KR20010085975A

KR20010085975A - 피라노, 피페리디노 및 티오피라노 화합물 및 이의 사용방법

Info

Publication number: KR20010085975A
Application number: KR1020017005347A
Authority: KR
Inventors: 캐롤윌리엄에이.; 아그리오스콘스탄티노스에이.; 알텐바하로버트제이.; 드리진아이린; 코트마이클이.
Original assignee: 스티븐 에프. 웨인스톡; 아보트 러보러터리즈
Priority date: 1998-10-28
Filing date: 1999-10-28
Publication date: 2001-09-07
Also published as: BG105524A; SK5242001A3; ES2299272T3; CZ20011480A3; EP1124828B1; NZ511041A; HUP0104146A2; DE69937895D1; AU1709500A; CN1335846A; BR9914688A; NO20012100D0; WO2000024743A1; ATE382620T1; AU764163B2; PL347552A1; TR200101140T2; US6191140B1; NO318628B1; JP2002528454A

Abstract

본 발명은 세포막을 과분극화하고, 칼륨 채널을 개방시키며, 평활근 세포를 이완시키고, 방광 수축을 억제하는 데 유용한 화학식 I의 신규 화합물을 제공한다.

화학식 I

Description

피라노, 피페리디노 및 티오피라노 화합물 및 이의 사용방법{Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use}

칼륨 채널은 세포막 흥분성을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 칼륨 채널이 개방될 때 세포막에서 전위차의 변화가 발생하며 이로 인해 분극화 상태가 형성된다. 많은 질환 또는 증상이 칼륨 채널을 개방시키는 치료제로 치유될 수 있다[참조: K. Lawson, Pharmacol. Ther., v. 70, pp. 39-63 (1996); D.R. Gehlert et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., v. 18, pp. 1093-1102 (1994); M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, v. 28, pp. 95-127 (1993); J.E. Freedman et al., The Neuroscientist, v. 2, pp. 145-152 (1996); D.E. Nurse et al., Br. J. Urol., v. 68 pp. 27-31 (1991); B.B. Howe etal., J. Pharmacol. Exp. Ther., v. 274 pp. 884-890 (1995); 및 D. Spanswick et al., Nature, v. 390 pp. 521-25 (December 4, 1997)]. 상기 질환 또는 증상으로는 천식, 간질, 고혈압, 남성 성기능 장애, 여성 성기능 장애, 편두통, 통증, 요실금, 발작, 레이노 증후군, 저작 장애, 기능성 장 질환 및 신경변성증이 포함된다.

칼륨 채널 개방제는 또한 평활근 이완제로 작용한다. 요실금은 방광의 평활근의 자발적이고 비조절된 수축으로 인해 발생할 수 있기 때문에, 칼륨 채널 개방제가 방광 세포를 과분극화하고 방광의 평활근을 이완시키는 능력은 요실금을 완화 또는 예방하는 방법을 제공한다.

문헌[Journal of Cardiovascular Pharmacology 8: 1168-1175 (1986) Raven Press, New York, EP 0 059 291, EP 87051738, US 4,321,384, US 4,551,534, US 4,596,873 및 US 4,618,678] 모두에는 항고혈압제로서 유용할 수 있는 칼슘 유입 차단제로서 4-(아릴)-4,5,6,7,8-헥사하이드로-2-알킬-5-옥소-1,7-나프티리딘-3-카복실 에스테르가 기술되어 있다.

본 발명의 화합물은 신규하며, 세포막을 과분극화시키고, 칼륨 채널을 개방시키며, 평활근 세포를 이완시키고, 방광 수축을 억제하며 칼륨 채널을 개방시킴으로써 완화될 수 있는 질환을 치료하는 데 유용하다.

발명의 요약

본 발명의 주된 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 아미드, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:

상기식에서,

n은 0 또는 1이고;

m은 1 또는 2이고;

A는 NR₂, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

A'는 NR₃, O, S 및 CR₄R₅로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

D는 CH₂및 C(O)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

D'는 CH₂, C(O), S(O) 및 S(O)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R₁은 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R₂및 R₃은 독립적으로 수소, 알콕시알킬, 알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NZ₁Z₂및 (NZ₁Z₂)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R₄및 R₅은 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R₆및 R₇은 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 단, D가 CH₂일 때 D'는 CH₂가 아니며 D'가 S(O) 또는 S(O)₂일 때 A'는 CR₄R₅이다.

본 출원은 본원에 인용된 미국 특허출원 제09/181,690호(출원일: 1998년 10월 28일)의 일부 계속 출원이다.

신규한 디하이드로피리딘 화합물 및 이의 유도체는 칼륨 채널을 개방시킬 수 있으며 다양한 의학적 증상을 치료하는 데 유용하다.

본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허원 및 참고문헌은 이들의 전체 내용이 본원에 참조로 인용된다. 정의를 포함하여 본원의 기술 내용은 상기 문헌과 불일치하는 경우에 본원의 기술 내용이 우선한다.

이하의 상세한 설명 및 실시예는 단순히 예시적인 것이며 첨부된 청구의 범위에 정의되어 있는 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다. 본원에 기술된 양태의 여러 변화 및 변형은 당업자에게 자명할 것이다. 이들로 한정되는 것은 아니지만 본 발명에 따른 화학구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형 및/또는 사용방법과 관련하여 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고서 변형이 이루어질 수 있다.

본 발명의 주된 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 아미드, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다:

화학식 I

상기식에서,

n은 0 또는 1이고;

m은 1 또는 2이고;

A는 NR₂, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

D는 CH₂및 C(O)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

다른 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물에 관한 것이다:

상기식에서,

A, A', D', R₁, R₆, R₇, m 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고 A', D', R₁, R₂, R₆, R₇, m 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 II로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고 A', D', R₁, R₆, R₇, m 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 II로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 S이고 A', D', R₁, R₆, R₇, m 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 II로 표시된다.

또 다른 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물에 관한 것이다:

상기식에서,

A, A', D', R₁, R₆, R₇, m 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, 단 D'는 CH₂가 아니다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고 A', D', R₁, R₂, R₆, R₇, m 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 III으로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고 A', D', R₁, R₆, R₇, m 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 III으로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 S이고 A', D', R₁, R₆, R₇, m 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 III으로 표시된다.

또 다른 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물에 관한 것이다:

상기식에서,

A, A', R₁, R₆, R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고 A'는 NR₃이며 R₁, R₂, R₃, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 IV로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고, A'는 NR₃이고, R₆은 수소이고, R₇은 수소이고, R₁, R₂및 R₃은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 IV로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고, A'가 O이고, R₁, R₂, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 IV로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고, A'가 S이고, R₁, R₂, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 IV로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, A'가 NR₃이고, R₁, R₃, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 IV로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, A'가 NR₃이고, R₆은 수소이고, R₇은 수소이고, R₁및 R₃은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 IV로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, A'가 O이고, R₁, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 IV로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, A'가 O이고, R₆은 수소이고, R₇은 수소이고, R₁은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 IV로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, A'가 S이고, R₁, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 IV로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, A'가 S이고, R₆은 수소이고, R₇은 수소이고, R₁은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 IV로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 S이고, A'가 NR₃이고, R₁, R₃, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 IV로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 S이고, A'가 O이고, R₁, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 IV로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 S이고, A'가 S이고, R₁, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 IV로 표시된다.

또 다른 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물에 관한 것이다:

상기식에서,

A, A', R₁, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고 A'는 NR₃이며 R₁, R₂, R₃, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 V로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고, A'는 O이고, R₁, R₂, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 V로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고, A'는 O이고, R₆은 수소이고, R₇은 수소이고, R₁및 R₂는 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 V로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고, A'가 S이고, R₁, R₂, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 V로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고, A'가 CR₄R₅이고, R₁, R₂, R₄, R₅, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 V로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고, A'가 CR₄R₅이고, R₄는 수소이고, R₅는 수소이고, R₆은 수소이고, R₇은 수소이고, R₁및 R₂는 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 V로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, A'가 NR₃이고, R₁, R₃, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 V로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, A'가 NR₃이고, R₆은 수소이고, R₇은 수소이고, R₁및 R₃은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 V로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, A'가 O이고, R₁, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 V로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, A'가 O이고, R₆은 수소이고, R₇은 수소이고, R₁은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 V로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, A'가 S이고, R₁, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 V로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, A'가 CR₄R₅이고, R₁, R₄, R₅, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 V로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, A'가 CR₄R₅이고, R₄는 수소이고, R₅는 수소이고, R₆은 수소이고, R₇은 수소이고, R₁은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 V로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 S이고, A'가 NR₃이고, R₁, R₃, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 V로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 S이고, A'가 O이고, R₁, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 V로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 S이고, A'가 S이고, R₁, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 V로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 S이고, A'가 CR₄C₅이고, R₁, R₄, R₅, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 V로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 S이고, A'가 CR₄R₅이고, R₄는 수소이고, R₅는 수소이고, R₆은 수소이고, R₇은 수소이고, R₁은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 V로 표시된다.

또 다른 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물에 관한 것이다:

상기식에서,

A, A', R₁, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고 A'는 NR₃이며 R₁, R₂, R₃,R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VI로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고, A'는 O이고, R₁, R₂, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VI로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고, A'가 S이고, R₁, R₂, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VI로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고, A'가 CR₄R₅이고, R₁, R₂, R₄, R₅, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VI로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고, A'가 CR₄R₅이고, R₄는 수소이고, R₅는 수소이고, R₆은 수소이고, R₇은 수소이고, R₁및 R₂는 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VI로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, A'가 NR₃이고, R₁, R₃, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VI로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, A'가 NR₃이고, R₆은 수소이고, R₇은 수소이고, R₁및 R₃은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VI로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, A'가 O이고, R₁, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VI로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, A'가 S이고, R₁, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VI로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, A'가 CR₄R₅이고, R₁, R₄, R₅, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VI로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, A'가 CR₄R₅이고, R₆은 수소이고, R₇은 수소이고, R₁, R₄및 R₅은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VI로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 S이고, A'가 NR₃이고, R₁, R₃, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VI로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 S이고, A'가 O이고, R₁, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VI로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 S이고, A'가 S이고, R₁, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VI로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 S이고, A'가 CR₄C₅이고, R₁, R₄, R₅, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VI로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 S이고, A'가 CR₄R₅이고, R₄는 수소이고, R₅는 수소이고, R₆은 수소이고, R₇은 수소이고, R₁은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VI로 표시된다.

또 다른 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물에 관한 것이다:

상기식에서,

A, R₁, R₄, R₅, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고 R₁, R₂, R₄, R₅, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VII로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고, R₄는 수소이고, R₅는 수소이고, R₆은 수소이고, R₇은 수소이고, R₁및 R₂는 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VII로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고 R₁, R₄, R₅, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VII로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, R₄는 수소이고, R₅는 수소이고, R₆은 수소이고, R₇은 수소이고, R₁은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VII로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 S이고 R₁, R₄, R₅, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VII로 표시된다.

또 다른 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물에 관한 것이다:

상기식에서,

A, R₁, R₄, R₅, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고 R₁, R₂, R₄, R₅, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VIII로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 NR₂이고, R₄는 수소이고, R₅는 수소이고, R₆은 수소이고, R₇은 수소이고, R₁및 R₂는 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VIII로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고 R₁, R₄, R₅, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VIII로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 O이고, R₄는 수소이고, R₅는 수소이고, R₆은 수소이고, R₇은 수소이고, R₁은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VIII로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 화합물은 A가 S이고 R₁, R₄, R₅, R₆및 R₇은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VIII로 표시된다.

본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I 내지 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I 내지 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물을 투여함을 포함하여, 이들로 한정되는 것은 아니지만 남성 발기부전 및 조루를 포함한 남성 성기능 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I 내지 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물을 투여함을 포함하여, 이들로 한정되는 것은 아니지만 여성 성감 이상증, 음핵 확장성 부전증, 질 충혈, 성교불쾌증 및 질경을 포함한 여성 성기능 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I 내지 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물을 투여함을 포함하여, 천식, 간질, 고혈압, 레이노 증후군, 편두통, 통증, 저작 장애, 요실금, 기능성 장 질환, 신경변성증 및 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 신규한 중간체를 사용한다. 특히, 하기 화학식 IX의 중간체가 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법에 사용될 수 있다:

상기식에서,

A는 O, S 및 NR₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R₂는 수소, 알콕시알킬, 알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NZ₁Z₂및 (NZ₁Z₂)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

용어의 정의

본원에 사용된 용어 "알케닐" 2개 내지 10개의 탄소를 함유하고 2개의 수소가 제거되어 형성된 탄소-탄소 이중 결합을 한 개 이상 함유한 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐, 3-데세닐 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "알콕시"는 본원에 정의된 옥시 잔기를 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 알킬 그룹을 가리킨다. 알콕시의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "알콕시알콕시"는 본원에 정의된 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 알콕시 그룹을 가리킨다. 알콕시알콕시의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 t-부톡시메톡시, 2-에톡시에톡시, 2-메톡시에톡시, 메톡시메톡시 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "알콕시알콕시알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 알콕시알콕시 그룹을 가리킨다. 알콕시알콕시알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 t-부톡시메톡시메틸, 에톡시메톡시메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 알콕시 그룹을 가리킨다. 알콕시알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 t-부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸, 메톡시메틸 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "알콕시카보닐"은 본원에 정의된 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 알콕시 그룹을 가리킨다. 알콕시카보닐의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "알콕시카보닐알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 알콕시카보닐 그룹을 가리킨다. 알콕시카보닐알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 3-메톡시카보닐프로필, 4-에톡시카보닐부틸, 2-t-부톡시카보닐에틸 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "알킬카보닐"은 본원에 정의된 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 알킬카보닐의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸, 1-옥소펜틸 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "알킬카보닐알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 알킬카보닐 그룹을 의미한다. 알킬카보닐알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 2-옥소프로필, 3,3-디메틸-1-옥소프로필, 3-옥소부틸, 3-옥소펜틸 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "알킬카보닐옥시"는 본원에 정의된 옥시 잔기를 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 알킬카보닐 그룹을 의미한다. 알킬카보닐옥시의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시, t-부틸카보닐옥시 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "알킬설피닐"은 본원에 정의된 설피닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 알킬설피닐의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 메틸설피닐, 에틸설피닐 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "알킬설포닐"은 본원에 정의된 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 알킬설포닐의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 메틸설포닐, 에틸설포닐 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "알킬티오"는 본원에 정의된 티오 잔기를 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 알킬티오의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 메틸설파닐, 에틸설파닐, t-부틸설파닐, 헥실설파닐 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 탄소-탄소 삼중 결합 한 개 이상을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 가리킨다. 알키닐의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 1-부티닐 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 한 개 이상의 방향족 환을 갖는 모노사이클릭 카르보사이클릭 환계 또는 비사이클릭 카르보사이클릭 융합된 환계를 의미한다. 아릴의 대표적인 예로는 아줄레닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐, 테트라하이드로나프틸 등이 포함된다.

본 발명의 아릴 그룹은 독립적으로 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 아릴, 아지도, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, 설포, 설포네이트, -NR₈₀R₈₁(여기서, R₈₀및 R₈₁은 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀중에서 선택된다) 및 -C(O)NR₈₂R₈₃(여기서, R₈₂및 R₈₃은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬중에서 선택된다)중에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "아릴알콕시"는 본원에 정의된 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 아릴 그룹을 의미한다. 아릴알콕시의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 2-페닐에톡시, 3-나프트-2-일프로폭시, 5-페닐펜틸옥시 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "아릴알콕시카보닐"은 본원에 정의된 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 아릴알콕시 그룹을 의미한다. 아릴알콕시카보닐의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 벤질옥시카보닐, 나프트-2-일메톡시카보닐 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 아릴 그룹을 의미한다. 아릴알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-나프트-2-일에틸 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "아릴카보닐"은 본원에 정의된 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 아릴 그룹을 의미한다. 아릴카보닐의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 벤조일, 나프토일 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 본원에 정의된 옥시 잔기를 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 아릴 그룹을 의미한다. 아릴옥시의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 페녹시, 나프틸옥시, 3-브로모페녹시, 4-클로로페녹시, 4-메틸페녹시, 3,5-디메톡시페녹시 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "아릴옥시알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 아릴옥시 그룹을 의미한다. 아릴옥시알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 2-페녹시에틸, 3-나프트-2-일옥시프로필, 3-브로모페녹시메틸 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "아지도"는 -N₃그룹을 가리킨다.

본원에 사용된 용어 "카보닐"은 -C(O)- 그룹을 가리킨다.

본원에 사용된 용어 "카복시"는 -CO₂H 그룹을 가리킨다.

본원에 사용된 용어 "카복시알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 카복시 그룹을 의미한다. 카복시알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 카복시메틸, 2-카복시에틸, 3-카복시프로필 등이 포함된다.

본원에 사용된 "시아노"는 -CN 그룹을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "시아노알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 시아노 그룹을 의미한다. 시아노알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 시아노메틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 8개의 탄소를 함유하는 포화된 사이클릭 탄화수소 그룹을 의미한다. 사이클로알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "사이클로알킬알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 사이클로알킬알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 사이클로프로필메틸, 2-사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 4-사이클로헵틸부틸 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "포르밀"은 -C(O)H 그룹을 가리킨다.

본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 가리킨다.

본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 본원에 정의된 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 한 개 이상의 할로겐을 가리킨다. 할로알콕시의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 클로로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플로오로메톡시, 펜타플루오로에톡시 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 한 개 이상의 할로겐을 가리킨다. 할로알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-클로로-3-플루오로펜틸 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "헤테로사이클"은 모노사이클릭- 또는 비사이클릭-환계를 가리킨다. 모노사이클릭 환계는 독립적으로 산소, 질소 및 황중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 환으로 예시된다. 5원 환은 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고 6원 환은 0 내지 3개의 이중결합을 갖는다. 모노사이클릭 환계의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 아제티딘, 아제핀, 아지리딘, 디아제핀, 1,3-디옥솔란, 디옥산, 디티안, 푸란, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 모르폴린, 옥사디아졸, 옥사디아졸린, 옥사디아졸리딘, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 테트라진, 테트라졸, 티아디아졸, 티아디아졸린, 티아디아졸리딘, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 티오펜, 티오모르폴린, 티오모르폴린 설폰, 티오피란, 트리아진, 트리아졸, 트리티안 등이 포함된다. 비사이클릭 환계는 본원에 정의된 아릴 그룹, 본원에 정의된 사이클로알킬 그룹 또는 본원에 정의된 다른 모노사이클릭 환계에 융합된 상기 모노사이클릭 환계중 어느 것으로서도 예시된다. 비사이클릭 환계의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 벤조티오펜, 벤즈옥사디아졸, 벤족사졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티오피란, 벤조디옥신, 1,3-벤조디옥솔, 신놀린, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 나프티리딘, 이소벤조푸란, 이소벤조티오펜, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 피라노피리딘, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 티오피라노피리딘 등이 포함된다.

본 발명의 헤테로사이클 그룹은 독립적으로 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 아릴, 아지도, 아릴알콕시, 아릴알콕시카보닐, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, 설포, 설포네이트, -NR₈₀R₈₁(여기서, R₈₀및 R₈₁은 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀중에서 선택된다) 및 -C(O)NR₈₂R₈₃(여기서, R₈₂및 R₈₃은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬중에서 선택된다)중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "헤테로사이클알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 헤테로사이클을 가리킨다. 헤테로사이클알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 피리드-3-일메틸, 2-피리미딘-2-일프로필 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 가리킨다.

본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 하이드록시 그룹을 의미한다. 하이드록시알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-에틸-4-하이드록시헵틸 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 알킬의 소부류이며 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 저급 알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "머캅토"는 -SH 그룹을 가리킨다.

본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO₂그룹을 가리킨다.

본원에 사용된 용어 "N-보호 그룹" 또는 "질소 보호 그룹"은 합성 절차 동안에 원하지 않는 반응에 대해 아미노 그룹을 보호하고자 의도된 그룹을 가리킨다. N-보호 그룹은 카바메이트, 아미드(헤테로 아릴 그룹을 함유한 것을 포함함), N-알킬 유도체, 아미노 아세탈 유도체, N-벤질 유도체, 이민 유도체, 엔아민 유도체 및N-헤테로원자 유도체를 포함한다. 바람직한 N-보호 그룹은 포르밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, 페닐설포닐, 벤질, 트리페닐메틸(트리틸), t-부틸옥시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz) 등이다. 통상적으로 사용되는 N-보호 그룹은 문헌[참조: T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)]에 기술되어 있다. 이 문헌의 내용은 본원에 참고로 원용된다.

본원에 사용된 용어 "-NZ₁Z₂"는 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 연결된 두 개 그룹 Z₁및 Z₂를 가리킨다. Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀중에서 선택된다. -NZ₁Z₂의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 아미노, 벤질아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노, 아세틸메틸아미노 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "(NZ₁Z₂)알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 연결된, 본원에 정의된 -NZ₁Z₂그룹을 가리킨다. (NZ₁Z₂)알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-(아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O 잔기를 가리킨다.

본원에 사용된 용어 "옥시"는 -O- 잔기를 가리킨다.

본원에 사용된 용어 "설피닐"은 -S(O)- 그룹을 가리킨다.

본원에 사용된 용어 "설포"는 -SO₃H 그룹을 가리킨다.

본원에 사용된 용어 "설포네이트"는 -S(O)₂OR₉₆그룹(여기서, R₉₆은 본원에 정의된 알킬, 아릴 및 아릴알킬중에서 선택된다)을 가리킨다.

본원에 사용된 용어 "설포닐"은 -SO₂- 그룹을 가리킨다.

본원에 사용된 용어 "티오"는 -S- 잔기를 가리킨다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 전구약물"은 온전한 의학적 판단하에서 부적당한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 유발하지 않고서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비로 균형이 이루어져 있으며 의도된 용도에 효과적인 본 발명에 따른 화합물뿐만 아니라 가능한 경우 이들의 양쪽성이온 형태의 전구약물을 가리킨다. 본 발명의 전구약물은 생체내에서, 예를 들면 혈액중에서 가수분해됨으로써, 상기 화학식의 모 화합물로 신속히 전환될 수 있다. 상세한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)]에 기술되어 있다.

본 발명은 화학식 I 내지 VIII의 화합물의 생체내 생전환에 의해 형성된 약제학적 활성 대사물을 포함한다. 본원에 사용된 용어 약제학적 활성 대사물은 화학식 I 내지 VIII의 화합물의 생체내 생전환에 의해 형성된 화합물을 가리킨다. 생전환에 대한 상세한 논의는 문헌[참조: Goodman and Gilman's The PharmacologicalBasis of Therapeutics, seventh edition]에 기술되어 있다.

본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성체로서 존재할 수 있다. 이들 입체이성체는 키랄 탄소 원자 주변의 치환체의 배위에 따라 "R" 또는 "S"이다. 본 발명은 여러 입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 입체이성체는 에난티오머, 부분입체이성체 및 에난티오머와 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 개개 입체이성체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하고 있는 시판 출발물질로부터 합성적으로 제조하거나 라세미체 혼합물을 제조한 다음 당업자에게 잘 알려진 바와 같이 분리시켜 제조할 수 있다. 이들 분리 방법의 예로는 (1) 키랄 보조제에 에난티오머 혼합물의 연결, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분 입체이성체의 혼합 생성물의 분리 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 칼럼상에서 광학 에난티오머 혼합물의 직접적인 분리를 들 수 있다.

화학식 I의 바람직한 화합물로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 이의 전구약물이 포함된다:

5-[3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-[4-플루오로-3-(2-푸릴)페닐]-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-[3-(2-푸릴)-4-메틸페닐]-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(5-브로모-4-플루오로-2-하이드록시페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(4-플루오로-3-이소프로페닐페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(4-메틸-3-니트로페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-[3-요오도-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(3-요오도-4-메틸페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(3-브로모-4-클로로페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(4-브로모-3-클로로페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(3-브로모-4-메틸페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(3,4-디브로모페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,6,7,9-헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-1,8(4H)-디온,

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,8,9,10-테트라하이드로-1H-티오피라노[3,4-b][1,7]나프티리딘-4,6(3H,7H)-디온,

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디티오피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,9-디하이드로-3H-푸로[3,4-b]티오피라노[4,3-e]피리딘-1,8(4H,7H)-디온,

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로피롤로[3,4-b]티오피라노[4,3-e]피리딘-1,8(4H,7H)-디온,

10-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3,4,6,7,8,10-헥사하이드로피리도[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(2H,5H)-디온,

10-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3,4,6,7,8,10-헥사하이드로-1H-피라노[4,3-b][1,7]나프티리딘-1,9(5H)-디온,

10-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로디피라노[3,4-b:3,4-e]피리딘-1,9(5H,8H)-디온,

10-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-티오피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온,

10-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로피라노[4,3-b]티오피라노[4,3-e]피리딘-1,9(5H,8H)-디온,

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-2,3,5,8,9,10-헥사하이드로벤조[b][1,7]나프티리딘-4,6(1H,7H)-디온,

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-티에노[3,2-b]티오피라노[4,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

10-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H,5H-디티오피라노[3,2-b:4,3-e]피리딘-9(8H)-온 1,1-디옥사이드 및

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,8,9,10-테트라하이드로-1H-티오피라노[3,4-b]퀴놀린-4,6(3H,7H)-디온.

화학식 I의 보다 바람직한 화합물로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 이의 전구약물이 포함된다:

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,8,9,10-헥사하이드로벤조[b][1,7]나프티리딘-4,6(1H,7H)-디온,

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,5,8,9,10-헥사하이드로벤조[b][1,7]나프티리딘-4,6(1H,7H)-디온,

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,8,9,10-헥사하이드로피리도[3,4-b][1,7]나프티리딘-4,6(1H,7H)-디온,

(-)-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b][1,7]나프티리딘-4,6-디온,

(+)-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b][1,7]나프티리딘-4,6-디온,

(-)-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,8,9,10-헥사하이드로벤조[b][1,7]나프티리딘-4,6(1H,7H)-디온,

(+)-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,8,9,10-헥사하이드로벤조[b][1,7]나프티리딘-4,6(1H,7H)-디온,

10-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3,4,6,7,8,10-헥사하이드로-2H-티오피라노[3,2-b][1,7]나프티리딘-9(5H)-온 1,1-디옥사이드,

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,6,7,9-헥사하이드로티에노[3,2-b][1,7]나프티리딘-8(4H)-온 1,1-디옥사이드,

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

(+)-9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

(-)-9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

9-(3-시아노페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

(+) 9-(3-시아노페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

(-) 9-(3-시아노페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

9-(4-클로로-3-니트로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

(+)-9-(4-클로로-3-니트로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

(-)-9-(4-클로로-3-니트로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,8,9,10-테트라하이드로-1H-피라노[3,4-b]퀴놀린-4,6(3H,7H)-디온,

10-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H,5H-피라노[3,4-b]티오피라노[2,3-e]피리딘-9(8H)-온 1,1-디옥사이드,

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-피라노[3,4-b]티오피라노[4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,7,8,9-테트라하이드로사이클로펜타[b]피라노[4,3-e]피리딘-4,6(1H,3H)-디온,

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,8,9,10-테트라하이드로-1H-피라노[3,4-b][1,7]나프티리딘-4,6(3H,7H)-디온,

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,9-디하이드로-3H-푸로[3,4-b]피라노[4,3-e]피리딘-1,8(4H,7H)-디온,

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,5,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]피롤로[3,4-e]피리딘-1,8(4H,7H)-디온,

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]피롤로[3,4-e]피리딘-1,8(4H,7H)-디온,

5-(4-클로로-3-니트로페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(3-시아노페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(4-플루오로-3-요오도페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(3,4-디클로로페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(5-니트로-2-티에닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(5-니트로-3-티에닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

(+) 9-(4-플루오로-3-요오도페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

(-) 9-(4-플루오로-3-요오도페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

(+) 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b][1,7]나프티리딘-4,6-디온,

(-) 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b][1,7]나프티리딘-4,6-디온,

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,6,7,9-테트라하이드로푸로[3,4-b][1,7]나프티리딘-1,8(3H,4H)-디온,

(+) 9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,6,7,9-테트라하이드로푸로[3,4-b][1,7]나프티리딘-1,8(3H,4H)-디온,

(-) 9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,6,7,9-테트라하이드로푸로[3,4-b][1,7]나프티리딘-1,8(3H,4H)-디온,

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,8,9,10-테트라하이드로-1H-피라노[3,4-b]퀴놀린-4,6(3H,7H)-디온,

(9R)-9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,9-디하이드로-3H-푸로[3,4-b]피라노[4,3-e]피리딘-1,8(4H,7H)-디온,

(9S)-9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,9-디하이드로-3H-푸로[3,4-b]피라노[4,3-e]피리딘-1,8(4H,7H)-디온,

10-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온,

10-(3,4-디클로로페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온,

10-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온,

10-(4-클로로-3-니트로페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온,

10-(3,4-디브로모페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온,

10-(5-니트로-3-티에닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온,

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,8,9,10-테트라하이드로-1H-티오피라노[3,4-b]퀴놀린-4,6(3H,7H)-디온,

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,7,8,9-테트라하이드로사이클로펜타[b]티오피라노[4,3-e]피리딘-4,6(1H,3H)-디온 및

10-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온.

본 발명에 따른 화합물의 제조

본 발명에 따른 화합물 및 제법은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 수단을 예시하는 하기 합성 반응식 및 방법에 의해 보다 잘 이해될 것이다.

본 발명의 화합물은 여러 합성 경로에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 과정은 반응식 1 내지 45에 나타낸다.

화학식 4의 디하이드로피리딘(여기서, A, A', D, D', R₁, R₆, R₇, m 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)은 반응식 1에 도해된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 1의 카보닐 화합물, 화학식 2의 알데하이드 및 화학식 3의 카보닐 화합물을 암모니아의 존재하에 에탄올과 같은 용매중에서 가열하면서 배합하여 화학식 4의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

화학식 8의 디카보닐 화합물(여기서, A는 화학식 I에서 정의된 바와 같다) 은 반응식 2에 도해된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 5의 에스테르(여기서, A는 S 또는 NR₂로 부터 선택되고, R₂는 화학식 I에서 정의된 바와 같다)를 클로로아세톤으로 알킬화하여 화학식 7의 케토에스테르를 수득할 수 있다. 화학식 7의 케토에스테르를 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에서 폐환시켜 화학식 8의 디카보닐 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 7의 케토에스테르를 제조하는 또 다른 방법이 사용될 수 있다. 문헌[참조: Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169]에 기술된 바와 같이 제조된 화학식 6의 산 클로라이드(여기서, A는 O이다)를 팔라듐 촉매의 존재하에서 디메틸 아연으로 처리하여 화학식 7의 케토에스테르를 수득할 수 있다.

화학식 10의 대칭 디하이드로피리딘(여기서, A=A'이고 A 및 A₁은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)은 반응식 3에 도해된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 8의 의 디카보닐 화합물 2 당량을 에탄올과 같은 용매중에서 가열하면서 화학식 2의 알데하이드 및 암모니아 1 당량으로 처리하여 화학식 10의 대칭 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

화학식 10의 디하이드로피리딘(여기서, A, A' 및 R₁은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)은 반응식 4에 도해된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 8의 디카보닐 화합물을 암모니아로 처리한 후 에탄올과 같은 용매중에서 가열하면서 화학식 2의 알데하이드 및 화학식 11의 디카보닐 화합물을 첨가하여 화학식 10의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

화학식 14의 디하이드로피리딘(여기서, A, A' 및 R₁은 화학식 I에 정의된 바와 같다)은 반응식 5에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 디카보닐 성분(8) 또는(13)중 하나를 암모니아로 처리한 후 가열하면서 화학식 2의 알데하이드 및 디카보닐 성분(8) 또는 (13)중 다른 하나를 처리하여 화학식 14의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다. 화학식 13의 디카보닐 화합물은 문헌[참조: d'Angelo, Tett. Lett. (1991), 32, 3063-3066; Nakagawa, Heterocycles (1979), 13, 477-495]에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.

화학식 19의 케토설폰(여기서, m은 1 또는 2이다)은 반응식 6에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 케톤(16)을 에탄올과 같은 용매중에서 나트륨 보로하이드라이드 등으로 환원시켜 알코올(17)을 수득하고 이를 텅스텐산나트륨에 의해 촉매된 과산화수소와 같은 산화제로 처리하여 상응하는 설폰(18)으로 산화시킬 수 있다. 설폰(18)을 죤스 시약 등으로 산화시켜 목적하는 케토 설폰(19)를 수득할 수 있다.

화학식 20의 디하이드로피리딘(여기서, A 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같다)은 반응식 7에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 8의 디카보닐 화합물을 암모니아로 처리한 후 에탄올과 같은 용매중에서 가열하면서 알데하이드(2) 및 케토설폰(19)을 첨가하여 화학식 20의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다. 반응이 완료되도록 하기 위해 HCl과 같은 산과 함께 추가의 가열 단계가 필요할 수 있다.

화학식 4의 디하이드로피리딘(여기서, A, A', D, D', R₁, R₆, R₇, m 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)을 제조하기 위한 또 다른 방법이 반응식 8에 도해된 바와 같이 사용될 수 있다. 화학식 22의 엔아민을 에탄올과 같은 용매중에서 가열하면서 알데하이드(2) 및 카보닐 화합물(3)으로 처리하여 화학식 4의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

화학식 24의 엔아미논(여기서, A는 화학식 I에서 정의된 바와 같다)은 반응식 9에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 디카보닐 화합물(8)을 파라톨루엔설폰산과 같은 산 촉매의 존재하에 에틸 알코올과 같은 알코올로 처리하여 화학식 23의 비닐 에테르(여기서, R은 저급알킬이다)를 수득할 수 있다. 화학식 23의 비닐 에테르를 메탄올과 같은 용매중에서 암모니아로 처리하여 화학식 24의 엔아미논을 수득할 수 있다.

화학식 10의 디하이드로피리딘(여기서, A, A' 및 R₁은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)을 제조하는 또 다른 방법이 반응식 10에 기술된 바와 같이 사용될 수 있다. 화학식 24의 엔아미논을 에탄올과 같은 용매중에서 가열하면서 알데하이드(2) 및 디카보닐(11)로 처리하여 화학식 10의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

화학식 28의 디하이드로피리딘(여기서, A, R₁및 m은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)은 반응식 11에 도해된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 24의 엔아미논을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 에탄올과 같은 용매중에서 가열하면서 알데하이드(2) 및 화학식 26의 디카보닐 화합물로 처리하여 화학식 27의 헤미아미날과 화학식 28의 디하이드로피리딘의 혼합물을 수득할 수 있다. 헤미아미날(27)을 에탄올과 같은 용매중에서 HCl과 같은 산의 존재하에 열처리하여 화학식 28의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

화학식 20의 디하이드로피리딘(여기서, A, R₁및 m은 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 제조하는 또 다른 방법이 반응식 12에 도해된 바와 같이 사용될 수 있다. 화학식 24의 엔아미논을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 에탄올과 같은 용매중에서 가열하면서 알데하이드(2) 및 케토설폰(19)로 처리하여 화학식 30의 헤미아미날과 화학식 20의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다. 헤미아미날(30) 및 디하이드로피리딘(20)을 에탄올과 같은 용매중에서 HCl로 열처리하여 화학식 20의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

화학식 14의 디하이드로피리딘(여기서, A, A' 및 R₁은 화학식 I에서 정의된바와 같다)을 제조하기 위한 또 다른 방법이 반응식 13에 도해된 바와 같이 사용될 수 있다. 화학식 24의 엔아미논을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 에탄올과 같은 용매중에서 가열하면서 반응식 5로부터의 알데하이드(2) 및 디카보닐(13)으로 처리하여 화학식 14의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

화학식 37 및 38의 디하이드로피리딘(여기서, A, R₁및 R₃은 화학식 I에 정의된 바와 같다)은 반응식 14에 도해된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 24의 엔아미논을 알데하이드(2) 및 화학식 32의 아세토아세테이트(여기서, R은 저급알킬이다)로 처리하여 화학식 33의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다. 화학식 33의 디하이드로피리딘을 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 클로로포름과 같은 용매중에서 N-브로모석신이미드 또는 피리디늄 트리브로마이드와 같은 브롬화제로 처리하여 화학식 35의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다. 화학식 35의 디하이드로피리딘을에탄올과 같은 용매중에서 가열하면서 화학식 36의 1급 아민 또는 암모니아로 처리하여 화학식 37의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다. 화학식 35의 디하이드로피리딘을 순수하게 또는 클로로포름과 같은 용매중에서 가열하여 화학식 38의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

화학식 4의 디하이드로피리딘(여기서, A, A', D, D', R₁, R₆, R₇, m 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 제조하기 위한 또 다른 방법이 반응식 15에 도해된 바와 같이 사용될 수 있다. 화학식 1의 카보닐 화합물을 에탄올과 같은 용매중에서 가열하면서 알데하이드(2) 및 화학식 40의 엔아민으로 처리하여 화학식 4의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

화학식 28의 디하이드로피리딘(여기서, A, R₁및 m은 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 제조하기 위한 또 다른 방법이 반응식 16에 도해된 바와 같이 사용될 수 있다. 화학식 1의 디카보닐 화합물을 에탄올과 같은 용매중에서 가열하면서 알데하이드(2) 및 화학식 42의 아미노사이클로알케논으로 처리하여 화학식 28의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다. 화학식 42의 아미노사이클로알케논은 3-아미노-2-사이클로헥센-1-온(Fluka)으로 구입하거나 문헌[참조: Kikani, B. Synthesis, (1991), 2, 176]에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 17에 도해된 바와 같이, 화학식 45의 엔아민(여기서, m은 1 또는 2의 정수이다)은 반응식 9에 도해된 바에 따라 제조할 수 있다. 카보닐 화합물(19)를 화학식 44의 중간체 에놀 에테르로 전환시킨 다음 화학식 45의 엔아민으로 전환시킬 수 있다.

화학식 20의 디하이드로피리딘(여기서, A, R₁및 m은 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 제조하기 위한 또 다른 방법이 반응식 18에 도해된 바와 같이 사용될 수 있다. 화학식 8의 디온을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 에탄올과 같은 용매중에서 가열하면서 알데하이드(2) 및 아미노설폰(45)으로 처리하여 화학식 30의헤미아미날 및 화학식 20의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다. 헤미아미날(30) 및 디하이드로피리딘(20)의 혼합 생성물을 에탄올과 같은 용매중에서 HCl로 열처리하여 화학식 20의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

화학식 37 및 38의 디하이드로피리딘(여기서, A, R₁및 R₃은 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 제조하기 위한 또 다른 방법이 반응식 19에 도해된 바와 같이 사용될 수 있다. 화학식 8의 디온을 알데하이드로(2) 및 화학식 47의 아미노크로토네이트(여기서, R은 저급알킬이다)로 처리하여 화학식 33의 디하이드로피리딘을 수득하고 화학식 33의 디하이드로피리딘을 반응식 14에 도해된 바와 같이 처리하여 화학식 37 및 38의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

화학식 4의 디하이드로피리딘(여기서, A, A', D, D', R₁, R₆, R₇, m 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 제조하기 위한 또 다른 방법이 반응식 20에 도해된 바와 같이 사용될 수 있다. 화학식 1의 카보닐을 암모니아의 존재하에 에탄올과 같은 용매중에서 가열하면서 화학식 49의 α,β-불포화 케톤으로 처리하여 화학식 4의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

화학식 54의 디하이드로피리딘(여기서, A, R₁및 m은 화학식 I에 정의된 바와 같다)은 반응식 21에 도해된 바와 같이 제조할 수 있다. β-케토 설파이드(16)를 모르폴린, 피롤리딘 또는 피페리딘과 같은 2급 아민으로 처리하여 엔아민(51)을 수득하고 엔아민(51)을 적당한 유기 용매중에서 알데하이드(2)와 축합시켜 화학식52의 설파이드를 수득할 수 있다. 화학식 52의 설파이드를 메타-클로로페옥시벤조산과 같은 산화제로 산화시켜 화학식 53의 설폭사이드를 생성할 수 있다. 화학식 53의 설폭사이드를 에틸 알코올 또는 유사한 알코올성 용매인 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 가열하면서 디카보닐(8) 및 암모니아 공급원(예, 암모니아, 암모늄 아세테이트 또는 수산화암모늄)으로 처리하여 화학식 54의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

화학식 58의 디하이드로피리딘(여기서, A, A', R₁및 m은 화학식 I에 정의된 바와 같다)은 반응식 22에 도해된 바와 같이 제조할 수 있다. 카보닐 화합물(56)을 알돌 반응을 사용하여 알데하이드(2)로 처리하여 화학식 57의 케톤을 수득할 수 있다. 알돌 반응 및 이 전환을 위한 조건은 당업자에게 잘 알려져 있다. 바람직하게는, 화학식 57의 케톤은 화합물(56)을 모르폴린, 피롤리딘 또는 피페리딘의 엔아민으로 전환시킨 후 알데하이드(2)와 직접 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 57의 케톤을 화학식 8의 디온 및 암모니아로 처리하여 화학식 58의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

화학식 4의 디하이드로피리딘(여기서, A, A', D, D', R₁, R₆, R₇, m 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 제조하기 위한 또 다른 방법이 반응식 23에 도해된 바와 같이 사용될 수 있다. 화학식 22의 엔아민을 에탄올과 같은 용매중에서 가열하면서 화학식 49의 α,β-불포화 케톤으로 처리하여 화학식 4의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

화학식 54의 디하이드로피리딘(여기서, A, R₁및 m은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)을 제조하기 위한 또 다른 방법이 반응식 24에 도해된 바와 같이 사용될 수 있다. 화학식 7의 엔아미논을 에틸 알코올 또는 유사한 알코올성 용매인 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 가열하면서 α,β-불포화 설폭사이드(53)로 처리하여 화학식 54의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

화학식 62의 디하이드로피리딘(여기서, A, A', R₁, D', R₆, R₇, m 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같다)은 반응식 25에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 60의 카보닐을 문헌[참조: Eiden, F., Liebigs Ann. Chem., (1984), 11, 1759-1777]에 기술된 바와 같이 알데하이드(2)로 처리하여 화학식 61의 α,β-불포화 케톤을 수득할 수 있다. 화학식 61의 α,β-불포화 케톤을 암모니아의 존재하에 에탄올과 같은 용매의 존재하에 가열하면서 화학식 3의 카보닐로 처리하여 화학식 62의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

화학식 62의 디하이드로피리딘(여기서, A, A', D', R₁, R₆, R₇, m 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 제조하기 위한 또 다른 방법이 반응식 26에 도해된 바와 같이 사용될 수 있다. 화학식 61의 α,β-불포화 케톤을 에탄올과 같은 용매중에서 가열하면서 화학식 40의 엔아민으로 처리하여 화학식 62의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

화학식 67의 디하이드로피리딘(여기서, D, D', A', R₁, R₂, R₆, R₇, m 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 제조하기 위한 또 다른 방법이 반응식 27에 도해된 바와 같이 사용될 수 있다. 상기 반응식에 도해된 바와 같이 제조된 화학식 64의 디하이드로피리딘을 비닐 클로로포르메이트로 처리하여 화학식 65의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다. 화학식 65의 디하이드로피리딘을 물 또는 메탄올과 같은 불활성 용매중에서 가열하면서 염산과 같은 산으로 처리하여 화학식 66의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다. 화학식 66의 디하이드로피리딘은 당업자에게 알려진 표준 화학 기술을 이용하여 알킬화할 수 있다.

화학식 71 및 72의 디하이드로피리딘(여기서, A', D, D', R₁, R₆, R₇, m 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같다)은 반응식 28에 도해된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 반응식, 특히 반응식 11 및 16에 도해된 바와 같이 제조된 화학식 68의 디하이드로피리딘을 반응식 27에 도해된 바와 같이 탈벤질화한 다음 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 용매중에서 (-)8-페닐메탄올로부터 제조된 (8)-페닐멘톨 클로로포르메이트로 처리하거나 (-)8-페닐멘톨 클로로포르메이트로 직접 처리하여 화학식 69 및 70의 부분입체이성체 카바메이트의 혼합물을 생성할 수 있다. 부분입체이성체 (69) 및 (70)을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 분리한 다음 아세트산 중에서 HBr로 처리하여 화학식 71 및 72의 에난티오머 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

화학식 75의 디하이드로피리딘(여기서, A, A', R₁및 m은 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 제조하기 위한 또 다른 방법은 반응식 29에 도해된 바와 같이 달성될 수 있다. 상기 반응식으로부터의 화학식 74의 디하이드로피리딘을 환원시켜 화학식 75의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다. 바람직하게는 이러한 전환은 화합물 (74)을 트리메틸 또는 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 이미노에테르로 전환시킨 다음 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 달성할 수 있다. 다른 방도로서, 카보닐을 라웨슨 시약으로 처리하여 티오카보닐로 전환시킬 수 있다. 티오카보닐의 탈황화는 수소 대기하에 라니 니켈로 달성할 수 있다. 탈황화는 또한 요오도메탄과 같은 알킬 할라이드를 첨가하여 설포늄 종으로 전환시킨 다음 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 달성할 수 있다. 카보닐은 또한 문헌[참조: Lakhvich, F. A., et al., J. Org. Chem. USSR (Eng. Transl.) 25 (1989) 1493-1498]에 기술된 조건하에서 메틸렌으로 환원시킬 수 있다.

화학식 20의 디하이드로피리딘(A, R₁및 m은 화학식 I에 기술된 바와 같다)을 제조하기 위한 또 다른 방법은 반응식 30에 도해된 바와 같이 사용될 수 있다. 상기 반응식에 기술된 바와 같이 제조된 화학식 77의 디하이드로피리딘을 반응식 29에 도해된 바와 같이 처리하여 화학식 20의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다.

상기 및 하기의 반응식에 도해된 방법을 수행하기 위해 필요한 출발 아릴 및 헤테로아릴 알데하이드중 많은 것들은 시판되고 있는 것으로 구입할 수 있거나 화학 문헌에 기술된 공지 방법에 따라 합성할 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 알데하이드의 제조에 적절한 참고 문헌은 하기의 섹션 또는 실시예에 기술되어 있다. 문헌에 기술되어 있지 않은 출발물질의 경우, 하기 반응식이 일반적인 방법을 통한 이들의 제조를 예시한다.

본 발명의 많은 바람직한 화합물을 합성하기 위해 사용된 알데하이드의 제조는 다음의 문헌에서 찾아 볼 수 있다: Pearson, Org. Synth. Coll. Vol V (1973), 117; Nwaukwa, Tetrahedron Lett. (1982), 23, 3131; Badder, J. Indian Chem. Soc. (1976), 53, 1053; Khanna, J. Med. Chem. (1997), 40, 1634; Rinkes, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1945), 64, 205; van der Lee, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1926), 45, 687; Widman, Chem. Ber. (1882), 15, 167; Hodgson, J. Chem. Soc. (1927), 2425; Clark, J. Fluorine Chem. (1990), 50, 411; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 1635; Duff, J. Chem. Soc. (1951), 1512; Crawford, J. Chem. Soc.(1956), 2155; Tanouchi, J. Med. Chem.(1981), 24, 1149; Bergmann, J. Am.Chem. Soc. (1959), 81, 5641; 및 Eistert, Chem. Ber. (1964), 97, 1470; Sekikawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. (1959), 32, 551.

화학식 81의 메타, 파라-이치환된 알데하이드(여기서, R₁₀은 알킬, 할로알킬, 할로, 할로알콕시, 알콕시, 알킬티오, -NZ₁Z₂및 -C(O)NZ₁Z₂중에서 선택되고, 여기에서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀중에서 선택되며, R₁₂는 니트로, 할로 및 알킬카보닐중에서 선택된다)는 반응식 31에 도해된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 80의 파라 치환된 알데하이드 또는 상응하는 화학식 82의 아세탈 보호된 알데하이드(여기서, R은 알킬중에서 선택되거나 이들이 연결되어 있는 산소 원자와 함께 5- 또는 6-원 환을 형성하며, 바람직하게는 1,3-디옥솔란이다)를 전자친화성 방향족 치환 반응의 조건에 적용시켜 화학식 81의 알데하이드 또는 화학식 83의 보호된 알데하이드를 생성할 수 있다. 화학식 82 및 83의 화합물을 위한 바람직한 보호 그룹으로는 디메틸 또는 디에틸 아세탈또는 1,3-디옥솔란이 포함된다. 이들 보호 그룹은 유기 화학 분야의 전문가에게 잘 알려진 방법을 사용하여 처음에 도입되고 종점에 제거되어 화학식 81의 치환된 알데하이드를 수득할 수 있다.

화학식 88의 알데하이드(여기서, R₁₀은 알킬, 할로알킬, 할로, 할로알콕시, 알콕시, 알킬티오, -NZ₁Z₂및 -C(O)NZ₁Z₂중에서 선택되고, 여기에서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀중에서 선택되며, R₁₂는 니트로, 할로 및 알킬카보닐중에서 선택된다)는 반응식 32에 도해된 방법에 따라 제조할 수 있다. 메타 치환된 페놀(86)을 수산화나트륨과 같은 염기 및 트리클로로메탄 또는 트리브로모메탄과 같은 시약과 반응시켜(레이머-티만 반응으로 알려져 있음) 파라 치환된 살리실알데하이드(87)로 전환시킨다. 또 다른 세트의 반응 조건은 마그네슘 메톡사이드 및 파라포름알데하이드와의 반응을 포함한다(문헌 참조: Aldred, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1823). 알데하이드(87)를 전자친화성 방향족 치환 반응의 조건에 적용시켜 화학식 88의 메타, 파라 치환된 살리실알데하이드를 수득할 수 있다.

화학식 88의 메타, 파라 이치환된 살리실알데하이드(여기서, R₁₀은 알킬, 할로알킬, 할로, 할로알콕시, 알콕시, 알킬티오, -NZ₁Z₂및 -C(O)NZ₁Z₂중에서 선택되고, 여기에서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀중에서 선택되며, R₁₂는 니트로, 할로 및 알킬카보닐중에서 선택된다)는 반응식 33에 도해된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 89의 화합물의 메타, 파라 이치환된 페놀을 수산화나트륨과 같은 염기 및 트리클로로메탄 또는 트리브로모메탄과 같은 시약과 반응시켜(레이머-티만 반응으로 알려져 있음) 화학식 88의 이치환된 살리실알데하이드를 수득한다. 또 다른 세트의 반응 조건은 마그네슘 메톡사이드 및 파라포름알데하이드와의 반응을 포함한다(문헌 참조: Aldred, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1823).

화학식 81의 벤즈알데하이드(R₁₂는 알킬, 할로알킬, 염소, 불소, 할로알콕시, 알콕시, 알킬티오, 니트로, 알킬카보닐, 아릴카보닐, -NZ₁Z₂및 -C(O)NZ₁Z₂중에서 선택되고, 여기에서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀중에서 선택되며, R₁₀은 알킬, 하이드록시알킬, 알킬티오, 알킬카보닐 및 포르밀중에서 선택된다)를 제조하기 위한 또 다른 방법은 반응식 34에 도해되어 있다. 화학식 90의 보호된 알데하이드(여기서, R은 알킬중에서 선택되거나 이들이 결합되어 있는 산소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 환(여기서, 바람직한 것은 1,3-디옥솔란이다)을 형성한다)를 중간체 리튬 또는 마그네슘 유도체로 전환시킴을 경유하여 화학식 83의 3,4-이치환된 벤즈알데하이드로 전환시킨 후 알데하이드, 디알킬디설파이드, 웨인렙 아미드, 디메틸포름아미드, 알킬 할라이드와 같은 적절한 전자친핵체 또는 기타 전자친핵체와 반응시킨 다음 아세탈을 탈 보호시켜 화학식 81의 벤즈알데하이드를 수득할 수 있다.

화학식 81의 벤즈알데하이드(R₁₀은 알킬, 할로알킬, 염소, 불소, 할로알콕시, 알콕시, 알킬티오, -NZ₁Z₂및 -C(O)NZ₁Z₂중에서 선택되고, 여기에서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀중에서 선택되며,R₁₂는 알킬,하이드록시알킬, 알킬티오, 알킬카보닐 및 포르밀중에서 선택된다)를 제조하기 위한 또 다른 방법은 반응식 35에 도해되어 있다. 화학식 92의 보호된 벤즈알데하이드(여기서, R은 알킬중에서 선택되거나 이들이 결합되어 있는 산소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 환(여기서, 바람직한 것은 1,3-디옥솔란이다)을 형성한다)를 반응식 34에 도해된 바와 같이 처리하여 화학식 81의 벤즈알데하이드를 수득할 수 있다.

화학식 95의 벤즈알데하이드(여기서, R₁₀는 수소, 알킬, 알킬설포닐, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로알킬, 할로, 할로알콕시, 니트로, 알콕시, 알킬티오, -NZ₁Z₂및 -C(O)NZ₁Z₂중에서 선택되고, 여기에서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀중에서 선택되며, R₁₃은 알킬, 아릴알킬 및 할로알킬중에서 선택되고, 바람직한 할로알킬 그룹은 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 브로모디플루오로메틸중에서 선택된다)는 반응식 36에 도해된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 94의 3-하이드록시벤즈알데하이드를 탄산칼륨, 칼륨 t-부톡사이드 또는 나트륨 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 벤질브로마이드, 요오도메탄, 2-요오도-1,1,1-트리플루오로에탄, 클로로디플루오로메탄 또는 디브로모디플루오로메탄과 같은 적합한 알킬화 시약으로 처리하여 화학식 95의 벤즈알데하이드를 수득할 수 있다. 화학식 94의 유용한 3-하이드록시벤즈알데하이드의 합성은 문헌[참조: J. Chem. Soc. (1923), 2820; J. Med Chem. (1986), 29, 1982; Monatsh. Chem. (1963), 94, 1262; Justus Liebigs Ann. Chem. (1897), 294, 381; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990), 315; Tetrahedron Lett. (1990), 5495; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1981), 2677]에서 찾아 볼 수 있다.

화학식 98의 화합물의 벤즈알데하이드(여기서, R₁₂은 수소, 알킬, 알킬설포닐, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로알킬, 할로, 할로알콕시, 니트로, 알콕시, 알킬티오, -NZ₁Z₂및 -C(O)NZ₁Z₂중에서 선택되고, 여기에서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀중에서 선택되며, R₁₃은 알킬, 아릴알킬 및 할로알킬중에서 선택되고, 바람직한 할로알킬 그룹은 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 브로모디플루오로메틸중에서 선택된다)는 반응식 37에 도해된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 97의 4-하이드록시벤즈알데하이드를 탄산칼륨, 칼륨 t-부톡사이드 또는 나트륨 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 벤질브로마이드, 요오도메탄, 2-요오도-1,1,1-트리플루오로에탄, 클로로디플루오로메탄 또는 디브로모디플루오로메탄과 같은 적합한 알킬화 시약으로 처리하여 화학식 98의 화합물의 벤즈알데하이드를 수득할 수 있다. 화학식 97의 유용한 4-하이드록시벤즈알데하이드의 합성은 문헌[참조: Angyal, J. Chem. Soc. (1950), 2141; Ginsburg, J. Am. Chem. Soc. (1951), 73, 702; Claisen, Justus Liebigs Ann. Chem. (1913), 401, 107; Nagao, Tetrahedron Lett. (1980), 21, 4931; Ferguson, J. Am. Chem. Soc. (1950), 72, 4324; Barnes, J. Chem. Soc. (1950), 2824; Villagomez-Ibarra, Tetrahedron (1995), 51, 9285; Komiyama, J. Am. Chem. Soc. (1983), 105, 2018; DE 87255; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 469; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 1641]에서 찾아 볼 수 있다.

화학식 81의 벤즈알데하이드(여기서, R₁₀은 수소, 알킬, 알킬설포닐, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로알킬, 할로, 할로알콕시, 니트로, 알콕시, 알킬티오 및 -C(O)NZ₁Z₂중에서 선택되고, 여기에서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀중에서 선택된다)의 3-위치에 치환체를 도입하기 위한 또 다른 방법이 반응식 38에 도해된 바와 같이 사용될 수 있다. 샌드메이어 반응으로도 알려진 상기 방법은 화학식 100의 3-아미노 벤즈알데하이드를 아질산나트륨으로 처리하여 중간체 디아조늄으로 전환시킴을 포함한다. 디아조늄 염을 브롬 또는 요오드 공급원으로 처리하여 브로마이드 또는 요오다이드를 수득할 수 있다. 샌드메이어 반응 및 이 전환을 위한 조건은 유기 화학 분야의 전문가에게 잘 알려져 있다. 이러한 방식으로 도입될 수 있는 R₁₂치환체의 유형으로는 시아노, 하이드록시 또는 할로가 포함된다. 이 전환을 성공적으로 실시하기 위해, 특정 환경에서는 보호된 알데하이드에 대해 샌드메이어 반응을 실시하는 것이 유리할 수 있다. 이어서, 생성된 요오다이드 또는 브로마이드를 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 불포화 할라이드, 보론산 또는 주석 시약으로 처리하여 화학식 81의 벤즈알데하이드를 수득할 수 있다. 또한, 디아조늄 염을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 불포화 할라이드, 보론산 또는 주석 시약으로 직접 처리하여 화학식 81의 벤즈알데하이드를 수득할 수 있다.

화학식 81의 벤즈알데하이드(여기서, R₁₂는 수소, 알킬, 알킬설포닐, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로알킬, 할로, 할로알콕시, 니트로, 알콕시, 알킬티오 및 -C(O)NZ₁Z₂중에서 선택되고, 여기에서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀중에서 선택된다)의 4-위치에 치환체를 도입하기 위한 또 다른 방법이 반응식 39에 도해된 바와 같이 사용될 수 있다. 샌드메이어 반응으로도 알려진 상기 방법은 화학식 102의 4-아미노 벤즈알데하이드를 아질산나트륨으로 처리하여 중간체 디아조늄 염으로 전환시키고 디아조늄 염을 반응식 38에 도해된 바와 유사한 방식으로 디아조늄 염을 처리함을 포함한다. 이러한 방식으로 도입될 수 있는 R₁₀치환체의 유형으로는 시아노, 하이드록시 또는 할로가 포함된다. 샌드메이어 반응 및 이 전환을 위한 조건은 유기 화학 분야의 전문가에게 잘 알려져 있다. 이 전환을 성공적으로 실시하기 위해, 특정 환경에서는 보호된 알데하이드에 대해 샌드메이어 반응을 실시하는 것이 유리할 수 있다.

4-브로모-3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데하이드 또는 4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데하이드는 반응식 40에 도해된 바와 같이 제조할 수 있다. 시판되고 있는 4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)아닐린의 아미노 그룹은 아세틸 또는 t-부톡시카보닐과 같은 유기 화학 분야의 전문가에게 잘 알려진 적절한 N-보호 그룹으로 보호할 수 있다. 그런 다음 브롬을 리튬 또는 마그네슘 유도체로 전환시키고 디메틸포름아미드와 직접 반응시켜 4-아미노 보호된-3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데하이드 유도체를 수득할 수 있다. N-보호 그룹을 제거한 다음 반응식 38의샌드메이어 방법을 통해 아민을 브로마이드 또는 클로라이드로 전환시킨 후 디옥솔란을 가수분해시켜 4-브로모-3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데하이드 또는 4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데하이드를 수득할 수 있다.

화학식 105의 4-트리플루오로메틸벤즈알데하이드(여기서, X는 시아노, 니트로 및 할로중에서 선택된다)를 반응식 41의 방법에 따라 제조할 수 있다. 4-트리플루오로메틸벤조산을 우선 문헌에 공지된 적합한 조건(예, 황산과 함께 질산)을 이용하여 질산화하고 카복실산 그룹을 보란으로 환원시켜 3-니트로-4-트리플루오로메틸벤질 알코올을 수득한다. 이 벤질 알코올을 이산화망간과 같은 전형적인 시약으로 산화시켜 3-니트로-4-트리플루오로메틸벤질알데하이드를 수득할 수 있다. 이러한 전환을 수행하기 위한 많은 상이한 조건중 어느 하나를 사용하여 니트로 벤질 알코올을 아닐린으로 환원시킬 수 있으며 이중에서 바람직한 방법은 팔라듐 촉매상에서의 수소첨가이다. 아닐린은 반응식 38에 기술된 샌드메이어 반응을 사용하여 할로 또는 시아노 치환체로 전환시킬 수 있다. 화학식 104의 벤질 알코올을 이산화망간 또는 스베른 조건과 같이 본 분야의 전문가에게 잘 알려진 조건을 이용하여 산화시켜 화학식 105의 벤즈알데하이드를 수득할 수 있다.

본 발명의 화합물에 대한 R₁의 특정 방향족 환 치환의 경우, 알데하이드가 본 발명의 (코어) 구조내로 도입된 후 방향족 환 치환의 전환을 실시하는 것이 바람직하다. 이러한 경우, 본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 다른 명백한 화합물로 전환시킬 수 있다. 이들 전환은 유기 화학 분야의 전문가에게 잘 알려진 스틸, 스즈키 및 헥크 커플링 반응을 포함한다. 본 발명의 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키는 일부 대표적인 방법이 하기되어 있다.

화학식 108의 화합물의 디하이드로피리딘(여기서, A, A', D, D', R₆, R₇, n 및 m은 화학식 I에 정의된 바와 같고, R₁₀은 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로알킬, 염소, 불소, 할로알콕시, 니트로, 알콕시 및 알킬티오 및 -C(O)NZ₁Z₂(여기서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀중에서 선택된다)중에서 선택되고, R₁₁은 수소, 하이드록시,알콕시, 할로알콕시 및 아릴알콕시중에서 선택되고, R₁₂는 알킬, 비닐, 아릴, 헤테로아릴, 시아노 등중에서 선택된다)은 반응식 42에 도해된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 107의 화합물(여기서, X는 브롬, 요오드 및 트리플레이트중에서 선택된다)은 표준 절차를 이용하여 t-부톡시카보닐(Boc) 그룹으로 보호한다. 방향족 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트를 팔라듐 촉매의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 가열하면서 적합한 주석, 보론산 또는 불포화 할라이드 시약으로 처리하여 커플링 반응을 실시하여 화학식 108의 화합물의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다. 이러한 전환을 위한 조건은 또한 Boc 보호 그룹을 제거한다.

화학식 111의 디하이드로피리딘(여기서, A, A', D, D', R₆, R₇, m 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같고, R₁₀은 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로알킬, 염소, 불소, 할로알콕시, 니트로, 알콕시, 알킬티오 및 -C(O)NZ₁Z₂(여기서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀중에서 선택된다)중에서 선택되고, R₁₁은 수소, 하이드록시, 알콕시,할로알콕시 및 아릴알콕시중에서 선택되고, R₁₂는 알킬, 비닐, 아릴, 헤테로아릴, 시아노 등중에서 선택된다)은 반응식 43에 도해된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 110의 디하이드로피리딘(여기서, X는 브롬, 요오드 및 트리플레이트중에서 선택된다)는 표준 절차를 이용하여 t-부톡시카보닐(Boc) 그룹으로 보호할 수 있다. 방향족 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트를 팔라듐 촉매의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 가열하면서 적합한 주석, 보론산 또는 불포화 할라이드 시약으로 처리하여 커플링 반응을 실시하여 화학식 111의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다. 이러한 전환을 위한 조건은 또한 Boc 보호 그룹을 제거한다.

화학식 113의 디하이드로피리딘(여기서, A, A', D, D', R₆, R₇, m 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같고, R₁₀은 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로알킬, 염소, 불소, 할로알콕시, 니트로, 알콕시, 알킬티오 및 -C(O)NZ₁Z₂(여기서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀중에서 선택된다)중에서 선택되고, R₁₁은 수소, 하이드록시, 알콕시,할로알콕시 및 아릴알콕시중에서 선택된다)은 반응식 44에 도해된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 107의 디하이드로피리딘(여기서, X는 브롬, 요오드 및 트리플레이트중에서 선택된다)는 표준 절차를 이용하여 t-부톡시카보닐(Boc) 그룹으로 보호할 수 있다. 방향족 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트를 팔라듐 촉매의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 가열하면서 적합한 할로진크(halo zinc) 시약으로 처리하여 커플링 반응을 실시하여 화학식 113의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다. 이 전환을 위한 조건은 또한 Boc 보호 그룹을 제거한다. 이러한 방식으로 도입될 수 있는 메타 치환체의 유형으로는 트리할로프로페닐, 보다 특정적으로는 트리플루오로프로페닐 그룹이 포함된다.

화학식 116의 디하이드로피리딘(여기서, A, A', D, D', R₆, R₇, m 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같고, R₁₀은 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로알킬, 염소, 불소, 할로알콕시, 니트로, 알콕시, 알킬티오 및 -C(O)NZ₁Z₂(여기서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀중에서 선택된다)중에서 선택되고, R₁₁은 수소, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 아릴알콕시중에서 선택된다)은 반응식 45에 도해된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 110의 디하이드로피리딘(여기서, X는 브롬, 요오드 및 트리플레이트중에서 선택된다)는 표준 절차를 사용하여 t-부톡시카보닐(Boc) 그룹으로 보호할 수 있다. 방향족 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트를 팔라듐 촉매의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 가열하면서 적합한 할로진크 시약으로 처리하여 커플링 반응을 실시하여 화학식 116의 디하이드로피리딘을 수득할 수 있다. 이 전환을 위한 조건은 또한 Boc 보호 그룹을 제거한다. 이러한 방식으로 도입될 수 있는 메타 치환체의 유형으로는 트리할로프로페닐, 보다 특정적으로는 트리플루오로프로페닐 그룹이 포함된다.

반응식 28에 예시된 방법을 사용하는 것 이외에 키랄 크로마토그래피하여 본 발명에 따른 화합물의 개개 에난티오머를 분리할 수 있다.

하기 방법은 첨부된 청구범위에 기술된 본 발명의 범위를 예시하는 것이다. 그러나, 이들 방법이 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다. 또한, 본원에 인용된 모든 문헌의 내용은 본원에 참조로 인용된다.

실시예 1

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온

에틸 알코올(8 mL, 16 mmol)중의 테트라하이드로푸란-3,5-디온(Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169)(1.2 g, 10.5 mmol), 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(1.1 g, 5.4 mmol) 및 2.0 M 암모니아의 용액을 밀봉된 튜브에서 80℃로 36시간동안 가열한 다음 주위온도로 냉각시킨다. 불용성 물질을 여과하고 여액을 증발 건조시킨다. 잔사를 실리카 겔(5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하고 오렌지색 포움을 수득한다. 이 포움을 에테르 및 에틸 아세테이트로 분쇄하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물(111 mg)을 수득한다.

융점>250℃;

MS(APCI(+))m/z392(M-H)^-;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ4.06(s, 4H), 4.41-4.60(AB qu, 4H), 4.94(s, 1H), 7.19-7.32(m, 2H), 7.42(dd, 1H), 10.12(br s, 1H);

C₁₇H₁₃BrFNO₄·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치: C, 50.64; H, 3.49; N, 3.47.

실측치: C, 50.66; H, 3.56; N, 3.90.

실시예 2

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,8,9,10-헥사하이드로벤조[b][1,7]나프티리딘-4,6(1H,7H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 2A

2-벤질-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,8,9,10-헥사하이드로벤조[b][1,7]나프티리딘-4,6(1H,7H)-디온 하이드로클로라이드

에틸 알코올(10 mL)중의 3-아미노-2-사이클로헥센-1-온(0.55 g, 5.0 mmol), 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(1.01 g, 5.0 mmol) 및 N-벤질피페리딘-3,5-디온(Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464)(1.01 g, 5.0 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 3일동안 가열한 다음 주위온도로 냉각시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔(5% 에탄올/메틸렌 클로라이드)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하고 표제 화합물(0.84 g)을 수득하여 이를 HCl 염으로 전환시킨다.

융점 240-241℃;

MS(DCI/NH₃)m/z481(M+H)⁺;

¹H NMR(CDCl₃)(유리 염기)δ2.0(m, 2H), 2.67(m, 2H), 2.48(m, 2H), 3.05-3.48(m, 4H), 3.7(m, 2H), 5.1(s, 1H), 6.05(bs, 1H), 6.99(t, 1H), 7.32(m, 6H), 7.41(dd, 1H);

C₂₅H₂₂BrFN₂O₂·HCl에 대한 원소분석:

계산치: C, 57.99; H, 4.48; N, 5.41.

실측치: C, 57.87; H, 4.46; N, 5.35.

실시예 2B

비닐 5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4,6-디옥소-3,4,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로벤조[b][1,7]나프티리딘-2(1H)-카복실레이트

메틸렌 클로라이드(50 mL)중의 실시예 2A의 생성물의 유리 염기(0.40 g, 0.83 mmol)의 용액을 비닐 클로로포르메이트(0.085 mL)로 처리하고 주위온도에서 밤새 교반시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔(5:95:1 에탄올/메틸렌 클로라이드/포화 수산화암모늄)상에서 섬광 클로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.25 g)을 수득한다.

MS(ESI(+))m/z461(M+H)⁺;

¹H NMR(CDCl₃)δ2.08(m, 2H), 2.4(m, 2H), 2.55(m, 2H), 3.9(d, 1H), 4.15(d, 1H), 4.43(d, 1H), 4.57(d, 1H), 4.75(d, 1H), 4.85(d, 1H), 5.12(s, 1H), 6.9(t, 1H), 7.14(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.48(m, 1H).

실시예 2C

에틸 알코올(20 mL)중의 실시예 2B(0.25 g)의 생성물의 용액을 6 M HCl(20 mL)로 처리하고 1.5시간동안 가열하여 환류시킨다. 에틸 알코올을 증발시키고 수성 부분을 1N 수산화나트륨으로 염기성화 한다. 염기성화된 용액을 메틸렌클로라이드(3x)로 추출한다. 배합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 농축시키고 잔사를 실리카 겔(10:90:1 에탄올/메틸렌 클로라이드/포화 수산화암모늄)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.10 g)을 수득하고 이를 하이드로클로라이드염으로 전환시킨다.

융점 220-222℃;

MS(ESI(+))m/z391(M+H)⁺;

MS(ESI(-))m/z389(M-H)^-;

¹H NMR(DMSO-d₆)(유리 염기)δ1.72-2.0(m, 2H), 2.21(t, 2H), 2.51(m, 2H), 3.17(s, 2H), 3.58(m, 2H), 4.89(s, 1H), 7.19(m, 2H), 7.4(m, 1H), 9.6(s, 1H);

C₁₈H₁₅N₂FBrO₂·HCl에 대한 원소분석:

계산치: C, 50.67; H, 3.78; N, 6.51.

실측치: C, 50.73; H, 4.34; N, 6.18.

실시예 3

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,5,8,9,10-헥사하이드로벤조[b][1,7]나프티리딘-4,6(1H,7H)-디온 하이드로클로라이드

메틸 알코올(4 mL)중의 실시예 2C(0.10 g)의 생성물의 용액을 37% 수성 포름알데하이드(0.4 mL), 나트륨 시아노보로하이드라이드(23 mg) 및 빙초산(pH가 5가되도록 적가함)으로 처리하고 주위온도에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 수성 중탄산나트륨과 메틸렌 클로라이드사이로 분배한다. 메틸렌 클로라이드 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음 용매를 증발시켜 표제 화합물(70 mg)의 유리 염기를 수득한다. 유리 염기를 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고 에탄올/에테르로부터 결정화한다.

융점 248-250℃;

MS(APCI(+))m/z405(M+H)⁺;

¹H NMR(DMSO-d₆)(유리 염기)δ1.78-2.0(m, 2H), 2.22(m, 2H), 2.29(s, 3H), 3.1(m, 2H), 3.5(m, 2H), 4.83(s, 1H), 7.15(m, 1H), 7.2(t, 1H), 7.37(dd, 1H), 9.72(s, 1H):

C₁₉H₁₇N₂FBrO₂·HCl에 대한 원소분석:

계산치: C, 51.78; H, 4.11; N, 6.35.

실측치: C, 51.73; H, 4.40; N, 6.21.

실시예 4

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,8,9,10-헥사하이드로피리도[3,4-b][1,7]나프티리딘-4,6(1H,7H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 4A

2,8-디벤질-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,8,9,10-헥사하이드로피리도[3,4-b][1,7]나프티리딘-4,6(1H,7H)-디온

에틸 알코올(2.5 mL)중의 N-벤질피페리딘-3,5-디온(Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464)(2.2 g, 10 mmol), 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(1.02 g, 5.0 mmol) 및 2.0 M 암모니아의 용액을 에틸 알코올(10 mL)중에서 70℃로 3일동안 가열한다. 반응 혼합물을 주위온도로 냉각시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(5% 에탄올/메틸렌 클로라이드)상에서 크로마토그래피하여 정제하고 표제 화합물(0.62 g)을 수득한다.

MS(ESI(-))m/z570(M-H)^_;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.97(d, 2H), 3.16(m, 2H), 3.42(m, 3H), 3.61(q, 4H), 4.82(s, 1H), 7.13-7.42(m, 13H), 9.32(s, 1H).

실시예 4B

디비닐 5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4,6-디옥소-4,5,6,7,9,10-헥사하이드로피리도[3,4-b][1,7]나프티리딘-2,8(1H,3H)-디카복실레이트

메틸렌 클로라이드(5 mL)중의 실시예 4A의 생성물(0.5 g, 0.87 mmol)의 용액을 비닐 클로로포르메이트(0.16 mL, 1.9 mmol)로 처리하고 주위온도에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔(8:2 에틸아세테이트/헥산)상에서 섬광크로마토그래피하여 표제 화합물(0.30 g)을 수득한다.

MS(ESI(+))m/z532(M+H)⁺;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.95(d, 2H), 4.2(d, 2H), 4.46(d, 2H), 4.65(d, 2H), 4.77-4.94(m, 4H), 5.15(s, 1H), 7.0(t, 1H), 7.1(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.32(m, 1H), 7.4(m, 1H).

실시예 4C

에틸 알코올(5 mL)중의 실시예 4B(0.22 g, 0.41 mmol)의 생성물의 용액을 진한 염산(0.10 mL)로 처리하고, 3시간동안 환류시킨 다음, 주위온도로 냉각시키고, 에테르로 처리한다. 생성된 고체 침전물을 수거하고 건조시켜 표제 화합물(0.12 g)을 수득한다.

MS(ESI(-)) m/z 391(M-H)^_;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.78(q, 4H), 4.22(q, 4H), 4.95(s, 1H), 7.22(t, 1H), 7.32(m, 1H), 7.48(dd, 1H), 11.48(s, 1H);

C₁₇H₁₅N₃O₂FBr·2HCl에 대한 원소분석:

계산치: C, 43.90; H, 3.68; N, 9.03.

실측치: C, 44.45; H, 3.86; N, 8.75.

실시예 5

(-)-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b][1,7]나프티리딘-4,6-디온 하이드로클로라이드

실시예 5A

2-벤질-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b][1,7]나프티리딘-4,6-디온

에틸 알코올(10 mL)중의 3-아미노-2-사이클로펜텐-1-온(Kikani, B.B., Synthesis, (1991), 2, 176)(0.97 g, 10 mmol), 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(2.0 g, 10 mmol) 및 N-벤질피페리딘-3,5-디온(Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464)(2.2 g, 10 mmol)의 용액을 72시간동안 가열하여 환류시킨 다음 주위온도로 냉각시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔(5% 에탄올/메틸렌 클로라이드)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하고 표제 화합물(3.0 g)을 수득한다.

MS(ESI(-)) m/z 465(M-H)^_;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.28(m, 2H), 2.5-2.7(m, 2H), 3.07(AB qu, 2H), 3.4(m,2H), 3.65(s, 2H), 4.65(s, 1H), 7.15-7.45(m, 8H), 10.25(s, 1H).

실시예 5B

(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(1-메틸-1-페닐에틸)사이클로헥실 5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4,6-디옥소-1,3,4,5,6,7,8,9-옥타하이드로-2H-사이클로펜타[b][1,7]나프티리딘-2-카복실레이트

THF(30 mL)중의 실시예 5A의 생성물(1.9 g, 4.0 mmol)의 용액을 THF(10 mL)중에서 문헌[참조: Yamamoto, Y., J. Amer. Chem. Soc. (1992), 114, 121-125]에 기술된 (-)-8-페닐멘톨로부터 제조된 8-페닐멘톨 클로로포르메이트(1.45 g, 4.92 mmol)로 처리하고, 주위온도에서 3일동안 교반시킨 다음 수성 중탄산나트륨과 메틸렌 클로라이드사이에서 분배한다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 부분입체이성체 카바메이트의 혼합물을 수득한다. 부분입체이성체 혼합물을 실리카 겔(20% 헥산/에틸 아세테이트)상에서 칼럼 크로마토그래피하여 보다 약한 극성의 부분입체이성체로서 표제 화합물(0.32 g) 및 양 부분입체이성체를 함유한 혼합 분획물(0.9 g)을 수득한다.

MS(ESI(-))m/z(M-H)^_;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ0.8(m, 4H), 1.1(s, 3H), 1.18(m, 2H), 1.22(s, 3H), 1.6(m, 2H), 1.8(m, 1H), 2.02(m, 2H), 2.3(m, 2H), 2.6(m, 1H), 2.75(m, 1H), 3.02(d, 1H), 3.62(d, 1H), 3.9(d, 1H), 4.58(d, 2H), 4.68(s, 1H), 7.02-7.38(m,8H).

실시예 5C

실시예 5B의 부분입체이성체 혼합물을 에틸 알코올로부터 결정화하여 보다 강한 극성의 부분입체이성체로서의 표제 화합물(0.45g)을 수득한다.

MS(ESI(-))m/z635(M-H)^_;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ0.82(d, 3H), 1.02(s, 3H), 1.18(s, 3H), 1.18(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.68(s, 1H), 1.98(m, 2H), 2.3(m, 2H), 2.61(m, 1H), 2.75(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.6(m, 2H), 4.0(m, 1H), 4.52(m, 2H), 4.55(s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.82(m, 2H), 7.1(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.41(m, 1H).

실시예 5D

실시예 5B의 생성물(0.32 g, 0.52 mmol)의 용액을 아세트산(4 mL)중의 48% 브롬화수소로 처리하고 50℃로 48시간동안 가열한 다음 주위온도로 냉각시키고 진한 수산화암모늄으로 중화시킨 후 메틸렌 클로라이드(3 x)로 추출한다. 배합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(10% 에탄올/암모니아 포화된 메틸렌 클로라이드)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하고 유리 염기로서 표제 화합물(0.10 g)을 수득하고 이를 하이드로클로라이드염으로 전환시킨다.

[α]²⁰ _D-125.88°(DMSO);

MS(ESI(-))m/z375(M-H)^_;

¹H NMR(DMSO-d₆)(유리 염기)δ2.28(t, 2H), 2.53-2.76(m, 2H), 3.18(s, 2H), 3.62(d, 2H), 4.67(s, 1H), 7.22(d, 2H), 7.45(d, 1H), 10.1(s, 1H);

C₁₇H₁₃N₂FBrO₂·HCl·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치: C, 48.43; H, 4.08; N, 6.28.

실측치: C, 48.42; H, 3.59; N, 6.64.

실시예 6

(+)-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b][1,7]나프티리딘-4,6-디온 하이드로클로라이드

아세트산(3 mL)중의 실시예 5C의 생성물(0.25 g, 0.41 mmol)의 용액을 48% 브롬화수소로 처리하고 3일동안 50℃로 가열한다. 반응 혼합물을 주위온도로 냉각시키고, 진한 수산화암모늄으로 중화시킨 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 배합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과 농축한다. 잔사를 실리카 겔(10% 에탄올/암모니아 포화된 메틸렌 클로라이드)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하고 유리 염기로서 표제 화합물(0.070 g)을 수득하고 이를 하이드로클로라이드염으로 전환시킨다.

[α]²⁰ _D+117.64°(DMSO);

MS(ESI(-))m/z375(M-H)^_;

¹H NMR(DMSO-d₆)(유리 염기)δ2.28(t, 2H), 2.52-2.65(m, 2H), 3.18(s, 2H), 3.52(d, 2H), 4.68(s, 1H), 7.2(m, 2H), 7.43(d, 1H)10.1(s, 1H);

C₁₇H₁₃N₂FBrO₂·HCl·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치: C, 48.43; H, 4.08; N, 6.28.

실측치: C, 48.83; H, 3.97; N, 6.32.

실시예 7

(-)-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,8,9,10-헥사하이드로벤조[b][1,7]나프티리딘-4,6(1H,7H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 7A

(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(1-메틸-1-페닐에틸)사이클로헥실 5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4,6-디옥소-3,4,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로벤조[b][1,7]나프티리딘-2(1H)-카복실레이트

실시예 2A의 생성물(1.23 g, 2.5 mmol)을 실시예 5B에 기술된 방법에 따라 처리한다. 부분입체이성체 혼합물을 실리카 겔(4:1 아틸 아세테이트/헥산)상에서 칼럼 크로마토그래피하여 보다 약한 극성의 부분입체이성체(0.32 g) 및 보다 강한 극성의 부분입체이성체(0.30 g)로서 표제 화합물 둘다를 수득한다.

MS(ESI(-))649(M-H)^-;

¹H NMR(CDCl₃)δ0.88(d, 3H), 0.9(m, 1H), 1.13(m, 1H), 1.19(s, 3H), 1.28(m, 2H), 1.32(s, 3H), 1.72(m, 2H), 1.88(m, 1H), 2.05(m, 3H), 2.38(m, 2H), 2.51(m, 2H), 2.72(d, 1H), 3.56(d, 1H), 3.82(d, 1H), 4.71(m, 2H), 5.07(s, 1H), 6.92(t, 1H), 7.12(m, 1H), 7.28(m, 6H).

실시예 7B

실시예 7A의 보다 강한 극성의 부분입체이성체(0.30 g)를 메틸렌 클로라이드/에테르로 결정화하여 표제 화합물(0.24 g)을 수득한다.

MS(ESI(-))m/z649(M-H)^_;

¹H NMR(CDCl₃)δ0.88(d, 3H), 0.92(m, 1H), 1.13(s, 3H), 1.18-1.32(m, 6H), 1.73(m, 2H), 1.92(m, 1H), 2.05(m, 3H), 2.38(m, 2H), 2.53(m, 2H), 2.81(d, 1H), 3.2(d, 1H), 3.9(d, 1H), 4.56(d, 1H), 4.75(m, 1H), 5.1(s, 1H), 6.41(t, 1H), 6.8(m, 2H), 7.05(m, 1H), 7.12(d, 1H), 7.31(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.5(d, 1H).

실시예 7C

실시예 7A의 생성물(0.32 g)을 실시예 5D에 기술된 방법에 따라 처리하여 유리 염기로서 표제 화합물(0.125 g)을 수득하고 이를 하이드로클로라이드염으로 전환시킨다.

[α]²⁰ _D-10°(CH₃CN);

MS(ESI(-))m/z389(M-H)^_;

¹H NMR(DMSO-d₆)(유리 염기)δ1.72-1.99(m, 2H), 2.22(t, 2H),2.98(m, 1H), 3.15(s, 2H), 3.4(m, 2H), 3.57(s, 2H), 4.88(s, 1H), 7.18(m, 2H), 7.4(d, 1H);

C₁₈H₁₅BrFN₂O₂·HCl에 대한 원소분석:

계산치: C, 50.67; H, 3.78; N, 6.57.

실측치: C, 50.18; H, 4.22; N, 6.16.

실시예 8

(+)-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,8,9,10-헥사하이드로벤조[b][1,7]나프티리딘-4,6(1H,7H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 7B의 생성물(0.24 g)을 실시예 5D에 기술된 방법에 따라 처리하여 유리 염기로서 표제 화합물(0.070 g)을 수득하고 이를 하이드로클로라이드염으로 전환시킨다.

[α]²⁰ _D+9.52°(CH₃CN);

MS(ESI(-))m/z389(M-H)^_;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ1.75-1.98(m, 2H), 2.25(t, 2H), 2.95(s, 1H), 3.15(s, 2H), 3.45(m, 2H), 3.57(s, 2H), 4.89(s, 1H), 7.17(m, 2H), 7.39(d, 1H), 9.6(s, 1H);

C₁₈H₁₆BrFN₂O₂·HCl에 대한 원소분석:

계산치: C, 50.67; H, 3.78; N, 6.57.

실측치: C, 50.54; H, 4.05; N, 6.32.

실시예 9

10-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3,4,6,7,8,10-헥사하이드로-2H-티오피라노[3,2-b][1.7]나프티리딘-9(5H)-온 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드

실시예 9A

7-벤질-10-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3,4,6,7,8,10-헥사하이드로-2H-티오피라노[3,2-b][1.7]나프티리딘-9(5H)-온 1,1-디옥사이드

에틸 알코올(5 mL)중의 N-벤질피페리딘-3,5-디온(Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464)(0.55 g, 2.5 mmol)의 용액을 에틸 알코올(1.25 mL, 2.5 mmol)중의 2.0 M 암모니아로 처리하고, 밀봉된 튜브에서 30분동안 교반시킨 다음, 테트라하이드로티오피란-3-온-1,1-디옥사이드(0.36 g, 2.5 mmol) 및 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(0.51 g, 2.5 mmol)로 차례로 처리하고, 75℃로 48시간동안 교반시킨 후 냉각시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(5% 에탄올/메틸렌 클로라이드)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하고 표제 화합물(0.50 g)을 수득한다.

MS(ESI(-))m/z517(M-H)^_;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.18(m, 2H), 2.42(m, 2H), 2.95(m, 2H), 3.15(m, 4H), 3.42(m, 2H), 3.6(q, 2H), 5.0(s, 1H), 7.18-7.5(m, 8H), 9.5(s, 1H).

실시예 9B

비닐 10-(3-브로모-4-플루오로페닐)-9-옥소-3,4,6,8,9,10-헥사하이드로-2H-티오피라노[3,2-b][1.7]나프티리딘-9(5H)-카복실레이트 1,1-디옥사이드

THF(5 mL)중의 실시예 9A의 생성물(0.48 g, 0.92 mmol)의 용액을 비닐 클로로포르메이트(0.10 mL, 0.94 mmol)로 처리하고 주위온도에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트에 이어 10% 에탄올/메틸렌 클로라이드)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하고 표제 화합물(0.25 g)을 수득한다.

MS(ESI(-))m/z497(M-H)^_;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.21(m, 2H), 2.68(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.28(m, 2H), 3.5(m, 1H), 3.75(q, 2H), 4.11(s, 2H), 5.08(s, 1H), 7.28(m, 2H), 7.41(d, 1H), 9.5(br s, 1H).

실시예 9C

에틸 알코올중의 실시예 9B의 생성물(0.25 g)의 용액을 6N HCl(1 mL)로 처리하고, 2시간동안 환류시킨 다음, 주위온도로 냉각시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(15% 에탄올/암모니아 포화된 메틸렌 클로라이드)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하고 유리 염기로서 표제 화합물(0.09 g)을 수득하고 이를 하이드로클로라이드염으로 전환시킨다.

MS(ESI(-))m/z425(M-H)^_;

¹H NMR(DMSO-d₆)(유리 염기)δ2.2(m, 2H), 2.6(m, 2H), 3.15(s, 2H), 3.22(m, 2H), 3.52(d, 2H), 5.02(s, 1H), 7.22(m, 2H), 7.4(m, 1H), 9.5(br s, 1H);

C₁₇H₁₆N₂FBrSO₃·HCl·0.5C₂H₅OH에 대한 원소분석:

계산치: C, 44.41; H, 4.14; N, 5.75; Cl, 7.28.

실측치: C, 44.80; H, 4.16; N, 5.68; Cl, 7.40.

실시예 10

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,6,7,9-헥사하이드로티에노[3,2-b][1.7]나프티리딘-8(4H)-온 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드

실시예 10A

테트라하이드로티오펜-3-올

에탄올(100 mL)중의 테트라하이드로티오펜-3-온(10.2 g, 100 mmol)의 용액을 나트륨 보로하이드라이드(4.3 g, 114 mmol)로 서서히 처리하고, 주위온도에서 1시간동안 교반한 다음, 약 50 mL의 용량으로 농축시키고, 물(400 mL)로 처리한 후 메틸렌 클로라이드(3x)로 추출한다. 배합한 메틸렌 클로라이드 층을 1N HCl로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 농축시켜 투명 오일로서 9.0 g의 표제 화합물을 수득한다. 이 수득물은 다음 단계에서 정제하지 않고 사용한다.

실시예 10B

테트라하이드로티오펜-3-올-1,1-디옥사이드

0℃에서 물(42 mL)중의 실시예 10A(10.0 g, 96.0 mmol), 텅스텐산나트륨 이수화물(0.315 g, 0.96 mmol) 및 아세트산(7.5 mL, 130 mmol)의 혼합물을 30% 과산화수소(31.6 g, 280 mmol)로 1시간에 걸쳐 적가 처리한 다음, 0℃에서 30분동안 교반한 후 주위온도에서 45분동안 교반한 다음 100 mm x 190 mm 결정화 접시로 옮기고 증기 욕에서 가열하여 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득한다. 이 오일은 다음 단계에서 정제하지 않고 사용한다.

실시예 10C

테트라하이드로티오펜-3-온-1,1-디옥사이드

아세톤(300 mL)중의 실시예 10B의 조 생성물의 기계적으로 교반된 용액을 갈색이 지속될 때까지 2시간에 걸쳐 죤스 시약(2.7 M, 총 30 mL)으로 조금씩 나누어 처리한 후 1시간동안 교반하고, 이소프로필 알코올(7.5 mL)로 서서히 처리한 다음 15분동안 교반하고, 아세톤(400 mL)으로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하여 크롬염을 제거한다. 여액을 농축시키고 실리카 겔(1:1 헥산:에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 정제하고 5.88 g의 표제 화합물을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃)δ3.08(t, 2H), 3.58(t, 2H), 3.70(s, 2H).

실시예 10D

6-벤질-9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,6,7,9-헥사하이드로티에노[3,2-b][1,7]나프티리딘-8(4H)-온 1,1-디옥사이드

에틸 알코올(5 mL)중의 N-벤질피페리딘-3,5-디온(Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464)(0.55 g, 2.5 mmol)의 용액을 에틸 알코올(1.25 mL, 2.5 mmol)중의 2.0 M 암모니아로 처리하고, 밀봉된 튜브에서 4시간동안 교반시킨 다음, 실시예 10C의 생성물(0.33 g, 2.5 mmol) 및 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(0.51 g, 2.5 mmol)로 차례로 처리하고, 75℃에서 48시간동안 교반시킨 후 냉각시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(5-10% 에탄올/메틸렌 클로라이드)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하고 표제 화합물(0.28 g)을 수득한다.

MS(ESI(-))m/z501(M-H)^_;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.8(m, 1H), 3.0(m, 2H), 3.08-3.3(m, 2H), 3.42(m, 3H), 3.62(m, 2H), 4.85(s, 1H), 7.2-7.48(m, 8H), 9.98(s, 1H).

실시예 10E

비닐 9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-8-옥소-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로티에노 [3,2-b][1,7]나프티리딘-6(4H)-카복실레이트 1,1-디옥사이드

메틸렌 클로라이드(5 mL)중의 실시예 10D의 생성물(0.22 g, 0.43 mmol)의 용액을 비닐 클로로포르메이트(0.10 mL, 0.94 mmol)로 처리하고, 주위온도에서 밤새 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 표제 화합물(0.28 g)을 수득한다.

MS(ESI(-))m/z497(M-H)^_;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.88(m, 2H), 3.1(m, 3H), 3.5(m,1H), 3.75(q, 2H), 4.12(s, 2H), 4.9(s, 1H), 7.29(m, 2H), 7.48(d, 1H), 10.1(s, 1H).

실시예 10F

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,6,7,9-헥사하이드로티에노[3,2-b][1,7]나프티리딘-8(4H)-온, 1,1-디옥사이드 하이드로클라이드

에틸 알코올(5 mL)중의 실시예 10E의 생성물을 6 N HCl(1 mL)로 처리하고, 3시간동안 환류시킨 다음, 주위온도로 냉각시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(10% 에탄올/암모니아 포화된 메틸렌 클로라이드)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하고 표제 화합물(0.070 g)을 수득한 다음 이 생성물을 하이드로클로라이드염으로 전환시킨다.

MS(ESI(-))m/z411(M-H)^_;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.75(m, 2H), 3.02(m, 1H), 3.15(s 2H), 3.58(m, 3H), 4.87(s, 1H), 7.25(d, 2H), 7.43(d, 1H), 9.9(s, 1H);

C₁₆H₁₄BrFN₂SO₃·HCl·0.5C₂H₅OH에 대한 원소분석.

계산치: C, 43.19; H, 3.84; N, 5.93; Cl, 7.50.

실측치: C, 43.69; H, 3.85; N, 5.83; Cl, 7.66.

실시예 11

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온, 1,1-디옥사이드

실시예 11A

메틸(2-옥소프로폭시)아세테이트

톨루엔(21 mL, 42 mmol)중의 2M 디메틸 아연의 용액을 질소하에 0℃로 냉각시키고, 트랜스-벤질(클로로)비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.57 g, 76 mmol)로 처리한 다음 메틸 2-(클로로포르밀메톡시)아세테이트(12.6 g, 76 mmol)로 0.5 시간에 걸쳐 적가 처리하고, 0℃에서 0.5 시간동안 교반한 후 주위온도에서 16시간동안교반하고, 1M HCl(40 mL) 및 염수(20 mL)로 차례로 처리한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 잔사를 실리카 겔(1:2 아틸 아세테이트/헥산)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하고 표제 화합물(5.2 g)을 수득한다.

실시예 11B

2H-피란-3,5(4H,6H)-디온

디에틸 에테르(40 mL)중의 실시예 11A의 생성물(5.0 g, 34 mmol)의 용액을 디에틸 에테르(270 mL)중의 1 M 칼륨 t-부톡사이드(t-부탄올중, 34 mL)의 0℃ 용액에 2.5 시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 1 M HCl(120 mL)로 처리한 후 에틸 아세테이트(270 mL) 및 염수(50 mL)로 처리한다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2회, 250 mL)로 추출한다. 배합한 유기층을 염수(2x, 60 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켜(온도를 40℃로 이하로 유지) 약 30% 순도의 표제 화합물(Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169)을 수득한다. 이 화합물을 200:1:1:100 에틸 아세테이트:포름산:물:헥산으로 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 11C

5-아미노-2H-피란-3(6H)-온

실시예 11B의 30% 순도 생성물을 벤젠(60 mL), 에탄올(20 mL) 및 파라-톨루엔설폰산(100 mg)으로 차례로 처리한 다음 6시간동안 가열하여 환류시키고 농축시킨다. 수득된 생성물인 5-에톡시-2H-피란-3(6H)-온을 메탄올(100 mL)중의 2 M 암모니아로 처리한 다음 16시간동안 교반하고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(5%에 이어 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하고 표제 화합물(1.3 g)을 수득한다.

MS(DCI/NH₃)m/z114(M+H)⁺, 131(M+NH₄)⁺;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.80(s, 2H), 4.19(s, 2H), 5.01(s, 1H), 7.01(bs, 2H).

실시예 11D

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드

에탄올(20 mL)중의 실시예 11C의 생성물(1.5 g, 13 mmol), 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(3.2 g, 16 mmol), 문헌[참조: J. Heterocycl. Chem. v. 27 pp. 1453 (1990)]에 기술된 테트라하이드로티오펜-3-옥소-1,1-디옥사이드(1.8 g, 13 mmol 및 트리에틸아민(0.93ml, 6.6mmol))의 혼합물을 80℃하에 밀봉된 튜브에서 60시간동안 교반시키고, 냉각시킨 다음 농축 건조시킨다. 잔사를 에탄올(50 mL) 및 1 M HCl(디에틸 에테르중, 5 mL)로 처리하고 5분동안 가열하여 환류시킨후 주위온도에서 3시간동안 유지한다. 생성된 고체를 여과하여 수거하고 에탄올로 세척한 다음 진공하에 16시간동안 건조시켜 표제 화합물(3.2 g)을 수득한다.

융점 > 260℃;

MS(ESI(+))m/z414(M+H)⁺, 431(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z412(M-H)^-;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.85(m, 1H), 3.08(m, 1H), 3.33-3.42(m, 2H), 4.03(s, 2H), 4.49(AB q, 2H), 4.90(s, 1H), 7.27(m, 2H), 7.45(dd, 1H), 10.14(s, 1H);

C₁₆H₁₃NO₄SFBr에 대한 원소분석:

계산치: C, 46.39; H, 3.16; N, 3.38.

실측치: C, 46.25; H, 3.24; N, 3.26.

실시예 12

(+)-9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드

실시예 12A

(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(1-메틸-1-페닐에틸)사이클로헥실 9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-8-옥소-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-4-카복실레이트 1,1-디옥사이드

질소 대기하에 0℃에서 THF(40 mL)중의 실시예 11D(1.58 g, 3.7 mmol)의 생성물의 현탁액에 THF(4.1 mL)중의 칼륨 t-부톡사이드의 1 M 용액을 5분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 주위온도에서 30분동안 교반시키고 0℃로 냉각시킨 다음, THF(20 mL)중의 문헌[참조: Yamamoto, Y., J. Amer. Chem. Soc. (1992), 114, 121-125]에 기술된 바와 같이 (-)-8-페닐멘톨로부터 제조된 8-페닐멘톨 클로로포르메이트(1.31 g, 4.4 mmol)의 용액으로 5분에 걸쳐 처리하고, 주위온도에서 16시간동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(150 mL)로 희석하고 수성 중탄산나트륨(30 mL)으로 세척한다. 층을 분리하고 수성층을 메틸렌 클로라이드(50 mL)로 추출한다. 배합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(3:2:1 클로로포름/헥산/디에틸 에테르)상에서 섬광 크로마토그래피하고 정제하여 극성이 약한 부분입체이성체 0.98 g을 수득한다.

MS(SEI(+))m/z672(M+H)⁺, 689(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z670(M-H)^-.

실시예 12B

실시예 12A의 불순하고 보다 극성이 강한 부분입체이성체를 실리카 겔(3:2:1 클로로포름/헥산/디에틸 에테르)상에서 재크로마토그래피하여 1.0 g의 순수하고 보다 극성이 강한 부분입체이성체를 수득한다.

MS(ESI(+))m/z672(M+H)⁺, 689(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z670(M-H)^-.

실시예 12C

(+)-9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘 8(7H)-온 1,1-디옥사이드

메탄올/메틸렌 클로라이드(40ml/10ml)중에 실시예 12A의 용액(0.98g, 1.4mmol)을 질소로 탈기시키고 메탄올(30 적가)중에 나트륨 메톡사이드 25%로 처리하고 16시간동안 교반시키고 45mm 주사기 필터로 여과시키고 메탄올 5ml의 용적으로 농축시킨다. 침전된 고체를 여과하여 수거하고 메탄올로 세척하고 16시간동안 진공하에 건조시켜 표제 화합물(0.36g)을 수득한다.

[α]²³ _D+117°(DNSO, c0.925);

MS(ESI(+))m/z414(M+H)⁺, 431(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z412(M-H)^-;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.85(m, 1H), 3.08(m, 1H), 3.33-3.42(m, 2H), 4.03(s,2H), 4.49(AB q, 2H), 4.90(s, 1H), 7.27(m, 2H), 7.45(dd, 1H), 10.14(s, 1H);

C₁₆H₁₃NO₄SFBr에 대한 원소분석:

계산치: C, 46.39; H, 3.16; N, 3.38.

실측치: C, 46.07; H, 3.02; N, 3.19.

실시예 13

(-)-9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드

실시예 12B(1.0 g, 15 mmol)의 용액을 실시예 12C에 기술된 바와 같이 처리하여 표제 화합물(0.40 g)을 수득한다.

[α]²³ _D-117°(DMSO, c1.01);

MS(ESI(+))m/z414(M+H)⁺, 431(M+NH₄)⁺ _;

MS(ESI(-))m/z412(M-H)^-;

C₁₆H₁₃NO₄SFBr에 대한 원소분석:

계산치: C, 46.39; H, 3.16; N, 3.38.

실측치: C, 46.12; H, 3.23; N, 3.34.

실시예 14

9-(3-시아노페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드

에탄올(20 mL)중의 실시예 11C의 생성물(0.74 g, 6.5 mmol), 3-시아노벤즈알데하이드(1.0 g, 7.8 mmol), 테트라하이드로티오펜-3-옥소-1,1-디옥사이드(0.87 g, 6.5 mmol) 및 트리에틸아민(0.45 mL, 3.2 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 60시간동안 교반시키고, 냉각시킨 다음, 고체를 여과하여 수거하고, 에탄올로 세척한다. 고체를 에탄올(30 mL) 및 1 M HCl(디에틸 에테르중, 4 mL)로 처리하고 15분동안 가열하여 환류시킨 후 주위온도로 16시간동안 유지한다. 표제 화합물(1.4 g)을 여과하여 수거하고 에탄올로 세척한 다음 진공하에 16시간동안 건조시킨다.

MS(ESI(+))m/z360(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z341(M-H)^-;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.86(m, 1H), 3.09(m, 1H), 3.38(m, 2H), 4.02(s, 2H), 4.49(AB q, 2H), 4.97(s, 1H), 7.49(t, 1H), 7.56-7.68(m, 3H), 10.14(s, 1H);

C₁₇H₁₄N₂O₄S·0.25EtOH에 대한 원소분석:

계산치: C, 59.4; H, 4.41; N, 7.92.

실측치: C, 59.19; H, 4.40; N, 7.88.

실시예 15

(+) 9-(3-시아노페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드

실시예 15A

(1S,2R,5S)-5-메틸-2-(1-메틸-1-페닐에틸)사이클로헥실 9-(3-시아노페닐)-8-옥소-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-4-카복실레이트 1,1-디옥사이드

실시예 14의 생성물(1.3 g, 3.8 mmol)을 실시예 12A 및 12B에서와 같이 처리하여 보다 약한 극성의 부분입체이성체 0.50 g 및 보다 강한 극성의 부분입체이성체 0.50 g을 수득하였다.

(보다 약한 극성의 부분입체이성체)

MS(ESI(+))m/z618(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z599(M-H)^_;

(보다 강한 극성의 부분입체이성체)

MS(ESI(+))m/z618(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z599(M-H)^_.

실시예 15B

메탄올(10 mL)중의 실시예 15A의 극성이 보다 약한 부분입체이성체(0.50 g, 0.83 mmol)의 현탁액을 메탄올중의 25% 나트륨 메톡사이드(30방울)로 처리하고, 16시간동안 교반한 다음, 45 mm 주사기 필터를 통해 여과한 후 농축 건조시키고 에탄올(20 mL)로 처리한 다음, 결정이 시작될 때까지 증기 욕에서 가열하고 주위온도에서 5시간 정체시킨다. 고체를 여과하여 수거하고, 에탄올로 세척한 다음 진공하에 16시간동안 건조시켜 표제 화합물(0.15 g)을 수득한다.

[α]²³ _D+105°(DMSO, c1.0);

MS(ESI(+))m/z360(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z341(M-H)^-;

C₁₇H₁₄N₂O₄S에 대한 원소분석:

계산치: C, 59.64; H, 4.12; N, 8.18.

실측치: C, 59.39; H, 4.25; N, 7.80.

실시예 16

(-) 9-(3-시아노페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드

메탄올(30 mL) 및 메틸렌 클로라이드(5 mL)중의 실시예 15A의 극성이 보다 강한 부분입체이성체(0.50 g, 0.83 mmol)의 현탁액을 메탄올중의 25% 나트륨 메톡사이드(10방울)로 처리하고, 16시간동안 교반한 다음, 45 mm 주사기 필터를 통해 여과한 후 황색이 사라질 때까지 아세트산으로 적가 처리하고, 농축 건조시킨 다음, 에탄올(30 mL)로 처리하고, 결정이 시작될 때까지 증기 욕에서 가열하고 주위온도에서 5시간 정체시킨다. 고체를 여과하여 수거하고, 에탄올로 세척한 다음 진공하에 16시간동안 건조시켜 표제 화합물(0.18 g)을 수득한다.

[α]²³ _D-103°(DMSO, c 1.0);

MS(ESI(+))m/z360(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z341(M-H)^-;

C₁₇H₁₄N₂O₄S·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치: C, 58.86; H, 4.21; N, 8.08.

실측치: C, 58.90; H, 4.48; N, 7.80.

실시예 17

9-(4-클로로-3-니트로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드

에탄올(20 mL)중의 실시예 11C의 생성물(0.74 g, 6.5 mmol), 4-클로로-3-니트로벤즈알데하이드(1.5 g, 7.8 mmol), 테트라하이드로티오펜-3-옥소-1,1-디옥사이드(0.87 g, 6.5 mmol) 및 트리에틸아민(0.45 mL, 3.2 mmol)의 혼합물을 실시예 11D에서와 같이 처리하여 잔사를 수득하고, 이 잔사를 실리카 겔(5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하고 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물(1.46 g)을 수득한다.

MS(ESI(+))m/z414(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z395(M-H)^-;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.80-2.93(m, 1H), 3.01-3.13(m, 1H), 3.39(t, 2H), 4.04(s, 2H), 4.49(AB q, 2H), 5.02(s, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.69(d, 1H), 7.86(d, 1H), 10.22(s, 1H);

C₁₆H₁₃N₂O₆SCl에 대한 원소분석:

계산치: C, 48.43; H, 3.30; N, 7.06.

실측치: C, 48.13; H, 3.38; N, 6.79.

실시예 18

(+)-9-(4-클로로-3-니트로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드

실시예 18A

(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(1-메틸-1-페닐에틸)사이클로헥실 9-(4-클로로-3-니트로페닐)-8-옥소-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-4-카복실레이트 1,1-디옥사이드

실시예 17의 생성물(1.3 g, 3.8 mmol)을 실시예 12A 및 12B에서와 같이 처리하여 보다 약한 극성의 부분입체이성체 0.71 g 및 보다 강한 극성의 부분입체이성체 0.81 g을 수득한다.

(보다 약한 극성의 부분입체이성체)

MS(ESI(+))m/z672(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z653(M-H)^-;

(보다 강한 극성의 부분입체이성체)

MS(ESI(+))m/z672(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z653(M-H)^-;

실시예 18B

실시예 18A의 극성이 보다 약한 부분입체이성체(0.71 g, 1.1 mmol)을 실시예 16에서와 같이 처리하여 표제 화합물(0.23 g)을 수득한다.

[α]²³ _D+75°(c=1.0, DMSO);

MS(ESI(-))m/z395(M-H)^-;

C₁₆H₁₃N₂O₆SCl에 대한 원소분석:

계산치: C, 48.43; H, 3.30; N, 7.60.

실측치: C, 48.26; H, 3.48; N, 6.98.

실시예 19

(-)-9-(4-클로로-3-니트로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드

실시예 18A의 극성이 보다 강한 부분입체이성체(0.81 g, 1.2 mmol)을 실시예 16에서와 같이 처리하여 표제 화합물(0.29 g)을 수득한다.

[α]²³ _D-74°(DMSO, c 0.97);

MS(ESI(+))m/z414(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z395(M-H)^-;

C₁₆H₁₃N₂O₆SCl에 대한 원소분석:

계산치: C, 48.43; H, 3.30; N, 7.06

실측치: C, 48.42; H, 3.31; N, 6.91

실시예 20

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,8,9,10-테트라하이드로-1H-피라노[3,4-b]퀴놀린-4,6(3H,7H)-디온

에탄올(4 mL)중의 실시예 11C의 생성물(0.23 g, 2.0 mmol), 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(0.49 g, 2.4 mmol), 1,3-사이클로헥산디온(0.23 g, 2.0 mmol) 및 트리에틸아민(0.14 mL, 1.0 mmol)의 혼합물을 80℃하에 밀봉된 튜브에서 60시간동안 교반시키고 주위온도로 냉각시킨다. 생성된 고체를 여과하여 수거하고, 에탄올로 세척한 다음, 메틸렌 클로라이드/메탄올(4:1)의 혼합물중에 용해시키고, 증기 욕상에서 가열하여 메틸렌 클로라이드를 제거한 후 4시간동안 결정화한다. 결정을 여과하여 수거하고, 메탄올로 세척한 다음, 진공하에 16시간동안 건조시켜 표제 화합물(0.37 g)을 수득한다.

MS(ESI(+))m/z392(M+H)⁺;

MS(ESI(-))m/z390(M-H)^_;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ1.76-2.01(m, 2H), 2.25(t, 2H), 2.43-2.64(m, 2H), 4.01(s, 2H), 4.48(AB q, 2H), 4.90(s, 1H), 7.20(m, 2H), 7.39(dd, 1H), 9.82(bs, 1H);

C₁₈H₁₅HO₃FBr에 대한 원소분석:

계산치: C, 55.12; H, 3.85; N, 3.57.

실측치: C, 54.99; H, 4.04; N, 3.49.

실시예 21

10-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H,5H-피라노[3,4-b]티오피라노[2,3-e]피리딘-9(8H)-온 1,1-디옥사이드

에탄올(4 mL)중의 실시예 11C의 생성물(0.23 g, 2.0 mmol), 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(0.49 g, 2.4 mmol), 1,1-디옥소테트라하이드로-1-티오피란-3-온(Dodd, J.H., J. Heterocyclic Chem., (1990), 27, 1453-1456)(0.30 g, 2.0 mmol) 및 트리에틸아민(0.14 mL, 1.0 mmol)의 혼합물을 실시예 14에 기술된 바와 같이 처리하여 표제 화합물(0.25 g)을 수득한다.

MS(ESI(+))m/z428(M+H)⁺, 445(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z426(M-H)^-;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.22(m, 2H), 2.41-2.56(m, 1H), 2.64(dt, 1H), 3.09-3.35(m, 2H), 4.02(s, 2H), 4.43(AB q, 2H), 5.06(s, 1H), 7.25(m, 2H), 7.41(dd, 1H), 9.67(bs, 1H);

C₁₇H₁₅NO₄SFBr에 대한 원소분석:

계산치: C, 47.68; H, 3.53; N, 3.27.

실측치: C, 47.36; H, 3.65; N, 3.06.

실시예 22

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-피라노[3,4-b]티오피라노[4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온

에탄올(4 mL)중의 실시예 11C의 생성물(0.23 g, 2.0 mmol), 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(0.49 g, 2.4 mmol), 티오피란-3,5-디온(Fehnel, E.A., J. Amer. Chem. Soc., (1995), 77, 4241-4244)(0.26 g, 2.0 mmol) 및 트리에틸아민(0.14 mL, 1.0 mmol)의 혼합물을 실시예 20에 기술된 바와 같이 처리하여 표제 화합물(0.37 g)을 수득한다.

MS(ESI(+))m/z410(M+H)⁺, 427(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z408(M-H)^-;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.12(d, 1H), 3.50(d, 2H), 3.81(dd, 1H), 4.03(s, 2H), 4.48(AB q, 2H), 4.97(s, 1H), 7.20(ddd, 1H), 7.26(t, 1H), 7.40(dd, 1H), 9.98(bs, 1H);

C₁₇H₁₃NO₃SFBr에 대한 원소분석:

계산치: C, 49.77; H, 3.19; N, 3.41.

실측치: C, 49.43; H, 3.28; N, 3.21.

실시예 23

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,7,8,9-테트라하이드로사이클로펜타[b]피라노[4,3-e]피리딘-4,6(1H,3H)-디온

에탄올(4 mL)중의 실시예 11C의 생성물(0.23 g, 2.0 mmol), 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(0.49 g, 2.4 mmol), 1,3-사이클로펜타디온(0.20 g, 2.0 mmol) 및 트리에틸아민(0.14 mL, 1.0 mmol)의 혼합물을 실시예 14에 기술된 바와 같이 처리한다. 고체를 메틸렌 클로라이드/메탄올(4:1)의 혼합물중에 용해시키고, 증기 욕상에서 가열하여 메틸렌 클로라이드를 제거한 후 4시간동안 결정화한다. 결정을 여과하여 수거하고, 메탄올로 세척한 다음, 진공하에 16시간동안 건조시켜 표제 화합물(0.14 g)을 수득한다.

MS(ESI(+))m/z378(M+H)⁺, 395(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z376(M-H)^-;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.31(t, 2H), 2.59(dt, 1H), 2.73(dt, 1H), 4.04(s, 2H), 4.53(AB q, 2H), 4.71(s, 1H), 7.22(m, 2H), 7.43(dd, 1H), 10.36(bs, 1H);

C₁₇H₁₃NO₃FBr에 대한 원소분석:

계산치: C, 53.99; H, 3.46; N, 3.70.

실측치: C, 53.68; H, 3.63; N, 3.63.

실시예 24

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,8,9,10-테트라하이드로-1H-피라노[3,4-b][1,7]나프티리딘-4,6(3H,7H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 24A

8-벤질-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,8,9,10-테트라하이드로-1H-피라노[3,4-b][1,7]나프티리딘-4,6(3H,7H)-디온

에탄올(3 mL)중의 실시예 11C의 생성물(0.13 g, 1.1 mmol), 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(0.28 g, 1.4 mmol), N-벤질피페리딘-3,5-디온(Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464)(0.23 g, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민(0.14 mL, 1.0 mmol)의 혼합물을 실시예 2A에서와 같이 처리하여 표제 화합물(0.35 g)을 수득한다.

MS(ESI(+))m/z483(M+H)⁺, 505(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z481(M-H)^-.

실시예 24B

비닐 5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4,6-디옥소-4,5,6,7,9,10-헥사하이드로-1H-피라노[3,4-b][1,7]나프티리딘-8(3H)-카복실레이트

메틸렌클로라이드(4 mL)중의 실시예 24A의 생성물(0.29 g, 0.69 mmol)의 용액을 비닐 클로로포르메이트(0.10 mL, 1.2 mmol)로 처리하고 실시예 2B에서와 같이 처리한다. 실리카 겔(EtOAc)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.13 g)을 수득한다.

MS(ESI(+))m/z463(M+H)⁺, 480(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z461(M-H)^-.

실시예 24C

에탄올(10 mL)중의 실시예 24B의 용액을 6N HCl(5 mL)로 처리하고, 3시간동안 환류시킨 다음, 농축시킨다. 실리카 겔(10% 메탄올/암모니아 포화된 메틸렌 클로라이드)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하고 표제 화합물(0.080 g)을 수득하고, 이를 하이드로클로라이드염으로 전환시킨다.

융점 232-235℃;

MS(ESI(+))m/z393(M+H)⁺, 410(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z391(M-H)^-;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.78(AB q, 2H), 4.07(s, 2H), 4.19(s, 2H), 4.54(AB q, 2H), 4.95(s, 1H), 7.27(m, 2H), 7.46(dd, 1H), 9.86(bs, 2H), 10.71(s, 1H);

C₁₇H₁₄N₂O₃FBr·H₂O·0.25EtOH에 대한 원소분석:

계산치: C, 45.77; H, 4.06; N, 6.10.

실측치: C, 45.89; H, 4.23; N, 5.91.

실시예 25

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,9-디하이드로-3H-푸로[3,4-b]피라노[4,3-e]피리딘-1,8(4H,7H)-디온

실시예 25A

메틸 4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-메틸-5-옥소-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-피라노[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트

테트라하이드로피란-3,5-디온(Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169)(1.4 g, 12 mmol), 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(3.0 g, 15 mmol), 메틸 3-아미노크로토네이트(1.4 g, 12 mmol) 및 에틸 알코올(10 mL)의 혼합물을 실시예 2A에 기술된 바와 같이 처리한다. 실리카 겔(1%에 이어 2%, 그런 다음 5% 메틸 알코올/메틸렌 클로라이드)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하고 표제 화합물(2.4 g)을 고체로서 수득한다. 융점: 206 내지 208.

실시예 25B

메틸 4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(브로모메틸)-5-옥소-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-피라노[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트

클로로포름(10 mL)중의 실시예 25A의 생성물(0.87 g, 2.2 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시키고, 피리딘(0.21 mL, 2.6 mmol)로 처리한 다음, 피리디늄 트리브로마이드(0.84 g, 2.6 mmol)로 처리하고, 1시간동안 교반한 후 메틸렌 클로라이드(150 mL)로 희석시키고 1N HCl(25 mL)로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(1%에 이어 2% 메탄올/메틸렌 클로라이드)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하고 표제 화합물(0.68 g)을 오일로서 수득한다.

실시예 25C

실시예 25B의 생성물(0.30 g, 0.63 mmol)을 130℃로 15분동안 가열하고 주위온도로 냉각시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드로 처리하고 생성된 고체를 여과하여 수거한 다음 메틸렌 클로라이드로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(0.074 g)을 백색 고체로서 수득한다.

융점: 166 내지 168℃;

MS(ESI(+))m/z380(M+H)⁺, 397(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z378(M-H)^-.

¹H NMR(DMSO-d₆)δ4.06(s, 2H), 4.54(AB q, 2H), 4.75(s, 1H), 4.88(d, 1H),5.03(d, 1H), 7.28(d, 2H), 7.48(d, 1H), 10.50(s, 1H);

C₁₆H₁₁NO₄FBr에 대한 원소분석:

계산치: C, 50.55; H, 2.92; N, 3.68.

실측치: C, 50.28; H, 3.03; N, 3.61.

실시예 26

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,5,9-테트라하이드로피라노-[3,4-b]피롤로[3,4-e]피리딘-1,8(4H,7H)-디온

메탄올(3.5 mL, 7.0 mmol)중의 실시예 25B의 생성물(0.16 g, 0.34 mmol) 및 2 M 메틸 아민의 용액을 주위온도에서 16시간동안 교반시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(메틸렌 클로라이드중의 5%에 이어 10% 메탄올)상에서 정제하여 오일을 수득하고, 오일을 에탄올로부터 결정화한 다음 여과하여 수거하고 건조시켜 표제 화합물(0.016 g)을 백색 고체로서 수득한다.

MS(ESI(+))m/z393(M+H)⁺;

MS(ESI(-))m/z391(M-H)^-;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.81(s, 3H), 3.98(d, 1H), 4.03(s, 2H), 4.15(d, 1H), 4.50(AB q, 2H), 4.75(s, 1H), 7.23(m, 2H), 7.46(dd, 1H), 10.11(s, 1H);

C₁₇H₁₄N₂O₃FBr·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치: C, 50.76; H, 3.76; N, 6.96.

실측치: C, 50.64; H, 3.66; N, 6.59.

실시예 27

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로피라노-[3,4-b]피롤로[3,4-e]피리딘-1,8(4H,7H)-디온

실시예 25B의 생성물(0.22 g, 0.46 mmol)을 주위온도하에 금속 파르 교반 반응기에서 2.5일동안 1:1 암모니아/메탄올 혼합물(60 mL)로 처리한다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔(메틸렌 클로라이드중의 5%에 이어 10% 메탄올)상에서 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.026 g)을 고체로서 수득한다.

융점 > 260℃;

MS(ESI(+))m/z379(M+H)⁺, 396(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-))m/z377(M-H)^-;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.90(d, 1H), 4.03(s, 2H), 4.07(d, 1H), 4.50(AB q, 2H), 4.75(s, 1H), 7.19-7.29(m, 2H), 7.44(dd, 1H), 7.59(s, 1H), 10.09(s, 1H);

C₁₆H₁₂N₂O₃FBr·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치: C, 49.50; H, 3.38; N, 7.22.

실측치: C, 49.34; H, 3.26; N, 7.21.

실시예 28

5-(4-클로로-3-니트로페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온

에탄올(3 mL)중의 테트라하이드로피란-3,5-디온(Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169)(0.27 g, 2.4 mmol), 4-클로로-3-니트로벤즈알데하이드(0.54 g, 2.9 mmol) 및 실시예 11C의 생성물(0.27 g, 2.4 mmol)의 혼합물을 80℃로 60시간동안 가열한 다음 주위온도에서 5시간동안 정체시킨다. 고체를 여과하여 수거하고, 에탄올로 세척한 다음, 1:1 메탄올/메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 증기 욕상에서 가열한 후(메틸렌 클로라이드를 메탄올로 대체시키고 혼합물을 약 5 mL로 농축시킴), 주위온도에서 2시간동안 정체시킨다. 생성된 고체를 여과하여 수거하고 메탄올로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물(0.016 g)을 수득한다.

융점 > 260;

MS(ESI(+))m/z377(M+H)⁺;

MS(ESI(-))m/z375(M-H)^-;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ4.06(s, 4H), 4.51(AB q, 4H), 5.02(s, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.68(d, 1H), 7.79(d, 1H), 10.18(bs, 1H);

C₁₇H₁₃N₂O₆Cl에 대한 원소분석:

계산치: C, 54.20; H, 3.48; N, 7.44.

실측치: C, 53.84; H, 3.81; N, 7.14.

실시예 29

5-(3-시아노페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온

에탄올(3 mL)중의 테트라하이드로피란-3,5-디온(Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169)(0.27 g, 2.4 mmol), 3-시아노벤즈알데하이드(0.54 g, 2.9 mmol) 및 실시예 11C의 생성물(0.27 g, 2.4 mmol)의 혼합물을 80℃로 60시간동안 가열한 다음 냉각시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(메틸렌 클로라이드중의 5% 메탄올)상에서 크로마토그래피하여 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 1:5 메탄올/메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 여과한 후 증기 욕상에서 농축시켜 메틸렌 클로라이드를 제거하고 주위온도에서 16시간동안 정체시킨다. 생성된 고체를 여과하여 수거하고 메탄올로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물(0.062 g)을 수득한다.

융점 > 260;

MS(ESI(+))m/z323(M+H)⁺;

MS(ESI(-))m/z321(M-H)^-;

¹H NMR(DMSO-d₆)δ4.05(s, 4H), 4.51(AB q, 4H), 4.99(s, 1H), 7.48(m, 1H), 7.54-7.64(m, 2H), 10.12(bs, 1H);

C₁₈H₁₄N₂O₄에 대한 원소분석:

계산치: C, 67.08; H, 4.38; N, 8.69.

실측치: C, 66.76; H, 4.67; N, 8.56.

실시예 30

5-(4-플루오로-3-요오도페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온

실시예 30A

3-아미노-4-플루오로벤질 알코올

0℃의 테트라하이드로푸란중의 3-아미노-4-플루오로벤조산(15 g, 97 mmol)을 1.0 M 보란-테트라하이드로푸란 복합체(50 mL)로 처리하고, 밤새 실온에서 교반한 다음, 추가로 130 mL의 1.0 M 보란-테트라하이드로푸란 복합체로 처리하고, 10시간동안 교반한 후 메탄올을 첨가하여 켄칭시키고, 3시간동안 실온에서 교반하고, 농축시킨 다음 수성 중탄산나트륨/메틸렌 클로라이드사이에 분배한다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 1:1)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 7.0 g의 표제 화합물을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃)δ4.58(s, 2H), 6.67(br m, 1H), 6.81(d, 1H), 6.95(t, 1H).

실시예 30B

4-플루오로-3-요오도벤질알코올

0℃의 물(100 mL)중의 실시예 30A의 생성물(7.0 g, 50 mmol)을 진한 황산(30 mL)으로 온도를 10℃이하로 유지하는 속도로 서서히 처리한 다음 아질산나트륨(3.45 g, 50 mmol)의 수용액으로 적가 처리한다. 그런 다음, 이 용액을 물(15 mL)중의 요오드화칼륨(8.13 g, 50 mmol)의 용액에 첨가한다. 메틸렌 클로라이드 층을 10% 수산화나트륨, 1 M 티오황산나트륨, 10% 염산 및 수성 중탄산나트륨으로 차례로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 7:3)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 6.4 g의 표제 화합물을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃)δ1.69(t, 1H), 4.66(d, 2H), 7.05(t, 1H), 7.60(d, 1H), 7.78(dd, 1H).

실시예 30C

4-플루오로-3-요오도벤즈알데하이드

클로로포름(300 mL)중의 실시예 30B의 생성물(6.4g, 26mmol)을이산화망간(4.5 g, 50 mmol)으로 처리하고, 밤새 교반한 다음, 추가 분량의 이산화망간(2.25 g)으로 처리하고, 밤새 교반한 후 여과하고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 1:4)상에서 섬광 크로마토그래피하여 1.9 g의 표제 화합물을 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.23(t, 1H), 7.89(m, 1H), 8.32(dd, 1H), 9.91(s, 1H).

실시예 30D

에탄올(2 mL)중의 실시예 11B의 30% 순도의 생성물(테트라하이드로피란-3,5-디온)(Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169)(0.365 g, 2.4 mmol), 실시예 30C의 생성물(0.20 g, 0.80 mmol) 및 실시예 11C의 생성물(0.090 g, 0.80 mmol)의 혼합물을 실시예 29에 기술된 바와 같이 처리하여 표제 화합물(0.087 g)을 백색 고체로서 수득한다.

융점 > 260℃;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 4.05(s, 4H), 4.50(AB q, 4H), 4.90(s, 1H), 7.15(t, 1H), 7.20(m, 1H), 7.57(dd, 1H), 10.10(bs, 1H);

MS(ESI+) m/z 442 (M+H)⁺;

MS(ESI-) m/z 440 (M-H)^-;

C₁₇H₁₃NO₄FI에 대한 원소분석:

계산치 : C, 46.28; H, 2.97; N, 3.17.

실측치 : C, 45.38; H, 3.68; N, 2.91.

실시예 31

5-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온

에탄올(4 mL)중의 실시예 11B의 30% 순도의 생성물(테트라하이드로피란-3,5-디온)(Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169)(0.81 g, 1.7 mmol), 5-브로모살리실알데하이드(0.43 g, 2.2 mmol) 및 실시예 11C의 생성물(0.20 g, 1.7 mmol)의 혼합물을 80℃로 60시간동안 가열한 다음 주위온도에서 4시간동안 정체시킨다. 생성된 고체를 여과하여 수거하고, 에탄올로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물(0.12 g)을 수득한다.

융점 > 260℃;

MS(ESI(+)) m/z 392(M+H)⁺;

MS(ESI(-)) m/z 390(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 4.03(s, 4H), 4.48(AB q, 4H), 4.93(s, 1H), 6.66(d, 1H), 7.07-7.15(m, 2H), 9.50(s, 1H), 10.09(bs, 1H);

C₁₇H₁₄NO₅Br에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 52.06; H, 3.60; N, 3.57.

실측치 : C, 51.81; H, 3.45; N, 3.48.

실시예 32

5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온

에탄올(4 mL)중의 실시예 11B의 30% 순도의 생성물(테트라하이드로피란-3,5-디온)(Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169)(0.81 g, 1.7 mmol), 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(0.42 g, 2.2 mmol) 및 실시예 11C의 생성물(0.20 g, 1.7 mmol)의 혼합물을 실시예 31에 기술된 바와 같이 처리하여 표제 화합물(0.12 g)을 백색 고체로서 수득한다.

융점 > 260℃;

MS(ESI(+)) m/z 384(M+H)⁺; 401(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-)) m/z 382(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 4.06(s, 4H), 4.51(AB q, 4H), 5.01(s, 1H), 7.40(t, 1H), 7.52(d, 2H), 10.11(bs, 1H);

C₁₈H₁₃NO₄F₄에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 56.40; H, 3.42; N, 3.65.

실측치 : C, 56.13; H, 3.62; N, 3.45.

실시예 33

5-(3,4-디클로로페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온

에탄올(4 mL)중의 실시예 11B의 30% 순도의 생성물(테트라하이드로피란-3,5-디온)(Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169)(0.81 g, 1.7 mmol), 3,4-디클로로벤즈알데하이드(0.39 g, 2.2 mmol) 및 실시예 11C의 생성물(0.20 g, 1.7 mmol)의 혼합물을 실시예 31에 기술된 바와 같이 처리하여 표제 화합물(0.15 g)을 백체 고체로서 수득한다.

융점 > 260℃;

MS(ESI(+)) m/z 366(M+H)⁺; 383(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-)) m/z 364(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 4.05(s, 4H), 4.50(AB q, 4H), 4.94(s, 1H), 7.19(dd, 1H), 7.36(d, 1H), 7.53(d, 1H), 10.12(bs, 1H);

C₁₇H₁₃NO₄Cl₂·0.375 C₂H₆O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 55.60; H, 4.01; N, 3.65.

실측치 : C, 55.21; H, 3.64; N, 3.36.

실시예 34

5-(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온

에탄올(3 mL)중의 테트라하이드로피란-3,5-디온(Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169)(0.27 g, 2.4 mmol), 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-카르복스알데하이드(Gasco, A. M. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. (1996), 31, 3-10)(0.54 g, 2.9 mmol) 및 실시예 11C의 생성물(0.27 g, 2.4 mmol)의 혼합물을 실시예 29에 기술된 바와 같이 처리하여 표제 화합물(0.088 g)을 고체로서 수득한다.

융점 > 260℃;

MS(ESI(-)) m/z 338(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 4.08(s, 4H), 4.54(AB q, 4H), 5.06(s, 1H), 7.61(m, 2H), 7.97(d, 1H), 10.23(bs, 1H);

C₁₇H₁₃N₃O₅·0.5 C₂H₆O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 59.15; H, 4.26; N, 11.83.

실측치 : C, 59.09; H, 4.32; N, 11.99.

실시예 35

5-(5-니트로-2-티에닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온

에탄올(3 mL)중의 실시예 11B의 30% 순도의 생성물(테트라하이드로피란-3,5-디온)(Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169)(0.60 g, 1.3 mmol), 5-니트로-2-티오펜 카르복스알데하이드(0.25 g, 1.6 mmol) 및 실시예 11C의 생성물(0.15 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 실시예 29에 기술된 바와 같이 처리하여 표제 화합물(0.087g)을 고체로서 수득한다.

MS(ESI(+)) m/z 366(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-)) m/z 347(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 4.10(dd, 2H), 4.17(d, 2H), 4.52(AB q, 4H), 5.22(s, 1H), 6.86(dd, 1H), 7.93(d, 1H), 10.35(s, 1H);

C₁₅H₁₂N₂O₆S·0.25H₂O·0.25 C₂H₆O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 51.10; H, 3.87; N, 7.69.

실측치 : C, 51.04; H, 3.92; N, 7.41.

실시예 36

5-(5-니트로-3-티에닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온

에탄올(3 mL)중의 실시예 11B의 30% 순도의 생성물(테트라하이드로피란-3,5-디온)(Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169)(0.60 g, 1.3 mmol), 2-니트로티오펜 4-카복스알데하이드(0.25 g, 1.6 mmol) 및 실시예 11C의 생성물(0.15 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 실시예 29에 기술된 바와 같이 처리하여 표제 화합물(0.084 g)을 고체로서 수득한다.

융점 > 260℃;

MS(ESI(+)) m/z 366(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-)) m/z 347(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 4.09(AB q, 4H), 4.50(AB q, 4H), 5.01(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.76(d, 1H), 10.15(bs, 1H);

C₁₅H₁₂N₂O₆S·0.25 H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 51.06; H, 3.57; N, 7.94.

실측치 : C, 51.33; H, 3.78; N, 7.57.

실시예 37

9-(4-플루오로-3-요오도페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드

실시예 37A

t-부틸 9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-8-옥소-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-4-카복실레이트 1,1-디옥사이드

아세토니트릴(3 mL)중의 실시예 12C의 생성물(0.040 g, 0.096 mmol), 디-t-부틸 디카보네이트(0.12 g, 0.55 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.0020 g, 0.016 mmol)의 혼합물을 2시간동안 주위온도에서 교반하고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(2:1에 이어 1:1 헥산/에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.035 g)을 수득한다. 이 화합물을 방치하여 결정화 한다.

MS(ESI(+)) m/z 531(M+NH₄)⁺.

실시예 37B

t-부틸 9-[4-플루오로-3-(트리메틸스탠닐)페닐]-8-옥소-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-4-카복실레이트 1,1-디옥사이드

질소 대기하에 무수 1,4-디옥산(1 mL)중의 실시예 37A의 생성물(0.035 g, 0.068 mmol)의 혼합물을 헥사메틸디틴(0.14 mL, 0.5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.050 g, 0.043 mmol)으로 차례로 처리하고, 100℃에서 1시간동안 교반한 다음, 주위온도로 냉각시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(3:2 헥산:에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.031 g)을 수득한다. 이 화합물을 방치하여 결정화 한다.

MS(ESI(+)) m/z 598(M+H)⁺.

실시예 37C

메탄올(25 mL)중의 1% 아세트산중의 실시예 37B의 생성물(0.023 g, 0.038 mmol)의 혼합물을 N-클로로석신이미드(0.010 g, 0.077 mmol) 및 요오드화나트륨(0.011 g, 0.077 mmol)로 차례로 처리하고 10분동안 교반한 다음 분쇄된 티오황산나트륨 5수화물(0.020 g, 0.080 mmol)로 처리하고, 10분동안 교반한 후 농축 건조시킨다. 잔사를 트리플루오로아세트산(3 mL)으로 처리하고, 주위온도에서 15분동안 교반한 다음, 농축 건조시킨다. 잔사를 트리플루오로아세트산(3 mL)으로 처리하고, 증기 욕상에서 1분동안 서서히 가열한 후, 주위온도로 냉각시키고 농축 건조시킨다. 잔사를 실리카 겔(메틸렌 클로라이드중의 2% 메탄올에 이어 5% 메탄올)상에서 정제하여 표제 화합물(0.0156 g)을 수득한다.

융점 > 260℃;

MS(ESI(-)) m/z 460(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.77-2.90(m, 1H), 3.01-3.14(m, 1H), 3.32-3.43(m,2H), 4.02(s, 2H), 4.49(AB q, 2H), 4.87(s, 1H), 7.16(t, 1H), 7.24(m, 1H), 7.59(dd, 1H), 10.13(bs, 1H);

C₁₆H₁₃NO₄SFI에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 41.66; H, 2.84; N, 3.04.

실측치 : C, 41.28; H, 2.79; N, 2.87.

실시예 38

5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b][1,7]나프티리딘-4,6-디온 하이드로클로라이드

실시예 38A

2-벤질-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b][1,7]나프티리딘-4,6-디온

에탄올(8 mL)중의 3-아미노-2-사이클로펜텐-1-온(Kikani, B.B., Synthesis, (1991), 2, 176)(0.78 g, 8 mmol), 3-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드(1.12 g, 8 mmol) 및 N-벤질피페리딘-3,5-디온(Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464)(1.78 g, 8 mmol)의 혼합물을 실시예 5A에서와 같이 처리하여 1.8 g의 표제 화합물을 수득한다.

MS(ESI(-)) m/z 421(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.3(m, 2H), 2.5-2.72(m, 2H), 3.07(AB qu, 2H), 3.5(m, 2H), 3.67(s, 2H), 4.65(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.42(m, 7H), 10.28(s, 1H).

실시예 38B

(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(1-메틸-1-페닐에틸)사이클로헥실 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,6-디옥소-1,3,4,5,6,7,8,9-옥타하이드로-2H-사이클로펜타[b][1,7]나프티리딘-2-카복실레이트

실시예 38A의 생성물(1.8 g, 4.3 mmol)을 실시예 5B에서와 같이 처리하여 0.2 g의 표제 화합물을 보다 극성이 약한 이성체로서 수득한다.

MS(ESI(-)) m/z 589(M-H)^-.

실시예 38C

실시예 38B의 생성물(0.2 g, 0.33 mmol)을 아세트산(4 mL)중의 48% 브롬화수소로 처리하고, 72시간동안 교반한 다음, 진한 수산화암모늄으로 중화시키고, 메틸렌 클로라이드(3x)로 추출한다. 배합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(10% 에탄올/암모니아 포화된 메틸렌 클로라이드)상에서 정제하여 표제 화합물(0.03 g)을 수득하고, 이를 HCl 염으로 전환시킨다.

MS(ESI(-)) m/z 331(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.28(t, 2H), 2.52-2.7(m, 2H), 3.18(s, 2H), 3.6(m, 2H), 4.68(s, 1H), 7.2(m, 1H), 7.23(t, 1H), 7.32(dd, 1H), 10.18(s, 1H);

C₁₇H₁₄N₂FCIO₂·HCl·2H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 50.49; H, 4.51; N, 6.73.

실측치 : C, 49.52; H, 4.26; N, 6.09.

실시예 39

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,6,7,9-테트라하이드로푸로[3,4-b][1,7]나프티리딘-1,8(3H,4H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 39A

메틸 7-벤질-4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-메틸-5-옥소-1,4,5,6,

7,8-헥사하이드로[1,7]나프티리딘-3-카복실레이트

에탄올(5 mL)중의 3-아미노크로토네이트(0.58 g, 5 mmol), 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(1.0g, 5mmol) 및 N-벤질피페리딘-3,5-디온(Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464)(1.1g, 5mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 24시간 가열하여 환류시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 5% 에탄올/메틸렌 클로라이드로 용출하면서 정제하여 표제 화합물(1.3 g)을 황색 포움으로서 수득한다.

MS(ESI(-)) m/z 485(M-H)^-.

실시예 39B

6-벤질-9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,6,7,9-테트라하이드로푸로[3,4-b][1,7]나프티리딘-1,8(3H,4H)-디온

클로로포름(50 mL)중의 실시예 39A의 생성물(3.1 g, 6.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 90% 피리디늄 트리브로마이드(2.45 g, 6.9 mmol)로 처리하고, 주위온도로 가온한 다음, 16시간동안 교반하고 물로 세척한다. 클로로포름 층을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 16시간동안 환류시키고 빙욕에서 냉각시킨다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고 건조시켜 표제 화합물(2.1 g)을 갈색 결정으로서 수득한다.

MS(ESI(-)) m/z 467(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.08(AB q, 2H), 3.5(d, 2H), 3.65(d, 2H), 4.7(s, 1H), 4.9(AB q, 2H), 7.3(m, 7H), 7.47(m, 1H), 10.1(1H).

실시예 39C

메틸렌 클로라이드(10 mL)중의 실시예 39B의 생성물(0.35 g, 0.75 mmol)의 용액을 비닐 클로로포르메이트(0.1 mL, 1.2 mmol)로 처리하고, 주위온도에서 16시간동안 교반한 다음, 농축 건조시키고, 에탄올(10 mL) 및 6 N HCl(3 mL)로 차례로 처리한 후, 5시간동안 환류시키고 농축 건조시킨다. 잔사를 실리카 겔(10:90:1 에탄올/메틸렌 클로라이드/포화 수산화암모늄)상에서 정제하여 표제 화합물(0.80 g)을 수득하고, 이를 HCl 염으로 전환시킨다.

융점 255-257℃;

MS(ESI(-)) m/z 377(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.2(s, 2H), 3.62(s, 2H), 4.7(s, 1H), 4.83(d, 1H), 4.99(d, 1H), 7.27(m, 2H), 7.49(dd, 1H), 10.25(s, 1H);

C₁₆H₁₁N₂FBrO₃·HCl·0.5 C₂H₅OH에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 46.65; H, 3.45; N, 6.40.

실측치 : C, 46.99; H, 3.69; N, 6.42.

실시예 40

실시예 40A

(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(1-메틸-1-페닐에틸)사이클로헥실 9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1,8-디옥소-1,4,5,7,8,9-헥사하이드로푸로[3,4-b][1,7]나프티리딘-6(3H)-카복실레이트

THF(70 mL)중의 실시예 39C의 생성물(1.46 g, 2.13 mmol)의 용액을 문헌[참조: Yamamoto, Y., J. Amer. Chem. Soc. (1992), 114, 121-125]에 기술된 바와 같이 (-)-8-페닐멘톨로부터 제조된 8-페닐멘톨 클로로포르메이트(1.1 g, 3.74 mmol)로 처리하고, 36시간동안 환류시킨 다음 여과하여 미반응된 출발물질을 제거하고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(9:9:2 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/헥산)상에서 정제하여 표제 화합물(0.46 g)을 극성이 보다 약한 부분입체이성체로서 수득한다.

MS(ESI(-)) m/z 635(M-H)^-.

실시예 40B

아세트산(2 mL)중의 실시예 40A의 생성물(0.4 g, 0.63 mmol)의 용액을 48%브롬산(0.5 mL)으로 처리하고, 60℃로 5시간동안 가열한 다음, 주위온도로 냉각시키고, 포화 수산화암모늄으로 중화시킨 후, 클로로포름(10 mL)으로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(20:80:1 에탄올/메틸렌 클로라이드/포화 수산화암모늄)상에서 정제하여 미반응된 출발물질(0.21 g) 및 표제 화합물(0.05 g)을 수득한다. 표제 화합물(0.05g)은 HCl 염으로 전환시킨다.

MS(ESI(-)) m/z 379(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) (유리 염기) δ 3.25(s, 2H), 3.68(s, 2H), 4.7(s, 1H), 4.85(d, 1H), 4.98(d, 1H), 7.28(m, 2H), 7.5(dd, 1H), 10.23(s, 1H);

C₁₆H₁₁N₂BrFO₃·HCl·H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 44.42; H, 3.26; N, 6.47.

실측치 : C, 44.74; H, 3.93; N, 6.51.

실시예 41

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,8,9,10-테트라하이드로-1H-피라노[3,4-b]퀴놀린-4,6(3H,7H)-디온

실시예 11C의 생성물(0.16 g, 1.4 mmol), 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(0.29 g, 1.4 mmol), 4,4-디메틸-1,3-사이클로헥산디온(2.0 g, 1.4 mmol) 및 에탄올(18 mL)의 혼합물을 80℃로 60시간동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 오일로 농축시키고 3:1 에탄올/디에틸 에테르(3x)로 분쇄한다. 생성된 고체를 건조시켜 표제 화합물(0.11 g)을 황색 고체로서 수득한다.

융점 > 260℃;

MS(DCI/NH₃) m/z 420(M+H)⁺;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.76(br s, 1H), 7.38(dd, 1H, J=6.8, 2.0Hz), 7.24-7.13(m, 2H), 4.88(s, 1H), 4.46(AB q, 2H, JAB=11.2, dvAB=15.9Hz), 4.01(s, 2H), 2.68-2.48(m, 2H), 1.78(t, 2H), 0.98(s, 3H), 0.93(s, 3H);

¹³C NMR(DMSO-d₆) δ 199.7, 191.2, 155.9, 149.9, 144.5, 131.9, 128.5, 116.2, 110.1, 108.6, 107.2, 107.0, 71.2, 63.2, 39.6, 34.0, 31.4, 24.7, 24.0, 23.1;

C₂₀H₁₉BrFNO₃에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 57.16; H, 4.56; N, 3.33.

실측치 : C, 57.10; H, 4.70; N, 3.19.

실시예 42

(9R)-9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,9-디하이드로-3H-푸로[3,4-b]피라노[4,3-e]피리딘-1,8(4H,7H)-디온

실시예 25C의 에난티오머를 이동상으로서 117 mL/분의 유속으로 80:20 헥산:에탄올을 사용하여 키랄팩 AS 칼럼(5.0 cm 내부 직경, 50 cm 길이, 20 마이크론 팩킹)상에서 키랄 크로마토그래피하여 분리한다. 100 mL의 뜨거운 에탄올(20 mL, 40 mL 및 40 mL의 3회 주사)중의 총 227 mg을 사용하여 좀더 빠르게 이동하는 이성체를 수득한다. 이 이성체를 메틸렌 클로라이드중의 1%-2% 및 5%의 농도 구배를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 재정제하고 표제 화합물(0.080 g)을 수득한다.

MS(ESI(+)) m/z 380(M+H)⁺, 397(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-)) m/z 378(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 4.06(s, 2H), 4.54(AB q, 2H), 4.75(s, 1H), 4.88(d, 1H), 5.03(d, 1H), 7.28(d, 2H), 7.48(d, 1H), 10.50(s, 1H);

C₁₆H₁₁NO₄FBr0.1875 CH₂Cl₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 49.09; H, 2.89; N, 3.54.

실측치 : C, 49.11; H, 2.93; N, 3.17.

실시예 43

(9S)-9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,9-디하이드로-3H-푸로[3,4-b]피라노[4,3-e]피리딘-1,8(4H,7H)-디온

실시예 42에 기술된 과정으로부터 표제 화합물(0.080 g)을 좀더 느리게 이동하는 에난티오머로서 수득한다.

MS(ESI(+)) m/z 380(M+H)⁺, 397(M+NH₄)⁺;

MS(ESI(-)) m/z 378(M-H)^-;

C₁₆H₁₁NO₄FBr·0.125 CH₂Cl₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 49.56; H, 2.90; N, 3.58.

실측치 : C, 49.54; H, 3.07; N, 3.27.

실시예 44

10-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온

실시예 11C의 생성물(0.023 g, 0.2 mmol), 피페리딘-2,4-디온(Nakagawa, S., Heterocycles (1979), 13, 477-495)(0.023 g, 0.2 mmol), 3-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드(0.032 g, 0.2 mmol) 및 에탄올(2 mL)의 혼합물을 80℃에서 60시간동안 가열하고 주위온도로 냉각시킨다. 생성된 고체를 여과하여 수거하고 에탄올로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.

MS(APCI(+)) m/z 349(M+H)⁺;

MS(APCI(-)) m/z 347(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.34-2.57(m, 2H), 3.13-3.28(m, 2H), 4.00(s, 2H), 4.45(AB q, 2H), 4.96(s, 1H), 7.08(d, 1H), 7.17(ddd, 1H), 7.26(t, 1H), 7.28(dd, 1H), 9.55(s, 1H).

실시예 45

10-(3,4-디클로로페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온

3-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 3,4-디클로로벤즈알데하이드를 사용하고 실시예 44에서와 같이 실시예 11C의 생성물을 처리하여 표제 화합물을 수득한다.

MS(APCI(+)) m/z 365(M+H)⁺;

MS(APCI(-)) m/z 363(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.36-2.58(m, 2H), 3.14-3.26(m, 2H), 4.00(AB q, 2H), 4.45(AB q, 2H), 4.96(s, 1H), 7.09(d, 1H), 7.17(dd, 1H), 7.34(d, 1H), 7.49(d, 1H), 9.57(s, 1H).

실시예 46

10-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온

3-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 사용하고 실시예 44에서와 같이 실시예 11C의 생성물을 처리하여 표제 화합물을 수득한다.

MS(APCI(+)) m/z 399(M+H)⁺;

MS(APCI(-)) m/z 397(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.36-2.58(m, 2H), 3.15-3.26(m, 2H), 4.00(AB q, 2H), 4.45(AB q, 2H), 5.02(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.59(d, 1H), 7.63(d, 1H), 9.60(s, 1H).

실시예 47

10-(4-클로로-3-니트로페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온

3-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 4-클로로-3-니트로벤즈알데하이드를 사용하고 실시예 44에서와 같이 실시예 11C의 생성물을 처리하여 표제 화합물을 수득한다.

MS(APCI(-)) m/z 374(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.42-2.57(m, 2H), 3.16-3.30(m, 2H), 4.01(AB q, 2H), 4.46(AB q, 2H), 5.03(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 7.64(d, 1H), 7.76(d, 1H), 9.62(s, 1H).

실시예 48

10-(3,4-디브로모페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온

3-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 3,4-디브로모벤즈알데하이드를 사용하고 실시예 44에서와 같이 실시예 11C의 생성물을 처리하여 표제 화합물을 수득한다.

MS(APCI(+)) m/z 453(M+H)⁺;

MS(APCI(-)) m/z 451(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.41-2.57(m, 2H), 3.18-3.26(m, 2H), 4.00(AB q, 2H), 4.45(AB q, 2H), 4.93(s, 1H), 7.09(bs, 1H), 7.12(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.61(d, 1H), 9.56(s, 1H).

실시예 49

10-(5-니트로-3-티에닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온

3-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 5-니트로티오펜-3-카복스알데하이드를 사용하고 실시예 44에서와 같이 실시예 11C의 생성물을 처리하여 표제 화합물을 수득한다.

MS(APCI(+)) m/z 348(M+H)⁺;

MS(APCI(-)) m/z 346(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.39-2.54(m, 2H), 3.19-3.30(m, 2H), 4.02(s, 2H), 4.42(AB q, 2H), 5.00(s, 1H), 7.09(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.75(d, 1H), 9.69(bs, 1H).

실시예 50

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,8,9,10-테트라하이드로-1H-티오피라노[3,4-b]퀴놀린-4,6(3H,7H)-디온

티오피란-3,5-디온(Fehnel, E.A., J. Amer. Chem. Soc., (1955), 77, 4241-4244)(0.12 g, 1.0 mmol), 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(0.20 g, 1.0 mmol),3-아미노-2-사이클로헥센-1-온(0.11 g, 1.0 mmol) 및 에탄올(5 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 60시간동안 가열하고 주위온도로 냉각시킨다. 생성된 고체를 여과하여 수거하고 에탄올로 세척한 다음 고진공하에서 16시간동안 건조시켜 표제 화합물(0.13 g)을 수득한다.

MS(APCI(+)) m/z 408(M+H)⁺;

MS(APCI(-)) m/z 406(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.77-1.88(m, 1H), 1.89-1.98(m, 1H), 2.25(dd, 2H), 2.46-2.62(m, 2H), 3.10(dd, 1H), 3.48(ddd, 2H), 3.82(d, 1H), 4.96(s, 1H), 7.15-7.24(m, 2H), 7.41(dd, 1H), 9.71(s, 1H);

C₁₈H₁₅BrFNO₂S에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 52.95; H, 3.70; N, 3.43.

실측치 : C, 52.81; H, 3.79; N, 3.17.

실시예 51

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,7,8,9-테트라하이드로사이클로펜타[b]티오피라노[4,3-e]피리딘-4,6(1H,3H)-디온

3-아미노-2-사이클로헥센-1-온 대신에 3-아미노-2-사이클로펜텐-1-온을 사용하고 실시예 50에 기술된 바와 같이 티오피란-3,5-디온(Fehnel, E.A., J. Amer.Chem. Soc., (1955), 77, 4241-4244)(0.12 g, 1.0 mmol)을 처리하여 고체를 수득한다. 고체를 1:1 아세톤:메틸렌 클로라이드로 용출하면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제하고 표제 화합물(0.13 g)을 수득한다.

MS(APCI(+)) m/z 394(M+H)⁺;

MS(APCI(-)) m/z 392(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.28(t, 2H), 2.48-2.73(m, 2H), 3.14(dd, 1H), 3.47(dd, 1H), 3.54(dd, 1H), 3.82(dd, 1H), 4.72(s, 1H), 7.18-7.25(m, 2H), 7.42(dd, 1H), 10.27(s, 1H);

C₁₇H₁₃NO₂SFBr에 대한 원소분석:

계산치 : C, 51.79; H, 3.32; N, 3.55.

실측치 : C, 51.46; H, 3.49; N, 3.39.

실시예 52

10-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온

3-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드를 사용하고 실시예 44에서와 같이 실시예 11C의 생성물을 처리하여 표제 화합물(0.79 g)을 수득한다.

MS(APCI(+)) m/z 393(M+H)⁺;

MS(APCI(-)) m/z 391(M-H)^-;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.38-2.60(m, 2H), 3.18-3.26(m, 2H), 4.00(s, 2H); 4.45(AB q, 2H), 4.95(s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.16-7.28(m, 2H), 7.41(dd, 1H), 9.59(s, 1H);

C₁₇H₁₄N₂O₃FBr에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 51.93; H, 3.59; N, 7.12.

실측치 : C, 51.68; H, 3.83; N, 7.10.

칼륨 채널 개방 활성의 결정

막 과분극화 검정

일차 배양된 기니아-피그 방광(GPB) 세포를 사용하여 칼륨 채널 개방 활성에 대해 화합물을 평가한다.

방광 평활근 세포를 준비하기 위해, 체중이 300 내지 400 그램인 숫컷 기니아-피그(Hartley, Charles River, Wilmington, MA)로부터 방광을 제거하고 빙냉의 Ca²⁵-비함유 크렙스 용액(조성(mM): KCl, 2.7; KH₂PO₄, 1.5; NaCl, 75; Na₂HPO₄9.6; Na₂HPO₄7H₂O, 8; MgSO₄, 2; 글루코즈, 5; HEPES, 10; pH 7.4)중에 넣는다. 세포를효소적 해리(Klockner, U. and Isenberg, G., Pflugers Arch. (1985), 405, 329-339)에 의해 분리한다. 방광을 작을 단편으로 절단하고, 세포 배양기에서 30분동안 계속 진행시키면서 1 mg/mL의 콜라게나제(Sigma, St. Louis, MO) 및 0.2 mg/mL의 프로나제(Calbio Chem, Lajolla, CA)가 함유된 크렙스 용액 5 mL중에서 배양한다. 이어서, 혼합물을 1300 x g로 5분동안 원심분리하고 펠렛을 둘베코 인산염 완충 염수(PBS)(GIBCO, Gaithersburg, MD)중에 현탁시킨 다음 재원심분리하여 잔여 효소를 제거하였다. 세포 펠렛을 5 mL 성장 배지(조성: 10% 태반 소 혈청, 100 유니트/mL 페니실린, 100 유니트/mL 스트렙토마이신 및 0.25 mg/mL 암포테리신 B가 보충된 둘 베코의 개질된 이글스 배지)중에 재현탁시키고 현탁액을 화염-처리된 파스테르 피펫을 통해 피펫팅하고 이를 폴리프로필렌 메쉬 막(Spectrum, Howton, Tx)에 통과시킴으로써 분리한다. 세포 밀도를 성장 배지에 재현탁시킴으로써 100,000개 세포/mL로 조정한다. 세포를 막 전위 연구를 위해 20,000개 세포/웰의 밀도로 투명-바닥 블랙 96-웰 플레이트(Packard)에 분배하고 90% 공기:10% CO₂가 함유된 세포 배양기에서 단일층이 형성될 때까지 유지한다. 모노클로날 마우스 항 사람-α-평활근 액틴(Biomeda, Foster City, CA)를 사용한 세포골격 염색에 의해 평활근의 세포임을 확인한다.

형광 영상 플레이트 판독기(Fluorescent Imaging Plate Reader)(FLIPR)(K.S. Schroeder et al., J. Biomed. Screen., v. 1 pp. 75-81 (1996))를 사용한 96-웰 세포-기본 역학 검정 시스템에서 비스-옥소놀 염료 DiAC(4)₃(Molecular Probes)를사용하여 막 전위의 변화를 평가함으로써 칼륨 채널에서의 기능적 활성을 측정한다. DiBAC(4)₃은 세포와 세포외 용액 사이를 막 전위-의존 방식으로 구분하는 음이온성 전위측정 탐침이다. 증가하는 막 전위(예, K⁺탈분극화)와 더불어, 탐침은 추가로 세포내를 구분한다. 즉, 이는 세포내 지질 및 단백질과의 염료 상호작용으로 인한 형광의 증가로서 측정된다. 반대로, 감소하는 막 전위(칼륨 채널 개방제에 의한 과분극화)는 형광의 감소를 일으킨다.

투명한 블랙 바닥 96-웰 플레이트에서 배양된 단일층의 기니아-피그 방광 세포를 5 μM DiBAC(4)₃이 함유된 200 mL 검정 완충액(조성(mL): HEPES, 20; NaCl, 120; KCl, 2; CaCl₂, 2; MgCl₂, 1; 글루코즈, 5; 25℃에서 pH 7.4)으로 2회 세정하고, 37℃하에 세포 배양기에서 30분동안 180 mL의 완충액과 함께 배양하여 막을 따라 염료가 확실하게 분포되도록한다. 5분동안 기준선 형광을 기록한 후 검정 완충액에서 10배 농도로 준비된 참조 또는 시험 화합물을 직접 웰에 첨가한다. 추가의 25분동안 형광의 변화를 모니터링한다. 기본 노이즈에 대해 과분극화 반응을 교정하고 평활근 K_ATP채널(Quast et al., Mol. Pharmacol., v. 43 pp. 474-481 (1993))의 강력한 개방제인 10 μM의 참조 화합물 P1075(100%로 배당됨)로 관찰된 반응으로 표준화한다.

통상의 관례에 따라, 5개 농도의 P1075 또는 시험 화합물(로그 또는 반-로그 희석)을 평가하고 최대 정상-상태 과분극화 값(P1075에 대해 상대적 %로 표시됨)을농도의 함수로 플로팅한다. 4개 변수 S자형 방정식을 이용하여 비선형 회귀 분석에 의해 EC₅₀(시험 샘플에 대해 최대 반응의 50%를 나타내는 농도) 값을 계산한다. 각 화합물의 최대 마이크로몰 EC₅₀반응(P1075에 대해 상대적인 %로 표시됨)를 기록한다. 화합물의 저장 용액을 100% DMSO중에 준비하고 검정 완충액중에서 추가의 희석한후 96-웰 평판에 첨가한다.

기나아-피그 방광(GPB) 세포에서의 막 과분극화(MHP)

실시예 번호	최대 응답(% P1075)	EC₅₀(μM)
1	96	0.027
2	88	0.65
3	41	27
4	21
5	97	0.19
6	83	1.0
7	75	0.57
8	33	5.0
9	89	2.6
10	87	1.4
11	104	0.023
12	101	0.014
13	101	0.24
14	99	0.40
15	90	0.64
16	57	8.8
17	93	0.0042
18	95	0.058
19	94	1.8
20	93	0.035
21	79	0.066
22	85	0.046
23	82	0.040
24	74	0.73

실시예 번호	최대 응답(% P1075)	EC₅₀(μM)
25	106	0.0098
26	90	0.013
27	87	0.97
28	98	0.064
29	87	1.1
30	84	0.0074
31	83	1.3
32	102	0.015
33	92	0.0034
34	88	0.091
35	98	0.025
36	98	0.082
37	105	0.00064
38	82	0.39
39	80	0.68
40	111	0.32
41	66	0.071
42	102	0.026
43	98	0.011
44	96
45	85	0.20
46	83	0.34
47	91	0.49
48	91	0.084
49	85	2.3
50	108	0.084
51	88	0.12
52	105	0.38

시험관내 기능성 모델

랜드레이스 돼지 방광으로부터 얻은 조직편을 이용하여 기능성 칼륨 채널 개방 활성에 대해 화합물을 평가한다.

체중 9 내지 30 kg의 암컷 랜드레이스 돼지로부터 랜드레이스 돼지 방광을 수득한다. 랜드레이스 돼지에 펜토바르비탈 용액(Somlethal^RJ.A. Webster Inc., sterling MA)을 복강내 주사하여 마취시킨다. 완전한 방광을 제거하고 즉시 크렙스링겔 중탄산염 용액(조성(mL): NaCl, 120; NaHCO₃, 20; 덱스트로즈, 11; KCl, 4.7; CaCl₂, 2.5; MgSO₄, 1.5; KH₂PO₄, 1.2; 5% CO₂/95% O₂로 평형화된 K₂EDTA, 0.01; 37℃에서 pH 7.4)에 넣는다. 모든 검정에 프로프라놀롤(0.004 mM)을 포함시켜 β-아드레날린 수용체를 차단한다. 삼각형 및 반구형 부분을 버린다. 너비 3-5 mm, 길이 20 mm의 조직편을 원형으로 절단된 잔여 조직에서 준비하였다. 점막 층을 제거한다. 1.0 g의 기본 예비적재로 한쪽 끝을 정지된 유리 봉에 고정시키고 다른 쪽 끝은 글래스 FT03 변환기에 고정한다. 두 개의 평행 백금 전극을 고정 유리봉에 포함시켜 0.05 Hz, 20볼트로 0.5 밀리초의 전장 자극을 제공한다. 이 저주파수 자극은 100 내지 500 센티그램의 안정한 연축 반응을 유발한다. 조직을 적어도 60분동안 평형을 유지하도록 방치하고 80 mM KCl로 처리한다. 대조구 효능제로서 칼륨 채널 개방제 P1075를 사용하여 각 조직에 대해 대조구 농도 반응 곡선(누적)을 작성한다. P1075는 자극된 연축을 용량-의존 양상으로 1/2 로그 증가를 사용한 10^-9내지 10^-5M의 농도 범위에서 완전히 제거한다. 60분의 세정 기간 후, 대조구 효능제 P1075에 대해 사용한 것과 동일한 방식으로 시험 효능제에 대해 농도 반응 곡선(누적)을 작성한다. 각 화합물 최대 효능(P1075에 대해 상대적인 %로 표시됨)을 기록한다. 제제의 최대 반응중 50%(ED₅₀)를 일으키는 데 필요한 제제의 양을 ALLFIT(DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97 (1980))로 계산하고 효능제 효능을 P_D2(음수 로그)로 표시한다. 또한, 효능제 효능은 P1075에 대한 상대적인 지수로 표시한다. 이 지수는 주어진 조직에서의 P1075에 대한 ED₅₀을 시험 효능제에 대한 ED₅₀으로 나눔으로써 계산한다. 각 조직은 단지 하나의 시험 효능제에 대해 사용하고 각 조직으로부터 얻은 지수를 평균내어 효능의 평균 지수를 수득한다. 이들 데이터는 표 2에 나타낸다.

분리된 방광편에서의 기능성 칼륨 채널 개방 활성

	랜드레이스 돼지 방광
실시예 번호	효능(%P1075)	pD₂	지수
1	97	6.9	0.36
2	99	5.8	0.041
5	100	6.4	0.16
6	100	5.4	0.022
7	97	5.4	0.040
8	90	5.2	0.023
9	82	3.9	0.0015
10	96	4.3	0.0028
11	91	6.8	1.2
12	85	7.2	3.3
13	98	5.9	0.13
15	100	5.7	0.027
18	100	7.3	1.6
19	100	6.0	0.70
20	93	5.6	0.43
22	100	5.6	0.027
24	100	6.0	0.055
28	94	6.7	0.42
29	89	5.8	0.075
30	100	7.6	1.1
31	85	5.1	0.065
32	100	6.3	0.41
33	93	5.9	0.27
34	93	7.0	0.96
35	100	7.4	1.8
36	100	6.5	0.24
37	95	7.3	2.1
38	80	5.3	0.024
39	96	5.6	0.036
40	91	6.0	0.13
42	95	6.2	0.17
43	88	6.7	0.68
47	96	6.2	0.28
52	99	5.3	0.069

표 1 및 2의 데이터로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 칼륨 채널을 개방시킴으로써 방광의 자극된 수축을 감소시키며 이에 따라 칼륨 채널 개방제에 의해 예방되거나 완화되는 증상 및/또는 질환을 치료하는 데 사용할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 모든 유형의 무독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충진제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로 작용할 수 있는 물질의 예로는 락토즈, 글루코즈 및 수크로즈와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 셀룰로즈 및 이의 유도체; 트라가칸트 분말; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌제용 왁스와 같은 보조제; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수 기름 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열물질-비함유 물; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알코올 및 인산염 완충 용액이 포함되며 또한 제조자의 판단에 따라 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 기타 무독성 혼화성 윤활제, 착색제, 방출제, 피복제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제 및 산화방지제가 조성물에 존재할 수 있다.

본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 무독성 담체와 함께 제형된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태의 경구 투여용으로, 비경구 주사용으로 또는 직장 투여용으로제형화될 수 있다.

또한, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 무독성 담체와 배합하여 제조되고 제형화된 하나 이상의 화학식 I 내지 VIII의 화합물을 포함한 약제학적 조성물이 본 발명의 범위에 속한다. 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태의 경구 투여용으로, 비경구 주사용으로 또는 직장 투여용으로 제형화될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 기타 포유류에 경구, 비경구, 지망막하조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고 또는 적가제), 협측내 또는 경구 또는 비후 스프레이로 투여할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하, 관절내 주사 및 주입을 포함한 투여 방식을 가리킨다.

비경구 주사를 위한 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 무균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 및 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 적합한 이들의 혼합물, 식물성유(예, 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르(예, 에틸 올레에이트)가 포함된다. 적당한 유동성은 예를 들면 렉시틴과 같은 피복제의 사용, 분산액의 경우 필요한 입도의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 여러 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 달성될 수 있다. 또한, 등장제, 예를 들면 당, 염화나트륨 등을 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 주사용 약제 형태의 지속적인 흡수는 흡수지연제, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴에 의해 달성될 수 있다.

일부 경우에 있어서, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 흔히 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이것은 불량한 수용성을 갖는 결정 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이때 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 의해 결정되며 이 용해 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 따라 좌우될 수 있다. 다른 방도로서, 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클중에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.

현탁액은 활성 화합물이외에 현탁제(예, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르), 미세결정 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

필요한 경우 및 보다 효과적인 분포를 위해, 본 발명의 화합물은 중합체 매트릭스, 리포좀 및 마이크로스페어와 같은 서방성 또는 표적-전달 시스템내로 혼입될 수 있다. 이들은 예를 들면 세균-제거 필터를 통한 여과 또는 멸균 고체 조성물의 형태내에 멸균화제의 혼입에 의해 멸균될 수 있다. 고체 조성물은 사용직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사 매질중에 용해시킬 수 있다.

또한, 활성 화합물은 필요한 경우 상기된 부형제 하나 이상과 마이크로 캅셀 형태로 있을 수 있다. 정제, 당의정, 캅셀, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 장용피제, 방출 조절 제피제 및 기타 약제 제형 분야에 잘 알려진 제피제와 같은 제피제 및 쉘로 제조할 수 있다. 이러한 고체 용량형에 있어서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제(예, 수크로즈, 락토즈 또는 전분)와 혼합될 수 있다. 이러한 용량형은 또한 통상적으로 불활성 희석제 이외의 물질, 예를 들면 정제용 윤활제 및 기타 타정 보조제(예, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정 셀룰로즈)를 포함할 수 있다. 캅셀, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 유백제를 함유할 수 있으며 활성 성분만을 방출하거나 활성 성분을 바람직하게는 장관의 특정 부위내에 지연된 양상으로 방출하는 조성물로 존재할 수 있다. 사용가능한 봉매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.

주사용 저류물(depot) 형태는 약물의 마이크로캅셀 매트릭스를 생체분해성 중합체(예, 폴리락티드-폴리글리콜리드)에 형성함으로써 만들 수 있다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 저류물 주사용 제제는 또한 약물을 신체 조직에 허용되는 리포좀 또는 미세에멀젼에 포집시킴으로써 제조한다.

주사용 제제는 예를 들면 세균-제거 필터를 통한 여과에 의해 또는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균화제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다. 고체 조성물은 사용직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질중에 용해 또는 분사될 수 있다.

주사용 제제, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형할 수 있다. 멸균 주사용제제는 또한 1,3-부탄디올중의 용액과 같이 비경구적으로 허용되는 무독성의 희석제 또는 용매중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용이 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 포함된다. 또한, 불휘발성 멸균 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이 목적을 위해 합성된 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 모든 불휘발성 오일 상품이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사 제제에 사용된다.

경구 투여용의 고체 용량형으로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이와 같은 고체 용량형에 있어서, 활성 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들면 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충진제 또는 증량제(예, 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산); b) 결합제(예, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로즈 및 아카시아); c) 습윤제(예, 글리세롤); d) 붕해제(예, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨); e) 용액 지연제(예, 파라핀); f) 흡수촉진제(예, 4급 암모늄 화합물); g) 습윤제(예, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제(예, 카올린 및 벤토나이트 점토) 및 i) 윤활제(예, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡셀제, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은 락토즈 또는 밀크 당 뿐만 아니라 고분자량의폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 젤라틴 캅셀에 충진제로서 사용할 수 있다.

정제, 당의정, 캡셀, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 약제 제형 분야에 잘 알려진 장용피제 및 기타 제피제와 같은 제피제 및 쉘로 제조할 수 있다. 이들은 임의로 유백제를 함유할 수 있으며 활성 성분만을 방출하거나 활성 성분을 우선적으로 장관의 특정 부위내에 지연된 양상으로 방출하는 조성물로 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.

직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 혼합물을 적합한 비자극 부형제 또는 담체(예, 주위온도에서 고체로 되지만 체온에서는 액체로 변하므로 직장 또는 질에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스)와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.

경구 투여용 액체 용량형으로는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제가 포함된다. 액체 용량형은 활성 화합물이외에 본 분야에 흔히 사용되는 불활성 희석제(예, 물 또는 기타 용매), 가용화제 및 유화제(예, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배종유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 경구 조성물은 불활성 희석제외에 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물을 국소 또는 경피 투여하기 위한 용량형으로는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 산제, 액제, 분무제, 흡인제 또는 패치가 포함된다. 활성 성분을 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하고 필요한 경우 방부제 또는 완충제와 혼합될 수 있다. 또한, 안약, 귀 적가제, 눈 연고, 산제 및 액제가 본 발명의 범위에 속한다.

연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 활성 성분이외에 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.

산제 및 분무제는 본 발명의 활성 성분이외에 락토즈, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무제는 추가로 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상의 추진제를 함유할 수 있다.

경피 패치는 신체에 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여형은 화합물을 적당한 매질에 용해 또는 현탁시킴으로써 제조할 수 있다. 흡수 증진제가 또한 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 젤에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 본 분야에 알려진 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질에서 분산되는 모노- 또는 멀티-라멜라 수화 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 생리적으로 허용되고 대사가능한 무독성의 지질은 어떠한 것도 사용될 수 있다. 리포좀 형태중의 현 조성물은 본 발명의 화합물이외에 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜콜린(레시틴)이며 이들은 별도로 또는 함께 사용된다.

리포좀을 형성하는 방법은 본 분야에 공지되어 있다[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p 33 et seq.]

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 양이온"은 일반적으로 사람에게 소비되기에 적합한 것으로 알려진 양전하 무기 또는 유기 이온을 가리킨다. 약제학적으로 허용되는 양이온의 예로는 수소, 알카리 금속(리튬, 나트륨 및 칼륨), 마그네슘, 칼슘, 제1철, 제2철, 암모늄, 알킬암모늄, 디알킬암모늄, 트리알킬암모늄, 테트라알킬암모늄, 디에탄올암모늄 및 콜린이 포함된다. 양이온은 이온 교환과 같이 본 분야에 공지된 방법에 의해 상호교환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드"는 화학식 I 내지 VIII의 화합물의 카복실레이트 염, 아미노산 부가염, 양쪽성 이온, 에스테르 및 아미드를 가리키며, 이들은 의학적 판단의 범위내에서 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 합리적인 이득/위험 비를 제공하고 의도된 용도에서 효과적이다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 분야에 잘 알려진 염을 가리킨다. 예를 들면, 문헌[참조: S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)]에는 약제학적으로 허용되는 염이 상세히 기술되어 있다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산과 함께 형성되거나 이온 교환과 같은 본 분야에 사용된 다른 방법을 사용함으로써 형성된 아미노 그룹의 염을 들 수 있다. 다른 약제학적으로 허용되는 염으로는 니트레이트, 바이설페이트, 보레이트, 포르메이트, 부티레이트, 발레레이트, 3-페닐프로피오네이트, 캄포레이트, 아디페이트, 벤조에이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 락테이트, 푸마레이트, 아스코베이트, 아스파테이트, 니코티네이트, p-톨루엔설포네이트, 캄포설포네이트, 메탄설포네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 글루코네이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 글리세로포스페이트, 펙티네이트, 라우릴 설페이트 등, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염과 같은 금속 염 또는 암모늄, 트리에틸아민 염 등과 같은 아미노 염이 포함되며 이들 모두는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 본 발명 화합물의 에스테르를 가리키며 인체에 모 화합물 또는 이의 염이 잔류하도록 쉽게 분해되는 염을 포함한다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는무독성 에스테르의 예로는 C₁내지 C₆알킬 아스테르 및 C₅내지 C₇사이클로알킬 에스테르가 포함되며 바람직한 것은 C₁내지 C₄알킬 아스테르이다. 화학식 I 내지 VIII의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 아미드"는 암모니아, 1급 C₁내지 C₆알킬 아민 및 2급 C₁내지 C₆디알킬 아민으로부터 유도된 본 발명의 무독성 아미드를 가리킨다. 2급 아민의 경우에, 아민은 또한 한 개의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클의 형태일 수 있다. 암모니아, C₁내지 C₃알킬 1급 아미드 및 C₁내지 C₂디알킬 2급 아미드로부터 유도된 아미드가 바람직하다. 화학식 I 내지 VIII의 화합물의 아미드는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 아미드는 또한 화학식 I 내지 VIII의 화합물의 아미노산 및 펩타이드 유도체를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 전구약물" 또는 "전구약물"은 의학적 판단의 범위내에서 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비율을 제공하고, 의도된 용도에서 효과적인 본 발명의 화합물의 전구약물을 나타낸다. 본 발명의 전구약물은 예를 들면 혈액중에서의 가수분해에 의해 상기 화학식 I 내지 VIII의 모 화합물로 생체내에서 신속하게 형질전환될 수 있다. 상세한 것은 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 ofthe A. C. S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Assiciation and Pergamon Press (1987)]에서 찾아 볼 수 있다.

본원에 사용된 용어 "전구약물 에스테르 그룹"은 생리학적 조건하에서 가수분해되는 수개의 에스테르-형성 그룹을 가리킨다. 전구약물 에스테르 그룹의 예로는 피보일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸이 포함되며 또한 본 분야에 알려진 기타 다른 그룹이 포함된다. 전구약물 에스테르 그룹의 다른 예는 상기 인용된 문헌[참조: Pro-drugs as Novel Delivery Systems by Higuchi and Stella]에서 찾아 볼 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 국소 투여용 투여형으로는 산제, 분무제, 연고 및 흡인제가 포함된다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 기타 필요한 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다. 안약, 안연고, 산제 및 액제가 또한 본 발명의 범위에 속한다.

본 발명의 약제학적 조성물중의 활성 성분의 실질적인 용량 수준은 특정 환자를 위한 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 화합물의 양, 조성 및 투여 방식에 따라 다양할 수 있다. 특정 용량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료 대상 증상의 중증 및 치료 대상 환자의 증상 및 이전 병력에 의해 결정된다. 그러나, 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 낮은 수준에 출발하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 높이는 것은 본 발명의 기술에 속한다.

본 발명은 화학식 I 내지 VIII의 화합물이 생체내에서 생체변환됨으로써 형성된 약제학적 활성 대사물질을 포함한다. 본원에 사용된 용어 약제학적 활성 대사물질은 화학식 I 내지 VIII의 화합물이 생체내에서 생체변환됨으로써 형성된 화합물을 가리킨다. 본 발명은 화학식 I 내지 VIII의 화합물 및 이의 대사물질을 포함한다. 생체변환에 대한 세부적인 내용은 문헌[참조: Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, seventh edition]에서 찾아 볼 수 있다. 이 문헌의 내용은 본원에 참고로 원용된다.

이들로 한정되는 것은 아니지만 실시예에 예시된 것을 포함하여 본 발명의 화합물은 포유동물(특히 사람)에게서 칼륨 채널 개방 활성을 나타낸다. 칼륨 채널 개방제로서, 본 발명의 화합물은 천식, 간질, 고혈압, 레이노 증후군, 무기력증, 편두통, 통증, 저작 장애, 요실금, 기능성 장 질환, 신경변성증 및 발작의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물이 천식, 간질, 고혈압, 레이노 증후군, 남성성기능장애, 여성성기능장애, 편두통, 통증, 저작 장애, 요실금, 기능성 장 질환, 신경변성증 및 발작의 치료하는 능력은 문헌[참조: D. E. Nurse et al., Br. J. Urol., v. 68 pp. 27-31 (1991); B. B. Howe et al., J. Pharmaco. Exp. Ther., v. 274 pp. 884-890 (1995); K. Lawson, Pharmacol. Ther., v. 70 pp. 39-63 (1996); D. R. Gehlert, et al., Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., v. 18 pp. 1093-1102 (1994); M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, v. 28 pp. 95-127 (1993); J. E. Freedman et al., The Neuroscientist, v. 2 pp. 145-152 (1996);D. Spanswick et al., Nature, v. 390 pp. 521-25 (December 4, 1997)]에 기술된 방법에 따라 입증될 수 있다.

본 발명의 수성 액체 조성물은 특히 천식, 간질, 고혈압, 레이노 증후군, 남성성기능장애, 여성성기능장애, 편두통, 통증, 저작 장애, 요실금, 기능성 장 질환, 신경변성증 및 발작의 치료 및 예방에 유용하다.

상기 또는 기타 치료에 사용될 때, 치료 유효량의 본 발명의 화합물중 하나를 순수한 형태로 사용하거나 이와 같은 형태가 존재하는 경우 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물 형태로 사용할 수 있다. 다른 방도로서, 화합물은 이를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합되는 화학물을 함유한 약제학적 조성물로서 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 질환을 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이득/위험 비율로 치료하기에 충분한 양의 화합물을 의미한다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물 및 조성물의 총 일일 용량은 의학적 판단의 범위내에서 담당 의사에 의해 결정되리라는 것은 누구도 이해할 것이다. 특정 환자를 위한 특정 치료학적 유효용량 수준은 치료 대상 질환 및 질환의 중증도, 사용된 특정 화합물의 활성, 사용된 특정 조성, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별 및 식이요법, 투여시간, 투여경로, 사용된 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 사용된 특정 화합물과 배합하거나 동시에 사용되는 약물을 포함한 여러 요인 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요인에 의해 결정될 것이다. 예를 들면, 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 낮은 수준에 출발하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 높이는 것은 본 발명의 기술에 속한다.

사람 또는 하등 동물에 투여된 본 발명의 화합물의 총 일일 용량 범위는 약 0.003 내지 약 10 mg/kg/일이다. 경구 투여의 목적을 위해, 보다 바람직한 용량은 약 0.01 내지 약 5 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 필요한 경우, 효과적인 일일 용량은 투여의 목적을 위해 수회 용량으로 나눌 수 있다. 결과적으로, 단일 용량 조성물은 일일 용량을 구성하기 위한 양 또는 이의 수회 분활 양을 함유할 수 있다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 아미드, 에스테르 또는 전구약물.

화학식 I

상기식에서,

n은 0 또는 1이고,

m은 1 또는 2이고,

A는 NR₂, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

A'는 NR₃, O, S 및 CR₄R₅로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

D는 CH₂및 C(O)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

D'는 CH₂, C(O), S(O) 및 S(O)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₁은 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₂및 R₃은 독립적으로 수소, 알콕시알킬, 알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NZ₁Z₂및 (NZ₁Z₂)알킬로 이루어진 그룹(여기서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택되고,

R₄및 R₅은 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₆및 R₇은 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

단 D가 CH₂인 경우, D'는 CH₂가 아니며, D'가 S(O) 또는 S(O)₂인 경우, A'는 CR₄R₅이다.
제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 아미드, 에스테르 또는 전구약물.

화학식 II

상기식에서,

n은 0 또는 1이고,

m은 1 또는 2이고,

A는 NR₂, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

A'는 NR₃, O, S 및 CR₄R₅로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

D'는 CH₂, C(O), S(O) 및 S(O)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₁은 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₂및 R₃은 독립적으로 수소, 알콕시알킬, 알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NZ₁Z₂및 (NZ₁Z₂)알킬로 이루어진 그룹(여기서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택되고,

R₄및 R₅은 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₆및 R₇은 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제2항에 있어서, A가 NR₂인 화합물.
제2항에 있어서, A가 O인 화합물.
제2항에 있어서, A가 S인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 아미드, 에스테르 또는 전구약물.

화학식 III

상기식에서,

n은 0 또는 1이고,

m은 1 또는 2이고,

A는 NR₂, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

A'는 NR₃, O, S 및 CR₄R₅로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

D'는 CH₂, C(O), S(O) 및 S(O)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₁은 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₂및 R₃은 독립적으로 수소, 알콕시알킬, 알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NZ₁Z₂및 (NZ₁Z₂)알킬로 이루어진 그룹(여기서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택되고,

R₄및 R₅은 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₆및 R₇은 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제6항에 있어서, A가 NR₂인 화합물.
제6항에 있어서, A가 O인 화합물.
제6항에 있어서, A가 S인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 아미드, 에스테르 또는 전구약물.

화학식 IV

상기식에서,

A는 NR₂, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

A'는 NR₃, O, S 및 CR₄R₅로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₁은 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₂및 R₃은 독립적으로 수소, 알콕시알킬, 알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NZ₁Z₂및 (NZ₁Z₂)알킬로 이루어진 그룹(여기서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택되고,

R₄및 R₅은 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₆및 R₇은 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제10항에 있어서, A가 NR₂이고 A'가 NR₃인 화합물.
제10항에 있어서, A가 NR₂이고 A'가 NR₃이고 R₆이 수소이고 R₇이 수소인 화합물.
제12항에 있어서, 5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,8,9,10-헥사하이드로피리도[3,4-b][1,7]나프티리딘-4,6(1H,7H)-디온인 화합물.
제10항에 있어서, A가 NR₂이고 A'가 O인 화합물.
제10항에 있어서, A가 NR₂이고 A'가 S인 화합물.
제10항에 있어서, A가 O이고 A'가 NR₃인 화합물.
제10항에 있어서, A가 O이고 A'가 NR₃이고 R₆이 수소이고 R₇이 수소인 화합물.
제17항에 있어서, 5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,8,9,10-테트라하이드로-1H-피라노[3,4-b][1,7]나프티리딘-4,6(3H,7H)-디온인 화합물.
제10항에 있어서, A가 O이고 A'가 O인 화합물.
제10항에 있어서, A가 O이고 A'가 O이고 R₆이 수소이고 R₇이 수소인 화합물.
제20항에 있어서,

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(4-클로로-3-니트로페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(3-시아노페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(4-플루오로-3-요오도페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(3,4-디클로로페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온,

5-(5-니트로-2-티에닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온 및

5-(5-니트로-3-티에닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-디피라노[3,4-b:4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제10항에 있어서, A가 O이고 A'가 S인 화합물.
제10항에 있어서, A가 O이고 A'가 S이고 R₆이 수소이고 R₇이 수소인 화합물.
제23항에 있어서, 5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,10-디하이드로-1H,3H-피라노[3,4-b]티오피라노[4,3-e]피리딘-4,6(7H,9H)-디온인 화합물.
제10항에 있어서, A가 S이고 A'가 NR₃인 화합물.
제10항에 있어서, A가 S이고 A'가 O인 화합물.
제10항에 있어서, A가 S이고 A'가 S인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 아미드, 에스테르 또는 전구약물.

화학식 V

상기식에서,

A는 NR₂, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

A'는 NR₃, O, S 및 CR₄R₅로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₁은 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₂및 R₃은 독립적으로 수소, 알콕시알킬, 알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NZ₁Z₂및 (NZ₁Z₂)알킬로 이루어진 그룹(여기서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택되고,

R₄및 R₅은 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₆및 R₇은 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제28항에 있어서, A가 NR₂이고 A'가 NR₃인 화합물.
제28항에 있어서, A가 NR₂이고 A'가 O인 화합물.
제28항에 있어서, A가 NR₂이고 A'가 O이고 R₆이 수소이고 R₇이 수소인 화합물.
제31항에 있어서,

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,6,7,9-테트라하이드로푸로[3,4-b][1,7]나프티리딘-1,8(3H,4H)-디온,

(+) 9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,6,7,9-테트라하이드로푸로[3,4-b][1,7]나프티리딘-1,8(3H,4H)-디온 및

(-) 9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,6,7,9-테트라하이드로푸로[3,4-b][1,7]나프티리딘-1,8(3H,4H)-디온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제28항에 있어서, A가 NR₂이고 A'가 S인 화합물.
제28항에 있어서, A가 NR₂이고 A'가 CR₄R₅인 화합물.
제28항에 있어서, A가 NR₂이고 A'가 CR₄R₅이고 R₄가 수소이고 R₅가 수소이고 R₆이 수소이고 R₇이 수소인 화합물.
제35항에 있어서,

(-)-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b][1,7]나프티리딘-4,6-디온,

(+)-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b][1,7]나프티리딘-4,6-디온,

(+)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b][1,7]나프티리딘-4,6-디온 및

(-)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b][1,7]나프티리딘-4,6-디온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제28항에 있어서, A가 O이고 A'가 NR₃인 화합물.
제28항에 있어서, A가 O이고 A'가 NR₃이고 R₆이 수소이고 R₇이 수소인 화합물.
제38항에 있어서,

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,5,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]피롤로[3,4-e]피리딘-1,8(4H,7H)-디온 및

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]피롤로[3,4-e]피리딘-1,8(4H,7H)-디온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제28항에 있어서, A가 O이고 A'가 O인 화합물.
제28항에 있어서, A가 O이고 A'가 O이고 R₆이 수소이고 R₇이 수소인 화합물.
제41항에 있어서,

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,9-디하이드로-3H-푸로[3,4-b]피라노[4,3-e]피리딘-1,8(4H,7H)-디온,

(9R)-9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,9-디하이드로-3H-푸로[3,4-b]피라노[4,3-e]피리딘-1,8(4H,7H)-디온 및

(9S)-9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,9-디하이드로-3H-푸로[3,4-b]피라노[4,3-e]피리딘-1,8(4H,7H)-디온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제28항에 있어서, A가 O이고 A'가 S인 화합물.
제28항에 있어서, A가 O이고 A'가 CR₄R₅인 화합물.
제28항에 있어서, A가 O이고 A'가 CR₄R₅이고 R₄가 수소이고 R₅가 수소이고 R₆이 수소이고 R₇이 수소인 화합물.
제45항에 있어서,

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,7,8,9-테트라하이드로사이클로펜타[b]피라노[4,3-e]피리딘-4,6(1H,3H)-디온 및

5-(4-클로로-3-니트로페닐)-5,7,8,9-테트라하이드로사이클로펜타[b]피라노[4,3-e]피리딘-4,6(1H,3H)-디온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제28항에 있어서, A가 S이고 A'가 NR₃인 화합물.
제28항에 있어서, A가 S이고 A'가 O인 화합물.
제28항에 있어서, A가 S이고 A'가 S인 화합물.
제28항에 있어서, A가 S이고 A'가 CR₄R₅인 화합물.
제28항에 있어서, A가 S이고 A'가 CR₄R₅이고 R₄가 수소이고 R₅가 수소이고 R₆이 수소이고 R₇이 수소인 화합물.
제51항에 있어서, 5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,7,8,9-테트라하이드로사이클로펜타[b]티오피라노[4,3-e]피리딘-4,6(1H,3H)-디온인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 VI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,아미드, 에스테르 또는 전구약물.

화학식 VI

상기식에서,

A는 NR₂, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

A'는 NR₃, O, S 및 CR₄R₅로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₁은 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₂및 R₃은 독립적으로 수소, 알콕시알킬, 알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NZ₁Z₂및 (NZ₁Z₂)알킬로 이루어진 그룹(여기서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택되고,

R₄및 R₅은 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₆및 R₇은 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제53항에 있어서, A가 NR₂이고 A'가 NR₃인 화합물.
제53항에 있어서, A가 NR₂이고 A'가 O인 화합물.
제53항에 있어서, A가 NR₂이고 A'가 S인 화합물.
제53항에 있어서, A가 NR₂이고 A'가 CR₄R₅인 화합물.
제53항에 있어서, A가 NR₂이고 A'가 CR₄R₅이고 R₄가 수소이고 R₅가 수소이고, R₆이 수소이고 R₇이 수소인 화합물.
제58항에 있어서,

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,8,9,10-헥사하이드로벤조[b][1,7]나프티리딘-4,6(1H,7H)-디온,

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,5,8,9,10-헥사하이드로벤조[b][1,7]나프티리딘-4,6(1H,7H)-디온,

(-)-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,8,9,10-헥사하이드로벤조[b][1,7]나프티리딘-4,6(1H,7H)-디온 및

(+)-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,8,9,10-헥사하이드로벤조[b][1,7]나프티리딘-4,6(1H,7H)-디온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제53항에 있어서, A가 O이고 A'가 NR₃인 화합물.
제53항에 있어서, A가 O이고 A'가 NR₃이고 R₆이 수소이고 R₇이 수소인 화합물.
제61항에 있어서,

10-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온,

10-(3,4-디클로로페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온,

10-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온,

10-(4-클로로-3-니트로페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온,

10-(3,4-디브로모페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온,

10-(5-니트로-3-티에닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온 및

10-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b][1,6]나프티리딘-1,9(5H,8H)-디온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제53항에 있어서, A가 O이고 A'가 O인 화합물.
제53항에 있어서, A가 O이고 A'가 S인 화합물.
제53항에 있어서, A가 O이고 A'가 CR₄R₅인 화합물.
제53항에 있어서, A가 O이고 A'가 CR₄R₅이고 R₆이 수소이고 R₇이 수소인 화합물.
제53항에 있어서, A가 O이고 A'가 CR₄R₅이고 R₄가 수소이고 R₅가 수소이고 R₆이 수소이고 R₇이 수소인 화합물.
제67항에 있어서, 5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,8,9,10-테트라하이드로-1H-피라노[3,4-b]퀴놀린-4,6(3H,7H)-디온인 화합물.
제53항에 있어서, A가 O이고 A'가 CR₄R₅이고 R₄가 메틸이고 R₅가 메틸이고 R₆이 수소이고 R₇이 수소인 화합물.
제69항에 있어서, 5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,8,9,10-테트라하이드로-1H-피라노[3,4-b]퀴놀린-4,6(3H,7H)-디온인 화합물.
제53항에 있어서, A가 S이고 A'가 NR₃인 화합물.
제53항에 있어서, A가 S이고 A'가 O인 화합물.
제53항에 있어서, A가 S이고 A'가 S인 화합물.
제53항에 있어서, A가 S이고 A'가 CR₄R₅인 화합물.
제53항에 있어서, A가 S이고 A'가 CR₄R₅이고 R₄가 수소이고 R₅가 수소이고 R₆이 수소이고 R₇이 수소인 화합물.
제75항에 있어서, 5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5,8,9,10-테트라하이드로-1H-티오피라노[3,4-b]퀴놀린-4,6(3H,7H)-디온인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 아미드, 에스테르 또는 전구약물.

화학식 VII

상기식에서,

A는 NR₂, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R₁은 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R₂은 수소, 알콕시알킬, 알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NZ₁Z₂및 (NZ₁Z₂)알킬로 이루어진 그룹(여기서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택되고,

R₄및 R₅은 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₆및 R₇은 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제77항에 있어서, A가 NR₂인 화합물.
제77항에 있어서, A가 NR₂이고 R₄가 수소이고 R₅가 수소이고 R₆이 수소이고 R₇이 수소인 화합물.
제79항에 있어서, 9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,6,7,9-헥사하이드로티에노[3,2-b][1,7]니프티리딘-8(4H)-온 1,1-디옥사이드인 화합물.
제77항에 있어서, A가 O인 화합물.
제77항에 있어서, A가 O이고 R₄가 수소이고 R₅가 수소이고 R₆이 수소이고 R₇이 수소인 화합물.
제82항에 있어서,

9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

(+)-9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

(-)-9-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

9-(3-시아노페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

(+) 9-(3-시아노페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

(-) 9-(3-시아노페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

9-(4-클로로-3-니트로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

(+)-9-(4-클로로-3-니트로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

(-)-9-(4-클로로-3-니트로페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드,

(+)9-(4-플루오로-3-요오도페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드 및

(-)9-(4-플루오로-3-요오도페닐)-2,3,5,9-테트라하이드로-4H-피라노[3,4-b]티에노[2,3-e]피리딘-8(7H)-온 1,1-디옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제77항에 있어서, A가 S인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 아미드, 에스테르 또는 전구약물.

화학식 VIII

상기식에서,

A는 NR₂, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₁은 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R₂은 수소, 알콕시알킬, 알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NZ₁Z₂및 (NZ₁Z₂)알킬로 이루어진 그룹(여기서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택되고,

R₄및 R₅은 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R₆및 R₇은 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제85항에 있어서, A가 NR₂인 화합물.
제85항에 있어서, A가 NR₂이고 R₄가 수소이고 R₅가 수소이고 R₆이 수소이고 R₇이 수소인 화합물.
제87항에 있어서, 10-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3,4,6,7,8,10-헥사하이드로 -2H-티오피라노[3,2-b][1,7]나프티리딘-9(5H)-온 1,1-디옥사이드인 화합물.
제85항에 있어서, A가 O인 화합물.
제85항에 있어서, A가 O이고 R₄가 수소이고 R₅가 수소이고 R₆이 수소이고 R₇이 수소인 화합물.
제90항에 있어서, 10-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3,4,6,10-테트라하이드로-2H,5H-피라노[3,4-b]티오피라노[2,3-e]피리딘-9(8H)-온 1,1-디옥사이드인 화합물.
제85항에 있어서, A가 S인 화합물.
치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물.
치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 천식, 간질, 고혈압, 레이노 증후군, 편두통, 통증, 저작 장애, 기능성 장 질환, 신경변성증 또는 발작의 치료를 필요로 하는 숙주 포유동물에게 투여함을 포함하여, 포유 동물에서 천식, 간질, 고혈압, 레이노 증후군, 편두통, 통증, 저작 장애, 기능성 장 질환, 신경변성증 또는 발작을 치료하는 방법.
제94항에 있어서, 요실금을 치료하는 방법.
제94항에 있어서, 남성 발기 부전 또는 조루를 치료하는 방법.
제94항에 있어서, 여성 성감 이상증, 음핵 확장성 부전증, 질 충혈, 성교 불쾌증 또는 질경을 치료하는 방법.
화학식 IX의 화합물:

화학식 IX

상기식에서,

A는 O, S 및 NR₂로 이루어진 그룹[여기서, R₂는 수소, 알콕시알킬, 알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NZ₁Z₂및 (NZ₁Z₂)알킬로 이루어진 그룹(여기서, Z₁및 Z₂는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택되고, 단 R₂는 벤질이 아니다]으로부터 선택된다.