BG105524A - Пиранови, пиперидинови и тиопиранови съединения иметод за получаването им - Google Patents

Пиранови, пиперидинови и тиопиранови съединения иметод за получаването им Download PDF

Info

Publication number
BG105524A
BG105524A BG105524A BG10552401A BG105524A BG 105524 A BG105524 A BG 105524A BG 105524 A BG105524 A BG 105524A BG 10552401 A BG10552401 A BG 10552401A BG 105524 A BG105524 A BG 105524A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydrogen
compound
group
dione
alkyl
Prior art date
Application number
BG105524A
Other languages
English (en)
Inventor
William Carroll
Konstantinos Agrios
Robert Altenbach
Irene Drizin
Michael Kort
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of BG105524A publication Critical patent/BG105524A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови съединения с формула, в която заместителите имат значенията, посочени в описанието. Те могат да бъдат полезни за хиперполяризиране на клетъчните мембрани, отваряне на калиевите канали, отпускане на гладката мускулатура и инхибиране контракциите на пикочния мехур.

Description

Област на техниката
Тази заявка се отнася до нови дихидропиридинови съединения и техните производни за лечение на различни клинични състояния.
Предшестващо състояние на техниката
Калиевите канали играят съществена роля при регулиране чувствителността на клетъчната мембрана. Когато те се отварят, настъпват промени в електрическия потенциал на клетъчната мембрана и в резултат на това по-поляризирано състояние. Голям брой заболявания или състояния могат да се лекуват с терапевтични агенти, които отварят калиевите канали; виж (К. Lawson, Pharmacol. Ther.r ν. 70, рр. 39-63 (1996); D.R. Gehlert et al., Prog. NeuroPsychopharmacol. & Biol. Psychiat.. v.18, pp. 1093-1102 (1994); M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, v. 28, pp. 95-127 (1993); J.E. Freedman et al., The Neuroscientist, v. 2, pp. 145-152 (1996); (D. E. Nurse et al., Br. J. Urol., v.68 pp. 27-31 (1991); (В. B. Howe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., v. 274 pp. 884-890 (1995); и (D. Spanswick et al., Nature, v. 390 pp. 521-25 (December 4, 1997)). Тези болести или болестни състояния включват астма, епилепсия, хипертония,
сексуално разстройство при мъжа, сексуално разстройство при жената, мигрена, болка, инконтиненция на урина, инсулт, синдром на
Raynaud, нарушения в храненето, функционални нарушения на червата и невродегенерация.
Съединенията, отварящи калиевите канали, действуват също така и като релаксанти на гладката мускулатура. Тъй като инконтиненцията на урина може да бъде в резултат на спонтанни, неконтролирани контракции на гладката мускулатура на пикочния мехур, способността на съединенията, които отварят калиевите канапи, да хиперполяризират клетките на пикочния мехур и да отпуснат гладката му мускулатура, води до метод за подобряване или превенция на инконтиненцията на урина.
Journal of Cardiovascular Pharmacology 8: 1168-1175, (1986) Raven Press, New York, EP 0 059 291, EP 87051738, US 4,321,384, US 4,551,534, US 4,596,873 и US 4,618678 описват естери на 4-(арил)4,5,6,7,8-хексахидро-2-алкил-5-оксо-1,7-нафтиридин-З-карбоксилна киселина като блокери на калциевия инфлукс, които могат да са полезни като антихипертонични средства.
Съединенията от настоящето изобретение са нови, с хиперполяризиращо действие върху клетъчните мембрани, отварят калиевите канали, отпуснат гладката мускулатура, инхибират контракцията на пикочния мехур и са полезни при лечение на болести, които могат да се подобрят чрез отваряне на калиевите канали Техническа същност на изобретението
В основния си вариант настоящето изобретение включва съединения с формула I
или тяхна фармацевтично приемлива сол, амид, естер или пролекарство, в която η е 0-1;
m е 1-2;
А е избран от групата, състояща се от NR2, О и S;
А’ е избран от групата, състояща се от NR3, О, S и CR4R5;
D е избран от групата, състояща се от СН2 и С(О);
D’ е избран от групата, състояща се от СН2, С(О), S(O) и
S(O)2;
Ri е избран от групата, състояща се от арил и хетероциклил;
R2 и R3 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкоксиалкил, алкил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, халогеноалкил, хетероциклилалкил, хидрокси, хидроксиалкил, -NZjZ2 и (NZiZ2)-anKJUi, където Zj и Z2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил;
R4 и R5 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкил;
Rg и R7 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкил;
при условие, че когато D е СН2, тогава D’ е различен от СН2; и при условие, че когато D’ е S(O) или S(O)2, тогава А’ е CR4R5.
Подробно описание на изобретението
Всички патентни заявки и литературни източници, цитирани в спецификацията са включени изцяло. В случай на липса на единство, настоящето описание е решаващо.
Ясно е, че гореспоменатото подробно описание и съпътстващи примери са илюстративни, а не лимитиращи обхвата на изобретението, който е определен само от приложените претенции. На специалистите в областта ще са ясни различните изменения и модификации към описаните варианти. Такива изменения и модификации могат да се постигнат без да се излиза от обхвата и смисъла на изобретението и включват без да се лимитират от тях съединения със сродни химически структури, заместители, производни, междинни съединения, синтези, формулировки и/или методи на приложение на изобретението.
В едно основно изпълнение изобретението разкрива съединение с формула I
I, или негова фармацевтично приемлива сол, амид, естер или пролекарство, в която η е 0-1;
m е 1-2;
А е избран от групата, състояща се от NR2, О и S;
А’ е избран от групата, състояща се от NR3, О, S и CR4R5;
D е избран от групата, състояща се от СН2 и С(О);
D’ е избран от групата, състояща се от СН2 и С(О), S(O) и
R1 е избран от групата, състояща се от арил и хетероциклил;
R2 и R3 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкоксиалкил, алкил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, халогеноалкил, хетероциклилалкил, хидрокси, хидроксиалкил, -NZ]Z2 и (NZ1Z2)-anioui, където Z] и Z2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил;
R4 и R5 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкил;
R6 и R7 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкил;
при условие, че когато D е СН2, тогава D’ е различен от СН2; и при условие, че когато D’ е S(O) или S(O)2, тогава А’ е CR4R5.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула II:
II или тяхна фармацевтично приемлива сол, естер, амид, или пролекарство, в която A, A’, D’, Rb R6, R7, m и η са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула II, в която А е NR2; a A’, D’, Rb R2, Rg, R7, ши η са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула II, в която А е О; a A’, D’, Rb R6, R7, m и η са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула II, в която А е S; a A’, D’, Rb R6, R7, m и η са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула III:
Ш,
или тяхна фармацевтично приемлива сол, естер, амид, или пролекарство, в която A, A’, D’, Rb R6, R7, тип са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула III, в която А е NR2; a A’, D’, Rj, R7, R6, R7, m и η са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула III, в която А е 0; a A’, D’, Rb Rg, R7, m и η са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула III, в която А е S; a A’, D’, Rj, Rg, R7, m и η са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула IV:
IV, или тяхна фармацевтично приемлива сол, естер, амид или пролекарство, в която A, A’, Rb R6 и R7, са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула IV, в която А е NR2; А’ е NR3, и Rb R2, R3, Rg и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула IV, в която А е NR2; А’ е NR3, R6 е водород; R7 е водород; и Rj, R2 и R3 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула IV, в която А е NR2; А’ е О; a Rb R2, R6 и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула IV, в която А е NR2; А’ е S; a Rb R2, R6 и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула IV, в която А е О; А’ е NR3; a Rj, R3, Rg и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула IV, в която А е О; А’ е NR3; R^ е водород, R7 е водород a Rj и R3 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула IV, в която А е О; А’ е О; a Rb R6 и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула IV, в която А е О; А’ е О; R^ е водород; R7 е водород; a Rj е дефиниран както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула IV, в която А е О; А’ е S; a Rb R6 и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула IV, в която А е О; А’ е S; Rs е водород; R7 е водород; a Rj е дефиниран както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула IV, в която А е S; А’ е NR3; a Rj, R3, Rg и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула IV, в която А е S; А’ е О; a Rb R6 и
R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула IV, в която А е S; А’ е S; a Rb R6 и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула V
или тяхня фармацевтично приемлива сол, естер, амид или пролекарство, в която A, A’, Rb R6 и R7, са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула V, в която А е NR2; А’ е NR3, и Rb R2, R3, Rg и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула V, в която А е NR2; А’ е О; a Rb R2, Rg и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула V, в която А е NR2; А’ е О, R6 е водород; R7 е водород; и Rj и R2 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула V, в която А е NR2; А’ е S; a Rb R2, Rg и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула V, в която А е NR2; А’ е CR4R5; а Rb R2, R4, R5, R6 и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула V, в която А е NR2; А’ е CR4R5; R4 е a
водород; R5 е водород; R6 е водород; R7 е водород; a Rj и R2 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула V, в която А е О; А’ е NR3; a Rb R3, R6 и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула V, в която А е О; А’ е NR3; Re е водород; R7 е водород; a R) и R3 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула V, в която А е О; А’ е 0; a Rb R6 и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула V, в която А е О; А’ е О; R6 е водород; R7 е водород; a R] е дефиниран както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула V, в която А е 0; А’ е S; a Rb R6 и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула V, в която А е О; А’ е CR4R5; a Rb R4, R5, R$ и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула V, в която А е О; А’ е CR4R5; R4 е водород; R5 е водород; R6 е водород; R7 е водород; a Rj е дефиниран както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула V, в която А е S; А’ е NR3; a Rb R3, Rg и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула V, в която А е S; А’ е 0; a Rb Rg и
R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула V, в която А е S; А’ е S; a Rb Rg и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула V, в която А е S; А’ е CR4R5; a Rb R4, R5, Rg и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула V, в която А е S; А’ е CR4R5; R4 е водород; R5 е водород; Rg е водород; R7 е водород; a Rj е дефиниран както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VI:
VI, или тяхна фармацевтично приемлива сол, естер, амид или пролекарство, в която A, A’, Rb Rg и R7, са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VI, в която А е NR2; А’ е NR3, и Rb R2, R3, Rg и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VI, в която А е NR2; А’ е О; a Rb R2, Rg и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VI, в която А е NR2; А’ е S; a Rb R2,
Rg и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VI, в която А е NR2; А’ е CR4R5; а Ri, R2, R4, R5, Rg и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VI, в която А е NR2; А’ е CR4R5; R4 е водород; R5 е водород; Rg е водород; R7 е водород; a R] и R2 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VI, в която А е О; А’ е NR3; a Rb R3, R6 и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VI, в която А е 0; А’ е NR3; R^ е водород; R7 е водород; a Rj и R3 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VI, в която АеО;А’ е О; a Rb Rg и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VI, в която А е О; А’ е S; a Rb R6 и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VI, в която А е О; А’ е CR4Rs; a Rb R4, R5, Rg и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VI, в която А е О; А’ е CR4R5; R6 е водород; R7 е водород; a Rb R4 и R5 са дефиниран както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VI, в която А е S; А’ е NR3; a Rb R3,
Rg и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VI, в която А е S; А’ е О; a Rb R6 и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VI, в която AeS;A’eS;aRb R6h R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VI, в която А е S; А’ е CR4R5; a Rb R4, R5, Rg и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се Ф разкриват съединения с формула VI, в която А е S; А’ е CR4R5; R4 е водород; R5 е водород; Rg е водород; R7 е водород; a Rj е дефиниран както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VII:
или тяхна фармацевтично приемлива сол, естер, амид или пролекарство, в която A, Rb R4, R5, R6 и R7, са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VII, в която А е NR2; и Rb R2, R4, R5, Rg и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VII, в която А е NR2; R4 е водород;
R5 е водород; Rg е водород; R7 е водород; a Rj и R2 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VII, в която А е О; и Rb R4, R5, R6 и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VII, в която А е О; R4 е водород; R5 е водород; R6 е водород; R7 е водород; a Ri е дефиниран както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VII, в която А е S; a Rb R4, R5, R6 и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VIII:
или тяхна фармацевтично приемлива сол, естер, амид или пролекарство, в която A, Rb R4, R5, R6 и R7, са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VIII, в която А е NR2; и Rb R2, R4, R5, Rg и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VIII, в която А е NR2; R4 е водород; R5 е водород; Rg е водород; R7 е водород; a R] и R2 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VIII, в която А е 0; a Rb R4, R5, R6 и R7 са дефинирани както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VIII, в която А е О; R4 е водород; R5 е водород; Re, е водород; R7 е водород; a R] е дефиниран както във формула I.
В едно друго изпълнение на настоящето изобретението се разкриват съединения с формула VIII, в която А е S; a Rb R4, R5, R6 и R7 са дефинирани както във формула I.
Едно друго изпълнение на настоящето изобретението се отнася до фармацевтични състави, включващи терапевтично ефективно количество от съединение с формула I-VIII или негова фармацевтично приемлива сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
Едно друго изпълнение на настоящето изобретението се отнася до метод за лечение на полова дисфункия при мъжа, която включва но не се ограничава от еректилна дисфункция и преждевременна еякулация, включващ прилагане на терапевтично ефективно количество на съединение с формула I-VIII или негова фармацевтично приемлива сол, естер, амид или пролекарство.
Едно друго изпълнение на изобретението се отнася до метод за лечение на полова дисфункия при жената, коята включва но не се ограничава от липса на оргазъм, клиторна еректилна недостатъчност, вагинална хиперемия, диспареуния и вагинизъм, включващ прилагане на терапевтично ефективно количество на съединение с формула IVIII или негова фармацевтично приемлива сол, естер, амид или пролекарство.
Още едно друго изпълнение на изобретението се отнася до метод за лечение на астма, епилепсия, хипертония, синдром на
Raynaud, мигрена, болка, нарушения в храненето, инконтиненция на урина, функционални нарушения на червата, невродегенерация и инсулт, включващ прилагане на терапевтично ефективно количество на съединение с формула Ι-VIII или негова фармацевтично приемлива сол, естер, амид или пролекарство.
Настоящето изобретение използва нови междинни съеинения за получаване на съединения с формула I. По-специално междинно съединение с формула IX може да се използва в процеса на синтезиране на съединения с формула I,
IX, където А е избран от групата, състояща се от О, S и NR2, където R2 е избран от групата, състояща се от водород, алкоксиалкил, алкил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, халогеноалкил, хетероциклилалкил, хидрокси, хидроксиалкил, -NZ]Z2 и (NZjZ^алкил, където Zj и Z2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил. Дефиниране на понятията
Терминът алкенил, както е използван тук, се отнася до въглеводород с неразклонена или разклонена верига, съдържащ от 2 до 10 въглеродни атома и съдържащ най-малко една двойна връзка въглерод-въглерод, получена чрез отнемане на два атома водород. Представителите на алкенил включват, без да е ограничават, етенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-хексенил, 2-хептенил, 2-метил-1-хептенил, 3-деценил и др.
Терминът алкокси, както е използван тук, се отнася до алкилова група, както е дефинирана тук, свързана към основната молекулна част чрез оксигрупа, както е дефинирана тук.
Представителите на алкокси включват, без да се ограничават от тях, метокси, етокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, хексилокси и др.
Терминът алкоксиалкокси, както е използван тук, се отнася до алкоксигрупа, както е дефинирана тук, свързана към съответната основна молекулна част посредством друга алкоксигрупа, както е дефинирана тук. Представителите на алкоксиалкокси включват, без да се ограничават от тях, трет-бутоксиметокси, 2-етоксиетокси, 2метоксиетокси, метоксиметокси и др.
Терминът алкоксиалкоксиалкил, както е използван тук, се отнася до алкоксиалкоксигрупа, както е дефинирана тук, свързана към основната молекулна част чрез алкилова група, както е дефинирана тук. Представителите на алкоксиалкоксиалкил включват, но без да се ограничават от тях, трет-бутоксиметоксиметил, етоксиметоксиметил, (2-метоксиетокси)метил, 2-(2-метоксиетокси)етил и др.
Терминът алкоксиалкил, както е използван тук, се отнася до алкоксигрупа, както е дефинирана тук, свързана към основната молекулна част чрез алкилова група, както е дефинирана тук. Представителите на алкоксиалкил включват, но без да се ограничават от тях,, трет-бутоксиметил, 2-етоксиетил, 2-метоксиетил, метоксиметил и др.
Терминът алкоксикарбонил, както е използван тук, се отнася до алкоксигрупа, както е дефинирана тук, свързана към основната молекулна част чрез карбонилна група, както е дефинирана тук. Представителите на алкоксикарбонил включват, без да се ограничават от тях, метоксикарбонил, етоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и ДРТерминът алкоксикарбонилалкил, както е използван тук, се отнася до алкоксикарбонилна група, както е дефинирана тук, свързана към основната молекулна част чрез алкилова група, както е дефинирана тук. Представителите на алкоксикарбонилалкил включват, без да се ограничават от тях, 3-метоксикарбонилпропил, 4етоксикарбонилбутил, 2-трет-бутоксикарбонилетил и др.
Терминът алкил, както е използван тук, се отнася до въглеводород с неразклонена или разклонена верига, съдържащ от 1 до 10 въглеродни атома. Представителите на алкил включват, без да се ограничават от тях, метил, етил, η-пропил, изопропил, n-бутил, вторбутил, изобутил, трет-бутил, n-пентил, изопентил, неопентил, пхексил, 3-метилхексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, пхептил, п-октил, п-нонил, n-децил и др.
Термини алкилкарбонил, както е използван тук, се отнася до алкилова гупа, както е дефинирана тук, свързана към основната молекулна част чрез карбонилна гупа, както е дефинирана тук. Представителите на алкилкарбонил включват, без да се ограничават от тях, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил, 1оксопентил и др.
Термини алкилкарбонилалкил, както е използван тук, се отнася до алкилкарбонилна група, както е дефинирана тук, свързана към основната молекулна част чрез алкилова група, както е дефинирана тук. Представителите на алкилкарбонилалкил включват, без да се ограничават от тях, 2-оксопропил, 3,3-диметил-2оксопропил, 3-оксобутил, 3-оксопентил и др.
Терминът алкилкарбонилокси, както е използван тук, се отнася до алкилкарбонилна група, както е дефинирана тук, свързана към основната молекулна част чрез оксигрупа, както е дефинирана тук. Представителите на алкилкарбонилокси включват, без да се ограничават с тях, ацетилокси, етилкарбонилокси, трет-бутилкарбонилокси и др.
Терминът алкилсулфинил, както е използван тук, се отнася до алкилова група, както е дефинирана тук, свързана към основната молекулна част чрез сулфинилова група, както е дефинирана тук.
Представителите на алкилсулфинил включват, без да се ограничават с тях, метилсулфинил, етилсулфинил и др.
Терминът алкилсулфонил, както е използван тук, се отнася до алкилова група, както е дефинирана тук, свързана към основната молекулна част чрез сулфонилова група, както е дефинирана тук. Представителите на алкилсулфонил включват, без да се ограничават с тях, метилсулфонил, етилсулфонил и др.
Терминът алкилтио, както е използван тук, се отнася до алкилова трупа, както е дефинирана тук, свързана към основната молекулна част чрез тиогрупа, както е дефинирана тук. Представителите на алкилтио включват, без да се ограничават с тях, метилсулфанил, етилсулфанил, трет-бутилсулфанил, хексилсулфанил и др.
Терминът алкинил, както е използван тук, се отнася до въглеводород с неразклонена или разклонена верига, съдържащ от 2 до 10 въглеродни атома и съдържащ най-малко една въглеродвъглеродна тройна връзка. Представителите на алкинил включват, без да се ограничават с тях, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3бутинил, 2-пентинил, 1-бутинил и др.
Терминът арил, както е използван тук, се отнася до моноциклена карбоксилна пръстенова система или двупръстенна карбоксилна кондензирана система, притежаваща един или повече ароматни пръстени. Представителите на арил включват азуленил, инданил, инденил, нафтил, фенил, тетрахидронафтил и др.
Ариловите групи на представеното изобретение могат да бъдат заместени с 1, 2, 3, 4 или 5 заместителя, избрани независимо от алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилтио, алкинил, арил, азидо, арилалкокси, арилалкил, арилокси, карбокси, циано, формил, халоген, халогеноалкил, халогенооалкокси, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, нитро, сулфо, сулфонат, -NRgoRsi (където R8o и R8] са подбрани независимо от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил) и C(O)NR82R83 (където R82 и R83 са подбрани независимо от водород, алкил, арил и арилалкил).
Термини арилалкокси, както е използван тук, се отнася до арилова група, както е дефинирана, свързана към основната молекулна част чрез алкокси група, както е дефинирана. Представителите на арилалкокси включват, без да се ограничават от тях, 2-фенилетокси, З-нафт-2-илпропокси, 5-фенилпентилокси и др.
Терминът арилалкоксикарбонил, както е използван тук, се отнася до арилалкоксигрупа, както е дефинирана тук, свързана към основната молекулна част чрез карбонилна група, както е дефинирана тук. Представителите на арилалкокси карбонил включват, без да се ограничават от тях, бензилоксикарбонил, нафт-2-илметоксикарбонил и др.
Терминът арилалкил, както е използван тук, се отнася до арилова група, както е дефинирана тук, свързана към основната молекулна част чрез алкилова група, както е дефинирана тук. Представителите на арилалкил включват, без да се ограничават от тях, бензил, 2-фенилетил, 3-фенил-пропил, 2-нафт-2-илетил и др.
Терминът арилкарбонил, както е използван тук, се отнася до арилова група, както е дефинирана тук, свързана към основната молекулна част чрез карбонилова група, както е дефинирана тук.
Представителите на арилалкарбонил включват, без да се ограничават от тях, бензоил, нафтоил и др.
Терминът арилокси, както е използван тук, се отнася до арилова група, както е дефинирана тук, свързана към основната молекулна част чрез оксигрупа, както е дефинирана тук. Представителите на арилокси включват, без да се ограничават от тях, фенокси, нафтилокси, 3-бромофенокси, 4-хлорофенокси, 4метилфенокси, 3,5-диметоксифенокси и др.
Терминът арилоксиалкил, както е използван тук, се отнася до арилокси група, както е дефинирана тук, свързана към основната молекулна част чрез алкилова група, както е дефинирана тук. Представителите на арилоксиалкил включват, без да се ограничават от тях, 2-феноксиетил, З-нафт-2-илоксипропил, 3-бромофеноксиметил и др.
Терминът азидо, както е използван тук, се отнася до -N3 група.
Терминът карбонил, както е използван тук, се отнася до -С(О)група.
Терминът карбокси, както е използван тук, се отнася до -СО2Н група.
Терминът карбоксиалкил, както е използван тук, се отнася до карбоксилна група, както е дефинирана тук, свързана към основната молекулна част чрез алкилова група, както е дефинирана тук. Представителите на карбоксиалкил включват, без да се ограничават от тях, карбоксиметил, 2-карбоксиетил, 3-карбоксипропил и др.
Терминът циано, както е използван тук, се отнася до -CN.
Терминът цианоалкил, както е използван тук, се отнася до цианогрупа, както е дефинирана тук, свързана към основната молекулна част чрез алкилова група, както е дефинирана тук.
Представителите на цианоалкил включват, но без да се ограничават до тях, цианометил, 2-цианоетил, 3-цианопропил и др.
Терминът циклоалкил, както е използван тук, се отнася до алифатна пръстенна система, съдържаща от 3 до 8 въглеродни атома. Представителите на циклоалкил включват, но без да се ограничават до тях, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, циклооктил и др.
Терминът циклоалкилалкил, както е използван тук, се отнася до циклоалкилова група, както е дефинирана тук, свързана към основната молекулна част чрез алкилова група, както е дефинирана тук. Представителите на циклоалкилалкил включват, без да се ограничават от тях, циклопропилметил, 2-циклобутилетил, циклопентилметил, циклохексилметил, 4-циклохептилбутил и др.
Терминът ’’формил”, както е използван тук се отнася до -С(О)Н група.
Терминът халогено или халоген, както е използван тук, се отнася до -CI, -Br, -I или -F.
Терминът “халогеноалкокси”, както е използван тук се отнася до поне един халоген, както е дефиниран тук, свързан към основната молекула чрез алкоксигрупа, както е дефинирана тук. Представителите на халогеноалкокси включват, без да се ограничават от тях, хлорометокси, 2,2,2-трифлуороетокси, трифлуорометокси, пентафлуороетокси и др.
Терминът халогеноалкил, както е използван тук, се отнася до поне един халоген, както е дефиниран тук, свързан към основната молекула чрез алкилова група, както е дефинирана тук.
Представителите на халогеноалкил включват, без да се ограничават от тях, хлорометил, 2-флуороетил, трифлуорометил, 2-хлоро-Зфлуоропропил и др.
Терминът хетероцикъл, както е използван тук, се отнася до моноциклична или бициклична пръстенна система. Моноциклените пръстенни системи могат да се представят с 5- или 6-членен пръстен, съдържащ 1,2,3 или 4 хетероатома, независимо избрани от кислород, азот и сяра. 5-членният пръстен има 0-2 двойни връзки, а 6-членният пръстен има 0-3 двойни връзки. Представителите на моноциклични пръстенни системи включват, но без да се лимитират от тях, азетидин, азепин, азиридин, диазепин, 1,3-диоксолан, диоксан, дитиан, фуран, имидазол, имидазолин, имидазолидин, изотиазол, изотиазолин, изотиазолидин, изоксазол, изоксазолин, изоксазолидин, морфолин, оксадиазол, оксадиазолин, оксадиазолидин, оксазол, оксазолин, оксазолидин, пиперазин, пиперидин, пиран, пиразин, пиразол пиразолин, пиразолидин, пиридин, пиримидин, пиридазин, пирол, пиролин, пиролидин, тетрахидрофуран, тетрахидротиофен, тетразин, тетразол, тиадиазол, тиадиазолин, тиадиазолидин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, тиофен, тиоморфолин, тиоморфолин сулфон, тиопиран, триазин, триазол, тритиан и др. Бицикленните пръстенни системи са представени чрез коя да е от горните моноцикленни пръстенни системи, кондензирани към арилова група, както е дефинирана тук, циклоалкилова група, както е дефинирана тук, или друга моноциклена пръстенна система, както е дефинирана тук. Представители на бицикленни пръстенни системи включват, но без да се лимитират от тях, като например бензимидазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензотиофен, бензоксадиазол, бензоксазол, бензофуран, бензопиран, бензотиопиран, бензодиоксин, 1,3-бензодиоксол, цинолин, индазол, индол, индолин, индолизин, нафтиридин, изобензофуран, изобензотиофен, изоиндол, изоиндолин, изохинолин, фталазин, пиранопиридин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, хиназолин, тетрахидроизохинолин, тетрахидрохинолин, тиопиранопиридин и др.
Хетероциклените групи от това изобретение могат да бъдат заместени с 1, 2 или 3 заместителя, независимо избрани от алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилтио, алкинил, арил, азидо, арилалкокси, арилалкоксикарбонил, арилалкил, арилокси, карбокси, циано, формил, халоген, халогеноалкил, халогеноалкокси, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, нитро, сулфо, сулфонат, -NR80R8i (където R8o и R8i са подбрани независимо от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил) и -C(O)NR82R83 (където R82 и R83 са подбрани независимо от водород, алкил, арил и арилалкил).
Термини хетероциклилалкил, както е използван тук, се отнася до хетероцикъл, както е дефиниран тук, свързан към основната молекулна част чрез алкилова група, както е дефинирана. Представителите на хетероциклилалкил включват, без да се ограничават от тях, пирид-3-илметил, 2-пиримидин-2-илпропил, и др.
Терминът ходрокси, както е използван тук, се отнася до -ОН.
Терминът ходроксиалкил, както е използван тук, се отнася до хидроксигрупа, както е дефинирана тук, свързана към основната молекулна част чрез алкилова група, както е дефинирана тук. Представителите на хидроксиалкил включват, но без да се лимитират от тях, хидроксиметил, 2-хидроксиетил, 3-хидроксипропил, 2-етил-4хидроксихептил и др.
Терминът нисш алкил, както е използван тук е подгрупа на алкил, и се отнася до въглеводород с неразклонена или разклонена верига, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома. Представителите на нисш алкил включват, без да се ограничават от тях, метил, етил, ппропил, изопропил, п-бутил, изобутил, трет-бутил, и др.
Терминът меркапто, както е използван тук, се отнася до -SH Терминът нитро, както е използван тук, се отнася до -NO2.
Терминът “N-защитна група” или “защитна група на азота”, както се използва тук се отнася до тези групи, които защитават аминогрупа от нежелано взаимодействие в процес на синтез. N-защитните групи включват карбамати, амиди, включително тези съдържащи хетероарилови групи, N-алкилови производни, аминоацеталови производни, N-бензилови производни, иминови производни, енаминови производни и N-хетероатомни производни. Предпочитани N-защитни групи са формил, ацетил, бензоил, пивалоил, фенилсулфонил, бензил, трифенилметил (тритил), третбутилоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (Cbz) и др. Обикновено използвани N-защитни групи са описани в Т.Н. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991), включен тук за справка.
Терминът “-NZ1Z2”, както е използван тук, се отнася до две групи Z| и Z2, които са свързани с основната част на молекулата чрез азотен атом. Zj и Z2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил. Представителите на -NZjZ2 включват, но без да се лимитират от тях, амино, бензиламино, метиламино, ацетиламино, ацетилметиламино и др.
Терминът (NZ]Z2)-алкил, както е използван тук, се отнася до -NZjZ2, както е дефиниран тук, свързан с основната част на молекулата чрез алкилова група, както е дефинирана тук. Представителите на (NZjZ2)-anKwi включват, но без да се лимитират от тях, аминометил, диметиламинометил, 2(амино)етил, 2(диметиламино)етил и др.
Терминът оксо, както е използван тук, се отнася до =0.
Терминът окси, както е използван тук, се отнася до -0-.
Терминът сулфинил, както е използван тук, се отнася до
-S(0)-.
Терминът сулфо, както е използван тук, се отнася до -SO3H.
Терминът сулфонат, както е използван тук, се отнася до
-S(O)2OR96, където R96 е избран от алкил, арил и арилалкил, както се дефинирани тук.
Терминът сулфонил, както е използван тук, се отнася до -SO2-.
Терминът тио, както е използван тук, се отнася до -S-.
Терминът фармацевтично приемливи пролекарства, както е използван тук, представлява тези пролекарства на съединенията на настоящето изобретение, които, от медицинска гледна точка, са подходящи за използване в контакт с човешките тъкани и тези на понисшите животни, без прекомерна токсичност, дразнене, алергична реакция и др., които са с разумно съотношение полза/риск и са ефективни при приложението за което са предназначени, както и цвитерйонните форми на съединенията от изобретението, където е възможно. Пролекарствата на настоящето изобретение могат да се трансформират лесно в живия организъм до основното съединение с дадената по-горе формула, напр., чрез хидролиза в кръвта. Подробно разглеждане е дадено в (Т. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, v. 14 of the A.C.S. Symposium Series и в Edward B. Roche ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987))
Настоящето изобретение обхваща фармацевтично активните метаболити, образувани чрез биотрансформации in vivo на съединенията с формула Ι-VIII. Терминът фармацевтично активен метаболит, както е използван тук, се отнася до съединение, образувано чрез биопревръщане in vivo на съединения с формула IVIII. Подробно разглеждане на биопревръщанията е дадено от Goodman and Gilman в The Pharmacological Basis of Therapeutics, седмо издание.
Съединенията на настоящето изобретение могат да съществуват като стереоизомери, в които са налице асиметрични или хирални центрове. Тези стереоизомери са R или S в зависимост от конфигурацията на заместителите около хиралния въглероден атом. Настоящето изобретение обхваща различни стереоизомери и техни смеси. Стереоизомерите включват енантиомери и диастереоизомери и смеси от енантиомери и диастереоизомери. Отделните стереоизомери на съединенията на настоящето изобретение могат да се синтезират от достъпните на пазара изходни материали, които съдържат асиметрични или хирални центрове или чрез получаване на рацемични смеси, последвано от разделяне, добре известно на специалистите. Тези методи на разделяне са (1) свързване на сместа от енантиомери със спомагателно хирално съединение, разделяне на получената смес от диастереоизомери чрез прекристализация или хроматографски и освобождаване на оптично чистият продукт от спомагателното съединение или (2) директно разделяне на сместа от оптични енантиомери върху хирални хроматографски колони.
Предпочитани съединения с формула I включват но не се ограничават от:
5-[3-бромо-4-(трифлуорометил)фенил]-5,10-дихидро-1Н,ЗНдипирано[3,4-Ь:4,3-е]пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
5-[4-флуоро-3-(2-фурил)фенил]-5,10-дихидро-1Н,ЗН-дипирано[3,4-Ь:4,3-е]пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
5-[3-(2-фурил)-4-метилфенил]-5,10-дихидро-1Н,ЗН-дипирано[3,4-Ь:4,3-е]-пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
5-(5-бромо-4-флуоро-2-хидроксифенил)-5,10-дихидро-1 Н,ЗНдипирано [3,4-Ь:4,3-е] пиридин-4,6 (7Н, 9Н) дион,
5-(4-флуоро-3-изопропенилфенил)-5,10-дихидро-1 Н,ЗНдипирано[3,4-Ь:4,3-е]пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
5-(4-метил-3-нитрофенил)-5,10-дихидро-1Н,ЗН-дипирано[3,4Ь:4,3-е]-пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
- [3 -хлоро-4-(трифлуорометил)-фенил] -5,10-дихидро- 1Н,ЗНдипирано-[3,4-Ь:4,3-е]пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
5-[3-йодо-4-(трифлуорометил)-фенил]-5,10-дихидро-1Н,ЗН26 дипирано-[3,4-Ь:4,3-е]пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
5-(3-йодо-4-метилфенил)-5,10-дихидро-1 Н,ЗН-дипирано [3,4Ь:4,3-е]-пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
5-(3-бромо-4-хлорофенил)-5,10-дихидро-1Н,ЗН-дипирано[3,4Ь:4,3-е]-пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
5-(4-бромо-3-хлорофенил)-5,10-дихидро-1Н,ЗН-дипирано[3,4Ь:4,3-е]-пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
5-[4-хлоро-3-(трифлуорометил)-фенил]-5,10-дихидро-1Н,ЗНдипирано-[3,4-Ь:4,3-е]пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
-(3 -бромо-4-метилфенил)-5,10-дихидро-1 Н,ЗН-дипирано [3,4Ь:4,3-е]-пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
5-(3,4-дибромофенил)-5,10-дихидро-1Н,ЗН-дипирано[3,4-Ь:4,3е]-пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
9-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,6,7,9-хексахидро-1Нпироло [3,4-b] [ 1,7] -нафтиридин-1,8(4Н) дион,
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,8,9,10-тетрахидро-1Н-тиопирано[3,4-b] [ 1,7]-нафтиридин-4,6(ЗН,7Н) дион,
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,10-дихидро-1Н,ЗН-дитиопирано[3,4-Ь:4,3-е]пиридин-4,6(7Н,9Н) дион,
9-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,9-дихидро-ЗН-флуоро[3,4-Ь]тиопирано-[4,3-е]пиридин-1,8 (4Н,7Н) дион,
9- (3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,9-тетрахидропироло[3,4-Ь]тиопирано-[4,3-е]пиридин-1,8 (4Н,7Н) дион,
10- (3-бромо-4-флуорофенил)-3,4,6,7,8,10-хексахидропиридо[3,4b] [1,6]-нафтиридин-1,9(2Н,5Н) дион,
10-(3 -бромо-4-флуорофенил)-3,4,6,7,8,10-хексахидро-1 Н-пирано[4,3 -b] [ 1,7-нафтиридин-1,9(5Н) дион,
10-(3-бромо-4-флуорофенил)-3,4,6,10-тетрахидродипирано[3,4Ь:3,4-е]пиридин-1,9(5Н,8Н) дион,
10-(3-бромо-4-флуорофенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Н-тиопирано [3,4-Ь][1,6]-нафтиридин-1,9(5Н,8Н) дион,
10-(3-бромо-4-флуорофенил)-3,4,6,10-тетрахидропирано[3,4-Ь]тиопирано[4,3-е]-пиридин-1,9(5Н,8Н) дион,
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-7,7-диметил-2,3,5,8,9,10-хексахидробензо[Ь] [1,7]-нафтиридин-4,6(1Н,7Н) дион,
9- (3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-тиено[3,2-Ь]тиопирано [4,3 -е] пиридин-8(7Н)он-1,1 -диоксид,
10- (3-бромо-4-флуорофенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Н, 5Ндитиопирано[3,2-Ь: 4,3-е]пиридин-9(8Н)он-1,1-диоксид и
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-7,7-диметил-5,8,9,10-тетрахидро1 Н-тиопирано[3,4-Ь]хинолин-4,6 (ЗН,7Н)дион, или тяхна приемлива сол, естер, амид или пролекарство.
По-предпочитани съединения с формула I вклюват, но не се ограничават от:
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,10-дихидро-1Н,ЗН-дипирано-[3,4Ь:4,3-е]пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,8,9,10-хексахидробензо[Ь][1,7]-нафтиридин-4,6(1Н,7Н)дион,
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2-метил-2,3,5,8,9,10хексахидробензо-[Ь][1,7]-нафтиридин-4,6(1Н,7Н)дион,
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,8,9,10-хексахидропиридо[3,4Ь][1,7]-нафтиридин-4,6(1Н,7Н)дион, (-)(5-(3 -бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,7,8,9-хексахидро-1Нциклопента[Ь] [ 1,7]-нафтиридин-4,6-дион, (+)-5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,7,8,9-хексахидро-1Нциклопента[Ь] [ 1,7]-нафтиридин-4,6-дион, (-)-5 -(3 -бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,8,9,10хексахидробензо[Ь][1,7]-нафтиридин-4,6(1Н,7Н)дион, (+)-5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,8,9,10хексахидробензо[Ь][1,7]-нафтиридин-4,6(1Н,7Н)дион,
10-(3-бромо-4-флуорофенил)-3,4,6,7,8,10-хексахидро-2Нтиопирано- [3,2-b] [ 1,7] -нафтиридин-9(5Н)он-1,1 -диоксид,
9-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,6,7,9-хексахидротиено-[3,2b] [ 1,7]-нафтиридин-8(4Н)он-1,1 -диоксид,
9-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,9-те1рахидро-4Н-пирано-[3,4Ь]тиено[2,3-е]-пиридин-8(7Н)он-1,1-диоксид, (+)-9-(3 -бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано[3,4-Ь]тиено[2,3-е]-пиридин-8(7Н)он-1,1-диоксид, (-)-9-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано[3,4-Ь]тиено[2,3-е]-пиридин-8(7Н)он-1,1 -диоксид,
9-(3-цианофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано-[3,4Ь]тиено[2,3-е]-пиридин-8(7Н)он-1,1-диоксид, (+)-9-(3-цианофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано-[3,4Ь]тиено[2,3-е]-пиридин-8(7Н)он-1,1-диоксид, (-)-9-(3-цианофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано-[3,4Ь]тиено[2,3-е]-пиридин-8(7Н)он-1,1 -диоксид,
9- (4-хлоро-3-нитрофенил)-2,3,5,9-те1рахидро-4Н-пирано-[3,4-
Ь]тиено[2,3-е]-пиридин-8(7Н)он-1,1-диоксид, (+)-9-(4-хлоро-3-нитрофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано[3,4-Ь]тиено[2,3-е]-пиридин-8(7Н)он-1,1-диоксид, (-)-9-(4-хлоро-3-нитрофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано-[3,4Ь]тиено[2,3-е]-пиридин-8(7Н)он-1,1-диоксид,
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,8,9,10-тетрахидро-1Н-пирано-[3,4Ь]хинолин-4,6 (ЗН,7Н)дион,
10- (3-бромо-4-флуорофенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Н,5Н-пирано[3,4-Ь]тиопирано[2,3-е]-пиридин-9(8Н)он-1,1 -диоксид,
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,10-дихидро-1Н,ЗН-пирано[3,4-Ь]тиопирано-[4,3-е]-пиридин-4,6 (7Н,9Н)дион,
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,7,8,9-тетрахидроциклопента[Ь] пирано- [4,3 -е]пиридин-4,6 (1Н,3 Н)дион,
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,8,9,10-тетрахидро-1Н-пирано-[3,4Ь]-[1,7]нафтиридин-4,6 (ЗН,7Н)дион,
9-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,9-дихидро-ЗН-фуро-[3,429
Ь]пирано[4,3-е]пиридин-1,8(4Н,7Н)дион,
9-(3-бромо-4-флуорофенил)-2-метил-2,3,5,9-тетрахидропирано[3,4-Ь]-пироло[3,4-е]пиридин-1,8 (4Н,7Н)дион,
9-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,9-тетрахидропирано-[3,4-Ь]пироло[3,4-е]пиридин-1,8 (4Н,7Н)дион,
5-(4-хлоро-3-нитрофенил)-5,10-дихидро- 1Н,ЗН-дипирано-[3,4Ь:4,3-е]пиридин-4,6 (7Н,9Н)дион,
5-(3-цианофенил)-5,10-дихидро-1Н,ЗН-дипирано-[3,4-Ь:4,3-е]пиридин-4,6 (7Н,9Н)дион,
5-(4-флуоро-3-йодофенил)-5,10-дихидро-1Н,ЗН-дипирано-[3,4Ь:4,3-е]пиридин-4,6 (7Н,9Н)дион,
5-(5-бромо-2-хидроксифенил)-5,10-дихидро-1Н,ЗН-дипирано[3,4-Ь:4,3-е]пиридин-4,6 (7Н,9Н)дион,
5-[4-флуоро-3-(трифлуорометил)фенил]-5,10-дихидро-1Н,ЗНдипирано-[3,4-Ь:4,3-е]пиридин-4,6 (7Н,9Н)дион,
5-(3,4-дихлорофенил)-5,10-дихидро-1 Н,ЗН-дипирано-[3,4-b :4,3 е]пиридин-4,6 (7Н,9Н)дион,
5-(2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)-5,10-дихидро- 1Н,ЗН-дипирано[3,4-Ь:4,3-е]пиридин-4,6 (7Н,9Н)дион,
5-(5-нитро-2-тиенил)-5,10-дихидро-1Н,ЗН-дипирано-[3,4-Ь:4,3е]пиридин-4,6 (7Н,9Н)дион,
-(5 -нитро-З -тиенил)-5,10-дихидро-1 Н,ЗН-дипирано- [3,4-b :4,3 е]пиридин-4,6 (7Н,9Н)дион, (+)-9-(4-флуоро-3-йодофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано[3,4-Ь]-тиено[2,3-е]пиридин-8 (7Н)он-1,1-диоксид, (-)-9-(4-флуоро-3-йодофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано[3,4-Ь]-тиено[2,3-е]пиридин-8 (7Н)он-1,1-диоксид, (+)-5-(3-хлоро-4-флуорофенил)-2,3,5,7,8,9-хексахидро-1Нциклопента[Ь] [1,7]нафтиридин-4,6-дион, (-)-5-(3-хлоро-4-флуорофенил)-2,3,5,7,8,9-хексахидро-1Нциклопента[Ь] [1,7]нафтиридин-4,6-дион,
9- (3-бромо-4-флуорофенил)-5,6,7,9-тетрахидрофуро[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-1,8(ЗН,4Н)-дион, (+)-9-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,6,7,9-тетрахидрофуро[3,4Ь][1,7]-нафтиридин-1,8(ЗН,4Н)-дион, (-)-9-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,6,7,9-тетрахидрофуро[3,4b] [ 1,7]-нафтиридин-1,8(ЗН,4Н)-дион,
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-7,7-диметил-5,8,9,10-тетрахидро1 Н-пирано [3,4-Ь]хинолин-4,6(3 Н, 7Н)~ дион, (9к)-9-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,9-дихидро-ЗН-фуро[3,4-Ь]пирано[4,3-е]-пиридин-1,8(4Н,7Н)-дион, (98)-9-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,9-дихидро-ЗН-фуро[3,4-Ь]пирано[4,3-е]-пиридин-1,8(4Н,7Н)-дион,
10- (3-хлоро-4-флуорофенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Н-пирано[3,4Ь][1,6]-нафтиридин-1,9(5Н,8Н)-дион,
10-(3,4-дихлорофенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Н-пирано[3,4b] [ 1,6]-нафтиридин-1,9(5Н,8Н)-дион,
10-[4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил]-3,4,6,10-тетрахидро-2Нпирано[3,4-Ь][1,6]-нафтиридин-1,9(5Н,8Н)-дион,
10-(4-хлоро-3-ни1рофенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Н-пирано[3,4b] [ 1,6]-нафтиридин-1,9(5Н,8Н)-дион,
10-(3,4-дибромофенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Н-пирано[3,4b] [ 1,6]-нафтиридин-1,9(5Н,8Н)-дион,
10-(5-нитро-3-тиенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Н-пирано[3,4b] [ 1,6]-нафтиридин-1,9(5Н,8Н)-дион,
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,8,9,10-тетрахидро-1Нтиопирано[3,4-Ь]-хинолин-4,6(ЗН,7Н)-дион,
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,7,8,9-те1рахидроциклопента[Ь]тиопирано[4,3-е]-пиридин-4,6(1Н,ЗН)-дион и
10-(3 -бромо-4-флуорофенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Нпирано[3,4-Ь][1,6]-нафтиридин-1,9(5Н,8Н)-дион,
или тяхна фармацевтично приемлива сол, естер амид или пролекарство.
Получаване на съединения на изобретението
Съединенията и методите на настоящото изобретение ще бъдат по-добре разбрани чрез следните схеми на синтез и методи, които илюстрират начина, по който могат да се получат съединенията на изобретението.
Съединенията на това изобретение могат да се получат чрез редица схеми на синтез. Представителни методи са показани в схеми 1-45.
Схема 1
RiCHO + (2)
Дихидропиридини с обща формула (4), където A, A’, D, D’, Rb R6, R7, m и η са дефинирани както във формула I, могат да се получат, както е описано в схема 1. Карбонилни съединения с обща формула (1), алдехиди с обща формула (2) и карбонилни съединения с обща формула (3) могат да се съединят в присъствие на амоняк и при загряване в разтворител като етанол, при което се получават дихидропиридини с обща формула (4).
Схема 2 о
A^CO2R 0
(6)
Дикарбонилни съединения с обща формула (8), където А дефиниран както във формула I, могат да се получат, както е описано в схема 2. Естери с обща формула (5), където А е избран измежду S или NR2, a R2 е дефиниран както във формула I, могат да бъдат алкилирани с хлороацетон, при което се получават кетоестери с обща формула (7). Кетоестерите с обща формула (7) могат да се циклизират в присъствие на база като калиев трет-бутоксид, при което се получават дикарбонилни съединения с обща формула (8). Може да се приложи алтернативен метод за получаване на кетоестери с обща формула (7). Киселинни хлориди с обща формула (6), където А е 0, получени, както е описано в (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 11631169), се третират с диметилцинк в присъствие на паладиев катализатор, при което се получават кетоестери с обща формула (7).
Схема 3
Симетрични дихидропиридини с формула (10), където А = А’ и А и Rj са дефинирани както във формула I, могат да се получат, както е описано в схема 3. Два еквивалента от дикарбонилни съединения с обща формула (8) се третират с алдехиди с обща формула (2) и един еквивалент амоняк при загряване в разтворител като етанол, при което се получават симетрични дихидропиридини с обща формула (10).
Дихидропиридини с обща формула (10), където А, А’ и Rj са дефинирани както във формула I, могат да се получат, както е описано в схема 4. Дикарбонилни съединения с обща формула (8) се третират с амоняк и след това се прибавят алдехиди с обща формула (2) и дикарбонилни съединения с обща формула (11) при загряване в разтворител като етанол, при което се получават дихидропиридини с обща формула (10).
Схема 5
Дихидропиридини с обща формула (14), където А, А’ и Rj са дефинирани както във формула I, могат да се получат, както е описано в схема 5. Едно от дикарбонилните съединения (8) или (13) се третира с амоняк и след това се прибавят алдехиди с обща формула (2) и другото дикарбонилно съединение (8) или (13) при загряване, при което се получават дихидропиридини с обща формула (14). Дикарбонилни съединения с обща формула (13) могат да се получат, както е описано в (d’Angelo, Tett. Lett. (1991), 32, 3063-3066; Nakagawa, Heterocycles (1979), 13, 477-495.
Схема 6
HOOH
Na2WO4 (17)
реактив на Johnes
---►
(19)
Кетосулфони с обща формула (19), където m е 1 или 2, могат да се получат, както е описано в схема 6. Редукция на кетон (16) с натриев борохидрид (или подобен реактив) в разтворител като етанол дава алкохол (17), който може да се окисли до съответния сулфон (18) като се използва окислител, например водороден пероксид, и катализатор натриев волфрамат. Като се окисли (18), използвайки реактив на Jones, се получава желаният кетосулфон (19).
Схема 7
(20)
Дихидропиридини с обща формула (20), където А и m са дефинирани както във формула I, могат да се получат, както е описано в схема 7. Дикарбонилни съединения с обща формула (8) се третират с амоняк и след това се прибавя (2) и кетосулфон (19) при загряване в разтворител като етанол, при което се получават дихидропиридини с обща формула (20). За да се доведе реакцията до край, може да е необходим допълнителен етап на загряване с киселина като НС1.
Схема 8
(22) (3) (4)
Може да се използва алтернативен метод за получаване на дихидропиридини с обща формула (4), където A, A’, D, D’, Rb R6, R7, m и η са дефинирани както във формула I, както е описан в схема 8. Енамини с обща формула (22) се третират с алдехиди (2) и карбонилни съединения (3) при загряване в разтворител като етанол, при което се получават дихидропиридини с обща формула (4).
Схема 9
Енаминони с общата формула (24), където А е дефиниран както във формула I, могат да се получат както е описано в схема 9. Дикарбонилните съединения (8) могат да се третират с алкохол, като етилов алкохол, в присъствието на кисел катализатор като например ртолуенсулфонова киселина, при което се получават винилови етери с обща формула (23), където R е нисш алкил. Винилови етери с обща
формула (23) могат да се третират с амоняк в разтворител като например метанол, при което се получават енантиомери с обща формула (24).
Схема 10
Може да се използва един алтернативен метод, както е описано в схема 10, за получаване на дихидропиридини с обща формула (10), където А, А’ и R[ са дефинирани както във формула I. Енаминони с обща формула (24) могат да се третират с алдехиди (2) и дикарбонилни съединения (11) при загряване в разтворител като например етанол, за да се получат дихидропиридини с обща формула (Ю).
Схема 11
Дихидропиридини с обща формула (28), където A, Rj и ш са дефинирани както във формула I, могат да се получат съгласно описанието в схема 11. Енаминони с обща формула (24) могат да се третират с алдехиди (2) и дикарбонилни съединения с обща формула (26) при загряване в разтворител като етанол в присъствието на база като например триетиламин, за да се получи смес от хемиаминали с обща формула (27) и дихидропиридини с общата формула (28). Хемиаминалите (27) могат да се загряват в присъствието на киселина като например НС1 в разтворител като например етанол, за да се получат дихидропиридини с общата формула (28).
(24)
Може да се използва един алтернативен метод, както е описано в схема 12, за получаване на дихидропиридини с обща формула (20), където A, Rj и m са дефинирани както във формула I. Енаминони с обща формула (24) могат да се третират с алдехиди (2) и кетосулфони (19) при загряване в разтворител като например етанол в присъствието на база, като например триетиламин за да се получат хемиаминали с обща формула (30) и дихидропиридини с обща формула (20).
Хемиаминалите (30) и дихидропиридините (20) могат да се загреят с
НС1 в разтворител като например етанол за да се получат дихидропиридини с обща формула (20).
Схема 13
Може да се използва един алтернативен метод, както е описано в схема 13, за получаване на дихидропиридини с обща формула (14), където А, А’ и Rj са дефинирани както във формула I. Енаминони с обща формула (24) могат да се третират с алдехиди (2) и дикарбонилни съединения (13) от схема 5 при загряване в разтворител като например етанол, в присъствието на база, като например триетиламин, за да се получат дихидропиридини с обща формула (14).
Схема 14
(33)
h2nr3
Дихидропиридини c обща формула (37) и (38), където A, R4 и R3 са дефинирани както във формула I, могат да се получат съгласно описанието в схема 14. Енаминони с обща формула (24) могат да се третират с алдехиди (2) и ацетоацетати с обща формула (32), където R е нисш алкил, за да се получат дихидропиридини с общата формула (33). Дихидропиридини с общата формула (33) могат да се третират с бромиращи средства като например N-бромосукцинамид или пиридиниев трибромид в разтворител като метанол, етанол, изопропанол или хлороформ, за да се получат дихидропиридини с обща формула (35). Дихидропиридини с общата формула (35) могат да се третират с първични амини с обща формула (36) или амоняк при загряване в разтворител като например етанол за да се получат дихидропиридини с обща формула (37). Дихидропиридините с обща формула (35) могат да се загряват чисти или в разтворител като например хлороформ, за да се получат дихидропиридини с обща формула (38).
Схема 15
Може да се използва един алтернативен метод, както е описано в схема 15, за получаване на дихидропиридини с обща формула (4), където A, A’, D, D‘, Rls Rg, R7, m и n са дефинирани както във формула I. Карбонилни съединения с обща формула (1) могат да се третират с алдехиди (2) и енамини с обща формула (40) при загряване в разтворител като например етанол за да се получат дихидропиридини с обща формула (4).
Схема 16
Може да се използва един алтернативен метод, както е описано в схема 16, за получаване на дихидропиридини с обща формула (28), където A, Rj и m са дефинирани както във формула I. Дикарбонилни съединения с обща формула (1) могат да се третират с алдехиди (2) и аминоциклоалкенони с обща формула (42) при загряване в разтворител като например етанол за да се получат дихидропиридини с обща формула (28). Аминоциклоалкеноните с обща формула (42) могат да се доставят от търговската мрежа като например З-амино-2циклохексен-1-он (Fluka) или да се получат както е описано в (Kikani, В.Synthesis, (1991), 2,176).
Схем а 17
V ROH < 7 киселина %О A v Λ
н m NH·
m OR
(19) (44) (45)
Както е показано в схема 17, енамини с обща формула (45), където m е цяло число 1 или 2, могат да се получат както е описано в схема 9. Карбонилните съединения (19) могат да се превърнат в междинен енолетер с обща формула (44) и оттам в енамини с обща формула (45).
Схема 18
Може да се използва един алтернативен метод, както е описано в схема 18, за получаване на дихидропиридини с обща формула (20), където A, Rj и m са дефинирани както във формула I. Диони с обща формула (8) могат да се третират с алдехиди (2) и аминосулфони (45) при загряване в разтворител като например етанол, в присъствието на база, като например триетиламин, за да се получат хемиаминали с обща формула (30) и дихидропиридини с обща формула (20). Получената смес от хемиаминали (30) и дихидропиридини (20) се загрява с НС1 в разтворител като например етанол за да се получат дихидропиридини с обща формула (20).
Схема 19
Може да се използва един алтернативен метод, както е описано в схема 19, за получаване на дихидропиридини с обща формула (37) и (38), където A, R] и R3 са дефинирани както във формула I. Диони с обща формула (8) могат да се третират с алдехиди (2) и аминокротонати с обща формула (47), където R е нисш алкил за да се получат дихидропиридини с обща формула (33), които се третират както в сехма 14 за да се получат дихидропиридини с обща формула (37) и (38).
Схема 20
Може да се използва един алтернативен метод, както е описано в схема 20, за получаване на дихидропиридини с обща формула (4), където A, A’, D, D’, Rb R6, R7, m и η са дефинирани както във формула I. Карбонилни съединения с обща формула (1) могат да се третират с α,β-ненаситени кетони с обща формула (49) в присъствие на амоняк, при загряване в разтворител като например етанол за да се получат дихидропиридини с обща формула (4).
Схема 21
Дихидропиридини c обща формула (54), където A, Rj и m са дефинирани както във формула I, могат да се получат, както е описано в схема 21. β-Кетосулфиди (16) могат да се третират с вторични амини като морфолин, пиролидин или пиперидин, при което се получават енамини (51), които могат да се кондензират с алдехиди (2) в подходящ органичен разтворител, при което се получават сулфиди с обща формула (52). Сулфидите с обща формула (52) могат да се окислят с окислител като мета-хлоропероксибензоена киселина до сулфоксиди с обща формула (53). Сулфоксидите с обща формула (53) могат да се третират с дикарбонили (8) и източник на амоняк като амоняк, амониев ацетат или амониев хидроксид при загряване в разтворител като етилов алкохол или подобен алкохолен разтворител, ацетонитрил или диметилформамид, при което се получават дихидропиридини с обща формула (54).
Схема 22
Дихидропиридини с обща формула (58), където A, A’, Rj и m са дефинирани както във формула I, могат да се получат, както е описано в схема 22. Карбонилни съединения (56) могат да се третират с алдехиди (2), като се използва алдолова реакция, за да се получат кетони с обща формула (57). Алдоловата реакция и условията за това превръщане са добре известни на специалиста в областта. Кетони с обща формула (57) могат да се получат предимно чрез превръщане на (56) в енамин или морфолин, пиролидин или пиперидин, след което следва директна реакция с алдехиди (2). Кетони с обща формула (57) могат да се третират с диони с обща формула (8) и амоняк, при което се получават дихидропиридини с обща формула (58).
Схема 23
Може да се използва алтернативен метод за получаване на дихидропиридини с обща формула (4), където A, A’, D, D’, Rb Rg, R7, m и η са дефинирани както във формула I, както е описано в схема 23.
Енамини с обща формула (22) могат да се третират с α,β-ненаситени кетони с обща формула (49) при загряване в разтворител като етанол, при което се получават дихидропиридини с обща формула (4).
Схема 24
Може да се използва алтернативен метод за получаване на дихидропиридини с обща формула (54), където A, Rb и ш са дефинирани както във формула I, както е описано в схема 24. Енаминони с обща формула (7) могат да се третират с α,β-ненаситени сулфоксиди (53) при загряване в разтворител като етанол или подобен алкохолен разтворител, ацетонитрил или диметилформамид, при което се получават дихидропиридини с обща формула (54).
Схема 25
Дихидропиридини с обща формула (62), където A, A’, Rb D, R6,
R7, m и η са дефинирани както във формула I, могат да се получат, както е описано в схема 25. Карбонили с обща формула (60) могат да се третират с алдехиди (2), за да се получат α,β-ненаситени кетони с обща формула (61), както е описано в (Eiden F., Liebigs Ann. Chem., (1984), 11, 1759-1777). α,β-Ненаситени кетони с обща формула (61) могат да се третират с карбонили с обща формула (3) в присъствие на амоняк при загряване в разтворител като етанол, при което се получават дихидропиридини с обща формула (62).
Схема 26
Може да се използва алтернативен метод за получаване на дихидропиридини с обща формула (62), където A, A’, D’, Rb R6, R7, m и n са дефинирани както във формула I, както е описано в схема 26. α,β-Ненаситени кетони с обща формула (61) могат да се третират с енамини с обща формула (40) при загряване в разтворител като етанол, при което се получават дихидропиридини с обща формула (62).
Схема 27
Дихидропиридини с обща формула (67), където D, D’, A’, Rb
R2, Rg, R7, m и n са дефинирани както във формула I, могат да се получат, както е описано в схема 27. Дихидропиридини с обща формула (64), получени както е описано в предишни схеми, могат да се третират с винилхлороформиат, за да се получат дихидропиридини с обща формула (65). Дихидропиридини с обща формула (65) се третират с киселина като солна киселина в протен разтворител като вода или метанол при загряване, при което се получават дихидропиридини с обща формула (66). Дихидропиридини с обща формула (66) могат да се алкилират, като се прилагат стандартни методи, известни на специалиста в областта.
Схема 28
Дихидропиридини с обща формула (71) и (72), където D, D’, А’, Rb Rg, R7, m и η са дефинирани както във формула I, могат да се получат, както е описано в схема 28. Дихидропиридини с обща формула (68), получени както е описано в предишни схеми, поспециално в схеми 11 и 16, могат да се дебензилират, както е описано в схема 27, и след това се третират с (8)-фенилментолхлороформат, получен от (-)-8-фенилментол в разтворител като тетрахидрофуран, метиленхлорид или хлороформ, или се третира с (-)-8фенилментолхлороформат директно, при което се получава смес от диастереоизомерни карбамати с обща формула (69) и (70).
Диастереоизомерите (69) и (70) мога да се разделят чрез колонна хроматография върху силикагел и след това се третират с НВг в оцетна киселина, при което се получават енантиомерни дихидропиридини с обща формула (71) и (72).
Схема 29
Може да се осъществи алтернативен метод за получаване на дихидропиридини с обща формула (75), където A, A’, R] и m са дефинирани както във формула I, както е описано в схема 29. Дихидропиридини с обща формула (74) от предходните схеми могат да се редуцират, за да се получат дихидропиридини с обща формула (75). Това превръщане може да се осъществи предимно чрез превръщане на (74) в иминоетери с триметил- или триетилоксониев тетрафлуороборат и редукция с натриев борохидрид. Алтернативно карбонилът може да бъде превърнат в тиокарбонил, като се използва реактив на Lawesson. Десулфуризиране на тиокарбонила може да се осъществи с Раней-никел във водородна атмосфера. Десулфуризиране може да се осъществи и чрез превръщане до сулфониеви форми чрез присъединяване на алкилхалогенид като йодометан и последваща редукция с натриев борохидрид. Карбонилът може да се редуцира до метален и при условия, описани в (Lakhvich F. A., et al., J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.) 25, (1989) 1493-1498.
Схема 30
Може да се използва алтернативен метод за получаване на дихидропиридини с обща формула (20), където A, Rj и ш са дефинирани както във формула I, както е описано в схема 30. Дихидропиридини с обща формула (77), получени както е описано в предходни схеми, могат да се преработят, както е описано в схема 29, при което се получават дихидропиридини с обща формула (20).
Много от изходните арил- и хетероарилалдехиди, необходими за провеждане на методите, описани по-горе и в следващите схеми могат се набавят от търговски източници или могат да се синтезират по известни методи, които могат да се намерят в химическата литература. Подходящи литературни цитати за получаване на арил- и хетероарилалдехиди могат да се намерят в следващия раздел или в примерите. За изходни вещества, неописани досега в литературата, следващите схеми илюстрират тяхното получаване чрез общи методи. Получаването на алдехиди, използвани за синтеза на много предпочитани съединения на изобретението, могат да се намерят в следната литература: Pearson, Org. Synth. Coll. Vol V (1973), 117; Nwaukwa, Tetrahedron Lett. (1982), 23,3131; Badder, J. Indian Chem. Soc. (1976), 53, 1053; Khanna, J. Med. Chem. (1997), 40,1634; Rinkes, Reel. Trav. Chim. Pays-Bas (1945), 64,205; van der Lee, Reel. Trav. Chim. PaysBas (1926), 45, 687; Widman, Chem. Ber. (1882), 15,167; Hodgson, J. Chem. Soc. (1927), 2425; Clark, J. Fluorine Chem. (1990), 50,411; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 1635; Duff, J. Chem. Soc. (1951), 1512; Crawford, J. Chem. Soc. (1956), 2155; Tanouchi, J. Med. Chem. (1981),
24,1149; Bergmann,J. Am. Chem. Soc. (1959), 81, 5641; Other: Eistert,
Chem. Ber. (1964), 97,1470; Sekikawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. (1959), 32, 551.
Схема 31
Мета, пара-дизаместени алдехиди с обща формула (81), където R10 е избран от алкил, халогеноалкил, халоген, халогеноалкокси, алкокси, алкилтио, -ΝΖιΖ2 и -C(O)NZjZ2, където Ζι и Ζ2 са независимо избрани от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил, a R72 е избран от нитро, халоген и алкилкарбонил, могат да се получат съгласно метода, описан в схема 31. Пара-заместен алдехид с обща формула (80) или съответният с ацетал защитет алдехид с обща формула (82), където R е са алкил или заедно с кислородните атоми, към които са свързани, образуват 5- или 6-членен пръстен, като се предпочитат 1,3-диоксолани, може да бъде подложен на електрофилна ароматна субституция, при което се получават алдехиди с обща формула (81) или заместени алдехиди с обща формула (83). Предпочитани защитни групи за съединенията с обща формула (82) и (83) са диметил- или диетилацетали или 1,3диоксолани. Тези защитни групи могат да се въведат в началото и да се отстранят в края, за да се получат заместени алдехиди с обща формула (81), като се използват методи, известни на специалиста в областта на органичната химия.
Схема 32
(86)
СНО (87)
Алдехиди с обща формула (88), където Rio е избран от алкил, халогеноалкил, халоген, халогеноалкокси, алкокси, алкилтио, -NZ]Z2, и -C(O)NZiZ2, където Zj и Z2 са независимо избрани от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил, a Ri2 е избран от нитро, халогено и алкилкарбонил, могат да се получат по метода, описан в схема 32. Мета-заместен фенол (86) се превръща в паразаместения салицилалдехид (87) чрез реакция с база като натриев хидроксид и реактив като трихлорометан или трибромометан, известна като реакция на Reimer-Tiemann. Алтернативна група от реакционни условия включва реакция с магнезиев метоксид и параформалдехид (Aldred, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1 (1994), 1823). Алдехид (87) може да бъде подложен на електрофилно ароматно мета, пара-дизаместени заместване, при което се получават салицилалдехиди с обща формула (88).
Схема 33
(89)
СНО (88)
Може да се използва описаният в схема 33 алтернативен метод за получаване на мета-пара-дизаместени салицилалдехиди с обща формула (88), където Rio е избран от алкил, халогеноалкил, халогено, халогеноалкокси, алкокси, алкилтио, -NZ]Z2, и -C(O)NZjZ2, където Zj и Z2 са независимо избрани от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил, a Rj2 е избран от нитро, халогено и алкилкарбонил. Мета-пара-дизаместен фенол с обща формула (89) може да взаимодейства с основа като натриев хидроксид и реактив като трихлорометан или трибромометан, известна като реакция на Reimer-Tiemann, при което се получават дизаместени салицилалдехиди с обща формула (88). Алтернативна група от реакционни условия включва реакция с магнезиев метоксид и параформалдехид (Aldred, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1 (1994), 1823).
Схема 34
(81)
Алтернативен метод за получаване на бензалдехиди с обща формула (81), където Rj2 е избран от алкил, халогеноалкил, хлор, флуор, халогеноалкокси, алкокси, алкилтио, нитро, алкилкарбонил, арилкарбонил, -ΝΖιΖ2, и -C(O)NZiZ2, където Ζι и Z2 са независимо избрани от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил, a Rm е избран от алкил, хидроксиалкил, алкилтио, алкилкарбонил и формил, е описан в схема 34. Защитени бензалдехиди с обща формула (90), където R е алкил или заедно с кислородните атоми, към които са свързани, образуват 5- или 6-членен пръстен, като се предпочитат 1,3диоксолани, могат да бъдат превърнати в 3,4-дизаместени бензалдехиди с обща формула (83) чрез превръщане в междинно литиево или магнезиево производно и последваща реакция с подходящ електрофилен агент като алдехид, диалкилдисулфид, амид на Weinreb, диметилформамид, алкилхалогенид или друг електрофилен агент и последващо отстраняване на защитата на ацетала, при което се получават бензалдехиди с обща формула (81).
Схема 35
Вг
RO OR (92)
RO OR (83)
Н О (81)
Алтернативен метод за получаване на бензалдехиди с обща формула (81), където Rjo е избран от алкил, халогеноалкил, хлор, флуор, халогеноалкокси, алкокси, алкилтио, -NZ^, и -C(O)-NZiZ2, където Z} и Z2 са независимо избрани от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил, a R}2 е избран от алкил, хидроксиалкил, алкилтио, алкилкарбонил, арилкарбонил и формил, е описан в схема 35. Защитени бензалдехиди с обща формула (92), където R е алкил или заедно с кислородните атоми, към които са свързани, образуват 5- или 6-членен пръстен, като се предпочитат 1,3диоксолани, могат да бъдат третирани, както е описано в схема 34, при което се получават бензалдехиди с обща формула (81).
Схема 36
Rio
ОН
(94) (95)
Бензалдехиди с обща формула (95), където Rjo е избран от водород, алкил, алкилсулфонил, арил, хетероарил, циано, халогеноалкил, халогено, халогеноалкокси, нитро, алкокси, алкилтио, -NZ1Z2, и -C(O)-NZjZ2, където Zj и Z2 са независимо избрани от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил, a R13 е избран от алкил, арилалкил и халогеноалкил, където предпочитани халогеноалкилни групи са избрани от дифлуорометил, 2,2,2трифлуороетил и бромодифлуорометил, могат да се получат както е описано в схема 36. З-Хидроксибензалдехиди с обща формула (94) могат да се третират с подходящи алкилиращи средства, като например бензилбромид, йодометан, 2-йодо-1,1,1-трифлуороетан, хлородифлуоро-метан или дибромодифлуорометан в присъствието на база като калиев карбонат, калиев трет-бутоксид или натриев третбутоксид при което се получават бензалдехиди с обща формула (95). Синтезът на подходящи 3-хидроксибензалдехиди с обща формула (94) може да се намери в следните литературни източници: J. Chem. Soc. (1923), 2820; J. Med Chem. (1986), 29, 1982; Monatsh. Chem. (1963), 94,1262; Justus Liebigs Ann. Chem. (1897), 294, 381; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990), 315; Tetrahedron Lett. (1990), 5495; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(1981), 2677.
Схема 37
Бензалдехиди c обща формула (98), където R12 е избран от водород, алкил, алкилсулфонил, арил, хетероарил, циано, халогеноалкил, халогено, халогеноалкокси, нитро, алкокси, алкилтио, -NZ1Z2, и -C(O)-NZiZ2, където Z] и Z2 са независимо избрани от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил, a R43 е избран от алкил, арилалкил и халогеноалкил, където предпочитани халогеноалкилни групи са избрани от дифлуорометил, 2,2,2трифлуороетил и бромодифлуорометил, могат да се получат както е описано в схема 37. 4-Хидроксибензалдехиди с обща формула (97) могат да се третират с подходящи алкилиращи средства, като например бензилбромид, йодометан, 2-йодо-1,1,1-трифлуороетан, хлородифлуорометан или дибромодифлуорометан в присъствието на база като калиев карбонат, калиев трет-бутоксид или натриев третбутоксид, при което се получават бензалдехиди с обща формула (98). Синтезът на подходящи 4-хидроксибензалдехиди с обща формула (97) може да се намери в следните литературни източници: Angyal, J.
Chem. Soc. (1950), 2141; Ginsburg, J. Am. Chem. Soc. (1951), 73, 702; Claisen, Justus Liebigs Ann. Chem. (1913), 401,107; Nagao, Tetrahedron Lett. (1980), 21,4931; Ferguson, J. Am. Chem. Soc. (1950), 72,4324; Barnes, J. Chem. Soc. (1950), 2824; Villagomez-Ibarra, Tetrahedron (1995), 51, 9285; Komiyama, J. Am. Chem. Soc. (1983), 105, 2018; DE 87255; Hadfson, J.Chem. Soc. (1929), 469; Hadgson, J.Chem. Soc. (1929), 1641.
Схема 38
H (100)
H (81)
Както е описано в схема 38 може да се използва алтернативен метод за въвеждане на заместители в 3-та позиция на бензалдехиди с обща формула (81), където Rjq е избран от водород, алкил,
алкилсулфонил, арил, хетероарил, циано, халогеноалкил, халогено, халогеноалкокси, нитро, алкокси, алкилтио, и -C(O)-NZiZ2, където Zj и Z2 са независимо избрани от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил. Този метод, известен също така като реакция на Sandmeyer включва превръщане на 3-аминобензалдехиди с обща формула (100) до междинна диазониева сол с натриев нитрит. Диазониевата сол може да се третира с източник на бром или йод за да се получи бромид или йодид. На специалистите в областта на органичната химия са добре известни реакцията на Sandmeyer и условията за провеждане на трансформацията. Различните R12 замеситтели, които трябва да се въведат включват циано, хидрокси или халогено. За да се проведе трансформацията успешно, в някои случаи е благоприятно реакцията на Sandmeyer да се проведе с защитен алдехид. След това полученият йодид или бромид може да се третира с ненаситени халогениди, борни киселини или калаени съединения в присъствието на паладиев катализатор като например тетракис(трифенилфосфин)паладий (0), при което се получават бензалдехиди с обща формула (81). Диазониевите соли могат да се третират също така директно с ненаситени халогениди, борни киселини или калаени съединения в присъствието на паладиев катализатор като например тетракис(трифенилфосфин)паладий (0), при което се получават бензалдехиди с обща формула (81).
Схема 39
NH2
н (102)
Както е описано в схема 39 може да се използва алтернативен метод за въвеждане на заместители в 4-та позиция на бензалдехиди с < Н (81) обща формула (81), където R12 е избран от водород, алкил, алкилсулфонил, арил, хетероарил, циано, халогеноалкил, халогено, халогеноалкокси, нитро, алкокси, алкилтио, и -C(O)-NZjZ2, където Zj и Z2 са независимо избрани от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил. Този метод, известен също така като реакция на Sandmeyer включва превръщане на 4-аминобензалдехиди с обща формула (102) до междинна диазониева сол с натриев нитрит и след това третиране на диазониевата сол по подобен на описания в схема 38 начин. Различните R]o заместители, които трябва да се въведат включват циано, хидрокси или халогено. Реакцията на Sandmeyer и условията за провеждане на трансформацията са добре известни на специалистите в областта на органичната химия. За да се проведе трансформацията успешно, в някои случаи е благоприятно реакцията на Sandmeyer да се проведе със защитен алдехид.
Схема 40
nh2 (Cl) Br
zk/OCF3 Аг0СРз
J 1)Ac2O П J
r 2) BuLi, DMF
1 Вг 3) H2SO4 I
4) Sandmeyer * OZH
4-Бромо-3-(трифлуорометокси)бензалдехид или 4-хлоро-З(трифлуорометокси)бензалдехид може да се получи както е описано в схема 40. Доставеният от търговската мрежа 4-бромо-2(трифлуорометокси)-анилин може да се защити при аминогрупата с подходяща N-защитна група, известна на специалистите в областта на органичната химия, като например ацетил или трет-бутоксикарбонил. Бромното съединение след това се превръща в литиево или магнезиево производно и реагира директно с диметилформамид за да се получи 4-аминозащитено-3-(трифлуорометокси)-бензалдехидно производно. След отстраняване на N-защитната група, последвано от превръщане на амина в бромид или хлорид посредством метода на
Sandmeyer от схема 38, последвано от хидролиза на диоксолана се получава 4-бромо-3-(трифлуорометокси)бензалдехид или 4-хлоро-З(трифлуорометокси)бензалдехид.
Схема 41
сно (104) (105)
4-Трифлуорометилбензалдехиди с обща формула (105), където X е избран от циано, нитро и халогено могат да се получат съгласно метода от схема 41. 4-Трифлуорометилбензоената киселина се нитрира най-напред, като се използват подходящи условия, известни от литературата, като например азотна киселина със сярна киселина и редукция на карбоксилната киселинна група с боран, при което се получава З-нитро-4-трифлуорометилбензилов алкохол. От този бензилов алкохол може да се получи З-нитро-4-трифлуорометилбензалдехид чрез окисление с обичайни реагенти като манганов диоксид. Нитробензиловият алкохол може да се редуцира до анилина, като се използва кое да е от многобройните различни условия за провеждане на трансформацията между които се предпочита хидриране над паладиев катализатор. Анилинът може да се превърне или в халогенов или цианов заместител като се използва реакцията на Sandmeyer, описана в схема 38. Бензиновите алкохоли с обща формула (104) могат да се окислят, като се използват условия, добре известни на специалистите в областта, като например манганов диоксид или условия на Swem за да се получат бензалдехиди с обща формула (105) ·
За някои замествания на R] в ароматния пръстен за съединения от настоящето изобретение се предпочита да се предизвикат превръщания на ароматно-пръстенните замествания, след като алдехидът е включен в основната структура на настоящето изобретение. Така съединенията от настоящето изобретение могат да се превръщат по-нататък в други съединения от настоящето изобретение. Тези превръщания включват реакции на куплиране на Stille, Suzuki и Heck, като всички те са добре известни на специалистите в областта на органичната химия. По-долу са показани някои представителни методи на такива превръщания на съединения от настоящето изобретение в други съединения от настоящето
Схема 42
Дихидропиридини с обща формула (108), където A, A’ D, D’ R6, R7, η и m са дефинирани както във формула I, Rlo е избран от водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсулфонил, арил, хетероарил, | циано, халогеноалкил, хлор, флуор, халогеноалкокси, нитро, алкокси, I алкилтио и -C(O)NZjZ2, където Zj и Z2 са независимо избрани от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил, Rj ι е избран от водород, хидрокси, алкокси, халогеноалкокси и арилалкокси, Rj2 е избран от алкил, винил, арил, хетероарил, циано и подобни, могат да бъдат получени, както е описано в схема 42. Съединенията с обща формула (107), където X е избран от бром, йод и трифлат, са защитени с трет-бутоксикарбонилна (Вос) група, като се използват стандартни методи. Ароматните бромиди, йодиди или трифлати могат де се третират с подходящ кала реактив, борна киселина или ненаситен халогениден реактив, в присъствие на паладиев катализатор при загряване в разтворител като диметилформамид, за да протече реакция на свързване, при която се получават дихидропиридини с обща формула (108).
Схема 43
Дихидропиридини с обща формула (111), където A, A’ D, D’ R6, R7, η и m са дефинирани както във формула I, Rjo е избран от водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсулфонил, арил, хетероарил, циано, халогеноалкил, хлор, флуор, халогеноалкокси, нитро, алкокси, алкилтио и -C(O)NZjZ2, където Zj и Z2 са независимо избрани от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил, Rjj е избран от водород, хидрокси, алкокси, халогеноалкокси и арилалкокси, R^2 е избран от алкил, винил, арил, хетероарил, циано и подобни, могат да бъдат получени, както е описано в схема 43. Дихидропиридините с обща формула (110), където X е избран от бром, йод и трифлат, могат да бъдат защитени с третбутоксикарбонилна (Вос) група, като се използват стандартни методи. Ароматните бромиди, йодиди или трифлати могат де се третират с подходящ калаен реактив, борна киселина или ненаситен халогениден реактив, в присъствие на паладиев катализатор при загряване в разтворител като диметилформамид, за да протече реакция на свързване, при която се получават дихидропиридини с обща формула (111). Условията за това превръщане предизвикват също така и отстраняването на защитната Вос-група.
Схема 44
Дихидропиридини с обща формула (113), където A, A’ D, D’ R6, R7, η и m са дефинирани както във формула I, Rjo е избран от водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсулфонил, арил, хетероарил, циано, халогеноалкил, хлор, флуор, халогеноалкокси, нитро, алкокси, алкилтио и -C(O)NZiZ2, където Zj и Z2 са независимо избрани от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил, Rn е избран от водород, хидрокси, алкокси, халогеноалкокси и арилалкокси, могат да бъдат получени, както е описано в схема 44.
Дихидропиридините с обща формула (107), където X е избран от бром, йод и трифлат, могат да бъдат защитени с третбутоксикарбонилна (Вос) група, като се използват стандартни методи. Ароматните бромиди, йодиди или трифлати могат де се третират с подходящ халогеноцинков реактив, в присъствие на паладиев катализатор при загряване в разтворител като диметилформамид, за да протече реакция на свързване, при която се получават дихидропиридини с обща формула (113). Условията за това превръщане предизвикват също така и отстраняването на защитната Вос-група. Видовете мета-заместители, които могат да бъдат вкарани, включват трихалогенопропенилова и по-специално трифлуоропропенилова група.
Схема 45
(110)
1. ди-трет-бутилдикарбонат
DMAP, MeCN
2. Pd(PPh3)4 II
R'Zn CF3
Дихидропиридини c обща формула (116), където A, A’ D, D’ R6, R7, η и m са дефинирани както във формула I, Rio е избран от водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсулфонил, арил, хетероарил, циано, халогеноалкил, хлор, флуор, халогеноалкокси, нитро, алкокси, алкилтио и -C(O)NZiZ2, където Ζγ и Ζ2 са независимо избрани от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил, R] ] е избран от водород, хидрокси, алкокси, халогеноалкокси и арилалкокси, могат да бъдат получени, както е описано в схема 45.
Дихидропиридините с обща формула (110), където X е избран от бром, йод и трифлат, могат да бъдат защитени с третбутоксикарбонилна (Вос) група, като се използват стандартни методи. Ароматните бромиди, йодиди или трифлати могат де се третират с подходящ халогеноцинков реактив, в присъствие на паладиев катализатор при загряване в разтворител като диметилформамид, за да протече реакция на свързване, при която се получават дихидропиридини с обща формула (116). Условията за това превръщане предизвикват също така и отстраняването на защитната Вос-група. Видовете пара-заместители, които могат да бъдат вкарани, включват трихалогенопропенилова и по-специално трифлуоропропенилова група.
В допълнение към прилагането на метода, илюстриран в схема 28, отделните енантиомери на съединенията на настоящето изобретение могат да се разделят и чрез хирална хроматография.
Следващите методи са дадени като илюстрация, а не като ограничение на обхвата на изобретението, както е определен в приложените претенции. Освен това всички цитати са включени за справка.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5.10-дихидро-1Н.ЗН-дипирано[3,4-Ь;4.3е!пиридин-4.6(7Н.9Н)-дион
Разтвор на тетрахидропиран-3,5-дион (Terasawa, J. Org. Chem.
(1977), 42 1163-1169 (1.2 g, 10.5 mmol), З-бромо-4-флуоробензалдехид (1.1 g, 5.4 mmol) и 2 M амоняк в етилов алкохол (8 ml, 16 mmol) се загрява в херметично затворен съд до 80°С в продължение на 36 часа и след това се оставя да се охлади до стайна температура.
Неразтворената част се филтрува и филтратът се изпарява до сухо.
Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (5% метанол/метиленхлорид), при което ес получава оранжева пяна, която се стрива с етер и етилацетат, при което се получава съединението от заглавието (111 mg) като оранжево твърдо вещество.
Точка на топене: >250 °C.
MS (APCI(+)) m/z 392 (М-Н)'; lHNMR(DMSO-d6) δ 4.06 (s,4H), 4.41-4.60 (AB qu, 4Н), 4.94 (s, IH), 7.19-7.32 (m, 2H), 7.42 (dd, IH), 10.12 (br s, IH);
Анализ, изч. за С^Н^ВгЕМОд. 0.5 H2O: С, 50.64; Н, 3.49; N, 3.47. Намерено: С, 50.66; Н, 3.56; N, 3.90.
Пример 2 5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,8,9,10-хексахидробензоГЬ] 11,7]нафтиридин-4,6( 1 Н,7Н)-дион хидрохлорид
Пример 2А 2-бензил-5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,8,9,Ю-хексахидробензоIbl 11,71нафтиридин-4,6( 1 Н,7Н)-дион хидрохлорид
Разтвор на 3-амино-2-циклохексен-1-он (0.55 g, 5.0 mmol), 3бромо-4-флуоробензалдехид (1.01 g, 5.0 mmol) и N-бензилпиперидин3,5-дион (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464) (1.01, 5.0 mol) се загрява 3 дни в етилалкохол (10 ml) в херметично затворен съд и след това се оставя да се охлади до стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (5% етанол/метиленхлорид), при което се получава съединението от заглавието (0.84 g), което се превръща в НС1 сол. Точка на топене: 240-241 °C;
MS (DCI/NH3) m/z 481 (М+Н)+;
'Н NMR (СОС1з)(свободна база) δ 2.0 (m, 2Н), 2.67 (m, 2Н), 2.48 (m,
2Н), 3.05-3.48 (m, 4Н), 3.7 (m, 2Н), 5.1 (s, IH), 6.05 (bs, IH), 6.99 (t, IH),
7.32 (m, 6H), 7.41 (dd, IH);
Анализ, изч. За: CisIbBrF^CbHCl·. C, 57.99; H, 4.48; N, 5.41.
Намерено: C, 57.87; H, 4.46; N, 5.35.
Пример 2В винил-5-(3-бромо-4-флуорофенил)-4,6-диоксо-,3,4,5,6,7,8,9,10октахидробензоГЬ! [ 1,71нафтиридин-2( 1 Юкарбоксилат
Разтвор на свободната база на съединението от пример 2А (0.40 g, 0.83 mmol), в метиленхлорид (50 ml)ce третира с винилхлороформат (0.085 ml) и след това се оставя да се охлади до стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (5:95:1 етанол/метиленхлорид/наситен амониев хидроксид), при което се получава съединението от заглавието (0.25 g).
• MS (ESI(+)) m/z 461 (M+H)+;
’Η NMR(CDC13) δ 2.08 (m, 2Η), 2.4 (m, 2Н), 2.55 (m, 2Н), 3.9 (d, 1Н), 4.15 (d, 1H), 4.43 (d,lH), 4.57 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 5.12 (s, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.14 (m, Ш), 7.3 (m, 1H), 7.48 (m, 1H).
Пример 2C
5-(3-бромо-4-флуорофенил)- 2,3,5,8,9,10-хексахидробензоГЬ1 Г1,71нафтиридин-4,6( 1 Н,7Н)-дион хидрохлорид
Разтвор на съединението от пример 2В (0.25 g) в етилалкохол (20 ml) се третира с 6М НС1 и се вари под обратен хладник в продължение на 1.5 часа. Етиловият алкохол се изпарява и водната ® фаза се алкализира с 1N натриев хидроксид. Алкалният разтвор се екстрахира с метиленхлорид (Зх). Обединените метиленхлоридни екстракции и остатъкът се пречистват чрез бърза хроматография върху силикагел (10:90:1 етанол/метиленхлорид/наситен амониев хидроксид), при което се получава съединението от заглавието (0.10 g), което се превръща в хидрохлоридната сол.
Точка на топене: 220-222 °C;
MS (ESI(+)) m/z 391 (М+Н)+;
MS (ESI(-)) m/z 389 (M-H)';
*H NMR (DMSO-di) (свободна база) δ 1.72-2.0 (m, 2H), 2.21 (t, 2H),
2.51 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.4 (m,
1Н), 9.6 (s, 1H);
Анализ, изч. за: C18H15N2FB1O2HCI: C, 50.67; Η, 3.78; Ν, .51 .Намерено: С, 50.73; Η, 4.34; Ν, 6.18.
Пример 3
5-(3-бпомо-4-флуорофенил)-2метил-2,3.5,8.9Д0-хексахидробензоГЬ111,71 нафтиридин-4.6( 1 Н,7Н)-дион хидрохлорид
Разтвор на съединение от пример 2С (0.10 g) в метилов алкохол (4 ml) се третира с 37% воден разтвор на формалдехид (0.4 ml), натриев цианоборохидрид (23 mg) и ледена оцетна киселина (добавя се на капки за да се достигне pH 5) и се оставя да се бърка една нощ при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разпределя между воден разтвор на натриев бикарбонат и метиленхлорид. Метиленхлоридната фаза се суши с натриев сулфат, филтрува се и разтворителят се изпарява, при което се получава свободната база на съединението от заглавието (70 mg). Свободната база се превръща в хидрохлоридна сол и се прекристализира от етанол/етер.
Точка на топене: 248-250 °C; MS (APCI(+)) m/z 405 (М+Н)+;
1Н NMR (DMSO-d6) (свободна база) δ 1.78-2.0 (m, 2Н), 2.22 (m, 2Н), 2.29 (s, ЗН), 3.1 (m, 2Н), 3.5 (m, 2Н), 4.83 (s, 1Н), 7.15 (m, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.37 (dd, 1H), 9.72 (s, 1H); Анализ, изч. за: C19H17N2FB1O2 HCI: C, 51.78; H, 4.11; N, 6.35. Намерено: C, 51.73; H, 4.40; N, 6.21.
Пример 4 5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,8,9Д0-хексахидропиридо[3.4-Ь1[1.7]нафтиридин-4.6(1 Н.7Н)дион дихидрохлорид
Пример 4А
2,8-дибензил-5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2.3,5,8,9Д0хексахидропиридо[3.4-Ь1[1.71нафтиридин-4.6(1 Н,7Н)дион Разтвор на 14-бензилпиперидин-3,5-дион (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464) (2.2 g, 10 mmol), З-бромо-4-флуоробенз66
6Ί алдехид (1.02 g, 5.0 mmol) и 2.0 M амоняк в етилалкохол (2.5 mL) се загрява в етилалкохол (10 mL) при 70 °C в продължение на 3 дни. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (5% етанол/метиленхлорид), при което се получава съединението от заглавието (0.62g).
MS (ESI(-)) m/z 570 (M-H)';
]H MR (DMSO-d6) δ 2.97 (d, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.61 (q, 4H), 4.82 (s, IH), 7.13-7.42 (m, 13H), 9.32 (s, IH).
Пример 4B дивинил-5-(3-бромо-4-флуорофенил)-4,6-диоксо-4Д6,7,9Д0хексахидропиридо[3,4-bl 11. 7]нафтиридин-2,8( 1 Н,ЗН)-дикарбоксилат
Разтвор на съединението от пример 4 А (0.5 g, 0.87 mmol) в метиленхлорид (5 mL) се третира с винилхлороформат, (0.16 mL, 1.9 mmol) и се оставя да се бърка една нощ при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (8:2 етилацетат/хексан), при което се получава съединението от заглавието (0.30 g).
MS (ESI(+)) m/z 532 (M+H)+;
Ή NMR (DMSO-db) δ 3.95 (d, 2H), 4.2 (d, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.65 (d, 2H), • 4.77-4.94 (m, 4H), 5.15 (s, IH), 7.0 (t, IH), 7.1 (d, IH), 7.14 (d, IH), 7.32 (m, IH), 7.4 (m, IH).
Пример 4C 5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,8,9,10-хексахидропиридо[3.4-bl[1.71нафтиридин-4.6(1 Н.7Н)дион дихидрохлорид
Разтвор на съединението от пример 4В (0.22 g, 0.41 mmol) в етилов алкохол (5 mL) се третира с концентрирана солна икселина (0.10 mL), вари се в продължение на 3 часа под обратен хладник, оставя се да се охлади до стайна температура и се обработва с етер.
Получената твърда утайка се събира и се суши, при което се получава съединението т заглавието (0.12 g).
MS (ESI(-)) m/z 391 (M-H)';
Ή NMR (DMS0-d6) δ 3.78 (q, 4H), 4.22 (q, 4H), 4.95 (s, 1H), 7.22 (t,
1H), 7.32 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 11.48 (s, 1H);
Анализ, изч. за: Ci7Hi5N3O2FBr2HCl: C, 43.90; H, 3.68; N, 9.03.
Намерено: C, 44.45; H, 3.86; N, 8.75.
Пример 5 (-)-5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,7,8,9-хексахидро-1НциклопентаГЬ] Γ1,71-нафтиридин-4,6-дион хидрохлорид
Пример 5А
2-бензил-5 -(3 -бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,7,8,9-хексахидро-1Нциклопента[Ь111,7]нафтиридин-4,6-дион
Разтвор на 3-амино-2-циклопентен-1-он (Kikani, В.В., Synthesis, (1991), 2, 176) (0.97 g, 10 mmol), З-бромо-4-флуоробензалдехид (2.0 g, 10 mmol) и Н-бензилпиперидин-3,5-дион (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464) (2.2 g, 10 mmol) в етилалкохол (10 mL) се вари 72 часа под обратен хладник и след това се оставя да се охлади до стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (5% етанол/метилен хлорид), при което се получава съединението от заглавието (3.0 g).
MS (ESI(-)) m/z 465 (M-H)’;
Ή NMR (DMSO-de) δ 2.28 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 2H), 3.07 (AB qu, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 7.15-7.45 (m, 8H), 10.25, (s, 1H).
Пример 5B (1 R,2S,5R)-5-MeTHn-2-(l-метил-1 -фенилетил)циклохексил- 5-(3-бромо4-флуорофенил)- 4,6-диоксо-1,3,4,5,6,7,8,9-октахидро-2Нциклопента[Ь1 [ 1,71нафтиридин-2-карбоксилат
Разтвор на съединението от пример 5А (1.9 g, 4.0 mmol) в THF (30 mL) се третира с 8-фенилментол хлороформиат, получен от (-)-Sфенилментол както е описано в (Yamamoto, Y., J.Amer.Chem.Soc. (1992), 114,121-125) (1.45 g, 4.92 mmol) в THF (10 mL), бърка се 3 дни при стайна температура и се разпределя между воден разтвор на натриев бикарбонат и метиленхлорид. Органичната фаза се отделя, суши се с натриев сулфат, филтрува се и се концентрира, при което се получава смес от диастереоизомерни карбамати. Диастереоизомерната смес се подлага на колонна хроматография върху силикагел (20% хексан/етилацетат), при което се получава съединението от заглавието (0.32g) като по-малко полярен диастерео-изомер и смесени фракции, които съдържат двата диастереоизомера (0.9 g).
MS (ESI(-)) m/z 635 (М-Н)';
'HNMR (DMSO-ds) δ 0.8 (m, 4H), 1.1 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), • 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, IH), 2.02 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.6 (m, IH), 2.75 (m.
IH), 3.02 (d, IH), 3.62 (d, IH), 3.9 (d, IH), 4.58 (d, 2H), 4.68 (s, IH), 7.02-7.38 (m, 8H).
Пример 5C (1К,25.5Ю-5-метил-2-(1-метил-1-фенилетил)циклохексил- 5-(3-бромо-4флуорофенил)- 4,6-диоксо-1,3,4,5,6,7,8,9-октахидро-2Н-циклопента[Ь1 ί 1,71нафтиридин-2-карбоксилат
Желана диастереоизомерна смес от пример 5В се прекристализира от етилов алкохол, при което се получава съединението от заглавието (0.45 g) като по-полярен диастереоизомер.
® MS (ESI(-)) m/z 635 (М-Н);
!Н NMR (DMSO-d6) δ 0.82 (d, ЗН), 1.02 (s, ЗН), 1.18 (s, ЗН), 1.18 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.68 (s, IH), 1.98 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.61 (m, IH), 2.75 (m, IH), 3.2 (m, IH), 3.6 (m, 2H), 4.0 (m, IH), 4.52 (m, 2H), 4.55 (s, IH), 6.45( m, IH), 6.82 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.41 (m, IH).
Пример 5D (-)-5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,7,8,9-хексахидро-1Нциклопента[Ь1[1,71-нафтиридин-4,6-дион хидрохлорид Разтвор на съединението от пример 5В (0.32 g, 0.52 mmol) се третира с 48% бромоводород в оцетна киселина (4 mL), загрява се до
ΊΟ °C за 48 часа, оставя се да се охлади до стайна температура, неутрализира се с концентриран амониев хидроксид, и се екстрахира с метиленхлорид (3 х). Обединените органични фази се сушат с натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (10% етанол/с амоняк метиленхлорид), при което се получава съединенето от заглавието (0.10 g) като свободна база, която се превръща в хидрохлоридната сол. [a]20 D-125.88° (DMSO);
MS (ESI(-)) m/z 375 (M-H)’;
Ή NMR (DMSO-d6) (свободна база) δ 2.28 (t, 2H), 2.53-2.76 (ш, 2Н), • 3.18 (s, 2Н), 3.62 (d, 2Н), 4.67 (s, 1Н), 7.22 (d, 2H), 7.45 (d, 1H) 10.1 (s,
1H);
Анализ, изч. за: Ci7Hi3N2FBrO2HCl 0.5 H2O: C, 48.43; H, 4.08; N, 6.28. Намерено: C, 48.42; H, 3.59; N, 6.64.
Пример 6 (+)-5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,7,8,9-хексахидро-1НциклопентаГЬЯ! .71-нафтиридин-4,6-дион хидрохлорид Разтвор на съединението от пример 5С (0.25 g, 0.41 mmol) в оцетна киселина (3 mL) се третира с 48% бромоводород и се загрява 3 дни пир 50 °C. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна ® температура, неутрализира се с концентриран амониев хидроксид и се екстрахира с метиленхлорид. Обединените органични фази се сушат с натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (10% етанол/с амоняк наситен метиленхлорид), при което се получава съединението от заглавието (0.070 g) като свободна база, която се превръща в хидрохлоридна сол.
[а]20 в+117.64° (DMSO);
MS (ES1(-)) m/z 375 (M-H)’;
‘H NMR (DMSO-do) (свободна база) δ 2.28 (t, 2H), 2.52-2.65 (m, 2H),
3.18 (s, 2H), 3.52 (d, 2H), 4.68 (s, Ш), 7.2 (m, 2H), 7.43 (d, 1H) 10.1 (s,
IH);
Анализ, изч. за: Ci7Hi3N2FBrO2HCl 0.5Н2О: С, 48.43; Н, 4.08; N, 6.28. Намерено: С, 48.83; Н, 3.97; N, 6.32.
Пример7 (-)-5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,8,9Д0-хексахидробензо[Ь][1,71нафтиридин-4,6(1Н,7Н)-дион хидрохлорид
Пример 7 А (1 R,2 S ,5R)-5 -метил-2-( 1 -метил-1 -фенил етил)циклохексил- 5-(3 -бромо4-флуорофенил)- 4,6-диоксо-3,4,5,6,7,8,9Д0-октахидробензо-2(1Н)карбоксилат
Продуктът от пример 2А (1.23 g, 2.5 mmol) се третира съгласно метода, описан за пример 5В. Диастереоизомерната смес се подлага на колонна хроматография върху силикагел (4:1 етилацетат/хексан), при което се получава и съединението от заглавието (0.32 g) и пополярния диастереоизомер (0.30 g).
MS (ESI(-)) 649 (M-H)’;
]H NMR(CDC13) δ 0.88(d, 3H), 0.9 (m, IH), 1.13 (m, IH), 1.19 (s, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.88 (m, IH), 2.05 (m, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.72 (d, IH), 3.56 (d, IH), 3.82 (d, IH), 4.71 (m, 2H), 5.07 (s, IH), 6.92 (t, IH), 7.12 (m, IH), 7.28 (m, 6H).
Пример 7 B (IR,2S,5R)-5-MeTHH-2-il-метил-1 -фенилетил)циклохексил- 5-(3-бромо4-флуорофенил)- 4,6-диоксо-3,4,5,6,7,8,9.1 0-октахидробензо[Ь1 Г 1,71нафтиридин-2(1Н)- карбоксилат
По-полярния диастереоизомер от пример 7А (0.30 g) се кристализира от метиленхлорид/етер, при което се получава съединението от заглавието (0.24 g).
MS (ESI(-)) m/z 649 (М-Н);
'н NMR (CDCh) δ 0.88 (d, ЗН), 0.92 (m, IH), 1.13 (s, 3H), 1.18-1.32 (m, 6H), 1.73 (m, 2H), 1.92 (m, IH), 2.05 (m, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.81 (d, IH), 3.2 (d, IH), 3.9 (d, IH), 4.56 (d, IH), 4.75 (m, IH), 5.1 (s,
1Н), 6.41 (t, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (d, 1H).
Пример 7C (-)-5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,8,9,10-хексахидробензо1Ь1[1,71нафтиридин-4,6(1 Н,7Н)-дион хидрохлорид
Продуктът от пример 7А (0.32 g) се третира съгласно метода, описан за пример 5D, при което се получава съединнието от заглавието (0.125g) като свободна база, която след това се превръща в хидрохлоридната сол.
[a]20 D-10°(CH3CN);
• MS (ESI(-)) m/z 389 (M-H)’;
!H NMR (DMSO-d6) (свободна база) δ 1.72-1.99 (m, 2H), 2.22 (t, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.4 (d, 1H);
Анализ, изч. за: Ci8Hi5BrFN2Q2.HCl: C, 50.67; H, 3.78; N, 6.57. Намерено: C, 50.18; H, 4.22; N, 6.16.
Пример 8 (+)-5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,8,9,10-хексахидробензо(Ь111,71нафтиридин-4,6( 1 Н,7Н)-дион хидрохлорид
Продуктът от пример 7В (0.24 g) се третира съгласно метода, описан за пример 5D, при което се получава съединението от заглавието (0.070 g) като свободна база, която се превръща в хидрохлоридна сол, [а]20с +9.52° (CH3CN);
MS (ESI(-)) m/z 389 (M-H)';
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.75-1.98 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.95 (s, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.89 (s, 1H). 7.17 (tn, 2H), 7.39 (d, 1H), 9.6 (s, 1H); Анализ, изч. за: Ci8Hi6BrFN2O2.HCl: C, 50.67; H, 3.78; N, 6.57. Намерено: C, 50.54; H, 4.05; N, 6.32.
Пример 9
10-(3-бромо-4-флуорофенил)-3,4,6,7,8,10-хексахидро-2Н72 тиопирано[3,2-Ь1[1,71-нафтиридин-9(5Н)-он 1,1-диоксид хидрохлорид Пример 9 А
7-бензил-10-(3-бромо-4-флуорофенил)-3,4,6,7,8,1 0-хексахидро-2НтиопираноГЗ,2-Ь1 (1,71-нафтиридин-9(5Н)-он 1,1 -диоксид
Разтвор на 1Д-бензилпиперидин-3,5-дион (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95,7458-7464) (0.55 g, 2.5 mmol) в етилов алкохол (5 mL) се третира с 2.0М амоняк в етилов алкохол (1.25 mL, 2.5 mmol), бърка се 30 минуи в херметично затворен съд, третира се с тетрахидротиопиран-3-он-1,1-диоксид (0.36 g, 2.5 mmol), третира се с З-бромо-4-флуоробензалдехид (0.51 g, 2.5 mmol), бърка се при 75 °C в продължение на 48 часа, охлажда се и се концентрира. Остатъкът се пречиствачрезърза хроматография върху силикагел (5% етанол/метиленхлорид), при което се получава съединението от заглавието (0.50 g).
MS (ESI(-))m/z 517 (М-Н);
Ή NMR (DMSO-06) δ 2.18 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.6 (q, 2H), 5.0 (s, IH), 7.18-7.5 (m, 8H), 9.5 (s, IH).
Пример 9B винил-10-(3-бромо-4-флуорофенил)-9-оксо-3,4.6,8,9,10-хексахидро2Н-тиопирано[3,2-Ь1 [ 1,71-нафтиридин-7(5Н)-карбоксилат 1,1 -диоксид
Разтвор на продукта от пример 9 А (0.48 g, 0.92 mmol) в THF (5 mL) се третира с винилхлороформат (0.10 mL, 0.94 mmol) и се бърка при стайна температура една нощ. Разтворителят се отстранявай и остатъкът се пречиства чрез ърза хроматография върху силикагел (етилацетат и след това 10% етанол/метилен хлорид), при което се получава съединението от заглавието (0.25 g).
MS (ESI(-)) m/z 497 (М-Н);
Ή NMR (DMSO-iU) δ 2.21 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.28 (m,
2H), 3.5 (m, IH), 3.75 (q, 2H), 4.11 (s, 2H), 5.08 (s, IH), 7.28 (m, 2H),
7.41 (d, IH), 9.5 (brs, IH).
Пример 9 С
10-(3-бромо-4-Флуорофенил)-3,4,6,7,8,10-хексахидро-2Нтиопирано[3,2-Ь1[1,71-нафтиридин-9(5Н)-он 1,1-диоксид хидрохлорид
Разтвор на продукта от пример 9В (0.25 g) в етилов алкохол се третира с 6N HCI (1 mL), вари се 2 часа под обратен хладник, охлажда се до стайна температура и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез ърза хроматография върху силикагел (15% етанол с амоняк анситен метиленхлорид), при което се получава съединението от заглавието (0.09 g) като свободна база, която се превръща в хидрохлоридната сол.
• MS (ESI(-)) m/z 425 (M-H)’;
’Η NMR (DMSO-dg) (свободна база) δ 2.2 (m, 2Η), 2.6 (m, 2Н), 3.15 (s, 2Н), 3.22 (m, 2Н), 3.52 (d, 2Н), 5.02 (s, 1Н), 7.22 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 9.5 (brs, 1H);
Анализ, изч. за: Ci7Hi6N2FBrSO3HC10.5 C2H5OH: C, 44.41; H, 4.14; N, 5.75; Cl, 7.28. Намерено: C, 44.80; H, 4.16; N, 5.68;C1, 7.40.
Пример 10 9-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,6,7,9-хексахидротиено[3,2-Ь1[1,7]нафтиридин-8(4Н)-он 1,1-диоксид хидрохлорид
Пример 10А ® Тетрахидротиофен-З-ол
Разтвор на тетрахидротиофен-3-он (10.2 g, 100 mmol) в етанол (100 mL) се третира бавно с натриев борохидрид (4.3 g, 114 mmol), бърка се 1 час при стайна температура, концентрира се до обем приблизително 50 mL, третира се с вода (400 mL) и се екстрахира с метиленхлорид (Зх). Обединените метиленхлоридни фази се измиват с IN НС1, сушат се (MgSO4), филтруват се и се концентрират, при което се получават 9.0 g от съединението от заглавието като бистро масло, което се използва без допълнително пречистване в следващия етап.
Пример 10В
Т етрахидротиофен-3 -ο л-1,1 -диокси д
Смес от продукта от пример 10А (10.0 g, 96.0 mmol), натриев волфрамат дихидрат (0.315 g, 0.96 mmol) и оцетна киселина (7.5 mL, 130 mmol) във вода (42 mL) се третира при 0 °C с 30 % водороден пероксид (31.6 g, 280 mmol) на капки за 1 час, бърка се 30 минути при 0 °C, бърка се при стайна температура 45 минути, прехвърля се в 100 mm х 190 mm чаша за кристализиране и се концентрира при загряване на парна баня, при което се получава съединението от заглавието като масло, което се използва без допълнително пречистване в следващия О етап.
Пример 10С Тетрахидротиофен-З-он-1,1 -диоксид
При механично разбъркване, разтвор на суровото вещество от пример 10В в ацетон (300 mL) се обработва с реактив на Jones (2.7М, 30 mL общо) на порции вм продължение на 2 часа докато кафявият цвят е устойчив, бърка се 1 час, третира се бавно с изопропилов алкохолл (7.5 mL), бърка се 15 минути, разрежда се с ацетон (400 mL) и се филтрува през целит за да се отделят хромните соли. Филтратът се концентрира и се пречиства хроматографски върху силикагел (1:1 хексан/етилацетат), при което се получават 5.88 g от съединението от заглавието.
!Н NMR (CDC13) δ 3.08 (t, 2Н), 3.58 (t, 2Н), 3.70 (s, 2Н).
Пример 10D
6-бензил-9-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,6.7ч9-хексахидротиено[3.2bll 1.71нафтиридин-8(4Н)-он 1.1-диоксид
Разтвор на К-бензилпиперидин-3,5-дион (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95,7458-7464) (0.55 g, 2.5 mmol) в етилов алкохол (5 mL) се третира с 2.0М амоняк в етилов алкохол (1.25 mL, 2.5 mmol), бърка се 4 часа в херметично затворен съд, обработва се с продукта от пример 10С (0.33 g, 2.5 mmol), третира се с З-бромо-4-флуоробензалдехид (0.51 g, 2.5 mmol), бърка се при 75°С за 48 часа, охлажда се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (5-10% етанол/метиленхлорид), при което се получава съединението от заглавието (0.28 g).
MS (ESI(-)) m/z 501 (М - Н);
]Н NMR (DMSO-сЦ) δ 2.8 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 3.08 -3.3 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.62 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 7.2 - 7.48 (m, 8H), 9.98 (s, 1H).
Пример 10E винил-9-(3-бромо-4-флуорофенил)-8-оксо-2Л5,7,8,9-хексахидротиено[3.2-Ь1[ 1.71нафтиридин-6(4Н)-карбоксилат 1,1-диоксид
Разтвор на продукта от пример 10D (0.22 g, 0.43 метиленхлорид (5 mL) се третира с винилхлороформат (0.10 mL, 0.94 mmol), бърка се една нощ при стайна температура, разрежда се с метиленхлорид и се измива с воден разтвор на натриев бикарбонат. Метиленхлоридната фракция се отделя, изсушава се с натриев сулфат, филтрува се и се концентрира, при което се получава съединението от заглавието (0.28 g).
MS (ESI(-)) m/z 497 (Μ - Η)’] 1HNMR (DMSO-cU) δ 2.88 (m, 2H), 3.1 (m, ЗН), 3.5 (m, 1H), 3.75 (q, 2H),
4.12 (s, 2H), 4.9 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 10.1 (s, 1H).
Пример 10F
9-(3-бромо-4-флуороФенил)-2,3,5,6,7,9-хексахидротиено(3,2-Ь][1,71нафтиридин-8(4Н)-он LI-диоксид хидрохлорид
Продуктът от пример 10Е в етилов алкохол (5 mL) се третира с 6N НС1 (1 mL), вари се под обратен хладник в продължение на 3 часа, охлажда се до стайна температура и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (10% етанол/наситен с амоняк метиленхлорид), при което се получава съединението от заглавието (0.070 g) което се превръща в хидрохлоридната сол.
MS(ESI(-))m/z411 (М-Н)-;
]H NMR (DMSO-cU) δ 2.75 (m, 2H), 3.02 (m, Ш), 3.15 (s, 2H), 3.58 (m,
ЗН), 4.87 (s, IH), 7.25 (d, 2H), 7.43 (d, IH), 9.9 (s, IH);
Анализ, изч. за: Ci6Hi4BrFN2SO3HCl O.5C2H5OH: C, 43.19; H, 3.84; N,
5.93;C1,7.50. Намерено: C, 43.69; H, 3.85; N, 5.83;C1,7.66.
Пример 11 9-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано [3,4-blтиено[2,3-е1-пиридин-8(7Н)-он 1,1 -диоксид
Пример 11A метил-(2-оксопропокси)-ацетат
Разтвор на 2М диметилцинк в толуен (21 mL, 42 mmol) се охлажда до 0 °C под азот, третира се с транс-бензил(хлоро)бис(трифенилфосфин)паладий(И) (0.57 g, 76 mmol), третира се с метил-2(хлороформилметокси)ацетат (12.6 g, 76 mmol) на капки за 0.5 часа, бърка се 0.5 часа прШ 0 °C, бърка се в продължение на 16 часа при стайна температура, обработва се с IM НС1 (40 mL) и след това със солев разтвор (20 mL). Органичната фаза се суши (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (1:2 етилацетат/ хексан), при което се получава съединението от заглавието (5.2 g).
Пример 11В
2Н-пиран-3,5 (4Н.6Н)-дион
Разтвор на продукта от пример 11А (5.0 g, 34 mmol) в диетилетер (40 mL) се добавя на капки за 2.5 часа към 1М разтвор на калиев третбутоксид с температура 0°С (в трет-бутанол, 34 mL) в диетилетер (270 mL). Сместа се обработва с IM НС1 (120 mL), последвано от етилацетат (250 mL) и солев разтвор (50 mL). Фазите се разделят и водната фазасе екстрахира с етилацетат (два пъти, 250 mL). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор (2х, 60 mL), сушат се (MgSO4), филтруват се и се концентрират (като температурата се поддържа под 40 °C), при което се получава съединението от заглавието (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42,11631169) с приблизителна 30 % чистота, което може да се пречисти допълнително чрез хроматография върху силикагел, като се използва
200:1:1:100 етилацетат:мравчена киселина:вода:хексан, при което се получава съединението от заглавието
Пример 11С 5-амино-2Н-пиран-3(6Н)-он
Продуктът от пример 11В с чистота 30% се третира с бензен (60 mL), след това с етанол (20 mL), след това с р-толуенсулфонова киселина (100 mg), и след това се вари под обратен хладник в продължение на 6 часа и се концентрира. Полученият продукт, 5етокси-2Н-пиран-3(6Н)-он, се обработва с 2М амоняк в метанол (100 mL), бърка се 16 часа и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (5% и след това 10 % меатнол/метиленхлорид), при което се получава съединението от заглавието (1.3 g).
MS (DCI/NH3) m/z 114 (M+H)+, 131 (M+NH,)*;
Ή NMR (DMSO-de) δ 3.80 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 5.01 (s, IH), 7.01 (bs, 2H).
Пример IIP 9-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано [3.4-blтиено[2,3-е1-пиридин-8(7Н)-он 1Д-диоксид
Смес от продукта от пример 11С (1.5 g, 13 mmol), З-бромо-4флуоробензалдехид (3.2 g, 16 mmol), тетрахидротиофен-3-оксо-1,1диоксид получен съгласно описанието в (J. Heterocycl. Chem., ν. 27 pp. 1453 (1990)) (1.8 g, 13 mmol) и триетиламин (0.93 mL, 6.6 mmol) в етанол (20 mL) се бърка в херметично затворен съд при 80 °C в продължение на 60 часа, охлажда се и се концентрира до сухо. Остатъкът се третира с етанол (50 mL), след това с 1 М НС1 (в диетилетер, 5 mL), и се вари под обратен хладник 5 минути и 3 часа се държи при стайна температура. Полученото твърдо вещество се
Ί9 събира чрез филтруване, измива се с етанол и се суши 16 часа под вакуум, при което се получава съединнието от заглавието (3.2 g) Точка на топене: > 260 °C;
MS (ESI(+)) m/z 414 (М+Н)+, 431 (M+NHj)*;
MS (ESI(-)) m/z 412 (M-H)“;
1HNMR (DMSO-de) δ 2.85 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 4.90 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 10.14 (s, 1H);
Анализ, изч. за: Ci6Hi3NO4SFBr: C, 46.39; H, 3.16; N, 3.38. Намерено: C, 46.25; H, 3.24; N,3.26.
Пример 12 (+)-9-(3-бромо^4-флуорофенил)-2,3Л9-тетрахидро-4Н-пирано [3,4-blтиено[2,3-е1-пиридин-8(7Н)-он 1,1 -диоксид
Пример 12А (1 R.2S, 5Ю-5-метил-2-( 1 -метил-1 -фенил етил)циклохексил- 9-(3 -бромо4-флуорофенил)-8-оксо-2,3,5,7,8,9-хексахидро-4Н-пирано[3,4-Ь1тиено[2,3-е1-пиридин-4-карбоксилат 1,1 -диоксид
Към суспензия от продукта на пример llD(1.58g, 3.7 mmol) в THF (40 mL) при 0 °C под азотна атмосфера се добавя 1М разтвор на трет-бутоксид в THF (4.1 mL) на капки за 5 минути. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 30 минути, охлажда се до 0 °C, третира се с разтвор от 8-фенилментол хлороформат, получен от ()-8-фенилментол както е описано в (Yamamoto, Y., J.Amer.Chem.Soc. (1992), 114,121-125) (1.31 g, 4.4 mmol) в THF (20 mL) за 5 минути, бърка се 16 часа при стайна температура, разрежда се с метиленхлорид (150 mL) и се измива с водан разтвор на натриев бикарбонат (30 mL). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с метален хлорид (50 mL). Обединените органични фази се сушат (MgSO4), филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (3:2:1 хлороформ/хексан/ диетилетер), при което се получават 0.98 g от по-слабо полярния диастереоизомер.
MS (ESI(+)) m/z 672 (M+H)+, 689 (M+NH4/;
MS (ESI(-)) m/z 670 (M-H)’;
Пример 12B (1 R,25,5Ю-5-метил-2-( 1 -метил-1 -фенилетил)циклохексил- 9-(3-бромо4-флуорофенил)-8-оксо-2Д5,7,8,9-хексахидро-4Н-пираноГЗ,4-Ь1тиено[2,3-е1-пиридин-4-карбоксилат 1,1-диоксид
Замърсеният по-полярен диастереоизомер от пример 12А се хроматографира отново върху силикагел (3:2:1 хлороформ/хексан/ диетилетер), при което се получава 1.0 g чист по-силно полярен © диастереоизомер.
MS (ESI(+)) m/z 672 (М+Н)+, 689 (M+NH4/;
MS (ESI(-)) m/z 670 (M-H).
Пример 12C (+)-9-(3-бромо-4-флуорофенил)-2Д5,9-тетрахидро-4Н-пирано [3,4-blтиено[2,3-е1-пиридин-8(7Н)-он 1,1 -диоксид
Разтвор на съединението от пример 12А (0.98 g, 1.4 mmol) в метанол/метиленхлорид (40 mL/10mL) се дегазира с азот, третира се с 25 % натриев метоксид в метанол (30 капки), бърка се 16 часа, филтрува се през 45 mm шприц-филтър и се концентрира до обем от 5 ® mL метанол. Утаената твърда фаза се събира чрез филтруване, измива се с метанол и се суши под вакуум 16 часа, при което се получава съединението от заглавието (0.36 g).
[а]23 0+117° (DMSO, с 0.925);
MS (ESI(+)) m/z 414 (М+Н)+, 431 (M+NH,/;
MS (ESI(-)) m/z412 (M-H)-;
]H NMR (DMSO-de) δ 2.85 (m, Ш), 3.08 (m, Ш), 3.33-3.42 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 4.90 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 10.14 (s, 1H);
Анализ, изч. за: Ci6Hi3NO4SFBr: C, 46.39; H, 3.16; N, 3.38. Намерено: C, 46.07; H, 3.02; N,3.19.
Пример 13 (-)-9-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано [3,4-blтиено[2,3-е1-пиридин-8(7Н)-он 1,1 -диоксид
Разтвор на съединение от пример 12В (1.0 g, 15 mmol) се обработва, както е описано в пример 12С при което се получава съединението от заглавието (0.40 g).
[a]23 D-117° (DMSO, с 1.01);
MS (ESI(+)) m/z 414 (М+Н)+, 431 (M+NH4)+;
MS (ESI(-)) m/z 412 (M-H)’;
’H NMR (DMSO-ώ;) δ 2.85 (m, IH), 3.08 (m, IH), 3.33-3.42 (m, 2H), 4.03 • (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 4.90 (s, IH), 7.27 (m, 2H), 7.45 (dd, IH), 10.14 (s, IH);
Анализ, изч. за: Ci6Hi3NO4SFBr: C, 46.39; H, 3.16; N, 3.38. Намерено: C, 46.12; H, 3.23; N,3.34.
Пример 14 9-(3-цианофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано[3.4-Ь1тиено[2,3-е1пиридин-8(7Н)-он 1,1 -диоксид
Смес от продукта от пример 11С (0.74 g, 6.5 mmol), 3цианобензалдехид (1.0 g, 7.8 mmol), тетрахидротиофен-З-оксо-1,1диоксид (0.87 g, 6.5 mmol) и триетиламин (0.45 mL, 3.2 mmol) в етанол (20 mL) се бърка в херметично затворен съд в продължение на 60 часа, охлажда се и твърдата фаза се събира чрез филтруване и се измива с етанол. Твърдата фаза се третира с етанол (30 mL) и IM НС1 (в диетилетер, 4 mL), вари се 15 минути под обратен хладник и се държи 16 часа при стайна температура. Съединението от заглавието (1.4 g) се филтрува, измива се с етанол и се суши под вакуум в продължение на 16 часа.
MS (ESI(+)) m/z 360 (M+NH,/;
MS (ESI(-)) m/z 341 (M-H)’;
ΉNMR (DMSO-ck) δ 2.86 (m, IH), 3.09 (m, IH), 3.38 (m, 2H), 4.02 (s,
2H), 4.49 (AB q, 2H), 4.97 (s, IH), 7.49 (t, IH), 7.56-7.68 (m, 3H), 10.14 (s, 1H);
Анализ, изч. за: C17H14N2O4S 0.25 EtOH: С, 59.4; Η, 4.41; Ν, 7.92. Намерено: С, 59.19; Η, 4.40; Ν, 7.88.
Пример 15 (+)-9-(3-цианофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано[3.4-Ь]тиеноГ2,3-е1пиридин-8(7Н)-он 1,1 -диоксид
Пример 15А (1S ,2R, 5 S)- 5 -метил-2-( 1 -метил-1 -фенил етил)циклохексил-9 -(3 цианофенил)-8-оксо-2,3,5,7,8,9-хексахидро-4Н-пирано[3,4-Ь1тиено12,3е]-пиридин-4-карбоксилат 1,1 -диоксид
Продуктът от пример 14 (1.3 g, 3.8 mmol) се обработва както в пример 12А и 12В, при което се получаван 0.50 g от по-слабо полярния диастереоизомер и 0.50 g от по-силно полярния диастереоизомер. (по-слабо полярен диастереоизомер) MS (ESI(+)) m/z 618 (M+NH,/;
MS (ESI(-)) m/z 599 (M-H)’;
(по-силно полярен диастереоизомер)
MS (ESI(+)) m/z 618 (M+NH4/;
MS (ESI(-)) m/z 599 (M-H)’.
Пример 15B (+)-9-(3-цианофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано[3.4-Ь1тиено[2,3-е1пиридин-8(7Н)-он 1,1-диоксид
Суспензия от по-слабо полярния диастереоизомер от пример 15А (0.50 g, 0.83 mmol) в метанол (10 mL) се третира с 25 % натриев метоксид в метанол (30 drops), бърка се 16 часа, филтрува се през 45 mm шприц-филтър, концентрира се до сухо, обработва се с етанол (20 mL), загрява се на парна баня до започване на кристализация и се оставя да постои при стайна температура 5 часа. Твърдата фаза се филтрува, измива се с етанол и се суши под вакуум 16 часа, при което се получава съедиеннието от заглавието (0.15 g).
[а]23 0 +105° (DMSO, с 1.0);
MS (ESI(+)) m/z 360 (M+NH,/;
MS (ESI(-)) m/z 341 (M-H)';
Ή NMR (DMSO-de) δ 2.86 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 4.02 (s,
2H), 4.49 (AB q, 2H), 4.97 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.56-7.68 (m, 3H), 10.14 (s, Ш);
Анализ, изч. за: Ci7H14N2O4S: C, 59.64; H, 4.12; N, 8.18. Намерено: C, 59.39; H, 4.25; N,7.80..
Пример 16 (-)-9-(3-цианофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано[3.4-Ь1тиеноГ2,3-е1пиридин-8(7Н)-он 1,1-диоксид
Суспензия от по-силно полярния диастереоизомер от пример 15А (0.50 g, 0.83 mmol) в метанол (30 mL) и метиленхлорид (5 ml) се третира с 25 % натриев метоксид в метанол (30 капки), бърка се 16 часа, филтрува се през 45 пнп шприц-филтър, третира се с оцетна киселина на капки до изчезване на жълтото оцветяване, концентрира се до сухо, обработва се с етанол (30 mL), загрява се на парна баня до започване на кристализация и се оставя да постои при стайна температура 5 часа. Твърдата фаза се филтрува, измива се с етанол и се суши под вакуум 16 часа, при което се получава съедиеннието от заглавието (0.18 g).
[a]23 D-103°(DMSO,c 1.0);
MS (ESI(+)) m/z 360 (M+NHt/;
MS (ESI(-)) m/z 341 (M-H);
]H NMR (DMSO-d$) δ 2.86 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 4.97 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.56-7.68 (m, 3H), 10.14 (s, 1H);
Анализ, изч. за: Ci7Hi4N2O4S.0.5 H2O: C, 58.86; Η, 4.21; Ν, 8.08. Намерено: С, 58.90; Η, 4.48; Ν, 7.80.
Пример 17
9-(4-хлоро-3-нитрофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано[3.4-Ь1тиено[2,3-е1пиридин-8(7Н)-он 1,1 -диоксид
Смес от продукта от пример 11С (0.74 g, 6.5 mmol), 4-хлоро-Знитробензалдехид (1.5 g, 7.8 mmol), тетрахидротиофен-3-оксо-1,1диоксид (0.87 g, 6.5 mmol) и триетиламин (0.45 mL, 3.2 mmol) в етанол (20 mL) се обработва както в пример 11D, при което се получава остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (5% метанол/метиленхлорид) и кристализира от етанол, при което се получава съединение от заглавието (1.46 g).
MS (ESI(+)) m/z 414 (M+NH4/; MS (ESI(-)) m/z 395 (M-H);
'H NMR (DMSO-ds) δ 2.80-2.93 (m, IH), 3.01-3.13 (m, IH), 3.39 (t, 2H), • 4.04 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 5.02 (s, IH), 7.58 (dd, IH), 7.69 (d, IH),
7.86 (d, IH), 10.22 (s, IH);
Анализ, изч. за: Ci6HI3N2O6SC1 : C, 48.43; H, 3.30; N, 7.06. Намерено: C, 48.13; H, 3.38; N,6.79.
Пример 18 (+)-9-(4-хлоро-3-нитроФенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано[3.4-Ь1тиено[2,3-е1-пиридин-8(7Н)-он LI-диоксид
Пример 18А (lR,2S,5R)-5-MeTnn-2-(l -метил-1 -фенил етил)циклохексил-9-(4-хлоро® 3-нитоофенил)-8-оксо-2,3,5,7,8,9-хексахидро-4Н-пирано[3,4-Ь1тиено(2,3-е]-пиридин-4-карбоксилат 1,1 -диоксид
Продуктът от пример 17 (1.3 g, 3.3 mmol) се обработва както в пример 12А и 12В, при което се получаван 0.71 g от по-слабо полярния диастереоизомер и 0.81 g от по-силно полярния диастереоизомер.
(по-слабо полярен диастереоизомер)
MS (ESI(+)) m/z 672 (Μ+ΝΗι)+;
MS (ESI(-)) m/z 653 (M-H)’;
(по-силно полярен диастереоизомер)
MS (ESI(+)) m/z 672 (M+NH4)4·;
MS (ESI(-)) m/z 653 (M-H)’.
Пример 18B (+)-9-(4-хлоро-3-нитрофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано[3.4-Ь1тиено[2,3-е1-пиридин-8(7Н)-он 1,1 -диоксид
По-слабо полярният диастереоизомер от пример 18А (0.71 g, 1.1 mmol) се обработва както в пример 16, при което се получава съединението от заглавието (0.23 g).
[a]23 D+75°(c=1.0,DMSO); MS (ESI(-)) m/z 395 (М-Н);
!Н NMR (DMSO-dg) δ 2.80-2.93 (m, IH), 3.01-3.13 (m, IH), 3.39 (t, 2H), • 4.04 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 5.02 (s, IH), 7.58 (dd, IH), 7.69 (d, IH),
7.86 (d, IH), 10.22 (s, IH);
Анализ, изч. за: Ci6Hi3N2O6SCl:C, 48.43; H, 3.30; N, 7.06. Намерено: C, 48.26; H, 3.48; N,6.98.
Пример 19 (-)-9-(4-хлоро-3-нитрофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано[3,4-blтиено[2,3-е!-пиридин-8(7Н)-он 1,1 -диоксид
По-силно полярният диастереоизомер от пример I8A (0.81 g, 1.2 mmol) се обработва както в пример 16, при което се получава съединението от заглавието (0.29 g).
W [a]23 D-74°(DMSO, с 0.97);
(ESI(+)) m/z 414 (M+NHJ+;
MS (ESI(-)) m/z 395 (M-H)’;
Ή NMR (DMSO-de) δ 2.80-2.93 (m, IH), 3.01-3.13 (m, IH), 3.39 (t, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 5.02 (s, IH), 7.58 (dd, IH), 7.69 (d, IH),
7.86 (d, IH), 10.22 (s, IH); Анализ, изч. за: Ci6H]3N2O6SCl: C, 48.43; H, 3.30; N, 7.06. Намерено: C, 48.42; H, 3.31; N, 6.91.
Пример 20
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,8,9,10-тетрахидро-1Н-пирано[3,4Ь]-хинолин-4,6(ЗН,7Н) дион,
Смес от продукта от пример 11С (0.23 g, 2.0 mmol), З-бромо-485 флуоробензалдехид (0.49 g, 2.4 mmol), 1,3-циклохександион (0.23 g, 2.0 mmol) и триетиламин (0.14 mL, 1.0 mmol) в етанол (4 mL) се бърка при 80 °C в херметично затворен съд в продължение на 60 часа и се охлажда до стайна температура. Получената твърда фаза се филтрува, измива се с етанол, разтваря се в смес от метиленхлорид/метанол (4:1), загрява се на парна баня за да се отстрани метиленхлоридът и се оставя да кристализира за 4 часа. Кристалите се филтруват, измиват с метанол и се сушат под вакуум за 16 часа, при което се получава съединението от заглавието (0.37 g).
MS (ESI(+)) m/z 392 (M+H)+;
• MS (ESI(-)) m/z 390 (M-H)“;
’H NMR (DMSO-d6) δ 1.76-2.01 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.43-2.64 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.48 (AB q, 2H), 4.90 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 9.82 (bs, 1H);
Анализ, изч. за: CigHisHCLFBr: C, 55.12; H, 3.85; N, 3.57. Намерено: C, 54.99; H, 4.04; N,3.49.
Пример 21
10-(3-бромо-4-флуорофенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Н,5Н-пирано[ 3,4-Ь1тиопирано [2,3 -е!-пиридин-9(8Н)он-1,1 -диоксид.
Смес от продукта от пример 11С (0.23 g, 2.0 mmol), З-бромо-4® флуоробензалдехид (0.49 g, 2.4 mmol), 1,1-диоксотетрахидро-1тиопиран-3-он (Dodd, J.H., J. Heterocyclic Chem., (1990), 27, 1453-1456) (0.30 g, 2.0 mmol) и триетиламин (0.14 mL, 1.0 mmol) в етанол (4 mL) се обработва както е описано в пирмер 14 при което се получава съединението от заглавието (0.25 g).
MS (ESI(+)) m/z 428 (M+H)+, 445 (Μ+ΝΗ,)*;
MS (ESI(-)) m/z 426 (M-H)“;
]H NMR (DMSO-dg) δ 2.22 (m, 2H), 2.41-2.56 (m, 1H), 2.64 (dt, 1H),
3.09-3.35 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.43 (AB q, 2H), 5.06 (s, 1H), 7.25 (m,
2H), 7.41 (dd, 1H), 9.67 (bs, 1H);
Анализ, изч. за: CpHisNC^SFBr: C, 47.68; H, 3.53; N, 3.27. Намерено:
С, 47.36; Η, 3.65; N,3.06.
Пример 22
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5.10-дихидро-1 Н,ЗН-пирано-13,4-Ь] тиопирано[4,3-е]пиридин-4,6(7Н,9Н)-дион.
Смес от продукта от пример 11С (0.23 g, 2.0 mmol), З-бромо-4флуоробензалдехид (0.49 g, 2.4 mmol), тиопиран-3,5-дион (Fennel, Е.А., J. Amer. Chem. Soc., (1955), 77,4241-4244) (0.26 g, 2.0 mmol) и триетиламин (0.14 mL, 1.0 mmol) в етанол (4 mL) се обработва както в пример 20, при което се получава съединението от заглавието (0.37 g). MS (ESI(+)) m/z 410 (M+H)+, 427 (M+NH4H;
• MS (ESI(-)) m/z 408 (M-H)‘;
Ή NMR (DMSO-de) δ 3.12 (d, IH), 3.50 (d, 2H), 3.81 (dd, IH), 4.03 (s, 2H), 4.48 (AB q, 2H), 4.97 (s, IH), 7.20 (ddd, IH), 7.26 (t, IH), 7.40 (dd, IH), 9.98 (bs, IH);
Анализ, изч. за: CnHnNChSFBr: C, 49.77; H, 3.19; N, 3.41. Намерено: C, 49.43; H, 3.28; N,3.21.
Пример 23 5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,7,8,9-тетрахидроциклопента[Ь1пирано[4,3-е]пиридин-4,6 (1Н,ЗН)дион.
Смес от продукта от пример 11С (0.23 g, 2.0 mmol), З-бромо-4флуоробензалдехид (0.49 g, 2.4 mmol), 1,3-циклопентандион (0.20 g, 2.0 mmol) и триетиламин (0.14 mL, 1.0 mmol) в етанол (4 mL) се обработва както е описано в пирмер 14. Твърдата фаза се разтваря в смес от метиленхлорид/метанол (4:1), загрява се на парна баня за да се отстрани метиленхлоридът и се оставя 4 часа да кристализира. Кристалите се филтруват, измиват се с метанол и 16 часа се сушат под вакуум, при което се получава съединението от заглавието (0.14 g). MS (ESI(+)) m/z 378 (M+H)+, 395 (M+NHQ4;
MS (ESI(-)) m/z 376 (M-H)’;
Ή NMR (DMSO-de) δ 2.31 (t, 2H), 2.59 (dt, IH), 2.73 (dt, IH), 4.04 (s, 2H), 4.53 (AB q, 2H), 4.71 (s, IH), 7.22 (m, 2H), 7.43 (dd, IH), 10.36 (bs,
IH);
Анализ, изч. за: СрНвЬЮзГВг: С, 53.99; Н, 3.46; N, 3.70. Намерено: С, 53.68; Н, 3.63; N,3.63.
Пример 24
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,8,9,10-тетрахидро-Ш-пирано [3,4Ь1Г1,71нафтиридин-4,6(ЗН,7Н)-дион хидрохлорид.
Пример 24А
8-бензил-5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,8,9,10-тетрахидро-1Нпирано Г3,4-Ь1 [1,71нафтиридин-4,6 (ЗН,7Н)-дион
Смес от продукта на пример 11С (0.13 g, 1.1 mmol), З-бромо-4флуоробензалдехид (0.28 g, 1.4 mmol), Н-бензилпиперидин-3,5-дион (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464) (0.23 g, 1.1 mmol) и триетиламин (0.14 mL, 1.0 mmol) в етанол (3 mL) се обработва както в пример 2А, при което се получава съединението от заглавието (0.35 g). MS (ESI(+)) m/z 483 (M+H)+, 505 (Μ+ΝΗ^;
MS (ESI(-)) m/z 481 (M-H)’.
Пример 24B винил-5-(3-бромо-4-флуорофенил)-4,6-диоксо-4,5,6,7,9,10-хексахидро1Н-пираноГЗ,4-Ь1[1,7]нафтиридин-8 (ЗН)карбоксилат
Разтвор на продукта от пример 24А (0.29 g, 0.69 mmol) в метиленхлорид (4 mL) се третира с винилхлороформат (0.10 mL, 1.2 mmol) и се обработва както в пример 2В. След пречистване с бърза хроматография върху силикагел (EtOAc) се получава съединението от заглавието (0.13 g).
MS (ESI(+)) m/z 463 (M+H)+, 480 (M+NH|)+;
MS (ESI(-)) m/z 461 (M-H)’
Пример 24C
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,8,9,10-тетрахидро-1Н-пирано [3,4b] [ 1,7]нафтиридин-4,6(ЗН,7Н)-дион хидрохлорид.
Разтвор на съединение от пример 24В в етанол (10 mL) се третира с 6N HCI (5 mL), вари се под обратен хладник 3 часа и се
концентрира. След пречистване с бърза хромтография върху силикагел (10% метанол/ с амоняк наситен метиленхлорид), се получава съединението от заглавието (0.080 g), което се превръща в хидрохлоридната сол,.
Точка на топене: 232-235 °C;
MS (ESI(+)) m/z 393 (М+Н)+, 410 (M+NH,/;
MS (ESI(-)) m/z 391 (M-H)’;
]H NMR (DMSO-ck) δ 3.78 (AB q, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.54 (AB q, 2H), 4.95 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 9.86 (bs, 2H), 10.71 (s, 1H);
Анализ, изч. за: CjjH^OsFBrHzO.O^ EtOH : C, 45.77; H, 4.06; N, 6.10. Намерено: C, 45.89; H, 4.23; N, 5.91.
Пример 25
9-(3 -бромо-4-флуорофенил)-5,9-дихидро-ЗН-фуро [3,4-Ь]пирано [4.3 -el пиридин-1,8(4Н,7Н)-дион
Пример 25А метил-4-(3-бромо-4-флуорофенил-2-метил-5-оксо-4,5,6,8-тетрахидро1Н-пирано[3.4-Ь1пиридин-3-карбоксилат
Смес от тетрахидрофуран-3,5-дион (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169) (1.4 g, 12 mmol), З-бромо-4-флуоробензалдехид (3.0 g, 15 mmol), метил-3-аминокротонат (1.4 g, 12 mmol) и етилов алкохол (10 mL) се обработва както е описано в пример 2А. След пречистване с бърза хроматография върху силикагел (1% след това 2% и след това 5% метилов алкохол/метиленхлорид), се получава съединението от заглавието (2.4 g) като твърдо вещество.
Точка на топене: 206-208 °C.
Пример 25В метил-4-(3 -бромо-4-фл уорофенил-2-(бромометил)-5 -оксо-4,5,6,8тетрахидро-1 Н-пирано [3,4-Ь1 пиридин-3 -карбоксилат
Разтвор на продукта от пример 25А (0.87 g, 2.2 mmol) в хлороформ (10 mL) се охлажда до -10 °C, обработва се с пиридин (0.21 mL, 2.6 mmol), след това c пиридиниев трибромид (0.84 g, 2.6 mmol), бърка се 1 час, разрежда се с метиле-хлорид (150 mL) и се измива с IN HCI (25 mL). Органичната фаза се суши (MgS04), филтрува и концентрира. Остатъкът се пречиства чрезърза хроматография върху силикагел (1% и след това 2% метанол/метиленхлорид), при което се получава съединението от заглавието (0.68 g) под формата на масло.
Пример 25С
9-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,9-дихидро-ЗН-фуро[3.4-Ь1пирано(4.3-е1пиридин-1,8(4Н,7Н)-дион
Продуктът от пример 25В (0.30 g, 0.63 mmol) се загрява до 130 °C за 15 минути и се охлажда до стайна температура. Остатъкът се третира с метиленхлорид и полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване, измива се с метиленхлорид и се суши, при което се получава съединението от заглавието (0.074 g) под формата на бяло твърдо вещество.
Точка на топене: 166-168 °C;
MS (ESI(+)) m/z 380 (М+Н)+, 397 (M+NH4/;
MS (ESI(-)) m/z 378 (M-H)’;
]H NMR (DMSO-de) δ 4.06 (s, 2H), 4.54 (AB q, 2H), 4.75 (s, IH), 4.88 (d, IH), 5.03 (d, IH), 7.28 (d, 2H), 7.48 (d, IH), 10.50 (s, IH);
Анализ, изч. за: Ci6HiiNO4FBr: C, 50.55; H, 2.92; N, 3.68. Намерено: C, 50.28; H, 3.03; N,3.61.
Пример 26 9-(3-бромо-4-флуорофенил)-2-метил-2,3,5,9-тетрахидропирано (3,4-blпироло[3,4-е1пиридин-1.8(4Н,7Н)-дион
Разтвор на продукта от пример 25В (0.16 g, 0.34 mmol) и 2М метиламин в метанол (3.5 mL, 7.0 mmol) се бърка 16 часа при стайна температура и се концентрира. След пречистване на остатъка върху силикагел (5 % и след това 10 % метанол в метиленхлорид), се получава масло, което се кристализира от етанол, филтрува се и се суши, при което се получава съединенето от заглавието (0.016 g) под формата на бяло твърдо вещество.
MS (ESI(+)) m/z 393 (М+Н)+;
MS (ESI(-)) m/z 391 (M-H)’;
Ή NMR (DMSO-de) δ 2.81 (s, 3H), 3.98 (d, IH), 4.03 (s, 2H), 4.15 (d, IH), 4.50 (AB q, 2H), 4.75 (s, IH), 7.23 (m, 2H), 7.46 (dd, IH), 10.11 (s, IH);
Анализ, изч. за: C17H14N2O3FB1O.5 H2O: C, 50.76; Η, 3.76; Ν, 6.96. Намерено:С, 50.64; Η, 3.66; Ν, 6.59.
Пример 27
9-(3-бромо-4-4)луорофенил)-2,3,5,9-тетрахидропирано[3.4-Ь1пироло[ЗД-е]пиридин-1.8(4Н,7Н)-дион
Продуктът от пример 25В (0.22 g, 0.46 mmol) се третира с 1:1 смес амоняк:метанол (60 mL) и се бърка 2.5 дни при стайна температура в реактор на Parr. Разтворителят се оставя да се изпари и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (5 % и след това 10% метанол в метиленхлорид), при което се получава съединението от заглавиео (0.026 g) като твърдо вещество.
Точка на топене: > 260 °C;
MS (ESI(+)) m/z 379 (М+Н)+, 396 (Μ+ΝΗ,Γ;
MS (ESI(-)) m/z 377 (M-H)';
Ή NMR (DMSO-de) 8 3.90 (d, IH), 4.03 (s, 2H), 4.07 (d, IH), 4.50 (AB q, 2H), 4.75 (s, IH), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.44 (dd, IH), 7.59 (s, IH), 10.09 (s, IH);
Анализ, изч. за: Ci6Hi2N203FBr0.5 H2O: C, 49.50; Η, 3.38; Ν, 7.22. Намерено:С, 49.34; Η, 3.26; Ν, 7.21.
Пример 28 5-(4-хлоро-3-нитрофенил)-5Д0-дихидро-1Н,ЗН-дипирано[3,4-Ь;43-е1пиридин-4,6(7Н,9Н)-дион
Смес от тетрахидропиран-3,5-дион (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169) (0.27 g, 2.4 mmol), 4-хлоро-З-нитробензалдехид (0.54 g, 2.9 mmol) и продукта от пример 1 IC (0.27 g, 2.4 mmol) в етанол (3 mL) се загрява до 80 °C в продължение на бОаса и след това се оставя да стои 5 часа при стайна температура. Твърдата фаза се събира чрез филтруване, измива се с етанол, разтваря се в 1:1 метанол/метиленхлорид, филтрува се, загрява се на парна баня (като метиленхлорид се заменя с метанол и сместа се концентрира до приблизително 5 mL) и се оставя да стои 2 часа при стайна температура. Полученото твърдо вещество се филтрува, измива с метанол и сущи, при което се получава съединението от заглавието (0.061 g).
Точка на топене: > 260°С;
• MS (ESI(+)) m/z 377 (М+Н)+;
MS (ESI(-)) m/z 375 (M-H)’;
’H NMR (DMSO-cU) δ 4.06 (s, 4H), 4.51 (AB q, 4H), 5.02 (s, IH), 7.54 (dd, IH), 7.68 (d, IH), 7.79 (d, IH), 10.18 (bs, IH);
Анализ, изч. за: C17H13N2O6CI: C, 54.20; H, 3.48; N, 7.44. Намерено:С, 53.84; H, 3.81; N,7.14.
Пример 29
5-(3 -цианофенил)-5,10-дихидро-1 Н,ЗН-дипирано- [3,4-b :4,3 -е] пиридин-4,6 (7Н,9Н)дион,
Смес от тетрахидропиран-3,5-дион (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169) (0.27 g, 2.4 mmol), 3-цианобензалдехид (0.54 g, 2.9 mmol) и продукта от пример ИС (0.27 g, 2.4 mmol) в етанол (3 mL) се загрява до 80 °C в продължение на 60 часа, охлажда се и се концентрира. Остатъкът се пречистварез хроматография върху силикагел (5 % метанол в метиленхлорид), при което се получава продукт, който се разтваря в 1:5 метанол :метиленхлорид, филтрува се, концентрира се на парна баня до отстраняване на метиленхлорид и се оставя 16 часа да стои при стайна температура. Полученото твърдо вещество се филтрува, измива с метанол и се суши, при което се получава съединението от заглавието (0.062 g).
Точка на топене: > 260;
MS (ESI(+)) m/z 323 (M+H)+;
MS (ESI(-)) m/z 321 (M-H)’;
]H NMR (DMS0-d6) δ 4.05 (s, 4H), 4.51 (AB q, 4H), 4.99 (s, 1H), 7.48 (m,
1H), 7.54-7.64 (m,2H), 10.12 (bs, 1H);
Анализ, изч. за: Ci8Hi4N2O4: C, 67.08; H, 4.38; N, 8.69. Намерено.С, 66.76; H, 4.67; N, 8.56.
Пример 30
5-(4-флуоро-3-йодофенил)-5,10-дихидро-1 Н,ЗН-дипирано-[3,4Ь:4,3-е]пиридин-4,6 (7Н,9Н)-дион
Пример ЗОА
З-амино-4-флуоробензил алкохол
З-Амино-4-флуоробензоена киселина (15 g, 97 mmol) в тетрахидрофуран при 0 °C се третира с 1.0М борантетрахидрофуранов комплекс (50 mL), бърка се една нощ при стайна температура, обработва се допълнително с 130 mL 1.0М борантетрахидрофуранов комплекс, бърка се 10 часа, прекъсва се чрез добавяне на метанол, бърка се 3 часа при стайна температура, концентрира се и се разпределя между воден разтвор на натриев бикарбонат/метиленхлорид. Метиленхлоридната фаза се отделя, суши (натриев сулфат), филтрува и концентрира. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (етилацетат/хексан 1:1), при което се получават 7.0 g от съединението от заглавието.
’Н NMR (CDC13) δ 4.58 (s, 2Н), 6.67 (br m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.95 (t, 1H).
Пример ЗОВ
4-Флуоро-З -йодобензилалкохол
Продуктът от пример ЗОА (7.0 g, 50 mmol) във вода (100 mL) при 0 °C се третира бавно с концентрирана на сярна киселина (30 mL) със скорост да се поддържа температурата под 10 °C и след това на капки се прибавя воден разтвор на натриев нитрит (3.45 g, 50 mmol). Този разтвор след това се прибавя към разтвор на калиев йодид (8.13 g, 50 mmol) във вода (15 mL), загрява се до 60 °C в продължение на 2 часа, охлажда се и се екстрахира с метиленхлорид. Фазата на метиленхлорид се промива с 10% натриев хидроксид, промива се с 1М натриев тиосулфат, промива се с 10% солна киселина, промива се с воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се (натриев сулфат) и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (етилацетат/хексан 7:3), при което се получават 6.4 g от съединението от заглавието.
’Н NMR (CDC13) δ 1.69 (t, 1Н), 4.66 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H).
Пример 30C
4-флуоро-З-йодобензалдехид
Продуктът от пример ЗОВ (6.4 g, 26 mmol) в хлороформ (300 mL) се третира с манганов диоксид (4.5 g, 50 mmol), бърка се през нощта, третира се с още една порция манганов диоксид (2.25 g), бърка се през нощта, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел1 (етилацетат/хексан 1:4), при което се получават 1.9 g от съединението от заглавието.
Ή NMR (CDCI3) δ 7.23 (t, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.32 (dd, 1H), 9.91 (s, 1H).
Пример 30D
5-(4-флуоро-3-йодофенил-5,10-дихидро-1Н,ЗН-дипирано[3,4-Ь:4,3-е1пиридин-4,6(7Н,9Н)-дион
Смес от 30 % чист продукт от пример 11В (тетрахидропиран-
3,5-дион) (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169) (0.365 g, 2.4 mmol), продукта от пример ЗОС (0.20 g, 0.80 mmol) и продукта от пример 11С (0.090 g, 0.80 mmol) в етанол (2 mL) се обработва, както е описано в пример 29, при което се получава съединението от заглавието (0.087 g) като бяло твърдо вещество.
Точка на топене > 260 °C;
’Н NMR (DMSO-d6) δ 4.05 (s, 4Н), 4.50 (AB q, 4H), 4.90 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.57 (dd, 1H), 10.10 (bs, 1H);
MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+;
MS (ESI-) m/z 440 (M-H)';
Анализ: Изчислено за Ci7H13NO4FI: C, 46.28; H, 2.97; N, 3.17.
Намерено: C, 45.38; H, 3.68; N, 2.91.
Пример 31
5-(5-бромо-2-хидроксифенил)-5Д0-дихидро-1Н,ЗН-дипираноГЗ,4-Ь:4,3е1-пиридин-4,6(7Н,9Н)-дион
Смес от 30 % чист продукт от пример 11В (тетрахидропиран-
3,5-дион) (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169) (0.81 g, 1.7 mmol), 5-бромосалицилалдехид (0.43 g, 2.2 mmol) и продукта от пример 11С (0.20 g, 1.7 mmol) в етанол (4 mL) се загрява до 80 °C в продължение на 60 часа и след това се оставя 4 часа при стайна температура. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване, промива се с етанол и се суши, при кото се получава съеднението от заглавието (0.12 g).
т.т. > 260 °C;
MS (ESI(+)) m/z 392 (М+Н)+;
MS (ESI(-)) m/z 390 (M-H)’;
Ή NMR (DMSO-d6) δ 4.03 (s, 4H), 4.48 (AB q, 4H), 4.93 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 9.50 (s, 1H), 10.09 (bs, 1H);
Анализ. Изчислено за Ci7Hi4NO5Br: C, 52.06; H, 3.60; N, 3.57. Намерено: C, 51.81; H, 3.45; N, 3.48.
Пример 32
5-[4-флуоро-3-(трифлуорометил)фенил1-5.10-дихидро-1Н,ЗНдипирано[3,4-Ь:4,3-е1-пиридин-4,6(7Н,9Н)-дион
Смес от 30 % чист продукт от пример 11В (тетрахидропиран3,5-дион) (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169) (0.81 g, 1.7 mmol), 4-флуоро-3-(трифлуорометил)бензалдехид (0.42 g, 2.2 mmol) и продукта от пример 11С (0.20 g, 1.7 mmol) в етанол (4 mL) се обработва, както е описано в пример 31, при което се получава съединението от заглавието (0.12 g) като бяло твърдо вещество.
т.т > 260 °C;
MS (ESI(+)) m/z 384 (M+H)+, 401 (Μ+ΝΗ,Η;
MS (ESI(-)) m/z 382 (M-H)';
’H NMR (DMSO-d6) δ 4.06 (s, 4H), 4.51 (AB q, 4H), 5.01 (s, IH), 7.40 (t,
IH), 7.52 (d, 2H), 10.11(bs, IH);
Анализ. Изчислена за Ci8Hi3NO4F4: C, 56.40; H, 3.42; N, 3.65. Намерено: C, 56.13; H, 3.62; N, 3.45.
Пример 33
5-(3,4-дихлорофенил)-5Д0-дихидро-1Н»ЗН-дипирано(3,4-Ь:4,3-е1пиридин-4,6(7Н,9Н)-дион
Смес от 30 % чист продукт от пример 11В (тетрахидропиран-
3,5-дион) (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169) (0.81 g, 1.7 mmol), 3,4-дихлоробензалдехид (0.39 g, 2.2 mmol) и продукта от пример 11С (0.20 g, 1.7 mmol) в етанол (4 mL) се обработва, както е описано в пример 31, при което се получава съединението от заглавието (0.15 g) като бяло твърдо вещество.
Т.т >260 °C;
MS (ESI(+)) m/z 366 (М+Н)+, 383 (M+NH4)+;
MS (ESI(-)) m/z 364 (M-H)’;
]H NMR (DMSO-d6) δ 4.05 (s, 4H), 4.50 (AB q, 4H), 4.94 (s, IH), 7.19 (dd, IH), 7.36 (d, IH), 7.53 (d, IH), 10.12 (bs, IH);
Анализ. Изчислено за Ci7Hi3NO4C12 0.375 C2H6O: C, 55.60; Η, 4.01; Ν, 3.65. Намерено: С, 55.21; Η, 3.64; Ν, 3.36.
Пример 34 5-(2Д.З-бензоксадиазол-5-ил)-5Д0-дихидро-1Н.ЗН-дипирано[3,4-Ь:4,3е!пиридин-4,6(7Н.9Н)-дион
Смес от тетрахидрофуран-3,5-дион (Terasawa, J. Org. Chem.
(1977), 42, 1163-1169) (0.27 g, 2.4 mmol), 2,1,3-бензоксадиазол-5карбоксалдехид (Gasco, A. M. Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther. (1996), 31,310) (0.54 g, 2.9 mmol) и съединението от пример 11С (0.27 g, 2.4 mmol) в етанол (3 mL) се обработва както е описано в пример 29, при което се получава съединението от заглавието (0.088) под формата на твърдо вещество.
Т.т. > 260 °C;
MS (ESI(-)) m/z 338 (M-H);
Ή NMR (DMSO-сЦ) δ 4.08 (s, 4Η), 4.54 (AB q, 4H), 5.06 (s, Ш), 7.61 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 10.23 (bs, 1H);
Анализ, изч. за: C17H13N3O5 0.5 С2НбО: С, 59.15; Н, 4.26; N, 11.83. Намерено: С, 59.09; Н, 4.32; N, 11.99.
Пример 35
5-(5-нитро-2-тиенил)-5Д0-дихидро-1Н,ЗН-дипирано[3,4-Ь:4,3е1пиридин-4,6(7Н,9Н)-дион
Смес от 30 % чист продукт от пример 11В (тетрахидропиран-
3,5-dione) (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169) (0.60 g, 1.3 mmol), 5-нитро-2-тиофен карбоксалдехид (0.25 g, 1.6 mmol) и продукта от пример 11С (0.15 g, 1.3 mmol) в етанол (3 ml) се обработва както е описано в пример 29, при което се получава съединението от заглавието (0.087 g) като твърдо вещество.
MS (ESI(+)) m/z 366 (M+NH4Z;
MS (ESI(-)) m/z 347 (M-H);
’H NMR (DMSOA) 8 4.10 (dd, 2H), 4.17 (d, 2H), 4.52 (AB q, 4H), 5.22 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 10.35 (s, 1H);
Анализ, изч. за: Ci3Hi2N2O6S.0.25 H2O.0.25 С2НбО: С, 51.10; Η, 3.87; Ν, 7.69. Намерено: С, 51.04; Н, 3.92; Ν, 7.41.
Пример 36 5-(5-нитро-3-тиенил)-5Д0-дихидро-1Н,ЗН-дипирано[3,4-Ь:4,3-е1пиридин-4,6(7Н,9Н)-дион
Смес от 30 % чист продукт от пример ИВ (тетрахидропиран3,5-dione) (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169) (0.60 g, 1.3 mmol), 2-нитротиофен-4-карбоксалдехид (0.25 g, 1.6 mmol) и продукта от пример 11С (0.15 g, 1.3 mmol) в етанол (3 ml) се обработва както е описано в пример 29, при което се получава съединението от заглавието (0.084 g) като твърдо вещество.
Т.т. > 260 °C;
MS (ESI(+)) m/z 366 (M+NH,/;
MS (ESI(-)) m/z 347 (M-H)’;
1 NMR (DMSO-dg) 8 4.09 (AB q, 4H), 4.50 (AB q, 4H), 5.01 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.76 (d,!H), 10.15 (bs,lH);
Анализ, изч. за: Ci5Hi2N2O6S.0.25 H2O: C, 51.06; Η, 3.57; Ν, 7.94. Намерено: С, 51.33; Η, 3.78; Ν, 7.57.
Пример 37 9-(4-флуоро-3-йодофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано-[3,4-Ь]тиено[2,3-е]пиридин-8 (7Н)он-1 -диоксид
Пример 37А трет-бутил-9-(3 -бромо-4-флуорофенил)-8-оксо-2,3,5,7,8,9хексахидро-4Н-пирано-[3,4-Ь]тиено[2,3-е]-пиридин-4-карбоксилат-1,1диоксид,
Смес от продукта от пример 12С (0.040 g, 0.096 mmol), ди-третбутил дикарбонат (0.12 g, 0.55 mmol) и 4-диметиламинопиридин (0.0020 g, 0.016 mmol) в ацетонитрил ( 3 mL) се бърка 2 часа при сатйна температура и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (2:1 и след това 1:1 хексан: етилацетат), при което се получава съединението от заглавието (0.035 g), което при стоене кристализира.
MS (ESI(+)) m/z 531 (Μ+ΝΗ^.
Пример 37Β трет-бутил-9-[4-флуоро-3-(триметилстанил) фенил]-8-оксо2,3,5,7,8,9-хексахидро-4Н-пирано-[3,4-Ь]тиено[2,3-е]-пиридин-4карбоксилат-1,1 -диоксид,
Смес от продукта от пример 37А (0.035 g, 0.068 mmol) в безводен 1,4-диоксан (1 mL) под азотна атмосфера се третира с хексаметилдитин (0.14 mL, 0.5 mmol), третира се с тетракис (трифенилфосфин)паладий(О) (0.050g, 0.043 mmol), бърка се при 100 °C 1 час, охлажда се до стайна температура и се концентрира.
Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (3:2 хексан:етилацетат), при което се получава съединението от заглавието (0.031 g), което кристализира при стоене.
MS (ESI(+)) m/z 598 (М+Н)+.
Пример 37С 9-(4-флуоро-3-йодофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано-[3,4-Ь]тиено[2,3-е]пиридин-8(7Н)он-1,1 -диоксид
Смес от продукта от пример 37В (0.023 g, 0.038 mmol) в 1 % оцетна киселина в метанол (25 mL) се третира с N-хлоросукцинимид (0.010 g, 0.077 mmol), след това се третира с натриев йодид (0.011 g, 0.077 mmol), бърка се 10 минути, третира се с разпратен натриев тиосулфат пентахидрат (0.020 g, 0.080 mmol), бърка се 10 минути и се концентрира до сухо. Осатъкът се третира с трифлуороцетна киселина (3 mL), бърка се при стайна температура 15 минути и се концентрира до сухо. Остатъкът се обработва с трифлуороцетна киселина (3 ml), загрява се внимателно на пара 1 минута, охлажда се до стайна температура и се концентрира до сухо. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (2% метанол и след това 5% метанол в метиленхлорид), при което се получава съединението от заглавието (0.0156 g).
Т.т. >260°С;
MS (ESI(-)) m/z 460 (М-Н)’;
JH NMR (DMSO-cU) δ 2.77-2.90 (m, IH), 3.01-3.14 (m, IH), 3.32-3.43 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 4.87 (s, IH), 7.16 (t, IH), 7.24 (m, IH), 7.59 (dd, IH), 10.13 (bs, IH);
Анализ, изч. за: Ci6Hi3NO4SFI: C, 41.66; H, 2.84; N, 3.04. Намерено: C, 41.28; H, 2.79; N,2.87.
Пример 38
5-(3-хлоро-4-флуорофенил)-2,3,5,7,8,9-хексахидро-1Нциклопента[Ь] [1,7]нафтиридин-4,6-дион хидрохлорид
100
Пример 38 A
2-бензил-5-(3-хлоро-4-Флуорофенил)-2,3.5,7,8,9-хексахидро-1Нциклопента[Ь1П,7]нафтиридин-4,6-дион
Смес от 3-амино-2-циклопентен-1-он (Kikani, В.В., Synthesis, (1991), 2, 176) (0.78 g, 8 mmol), З-хлоро-4-флуоробензалдехид (1.12 g, 8 mmol), и М-бензилпиперидин-3,5-дион (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464) (1.78 g, 8 mmol) в етанол (8 mL) се обработва както в пример 5 А, при което се оплучават 1.8 g от съединението от заглавието.
MS(ESI(-))m/z421 (М-Н)“;
Ή NMR (DMSO-ds) δ 2.3 (m, 2Η), 2.5-2.72 (m, 2Н), 3.07 (Abqu,2H), 3.5 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.42 (m, 7H), 10.28 (s, 1H).
Example 38B (1К,25,5Ю-5-метил-2-(1-метил-1-фенилетил)циклохексил-5-(3-хлоро4-флуорофенил)-4,6-диоксо-1,3,4,5,6,7,8,9-октахидро-2НциклопентаГЬ] ί 1,71 нафтири дин-2-карбоксилат
Продуктът от пример 38А (1.8 g, 4.3 mmol) се преработва както в пример 5В, при което се получават 0.2 g от съединението от заглавието като по-слабо полярен изомер.
MS (ESI(-)) m/z 589 (M-H)'.
Пример 38С 5-(3-хлоро-4-флуорофенил)-2,3,5,7,8,9-хексахидро-1Нциклопента[Ь] [ 1,7]нафтиридин-4,6-дион хидрохлорид
Продуктът от пример 38В (0.2 g, 0.33 mmol) се третира с 48% бромоводород в оцетна киселина (4 mL), бърка се в продължение на 72 часа, неутрализира се с концентриран амониев хидроксид, и се екстрахира с метиленхлорид (Зх). Обединените органични фази се сушат (Na2SO4), филтруват се и се концентрират. След пречистване на остатъка върху силикагел (10% етанол/с амоняк наситен метиленхлорид), при което се получава съединението от заглавието
100
101 (0.03 g), което се превръща в НС1 сол. MS (ESI(-)) m/z 331 (М-Н);
1 NMR (DMSO-cU) δ 2.28 (t, 2H), 2.52-2.7 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.6 (m,
2H), 4.68 (s, IH), 7.2 (m, IH), 7.23 (t, IH), 7.32 (dd, IH), 10.18 (s, IH);
Анализ, изч. за: C17H14N2FCIO2HC.I2H2O: C, 50.49; Η, 4.51; Ν, 6.73.
Намерено: С, 49.52; Η, 4.26; Ν, 6.09.
Пример 39
9-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,6,7,9-тетрахидрофуро[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-1,8(ЗН,4Н)-дион хидрохлорид
Пример 39А метил-7-бензил-4-(3-бромоо-4-флуорофенил)-2-метил-5-оксо1,4,5,6,7,8-хексахидро|~1,71нафтиридин-3-карбоксилат
Разтвор на метил-3-аминокротонат (0.58 g, 5 mmol), З-бромо-4флуоробензалдехид (1.0 g, 5 mmol) и Н-бензилпиперидин-3,5-дион (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464) (1.1 g, 5 mmol) в етанол (5 mL) се вари под обратен хладник в херметично затворен съд 24 часа и се концентрира. След пречистване на остатъка върху силикагел, елуиране с 5% етанол/метиленхлорид, се получава съединението от заглавието (1.3 g) като жълта пяна.
MS (ESI(-)) m/z 485 (М-Н);
Пример 39В
6-бензил-9-(3-бромо-4-флуорофенил)- 5,6,7,9-тетрахидрофуро[3,4Ь1 [ 1,71нафтиридин-1,8(ЗН,4Н)-дион
Разтвор на продукта от 39А (3.1 g, 6.3 mmol) в хлороформ (50 mL) се охлажда до 0 °C, третира се с 90 % пиридиниев трибромид (2.45 g, 6.9 mmol), загравя се до стайна температура, бърка се в продължение на 16 часа и се измива с вода. Хлороформатната фаза се отделя, суши се (MgSOzi), филтрува се, вари се под обратен хладник в продължение на 16 часа и се охлажда върху ледена баня. Получената утайка се събира чрез филтруване и се суши, при което се оплучава съединението от заглавиието (2.1 g) като светлокафяви кристали.
MS (ESI(-))m/z467 (М-Н)’;
101
102 1HNMR (DMSO-d6) δ 3.08 (AB q, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.65 (d,2H), 4.7 (s,
1H), 4.9 (AB q, 2H), 7.3 (m, 7H), 7.47 (m, 1H). 10.1 (1H).
Пример 39C
9-(3 -бромо-4-флуорофенил)-5,6,7,9-тетрахидрофуро [3,4-b][l,7]нафтиридин-1,8(ЗН,4Н)-дион хидрохлорид
Разтвор ан продукта от пример 39В (0.35 g, 0.75 mmol) в метиленхлорид (10 ml) се третира с винилхлороформат (0.1 mL, 1.2 mmol), бърка се при стайна температура в продължение на 16 часа, концентрира се до сухо, третира се с етанол (10 mL), третира се с 6N НС1 (3 mL), вари се 5 часа под обратен хладник и се концентрира до сухо. След пречистване на остатъка върху силикагел (10:90:1 етанол/метиленхлорид/наситен амониев хидроксид) води до съединението от заглавието (0.08 g), което се превръща в НС1 сол.
Т.т. 255-257 °C;
MS (ESI(-)) m/z 377 (M-H)’;
Ή NMR (DMSO-d6) δ 3.2 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.7 (s, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 10.25 (s, 1H);
Анализ, изч. за: C^Hn^FBrOsHCl 0.5 C2H5OH: C, 46.65; H, 3.45; N, 6.40. Намерено: C, 46.99; H, 3.69; N, 6.42.
Пример 40 9-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,6,7,9-тетрахидрофуро[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-1,8(ЗН,4Н)-дион хидрохлорид
Пример 40А (1 R,2S,5R)-5-метил-2-(1-м етил-1-фенил етил )циклохексил- 9-(3-бромо4-флуорофенил)-1,8-диоксо-1,4,5,7,8,9-хексахидрофуро-13,4-Ь1
11,7]нафтиридин-6(ЗН)-карбоксилат
Разтвор на продукта от пример 39С (1.46 g, 2.13 mmol) в тетрахидрофуран (70 ml) се третира с 8-фенилментол хлороформат, получен от (-)-8-фенилментол както е описано в (Yamamoto, Y.,
J.Amer.Chem.Soc. (1992), 114, 121-125) (1.1 g, 3.74 mmol), вари се 36 часа под обратен хладник, филтрува се за да се отстрани нереагирал
102
103 изоден материал и се концентрира. След пречистване на остатъка върху силикагел (9:9:2 метиленхлорид/етилацетат/хексан) води до получаване на съединението от заглавието (0.46 g) като по-слабо полярен диастереоизомер.
MS (ESI(-)) m/z 635 (М-Н)';
Пример 40В
9-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,6,7,9-тетрахидрофуро[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-1,8(ЗН,4Н)-дион хидрохлорид
Разтвор на продукта от пример 40А (0.4 g, 0.63 mmol) в оцетна киселина (2 mL) се третира с 48 % солна киселина (0.5 mL), загрява се 5 часа при 60 °C, охлажда се до стайна температура, неутрализира се с наситен разтвор на амониев хидроксид и се екстрахира с хлороформ (10 mL). Органичната фаза се суши (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства върху силикагел (20:80:1 етанол/метиленхлорид/наситен амониев хидроксид), при което се получава нереагиралият изходен материал (0.21 g) и съединението от заглавието (0.05 g), което се превръща в НС1 сол.
MS (ESI(-)) m/z 379 (М-Н)’,
Ή NMR (DMSO-ds) (свободна база) δ 3.25 (s, 2Η), 3.68 (s, 2Н), 4.7 (s, IH), 4.85 (d, IH), 4.98 (d, IH), 7.28 (m, 2H), 7.5 (dd, IH), 10.23 (s, IH);
Анализ, изч. за: Ci6HnN2BrFO3HClH2O: C, 44.42; H, 3.26; N, 6.47. Намерено: C, 44.74; H, 3.93; N, 6.51.
Пример 41 5-(3-бромо-4-флуорофенил)-7,7-диметил-5,8,9,10-тетрахидро-1Нпирано[3.4-Ь1хинолин-4,6(ЗН.7Н)-дион
Смес от продукта от пример 11С (0.16 g, 1.4 mmol), З-бромо-4флуоробензалдехид (0.29 g, 1.4 mmol), 4,4-диметил-1,3-циклохександион (2.0 g, 1.4 mmol) и етанол (18 mL) се третира 60 часа при 80 °C, охлажда се, концентрира се до масло и се третира с 3:1 етанол/ диетилов етер (Зх). Получената твърда фаза се суши, при което се получава съединението от заглавието (0.11 g) като жълто твърдо
103
104 вещество.
Т.т. >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/z 420 (М+Н)+;
Ή NMR (DMSO-de) δ 9.76 (br s, IH), 7.38 (dd, IH, J=6.8,2.0 Hz), 7.247.13 (m, 2H), 4.88 (s, IH), 4.46 (AB q, 2H, JAB=11.2, dvAB=15.9 Hz), 4.01 (s, 2H), 2.68-2.48 (m, 2H), 1.78 (t, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H);
13CNMR (DMSO-de) δ 199.7, 191.2, 155.9, 149.9, 144.5, 131.9, 128.5, 116.2, 110.1, 108.6, 107.2,107.0, 71.2, 63.2,39.6, 34.0, 31.4, 24.7, 24.0,23.1;
Анализ, изч.за: C2oH]9BrFN03: C, 57.16; H, 4.56; N, 3.33. Намерено: C, • 57.10; H, 4.70; N,3.19.
Пример 42 ^)-9-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,9-дихидро-ЗН-фуро-[3,4-Ь1пирано[4,3-е1пиридин-1,8(4Н,7Н)-дион
Енантиомерите от пример 25 С се разделят чрез хирална хроматография върху Chiralpak AS колона (5.0 cm вътрешен диаметър, 50 cm дължина, 20 micron пълнеж), като се използва течна фаза 80:20 хексан:етанол при скорост на изтичане 117 mL/минута. Използват се общо 227 mg в 100 mL горещ етанол (три инжекции от по 20 mL, 40 mL и 40 mL) за да се получи по-бързата фракция, която се пречиства w чрез хроматография въйрху силикагел като се използва метанол в метиленхлорид с градиент от 1%-2% и 5% , при което се получава съединението от заглавието (0.080 g).
MS (ESI(+)) m/z 380 (M+H)+, 397 (M+NH4/;
MS (ESI(-)) m/z 378 (M-H);
Ή NMR (DMSO-d6) δ 4.06 (s, 2H), 4.54 (AB q, 2H), 4.75 (s, IH), 4.88 (d, IH), 5.03 (d, IH), 7.28 (d, 2H), 7.48 (d, IH), 10.50 (s, IH);
Анализ, изч. за: Ci6HnNO4FBr0.1875 CH2C12: C, 49.09; H, 2.89; N, 3.54. Намерено: C, 49.11;H, 2.93; N, 3.17.
104
105
Пример 43 (98)-9-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,9-дихидро-ЗН-фуро-ГЗ,4-Ь1пирано14,3-е]пиридин-1,8(4Н,7Н)-дион
Съединението от заглавието (0.080 g) се получава като по-бавно придвижващия се енантиомер от процедурата, описана в пример 42. MS (ESI(+)) m/z 380 (М+Н)+, 397 (M+NFLi/;
MS (ESI(-)) m/z 378 (M-H)-;
‘H NMR (DMSO-di) δ 4.06 (s, 2H), 4.54 (AB q, 2H), 4.75 (s, IH), 4.88 (d, IH), 5.03 (d, IH), 7.28 (d, 2H), 7.48 (d, IH), 10.50 (s, IH);
Анализ, изч.за: Ci6HiiNO4FBr0.125 CH2C12: C, 49.56; H, 2.90; N, 3.58. Ф Намеерно: C, 49.54; H, 3.07; N, 3.27.
Пример 44
10-(3-хлоро-4-флуорофенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Н-пирано[3,4blll .61нафтиридин-1.9(5Н.8Н)-дион
Смес от продукта от пример 11С (0.023 g, 0.2 mmol), пиперидин2,4-дион (Nakagawa, S., Heterocycles (1979), 13,477-495) (0.23 g, 0.2 mmol), З-холро-4-флуоробензалдехид (0.032 g, 0.2 mmol) и етанол (2 mL) се загравя 60 часа при 80 °C и след това се охлажда до стайна температура. Получената твърда фаза се събира чрез филтруване, измива се с етнало и се суши под вакуум, при което се получава съединението от заглавието.
MS (APCI(+)) m/z 349 (М+Н)+; MS (APCI(-)) m/z 347 (M-H);
1NMR (DMSO-d6) δ 2.34-2.57 (m, 2H), 3.13-3.28 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.45 (AB q, 2H), 4.96 (s, IH), 7.08 (d, IH), 7.17 (ddd, IH), 7.26 (t, IH), 7.28 (dd, IH), 9.55 (s, IH).
Пример 45
10-(3,4-дихлорофенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Н-пирано [3,4blll .6]нафтиридин-1.9(5Н.8Н)-дион
Пример 11С се обработва както в пример 44, като се замества 3хлоро-4-флуоробензалдехид с 3,4-дихлоробензалдехид, при което се
105
106 получава съединението от заглавието.
MS (APCI(+)) m/z 365 (М+Н)+;
MS (APCI(-)) m/z 363 (M-H);
!Н NMR (DMSO-de) δ 2.36-2.58 (m, 2H), 3.14-3.26 (m, 2H), 4.00 (AB q, 2H), 4.45 (AB q, 2H), 4.96 (s, IH), 7.09 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 7.34 (d, IH), 7.49 (d, IH), 9.57 (s, IH).
Пример 46
10-[4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил1- 3,4,6,10-тетрахидро-2Нпирано[3,4-Ь][1.6]нафтиридин-1,9(5Н.8Н)-дион
Пример 11С се обработмва както в пример 44, но като се замести 4-хлоро-3-(трифлуорометил)бензалдехид с З-хлоро-4-флуоробензалдехид, при което се получава съединението от заглавието. MS (APCI(+)) m/z 399 (М+Н)+;
MS (APCI(-)) m/z 397 (М-Н);
Ή NMR (DMSO-de) δ 2.36-2.58 (m, 2Η), 3.15-3.26 (m, 2Н), 4.00 (AB q, 2H), 4.45 (AB q, 2H), 5.02 (s, IH), 7.11 (s, IH), 7.46 (dd, IH), 7.59 (d, IH), 7.63 (d, IH), 9.60 (s, IH).
Пример 47
10-(4-хлоро-3-нитрофенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Н-пирано[3,4-Ь1[1.61нафтиридин-1.9(5Н,8Н)-дион
Пример 11С се обработмва както в пример 44, но като се замени З-хлоро-4-флуоробензил с 4-хлоро-З-нитробезалдехид, при което се получава съединението от заглавието.
MS (APCI(-)) m/z 374 (М-Н);
1 NMR (DMSO-de) δ 2.42-2.57 (m, 2Н), 3.16-3.30 (m, 2Н), 4.01 (AB q, 2H), 4.46 (AB q, 2H), 5.03 (s, IH), 7.12 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 7.64 (d, IH), 7.76 (d, IH), 9.62 (s, IH).
Пример 48
10-(3,4-дибромофенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Н-пирано[3,4-bl[1.61нафтиридин-1.9(5Н.8Н)-дион
Пример 11С се обработмва както в пример 44, но като се замени
106
107
З-хлоро-4-флуоробензалдехид с 3,4-дибромобензалдехид, при което се получава съединението от заглавието.
MS (APCI(+)) m/z 453 (М+Н)+;
MS (APCI(-)) m/z 451 (М-Н);
!Н NMR (DMSO-d6) 5 2.41-2.57 (m, 2Н), 3.18-3.26 (m, 2Н), 4.00 (AB q, 2Н), 4.45 (AB q, 2Н), 4.93 (s, 1Н), 7.09 (bs, 1Н), 7.12 (dd, 1Н), 7.49 (d, 1Н), 7.61 (d, 1Н), 9.56 (s, 1Н).
Пример 49
10-(5 -нитро-3 -тиенил)- 3,4,6,10-тетрахидро-2Н-пирано [3,4-Ь] [ 1,61нафтиридин-1,9(5Н.8Н)-дион
Пример 11С се обработмва както в пример 44, но като се замени 3хлоро-4-флуоробензалдехид с 5-нитротиофен-З-карбоксалдехид, при което се получава съединението от заглавието.
MS (APCI(+)) m/z 348 (М+Н)+;
MS (APCI(-)) m/z 346 (M-H);
Ή NMR (DMSO-de) δ 2.39-2.54 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.42 (AB q, 2H), 5.00 (s, IH), 7.09 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.75 (d, IH), 9.69 (bs, IH).
Пример 50 5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,8,9,10-тетрахидро-1Н-тиопирано[3,4-Ь1хинолин-4,6(ЗН.7Н)-дион
Смес от тиопиран-3,5-дион (Fennel, Е.А., J. Amer. Chem. Soc., (1955), 77, 4241-4244) (0.12 g, 1.0 mmol), З-бромо-4флуоробензалдехид (0.20 g, 1.0 mmol), 3-амино-2-циклохексен-1-он (0.11 g, 1.0 mmol) и етанол (5 mL) се загрява при 80 °C в херметически затворен съд в продължение на 60 часа, след което се охлажда до стайна температура. Получената твърда фаза се филтрува, измива се с етанол и се суши в продължение на 16 часа под висок вакуум, при което се получава съединението от заглавието (0.13 g).
MS (APCI(+)) m/z 408 (M+H)+; MS (APCI(-)) m/z 406 (M-H); 1HNMR(DMSO-d6) δ 1.77-1.88 (m, IH), 1.89-1.98 (m, IH), 2.25 (dd, 2H),
107
108
2.46-2.62 (m, 2H), 3.10 (dd, 1H), 3.48 (ddd, 2H), 3.82 (d, 1H), 4.96 (s, 1H),
7.15-7.24 (m, 2H), 7.41 (dd, !H),9.71(s,lH);
Анализ, H34.3a:Ci8Hi5BrFNO2S: C, 52.95; H, 3.70; N, 3.43. Намерено: C,
52.81; H, 3.79; N,3.17.
Пример 51
-(3 -бромо-4-флуорофенил)-5,7,8,9-тетрахидроциклопента[Ь1тиопирано[4,3-2]пиридин-4,6(1Н.ЗН)-дион
Тиопиран-3,5-дион (Fehnel, Е.A., J. Amer. Chem. Soc., (1955), 77,4241-4244) (0.12 g, 1.0 mmol) се обработва, както е описано в пример 50, но като се замени 3-амино-2-циклохексен-1-он с З-амино-2циклопентен-1-он, при което се получава твърдо вещество. Твърдото вещество се пречиства хроматографски върху силикагел, като се елуира с 1:1 ацетон:метил6нхлорид, при което се получава съединението от заглавието (0.13 g).
MS (APCI(+)) m/z 394 (M+H)+;
MS (APCI(-)) m/z 392 (M-H)';
’H NMR (DMSO-d6) δ 2.28 (t, 2H), 2.48-2.73 (m, 2H), 3.14 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 4.72 (s, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 10.27 (s, 1H);
Анализ, изч. за: CivHuNCbSFBr: C, 51.79; H, 3.32; N, 3.55. Намерено: C, 51.46; H, 3.49; N,3.39.
Пример 52 10-(3-бромо-4-флуорофенил)-3,4,6.10-тетрахидро-2Н-пирано[3.4-Ь](1,6]нафтиридин-1.9[5Н,8Н1дион
Пример 11С се обработва както в пример 44, като с З-бромо-4флуоробензалдехид се З-хлоро-4-флуоробензалдехид, при което се получава съединението от заглавието (0.79 g).
MS (APCI(+)) m/z 393 (M+H)+;
MS (APCI(-)) m/z 391 (M-H)’;
Ή NMR (DMSO-de) δ 2.38-2.60 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.45 (AB q, 2H), 4.95 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.16-7.28 (m, 2H), 7.41 (dd,
108
109
1Н), 9.59 (s, IH); Anal. Calcd for Ci7Hi4N2O3FBr: C, 51.93; H, 3.59; N, 7.12. Found: C, 51.68; H, 3.83; N, 7.10.
Определяне на активността на отваряне на калиевите канали
Анализ на мембранна хиперполяризация
Съединенията са оценени по отношение на активността им за отваряне на калиевите канали като се използват първично култивирани клетки от пикочен мехур на морско свинче (GPB).
За получаването на гладкомускулните клетки от пикочен мехур са отстранени пикочните мехури на женски морски свинчета (Hartley, Charles River, Wilmington, МА) c тегло 300 - 400 g и са поставени в ледено студен, свободен от Са2+, разтвор на Krebs (Състав: mM: КС1 2.7; КН2РО4 - 1.5; NaCI - 75; Na2HPO4 - 9.6; Na2HPO4*7H2O - 8; MgSO4 - 2; глюкоза - 5; HEPES - 10; pH 7.4). Клетките са изолирани посредством ензимна дисоциация, (Klockner, U. and Isenberg, G., Pflugers Arch. 1985, 405, 329-339). Мехурът се нарязва на малки ивици и инкубира в 5 mL разтвор на Krebs, съдържащ 1 mg/mL колагеназа (Sigma, St. Louis, МО) и 0.2 mg/mL проназа (Calbiochem, La Jolla, СА) при непрекъснато разбъркване в инкубатор за клетки в продължение на 30 минути. След това сместа се центрофугира при 1300 х g в продължение на 5 минути, получената пелетизирана утайка се ресуспендирана в среда на Dulbecco PBS (GIBCO, Gaithersburg, MD) и отново се центрофугира за отстраняване на остатъчния ензим. Пелетата от клетки се ресуспендира в 5 mL растежна среда (състав: модифицирана по Dulbecco среда на Eagle с добавка на 10% фетален волски серум, 100 единици/mL пеницилин, 100 единици/mL стрептомицин и 0.25 mg/mL амфотерицин В) и след това се дисоциира чрез прибавяне на суспензията на капки през пламъчно обработена пипета на Pasteur и прекарване през полипропиленова ситова мембрана (Spectrum, Houston, ТХ). Клетъчната плътност е доведена до 100,000 клетки/mL чрез ресуспендиране в растежна среда. Клетките се
109
110 поставят в черни 96-ямкови плочи с прозрачно дъно (Packard) за изследване на мембранния потенциал при плътност 20,000 клетки/ямка и се държат в клетъчен инкубатор в 90% въздух: 10% СО2 до сливане. Потвърждение, че клетките са от гладкомускулен тип, се получава чрез клетьчноскелетно оцветяване с моноклонален миши античовешки α-актин за гладки мускулни клетки (Biomeda, Foster City, СА).
Функционалната активност за отваряне на калиеви канали се определя чрез оценяване на промените в мембранния потенциал при използване на бис-оксонолово багрило DiBAC(4)3 (молекулни сонди) в 96-ямкова система за кинетичен клетъчен анализ, като се използва Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR) (K.S. Schroeder et al., Biomed, Screen, v.l pp.75-81 (1996)). DiBAC(4)3 е анионна потенциометрична сонда, която се разпределя между клетките и извънклетъчния разтвор по зависещ от мембранния потенциал начин. При нарастване на мембранния потенциал (наример, К+ диполяризация) става допълнително навлизане на сондата в клетката; това се измерва като нарастване на флуоресценцията, дължащо се на взаимодействие на багрилото с вътреклетъчните липиди и протеини. Обратно, понижаването на мембранния потенциал (хиперполяризацията от отваряне на калиевите канали) предизвиква намаляване на флуоресценцията.
Слетите гладкомускулни клетки от пикочен мехур на морско свинче, култивирани в 96-ямкови черни плочи с прозрачно дъно, се измиват двукратно с 200 mL буфер за анализа (състав, mM: HEPES 20; NaCI - 120; К.С1 - 2; СаС12 - 2; MgCl2 - 1; глюкоза - 5; pH 7.4 при 25°C), съдържащ 5 μΜ DiBAC(4)3 и се инкубират със 180 mL буфер в клетъчен инкубатор в продължение на 30 минути при 37°С, за да се осигури разпределението на багрилото в мембраната. След отчитане на базовата линия на флуоресценцията в продължение на 5 минути по
Ill
към ямките директно се прибавя еталонното или изпитваното съединение, получено при 10 кратна концентрация в буфера за анализа. В следващите 25 минути се проследяват измененията във флуоресценцията. Хиперполяризационните отговори се коригират заради фонов шум и се нормализират спрямо отговора, наблюдаван при концентрация 10 микромола на сравнителното съединение Р1075 (приет като 100%), което представлява мощно средство, отварящо Кдтр каналите на гладката мускулатура (Quast et al., Mol, Pharmacol, v. 43 pp. 474-481 (1993)).
Ha практика са оцененени пет концентрации от Р1075 или от изпитваното съединение (логаритмично или полулогаритмично разреждане) и максималните устойчиви стойности за хиперполяризацията (изразени като % спрямо Р1075) са нанесени на графика като функция от концентрацията. Стойностите за ECso (концентрацията, която предизвиква 50% от максималния отговор за изпитваната проба) са изчислени посредством нелинеен регресионен анализ при използване на сигмоидално уравнение с четири неизвестни. Отчита се максималният микромолярен EC5Q отговор за всяко съединение (изразено като % спрямо Р1075). Изходните разтвори на съединенията са приготвени в 100% DMSO, направени са допълнителни разреждания в буфера за анализ и разредените разтвори са прибавени в 96-ямковата плоча.
Таблица 1
Мембранна хиперполяризация (МНР) в клетки от пикочен мехур на морско свинче (GPB)
пример № максимален отговор (% Р1075) ЕС50(рМ)
1 96 0.027
2 88 0.65
111
112
3 41 27
4 21
5 97 0.19
6 83 1.0
7 75 0.57
8 33 5.0
9 89 2.6
10 87 1.4
11 104 0.023
12 101 0.014
13 101 0.24
14 99 0.40
15 90 0.64
16 57 8.8
17 93 0.0042
18 95 0.058
19 94 1.8
20 93 0.035
21 79 0.066
22 85 0.046
23 82 0.040
24 74 0.73
25 106 0.0098
26 90 0.013
27 87 0.97
28 98 0.064
29 87 1.1
30 84 0.0074
31 83 1.3
32 102 0.015
112
113
33 92 0.0034
34 88 0.091
35 98 0.025
36 98 0.082
37 105 0.00064
38 82 0.39
39 80 0.68
40 111 0.32
41 66 0.071
42 102 0.026
43 98 0.011
44 96
45 85 0.20
46 83 0.34
47 91 0.49
48 91 0.084
49 85 2.3
50 108 0.084
51 88 0.12
52 105 0.38
113
Функционални модели in vitro
Съединения са оценени по отношение на функционалната им активност за отваряне на калиевите канали при използване на тъканни ивици, получени от пикочни мехури от прасе местна порода.
Пикочни мехури от прасе местна порода, получени от женски прасета местна порода с тегло 9-30 kg. Прасетата са умъртвени безболезнено чрез интраперитонеално инжектиране на фенобарбитален разтвор, Somlethal®, J.A. Webster Inc., Стерлинг,
114
Масачузец. Отстраняват се целите мехури и веднага се поставят в бикарбонатен разтвор на Krebs Ringer (състав, mM: NaCI - 120; NaHCO3 - 20; декстроза -11; КС1 - 4.7; СаС12.2.5; MgSO4.1.5; КН2РО4 . 1.2; K2EDTA - 0.01, уравновесен със смес 5% СО2/95% О2, pH 7.4 при 37°С). Във всичките анализи е включен пропранолол (0.004 тМ) за блокиране на β-адренорецепторите. Изхвърлени са тригоналната и куполната част на мехура. От останалата част са изрязани пръстеновидни ивици с ширина 3-5 mm и дължина 20 mm. Слизестият слой е отстранен. Единият край е фиксиран към стационарна стъклена пръчка, а другия към преобразувател Grass FT03 при предварително натоварване в основата 1.0 g. В стационарната стъклена пръчка са включени два успоредни платинени електрода, за да се получи при 20 волта стимулация на полето от 0.05 Hz, 0.5 милисекунди. Това нискочестотно стимулиране предизвиква устойчив отговор на съкращаване със сила 100-500 сентиграма. Тъканите са оставени да се възстановят най-малко 60 минути и се зареждат с 80 mM КС1. За всяка тъкан е получена контролна (кумулативна) крива концентрация отговор при използване на отварящия калиевите канали Р1075 като контролен агонист. Р1075 напълно елиминира стимулираното свиване в зависимост от дозата в концентрационния обхват 10’9 до 10'5 М при използване на 1/2 log секреция. След период на изплакване 60 минути, е получена кривата (кумулативна) концентрация-отговор за тествания агонист по същия начин като този, използван за контролния агонист Р1075. Дадена е максималната ефективност на всяко съединение (изразена като % спрямо Р1075). Количеството вещество, необходимо да предизвика 50% от максималния за него отговор (ED50) е изчислено при използване на програма ALLFIT (DeLean et al., Am. J, Physiol., 235, E97 (1980)) и агонистичната сила е изразена като pD2 (отрицателен логаритъм). Агонистичната сила е изразена също така като стойност спрямо Р1075. Стойността е изчислена чрез разделяне на ED5o за Pl075 с ED50 за тествания агонист в дадената тъкан. Всяка
114
115 тъкан е използвана само за един опитен агонист и стойностите, получени за всяка тъкан, са усреднени, като е получена средната стойност за силата. Тези данни са показани в Таблица 2.
Таблица 2
Функционална активност на отваряне на калиевите канали в
изолирани ивици от пикочен мехур
Пикочен мехур от прасе местна порода
пример № ефективност (%Р1075) ро2 стойност
1 97 6.9 0.36
2 99 5.8 0.041
5 100 6.4 0.16
6 100 5.4 0.022
7 97 5.4 0.040
8 90 5.2 0.023
9 82 3.9 0.0015
10 96 4.3 0.0028
11 91 6.8 1.2
12 85 7.2 3.3
13 98 5.9 0.13
15 100 5.7 0.027
18 100 7.3 1.6
115
116
19 100 6.0 0.70
20 93 5.6 0.43
22 100 5.6 0.027
24 100 6.0 0.055
28 94 6.7 0.42
29 89 5.8 0.075
30 100 7.6 1.1
31 85 5.1 0.065
32 100 6.3 0.41
33 93 5.9 0.27
34 93 7.0 0.96
35 100 7.4 1.8
36 100 6.5 0.24
37 95 7.3 2.1
38 80 5.3 0.024
39 96 5.6 0.036
40 91 6.0 0.13
42 95 6.2 0.17
43 88 6.7 0.68
47 96 6.2 0.28
52 99 5.3 0.069
Както е показано на Таблици 1 и 2, съединенията от изобретението намаляват стимулираните контракции на мехура чрез
116
117 отваряне на калиевите канали и следователно са полезни при лечение на симтоми и/или болести, предотвратявани или облекчавани посредством отварящи калиевите канали средства.
Терминът фармацевтично приемлив носител, както е използван тук, означава нетоксичен, инертен, твърд, полутвърд или течен пълнител, разредител, капсуловащ материал или помощно вещество от различен тип. Някои примери за материали, които могат да служат като фармацевтично приемливи носители са захари, като лактоза, глюкоза или захароза; нишестета, като царевично или картофено нишесте; целулоза и нейните производни като натриева карбоксиметилцелулоза, етилцелулоза и ацетат-на целулоза; прахообразен трагакант; малц; желатин; талк; ексципиенти като кокосово масло и восъци за супозитории; масла като фъстъчено, памучно, слънчогледово, сусамово, маслинено, царевично и соево масло; гликоли, като пропиленгликол, естери като етилолеат и етиллаурат; агар; буфериращи агенти като магнезиев хидроксид и алуминиев хидроксид; алгинова киселина; апирогенна вода, изотоничен солеви разтвор, разтвор на Ringer, етилалкохол, фосфатнобуферни разтвори, както и други нетоксични съвместими смазващи вещества като натриев лаурилсулфат и магнезиев стеарат, оцветители, освобождаващи агенти, агенти за покритие на таблетки, подсладители, ароматизиращи и парфюмиращи агенти; консерванти и антиоксиданти могат също така да бъдат застъпени в състава, по преценка на специалиста изработващ състава.
Настоящето изобретение осигурява фармацевтични състави, включващи съединения на настоящето изобретение, смесени с един или повече нетоксични фармацевтично приемливи носители. Фармацевтичните състави могат да бъдат приготвени за орално приемане в твърда или течна форма, за парентерално инжектиране или за ректално приемане.
Освен това в обсега на настоящето изобретение влизат
117
118 фармацевтични състави, включващи едно или повече от съединенията с формула Ι-VIII, получени и смесени заедно с един или повече нетоксични, фармацевтично приемливи състави. Фармацевтичните състави могат да бъдат приготвени за орално приемане в твърда или течна форма, за парентерално инжектиране или за ректално приемане.
Фармацевтичните състави на изобретението могат да се дават на човек или на други млекопитаещи орално, ректално, парентерално, интрацистернално, интравагинално, интраперитонално, местно (като прахове, мазила или капки), букално или като орален или назален спрей. Терминът парентерално, както е използван тук, се отнася до начини на приемане, които включват венозно, мускулно, интраперитонеално, интрастернално, подкожно, вътреставно инжектиране и инфузия.
Фармацевтичните състави на изобретението за парентерално инжектиране включват фармацевтично приемливи стерилни водни или неводни разтвори, дисперсии, суспензии или емулсии и стерилни прахове за разтваряне в стерилни разтвори или суспензии за инжектиране. Примерите за подходящи водни или неводни носители, разредители, разтворители или вехикулуми включват вода, етанол, полиоли (пропиленгликол, полиетиленгликол, глицерол и др.), подходящи техни смеси, растителни масла (напр, маслинено масло) и инжектируеми органични естери като етилолеат. Подходяща течливост може да се поддържа например, с използването на покритие като лецитин, чрез поддържане необходимата големина на частиците в случайте на дисперсии и чрез повърхностноактивни агенти.
Тези състави могат да съдържат също така и различни добавки, като консервиращи, омокрящи, емулгиращи и диспергиращи агенти.
Действието на микроорганизмите може да се избегне чрез различни антибактериални и фунгицидни агенти, напр, парабен, хлоробутанол, фенол, сорбинова киселина и др. Също така може да е желателно да се включат изотонични агенти, напр, захари, натриев хлорид и др.
118
119
Удължената абсорбция на инжектируема фармацевтична форма може да се постигне с използване на агенти, забавящи абсорбцията, напр, алуминиев моностеарат и желатин.
В някои случаи, с цел да се удължи ефектът от действието на лекарството, е желателно да се забави абсорбцията му от подкожните или мускулни инжекции. Това може да се постигне с използване на течна суспензия на кристален или аморфен материал със слаба водоразтвори-мост. Скоростта на абсорбция на лекарството тогава ще зависи от скоростта му на разтваряне, която, на свой ред, може да зависи от размера и формата на кристала. Съответно, забавяне на абсорбцията на парентерално приета лекарствена форма се извършва чрез разтваряне или суспендиране на лекарството в маслен носител.
Суспензиите, освен активните съединения, могат да съдържат суспендиращи агенти, напр, етоксилирани изостеарилови алкохоли, полиоксиетиленсорбитол и сорбитанови естери, микрокристална целулоза, алуминиев метахидроксид, бентонит, агар-агар, трагакант и техни смеси.
Ако е желателно, и за по-ефективно разпределение, съединенията на настоящето изобретение могат да се включат в системи за бавно освобождаване или целево доставяне, като полимерни матрици, липозоми и микросфери. Те могат да бъдат стерилизирани през филтри, задържащи бактериите или чрез включване на стерилизиращи агенти под формата на стерилни твърди състави, които могат да се разтворят в стерилна вода или в някоя друга стерилна среда за инжекции, непосредствено преди употреба.
Активните съединения могат да бъдат също така и в микрокапсулирана форма и, ако е необходимо, с един или повече ексципиенти от споменатите по-горе. Твърдите дозирани форми, като таблетки, дражета, капсули, пилюли и гранули могат да се изработят с покрития и обвивки като ентерични покрития, покрития, контролиращи освобождаването и с други, добре известни от
119
WiaWaaftii
120 фармацевтичната практика покрития. В такива твърди дозирани форми, активната съставка може да бъде смесена с най-малко един инертен разредител, като захароза, лактоза или нишесте. Тези форми могат да включват също така, което е нормална практика, допълнителни съставки, различни от инертните, напр, смазващи агенти за таблетиране и други помощни съставки за таблетирането като магнезиев стеарат и микрокристална целулоза. В случая на капсули, таблетки и пилюли, дозираните форми могат да включват също така и буфериращи агенти. Те могат да съдържат евентуално променящи цвета агенти, а също така да бъдат и с такъв състав, че да освобождават активната съставка (съставки) само или преференциално в дадена част на храносмилателния тракт и то забавено. Примерите за такива състави включват полимерни субстанции и восъци.
Депо-формите за инжектиране са приготвени чрез образуване на микрокапсулиращи матрици от лекарството в биоразграждащи се полимери като полилактид-полиглюколид. В зависимост от съотношението лекарство-полимер и природата на използвания специфичен полимер, може да се контролира скоростта на освобождаване на лекарството. Примерите за други биоразграждащи се полимери включват полиортоестери и полианхидриди. Депосъставите за инжектиране могат да се приготвят също така чрез включване на лекарственото вещество в липозоми или микроемулсии, които са съвместими с телесните тъкани.
Съставите за инжектиране могат да бъдат стеризилирани, напр, чрез филтруване през задържащ бактериите филтър или чрез включване на стерилизиращи агенти под формата на стерилни твърди състави, които могат да бъдат разтворени или диспергирани в стерилна вода или в друга стерилна среда за инжектиране, непосредствено преди прилагането им.
Препаратите за инжектиране, например, стерилните водни или
120
121 маслени суспензии за инжектиране могат да се приготвят съгласно известни методи от практиката, като се използват подходящи диспергиращи или омокрящи и суспендиращи агенти. Стерилните препарати за инжектиране могат да бъдат и стерилни разтвори, суспензии или емулсии в нетоксичен, парентерално приемлив разредител или разтворител, напр. 1,3-бутандиол. Измежду приемливите вехикулуми и разтворители, които могат да се използват, са: вода, разтвор на Ringer, U.S.P и изотоничен разтвор на натриев хлорид. В допълнение, традиционно се използват и стерилни фиксирани масла като разтваряща или суспендираща среда. За тази цел може да се използва всяко леко фиксирано масло, включително синтетичните моно- или диглицериди. Освен това, за получаването на препарати за инжектиране се използват и мастни киселини като олеиновата киселина.
Твърдите дозирани форми за орално приемане включват капсули, таблетки, пилюли, прахове и гранули. В тези твърди дозирани форми активното съединение е смесено с най-малко един инертен, фармацев-тично приемлив ексципиент или носител, като натриев цитрат или двукалциев фосфат и/или а) пълнители или помощни вещества като нишестета, лактоза, захароза, глюкоза, манитол и силициева киселина; б) свързващи агенти като карбоксиметилцелулоза, алгинати, желатин, поливинилпиролидинон, захароза и акация; в) омекотители като глицерол; г) дезинтегратори, като агар-агар, калциев карбонат, нишесте от картофи или тапиока, алгинова киселина, някои силикати и натриев карбонат; д) агенти, забавящи разтварянето, като парафин; е) ускорители на абсорбцията като кватернерни амониеви съединения; ж) омокрящи агенти като цетилалкохол и глицеролов моностеарат; з) абсорбенти като каолин и бентонитова глина и и) мажещи вещества като талк, калциев стеарат, магнезиев стеарат, твърди полиетиленгликоли, натриев лаурилсулфат и техни смеси. В слачая на капсули, таблетки и пилюли, дозираните
121
122
форми могат да включват и буфериращи агенти.
Твърдите състави от подобен тип могат да бъдат използвани като пълнители на меки и твърди желатинови капсули, с използване на такива ексципиенти като лактоза или млечна захар, както и на високомолекулни полиетиленгликоли и др.
Твърди дозирани форми като таблетки, дражета, капсули, хапчета и гранули могат да бъдат приготвени с покрития и твърди обвивки като ентеросолвентни покрития и други, известни във фармацевтичното производство. Те могат да съдържат придаващи непрозрачност средства, и могат да бъдат с такъв състав, че да освобождават активното съединение или съединения или само, или преференциално в някоя част от чревния тракт, евентуално по забавен начин. Примерите за вграждащи състави, които могат да бъдат използвани, включват полимерни вещества и восъци.
Съставите за ректално или вагинално приемане, за предпочитане са супозитории, които могат да се получат чрез смесване на съединенията на изобретението с подходящи недразнещи ексципиенти или носители, като какаово масло, полиетиленгликол или восък за супозитории, които са твърди при стайна температура, но са течни при телесна температура и следователно, се стопяват в ректума или вагината и освобождават активната съставка.
Течните дозирани форми за орално приемане включват фармацевтично приемливи емулсии, микроемулсии, разтвори, суспензии, сиропи и еликсири. Освен активните съединения течните дозирани форми могат да съдържат обичайно използваните в практиката инертни разредители например като вода или други разтворители, разтварящи средства и емулгатори като етилалов алкохол, изопропилов алкохол, етилкарбонат, етилацетат, бензилалкохол, бензилбензоат, пропиленгликол, 1,3-бутиленгликол, диметилформамид, масла (по-специално, памучено, фъстъчено,
122
123 царевично, зародишно, маслинено, касторово и сусамено масло), глицерол, тетрахидрофурфурилов алкохол, полиетиленгликоли и естери на мастни киселини със сорбитана, както и смеси от тях. Освен инертните разредители, оралните състави могат да вюочват и помощни добавки акто например омокрящи агенти, емулгатори и суспендиращи средства, подсладители, ароматизатори и одоризатори.
Дозираните форми за местно или трансдермално приемане на съединението от настоящето изобретение включват мазила, пасти, кремове, лосиони, гелове, прахове, разтвори, спрей, инхаланти или пластири. При стерилни условия, активното съединение се смесва с фармацевтично приемлив носител и с необходимите консерванти или буфери, ако е наложително. Офталмологичните състави, капки за уши, унгвенти, прахове и разтвори за очи също така се приемат, че са в обсега на действие на изобретението.
Мазилата, пастите, кремовете и теловете, могат да съдържат, в допълнение към активното съединение на изобретението, ексципиенти като растителни и животински мазнини, масла, восъци, парафини, нишесте, трагакант, целулозни производни, полиетиленгликоли, силикони, бентонити, силициева киселина, талк и цинков оксид, както и смесите им.
Праховете и спрейовете могат да съдържат, освен съединенията на изобретението и такива ексципиенти като лактоза, талк, силициева киселина, алуминиев хидроксид, калциеви силикати и полиамиден прах или смеси от тези субстанции. Спрейовете могат да съдържат допълнително обичайните пропеланти като хлорирани флуоровъглеводороди.
Трансдермалните пластири притежават и допълнителното предим-ство да осъществяват контролирано доставяне на съединението в тялото. Тези форми могат да бъдат получени чрез разтваряне или диспергиране на съединението в подходяща среда.
Могат да се използват и стимулатори на абсорбцията, за да увеличат
123
124 потока на съединението през кожата. Скоростта може да се контролира или чрез поставяне на контролища скоростта мембрана или чрез диспергиране на съединението в полимерна матрица или гел.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат приемани също така и под формата на липозоми. Както е известно, обикновено липозомите се получават от фосфолипиди или от други липидни субстанции. Липозомите са образувани от моно- или многослойно хидратирани течни кристали, диспергирани във водна среда. Могат да бъдат използвани всички нетоксични, физиологично приемливи и метаболизиращи се липиди, годни да образуват липозоми. Настоящите състави в липозомна форма в допълнение към съединението от настоящето изобретение могат да съдържат стабилизатори, консерванти, ексципиенти и други. Предпочитани липиди са естествените и синтетичните фосфолипиди и фосфатидил холини (лецитини), използвани поотделно и заедно.
Методите за получаване на липозоми са известни в тази облает. Вижте напр. Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Vol. XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.
Терминът фармацевтично приемлив катион, както е използван тук, се отнася до положително зареден неорганичен или органичен йон, който по принцип се смята подходящ за консумация от човека. Примери за фармацевтично приемливи катиони са: водороден, йоните на алкални метали (литий, натрий и калий), магнезиев, калциев ферои ферийони, амониев, алкиламониев, диалкиламониев, триалкиламониев тетраалкил-амониев, диетаноламониев и холинов. Катионите могат да се заменят по известни от практиката методи, напр, йонообмен.
Терминът фармацевтично приемливи соли, естери и амиди, както е използван тук, се отнася до карбоксилни соли, адитивни соли на аминокиселини, амфотерни йони, естери и амиди на съединенията с формула I, които от медицинска гледна точка, са подходящи за
124
125
използване в контакт с човешките тъкани и тези на по-нисши млекопитаещи, без прекомерна токсичност, дразнене, алергичен отговор и др., които са със съизмеримо отношение полза/риск и са ефективни при приложението за което са предназначени.
Терминът фармацевтично приемлива сол, както е използван тук, се отнася до соли, добре известни от практиката. Например, подробно описани фармацевтично приемливи соли могат да се намерят в S.M. Berge et al., J, Pharmaceutical Sciences. 66:1-19 (1997). Примери за фармацевтично приемливи, нетоксични, киселинни адитивни соли са солите на аминогрупата с неорганични киселини като: солна, бромоводородна, фосфорна, сярна и перхлорна киселина или с органични киселини като оцетна, оксалова, малеинова, винена, лимонена, янтарна или малонова киселина или чрез използване на други методи от практиката, напр, йонообмен. Други фармацевтично приемливи соли включват нитрат, бисулфат, борат, формиат, бутират, валерат, 3-фенилпропионат, камфорат, адипат, бензоат, олеат, палмитат, стеарат, лаурат, лактат, фумарат, аскорбат, аспартат, никотинат, р-толуенсулфонат, камфорсулфонат, метансулфонат, 2хидроксиетансулфонат, глюконат, глюкохептонат, лактобионат, глицерофосфат, пектинат, лаурилсулфат и др. соли на метали, напр, натриеви, калиеви, магнезиеви или калциеви соли или аминосоли, напр, амониеви соли, триетиламинови соли и др. всички те се получават по традиционните методи.
Термини фармацевтично приемлив естер, както е използван тук, се отнася до естери на съединението на настоящето изобретение, които се хидролизират in vivo и включват такива, които се разграждат лесно в човешкото тяло, за да освободят основното съединение или солта му. Примери за фармацевтично приемливи, нетоксични естери на настоящето изобретение включват СгСб алкилови и С5-С7 циклоалкилови естери, като предпочетени са СрСд алкиловите естери. Естерите на съединенията с формула Ι-VIII могат да се получат по
125
126 познатите, традиционни методи.
Терминът фармацевтично приемлив амид, както е използван тук, се отнася до нетоксични амиди на настоящето изобретение, получени от амоняк, първични СрСб алкиламини и от вторични Ci-Cg диалкиламини. В случая на вторични амини, аминът може да бъде също така под формата на 5- или 6-членен хетероцикъл, съдържащ един азотен атом. За предпочитане са амидите, произлезли от амоняк, С1-С3 първичните амиди и С]-С2 диалкил вторични амиди. Амидите на съединенията с формула I-VIII могат да се получат съгласно традиционните методи. Приема се, че амидите на настоящето изобретение включват както аминокиселина така и пептидни производни на съединенията с формула I-VIII.
Термините фармацевтично приемливо пролекарство или пролекарство както са използвани тук, представляват тези пролекарства на съединенията на настоящето изобретение, които, от медицинска гледна точка, са подходящи за използване в контакт с човешките тъкани и тези на по-нисшите животни, без прекомерна токсичност, дразнене, алергична реакция и др., които са с разумно съотношение полза/риск и са ефективни при приложението за което са предназначени. Пролекарствата на настоящето изобретение могат да се трансформират лесно в живия организъм до основното съединение с дадената по-горе формула, напр, чрез хидролиза в кръвта. Подробно разглеждане е дадено в Т. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems^ v. 14 of the A.C.S. Symposium Series и в Edward B. Roche ed., Bioreversible Carriers in Drug Design^American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).
Терминът пролекарствена естерна група както е използван тук се отнася до някоя от естер-образуващите групи, които се хидролизират при физиологични условия. Примерите за пролекарствени естерни групи включват пивоилоксиметил, ацетоксиметил, фталидил, инданил и метоксиметил, както и други
126
127 такива групи, известни на специалистите. Други примери за пролекарствени естерни групи могат да се намерят в книгата Prodrugs as Novel Delivery Systems на Higuchi and Stella, цитирана norope.
Дозираните форми за локално и трансдермално прилагане на съединение от това изобретение включват прахове, форми за пръскане, мехлеми и форми за инхалиране. Активният компонент се смесва в стерилни условия с фармацевтично приемлив носител и всякакви евентуално необходими консерванти или буфери, а когато е необходимо и пропеланти. Очните състави, очните капки, очните мазила, прахове и разтвори са също предвидени в обхвата на това изобретение.
Действителното дозирано количество на активните съставки във фармацевтичните състави от изобретението може да варира така, че да се получи съдържание на активното съединение(я), което е ефективно за постигане на желания терапевтичен отговор за отделния пациент, състави и начин на прилагане. Избраните дози зависят от активността на отделното съединение, от начина на прилагане, от остротата на лекуваното състояние и от условията и предисторията на заболяването на лекувания пациент. Следователно във възможностите на специалиста е да започне с дози от съединението, по-ниски от необходимите за постигане на терапевтичен ефект и постепенно да ги увеличи до постигане на ефекта.
Настоящето изобретение обхваща фармацевтичноактивните метаболити, образувани чрез биотрансформации in vivo на съединенията с формула I-VIII. Терминът фармацевтично активен метаболит, както е използван тук, се отнася до съединение, образувано чрез биопревръщане in vivo на съединенията с формула IVIII. Настоящето изобретение включва съединенията с формули I-VIII и техните метаболити. Подробно разглеждане на биопревръщанията е
127
128 дадено от Goodman and Gilman в The Pharmacological Basis of Therapeutics, седмо издание, включено тук за позоваване.
Съединенията от изобретението, включващи, но без да се ограничават от специфицираните в примерите, притежават активност за отваряне на калиевите канали у бозайници (по-специално хора). Като средства за отваряне на калиевите канали съединенията от настоящето изобретение са полезни за лечение и профилактика на болести като астма, епилепсия, хипертензия, синдром на Raynaud, импотентност, мигрена, болка, смущения в храненето, незадържане на урина, функционални смущения в червата, невродегенерация и удар.
Способността на съединенията от изобретението да лекуват астма, епилепсия, хипертензия, синдром на Raynaud, сексуално разстройство при мъжа, сексуално разстройство при жената, мигрена, болка, смущения в храненето, незадържане на урина, функционални смущения в червата, невродегенерация и удар може да бъде демонстрирана по методите, описани в (D. Е. Nurse et al., Br. J. Urol., v. 68 pp. 27-31 (1991); В. B. Howe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther ., v. 274 pp. 884-890 (1995); K. Lawson. Pharmacol. Ther ., v. 70 pp. 39-63 (1996); D. R. Gehlert, et al., Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., v. 18 pp. 1093-1102 (1994); M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, v. 28 pp. 95-127 (1993); J.E. Freedman et al., The Neuroscientist, v. 2 pp. 145-152 (1996); D. Spanswick et al., Nature, v. 390 pp. 521-25 (December 4,1997)).
Течните водни състави от настоящето изобретение са особено подходящи за лечение и профилактика на астма, епилепсия, хипертензия, синдром на Raynaud, сексуално разстройство при мъжа, сексуално разстройство при жената, мигрена, болка, смущения в храненето, незадържане на урина, функционални смущения в червата, невродегенерация и удар.
Когато се използват за горните или други лечения може да се
128
129 приложи терапевтично ефективно количество от едно от съединенията от настоящето изобретение в чиста форма или под формата на фармацевтично приемлива сол, естер или пролекарство, когато са налице такива форми. Алтернативно, съединението може да бъде прилагано като фармацевтичен състав, съдържащ представляващото интерес съединение в комбинация с един или повече фармацевтично приемливи ексципиенти. Под термина “терапевтично ефективно количество” от съединението от изобретението се разбира достатъчно количество от съединението за лечение на разстройства при приемливо съотношение полза/риск, приложимо за всяко медицинско лечение. Очевидно е обаче, че общият дневен прием на съединенията и съставите от настоящето изобретение е по преценка на лекуващия лекар с необходимата медицинска квалификация. Специфичната терапевтично ефективна доза за всеки отделен пациент зависи от редица фактори, в това число от вида и остротата на лекуваното заболяване, от активността на използваното съединение; използвания специфичен състав; възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пола и режима на хранене на пациента; времето на прилагане, начина на прилагане и скоростта на екскреция на отделното използвано съединение; продължителността на лечение; лекарства, използвани в комбинация или едновременно с определено съединение; и други известни в медицинската практика фактори. Например във възможностите на специалиста е да започне с дози от съединението, по-ниски от необходимите за постигане на терапевтичен ефект и постепенно да ги увеличи до постигане на желания ефект.
Общата дневна доза от съединенията от настоящето изобретение, прилагана на човек или на по-нисше животно може да бъде в интервала от около 0.003 до около 10 mg/kg на ден. Повече предпочитаните дози при пероралното прилагане са в интервала от
129 около 0.01 до около 5 mg/kg дневно. Ако се предпочита от гледна точка на прилагането ефективната дневна доза може да бъде разделена на многократни дози; следователно единичните дозирани форми от съставите могат да съдържат такива колич ества или кратни на тях количества, с които да се попълни дневната доза.

Claims (92)

1. Съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, амид, естер или пролекарство, в която η е 0-1;
m е 1-2;
А е избран от групата, състояща се от NR2, 0 и S;
А’ е избран от групата, състояща се от NR3, О, S и CR4R5;
D е избран от групата, състояща се от СН2 и С(О);
D’ е избран от групата, състояща се от СН2, С(О), S(O) и
S(O)2;
R] е избран от групата, състояща се от арил и хетероциклил;
R2 и R3 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкоксиалкил, алкил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, халогеноалкил, хетероциклилалкил, хидрокси, хидроксиалкил, -NZ|Z2 и (NZjZ^-алкил, където Z\ и Ζ2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил;
R4 и R5 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкил;
R6 и R7 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкил;
при условие, че когато D е СН2, тогава D’ е различен от СН2; и при условие, че когато D’ е S(O) или S(O)2, тогава А’ е CR4R5.
2. Съединение съгласно претенция 1 с формула II:
131
132 или негова фармацевтично приемлива сол, амид, естер или пролекарство, в която η е 0-1;
ш е 1-2;
А е избран от групата, състояща се от NR2, О и S;
А’ е избран от групата, състояща се от NR3, О, S и CR4R5;
D’ е избран от групата, състояща се от СН2 и С(О), S(O) и s(O)2;
Rj е избран от групата, състояща се от арил и хетероциклил;
R2 и R3 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкоксиалкил, алкил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, халогеноалкил, хетероциклилалкил, хидрокси, хидроксиалкил, -NZjZ2 и (NZjZ^-anioui, където Zj и Z2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил;
R4 и R5 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкил;
R6 и R7 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкил.
3. Съединение съгласно претенция 2, където А е NR2.
4. Съединение съгласно претенция 2, където А е О.
5. Съединение съгласно претенция 2, където А е S.
6. Съединение съгласно претенция 1 с формула III:
132
133 или негова фармацевтично приемлива сол, амид, естер или пролекарство, в която η е 0-1;
ш е 1-2;
А е избран от групата, състояща се от NR2, О и S;
А’ е избран от групата, състояща се от NR3, О, S и CR4R5;
D’ е избран от групата, състояща се от СН2 и С(О), S(O) и s(O)2;
Rj е избран от групата, състояща се от арил и хетероциклил;
R2 и R3 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкоксиалкил, алкил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, халогеноалкил, хетероциклилалкил, хидрокси, хидроксиалкил, -NZ]Z2 и (NZ]Z2)-anKmi, където Z] и Z2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил;
R4 и R5 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкил;
R6 и R7 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкил.
7. Съединение съгласно претенция 6, където А е NR2.
8. Съединение съгласно претенция 6, където А е О.
9. Съединение съгласно претенция 6, където А е S.
10. Съединение съгласно претенция 1 с формула IV:
133
134 или негова фармацевтично приемлива сол, амид, естер или пролекарство, в която
А е избран от групата, състояща се от NR2, О и S;
А’ е избран от групата, състояща се от NR3, О, S и CR4R5;
R1 е избран от групата, състояща се от арил и хетероциклил;
R2 и R3 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкоксиалкил, алкил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, халогеноалкил, хетероциклилалкил, хидрокси, хидроксиалкил, -NZjZ2 и 0М71г2)-алкил, където Zj и Z2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил;
R4 и R5 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкил;
R6 и R7 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкил.
11. Съединение съгласно претенция 10, където
А е NR2 и
А’ е NR3.
12. Съединение съгласно претенция 10, където
AeNR2;
А’ е NR3;
R6 е водород; и
R7 е водород.
13. Съединение съгласно претенция 12, което е 5-(3-бромо-4флуорофенил)-2,3,5,8,9,10-хексахидропиридо[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-4,6(1Н,7Н)-дион.
134
135
14. Съединение съгласно претенция 10, където
А е NR2; и
А’еО;
15. Съединение съгласно претенция 10, където
А е NR2; и
А’ е S;
16. Съединение съгласно претенция 10, където
А е О;
А’ е NR3;
17. Съединение съгласно претенция 10, където • Ае О;
А’ е NR3;
Яб е водород; и
R7 е водород.
18. Съединение съгласно претенция 17, което е 5-(3-бромо-4флуорофенил)-5,8,9,10-тетрахидро-1Н-пирано[3,4-Ь] [ 1,7]нафтиридин-4,6(ЗН,7Н)-дион.
19. Съединение съгласно претенция 10, където
А е О ; и
A’eNR3;
20. Съединение съгласно претенция 10, където
А е О;
А’ е О;
R<5 е водород; и
R7 е водород.
21. Съединение съгласно претенция 20, избрано от групата, състояща се от:
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,10-дихидро-1 Н,ЗН-дипирано [3,4Ь:4,3-е]пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
5-(4-хлоро-3-нитрофенил)-5,10-дихидро-1Н,ЗН-дипирано[3,4Ь:4,3-е]пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
135
136
5-(3 -цианофенил)-5,10-дихидро-1 Н,ЗН-дипирано [3,4-b :4,3-е]пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
5-(4-флуоро-3-йодофенил)-5,10-дихидро-1Н,ЗН-дипирано[3,4Ь:4,3-е]-пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
5-(5-бромо-2-хидпоксифенил)-5,10-дихидро-1Н,ЗН-дипирано[3,4-Ь:4,3-е]-пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
5-[4-флуоро-3-(трифлуорометил)фенил]-5,10-дихидро-1Н,ЗНдипирано[3,4-Ь:4,3-е]-пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
5-(3,4-дихлорофенил)-5,10-дихидро-1 Н,ЗН-дипирано [3,4-b :4,3 е]-пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
5-(2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)-5,10-дихидро-1Н,ЗН-дипирано[3,4-Ь:4,3-е]-пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
5 -(5-нитро-2-тиенил)-5,10-дихидро-1 Н,ЗН-дипирано [3,4-Ь: 4,3 -е] пиридин-4,6(7Н,9Н)дион,
5-(5-нитро-3-тиенил)-5,10-дихидро-1Н,ЗН-дипирано[3,4-Ь:4,3-е]пиридин-4,6(7Н,9Н)дион.
22. Съединение съгласно претенция 10, където
А е О; и
A’eS;
23. Съединение съгласно претенция 10, където
АеО;
А’ е S;
R6 е водород; и
R7 е водород.
24. Съединение съгласно претенция 23, което е
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,10-дихидро-1Н,ЗН-пирано[3,4-Ь]тиопирано[4,3-е]пиридин-4,6(7Н,9Н)дион.
25. Съединение съгласно претенция 10, където
Ае S; и
A’eNR3;
26. Съединение съгласно претенция 10, където
136
137
A e S; и
А’е Ο.
27. Съединение съгласно претенция 10, където
А е S; и
A’eS.
28. Съединение съгласно претенция 1 с формула V:
или негова фармацевтично приемлива сол, амид, естер или пролекарство, в която
А е избран от групата, състояща се от NR2, О и S;
А’ е избран от групата, състояща се от NR3, О, S и CR4R5;
R1 е избран от групата, състояща се от арил и хетероциклил;
R2 и R3 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкоксиалкил, алкил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, халогеноалкил, хетероциклилалкил, хидрокси, хидроксиалкил, -NZ]Z2 и (NZiZ2)-anioui, където Zj и Z2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил;
R4 и R5 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкил;
R6 и R7 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкил.
29. Съединение съгласно претенция 28, където
А е NR2; и
А’ е NR3.
30. Съединение съгласно претенция 28, където
137
138
A e NR2; и
A’ е Ο.
31. Съединение съгласно претенция 28, където
А е NR2;
А’еО.
R6 е водород; и
R7 е водород.
32. Съединение съгласно претенция 31, което е избрано от групата, състояща се от:
9-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,6,7,9-тетрахидрофуро[3,4-Ь][1,7]® нафтиридин-1,8(ЗН,4Н)-дион, (+)-9-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,6,7,9-тетрахидрофуро[3,4-Ь][1,7]-нафтиридин-1,8(ЗН,4Н)-дион и (-)-9-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,6,7,9-тетрахидрофуро[3,4-Ь][ 1,7]-нафтиридин-1,8(ЗН,4Н)-дион.
33. Съединение съгласно претенция 28, където
А е NR2; и
A’eS.
34. Съединение съгласно претенция 28, където
А е NR2; и ® А’ е CR4R5.
35. Съединение съгласно претенция 28, където
AeNR2;
А’ е CR4R5,
R4 е водород;
R5 е водород;
Re е водород; и
R7 е водород.
36. Съединение съгласно претенция 35, което е избрано от групата, състояща се от:
(-)-5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,7,8,9-хексахидро-1Н138
139 циклопента[Ь] [ 1,7]-нафтиридин-4,6-дион, (+)-5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,7,8,9-хексахидро-1Нциклопента[Ь] [ 1,7]-нафтиридин-4,6-дион, (+)-5-(3-хлоро-4-флуорофенил)-2,3,5,7,8,9-хексахидро-1Нциклопента[Ь] [1,7]-нафтиридин-4,6-дион, и (-)-5-(3-хлоро-4-флуорофенил)-2,3,5,7,8,9-хексахидро-1Нциклопента[Ь] [ 1,7]-нафтиридин-4,6-дион,
37. Съединение съгласно претенция 28, където
А е 0; и
А’ е NR3;
©
38. Съединение съгласно претенция 28, където
АеО;
А’ е NR3;
R6 е водород; и
R7 е водород.
39. Съединение съгласно претенция 35, което е избрано от групата, състояща се от:
9-(3-бромо-4-флуорофенил)-2-метил-2,3,5,9-тетрахидропирано[3,4-Ь]-пироло[3,4-е]пиридин-1,8 (4Н,7Н)дион, и
9-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,9-тетрахидропирано-[3,4-Ь]® пироло[3,4-е]пиридин-1,8 (4Н,7Н)дион.
40. Съединение съгласно претенция 28, където
А е О; и
А’еО;
41. Съединение съгласно претенция 28, където
АеО;
А’еО;
R6 е водород; и
R7 е водород.
42. Съединение съгласно претенция 41, което е избрано от групата, състояща се от:
139
140
9-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,9-дихидро-ЗН-фуро[3,4-Ь]пирано[4,3-е]-пиридин-1,8(4Н,7Н)-дион (9К)-9-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,9-дихидро-ЗН-фуро[3,4-Ь]пирано[4,3-е]-пиридин-1,8(4Н,7Н)-дион, и (9 S)-9-(3 -бромо-4-флуорофенил)-5,9-дихидро-ЗН-фуро [3,4-Ь] пирано[4,3-е]-пиридин-1,8(4Н,7Н)-дион.
43. Съединение съгласно претенция 28, където
А е О; и
I А’ е S.
|
44. Съединение съгласно претенция 28, където ® А е 0; и
А’ е CR4R5.
45. Съединение съгласно претенция 28, където
АеО;
А’ е CR4R5,
R4 е водород;
R5 е водород;
Re е водород; и
R7 е водород.
46. Съединение съгласно претенция 45, което е избрано от я групата, състояща се от:
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,7,8,9-тетрахидроциклопента[Ь]пирано-[4,3-е]пиридин-4,6(1Н,ЗН)дион, и
5-(4-хлоро-3-нитрофенил)-5,7,8,9-тетрахидроциклопента[Ь]пирано-[4,3-е]пиридин-4,6(1Н,ЗН)дион.
47. Съединение съгласно претенция 28, където
А е S; и
А’ е NR3;
I
48. Съединение съгласно претенция 28, където
А е S; и
I А’ е 0.
140
Е
141
49. Съединение съгласно претенция 28, където
А е S; и
А’ е S.
50. Съединение съгласно претенция 28, където
Ае S; и
А’ е CR4R5.
51. Съединение съгласно претенция 28, където
AeS;
А’ е CR4R5,
R4 е водород;
Rs е водород;
R$ е водород; и
R7 е водород.
52. Съединение съгласно претенция 51, което е
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,7,8,9-тетрахидроциклопента[Ь]тиопирано-[4,3-е]пиридин-4,6(1Н,ЗН)дион.
53. Съединение съгласно пертенция 1 с формула VI или негова фармацевтично приемлива сол, амид, естер или пролекарство, в която
А е избран от групата, състояща се от NR2, О и S;
А’ е избран от групата, състояща се от NR3, О, S и CR4R5;
R] е избран от групата, състояща се от арил и хетероциклил;
R2 и R3 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкоксиалкил, алкил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, халогеноалкил, хетероциклилалкил, хидрокси, хидроксиалкил,
141
142
-ΝΖ^ и (NZ1Z2)-anKHn, където Zj и Z2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил;
R4 и R5 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкил;
R6 и R7 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкил.
54. Съединение съгласно претенция 53, където
А е NR2; и
A’eNR3.
55. Съединение съгласно претенция 53, където
А е NR2; и
А’ еО.
56. Съединение съгласно претенция 53, където
А е NR2; и
A’eS.
57. Съединение съгласно претенция 53, където
А е NR2; и
А’ е CR4R5.
58. Съединение съгласно претенция 53, където
AeNR2;
А’ е CR4R5,
R4 е водород;
R5 е водород;
R<s е водород; и
R7 е водород.
59. Съединение съгласно претенция 58, което е избрано от групата, състояща се от:
5-(3 -бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,8,9,10-хексахидробензо[Ь] [ 1,7] -нафтиридин-4,6( 1 Н,7Н)дион,
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2-метил-2,3,5,8,9,10142
143 хексахидробензо-[Ь][1,7]-нафтиридин-4,6(1Н,7Н)дион, (-)-5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,8,9,10-хексахидробензо[Ь][ 1,7]-нафтиридин-4,6( 1 Н,7Н)дион, (+)-5-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,8,9,10-хексахидробензо[Ь][1,7]-нафтиридин-4,6(1Н,7Н)дион.
60. Съединение съгласно претенция 53, където
А е О; и
А’ е NR3;
61. Съединение съгласно претенция 5 3, където
АеО;
• A’eNR3;
Re е водород; и
R7 е водород.
62. Съединение съгласно претенция 61, което е избрано от групата, състояща се от:
10-(3-хлоро-4-флуорофенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Н-пирано[3,4b] [ 1,6]-нафтиридин-1,9(5Н,8Н)-дион,
10-(3,4-дихлорофенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Н-пирано[3,4Ъ] [ 1,6]-нафтиридин-1,9(5Н,8Н)-дион,
10-[4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил]-3,4,6,10-тетрахидро-2Н® пирано[3,4-Ь][1,6]-нафтиридин-1,9(5Н,8Н)-дион,
10-(4-хлоро-3 -нитрофенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Н-пирано[3,4b] [ 1,6]-нафтиридин-1,9(5Н,8Н)-дион,
10-(3,4-дибромофенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Н-пирано[3,4b] [ 1,6]-нафтиридин-1,9(5Н,8Н)-дион,
10-(5-нитро-3-тиенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Н-пирано[3,4b] [ 1,6]-нафтиридин-1,9(5Н,8Н)-дион,
10-(3 -бромо-4-флуорофенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Нпирано[3,4-Ь][1,6]-нафтиридин-1,9(5Н,8Н)-дион.
63. Съединение съгласно претенция 53, където
А е О; и
143
144
А’е Ο.
64. Съединение съгласно претенция 53, където
А е О; и
A’eS.
65. Съединение съгласно претенция 53, където
А е О; и
А’ е CR4R5.
66. Съединение съгласно претенция 53, където
АеО;
А’ е CR4R5, • R$ е водород; и
R7 е водород.
67. Съединение съгласно претенция 53, където
АеО;
А’ е CR4R5,
R4 е водород;
R5 е водород;
R6 е водород; и
R7 е водород.
68. Съединение съгласно претенция 67, което е
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,8,9,10-тетрахидро-1Н-пирано-[3,4Ь]хинолин-4,6 (ЗН,7Н)дион,
69. Съединение съгласно претенция 53, където
АеО;
А’ е CR4R5,
R4 е метил;
Rs е метил;
R6 е водород; и
R7 е водород.
70. Съединение съгласно претенция 69, което е
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-7,7-диметил-5,8,9,10-тетрахидро-1Н144
145 пирано-[3,4-Ь]хинолин-4,6(ЗН,7Н)дион,
71. Съединение съгласно претенция 53, където
А е S; и
А’ е NR3.
72., Съединение съгласно претенция 53, където
А е S; и
А’ еО.
73. Съединение съгласно претенция 53, където
А е S; и
A’eS.
74. Съединение съгласно претенция 53, където
AeS;
А’ е CR4R5,
75. Съединение съгласно претенция 53, където
AeS;
А’ е CR4R5,
R4 е водород;
R5 е водород;
R6 е водород; и
R7 е водород.
76. Съединение съгласно претенция 75, което е
5-(3-бромо-4-флуорофенил)-5,8,9,10-тетрахидро-1Н-тиопирано[3,4-Ь]хинолин-4,6 (ЗН,7Н)дион,
77. Съединение съгласно пертенция 1 с формула VII
о о „ 1 1ΙΙΓ < Ay R5 Ν Α 5 Η r7 r6 vii, или негова фармацевтично приемлива сол, амид, естер или
пролекарство, в която
146
А е избран от групата, състояща се от NR2, О и S;
Rj е избран от групата, състояща се от арил и хетероциклил;
R2 е избран от групата, състояща се от водород, алкоксиалкил, алкил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, халогеноалкил, хетероциклилалкил, хидрокси, хидроксиалкил,
-NZjZ2 и (NZ]Z2)-anKHn, където Zj и Z2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил;
R4 и R5 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкил;
Rg и R7 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкил.
78. Съединение съгласно претенция 77, където А е NR2. Съединение съгласно претенция 77, където
А е NR2;
R4 е водород;
R5 е водород;
R6 е водород;и
R7 е водород.
80. Съединение съгласно претенция 79, което е
9-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,6,7,9-хексахидротиено-[3,2Ь][1,7]-нафтиридин-8(4Н)он-1,1-диоксид.
81. Съединение съгласно претенция 77, където А е О.
8£. Съединение съгласно претенция 77, където
АеО;
R4 е водород;
R5 е водород;
R6 е водород; и
R7 е водород.
83. Съединение съгласно претенция 82, което е избрано от групата, състояща се от:
147
9-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано-[3,4Ь]тиено[2,3-е]-пиридин-8(7Н)он-1,1-диоксид, (+)_9_(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано[3,4-Ь]тиено[2,3-е]-пиридин-8(7Н)он-1,1 -диоксид, (-)-9-(3-бромо-4-флуорофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано[3,4-Ь]тиено[2,3-е]-пиридин-8(7Н)он-1,1-диоксид,
9-(3-цианофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано-[3,4Ь]тиено[2,3 -е] -пиридин-8(7 Н)он-1,1 -диоксид, (+)-9-(3-цианофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано-[3,4-Ь]тиено[2,3 -е] -пиридин-8(7Н)он-1,1 -диоксид, (-)-9-(3-цианофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано-[3,4-Ь]тиено[2,3-е]-пиридин-8(7Н)он-1,1 -диоксид,
9-(4-хлоро-3-нитрофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано-[3,4-Ь]тиено[2,3-е]-пиридин-8(7Н)он-1,1 -диоксид, (+)-9-(4-хлоро-3-нигрофенил)-2,3,5,9-те1рахидро-4Н-пирано[3,4-Ь]тиено[2,3-е]-пиридин-8(7Н)он-1,1 -диоксид, (-)-9-(4-хлоро-3-нитрофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано-[3,4Ь]тиено[2,3-е]-пиридин-8(7Н)он-1,1-диоксид, (+)-9-(4-флуоро-3-йодофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано[3,4-Ь]тиено[2,3-е]пиридин-8 (7Н)он-1,1 -диоксид, (-)-9-(4-флуоро-3-йодофенил)-2,3,5,9-тетрахидро-4Н-пирано[3,4-Ь]тиено[2,3-е]пиридин-8(7Н)он-1,1 -диоксид.
8V. Съединение съгласно претенция 77, където А е S.
8 5 Съединение съгласно пертенция 1 с формула VIII или негова фармацевтично приемлива сол, амид, естер или
VIII, пролекарство, в която
А е избран от групата, състояща се от NR2, О и S;
R1 е избран от групата, състояща се от арил и хетероциклил;
R2 е избран от групата, състояща се от водород,
148 алкоксиалкил, алкил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, халогеноалкил, хетероциклилалкил, хидрокси, хидроксиалкил,
-NZjZ2 и (Ж^2)-алкил, където Z( и Z2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил;
R4 и R5 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкил;
R6 и R7 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкил.
86. Съединение съгласно претенция 85, където А е NR2.
87. Съединение съгласно претенция 85, където
А е NR2;
R4 е водород;
R5 е водород;
R6 е водород; и
R7 е водород.
88. Съединение съгласно претенция 87, което е 10-(3-бромо-4-флуорофенил)-3,4,6,7,8,10-хексахидро-2Н- тиопирано-[3,2-b] [ 1,7]-нафтиридин-9(5Н)он-1,1 -диоксид.
§>9. Съединение съгласно претенция 85, където А е 0.
90. Съединение съгласно претенция 85, където
АеО;
R4 е водород;
R5 е водород;
R6 е водород;и
R7 е водород.
91. Съединение съгласно претенция 90, което е
10-(3-бромо-4-флуорофенил)-3,4,6,10-тетрахидро-2Н,5Н-пирано149 [3,4-Ь]тиопирано[2,3-е]-пиридин-9(8Н)он-1,1-диоксид,
9£. Съединение съгласно претенция 85, където А е S.
93. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
94. Метод за лечение на на астма, епилепсия, хипертония, синдром на Raynaud, мигрена, болка, нарушения в храненето, функционални нарушения на червата, невродегенерация и инсулт в бозайник, нуждаещ се от такова лечение, характеризиращ се с това, че включва прилагане на терапевтично активно количество от съединение съгласно претенция 1.
95. Метод, съгласно претенция 94 за лечение на инконтиненция на урина.
96. Метод съгласно претенция 94 за лечение на еректилна дисфункция и преждевременна еякулация при мъжете.
9Х. Метод съгласно претенция 94 за лечение на липса на оргазъм, клиторна еректилна недостатъчност, вагинална хиперемия, диспареуния и вагинизъм при жените.
98. Съединение с формула IX
IX, където А е избран от групата, състояща се от О, S и NR2, където R2 е избран от групата, състояща се от водород, алкоксиалкил, алкил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, халогеноалкил, хетероциклилалкил, хидрокси, хидроксиалкил, -ΝΖιΖ2 и (NZiZ2)-anraui, където Z] и Z2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил и формил, при условие, че R2 е различен от бензил.
BG105524A 1998-10-28 2001-05-19 Пиранови, пиперидинови и тиопиранови съединения иметод за получаването им BG105524A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18169098A 1998-10-28 1998-10-28
US09/421,862 US6191140B1 (en) 1998-10-28 1999-10-20 Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use
PCT/US1999/025373 WO2000024743A1 (en) 1998-10-28 1999-10-28 Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG105524A true BG105524A (bg) 2001-12-29

Family

ID=26877422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105524A BG105524A (bg) 1998-10-28 2001-05-19 Пиранови, пиперидинови и тиопиранови съединения иметод за получаването им

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6191140B1 (bg)
EP (1) EP1124828B1 (bg)
JP (1) JP2002528454A (bg)
KR (1) KR20010085975A (bg)
CN (1) CN1335846A (bg)
AT (1) ATE382620T1 (bg)
AU (1) AU764163B2 (bg)
BG (1) BG105524A (bg)
BR (1) BR9914688A (bg)
CA (1) CA2348576A1 (bg)
CZ (1) CZ20011480A3 (bg)
DE (1) DE69937895T2 (bg)
ES (1) ES2299272T3 (bg)
HK (1) HK1041877A1 (bg)
HU (1) HUP0104146A3 (bg)
NO (1) NO318628B1 (bg)
NZ (1) NZ511041A (bg)
PL (1) PL347552A1 (bg)
SK (1) SK5242001A3 (bg)
TR (1) TR200101140T2 (bg)
WO (1) WO2000024743A1 (bg)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6593335B1 (en) * 1997-12-18 2003-07-15 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6265417B1 (en) 1997-12-18 2001-07-24 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6642222B2 (en) * 1998-10-28 2003-11-04 Abbott Laboratories Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use
CA2378936A1 (en) * 1999-08-03 2001-02-08 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6538004B2 (en) * 2000-03-03 2003-03-25 Abbott Laboratories Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers
EP1307429B1 (en) 2000-08-02 2007-11-28 AstraZeneca AB Process for asymmetric synthesis of substituted 1,4-dihydropyridines
WO2003011869A1 (en) * 2001-07-30 2003-02-13 Abbott Laboratories Radioligands and their use for identifying potassium channel modulators
US6632418B2 (en) * 2001-07-30 2003-10-14 Abbott Laboratories Radioligands and their use for identifying potassium channel modulators
US20030153773A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-14 Wayne Gregory S. Process for the production of dihydropyridines

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3169626D1 (en) 1981-02-27 1985-05-02 American Home Prod Antihypertensive agents
US4321384A (en) 1981-02-27 1982-03-23 American Home Products Corporation Antihypertensive agents
US4551534A (en) 1984-03-30 1985-11-05 American Home Products Corporation Aralkyl or aryloxyalkyl 1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid esters
AU6042686A (en) 1985-07-29 1987-02-05 American Home Products Corporation 1,4,5,6,7,8-hexahydro-(substituted) phenyl-1,7- napthyridine-3-carboxylic acid derivatives
US4596873A (en) 1985-07-29 1986-06-24 American Home Products Corporation 1,4,5,6,7,8-Hexahydro-2-alkyl-4-aryl-5-oxo-1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid aromatic esters and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof useful as antihypertensive agents
US4618678A (en) 1985-07-29 1986-10-21 American Home Products Corporation 4-(2,3-dichloro-6-fluorophenyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydro-2-methyl-5-oxo-1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid 2-(2,3-dichlorophenoxy)ethyl ester
GB9220570D0 (en) * 1991-10-21 1992-11-11 Ici Plc Therapeutic agent
CA2080949A1 (en) 1991-10-21 1993-04-22 Cyrus John Ohnmacht Therapeutic agents
GB9318935D0 (en) 1992-10-20 1993-10-27 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE4424678A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Bayer Ag Dioxo-thiopyrano-pyridin-carbonsäure-derivate
US6593335B1 (en) * 1997-12-18 2003-07-15 Abbott Laboratories Potassium channel openers
DE69823227T2 (de) 1997-12-18 2005-03-10 Abbott Laboratories, Abbott Park Kaliumkanalöffner
AU1459500A (en) * 1998-10-28 2000-05-15 Abbott Laboratories Dihydropyridine compounds and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
HK1041877A1 (zh) 2002-07-26
HUP0104146A3 (en) 2002-10-28
CA2348576A1 (en) 2000-05-04
EP1124828A1 (en) 2001-08-22
NZ511041A (en) 2003-03-28
HUP0104146A2 (hu) 2002-04-29
SK5242001A3 (en) 2001-12-03
AU1709500A (en) 2000-05-15
EP1124828B1 (en) 2008-01-02
WO2000024743A1 (en) 2000-05-04
PL347552A1 (en) 2002-04-08
DE69937895D1 (de) 2008-02-14
BR9914688A (pt) 2001-10-02
CZ20011480A3 (cs) 2001-08-15
ATE382620T1 (de) 2008-01-15
NO20012100L (no) 2001-06-14
NO318628B1 (no) 2005-04-18
NO20012100D0 (no) 2001-04-27
JP2002528454A (ja) 2002-09-03
TR200101140T2 (tr) 2002-07-22
KR20010085975A (ko) 2001-09-07
DE69937895T2 (de) 2009-01-02
ES2299272T3 (es) 2008-05-16
AU764163B2 (en) 2003-08-14
CN1335846A (zh) 2002-02-13
US6191140B1 (en) 2001-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA01013410A (es) Abridores del canal de potasio.
US6780872B2 (en) Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers
BG105524A (bg) Пиранови, пиперидинови и тиопиранови съединения иметод за получаването им
JP2004505081A (ja) ジヒドロナフチリジンカリウムチャンネルオープナー
EP1259510B1 (en) Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers
US20020099070A1 (en) Dihydronaphthyridine potassium channel openers
US6642222B2 (en) Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use
US6274587B1 (en) Tricyclic dihydropyrimidine potassium channel openers
EP1131322A2 (en) Dihydropyridine compounds and methods of use
MXPA01004248A (en) Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use
MXPA01004246A (en) Dihydropyridine compounds and methods of use
JP2004509840A (ja) ジヒドロピリジン系化合物および使用方法