C (0,23 g, 2,0 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,49 g, 2,4 mmol), 1,3-Cyclohexandion (0,23 g, 2,0 mmol) und Triethylamin (0,14 ml, 1,0 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde bei 80°C in einem geschlossenen Rohr für 60 Stunden gerührt und auf Umgebungstemperatur gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen, in einer Mischung von Methylenchlorid/Methanol (4:1) aufgelöst, auf einem Dampfbad erwärmt, um das Methylenchlorid zu entfernen und für 4 Stunden zu kristallisieren. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet für 16 Stunden, um die Titelverbindung 80,37 g) zu liefern.
    MS (ESI(+)) m/z 392 (M+H)+;
    MS (ESI(–)) m/z 390 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1.76-2.01 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.43-2.64 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.48 (AB q, 2H), 4.90 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 9.82 (bs, 1H);
    Anal. Calcd for C18H15HO3FBr: C, 55.12; H, 3.85; N, 3.57. Found: C, 54.99; H, 4.04; N, 3.49.
  • Beispiel 21
  • 10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H,5H-pyrano[3,4-b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-9(8H)-on 1,1-Dioxid
  • Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 11C (0,23 g, 2,0 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,49 g, 2,4 mmol), 1,1-Dioxotetrahydro-1-thiopyran-3-on (Dodd, J.H., J. Heterocyclic Chem., (1990), 27, 1453–1456) (0,30 g, 2,0 mmol) und Triethylamin (0,14 ml, 1,0 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde hergestellt wie in Beispiel 14 beschrieben, um die Titelverbindung (0,25 g) zu liefern.
    MS (ESI(+)) m/z 428 (M+H)+, 445 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 426 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.22 (m, 2H), 2.41-2.56 (m, 1H), 2.64 (dt, 1H), 3.09-3.35 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.43 (AB q, 2H), 5.06 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 9.67 (bs, 1H);
    Anal. Calcd for C17H15NO4SFBr: C, 47.68; H, 3.53; N, 3.27. Found: C, 47.36; H, 3.65; N, 3.06.
  • Beispiel 22
  • 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-pyrano[3,4-b]thiopyrano[4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion
  • Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 11C (0,23 g, 2,0 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,49 g, 2,4 mmol), Thiopyran-3,5-dion (Fehnel, E.A., J. Amer. Chem. Soc., (1955), 77, 4241–4244) (0,26 g, 2,0 mmol) und Triethylamin (0,14 ml, 1,0 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde wie in Beispiel 20 hergestellt, um die Titelverbindung (0,37 g) zu liefern.
    MS (ESI(+)) m/z 410 (M+H)+, 427 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 408 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3.12 (d, 1H), 3.50 (d, 2H), 3.81 (dd, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.48 (AB q, 2H), 4.97 (s, 1H), 7.20 (ddd, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 9.98 (bs, 1H);
    Anal. Calcd for C17H13NO3SFBr: C, 49.77; H, 3.19; N, 3.41. Found: C, 49.43; H, 3.28; N, 3.21.
  • Beispiel 23
  • 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,7,8,9-tetrahydrocyclopenta[b]pyrano[4,3-e]pyridin-4,6-(1H,3H)-dion
  • Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 11C (0,23 g, 2,0 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,49 g, 2,4 mmol), 1,3-Cyclopentadion (0,20 g, 2,0 mmol) und Triethylamin (0,14 ml, 1,0 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde wie in Beispiel 14 beschrieben hergestellt. Der Feststoff wurde in einer Mischung von Methylenchlorid/Methanol (4:1) aufgelöst, auf einem Dampfbad erwärmt, um das Methylenchlorid zu entfernen und für 4 Stunden kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum für 16 Stunden getrocknet, um die Titelverbindung (0,14 g) zu liefern.
    MS (ESI(+)) m/z 378 (M+H)+, 395 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 376 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.31 (t, 2H), 2.59 (dt, 1H), 2.73 (dt, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.53 (AB q, 2H), 4.71 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 10.36 (bs, 1H);
    Anal. Calcd for C17H13NO3FBr: C, 53.99; H, 3.46; N, 3.70. Found: C, 53.68; H, 3.63; N, 3.63.
  • Beispiel 24
  • 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,8,9,10-tetrahydro-1H-pyrano[3,4-b] [1,7]naphthyridin-4,6(3H,7H)-dion Hydrochlorid
  • Beispiel 24A
  • 8-Benzyl-5-(3-brom-4-fluorphenyl)-5,8,9,10-tetrahydro-1H-pyrano[3,4-b][1,7]naphthyridin-4,6(3H,7H)-dion
  • Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 11C (0,13 g, 1,1 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,28 g, 1,4 mmol), N-Benzylpiperidin-3,5-dion (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458–7464) (0,23 g, 1,1 mmol) und Triethylamin (0,14 ml, 1,0 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde wie in Beispiel 2A hergestellt, um die Titelverbindung (0,35 g) zu liefern.
    MS (ESI(+)) m/z 483 (M+H)+, 505 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 481 (M–H)–.
  • Beispiel 24B
  • Vinyl 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-4,6-dioxo-4,5,6,7,9,10-hexahydro-1H-pyrano[3,4-b][1,7]naphthyridin-8(3H)-carboxylat
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 24A (0,29 g, 0,69 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) wurde mit Vinylchlorformat (0,10 ml, 1,2 mmol) behandelt und wie in Beispiel 2B hergestellt. Reinigung durch Flashchromatographie über Silikagel (EtOAc) lieferte die Dihydropyridine (0,13 g).
    MS (ESI(+)) m/z 463 (M+H)+, 480 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 461 (M–H)–.
  • Beispiel 24C
  • 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,8,9,10-tetrahydro-1H-pyrano[3,4-b][1,7]naphthyridin-4,6(3H,7H)-dion Hydrochlorid
  • Eine Lösung von Beispiel 24B in Ethanol (10 ml) wurde mit 6N HCl (5 ml) behandelt, unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt und konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie über Silikagel (10% Methanol/Ammoniak gesättigtes Methylenchlorid) lieferte die Titelverbindung (0,080 g) das zu dem Hydrochloridsalz umgewandelt wurde.
    Smp. 232–235°C; MS (ESI(+)) m/z 393 (M+H)+, 410 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 391 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3.78 (AB q, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.54 (AB q, 2H), 4.95 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 9.86 (bs, 2H), 10.71 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C17H14N2O3FBrH2O·0.25 EtOH: C, 45.77; H, 4.06; N, 6.10. Found: C, 45.89; H, 4.23; N, 5.91.
  • Beispiel 25
  • 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,9-dihydro-3H-furol[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-1,8(4H,7H)-dion
  • Beispiel 25A
  • Methyl 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2-methyl-5-oxo-4,5,6,8-tetrahydro-1H-pyrano[3,4-b]pyridin-3-carboxylat
  • Eine Mischung von Tetrahydropyran-3,5-dion (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163–1169) (1,4g, 12 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (3,0 g, 15 mmol), Methyl 3-Aminocrotonat 81,4 g, 12 mmol) und Ethylalkohol (10 ml) wurde wie in Beispiel 2A beschrieben hergestellt. Reinigung durch Flashchromatographie über Silikagel (1% dann 2% und dann 5% Methylalkohol/Methylenchlorid) lieferte die Titelverbindung (2,4 g) als einen Feststoff.
    Smp. 206–208.
  • Beispiel 25B
  • Methyl 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2-(brommethyl)-5-oxo-4,5,6,8-tetrahydro-1H-pyrano[3,4-b]pyridin-3-carboxylat
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 25A (0,87 g, 2,2 mmol) in Chloroform (10 ml) wurde auf –10°C gekühlt, mit Pyridin (0,21 ml, 2,6 mmol) behandelt, dann mit Pyridiniumtribromid (0,84 g, 2,6 mmol) behandelt, für 1 Stunde gerührt, mit Methylenchlorid (150 ml) verdünnt und mit 1N HCl (25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (1% und dann 2% Methanol/Methylenchlorid) gereinigt, um die Titelverbindung (0,68 g) als ein Öl zu liefern.
  • Beispiel 25C
  • 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,9-dihydro-3H-furo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-1,8(4H,7H)-dion
  • Das Produkt aus Beispiel 25B (0,30 g, 0,63 mmol) wurde rein auf 130°C für 15 Minuten erwärmt und auf Umgebungstemperatur gekühlt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid behandelt und der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung Titelverbindung (0,074 g) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    Smp. 166–168°C;
    MS (ESI(+)) m/z 380 (M+H)+, 397 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 378 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 4.06 (s, 2H), 4.54 (AB q, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.88 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 10.50 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C16H11NO4FBr: C, 50.55; H, 2.92; N, 3.68. Found: C, 50.28; H, 3.03; N, 3.61.
  • Beispiel 26
  • 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2-methyl-2,3,5,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrrolo[3,4-e]pyridin-1,8(4H,7H)-dion
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 25B (0,16 g, 0,34 mmol) und 2M Methylamin in Methanol (3,5 ml, 7,0 mmol) wurde bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt und konzentriert. Reinigung des Rückstands auf Silikagel (5% und dann 10% Methanol in Methylenchlorid) lieferte ein Öl, das aus Ethanol kristallisiert wurde, durch Filtration gesammelt und getrocknet wurde, um die Titelverbindung (0,016 g) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    MS (ESI(+)) m/z 393 (M+H)+;
    MS (ESI(–)) m/z 391 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.81 (s, 3H), 3.98 (d, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.15 (d, 1H), 4.50 (AB q, 2H), 4.75 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 10.11 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C17H14N2O3FBr·0.5 H2O: C, 50.76; H, 3.76; N, 6.96. Found: C, 50.64; H, 3.66; N, 6.59.
  • Beispiel 27
  • 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrrolo[3,4-e]pyridin-1,8(4H,7H)-dion
  • Das Produkt aus Beispiel 25B (0,22 g, 0,46 mmol) wurde mit einer 1:1 Ammoniak/Methanolmischung (60 ml) in einem gerührten Metall-Parr-Reaktor für 2,5 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel (5% und dann 10% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt, um die Titelverbindung (0,026 g) als einen Feststoff zu liefern.
    Smp. > 260°C;
    MS (ESI(+)) m/z 379 (M+H)+, 396 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 377 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3.90 (d, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.07 (d, 1H), 4.50 (AB q, 2H), 4.75 (s, 1H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 10.09 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C16H12N2O3FBr·0.5 H2O: C, 49.50; H, 3.38; N, 7.22. Found: C, 49.34; H, 3.26; N, 7.21.
  • Beispiel 28
  • 5-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4.b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion
  • Eine Mischung von Tetrahydropyran-3,5-dion (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163–1169) (0,27 g, 2,4 mmol), 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (0,54 g, 2,9 mmol) und das Produkt aus Beispiel 11C (0,27 g, 2,4 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde auf 80°C für 60 Stunden erwärmt und dann bei Umgebungstemperatur für 5 Stunden stehen gelassen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen, in 1:1 Methanol/Methylenchlorid verdünnt, filtriert, auf einem Dampfbad (ersetzen des Methylenchlorids mit Methanol und konzentrieren der Mischung von ungefähr 5 ml) erwärmt und bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden stehen gelassen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (0,061 g) zu liefern.
    Smp. > 260;
    MS (ESI(+)) m/z 377 (M+H)+;
    MS (ESI(–)) m/z 375 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 4.06 (s, 4H), 4.51 (AB q, 4H), 5.02 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 10.18 (bs, 1H);
    Anal. Calcd for C17H13N2O6Cl: C, 54.20; H, 3.48; N, 7.44. Found: C, 53.84; H, 3.81; N, 7.14.
  • Beispiel 29
  • 5-(3-Cyanophenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion
  • Eine Mischung von Tetrahydropyran-3,5-dion (Terasawa, J. Og. Chem. (1977), 42, 1163–1169) (0,27 g, 2,4 mmol), 3-Cyanobenzaldehyd (0,54 g, 2,9 mmol) und das Produkt aus Beispiel 11C 0,27 g, 2,4 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde auf 80°C für 60 Stunden erwärmt, gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel (5% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt, um ein Produkt zu liefern, das in 1:5 Methanol/Methylenchlorid, verdünnt, filtriert wurde, auf einem Dampfbad konzentriert, um das Methylenchlorid zu entfernen und bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden stehen gelassen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (0,062 g) zu liefern.
    Smp. > 260;
    MS (ESI(+)) m/z 323 (M+H)+;
    MS (ESI(–)) m/z 321 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 4.05 (s, 4H), 4.51 (AB q, 4H), 4.99 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 10.12 (bs, 1H);
    Anal. Calcd for C18H14N2O4: C, 67.08; H, 4.38; N, 8.69. Found: C, 66.76; H, 4.67; N, 8.56.
  • Beispiel 30
  • 5-(4-Fluor-3-jodphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e] pyridin-4,6(7H,9H)-dion
  • Beispiel 30A
  • 3-Amino-4-fluorbenzylalkohol
  • 3-Amino-4-fluorbenzoesäure (15 g, 97 mmol) in Tetrahydropyran bei 0°C wurde mit 1,0 M Borantetrahydrofurankomplex (50 ml) behandelt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit zusätzlich 130 ml 1,0M Borantetrahydrofurankomplex behandelt, 10 Stunden gerührt, durch den Zusatz von Methanol gekühl, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert und zwischen wässerigem Natriumbicarbonat/Methylenchlorid aufgeteilt. Die Methylenchloridschicht wurde getrennt, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (Ethylacetat/Hexan 1:1) gereinigt, um 7,0 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (CDCl3) δ 4.58 (s, 2H), 6.67 (br m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.95 (t, 1H).
  • Beispiel 30B
  • 4-Fluor-3-jodbenzylalkohol
  • Das Produkt aus Beispiel 30A (7,0 g, 50 mmol) in Wasser (100 ml) bei 0°C wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (30 ml) bei einer Geschwindigkeit behandelt, um die Temperatur unter 10°C zu halten und dann tropfenweise mit einer wässerigen Lösung von Natriumnitrit (4,35 g, 50 mmol) behandelt. Diese Lösung wurde dann zu einer Lösung von Kaliumjodid (8,13 g, 50 mmol) in Wasser (15 ml) hinzugefügt, auf 60°C für 2 Stunden erwärmt, gekühlt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde mit 10% Natriumhydroxid gewaschen, mit 1M Natriumthiosulfat gewaschen, mit 10% Chlorwasserstoffsäure gewaschen, mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (Ethylacetat/Hexan 7:3) gereinigt, um 6,4 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.69 (t, 1H), 4.66 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H).
  • Beispiel 30C
  • 4-Fluor-3-jodbenzaldehyd
  • Das Produkt aus Beispiel 30B (6,4 g, 26 mmol) in Chloroform (300 ml) wurde mit Mangandioxid (4,5 g, 50 mmol) behandelt, über Nacht gerührt, mit einer zusätzlichen Portion Mangandioxid (2,25 g) behandelt, über Nacht gerührt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (Ethylacetat/Hexan 1:4) gereinigt, um 1,9 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (CDCl3) δ 7.23 (t, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.32 (dd, 1H), 9.91 (s, 1H).
  • Beispiel 30D
  • 5-(4-Fluor-3-jodphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion
  • Eine Mischung des 30% reinen Produkts aus Beispiel 11B (Tetrahydropyran-3,5-dion) (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163–1169) (0,365 g, 2,4 mmol), das Produkt aus Beispiel 30C (0,20 g, 0,80 mmol) und das Produkt aus Beispiel 11C (0,090 g, 0,80 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde wie in Beispiel 29 beschrieben hergestellt, um die Titelverbindung (0,087 g) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    Smp. > 260°C;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 4.05 (s, 4H), 4.50 (AB q, 4H), 4.90 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.57 (dd, 1H), 10.10 (bs, 1H);
    MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+;
    MS (ESI–) m/z 440 (M–H)–;
    Anal. Calcd for C17H13NO4FI: C, 46.28; H, 2.97; N, 3.17. Found: C, 45.38; H, 3.68; N, 2.91.
  • Beispiel 31
  • 5-(5-Brom-2-hydroxyphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion
  • Eine Mischung des 30% reinen Produkts aus Beispiel 11B (Tetrahydropyran-3,5-dion) (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163–1169) (0,81 g, 1,7 mmol), 5-Bromsalicylaldehyd (0,43 g, 2,2 mmol) und das Produkt aus Beispiel 11C (0,20 g, 1,7 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde auf 80°C für 60 Stunden erwärmt und bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden stehen gelassen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (0,12 g) zu liefern.
    Smp. > 260°C;
    MS (ESI(+)) m/z 392 (M+H)+;
    MS (ESI(–)) m/z 390 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 4.03 (s, 4H), 4.48 (AB q, 4H), 4.93 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 9.50 (s, 1H), 10.09 (bs, 1H);
    Anal. Calcd for C17H14NO5Br: C, 52.06; H, 3.60; N, 3.57. Found: C, 51.81; H, 3.45; N, 3.48.
  • Beispiel 32
  • 5-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion
  • Eine Mischung von 30% reinem Produkt aus Beispiel 11B (Tetrahydropyran-3,5-dion) (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163–1169) (0,81 g, 1,7 mmol), 4-Fluor-3-(trifluormethyl) benzaldehyd (0,42 g, 2,2 mmol) und das Produkt aus Beispiel 11C (0,20 g, 1,7 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde wie in Beispiel 31 beschrieben hergestellt, um die Titelverbindung (0,12 g) eines weißen Feststoffs zu liefern.
    Smp. > 260°C;
    MS (ESI(+)) m/z 384 (M+H)+, 401 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 382 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 4.06 (s, 4H), 4.51 (AB q, 4H), 5.01 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.52 (d, 2H), 10.11 (bs, 1H);
    Anal. Calcd for C18H13NO4F4: C, 56.40; H, 3.42; N, 3.65. Found: C, 56.13; H, 3.62; N, 3.45.
  • Beispiel 33
  • 5-(3,4-Dichorphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion
  • Eine Mischung von 30% reinem Produkt aus Beispiel 11B (Tetrahydropyran-3,5-dion) (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163–1169) (0,81 g, 1,7 mmol), 3,4-Dichlorbenzaldehyd (0,39 g, 2,2 mmol) und das Produkt aus Beispiel 11C (0,20 g, 1,7 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde wie in Beispiel 31 beschrieben hergestellt, um die Titelverbindung (0,15 g) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    Smp. > 260°C;
    MS (ESI(+)) m/z 366 (M+H)+, 383 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 364 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 4.05 (s, 4H), 4.50 (AB q, 4H), 4.94 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 10.12 (bs, 1H);
    Anal. Calcd for C17H13NO4Cl2·0.375 C2H6O: C, 55.60; H, 4.01; N, 3.65. Found: C, 55.21; H, 3.64; N, 3.36.
  • Beispiel 34
  • 5-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion
  • Eine Mischung von Tetrahydropyran-3,5-dion (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163–1169) (0,27 g, 2,4 mmol), 2,1,3-Benzoxadiazol-5-carboxaldehyd (Gasco, A. M. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. (1996), 31, 3–10) (0,54 g, 2,9 mmol) und das Produkt aus Beispiel 11C (0,27 g, 2,4 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde wie in Beispiel 29 beschrieben hergestellt, um die Titelverbindung (0,088) als einen Feststoff zu liefern.
    Smp. > 260°C;
    MS (ESI(–)) m/z 338 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 4.08 (s, 4H), 4.54 (AB q, 4H), 5.06 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 10.23 (bs, 1H);
    Anal. Calcd for C17H13N3O5·0.5 C2H6O: C, 59.15; H, 4.26; N, 11.83. Found: C, 59.09; H, 4.32; N, 11.99.
  • Beispiel 35
  • 5-(5-Nitro-2-thienyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion
  • Eine Mischung von 30% reinem Beispiel 11B (Tetrahydropyran-3,5-dion) (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163–1169) (0,60 g, 1,3 mmol), 5-Nitro-2-thiophencarboxaldehyd (0,25 g, 1,6 mmol) und das Produkt aus Beispiel 11C (0,15 g, 1,3 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde wie in Beispiel 29 beschrieben hergestellt, um die Titelverbindung (0,087 g) als einen Feststoff zu liefern.
    MS (ESI(+)) m/z 366 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 347 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 4.10 (dd, 2H), 4.17 (d, 2H), 4.52 (AB q, 4H), 5.22 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 10.35 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C15H12N2O6S·0.25 H2O·0.25 C2H6O: C, 51.10; H, 3.87; N, 7.69. Found: C, 51.04; H, 3.92; N, 7.41.
  • Beispiel 36
  • 5-(5-Nitro-3-thienyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion
  • Eine Mischung von 30% reinem Produkt aus Beispiel 11B (Tetrahydropyran-3,5-dion) (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163–1169) (0,60 g, 1,3 mmol), 2-Nitrothiophen-4-carboxaldehyd (0,25 g, 1,6 mmol) und das Produkt aus Beispiel 11C (0,15 g, 1,3 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde wie in Beispiel 29 beschrieben hergestellt, um die Titelverbindung (0,84 g) als einen Feststoff zu liefern.
    Smp. > 260°C;
    MS (ESI(+)) m/z 366 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 347 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 4.09 (AB q, 4H), 4.50 (AB q, 4H), 5.01 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 10.15 (bs, 1H);
    Anal. Calcd for C15H12N2O6S·0.25 H2O: C, 51.06; H, 3.57; N, 7.94. Found: C, 51.33; H, 3.78; N, 7.57.
  • Beispiel 37
  • 9-(4-Fluor-3-jodphenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b] thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid
  • Beispiel 37A
  • tert-Butyl 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-8-oxo-2,3,5,7,8,9-hexahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-4-carboxylat 1,1-Dioxid
  • Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 12C (0,040 g, 0,96 mmol), di-tert-Butyldicarbonat (0,12 g, 0,55 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,0020 g, 0,016 mmol) in Acetonitril (3 ml) wurde für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel (2:1 und dann 1:1 Hexanen/Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung (0,035 g) zu liefern, das nach Stehenlassen auskristallisierte.
    MS (ESI(+)) m/z 531 (M+NH4)+.
  • Beispiel 37B
  • tert-Butyl 9-[4-Flzor-3-(trimethylstannyl)phenyl]-8-oxo-2,3,5,7,8,9-hexahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-4-carboxylat 1,1-Dioxid
  • Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 37A (0,035 g, 0,068 mmol) in wasserfreiem 1,4-Dioxan (1 ml) wurde unter einer Atmosphäre von Stickstoff mit Hexamethylditin (0,14 ml, 0,5 mmol) behandelt, mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,050 g, 0,043 mmol) behandelt, bei 100°C für 1 Stunde gerührt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel (3:2 Hexane:Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung (0,031 g) zu liefern, das beim Stehen kristallisierte.
    MS (ESI(+)) m/z 598 (M+H)+.
  • Beispiel 37C
  • 9-(4-Fluor-3-jodphenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid
  • Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 37B (0,023 g, 0,038 mmol) in 1% Essigsäure in Methanol (25 ml) wurde mit N-Chlorsuccinimid (0,010 g, 0,077 mmol) behandelt, dann mit Natriumjodid (0,011 g, 0,077 mmol) behandelt, für 10 Minuten gerührt, mit pulverisiertem Natriumthiosulfatpentahydrat (0,020 g, 0,080 mmol) behandelt, für 10 Minuten gerührt und bis zur Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) behandelt, bei Umgebungstemperatur für 15 Minuten gerührt und bis zur Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) behandelt, leicht auf einem Dampfbad für 1 Minute erwärmt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und bis zur Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel (2% Methanol und dann 5% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt, um die Titelverbindung (0,0156 g) zu liefern.
    Smp. > 260°C;
    MS (ESI(–)) m/z 460 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.77-2.90 (m, 1H), 3.01-3.14 (m, 1H), 3.32-3.43 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 4.87 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 10.13 (bs, 1H);
    Anal. Calcd for C16H13NO4SFI: C, 41.66; H, 2.84; N, 3.04. Found: C, 41.28; H, 2.79; N, 2.87.
  • Beispiel 38
  • 5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2,3,5,7,8,9-hexahydro-1H-cyclopenta[b] [1,7]naphthyridin-4,6-dion Hydrochlorid
  • Beispiel 38A
  • 2-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-2,3,5,7,8,9-hexahydro-1H-cyclopenta[b][1,7]naphthyridin-4,6-dion
  • Eine Mischung von 3-Amino-2-cyclpenten-1-on (Kikani, B.B., Synthesis, (1991), 2, 176) (0,78 g, 8 mmol), 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (1,12 g, 8 mmol) und N-Benzylpiperidin-3,5-dion (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458–7464) (1,78 g, 8 mmol) in Ethanol (8 ml) wurde wie in Beispiel 5A hergestellt, um 1,8 g der Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI(–)) m/z 421 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.3 (m, 2H), 2.5-2.72 (m, 2H), 3.07 (Abqu, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.42 (m, 7H), 10.28 (s, 1H).
  • Beispiel 38B
  • (1R,2S,5R)-4-Methyl-2-(1-methyl-1-phenylethyl)cyclohexyl 5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4,6-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-2H-cyclopenta[b][1,7]naphthyridin-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 38A (1,8 g, 4,3 mmol) wurde wie in Beispiel 5B hergestellt, um 0,2 g der Titelverbindung als ein weniger polares Isomer zu liefern.
    MS (ESI(–)) m/z 589 (M–H)–.
  • Beispiel 38C
  • 5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2,3,5,7,8,9-hexahydro-1H-cyclopenta[b][1,7]naphthyridin-4,6-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 38B (0,2 g, 0,33 mmol) wurde mit 48% Bromwasserstoff in Essigsäure (4 ml) behandelt für 72 Stunden gerührt, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid konzentriert und mit Methylenchlorid (3×) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Reinigung des Rückstands auf Silikagel (10% Ethanol/Ammoniak gesättigtes Methylenchlorid), um die Titelverbindung (0,03 g) zu liefern, die zu dem HCl Salz umwandelt wurde.
    MS (ESI(–)) m/z 331 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.28 (t, 2H), 2.52-2.7 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.32 (dd, 1H), 10.18 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C17H14N2FClO2·HCl·2H2O: C, 50.49; H, 4.51; N, 6.73. Found: C, 49.52; H, 4.26; N, 6.09.
  • Beispiel 39
  • 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,6,7,9-tetrahydrofuro[3,4-b][1,7] naphthyridin-1,8(3H,4H)-dion Hydrochlorid
  • Beispiel 39A
  • Methyl 7-Benzyl-4-(3-brom-4-fluorphenyl)-2-methyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro[1,7]naphthyridin-3-carboxylat
  • Eine Lösung von Methyl 3-Aminocroton (0,58 g, 5 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (1,0 g, 5 mmol) und N-Benzylpiperidin-3,5-dion (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458–7464), (1,1 g, 5 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde unter Rückfluß in einem geschlossenen Rohr für 24 Stunden erwärmt und konzentriert. Reinigung des Rückstands auf Silikagel, unter Elution mit 5% Ethanol/Methylenchlorid, um die Titelverbindung (1,3 g) als einen gelben Schaum zu liefern.
    MS (ESI(–)) m/z 485 (M–H)–.
  • Beispiel 39B
  • 6-Benzyl-9-(3-brom-4-fluorphenyl)-5,6,7,9-tetrahydrofuro[3,4-b][1,7]naphthyridin-1,8(3H,4H)-dion
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 39A (3,1 g, 6,s mmol) in Chloroform (50 ml) wurde auf 0°C gekühlt, mit 90% Pyridiniumtribromid (2,45 g, 6,9 mmol) behandelt auf Umgebungstemperatur erwärmt, für 16 Stunden gerührt und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde isoliert, getrocknet (MgSO4), filtriert, unter Rückfluß für 16 Stunden erhitzt und in einem Eisbad gekühlt. Das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um die Titelverbindung (2,1 g) als getönte Kristalle zu liefern.
    MS (ESI(–)) m/z 467 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3.08 (AB q, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.65 (d, 2H), 4.7 (s, 1H), 4.9 (AB q, 2H), 7.3 (m, 7H), 7.47 (m, 1H). 10.1 (1H).
  • Beispiel 39C
  • 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,6,7,9-tetrahydrofuro[3,4-b][1,7]naphthyridin-1,8(3H,4H)-dion Hydrochlorid
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 39B (0,35 g, 0,75 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde mit Vinylchlorformat (0,1 ml, 1,2 mmol) behandelt, bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt, bis zur Trockenheit konzentriert, mit Ethanol (10 ml) behandelt, mit 6N HCl (3 ml) behandelt, unter Rückfluß für 5 Stunden erhitzt und bis zur Trockenheit konzentriert. Reinigung des Rückstands auf Silikagel (10:90:1 Ethanol/Methylenchlorid/gesättigtem Ammoniuhydroxid) gereinigt, um die Titelverbindung (0,08 g) zu liefern, das zu dem HCl Salz umgewandelt wurde.
    Smp. 255–257°C;
    MS (ESI(–)) m/z 377 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3.2 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.7 (s, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 10.25 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C16H11N2FBrO3·HCl·0.5 C2H5OH: C, 46.65; H, 3.45; N, 6.40. Found: C, 46.99; H, 3.69; N, 6.42.
  • Beispiel 40
  • 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,6,7,9-tetrahydrofuro[3,4-b][1,7] naphthyridin-1,8(3H,4H)-dion Hydrochlorid
  • Beispiel 40A
  • (1R,2S,5R)-5-Methyl-2-(1-methyl-1-phenylethyl)cyclohexyl 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,8-dioxo-1,4,5,7,8,9-hexahydrofuro[3,4-b][1,7]naphthyridin-6(3H)-carboxylat
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 39C (1,46 g, 2,13 mmol) in Tetrahydrofuran (70 ml) wurde mit 8-Phenylmentholchlorformat behandelt, hergestellt aus (–)-8-Phenylmenthol, wie in (Yamamoto, Y., J. Amer. Chem. So. (1992), 114, 121–125) (1,1 g, 3,74 mmol) beschrieben, unter Rückfluß für 36 Stunden erhitzt, filtriert, um das unreagierte Ausgangsmaterial zu entfernen und konzentrieren. Reinigung des Rückstands auf Silikagel (9:9:2 Methylenchlorid/Ethylacetat/Hexan), lieferte die Titelverbindung (0,46 g) als das weniger polare Diastereomere.
    MS (ESI(–)) m/z 635 (M–H)–.
  • Beispiel 40B
  • 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,6,7,9-tetrahydrofuro[3,4-b][1,7]naphthyridin-1,8(3H,4H)-dion Hydrochlorid
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 40A (0,4 g, 0,63 mmol) in Essigsäure (2 ml) wurde mit 48% Bromwasserstoffsäure (0,5 ml) behandelt, auf 60°C für 5 Stunden erwärmt, auf Umgebungstemperatur gekühlt, mit gesättigtem Ammoniumhydroxid neutralisiert und mit Chloroform (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel (20:80:1 Ethanol/Methylenchlorid/gesättigtem Ammoniumhydroxid) gereinigt, um das unreagierte Ausgangsmaterial (0,21 g) und die Titelverbindung (0,05 g) zu liefern, das zu dem HCl Salz umgewandelt wurde.
    MS (ESI(–)) m/z 379 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) (free base) δ 3.25 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.7 (s, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.5 (dd, 1H), 10.23 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C16H11N2BrFO3·HCl·H2O: C, 44.42; H, 3.26; N, 6.47. Found: C, 44.74; H, 3.93; N, 6.51.
  • Beispiel 41
  • 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-7,7-dimethyl-5,8,9,10-tetrahydro-1H-pyrano[3,4-b]chinolin-4,6(3H,7H)-dion
  • Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 11C (0,16 g, 1,4 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,29 g, 1,4 mmol), 4,4-Dimethyl-1,3-cyclohexandion (2,0 g, 1,4 mmol) und Ethanol (18 ml) wurde auf 80°C für 60 Stunden erwärmt, gekühlt, zu einem Öl konzentriert und pulverisiert mit 3:1 Ethanol/Diethylether (3×). Der resultierende Feststoff wurde getrocknet, um die Titelverbindung (0,11 g) als einen gelben Feststoff zu liefern.
    Smp. > 260°C;
    MS (DCI/NH3) m/z 420 (M+H)+;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9.76 (br s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.24-7.13 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.46 (AB q, 2H, JAB = 11.2, dvAB = 15.9 Hz), 4.01 (s, 2H), 2.68-2.48 (m, 2H), 1.78 (t, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H);
    13C NMR (DMSO-d6) δ 199.7, 191.2, 155.9, 149.9, 144.5, 131.9, 128.5, 116.2, 110.1, 108.6, 107.2, 107.0, 71.2, 63.2, 39.6, 34.0, 31.4, 24.7, 24.0, 23.1;
    Anal. Calcd for C20H19BrFNO3: C, 57.16; H, 4.56; N, 3.33. Found: C, 57.10; H, 4.70; N, 3.19.
  • Beispiel 42
  • (9R)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,9-dihydro-3H-furo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-1,8(4H,7H)-dion
  • Die Enantiomere von Beispiel 25C wurden durch chirale Chromatographie auf einer Chiralpak AS Säule (5,0 cm Innendurchmesser, 50 cm Länge, 20 Mikron Verpackung) getrennt, unter Verwendung von 80:20 Hexan:Ethanol bei einer Flußgeschwindigkeit von 117 ml/Minute als der mobilen Phase. Insgesamt wurde 227 mg in 100 ml heißem Ethanol (drei Injektionen von 20 ml, 40 ml und 40 ml) wurden verwendet, um das sich schneller bewegende Isomer zu liefern, das durch Chromatographie auf Silikagel wieder gereinigt wurde, unter Verwendung eines Gradienten von 1%–2% und 5% Methanol in Methylenchlorid, um die Titelverbindung (0,080 g) zu liefern.
    MS (ESI(+)) m/z 380 (M+H)+, 397 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 378 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 4.06 (s, 2H), 4.54 (AB q, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.88 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 10.50 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C16H11NO4FBr·0.1875 CH2Cl2: C, 49.09; H, 2.89; N, 3.54. Found: C, 49.11; H, 2.93; N, 3.17.
  • Beispiel 43
  • (9S)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,9-dihydro-3H-furo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-1,8(4H,7H)-dion
  • Die Titelverbindung (0,080 g) wurde als das sich langsamer bewegende Isomer aus dem Verfahren, das in Beispiel 42 beschrieben ist, geliefert.
    MS (ESI(+)) m/z 380 (M+H)+, 397 (M+NH4)+;
    MS (ESI(–)) m/z 378 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 4.06 (s, 2H), 4.54 (AB q, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.88 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 10.50 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C16H11NO4FBr·0.125 CH2Cl2: C, 49.56; H, 2.90; N, 3.58. Found: C, 49.54; H, 3.07; N, 3.27.
  • Beispiel 44
  • 10-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H-pyrano[3,4-b][1,6]naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion
  • Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 11C (0,023 g, 0,2 mmol), Piperidin-2,4-dion (Nakagawa, Schema., Heterocycles (1979), 13, 477–495), (0,23 g, 0,2 mmol), 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (0,032 g, 0,2 mmol) und Ethanol (2 ml) wurde auf 80°C für 60 Stunden erwärmt und auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (APCI(+)) m/z 349 (M+H)+;
    MS (APCI(–)) m/z 347 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.34-2.57 (m, 2H), 3.13-3.28 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.45 (AB q, 2H), 4.96 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.17 (ddd, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.28 (dd, 1H), 9.55 (s, 1H).
  • Beispiel 45
  • 10-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H-pyrano[3,4-b][1,6]naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion
  • Beispiel 11C wurde wie in Beispiel 44 verarbeitet, aber unter Substitution von 3,4-Dichlorbenzaldehyd für 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (APCI(+)) m/z 365 (M+H)+;
    MS (APCI(–)) m/z 363 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.36-2.58 (m, 2H), 3.14-3.26 (m, 2H), 4.00 (AB q, 2H), 4.45 (AB q, 2H), 4.96 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 9.57 (s, 1H).
  • Beispiel 46
  • 10-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,6,10-tetrahydro-2H-pyrano[3,4-b][1,6]naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion
  • Beispiel 11C wurde wie in Beispiel 44 hergestellt, aber unter Substitution von 4-Chlor-3-(trifluormethyl)benzaldehyd für 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (APCI(+)) m/z 399 (M+H)+;
    MS (APCI(–)) m/z 397 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.36-2.58 (m, 2H), 3.15-3.26 (m, 2H), 4.00 (AB q, 2H), 4.45 (AB q, 2H), 5.02 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 9.60 (s, 1H).
  • Beispiel 47
  • 10-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H-pyrano[3,4-b][1,6]naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion
  • Beispiel 11C wurde wie in Beispiel 44 hergestellt, aber unter Substitution von 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd für 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (APCI(–)) m/z 374 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.42-2.57 (m, 2H), 3.16-3.30 (m, 2H), 4.01 (AB q, 2H), 4.46 (AB q, 2H), 5.03 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 9.62 (s, 1H).
  • Beispiel 48
  • 10-(3,4-Dibromphenyl)-3,4,6,10-tetrahyddro-2H-pyrano[3,4-b][1,6]naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion
  • Beispiel 11C wurde hergestellt wie in Beispiel 44, aber unter Substitution von 3,4-Dibrombenzaldehyd für 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (APCI(+)) m/z 453 (M+H)+;
    MS (APCI(–)) m/z 451 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.41-2.57 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 4.00 (AB q, 2H), 4.45 (AB q, 2H), 4.93 (s, 1H), 7.09 (bs, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 9.56 (s, 1H).
  • Beispiel 49
  • 10-(5-Nitro-3-thienyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H-pyrano[3,4-b][1,6]naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion
  • Beispiel 11C wurde hergestellt wie in Beispiel 44, aber unter Substitution von 5-Nitrothiophen-3-carboxaldehyd für 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (APCI(+)) m/z 348 (M+H)+;
    MS (APCI(–)) m/z 346 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.39-2.54 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.42 (AB q, 2H), 5.00 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 9.69 (bs, 1H).
  • Beispiel 50
  • 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,8,9,10-tetrahydro-1H-thiopyrano[3,4-b]chinolin-4,6(3H,7H)-dion
  • Eine Mischung von Thiopyran-3,5-dion (Fehnel, Ethylacetat. A., J. Amer. Chem. Soc., (1955), 77, 4241–4244) (0,12 g, 1,0 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,20 g, 1,0 mmol), 3-Amino-2-cyclohexen-1-on (0,11 g, 1,0 mmol) und Ethanol (5 ml) wurde auf 80°C in einem geschlossenen Rohr für 60 Stunden erwärmt und auf Umgebungstemperatur gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und für 16 Stunden unter hohem Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (0,13 g) zu liefern.
    MS (APCI(+)) m/z 408 (M+H)+;
    MS (APCI(–)) m/z 406 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1.77-1.88 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.25 (dd, 2H), 2.46-2.62 (m, 2H), 3.10 (dd, 1H), 3.48 (ddd, 2H), 3.82 (d, 1H), 4.96 (s, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 9.71 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C18H15BrFNO2S: C, 52.95; H, 3.70; N, 3.43. Found: C, 52.81; H, 3.79; N, 3.17.
  • Beispiel 51
  • 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,7,8,9-tetrahydrocyclopenta[b]thiopyrano[4,3-e]pyridin-4,6(1H,3H)-dion
  • Thiopyran-3,5-dion (Fehnel, Ethylacetat. A., J. Amer. Chem. Soc., (1955), 77, 4241–4244) (0,12 g, 1,0 mmol) wurde hergestellt wie in Beispiel 50 beschrieben, aber unter Substitution von 3-Amino-2-cyclopenten-1-on für 3-Amino-2-cyclohexen-1-on, um einen Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1:1 Aceton:Methylenchlorid, um die Titelverbindung (0,13 g) zu liefern.
    MS (APCI(+)) m/z 394 (M+H)+;
    MS (APCI(–)) m/z 392 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.28 (t, 2H), 2.48-2.73 (m, 2H), 3.14 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 4.72 (s, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 10.27 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C17H13NO2SFBr: C, 51.79; H, 3.32; N, 3.55. Found: C, 51.46; H, 3.49; N, 3.39.
  • Beispiel 52
  • 10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H-pyrano[3,4-b][1,6]naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion
  • Beispiel 11C wurde verarbeitet wie in Beispiel 44, aber unter Substitution von 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd für 3-Chlor-4- fluorbenzaldehyd, um die Titelverbindung (0,79 g) zu liefern.
    MS (APCI(+)) m/z 393 (M+H)+;
    MS (APCI(–)) m/z 391 (M–H)–;
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.38-2.60 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.45 (AB q, 2H), 4.95 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.16-7.28 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 9.59 (s, 1H);
    Anal. Calcd for C17H14N2O3FBr: C, 51.93; H, 3.59; N, 7.12. Found: C, 51.68; H, 3.83; N, 7.10.
  • Bestimmung der Kaliumkanalöffungsaktivität
  • Membranhyperpolarisationsassays
  • Verbindungen wurden auf die Kaliumkanalöffungsaktivität hin bewertet unter Verwendung von primär kultivierten Guinea-Schwein-Harnblasen(GPB)Zellen.
  • Für die Herstellung von glatten Harnblasenmuskelzellen wurden Harnblasen von männlichen Guineaschweinen (Hartley, Charles River, Wilmington, MA), die 300–400 Gramm (g) wogen, entfernt und in eiskalte Ca2+-freie Krebslösung gegeben (Zusammensetzung, Millimolar, (mM): KCl, 2,7; KH2PO4, 1,5; NaCl, 75; Na2HPO4, 9,6; Na2HPO4·7H2O, 8; MgSO4, 2; Glukose, 5; HEPES, 10; pH 7,4). Die Zellen wurden durch enzymatische Dissoziation isoliert (Klockner U. und Isenberg, G., Pflugers Arch. (1985), 405, 329–339). Die Blase wurde in kleine Abschnitte geschnitten und in 5 Millilitern (ml) der Krebslösung enthaltend 1 Milligramm pro Milliliter (mg/ml) von Kollagenase (Sigma, St. Louis, MO) und 0,2 mg/ml Pronase (Calbiochem, La Jolla, CA) unter kontinuierlichem Rühren in einem Zellinkubator für 30 Minuten inkubiert. Die Mischung wurde dann bei 1300 × g für 5 Minuten zentrifugiert und das Pellet wurde in Dulbeccos's Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) (GIBCO, Gaithersbur, MD) resuspendiert und wieder zentrifugiert, um restliches Enzym zu entfernen. Das Zellpellet wurde in 5 ml Wachstumsmedium resuspendiert (Zusammensetzung: Dulbecco's modifiziertes Eagles's Medium ergänzt mit 10% fetalem Rinderserum, 100 Einheiten/ml Penizillin, 100 Einheiten/ml Strptomycin und 0,25 mg/ml Amphotericin B) und weiter dissoziiert durch pipettieren der Suspension durch eine Flammen-gereinigte Pasteurpipette und Hindurchführen durch eine Polypropylenmaschenmembran (Spectrum, Houston, TX). Die Zelldichte wurde auf 100,000 Zellen/ml eingestellt durch Resuspension in Wachstumsmedium. Die Zellen wurden in schwarze 96 Auskerbungen Platten mit durchsichtigem Boden (Packard) für Membranpotentialstudien bei einer Dichte von 20,000 Zellen/Auskerbung beschichtet und in einem Zellinkubator gehalten mit 90% Luft: 10% CO2 bis zum Zusammenfluß. Es wurde bestätigt, daß die Zellen vom glatten Muskeltyp sind durch Cytoskelettfärbung unter Verwendung eines monoklonalen Maus anti-Mensch-α-glatten Muskelaktins (Biomed, Foster City, CA).
  • Die funktionelle Aktivität an Kaliumkanälen wurde gemessen durch Bewerten der Änderungen in Membranpotential unter Verwendung des Bis-Oxonolfarbstoffs DiBAC(4)3 (Molecular Probes) in einem 96-Auskerbungen Zell-basierten kinetischen Assaysystem unter Verwendung eines fluoreszenten Bild-gebenden Plattenlesegeräts (FLIPR) (K.S. Schroeder et al., J. Biomed. Screen., Band 1, Seite 75–81 (1996)). DiBAC(4)3 ist eine anionische potentiometrische Sonde, welche zwischen Zellen und extra zellulärer Lösung in einer Membranpotential-abhängigen Art und Weise aufteilt. Mit ansteigendem Membranpotential (zum Beispiel K+ Depolarisation), unterteilt die Sonde weiterhin in die Zelle; dies wird gemessen als ein Anstieg in der Fluoreszenz aufgrund von Farbstoffwechselwirkung mit intrazellulären Lipiden und Proteinen. Umgekehrt ruft ein absinkendes Membranpotential (Hyperpolarisation durch Kaliumkanalöffner) eine Verminderung in der Fluoreszenz hervor.
  • Zusammenfließende Guinea-Schwein-Harnblasenzellen, kultiviert in schwarzen 96-Auskerbungen Platten mit durchsichtigem Boden wurden zwei mal mit 200 ml Assaypuffer (Zusammensetzung, mM: HEPES, 20; NaCl, 120; KCl, 2; CaCl2, 2; MgCl2, 1; Glukose, 5; pH 7,4 bei 25°C) enthaltende 5 μM DiBAC(4)3 gespült und mit 180 ml des Puffers in einen Zellinkubator für 30 Minuten bei 37°C inkubiert, um die Farbstoffverteilung entlang der Membran sicher zu stellen. Nach Aufzeichnen der Basislinienfluoreszenz für 5 Minuten wurden die Referenz- oder Testverbindungen, hergestellt bei 10 mal der Konzentration in dem Assaypuffer, direkt zu den Auskerbungen hinzugefügt.
  • Änderungen in der Fluoreszenz wurden für zusätzliche 25 Minuten überwacht. Hyperpolarisationsreaktionen wurden hinsichtlich irgendwelcher Hintergrundgeräusche korrigiert und normalisiert auf die Reaktion, die mit 10 μM der Referenzverbindung P1075 (als 100% betrachtet), einen potenten Öffner der glatten Muskel KATP Kanäle beobachtet wurde (Quast et al., Mol. Pharmacol., Band 43, Seiten 474–481 (1993)).
  • Routinemäßig wurden fünf Konzentrationen von P1075 oder Testverbindungen (log oder halb-log Verdünnungen) bewertet und die maximalen steady-state Hyperpolarisationswerte (ausgedrückt als relativ zu P1075) wurden als eine Funktion der Konzentration aufgetragen. Die EC50 (Konzentration, die 50% der maximalen Reaktion für die Testprobe hervorruft) Werte wurden berechnet durch nicht lineare Regressionsanalyse unter Verwendung einer vier Parameter sigmoiden Gleichung. Die maximale mikromolare EC50 Reaktion jeder Verbindung (ausgedrückt als relativ zu P1075) wird angezeigt. Vorratslösungen von Verbindungen wurden hergestellt in 100% DMSO und weitere Verdünnungen wurden in dem Assaypuffer durchgeführt und zu einer 96-Auskerbungen Platte hinzugefügt. Tabelle 1 Membranhyperpolarization (MHP) in Guinea-Schwein-Blasen (GPB) Zellen
    Beispiel Nummer Maximale Reaktion (% P1075) EC50 (μM)
    1 96 0,027
    2 88 0,65
    3 41 27
    4 21
    5 97 0,19
    6 83 1,0
    7 75 0,57
    8 33 5,0
    9 89 2,6
    10 87 1,4
    11 104 0,023
    12 101 0,014
    13 101 0,24
    14 99 0,40
    15 90 0,64
    16 57 8,8
    17 93 0,0042
    18 95 0,058
    19 94 1,8
    20 93 0,035
    21 79 0,066
    22 85 0,046
    23 82 0,040
    24 74 0,73
    25 106 0,0098
    26 90 0,013
    27 87 0,97
    28 98 0,064
    29 87 1,1
    30 84 0,0074
    31 83 1,3
    32 102 0,015
    33 92 0,0034
    34 88 0,091
    35 98 0,025
    36 98 0,082
    37 105 0,00064
    38 82 0,39
    39 80 0,68
    40 111 0,32
    41 66 0,071
    42 102 0,026
    43 98 0,011
    44 96
    45 85 0,20
    46 83 0,34
    47 91 0,49
    48 91 0,084
    49 85 2,3
    50 108 0,084
    51 88 0,12
    52 105 0,38
  • In vitro funktionelle Modelle
  • Verbindungen wurden auf funktionelle Kaliumkanalöffnungsaktivität hin bewertet unter Verwendung von Gewebestreifen erhalten von Landrace Schweinblasen.
  • Landrace Schweinblasen wurden erhalten von weiblichen Landrace Schweinen von 9–30 kg. Landrace Schweine wurden getötet mit einer intraperitonealen Injektion von Pentobarbitallösung, Somlethal®, J. A. Webster Inc., Sterling MA. Die gesamte Blase wurde entfernt und sofort in Krebs Ringer Bicarbonatlösung gegeben (Zusammensetzung, mM: NaCl, 120; NaHCO3, 20; Dextrose, 11; HCl, 4,7; CaCl2, 2,5; MgSO4, 1,5; KH2PO4, 1,2; K2EDTA, 0,01, ins Gleichgewicht gebracht mit 5 CO2/95% O2 pH 7,4 bei 37°C). Propranolol (0,004 mM) wurde in alle Assays eingeschlossen, um β-Adrenozeptoren zu blockiern. Die trigonalen und Domeabschnitte wurden verworfen. Streifen 3–5 Millimeter (mm) breit und 20 mm lang wurden hergestellt aus dem restlichen Gewebe, in einer runden Form ausgeschnitten. Die Mukosalschicht wurde entfernt. Ein Ende wurde an einen feststehenden Glasstab fixiert und das andere an einen Grass FT03 Messfühler bei einer Basisvorladung von 1,0 g. Zwei parallele Platinelektroden wurden in den feststehenden Glasstab eingeschlossen, um eine Feldstimulation von 0,05 Herz, 0,5 Millisekunden bei 20 Volt bereitzustellen. Diese Niedrigfrequenzstimulation erzeugte eine stabile Zuckungsreaktion von 100–500 Zentigramm. Man ließ das Gewebe sich ins Gleichgewicht bringen für mindestens 60 Minuten und startete mit 80 mM KCl. Eine Kontrollkonzentrationsreaktionskurve (kumulativ) wurde erzeugt für jedes Gewebe unter Verwendung des Kaliumkanalöffners P1075 als den Kontrollagonisten. P1075 eliminierte die stimulierte Zuckung vollständig in einer Dosis-abhängigen Art und Weise über einen Konzentrationsbereich von 10–9 bis 10–5 M unter Verwendung von 1/2 log Inkrementen. Nach einer 60 Minuten Spülperiode wurde eine Konzentrationsantwortkurve (kumulativ) für den Testagonisten erzeugt in derselben Art und Weise wie für den Kontrollagonisten P1075 verwendet wurde. Die maximale Wirkungskraft jeder Verbindung (ausgedrückt als relativ zu P1075) wird berichtet. Die Menge an Wirkstoff, die notwendig ist, um 50% der maximalen Reaktion des Wirkstoffs zu bewirken (ED50) wurde berechnet unter Verwendung von "ALLFIT" (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97 (1980)), und Agonistenstärken wurden ausgedrückt als pD2 (dem negativen Logarithmus). Agonistenstärken wurden auch ausgedrückt als ein Index relativ zu P1075. Der Index wurde berechnet durch Teilen der ED50 für P1075 durch die ED50 für den Testagonisten in einem gegebenen Gewebe. Jedes Gewebe wurde nur für einen Testagonisten verwendet und die Indizäs, die von jedem Gewebe erhalten wurden, wurden im Durchschnitt genommen, um einen durchschnittlichen Index der Stärke bereitzustellen. Diese Daten sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Funktionelle Kaliumkanalöffnungsaktivität in isolierten Blasenstreifen
    Landrace Schwein Blase
    Beispiel Nummer Wirksamkeit (%P1075) pD2 Index
    1 97 6,9 0,36
    2 99 5,8 0,041
    5 100 6,4 0,16
    6 100 5,4 0,022
    7 97 5,4 0,040
    8 90 5,2 0,023
    9 82 3,9 0,0015
    10 96 4,3 0,0028
    11 91 6,8 1,2
    12 85 7,2 3,3
    13 98 5,9 0,13
    15 100 5,7 0,027
    18 100 7,3 1,6
    19 100 6,0 0,70
    20 93 5,6 0,43
    22 100 5,6 0,027
    24 100 6,0 0,055
    28 94 6,7 0,42
    29 89 5,8 0,075
    30 100 7,6 1,1
    31 85 5,1 0,065
    32 100 6,3 0,41
    33 93 5,9 0,27
    34 93 7,0 0,96
    35 100 7,4 1,8
    36 100 6,5 0,24
    37 95 7,3 2,1
    38 80 5,3 0,024
    39 96 5,6 0,036
    40 91 6,0 0,13
    42 95 6,2 0,17
    43 88 6,7 0,68
    47 96 6,2 0,28
    52 99 5,3 0,069
  • Wie durch die Daten in Tabellen 1 und 2 gezeigt, reduzieren die Verbindungen dieser Erfindung stimulierte Kontraktionen der Blase durch Öffnen von Kaliumkanälen und können deshalb Nützlichkeit haben in der Behandlung von Symptomen und/oder Erkrankungen, die mit Kaliumkanalöffner verhindert oder verbessert werden können.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger", wie hierin verwendet, bedeutet ein nicht toxisches, inertes festes, halb-festes oder flüssiges Füllstoff-, Verdünnungsmittel-, Verkapselungsmaterial oder eine Formulierungshilfe jeden Typs.
  • Einige Beispiele für Materialien, welche als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker, wie zum Beispiel Laktose, Glukose und Saccharose; Stärken wie zum Beispiel Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und ihre Derivate, wie zum Beispiel Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zelluloseacetat; pulverisierter Tragant; Malz; Gelatine; Talkum; Bindemittel, wie zum Beispiel Kakaobutter und Suppositorienwachse; Öle, wie zum. Beispiel Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Safloröl, Sesamöl, Olivenöl, Maiskeimöl und Sojabohnenöl; Glykole; wie zum Beispiel Propylenglykol; Ester wie zum Beispiel Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffersubstanzen wie zum Beispiel Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; Pyrogen-freies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringer Lösung; Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen, ebenso wie andere nicht toxische kompatible Schmiermittel, wie zum Beispiel Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, ebenso wie Farbstoffe, Freisetzungsmittel, Beschichtungsmittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe, Konservierungsmittel und Antioxidantien können auch in der Zusammensetzung vorhanden sein, gemäß der Beurteilung der formulierenden Person.
  • Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen formuliert, mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, für die parenterale Injektion oder für die rektale Verabreichung formuliert sein.
  • Weiter innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I-VIII, hergestellt und formuliert in Kombination mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, für die parenterale Injektion oder für die rektale Verabreichung formuliert sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen oder anderen Säugetieren oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Pulver, Salben oder Tropfen), bucal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden. Der Ausdruck "parenteral", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Arten der Verabreichung, welche intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrasternale, subkutane, intraartikuläre Injektion und Infusion einschließen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung für die parenterale Injektion umfassen pharmazeutisch verträgliche sterile wässerige oder nicht wässerige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver für die Rekonstitution in sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen. Beispiele für geeignete wässerige und nicht wässerige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel schließen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerol und dergleichen) geeignete Mischungen davon, pflanzliche Öle (wie zum Beispiel Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie zum Beispiel Ethyloleat ein. Eine geeignete Fluidität kann aufrecht erhalten werden, zum Beispiel durch die Verwendung einer Beschichtung, wie zum Beispiel Lecithin, durch das aufrecht erhalten der erforderlichen Partikelgröße in dem Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Substanzen.
  • Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe enthalten, wie zum Beispiel Konservierungsmittel, Feuchthaltemittel, Emulgatoren und Dispersionsmittel. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann sicher gestellt werden durch verschiedene antibakterielle und antifungale Wirkstoffe, zum Beispiel Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, und dergleichen. Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Wirkstoffe einzuschließen, zum Beispiel Zucker, Natriumchlorid und dergleichen. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann erreicht werden durch die Verwendung von Wirkstoffen, die die Absorption verzögern, zum Beispiel Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • In einigen Fällen ist es oft wünschenswert, um den Effekt eines Arzneistoff zu verlängern, die Absorption des Arzneistoffs von subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erzielt werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphen Material, mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Geschwindigkeit der Absorption des Arzneistoffs hängt dann von seiner Auflösungsgeschwindigkeit ab, welche wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängen kann. Alternativ wird die verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneistoff-Form erzielt durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneistoffs in einem Ölvehikel.
  • Suspensionen können, zusätzlich zu den aktiven Verbindungen, Suspendiermittel enthalten, wie zum Beispiel ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Zellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar, Tragant, und Mischung daraus.
  • Wenn gewünscht und für eine effektivere Verteilung, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Systeme mit langsamer Freisetzung oder gezielter Zuführung eingeschlossen werden, wie zum Beispiel Polymermatrixen, Liposome und Mikrospheren. Sie können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterien-zurückhaltenden Filter oder durch Einschluß durch sterilisierenden Wirkstoffen in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder irgendeinem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst werden können.
  • Die aktiven Verbindungen können auch in mikroverkapselter Form vorliegen, wenn geeignet mit einem oder mehreren Bindemittel, wie oben angegeben. Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Beschichtungen und Umhüllungen hergestellt werden, wie zum Beispiel Magensaft-resistenten Beschichtungen, Freisetzungssteuernden Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Saccharose, Laktose oder Stärke gemischt werden. Solche Dosierformen können auch, wie es normale Praxis ist, zusätzliche Substanzen umfassen, die nicht inerte Verdünnungsmittel sind, zum Beispiel Tablettierschmiermittel und andere Tablettierhilfen wie zum Beispiel Magnesiumstearat und mikrokristalline Zellulose. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen, können die Dosierformen auch Puffersubstanzen umfassen. Sie können wahlweise trübende Mittel enthalten und können derart zusammengesetzt sein, daß sie den aktiven Inhaltsstoff (die aktiven Inhaltsstoffe) nur, oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts in einer verzögerten Art und Weise freisetzen. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
  • Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von mikroverkapselten Matrixen des Arzneistoffs in bioabbaubaren Polymeren wie zum Beispiel Polylactid-Polyglycolid. Abhängig von dem Verhältnis von Arzneistoff zu Polymer und der Natur des speziellen verwendeten Polymers, kann die Geschwindigkeit der Arzneistoff-Freisetzung gesteuert werden. Beispiele für andere bioabbaubare Polymere schließen Poly(orthoester) und Poly(anhydride) ein. Injizierbare Depotformulierungen werden auch hergestellt durch Einschließen des Arzneistoffs in Liposome oder Mikroemulsionen, welche mit Körpergeweben kompatibel sind.
  • Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterienzurückhaltenden Filter oder durch Einschließen von Sterilisationsmitteln in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden können.
  • Injizierbare Zubereitungen, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen können gemäß dem bekannten Stand der Technik formuliert werden unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Feuchthaltemittel und Suspendiermitteln. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion sein, in einem nicht toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel wie zum Beispiel einer Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer Lösung, U.S.P. und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fette Öle konventionell als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes reine fette Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich werden Fettsäuren wie zum Beispiel Ölsäure in der Herstellung von Injektabilia verwendet.
  • Feste Dosierformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen festen Dosierformen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger gemischt, wie zum Beispiel Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie zum Beispiel Stärken, Laktose, Saccharose, Glukose, Mannitol und Kieselsäure; b) Bindemittel, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Akaziengummi; c) Feuchthaltemittel, wie zum Beispiel Glycerol; d) Zerfallsmittel, wie zum Beispiel Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate und Natriumcarbonat; e) Lösungverzögerungsmittel, wie zum Beispiel Paraffin); f) Absorptionsbeschleuniger wie zum Beispiel quaternäre Ammoniumverbindungen; g) Befeuchtungsmittel, wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerolmonostearat; h) Absorptionsmittel, wie zum Beispiel Kaolin und Bentonitton; und i) Schmiermittel, wie zum Beispiel Talkum, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat und Mischungen daraus. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffersubstanzen umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe verwendet werden, in weichen und hart gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung solcher Bindemittel, wie Laktose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtige Polyethylenglykole und dergleichen.
  • Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können hergestellt werden mit Beschichtungen und Umhüllungen, wie zum Beispiel Magensaftresistenten Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. Sie können wahlweise trübende Mittel enthalten und können auch derart zusammengesetzt sein, daß sie den aktiven Inhaltsstoff (die aktiven Inhaltsstoffe) nur, oder vorzugsweise, in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts in einer verzögerten Art und Weise freisetzt. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
  • Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, welche hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht reizenden Bindemitteln oder Trägern, wie zum Beispiel Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Suppositorienwachs, welche bei Umgebungstemperatur fest sind, aber flüssig bei Körpertemperatur, und deshalb in dem Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
  • Flüssige Dosierformen für die orale Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie zum Beispiel Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuß-, Maiskeim-, Keim-, Oliven-, Rizinuß- und Sesamöle), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan und Mischungen daraus. Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe einschließen, wie zum Beispiel Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe.
  • Dosierformen für die topische oder transermale Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalantien oder Pflaster ein. Die aktive Komponente wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichen benötigten Konservierungsstoffen oder Puffern gemischt, wie es erforderlich sein kann. Ophthalmologische Formulierungen, Ohrentropfen, Augensalben, Pulver und Lösungen sollen auch innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegen.
  • Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können, zusätzlich zu einer aktiven Verbindung dieser Erfindung, Bindemittel enthalten, wie zum Beispiel tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Zellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid, oder Mischungen daraus.
  • Pulver und Sprays können, zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung, Füllstoffe enthalten, wie zum Beispiel Laktose, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikate und Polyamidpulver oder Mischungen aus diesen Substanzen. Sprays können zusätzlich übliche Treibmittel enthalten, wie zum Beispiel Fluorkohlenwasserstoffe.
  • Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil, daß sie eine kontrollierte Zuführung einer Verbindung an den Körper bereitstellen. Solche Dosierformen können hergestellt werden durch Auflösen oder Dispensieren der Verbindung in dem geeigneten Medium. Absorptionsbeschleuniger können auch verwendet werden, um den Fluß der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die Geschwindigkeit kann kontrolliert werden, entweder durch Bereitstellen einer Geschwindigkeits-kontrollierenden Membran oder durch Dispergieren der Verbindung in einer Polymermatrix oder -gel.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form von Liposomen verabreicht werden. Wie es im Fachgebiet bekannt ist, sind Liposome im allgemeinen abgeleitet von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen. Liposome werden gebildet durch mono- oder multi-lamellar hydrierte Flüssigkristalle, die in einem wässerigen Medium dispergiert werden. Jedes nicht toxische physiologisch verträgliche und metabolisierbare Lipid, das in der Lage ist, Liposome zu bilden, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomform können, zusätzlich zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Bindemittel, und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die natürlichen und synthetischen Phospholipide und Phosphatidylchloline (Lecithine) separat oder zusammen verwendet.
  • Verfahren zur Bildung von Liposomen sind im Fachgebiet bekannt. Siehe zum Beispiel Prescott, Hrsg., methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), Seite 33 und folgende.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Kation", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein positiv geladenes anorganisches oder organisches Ion, das im allgemeinen als geeignet angesehen wird, für den menschlichen Verzehr. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Kationen sind Wasserstoff, Alkalimetall, (Lithium, Natrium und Kalium), Magnesium, Kalzium, Eisen (II), Eisen, Ammonium, Alkylammonium, Dialkylammonium, Trialkylammonium, Tetraalkylammonium, Diethanolammonium und Cholin. Kationen können ausgetauscht werden durch Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind, wie zum Beispiel Ionenaustausch.
  • Die Ausdrücke "pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester und Amide", wie hierin verwendet, beziehen sich auf Carboxylatsalze, Aminosäureadditionssalze, Zwitterionen, Ester und Amide von Verbindungen der Formel I-VIII, welche, innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung, geeignet sind für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, die übereinstimmend sind mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis und die wirksam sind für ihre beabsichtigte Verwendung.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Salze, die im Fachgebiet wohl bekannt sind. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge et al., pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1–19 (1977)). Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische Säureadditionssalze sind Salze aus einer Aminogruppe, gebildet mit anorganischen Säure, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwassrstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure oder mit organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure oder durch Verwenden anderer Verfahren, die im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Ionenaustausch. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen ein: Nitrat, Bisulfat, Borat, Formiat, Butyrat, Valerat, 3-Phenylpropionat, Camphorat, Adipat, Benzoat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Lactat, Fumarat, Ascorbat, Aspartat, Nikotinat, p-Toluensulfonat, Camphorsulfonat, Methansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Glukonat, Glukoheptonat, Laktobionat, Glycerophosphat, Pectinat, Laurylsulfat, und dergleichen, Metallsalze, wie zum Beispiel Natrium, Kalium, Magnesium oder Kalziumsalze oder Aminosalze, wie zum Beispiel Ammonium, Triethylaminsalze und dergleichen, von denen alle gemäß konventionellen Verfahren hergestellt werden können.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Ester" wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen Ester, von Verbindungen der vorliegenden Erfindung die in vivo hydrolysiert wurde und schließen diejenigen ein, die leicht im menschlichen Körper zerfallen, um die Stammverbindung oder ein Salz davon zu hinterlassen. Beispiele von pharmazeutisch verträglichen nicht toxischen Estern der vorliegenden Erfindung schließen, C1-bis-C6 Alkylester und C5-bis-C7 Cycloalkylester ein, jedoch sind C1-bis-C4 Alkylester bevorzugt. Ester von Verbindungen der Formel I-VIII können in Übereinstimmung mit herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Amid", wie hierin verwendet, bezieht sich auf nicht toxische Amide der vorliegenden Erfindung, abgeleitet von Ammoniak, primären C1-bis-C6-Alkylaminen und sekundären C1-bis-C6-Dialkylaminen. In dem Fall von sekundären Aminen kann das Amin auch in der Form eines 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus enthaltend ein Stickstoffatom vorliegen. Amide abgeleitet von Ammoniak, C1-bis-C3 Alkyl primäre Amide und C1-bis-C2 Dialkyl sekundäre Amide sind bevorzugt. Amide der Verbindungen der Formel I-VIII können gemäß konventionellen Verfahren hergestellt werden. Es ist beabsichtigt, daß Amide der vorliegenden Erfindung Aminosäure und Peptidderivate der Verbindungen der Formel I-VIII ebenso einschließen.
  • Dosierformen für die topische Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Pulver, Sprays, Salben und Inhalantien ein. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichen benötigten Konservierungsstoffen, Puffern oder Treibmitteln, welche erforderlich sein können, gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Augensalben, Pulver und Lösungen sollen auch innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung sein.
  • Tatsächliche Dosierspiegel von aktiven Inhaltsstoffen in den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können variiert werden, um eine Menge der aktiven Verbindung (der aktiven Verbindungen) zu erhalten, welche wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Reaktion für einen speziellen Patienten, Zusammensetzungen und Art der Verabreichung zu erreichen. Der gewählte Dosierspiegel wird von der Aktivität der speziellen Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere der zu behandelnden Krankheit und dem Zustand und der vorhergehenden medizinischen Geschichte des behandelten Patienten abhängen. Jedoch liegt es innerhalb des Könnens im Fachgebiet, Dosierungen der Verbindung bei Spiegeln zu beginnen, die niedriger sind als erforderlich, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen und die Dosierung nach und nach zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.
  • Die vorliegende Erfindung zieht pharmazeutisch aktive Metaboliten, gebildet durch in vivo Biotransformation der Verbindungen der Formel I-VIII in Erwägung. Der Ausdruck pharmazeutisch aktiver Metabolit, wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Verbindung, die durch die in vivo Biotransformation von Verbindungen der Formel I-VIII gebildet wurde. Die vorliegende Erfindung zieht Verbindungen der Formel I-VIII und Metaboliten davon in Erwägung. Eine eingehende Diskussion der Biotransformation ist bereitgestellt in Goodman und Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, siebte Ausgabe, hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen.
  • Die Verbindungen der Erfindung, einschließlich aber nicht beschränkt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, besitzen Kaliumkanalöffnungsaktivität in Säugetieren (insbesondere Menschen). Als Kaliumkanalöffner sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich für die Behandlung und die Prävention von Erkrankungen, wie zum Beispiel Asthma, Epilepsie, Hypertonie, Raynauds Syndrom, Impotenz, Migräne, Schmerz, Eßstörungen, Harninkontinenz, funktionelle Darmerkrankungen, Neurodegeneration und Schlaganfall.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung Asthma, Epilepsie, Hypertonie, Raynauds Syndrom, männliche sexuelle Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion, Migräne, Schmerz, Eßstörungen, Harninkontinenz, funktionelle Darmerkrankungen, Neurodegeneration und Schlaganfall zu behandeln, kann demonstriert werden gemäß den beschriebenen Verfahren (D. E. Nurse et al., Br. J. Uro., Band 68, Seite 27–31 (1991); B. B. Howe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Band 274, Seiten 884–890 (1995); K. Lawson, Pharmacol. Ther., Band 70, Seiten 39–63 (1996); D. R. Gehlert, et al., Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., Band 18, Seiten 1093–1102 (1994); M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, Band 28, Seiten 95–127 (1993); J.E. Freedman et al., The Neuroscientist, Band 2, Seiten 145–152 (1996); D. Spanswick et al., Nature, Band 390, Seiten 521–25 (04. Dezember 1997)).
  • Wässerige flüssige Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere nützlich für die Behandlung und die Prävention von Asthma, Epilepsie, Hypertonie, Raynauds Syndrom, männlicher sexueller Dysfunktion, weiblicher sexueller Dysfunktion, Migräne, Schmerz, Eßstörungen, Harninkontinenz, funktionellen Darmerkrankungen, Neurodegeneration und Schlaganfall.
  • Wenn sie in den oben genannten oder anderen Behandlungen verwendet werden, kann eine therapeutisch wirksame Menge einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in reiner Form verwendet werden oder, wo solche Formen existieren, in pharmazeutisch verträglicher Salz-, Ester-, Amid- oder Prodrugform. Alternativ kann die Verbindung als eine pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, die die Verbindung von Interesse in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln enthält. Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" der Verbindung der Erfindung bedeutet eine ausreichende Menge der Verbindung um Krankheiten zu Behandeln, bei einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, das auf jede medizinische Behandlung anzuwenden ist. Es wird jedoch verstanden werden, daß die gesamte tägliche Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch den behandelnden Arzt entschieden werden wird, innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung. Der spezifische therapeutisch wirksame Dosisspiegel für irgendeinen speziellen Patienten wird von einer Vielfalt von Faktoren abhängen, einschließlich der behandelten Krankheit und der Schwere der Krankheit; der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung; der spezifischen verwendeten Zusammensetzung; dem Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Ernährung des Patienten. Er Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg und der Ausscheidungsrate der spezifischen verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung; den Arzneistoffen, die in Kombination oder gleichzeitig mit der spezifischen Verbindung verwendet werden und ähnlichen Faktoren, die im Fachgebiet der Medizin wohl bekannt sind. Zum Beispiel liegt es wohl innerhalb des Könnens im Fachgebiet Dosierungen der Verbindung bei Spiegeln zu beginnen, die niedriger sind als erforderlich, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, und die Dosierung nach und nach zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.
  • Die gesamte tägliche Dosis der Verbindungen dieser Erfindung verabreicht an einen Menschen oder ein niederes Tier kann im Bereich von ungefähr 0,003 bis ungefähr 10 mg/kg/Tag liegen. Für die Zwecke der oralen Verabreichung können bevorzugtere Dosierungen in dem Bereich von ungefähr 0,01 bis ungefähr 5 mg/kg/Tag liegen. Wenn gewünscht kann die effektive tägliche Dosis unterteilt werden in vielfache Dosierungen für die Zwecke der Verabreichung; folglich können Einzeldosiszusammensetzungen solche Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die tägliche Dosis auszumachen.

Claims (94)

  1. Eine Verbindung mit der Formel I
    Figure 01110001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Amid oder Ester davon, worin n 0–1 ist; m 1–2 ist; A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR2, O und S; A' gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR3, O, S und CR4R5; D ist C(O); D' gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C(O) und S(O)2; R1 ist Aryl oder Heterocyclus gewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Azulenyl, Furan, Imidazol, sothiazol, Isoxazol, Oxadiazol, Oxazol, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Tetrazin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen, Triazin, Triazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzothiophen, Benzoxadiazol, Benzoxazol, Benzofuran, Indazol, Indol, Isobenzofuran, Isobenzothiophen und Isoindol, worin das Aryl wahlweise substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy und Nitro, und worin der Heterocyclus wahlweise substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy und Nitro; R2 und R3 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; R4 und R5 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; und R6 und R7 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; mit der Bedingung, daß wenn D' S(O)2 ist dann A' CR4R5 ist.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A NR2 ist.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A O ist.
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A S ist.
  5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 von Formel IV:
    Figure 01120001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Amid oder Ester davon, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR2, O und S; A' ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus NR3, O, S und CR4R5; R1 ist Aryl oder Heterocyclus gewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Azulenyl, Furan, Imidazol, Isothiazol, Isoxazol, Oxadiazol, Oxazol, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Tetrazin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen, Triazin, Triazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzothiophen, Benzoxadiazol, Benzoxazol, Benzofuran, Indazol, Indol, Isobenzofuran, Isobenzothiophen und Isoindol, worin das Aryl wahlweise substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy und Nitro, und worin der Heterocyclus wahlweise substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy und Nitro; R2 und R3 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; R4 und R5 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; und R6 und R7 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A NR2 ist; und A' ist NR3.
  7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R6 Wasserstoff ist; und R7 ist Wasserstoff.
  8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 7, die 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,8,9,10-hexahydropyrido[3,4-b][1,7]naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion ist.
  9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A NR2 ist; und A' ist O.
  10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A NR2 ist; und A' ist S.
  11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A O ist; und A' ist NR3.
  12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 11, worin R6 Wasserstoff ist; und R7 ist Wasserstoff.
  13. Eine Verbindung gemäß Anspruch 12, die 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,8,9,10-tetrahydro-1H-pyrano[3,4-b][1,7] naphthyridin-4,6(3H,7H)-dion ist.
  14. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A O ist; und A' ist O.
  15. Eine Verbindung gemäß Anspruch 14, worin R6 Wasserstoff ist; und R7 ist Wasserstoff.
  16. Eine Verbindung gemäß Anspruch 15, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion, 5-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion, 5-(3-Cyanophenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion, 5-(4-Fluor-3-jodphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion, 5-(5-Brom-2-hydroxyphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion, 5-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion, 5-(3,4-Dichlorphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion, 5-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion, 5-(5-Nitro-2-thienyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion, und 5-(5-Nitro-3-thienyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion.
  17. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A O ist; und A' S ist.
  18. Eine Verbindung gemäß Anspruch 17, worin R6 Wasserstoff ist; und R7 ist Wasserstoff.
  19. Eine Verbindung gemäß Anspruch 18, die 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion ist.
  20. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A S ist; und A' NR3 ist.
  21. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A S ist; und A' ist O.
  22. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A S ist; und A' ist S.
  23. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 von Formel V:
    Figure 01150001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Amid oder Ester davon, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR2, O und S; A' ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus NR3, O, S und CR4R5; R1 ist Aryl oder Heterocyclus gewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Azulenyl, Furan, Imidazol, Isothiazol, Isoxazol, Oxadiazol, Oxazol, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Tetrazin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen, Triazin, Triazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzothiophen, Benzoxadiazol, Benzoxazol, Benzofuran, Indazol, Indol, Isobenzofuran, Isobenzothiophen und Isoindol, worin das Aryl wahlweise substituiert werden kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy und Nitro, und worin der Heterocyclus wahlweise substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy und Nitro: R2 und R3 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; R4 und R5 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; und R6 und R7 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  24. Eine Verbindung gemäß Anspruch 23, worin A NR2 ist; und A' NR3 ist.
  25. Eine Verbindung gemäß Anspruch 23, worin A NR2 ist; und A' ist O.
  26. Eine Verbindung gemäß Anspruch 25, worin R6 Wasserstoff ist; und R7 ist Wasserstoff.
  27. Eine Verbindung gemäß Anspruch 26, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,6,7,9-tetrahydrofuro[3,4-b][1,7]naphthyridin-1,8(3H,4H)-dion, (+)9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,6,7,9-tetrahydrofuro[3,4-b][1,7]naphthyridin-1,8(3H,4H)-dion; und (–)9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,6,7,9-tetrahydrofuro[3,4-b][1,7]naphthyridin-1,8(3H,4H)-dion.
  28. Eine Verbindung gemäß Anspruch 23, worin A NR2 ist; und A' ist S.
  29. Eine Verbindung gemäß Anspruch 23, worin A NR2 ist; und A' ist CR4R5.
  30. Eine Verbindung gemäß Anspruch 29, worin R4 Wasserstoff ist; R5 ist Wasserstoff; R6 ist Wasserstoff; und R7 ist Wasserstoff.
  31. Eine Verbindung gemäß Anspruch 30, die gewählt ist aus (–)-5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,7,8,9-hexahydro-1H-cyclopenta[b][1,7]naphthyridin-4,6-dion, (+)-5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,7,8,9-hexahydro-1H-cyclopenta[b][1,7]naphthyridin-4,6-dion, (+)-5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2,3,5,7,8,9-hexahydro-1H-cyclopenta[b][1,7]naphthyridin-4,6-dion, und (–)-5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2,3,5,7,8,9-hexahydro-1H-cyclopenta[b][1,7]naphthyridin-4,6-dion.
  32. Eine Verbindung gemäß Anspruch 23, worin A O ist; und A' ist NR3.
  33. Eine Verbindung gemäß Anspruch 32, worin R6 Wasserstoff ist; und R7 ist Wasserstoff.
  34. Eine Verbindung gemäß Anspruch 33, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2-methyl-2,3,5,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrrolo[3,4-e]pyridin-1,8(4H,7H)-dion; und 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrrolo [3,4-e]pyridin-1,8(4H,7H)-dion.
  35. Eine Verbindung gemäß Anspruch 23, worin A O ist; und A' O ist.
  36. Eine Verbindung gemäß Anspruch 35, worin R6 Wasserstoff ist; und R7 ist Wasserstoff.
  37. Eine Verbindung gemäß Anspruch 36, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,9-dihydro-3H-furo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-1,8(4H,7H)-dion, (9R)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,9-dihydro-3H-furo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-1,8(4H,7H)-dion; und (9S)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,9-dihydro-3H-furo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-1,8(4H,7H)-dion.
  38. Eine Verbindung gemäß Anspruch 23, worin A O ist; und A' ist S.
  39. Eine Verbindung gemäß Anspruch 23, worin A O ist; und A' ist CR4R5.
  40. Eine Verbindung gemäß Anspruch 39, worin R4 Wasserstoff ist; R5 ist Wasserstoff; R6 ist Wasserstoff; und R7 ist Wasserstoff.
  41. Eine Verbindung gemäß Anspruch 40, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,7,8,9-tetrahydrocyclopenta[b]pyrano[4,3-e]pyridin-4,6(1H,3H)-dion und 5-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-5,7,8,9-tetrahydrocyclopenta[b]pyrano[4,3-e]pyridin-4,6(1H,3H)-dion.
  42. Eine Verbindung gemäß Anspruch 23, worin A S ist; und A' ist NR3.
  43. Eine Verbindung gemäß Anspruch 23, worin A S ist; und A' ist O.
  44. Eine Verbindung gemäß Anspruch 23, worin A S ist; und A' ist S.
  45. Eine Verbindung gemäß Anspruch 23, worin A S ist; und A' ist CR4R5.
  46. Eine Verbindung gemäß Anspruch 45, worin R4 Wasserstoff ist; R5 ist Wasserstoff; R6 ist Wasserstoff; und R7 ist Wasserstoff.
  47. Eine Verbindung gemäß Anspruch 45 die 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,7,8,9-tetrahydrocyclopenta[b]thiopyrano[4,3-e]pyridin-4,6(1H,3H)-dion ist.
  48. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 von Formel VI:
    Figure 01190001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Amid oder Ester davon, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR2, O und S; A' ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus NR3, O, S und CR4R5; R1 ist Aryl oder Heterocyclus gewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Azulenyl, Furan, Imidazol, Isothiazol, Isoxazol, Oxadiazol, Oxazol, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Tetrazin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen, Triazin, Triazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzothiophen, Benzoxadiazol, Benzoxazol, Benzofuran, Indazol, Indol, Isobenzofuran, Isobenzothiophen und Isoindol, worin das Aryl wahlweise substituiert werden kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy und Nitro, und worin der Heterocyclus wahlweise substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoy, Alkyl, Cyano, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy und Nitro, R2 und R3 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; R4 und R5 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; und R6 und R7 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  49. Eine Verbindung gemäß Anspruch 48, worin A NR2 ist; und A' ist NR3.
  50. Eine Verbindung gemäß Anspruch 48, worin A NR2 ist; und A' ist O.
  51. Eine Verbindung gemäß Anspruch 48, worin A NR2 ist; und A' ist S.
  52. Eine Verbindung gemäß Anspruch 48, worin A NR2 ist; und A' ist CR4R5.
  53. Eine Verbindung gemäß Anspruch 52, worin R4 Wasserstoff ist; R5 ist Wasserstoff; R6 ist Wasserstoff; und R7 ist Wasserstoff.
  54. Eine Verbindung gemäß Anspruch 53, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,8,9,10-hexahydrobenzo[b][1,7]naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion, 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2-methyl-2,3,5,8,9,10-hexahydrobenzo[b][1,7]naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion, (–)-5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,8,9,10-hexahydrobenzo[b][1,7]naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion; und (+)-5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,8,9,10-hexahydrobenzo[b][1,7]naphthyridin-4,6(1H,7H)-dion.
  55. Eine Verbindung gemäß Anspruch 48, worin A O ist; und A' NR3 ist.
  56. Eine Verbindung gemäß Anspruch 55, worin R6 Wasserstoff ist; und R7 ist Wasserstoff.
  57. Eine Verbindung gemäß Anspruch 56, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 10-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H-pyrano[3,4-b][1,6]naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion, 10-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H-pyrano[3,4-b][1,6]naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion, 10-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,6,10-tetrahydro-2H-pyrano[3,4-b][1,6]naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion, 10-[4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H-pyrano[3,4-b] [1,6]naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion, 10-(3,4-Dibromphenyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H-pyrano[3,4-b][1,6]naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion, 10-(5-Nitro-3-thienyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H-pyrano[3,4-b][1,6]naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion; und 10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H-pyrano[3,4-b][1,6]naphthyridin-1,9(5H,8H)-dion.
  58. Eine Verbindung gemäß Anspruch 48, worin A O ist; und A' ist O.
  59. Eine Verbindung gemäß Anspruch 48, worin A O ist; und A' ist S.
  60. Eine Verbindung gemäß Anspruch 48, worin A O ist; und A' ist CR4R5.
  61. Eine Verbindung gemäß Anspruch 60, worin R6 Wasserstoff ist; und R7 ist Wasserstoff.
  62. Eine Verbindung gemäß Anspruch 61, worin R4 Wasserstoff ist; und R5 ist Wasserstoff.
  63. Eine Verbindung gemäß Anspruch 62, die 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,8,9,10-tetrahydro-1H-pyrano[3,4-b]chinolin-4,6(3H,7H)-dion ist.
  64. Eine Verbindung gemäß Anspruch 61, worin R4 Methyl ist; und R5 ist Methyl.
  65. Eine Verbindung gemäß Anspruch 64, die 5-(3-Brom-4- fluorphenyl)-7,7-dimethyl-5,8,9,10-tetrahydro-1H-pyrano[3,4-b]chinolin-4,6(3H,7H)-dion.
  66. Eine Verbindung gemäß Anspruch 48, worin A S ist; und A' ist NR3.
  67. Eine Verbindung gemäß Anspruch 48, worin A S ist; und A' ist O.
  68. Eine Verbindung gemäß Anspruch 48, worin A ist S; und A' ist S.
  69. Eine Verbindung gemäß Anspruch 48, worin A ist S; und A' ist CR4R5.
  70. Eine Verbindung gemäß Anspruch 69, worin R4 ist Wasserstoff; R5 ist Wasserstoff; R6 ist Wasserstoff; und R7 ist Wasserstoff.
  71. Eine Verbindung gemäß Anspruch 70, die 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-5,8,9,10-tetrahydro-1H-thiopyrano[3,4-b]chinolin-4,6(3H,7H)-dion ist.
  72. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 von Formel VII:
    Figure 01230001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Amid oder Ester davon, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR2, O und S; R1 ist Aryl oder Heterocyclus gewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Azulenyl, Diazepin, Furan, Imidazol, Isothiazol, Isoxazol, Oxadiazol, Oxazol, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Tetrazin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen, Triazin, Triazol, Benzimidazol, Benzothiadiazol, Benzothiadiazol, Benzothiophen, Benzoxadiazol, Benzoxazol, Benzofuran, Indazol, Indol, Isobenzofuran, Isobenzothiophen und Isoindol, worin das Aryl wahlweise substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy und Nitro, und worin der Heterocyclus wahlweise substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, R2 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; R4 und R5 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; und R6 und R7 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  73. Eine Verbindung gemäß Anspruch 72, worin A NR2 ist.
  74. Eine Verbindung gemäß Anspruch 73, worin R4 Wasserstoff ist; R5 ist Wasserstoff; R6 ist Wasserstoff; und R7 ist Wasserstoff.
  75. Eine Verbindung gemäß Anspruch 74, die 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b][1,7]naphthyridin-8(4H)-on 1,1-Dioxid.
  76. Eine Verbindung gemäß Anspruch 72, worin A O ist.
  77. Eine Verbindung gemäß Anspruch 76, worin R4 Wasserstoff ist; R5 ist Wasserstoff; R6 ist Wasserstoff; und R7 ist Wasserstoff.
  78. Eine Verbindung gemäß Anspruch 77, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid, (+)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid, (–)-9-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid, 9-(3-Cyanophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid, (+)9-(3-Cyanophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid, (–)9-(3-Cyanophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid, 9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid, (+)-9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid, (–)-9-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid, (+)-9-(4-Fluor-3-jodphenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid; und (–)-9-(4-Fluor-3-jodphenyl)-2,3,5,9-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-8(7H)-on 1,1-Dioxid.
  79. Eine Verbindung gemäß Anspruch 72, worin A S ist.
  80. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 von Formel VIII:
    Figure 01260001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Amid oder Ester davon, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR2, O und S; R1 ist Aryl oder Heterocyclus gewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Azulenyl, Furan, Imidazol, Isothiazol, Isoxazol, Oxadiazol, Oxazol, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Tetrazin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen, Triazin, Triazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzothiophen, Benzoxadiazol, Benzoxazol, Benzofuran, Indazol, Indol, Isobenzofuran, Isobenzothiophen und Isoindol, worin das Aryl wahlweise substituiert werden kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy und worin der Heterocyclus wahlweise substituiert werden kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy und Nitro; R2 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; R4 und R5 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; und R6 und R7 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  81. Eine Verbindung gemäß Anspruch 80, worin A NR2 ist.
  82. Eine Verbindung gemäß Anspruch 81, worin R4 Wasserstoff ist; R5 ist Wasserstoff; R6 ist Wasserstoff; und R7 ist Wasserstoff.
  83. Eine Verbindung gemäß Anspruch 82 die 10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b][1,7]naphthyridin-9(5H)-on 1,1-Dioxid ist.
  84. Eine Verbindung gemäß Anspruch 80, worin A O ist.
  85. Eine Verbindung gemäß Anspruch 84, worin R4 Wasserstoff ist; R5 ist Wasserstoff; R6 ist Wasserstoff; und R7 ist Wasserstoff.
  86. Eine Verbindung gemäß Anspruch 85, die 10-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,4,6,10-tetrahydro-2H,5H-pyrano[3,4-b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-9(8H)-on 1,1-Dioxid ist.
  87. Eine Verbindung gemäß Anspruch 80, worin A S ist.
  88. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch effektive Menge einer Verbindung von Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  89. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Asthma, Epilepsie, Hypertension, Raynaud-Syndrom, Migräne, Schmerz, Essstörung, funktionelle Darmerkrankungen, Neurodegeneration und Schlaganfall in einem Wirtssäugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
  90. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Harninkontinenz.
  91. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von männlicher erektiler Dysfunktion und vorzeitiger Samenerguss.
  92. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von weiblicher Anorgasmie, clitoral erectile insufficiency, vaginal engorgement, Dyspareunie und Vaginismus.
  93. Eine Verbindung von Anspruch 1 für die Verwendung als ein pharmazeutisches Mittel.
  94. Eine Verbindung von Formel IX:
    Figure 01280001
    worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S und NR2, worin R2 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
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