ES2299272T3

ES2299272T3 - Compuestos de pirano, piperidina y tiopirano y su metodo de uso.

Info

Publication number: ES2299272T3
Application number: ES99960168T
Authority: ES
Inventors: William A. Carroll; Konstantinos A. Agrios; Robert J. Altenbach; Irene Drizin; Michael E. Kort
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1998-10-28
Filing date: 1999-10-28
Publication date: 2008-05-16
Anticipated expiration: 2019-10-28
Also published as: WO2000024743A1; KR20010085975A; TR200101140T2; NO20012100L; PL347552A1; BR9914688A; NZ511041A; EP1124828B1; CN1335846A; AU1709500A; HUP0104146A3; US6191140B1; SK5242001A3; BG105524A; ATE382620T1; NO20012100D0; CA2348576A1; AU764163B2; DE69937895T2; HUP0104146A2

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula I I o una sal, amida o éster de los mismos, farmacéuticamente aceptable, en la que n es 0-1; m es 1-2; A se selecciona del grupo que consiste en NR2, O y S; A'' se selecciona del grupo que consiste en NR3, O, S y CR4R5; D es C(O); D'' se selecciona del grupo que consiste en C(O) y S(O)2; R1 es arilo o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, azulenilo, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazina, triazol, bencimidazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzotiofeno, benzoxadiazol, benzoxazol, benzofurano, indazol, indol, isobenzofurano, isobenzotiofeno e isoindol, pudiendo estar sustituido opcionalmente dicho arilo con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi y nitro, y pudiendo estar sustituido opcionalmentedicho heterociclo con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquenil alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi y nitro; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; siempre que cuando D'' es S(O)2, entonces A'' es CR4R5.

Description

Compuestos de pirano, piperidina y tiopirano y su método de uso.

Campo técnico

Los nuevos compuestos de dihidropiridina y sus derivados pueden abrir los canales de potasio y son útiles para el tratamiento de diversos estados patológicos médicos.

Antecedentes de la invención

Los canales de potasio desempeñan un importante papel en la regulación de la excitabilidad de la membrana celular. Cuando se abren los canales de potasio, se producen cambios en el potencial eléctrico que cruza la membrana celular y el resultado es un estado más polarizado. Existe una serie de enfermedades o estados patológicos que se pueden tratar con agentes terapéuticos que abren los canales del potasio; ver (K. Lawson, Pharmacol., Ther., v. 70, pp. 39-63 (1996)); (D.R. Gehlert y cols., Prog. Neuro-Psychapharmacol & Biol. Psyachiat. v. 18, pp. 1093-1102 (1994)); (M. Gopalakrishnan y cols., Drug Development Research, v., 28 pp. 95-127 (1993)); (J.E. Freedman y cols., the Neuroscientist, v., 2. pp. 145-152 (1996))); (D.E. Nurse y cols., Br. J. Urol, v. 68 pp. 27-31 (1991)); (B.B. Howe y cols., J. Pharmacol. Exp. Ther. v. 274 pp. 884-890 (1995)); y (D. Spanswick y cols., Nature, v. 390 pp. 521-25 (4 de diciembre de 1997)). Dichas enfermedades o estados patológicos incluyen asma, epilepsia, hipertensión, disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, migrañas, dolor, incontinencia urinaria, accidente cerebro-vascular, síndrome de Raynaud, trastornos de la alimentación, trastornos del intestino funcionales y neurodegeneración.

Los agentes de apertura de los canales de potasio actúan también como relajantes del músculo liso. Teniendo en cuenta que la incontinencia urinaria puede ser el resultado de contracciones espontáneas incontroladas del músculo liso de la vejiga, la capacidad de los agentes de apertura del canal de potasio de hiperpolarizar las células de la vejiga y relajar el músculo liso de la vejiga proporciona un método para mejorar o prevenir la incontinencia urinaria.

En Journal of Cardiovascular Pharmacology 8:1168-1175 (1986) Raven Press, Nueva York, EP 0.059.291, EP 87051738, US 4.321.384; US. 4.551.534; US 4.596.873 y US 4.618678 se describen ésteres 4-(aril)-4,5,6,7,8-hexahidro-2-alquil-5-oxo-1,7-naftiridina-3-carboxílicos como bloqueadores de la entrada de calcio que pueden ser útiles como agentes antihipertensores.

Los compuestos de la presente invención son nuevos, hiperpolarizan membranas celulares, abren canales de calcio, relajan las células del músculo liso, inhiben las contracciones de la vejiga y son útiles para el tratamiento de enfermedades que se pueden mejorar abriendo los canales de potasio.

Compendio de la invención

En el principal modo de realización de la presente invención, los compuestos de la presente invención están representados por la fórmula I:

1

o una sal, amida o éster de los mismos, farmacéuticamente aceptable, en la que

n es 0-1;

m es 1-2;

A se selecciona del grupo que consiste en NR_{2}, O y S;

A' se selecciona del grupo que consiste en NR_{3}, O, S y CR_{4}R_{5};

D es C(O);

D' se selecciona del grupo que consiste en C(O) y S(O)_{2};

R_{1} es arilo o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, azulenilo, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazina, triazol, bencimidazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzotiofeno, benzoxadiazol, benzoxazol, benzofurano, indazol, indol, isobenzofurano, isobenzotiofeno e isoindol, pudiendo estar sustituido opcionalmente dicho arilo con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi y nitro, y pudiendo estar sustituido opcionalmente dicho heterociclo con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquenilo alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi y nitro;

R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

siempre que cuando D' es S(O)_{2}, entonces A' es CR_{4}R_{5}.

Descripción detallada de la invención

En el principal modo de realización de la presente invención, los compuestos de la presente invención están representados por la fórmula (I):

2

o una sal, amida, o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable, en la que:

n es 0-1;

m es 1-2;

A se selecciona del grupo que consiste en NR_{2}, O y S;

A' se selecciona del grupo que consiste en NR_{3}, O, S y CR_{4}R_{5};

D es C(O);

D' se selecciona del grupo que consiste en C(O) y S(O)_{2};

R_{1} es arilo o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, azulenilo, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazina, triazol, bencimidazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzotiofeno, benzoxadiazol, benzoxazol, benzofurano, indazol, indol, isobenzofurano, isobenzotiofeno e isoindol, pudiendo estar sustituido dicho arilo con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi y nitro, y pudiendo estar sustituido opcionalmente dicho heterociclo con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi y nitro;

siempre que cuando D' es S(O)_{2}, entonces A' es CR_{4}R_{5}.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos presentan la fórmula I, en la que A es NR_{2}.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I en la que A es O.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I en la que A es S.

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En otro modo de realización, la presente invención describe compuestos que están representados por la fórmula IV:

3

o una sal, éster o amida de los mismos farmacéuticamente aceptables, en la que A, A', R_{1}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula IV, en la que A es NR_{2}; A' es NR_{3}; y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula IV, en la que A es NR_{2}; A' es NR_{3}; R_{6} es hidrógeno; R_{7} es hidrógeno; y R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula IV, en la que A es NR_{2}; A' es O; y R_{1}, R_{2}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula IV, en la que A es NR_{2}; A' es S; y R_{1}, R_{2}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula IV, en la que A es O; A' es NR_{3}; y R_{1}, R_{3}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula IV, en la que A es O; A' es NR_{3}; R_{6} es hidrógeno; R_{7} es hidrógeno; y R_{1} y R_{3}, son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula IV, en la que A es O; A' es O; y R_{1}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula IV, en la que A es O; A' es O; R_{6} es hidrógeno; R_{7} es hidrógeno y R_{1} es como se ha definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula IV, en la que A es O; A' es S; y R_{1}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

La En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula IV, en la que A es O; A' es S; R_{6} es hidrógeno; R_{7} es hidrógeno y R_{1} es como se ha definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula IV, en la que A es S; A' es NR_{3}; y R_{1}, R_{3}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula IV, en la que A es S; A' es O; y R_{1}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula IV, en la que A es S; A' es S; y R_{1,} R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización, la presente invención describe compuestos que están representados por la fórmula V:

4

o una sal, éster o amida de los mismos farmacéuticamente aceptable, en la que A, A', R_{1}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula V, en la que A es NR_{2}; A' es NR_{3}; y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula V, en la que A es NR_{2}; A' es O; y R_{1}, R_{2}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula V, en la que A es NR_{2}; A' es O; R_{6} es hidrógeno; R_{7} es hidrógeno y R_{1} y R_{2} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula V, en la que A es NR_{2}; A' es S; y R_{1}, R_{2}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula V, en la que A es NR_{2}; A' es CR_{4}R_{5}; y R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula V, en la que A es NR_{2}; A' es CR_{4}R_{5}; R_{4} es hidrógeno; R_{5} es hidrógeno; R_{6} es hidrógeno; R_{7} es hidrógeno y R_{1} y R_{2}, son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula V, en la que A es O; A' es NR_{3}; y R_{1}, R_{3}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula V, en la que A es O; A' es NR_{3}; R_{6} es hidrógeno; R_{7} es hidrógeno; y R_{1} y R_{3} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula V, en la que A es O; A' es O; y R_{1,} R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula V, en la que A es O; A' es O; R_{6} es hidrógeno y R_{7} es hidrógeno; y R_{1}, es como se ha definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula V, en la que A es O; A' es S; y R_{1,} R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula V, en la que A es O; A' es CR_{4}R_{5}; y R_{1}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula V, en la que A es O; A' es CR_{4}R_{5}; R_{4} es hidrógeno, R_{5} es hidrógeno, R_{6} es hidrógeno; R_{7} es hidrógeno y R_{1} es como se ha definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula V, en la que A es S; A' es NR_{3}; y R_{1}, R_{3}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula V, en la que A es S; A' es O; y R_{1}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula V, en la que A es S; A' es S; y R_{1}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula V, en la que A es S; A' es CR_{4}R_{5}; y R_{1}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula V, en la que A es S; A' es CR_{4}R_{5}; R_{4} es hidrógeno, R_{5} es hidrógeno; R_{6} es hidrógeno y R_{7} es hidrógeno; y R_{1} es como se ha definido en la fórmula I.

En otro modo de realización, la presente invención describe compuestos que están representados por la fórmula VI:

5

o una sal, éster, amida o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable, en la que A, A', R_{1}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

\global\parskip1.000000\baselineskip

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VI, en la que A es NR_{2}; A' es NR_{3}; y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VI, en la que A es NR_{2}; A' es O; y R_{1}, R_{2}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VI, en la que A es NR_{2}; A' es S; y R_{1}, R_{2}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VI, en la que A es NR_{2}; A' es CR_{4}R_{5}; y R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VI, en la que A es NR_{2}; A' es CR_{4}R_{5}; R_{4} es hidrógeno, R_{5} es hidrógeno, R_{6} es hidrógeno; R_{7} es hidrógeno; y R_{1}, R_{2} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VI, en la que A es O; A' es NR_{3}; y R_{1}, R_{3}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VI, en la que A es O; A' es NR_{3}; R_{6} es hidrógeno, R_{7} es hidrógeno, y R_{1}, y R_{3} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VI, en la que A es O; A' es O; y R_{1}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VI, en la que A es O; A' es S; y R_{1}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VI, en la que A es O; A' es CR_{4}R_{5}; R_{1}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VI, en la que A es O; A' es CR_{4}R_{5}; R_{6} es hidrógeno, R_{7} es hidrógeno; y R_{1}, R_{4} y R_{5}, son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VI, en la que A es S; A' es NR_{3}; y R_{1}, R_{3}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VI, en la que A es S; A' es O; y R_{1}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VI, en la que A es S; A' es S; y R_{1}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VI, en la que A es S; A' es CR_{4}R_{5}; y R_{1}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VI, en la que A es S; A' es CR_{4}R_{5}; R_{4} es hidrógeno, R_{5} es hidrógeno, R_{6} es hidrógeno, R_{7} es hidrógeno; y R_{1} es como se ha definido en la fórmula I.

En otro modo de realización, la presente invención describe compuestos que están representados por la fórmula VII:

6

o una sal, éster, amida o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable, en la que A, R_{1}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VII, en la que A es NR_{2}; y R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VII, en la que A es NR_{2}; R_{4} es hidrógeno, R_{5} es hidrógeno, R_{6} es hidrógeno, R_{7} es hidrógeno y R_{1} y R_{2}, son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VII, en la que A es O; y R_{1}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VII, en la que A es O; R_{4} es hidrógeno, R_{5} es hidrógeno, R_{6} es hidrógeno, R_{7} es hidrógeno y R_{1} es como se ha definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VII, en la que A es S; y R_{1}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización, la presente invención describe compuestos que están representados por la fórmula VIII:

7

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VIII, en la que A es NR_{2}; R_{1}, R_{2,} R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VIII, en la que A es NR_{2}; R_{4} es hidrógeno, R_{5} es hidrógeno, R_{6} es hidrógeno; R_{7} es hidrógeno; y R_{1}, R_{2} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VIII, en la que A es O; y R_{1}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VIII, en la que A es O; R_{4} es hidrógeno, R_{5} es hidrógeno; R_{6} es hidrógeno; R_{7} es hidrógeno; y R_{1} es como se ha definido en la fórmula I.

En otro modo de realización de la presente invención, los compuestos están representados por la fórmula VIII, en la que A es S; y R_{1}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se han definido en la fórmula I.

Otro modo de realización de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I-VIII o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable de los mismos en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la invención son útiles en un método de tratamiento de disfunción sexual masculina, incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos, disfunción eréctil masculina y eyaculación precoz, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I-VIII o una sal, éster o amida del mismo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención son útiles en un método de tratamiento de disfunción sexual femenina, incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos, anorgasmia femenina, insuficiencia eréctil clitoral, obstrucción vaginal, dispaneuria y vaginismo, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I-VIII o una sal, éster, o amida farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de la invención son útiles en un método para tratar asma, epilepsia, hipertensión, síndrome de Raynaud, migrañas, dolor, trastornos de la alimentación, incontinencia urinaria, trastorno del intestino funcional, neurodegeneración y accidente cerebrovascular que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I-VIII o una sal, éster, o amida del mismo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención utiliza nuevos productos intermedios para la obtención de los compuestos de fórmula I. En particular, se puede utilizar un producto intermedio del compuesto de fórmula IX en el proceso de síntesis de los compuestos de fórmula I.

8

en la que A se selecciona del grupo que consiste en O, S y NR_{2}, seleccionándose R_{2} del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.

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Definición de los términos

El término "alquenilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono formado por eliminación de dos hidrógenos. Entre los ejemplos representativos de alquenilo se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, 3-decenilo y similares.

El término "alcoxi" tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define aquí, que forma apéndice de la fracción molecular de origen a través de una fracción oxi, tal como se define aquí. Entre los ejemplos representativos de alcoxi se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares.

El término "alquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Entre los ejemplos representativos de alquilo se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.

El término "arilo" tal como se utiliza aquí, se refiere a azulenilo o fenilo.

Los grupos arilo de la presente invención pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi o nitro.

El término "ciano" tal como se utiliza aquí se refiere a un grupo -CN.

El término "halo" o "halógeno" tal como se utiliza aquí se refiere a -Cl, -Br, -I o -F.

El término "haloalquilo", tal como se utiliza aquí se refiere a al menos un halógeno, tal como se ha definido aquí, que forma apéndice de la fracción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se ha definido aquí. Entre los ejemplos representativos de haloalquilo se incluyen, sin limitarse sólo a ellos clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo y similares.

El término "heterociclo", tal como se utiliza aquí se refiere a furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazina, triazol, bencimidazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzotiofeno, benzoxadiazol, benzoxazol, benzofurano, indazol, indol, isobenzofurano, isobenzotiofeno o isoindol.

Los grupos heterociclo de la presente invención pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi y nitro.

El término "hidroxi", tal como se utiliza aquí se refiere a un grupo -OH.

El término "alquilo inferior", tal como se utiliza aquí es un subgrupo de un alquilo y se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Entre los ejemplos representativos de alquilo inferior, se incluyen, pero sin limitarse sólo a ellos, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo y similares.

El término "nitro" tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo -NO_{2}.

Los términos "grupo N-protector" o "grupo protector de nitrógeno" tal como se utilizan aquí, se refieren a grupos cuya misión es proteger un grupo amino frente a reacciones no deseables durante los procesos de síntesis. Los grupos N-protectores comprenden carbamatos, amidas, incluyendo las que contienen grupos hereroarilo, derivados de N-alquilo, derivados de amino acetal, derivados de N-bencilo, derivados de imina, derivados de enamina y derivados de N-heteroátomo. Entre los grupos N-protectores preferibles se incluyen formilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, fenilsulfonilo, bencilo, trifenilmetil(tritilo), t-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz) y similares. Los grupos N-protectores comúnmente utilizados se describen en T.H. Greene y P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991).

Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros en los que están presentes centros asimétricos o quirales. Dichos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes en torno al átomo de carbono quiral. La presente invención contempla varios esteroisómeros y mezclas de ellos. Entre los estereoisómeros se incluyen enantiómeros y diastereómeros, así como mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención se pueden preparar por síntesis a partir de materiales de partida comerciales que contienen centros asimétricos o quirales o a través de la preparación de mezclas racémicas seguido de la resolución conocida entre las personas especializadas en este campo. Estos métodos de resolución quedan ilustrados en (1), unión de una mezcla de enantiómeros de un auxiliar quiral, separación de la mezcla de diastereómeros resultante por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro a partir del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos sobre columnas cromatográficas quirales.

Entre los compuestos de fórmula I preferible se incluyen sin limitarse sólo a ellos:

5-[3-bromo-4-(trifluorometil)fenil]-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona,

5-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]- 5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona,

5-[3-(2-furil)-4-metilfenil]- 5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona,

5-(5-bromo-4-fluoro-2-hidroxifenil)- 5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona,

5-(4-fluoro-3-isopropenilfenil)- 5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona,

5-(4-metil-3-nitrofenil)- 5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona,

5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil] 5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona,

5-[3-yodo-4-metilfenil)- 5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona,

5-(3-bromo-4-clorofenil)- 5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona,

5-(4-bromo-3-clorofenil)- 5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona,

5-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]- 5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona,

5-(3-bromo-4-metilfenil)- 5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona,

5-(3,4-dibromofenil)- 5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona,

9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidro-1H-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-1,8(4H)-diona

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,8,9,10-tetrahidro-1H-tiopirano[3.4-b][1.]naftiridin-4,6(3H,7H)-diona

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-ditiopirano[3.4-b:4,3e]piridina-4,6(7H,9H)-diona

9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,9-dihidro-3H-furo[3,4-b]tiopirano[4.3-e]piridin-1,8(4H,7H)-diona

9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidropirol[3,4-b]tiopirano[4.3-e]piridina-1,8(4H,7H)diona

10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidropirido[3,4-b][1,6]naftiridina-1,9(2H,5H)-diona

10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-1H-pirano[4,3-b][[1,7]naftiridina-1,9(5H)-diona

10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,10-tetrahidrodipirano[3,4-b:3,4-e]piridina-1,9(5H,8H)-diona

10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H-tiopirano[3,4-b][1,6]naftiridina-1,9(5H,8H)-diona

19-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,10-tetrahidropirano[4,3-b]tiopirano[4,3-e]piridina-1,9(5H,8H)-diona,

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-7,7-dimetil-2,3,5,8,9,10-hexahidrobenzo[b][1,7]naftiridina-4,6(1H,7H)-diona

1,1-dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b[tiopirano[4,3-e]piridin-8-(7H)-ona

1,1-dióxido de 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H,5H-ditiopirano[3,2-b:4,3-e]piridin-9(8H)-ona y

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-7,7-dimetil-5,8,9,10-tetrahidro-1H-tiopirano[3,4-b]quinolina-4,6(3H,7H)-diona o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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Como compuestos de fórmula I más preferibles se incluyen, sin limitarse sólo a ellos:

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipiranol[3.4-b:4,3-e]piridina-4,6-(7H,9H)-diona,

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10-hexahidrobenzo[b][1,7]naftiridina-4,6-(1H,7H)-diona

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-2,3,5,8,9,10-hexahidrobenzo[b][1,7]naftiridina-4,6-(1H,7H)-diona

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10-hexahidropirido[3,4-b][1.7]naftiridina-4,6-(1H,7H)-diona,

(-)-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,7,8,9-hexahidro-1H-ciclopenta[b][1,7]naftiridina-4,6-diona

(+)-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,7,8,9-hexahidro-1H-ciclopenta[b][1,7]naftiridina-4,6-diona

(-)-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10-hexahidrobenzo[b][1,7]naftiridina-4,6(1H,7H)-diona

(+)-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10-hexahidrobenzo[b][1,7]naftiridina-4,6(1H,7H)-diona,

1,1-dióxido de 10-(3-bromo-4-fluorofenil-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b][1,7]naftipirin-9-(5H)-ona

1,1-dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9,-hexahidrotieno[3,2-b][1,7]naftiridin-8(4H)-ona,

1,1-dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9,-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona

1,1-dióxido de (+)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona

1,1-dióxido de (-)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona

1,1-dióxido de 9-(3-cianofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona

1,1-dióxido de (+)9-(3-cianofenil)-2,3,5,9,-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona

1,1-dióxido de (-)-9-(3-cianofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona

1,1-dióxido de 9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8-(7H)-ona

1,1-dióxido de (+)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona;

1,1-dióxido de (-)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8-(7H)-ona;

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,8,9,10-tetrahidro-1H-pirano[3,4-b]quinolina-4,6-(3H,7H)-diona;

1,1-dióxido de 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H,5H-pirano[3,4-b]tiopirano[2,3-e]piridin-9-(8H)-ona;

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-pirano[3,4-b]tiopirano[4,3-e]piridina-4,6-(7H,9H)-diona;

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,7,8,9-tetrahidrociclopenta[b]pirano[4,3-e]piridina-4,6-(1H,3H)-diona

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,8,9,10-tetrahidro-1H-pirano[3,4-b][1,7]naftipiridina-4,6-(3H,7H)-diona;

9-(3-bromo-4-fluorofneil)-5,9-dihidro-3H-furo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridina-1,8(4H,7H)-diona,

9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-2,3,5,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirrol[3,4-e]piridina-1,8(4H,7H)-diona,

9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirrol[3,4-e]piridina-1,8(4H,7H)-diona,

5-(4-cloro-3-nitrofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona;

5-(3-cianofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona;

5-(4-fluoro-3-yodofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-piridin-4,6(7H,9H)-diona;

5-(5-bromo-2-hidroxifenil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona;

5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil]5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona;

5-(3,4-diclorofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b: 4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona;

5-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona;

5-(5-nitro-2-tienil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona;

5-(5-nitro-3-tienil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona;

1,1-dióxido de (+)-9-(4-fluoro-3-yodofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona

1,1-dióxido de (-)9-(4-fluoro-3-yodofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona;

(+)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,3,5,7,8,9-hexahidro-1H-ciclopenta[b][1,7]naftiridin-4,6-diona;

(-)5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,3,5,7,8,9-hexahidro-1H-ciclopenta[b][1,7]naftiridin-4,6-diona;

9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidrofuro[3,4-b][1,7]naftiridina-1,8(3H,4H)-diona;

(+)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro[3,4-b][1,7][naftiridina-1,8(3H,4H)-diona

(-)9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidrofuro[3,4-b][1,7]naftiridina-1,8(3H,4H)-diona;

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-7,7-dimetil-5,8,9,10-tetrahidro-1H-pirano[3,4-b]quinolina-4,6(3H,7H)-diona;

(9R)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,9-dihidro-3H-furo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridin-1,8(4H,7H)-diona;

(9S)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,9-dihidro-3H-furo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridina-1,8(4H,7H)-diona;

10-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b[[1,6]naftiridina-1,9(5H,8H)-diona;

10-(3,4-diclorofenil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b][1,6]naftiridina-1,9(5H,8H)-diona,

10-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3,4,6,10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b][1,6]naftiridina-1,9(5H,8H)-diona,

10-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b][1,6]naftiridina-1,9(5H,8H)-diona;

10-(3,4-dibromofenil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b][1,6]naftiridina-1,9(5H,8H)-diona,

10-(5-nitro-3-tienil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b][1,6]naftiridina-1,9(5H,8H)-diona;

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,8,9,10-tetrahidro-1H-tiopirano[3,4-b]quinolina-4,6(3H,7H)-diona;

5-((3-bromo-4-fluorofenil)-5,7,8,9-tetrahidrociclopenta[b]pirano[4,3-e]piridina-4,6-(1H,3H)-diona y

10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b][1,6]naftiridina-1,9(5H,8H)-diona o una sal, éster, amida farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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Preparación de los compuestos de la invención

Los compuestos y los procesos de la presente invención quedarán mejor comprendidos en relación con los siguientes esquemas y métodos de síntesis en los que se ilustra un medio a través del cual se pueden preparar los compuestos de la invención.

Los compuestos de la invención se pueden preparar a través de diversas rutas de síntesis. En los esquemas de reacción que se exponen a continuación, se muestran los procedimientos representativos. Las definiciones de los grupos variables se pueden aplicar únicamente cuando los esquemas de reacción llevan a los compuestos de la invención.

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Esquema 1

9

Se pueden preparar dihidropiridinas de fórmula general (4), en la que A, A', D, D', R_{1}, R_{6}, R_{7}, m y n son como se han definido en la fórmula I, tal como se ha descrito en el esquema 1. Se pueden combinar compuestos de carbonilo de formula general (1), aldehídos de fórmula general (2) y compuestos de carbonilo de fórmula general (3) en presencia de amoníaco con calentamiento en un disolvente como etanol para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (4).

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Esquema 2

10

Se pueden preparar compuestos de dicarbonilo de fórmula general (8) en los que A es como se ha definido en la fórmula I tal como se describe en el ejemplo 2. Se pueden alquilar ésteres de fórmula general (5), en la que A se selecciona entre S o NR_{2} y R_{2} es como se ha definido en la fórmula I, con cloroacetona para proporcionar cetoésteres de fórmula general (7). Se pueden ciclar los cetoésteres de fórmula general (7) en presencia de una base como por ejemplo ten-butóxido de potasio para proporcionar compuestos de dicarbonilo de fórmula general (8). Puede utilizarse un método alternativo para preparar cetoésteres de fórmula general (7). Se pueden tratar cloruros de ácido de fórmula general (6) en los que A es O, tal como se describe en Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169, con zinc de dimetilo en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar cetoésteres de fórmula general (7).

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Esquema 3

11

Se pueden preparar las dihidropiridinas simétricas de fórmula (10) en la que A = A' y A y R_{1} son como se han definido en la fórmula I, tal como se describe en el esquema 3. Se pueden tratar dos equivalentes de compuestos de dicarbonilo de fórmula general (8) con aldehídos de fórmula general (2) y un equivalente de amoníaco con calentamiento en un disolvente como etanol para proporcionar dihidropiridinas simétricas de fórmula general (10).

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Esquema 4

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12

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Se pueden preparar dihidropiridinas de fórmula general (10), en la que A, A' y R1 son como se han definido en la fórmula I, tal como se describe en el esquema 4. Se pueden tratar los compuestos de dicarbonilo de fórmula general (8) con amoníaco seguido de la adición de los aldehídos de fórmula general (2) y los compuestos de dicarbonilo de fórmula general (11), con calentamiento, en un disolvente como etanol, para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (10).

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Esquema 5

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13

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Se puede preparar las dihidropiridinas de fórmula general (14), en la que A, A' y R_{1} son como se han definido en la fórmula I, tal como se describe en el esquema 5. Se puede tratar uno de los componentes de dicarbonilo (8) o (13) con amoníaco seguido de la adición de aldehídos de fórmula general (2) y el otro compuesto dicarbonilo (8) o (13)con calentamiento para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (14). Se pueden preparar compuestos de dicarbonilo de fórmula general (13) tal como se describe en d'Angelo, Tett. Lett (1991), 32, 3063-3066; Nakagawa, Heterocycles (1979), 13, 477-495).

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Esquema 6

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14

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Se pueden preparar las cetosulfonas de fórmula general (19), en la que m es 1 ó 2, tal como se describe en el esquema 6. La reducción de cetona (16) con borohidruro sódico (o similar) en un disolvente como etanol proporciona alcohol (17) que se puede oxidar para dar la sulfona (18) correspondiente utilizando un agente de oxidación como por ejemplo peróxido de hidrógeno catalizado con tungstato sódico. La oxidación de (18) utilizando un reactivo de Jones o similar proporciona la ceto sulfona (19) deseada.

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Esquema 7

15

Se pueden preparar las dihidropiridinas de fórmula general (20), en la que A y m son como se han definido en la fórmula I, tal como se describe en el esquema 7. Se pueden tratar los compuestos de dicarbonilo de fórmula general (8) con amoníaco, seguido de la adición de (2) y cetosulfona (19) con calentamiento en un disolvente como etanol para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (20). Es posible que se requiera una etapa de calentamiento adicional con un ácido como HCl, para completar la reacción.

Esquema 8

16

Se puede utilizar un método alternativo de preparación de dihidropiridinas de fórmula general (4), en la que A', D, D', R_{1}, R_{6}, R_{7}, m y n son como se ha definido en la fórmula I, tal como se describe en el esquema 8. Se pueden tratar las enaminas de fórmula general (22) con aldehídos (2) y compuestos de carbonilo (3) con calentamiento en un disolvente como etanol para proporcionar dihidropiridinas de formula general (4).

Esquema 9

17

Se pueden preparar enaminonas de fórmula general (24), en la que A es como se ha definido en la fórmula I, tal como se describe en el esquema 9. Se pueden tratar compuestos de dicarbonilo (8) con un alcohol como alcohol etílico en presencia de un catalizador ácido como ácido para-toluensulfónico para proporcionar éteres vinílicos de formula general (23) en la que R es alquilo inferior. Se pueden tratar éteres vinílicos de formula general (23) con amoníaco en un disolvente como metanol para proporcionar enaminonas de fórmula general (24).

Esquema 10

18

Se puede utilizar un método alternativo de preparación de dihidropiridinas de fórmula general (10), en la que A, A' y R_{1} son como se han definido en la fórmula I, tal como se describe en el esquema 10. Se pueden tratar las enaminonas fórmula general (24) con aldehídos (2) y dicarbonilos (11) con calentamiento en un disolvente como etanol para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (10).

Esquema 11

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19

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Se pueden preparar dihidropiridinas de fórmula general (28), en la que A, R_{1} y m son como se han definido en la fórmula I, tal como se describe en el esquema 11. Se pueden tratar enaminonas de fórmula general (24) con aldehídos (2) y compuestos de dicarbonilo de fórmula general (26) con calentamiento, en un disolvente como etanol en presencia de una base como trietilamina para proporcionar una mezcla de hemiaminales de fórmula general (27) y dihidropiridinas de fórmula general (28). Se pueden tratar hemiaminales (27) con calor en presencia de un ácido como HCl, en un disolvente como etanol para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (28).

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Esquema 12

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20

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Se puede utilizar un método alternativo de preparación de dihidropiridinas de fórmula general (20), en la que A, R_{1} y m son como se han definido en la fórmula I, tal como se describe en el esquema 12. Se pueden tratar enaminonas de fórmula general (24) con aldehídos (2) y cetosulfonas (19) con calentamiento en un disolvente como etanol en presencia de una base como trietilamina para proporcionar hemiaminales de fórmula general (30) y dihidropiridinas de fórmula general (20). Se pueden calentar hemiaminales (30) y dihidropiridinas (20) con HCl en un disolvente como etanol para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (20).

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Esquema 13

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21

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Se puede utilizar un método alternativo de preparación de dihidropiridinas de fórmula general (14), en la que A, A' y R_{1} son como se han definido en la fórmula general I, tal como se describe en el esquema 13. Se pueden tratar enaminonas de fórmula general (24) con aldehídos (2) y dicarbonilos (13), a partir del esquema 5, con calentamiento en un disolvente como etanol en presencia de una base como trietilamina para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (14).

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Esquema 14

22

Se pueden preparar dihidropiridinas de fórmula general (37) y (38), en las que A, R_{1} y R_{3} son como se han definido en la fórmula I, tal como se describe en el esquema 14. Se pueden tratar enaminonas de fórmula general (24) con aldehídos (2) y acetoacetatos de fórmula general (32), en la que R es alquilo inferior, para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (33). Se pueden tratar dihidropiridinas de fórmula general (33) con agentes de bromación como N-bromosuccinimida o tribromuro de piridinio en un disolvente como metanol, etanol, isopropanol o cloroformo para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (35). Se pueden tratar dihidropiridinas de fórmula general (35) con aminas primarias de fórmula general (36) o amoníaco, con calentamiento en un disolvente como etanol para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (37). Se pueden calentar dihidropiridinas de fórmula general (35) neto o en un disolvente como cloroformo para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (38).

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Esquema 15

23

Se puede utilizar un método alternativo de preparación de dihidropiridinas de fórmula general (4), en la que A, A', D, D', R_{1}, R_{6}, R_{7}, m y n son como se han definido en la fórmula I, tal como se describe en el esquema 15. Se pueden tratar los compuestos de carbonilo de fórmula general (1) con aldehídos (2) y enaminas de fórmula general (40) con calentamiento, en un disolvente como etanol, para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (4).

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Esquema 16

24

Se puede utilizar un método alternativo de preparación de dihidropiridinas de fórmula general (28), en la que A, R_{1} y m son como se han definido en la fórmula I, tal como se describe en el esquema 16. Se pueden tratar compuestos de dicarbonilo de fórmula general (1) con aldehídos (2) y aminocicloalquenonas de fórmula general (42), con calentamiento, en un disolvente como etanol, para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (28). Las aminocicloalquenonas de fórmula general (42) se pueden adquirir en el comercio, como por ejemplo como 3-amino-2-ciclohexano-1-ona (Fluka) o se pueden preparar tal como se describe en (Kikani, B. Synthesis, (1991), 2, 176).

Esquema 17

25

Tal como se muestra en el esquema 17, se pueden preparar enaminas de fórmula general (45), en la que m es un entero 1-2, tal como se describe en el esquema 9. Se pueden convertir compuestos de carbonilo (19) a un éter enol intermedio de fórmula general (44) y a partir de ahí a enaminas de fórmula general (45).

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Esquema 18

26

Se puede utilizar un método alternativo de preparación de dihidropiridinas de fórmula general (20), en la que A, R_{1} y m son como se han definido en la fórmula I, tal como se describe en el esquema 18. Se pueden tratar dionas de fórmula general (8) con aldehídos (2) y aminosulfonas (45) con calentamiento en un disolvente como etanol, en presencia de una base como trietilamina para proporcionar hemiaminales de fórmula general (30) y dihidropiridinas de fórmula general (20). Se puede calentar la mezcla resultante de hemiaminales (30) y dihidropiridinas (20) con HCl, en un disolvente como etanol para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (20).

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Esquema 19

27

Se puede utilizar un método alternativo de preparación de dihidropiridinas de fórmula general (37) y (38), en el que A, R_{1} y R_{3} son como se han definido en la fórmula I, tal como se describe en el esquema 19. Se pueden tratar dionas de fórmula general (8) con aldehídos (2) y aminocrotonatos de fórmula general (47), en la que R es alquilo inferior, para proporcionar dihiropiridinas de fórmula general (33) que se pueden procesar tal como se describe en el esquema 14 para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (37) y (38).

Esquema 20

28

Se puede utilizar un método alternativo de preparación de dihidropiridinas de fórmula general (4), en la que A, A', D, D', R_{1}, R_{6}, R_{7}, m y n son como se han definido en la fórmula I, tal como se describe en el esquema 20. Se pueden tratar carbonilos de fórmula general (1) con cetonas \alpha,\beta-insaturadas de fórmula general (49) en presencia de amoníaco con calentamiento en un disolvente como etanol para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (4).

Esquema 23

29

Se puede utilizar un método alternativo de preparación de dihidropiridinas de fórmula general (4), en la que A, A', D, D', R_{1}, R_{6}, R_{7}, m y n son como se han definido en la fórmula I, tal como se describe en el esquema 23. Se pueden tratar enaminas de fórmula general (22) con cetonas \alpha,\beta-insaturadas de estructura general (49), con calentamiento en un disolvente como etanol para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (4).

Esquema 27

30

Se pueden preparar dihidropiridinas de fórmula general (67), en la que D, D', A', R_{1}, R_{2,} R_{6}, R_{7}, m y n son como se han definido en la fórmula I, tal como se describe en el esquema 27. Se pueden preparar dihidropiridinas de fórmula general (64) tal como se describe en los esquemas anteriores con cloroformiato de vinilo para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (65). Se pueden tratar dihidropiridinas de fórmula general (65) con un ácido como ácido clorhídrico en un disolvente prótico como agua o metanol con calentamiento para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (66). Se pueden alquilar dihidropiridinas de fórmula general (66) aplicando la química convencional conocida entre las personas especializadas en este campo.

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Esquema 28

31

Se pueden preparar dihidropiridinas de fórmula general (71) y (72), en las que A', D, D', R_{1}, R_{6}, R_{7}, m y n son como se han definido en la fórmula I, tal como se describe en el esquema 28. Se pueden desbencilar las dihidropiridinas de fórmula general (68) preparadas tal como se ha descrito en los esquemas anteriores, en particular en los esquemas 11 y 16, tal como se describe en el esquema 27 y, tratarlas después con cloroformiato de (8)-fenilmentol a partir de (-)-8-fenilmentol en un disolvente como tetrahidrofurano, cloruro de metileno o cloroformo o tratarlas con cloroformiato de (-)-8-fenilmentol directamente para producir una mezcla de carbamatos diasteroméricos de fórmula general (69) y (70). Se pueden separar los diastereómeros (69) y (70) por cromatografía de columna sobre gel de sílice y tratarse después con HBr en ácido acético para producir las dihidropiridinas enantioméricas de fórmula general (71) y (72).

Muchos de los aril y heteroaril aldehídos de partida necesarios para llevar a cabo los métodos descritos en los esquemas anteriores y en los que se exponen a continuación se pueden adquirir de fuentes comerciales o se pueden sintetizar a través de procedimientos conocidos que se pueden encontrar en la bibliografía química. En la siguiente sección, o en los ejemplos, se pueden encontrar referencias la bibliografía apropiados para la preparación de aril y heteroaril aldehídos. Para los materiales de partida que no se han descrito anteriormente en la bibliografía, se pretende con los esquemas que siguen ilustrar su preparación, a través de un método general.

La preparación de los adehídos utilizados para sintetizar muchos compuestos de la invención preferibles puede encontrarse en los siguientes documentos de referencia: Pearson, Org. Synth. Coll. Vol V (1973); 117 Nwankwa, Tetrahedron Lett. (1982), 23, 3131; Badder, J. Indian Chem. Soc (1976), 53, 1053; Khanna, J. Med. Chem. (1997), 40, 1634; Rinkes, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1945), 64, 205; van der Lee, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1926), 45, 687; Widman, Chem. Ber. (1882), 15, 167; Hodgson, J. Chem. Soc. (1927), 2425; Clark, J. Fluorine Chem. (1990), 50, 411; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 1635; Duff, J. Chem. Soc. (1951), 1512; Crawford, J. Chem. Soc. (1956), 2155; Tanouchi, J. Med. Chem. (1981), 24, 1149; Bergmann, J. Am. Chem. Soc. (1959), 81, 5641; Other: Eistert, Chem. Ber. (1964), 97, 1470; Sekikawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. (1959), 32, 551.

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Esquema 31

32

Se pueden preparar aldehídos meta-, para-disustituidos de fórmula general (81), en la que R_{10} se selecciona entre alquilo, haloalquilo, halo, haloalcoxi, alcoxi, alquiltio, -NZ_{1}Z_{2}, y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, en la que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo y R_{12} se selecciona entre nitro, halo alquilcarbonilo, con arreglo al método descrito en el esquema 31. Se pueden someter los aldehídos para- sustituidos de fórmula general (80) o el aldehído protegido con acetal correspondiente de fórmula general (82), en la que R se selecciona entre alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los que está unido forma un anillo de 5 ó 6 eslabones siendo preferibles 1,3-dioxolanos, a condiciones de reacción de sustitución aromática electrófila para proporcionar aldehídos de fórmula general (81) o aldehídos protegidos de fórmula general (83). Entre los grupos de protección preferibles para los compuestos de fórmula general (82) y (83) se incluyen dimetil o dietil acetales o 13-dioxolanos. Estos grupos de protección se pueden introducir en el comienzo y separarse al final para proporcionar aldehídos sustituidos de fórmula
general (81) aplicando los métodos conocidos entre las personas especializadas en el campo de la química orgánica.

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Esquema 32

33

Se pueden preparar aldehídos de fórmula general (88), en la que R_{10} se selecciona entre alquilo, haloalquilo, halo, haloalcoxi, alcoxi, alquiltio, -NZ_{1}Z_{2}, y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, en la que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilo, arilalquilo y formilo y R_{12} se selecciona entre nitro, halo y alquilcarbonilo, a través del método descrito en el esquema 32. Se convierte un fenol meta-sustituido (86) en el aldehído salicílico para-sustituido (87) por reacción con una base como hidróxido sódico y un reactivo como triclorometano o tribromometano, lo que se conoce como reacción de Reimer-Tiemann. Un conjunto de condiciones de reacción alternativo implica la reacción con metóxido de magnesio y paraformaldehído (Aldred. J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1 (1994), 1823). Se puede someter el aldehído (87) a condiciones de una reacción de sustitución aromática electrófila para proporcionar aldehídos salicílicos meta-, para disustituidos de fórmula general (88).

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Esquema 33

34

Se puede utilizar un método alternativo de preparación de aldehídos salicílicos meta-, para- disustituidos de fórmula general (88), en la que R_{10} se selecciona entre alquilo, haloalquilo, halo, haloalcoxi, alcoxi, alquiltio, -NZ_{1}Z_{2} y
-C(O)NZ_{1}Z_{2}, en la que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo y R_{12} se selecciona entre nitro, halo y alquilcarbonilo, tal como se describe en el esquema 33. Se puede hacer reaccionar un fenol meta-, para- disustituido de fórmula general (89) con una base como hidróxido sódico y un reactivo como ticlorometano o tribromometano, lo que se conoce como reacción de Reimer-Tiemann, para proporcionar aldehídos salicíclicos disustituidos de fórmula general (88). Un conjunto de condiciones de reacción alternativo implica la reacción con metóxido de magnesio y paraformaldehído (Aldred. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1823).

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Esquema 34

35

Se puede utilizar un método alternativo de preparación de benzaldehídos de fórmula general (81), en la que R_{12} se selecciona entre alquilo, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, alcoxi, alquiltio, nitro, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, -NZ_{1}Z_{2} y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, en la que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo y R_{10} se selecciona entre alquilo, hidroxialquilo, alquiltio, alquilcarbonilo y formilo, se describe en el esquema 34. Se pueden convertir benzaldehídos protegidos de fórmula general (90), en la que R se selecciona entre alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros, prefiriéndose 1,3-dioxolanos, al benzaldehído 3,4-disustituido de fórmula general (83) vía conversión a un derivado de litio o magnesio intermedio, seguido de la reacción con un electrófilo apropiado como aldehído, dialquilsulfuro, una amida de Weinreb, dimetilformamida, un haluro de alquilo u otro electrófilo seguido de desprotección del acetal para proporcionar benzaldehídos de fórmula general (81).

Esquema 35

36

Se puede utilizar un método alternativo de preparación de benzaldehídos de fórmula general (81), en la que R_{10} se selecciona entre alquilo, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, alcoxi, alquiltio, -NZ_{1}Z_{2} y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, en la que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, R_{12} se selecciona entre alquilo, hidroxialquilo, alquiltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo y formilo, tal como se describe en el esquema 35. Se pueden procesar los benzaldehídos protegidos de fórmula general (92), en los que R se selecciona entre alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 eslabones, prefiriéndose 1,3-dioxolanos, tal como se describe en el esquema 34 para proporcionar benzaldehídos de fórmula general (81).

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Esquema 36

37

Se pueden preparar benzaldehídos de fórmula general (95), en la que R_{10} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, halo, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio, -NZ_{1}Z_{2} y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, en la que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo y R_{13} se selecciona entre alquilo, arilalquilo y haloalquilo, siendo preferible seleccionar los grupos haloalquilo entre difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y bromodifluorometilo, tal como se describe en el esquema 36. Se puede tratar 3-hidroxibenzaldehído de fórmula general (94) con reactivos de alquilación adecuados como bromuro de bencilo, yodometano, 2-yodo-1,1,1-trifluoroetano, clorodifluorometano o dibromodifluorometano en presencia de una base como carbonato potásico, terc-butóxido potásico o terc-butóxido sódico para proporcionar benzaldehídos de fórmula general (95). Se puede encontrar la síntesis de 3-hidroxi-benzaldehídos útiles de fórmula general (94) en los siguientes documentos de referencia: J. Chem. Soc. (1923), 2820; J. Med. Chem. (1986), 29, 1982; Monatsh. Chem. (1963), 94, 1262; Justus Liebigs Ann. Chem. (1987), 294, 381; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990), 315, Tetrahedron Lett. (1990), 5495; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1981), 2677.

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Esquema 37

38

Se pueden preparar benzaldehídos de fórmula general (98), en la que R_{12} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, halo, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio, -NZ_{1}Z_{2} y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, en la que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, y R_{13} se selecciona entre alquilo, arilalquilo y haloalquilo, siendo preferible seleccionar los grupos haloalquilo entre difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y bromodifluorometilo, tal como se describe en el esquema 37. Se puede tratar 4-hidroxibenzaldehídos de fórmula general (97) con reactivos de alquilación adecuados como bromuro de bencilo, yodometano, 2-yodo-1,1,1-trifluoroetano, clorodifluorometano o dibromodifluorometano, en presencia de una base como carbonato potásico, terc-butóxido potásico o terc-butóxido sódico para proporcionar benzaldehídos de fórmula general (98). Se puede encontrar la síntesis de 4-hidroxibenzaldehídos de fórmula general (97) útiles en los siguientes documentos de referencia en la bibliografía: Angyal, J. Chem. Soc. (1950), 2141; Ginsburg, J. Am. Chem. Soc. (1951), 73, 702; Claisen, Justus Liebigs Ann. Chem. (1913), 401, 107; Nagao, Tetrahedron Lett. (1980), 21, 4931; Ferguson, J. Am. Chem. Soc. (1950), 72, 4324; Barnes, J. Chem. Soc. (1950), 2824; Villagomez-Ibarra, Tetrahedron (1995), 51, 9285; Komiyama, J. Am. Chem. Soc. (1983), 105, 2018; DE 87255; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 469; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 1641.

Esquema 38

39

Se puede emplear un método alternativo para introducir los sustituyentes en la posición 3 de benzaldehídos de fórmula general (81), en la que R_{10} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, halo, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio, y -NZ_{1}Z_{2} y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, en la que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, tal como se describe en el esquema 38. Este método, también conocido como reacción de Sandmeyer, implica la conversión de 3-amino benzaldehídos de fórmula general (100) en una sal de diazonio intermedia con nitrito sódico. Se pueden tratar las sales de diazonio con una fuente de bromo o yodo para proporcionar el bromuro o yoduro. La reacción de Sandmeyer y las condiciones para llevar a efecto la transformación son muy conocidas entre las personas especializadas en el campo de la química orgánica. Los tipos de sustituyentes R_{12} que se pueden introducir de este modo incluyen ciano, hidroxi o halo. Para llevar a cabo esta transformación con éxito, puede ser ventajoso en determinadas circunstancias llevar a cabo la reacción de Sandmeyer en un aldehído protegido. El yoduro o bromuro resultante puede tratarse después con haluros insaturados, ácidos borónicos o reactivos de estaño en presencia de un catalizador de paladio como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) para proporcionar benzaldehídos de fórmula general (81). Se pueden tratar también las sales de diazonio directamente con haluros insaturados, ácidos borónicos o reactivos de estaño en presencia de un catalizador de paladio como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) para proporcionar benzaldehídos de formula general (81).

Esquema 39

40

Se puede utilizar un método alternativo de introducción de sustituyentes en la posición 4 de los benzaldehídos de fórmula general (81), en la que R_{12} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, halo, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio, y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, en la que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, tal como se describe en el esquema 39. Este método, también conocido como reacción de Sandmeyer, implica la conversión de los 4-amino benzaldehídos de fórmula (102) con una sal de diazonio intermedia con nitrito sódico y a continuación, el tratamiento de las sales de diazonio de manera similar a la que se describe en el esquema 38. Los tipos de sustituyentes R_{10} que se pueden introducir de esta manera incluyen ciano, hidroxi o halo. La reacción de Sandmeyer y las condiciones para llevar a efecto la transformación son conocidas entre las personas especializadas en el campo de la química orgánica. Para llevar a cabo con éxito esta transformación puede ser ventajoso en determinadas circunstancias llevar a cabo la reacción de Sandmeyer sobre un aldehído protegido.

Esquema 40

41

Se puede preparar 4-bromo-3-(trifluorometoxi) benzaldehído o 4-cloro-3-(trifluorometoxi)benzaldehído tal como se describe en el esquema 40. Se puede preparar 4-bromo-2-(trifluorometoxi)anilina comercial sobre el grupo amino con un grupo N-protector adecuado conocido entre las personas especializadas en el campo de la química orgánica como acetilo o terc-butoxicarbonilo. A continuación, se puede convertir el bromo a un derivado de litio o magnesio y hacerlo reaccionar directamente con dimetilformamida para proporcionar el derivado 4-aminoprotegido-3-(trifluorometoxi)benzaldehído. La eliminación del grupo N-protector seguido de la conversión de la amina en un bromuro o cloruro a través del método de Sandmeyer del esquema 38 seguido de la hidrólisis del dioxolano proporciona 4-bromo-3-(trifluorometoxi)benzaldehído o 4-cloro-3-(trifluorometoxi)benzaldehído.

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Esquema 41

42

Se puede preparar 4-trifluorometilenzaldehídos de fórmula general (105), en la que X se selecciona entre ciano, nitro y halo, con arreglo al método del esquema 41. En primer lugar se nitra 4-trifluorometilbenzoico, utilizando condiciones adecuadas muy conocidas en la bibliografía, como por ejemplo ácido nítrico con ácido sulfúrico, y se reduce el grupo de ácido carboxílico con borano para proporcionar alcohol 3-nitro-4-trifluorometilbencílico. A partir de este alcohol bencílico se puede obtener el 3-nitro-4-trifluorometilbenzaldehído por oxidación con reactivos típicos como dióxido de manganeso. Se puede reducir el alcohol nitro bencílico en la anilina utilizando cualquiera de varias condiciones diferentes para llevar a efecto esta transformación, entre las cuales, uno de los métodos preferibles es la hidrogenación sobre un catalizador de paladio. Se puede convertir la anilina tanto en un sustituyente halo como ciano, utilizando la reacción de Sandmeyer descrita en el ejemplo 38. Se pueden oxidar los alcoholes de bencilo de fórmula general (104) utilizando condiciones muy conocidas entre las personas especializadas en este campo, como por ejemplo dióxido de manganeso o condiciones de Swern para proporcionar benzaldehídos de fórmula general (105).

Para ciertas sustituciones de los compuestos de la presente invención por R_{1} del anillo aromático es preferible llevar a efecto las transformaciones de las sustituciones del anillo aromático después de haber incorporado el aldehído en la estructura de núcleo de la presente invención. Como tal, se pueden transformar los compuestos de la presente invención en otros compuestos distintos de la presente invención. Dichas transformaciones implican reacciones de copulación de Stille, Suzuki y Heck, todas ellas muy conocidas entre las personas especializadas en el campo de la química orgánica. A continuación, se muestran algunos métodos representativos de dichas transformaciones de los compuestos de la presente invención en otros compuestos de la presente invención.

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Esquema 42

43

Se pueden preparar dihidropiridinas de fórmula general (108), en la que A, A', D, D', R_{6}, R_{7}, n y m son como se han definido en la fórmula I, R_{10} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, nitro, alcoxi y alquiltio y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, en la que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, R_{11} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi y alrilalcoxi, R_{12} se selecciona entre alquilo, vinilo, arilo, heteroarilo, ciano y similares, tal como se describe en el esquema 42. Los compuestos de fórmula general (107) en los que X se selecciona entre bromo, yodo y triflato están protegidos con un grupo terc-butoxicarbonilo (Boc) mediante el empleo de procedimientos normales. Se puede tratar el bromuro, yoduro o triflato aromático con un estaño adecuado, ácido borónico o reactivo de haluro insaturado en presencia de un catalizador de paladio con calentamiento en un disolvente como dimetilformamida para llevar a efecto la reacción de copulación que proporciona dihidropiridinas de fórmula general (108). Las condiciones de esta transformación también sirven para llevar a cabo la eliminación del grupo protector Boc.

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Esquema 43

44

Se pueden reparar dihidropiridinas de fórmula general (111), en la que A, A', D, D', R_{6}, R_{7}, m y n son como se han definido en la fórmula I, R_{10} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, en la que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, R_{11} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi y arilalcoxi, R_{12} se selecciona entre alquilo, vinilo, arilo, heteroarilo, ciano y similares, tal como se describe en el esquema 43. Se pueden proteger las dihidropiridinas de fórmula general (110), en la que X se selecciona entre bromo, yodo y triflato, con un grupo terc-butoxicarbonilo (Boc) utilizando procedimientos convencionales. El bromuro, yoduro o triflato aromático se puede hacer reaccionar con un estaño adecuado, ácido borónico o reactivo de haluro insaturado en presencia de un catalizador de paladio con calentamiento en un disolvente como dimetilformamida para llevar a efecto una reacción de copulación que proporciona dihidropiridinas de fórmula general (111). Las condiciones de esta transformación también sirven para llevar a efecto también la eliminación del grupo protector Boc.

Además del uso del método ilustrado en el esquema 28, se pueden separar también enantiómeros individuales de compuestos de la presente invención por cromatografía quiral.

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Ejemplo 1 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)diona

Se calentó una solución de tetrahidropiran-3,5-diona (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169 (1,2 g, 10,5 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (1,1 g, 5,4 mmoles) y amoníaco 2,0M en alcohol etílico (8 mL, 16 mmoles) en un tubo sellado a 80ºC durante 36 horas y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se eliminaron por filtración las materias insolubles y se evaporó a sequedad el filtrado. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% metanol/cloruro de metileno) para proporcionar una espuma naranja que se trituró con éter y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (111 mg) como un sólido naranja.

p.f. >250ºC.

EM (APCI(+)) m/z 392 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,06 (s, 4H), 4,41-4,60 (AB qu, 4H), 4,94 (s, 1H), 7,19-7,32 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 10,12 (ancho s, 1H).

Análisis calculado para C_{17}H_{13}BrFNO_{4}.0,5 H_{2}O:

		C,50,64;	H,3,49;	N,3,47
	Encontrado:	C,50,66;	H,3,56;	N,3,90

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Ejemplo 2 Hidrocloruro de 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10-hexahidrobenzo[b][1.7] naftiridina-4,6-(1H,7H)-diona

Ejemplo 2A

Hidrocloruro de 2-bencil-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10-hexahidrobenzo[b][1.7]naftiridina-4,6(1H,7H)-diona

Se calentó una solución de 3-amino-2-ciclohexen-1-ona (0,55 g, 5,0 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (1,01 g, 5,0 mmoles) y N-bencilpiperidin-3,5-diona (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464) (1,01 g, 5,0 mmoles) durante 3 días en alcohol etílico (10 mL) en un tubo sellado y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (% etanol/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (0,84 g) que se convirtió a la sal de HCl.

p.f. 240-241ºC.

EM (DCl/NH_{3}) m/z 481 (M+H)^{+};

^{1}H RMN (CDCl_{3}) (base libre) \delta 2,0 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 3,05-3,48 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 5,1 (s, 1H), 6,05 (anchos, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,32 (m, 6H), 7,41 (dd, 1H);

Análisis calculado para C_{25}H_{22}BrFN_{2}O_{2}.HCl:

		C,57,99;	H,4,48;	N,5,41
	Encontrado:	C,57,87;	H,4,46;	N,5,35

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Ejemplo 2B

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-4,6-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,10-octahidrobenzo[b][1.7]naftiridina-2(1H)-carboxilato de vinilo

Se trató una solución de la base libre del producto del ejemplo 2A (0,40 g, 0,83 mmoles) en cloruro de metileno (50 mL) con cloroformiato de vinilo (0,085 mL) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5:59:1 etanol/cloruro de metileno/hidróxido de amonio saturado) para proporcionar el compuesto del título (0,25 g).

EM (ESI(+)) m/z 461 (M+H)^{+};

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,08 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,9 (d, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,12) s, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,48 (m, 1H).

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Ejemplo 2C

Hidrocloruro de 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10-hexahidrobenzo[b][1.7]naftiridin-4,6(1H,7H) diona

Se trató una solución del producto del ejemplo 2B (0,25 g) en alcohol etílico (20 mL) con HCl 6M (20 mL) y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Se evaporó el alcohol etílico y se alcalinizó la porción acuosa con hidróxido sódico 1N. Se extrajo la solución alcalinizada con cloruro de metileno (3x). Se concentraron las extracciones de cloruro de metileno combinadas y se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10:90:1 etanol/cloruro de metileno/hidróxido de amonio saturado) para proporcionar el compuesto del título (0,10 g) que se convirtió a la sal hidrocloruro.

p.f. 220-222ºC.

EM (ESI(+)) m/z 391 (M+H)^{+};

EM (ESI(-)) m/z 389 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) (base libre) \delta 1,72-2,0 (m, 2H), 2,21 (t, 2H), 2,51 (m, 2H), 3,17 (s, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,89 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 9,6 (s, 1H);

Análisis calculado para C_{18}H_{15}N_{2}FBrO_{2}.HCl:

		C,50,67;	H,3,78;	N,6,51
	Encontrado:	C,50,73;	H,4,34;	N,6,18

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Ejemplo 3 Hidrocloruro de 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-2,3,5,8,9,10-hexahidrobenzo[b][1.7]naftiridina-4,6(1H,7H))-diona

Se trató una solución del producto del ejemplo 2C (0,10 g) en alcohol metílico (4 mL) con formaldehído acuoso al 37% (0,4 mL), cianoborohidruro sódico (23 mg) y ácido acético glacial (añadido gota a gota para llevar el pH a 5) y se dejó en agitación durante toda la noche a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción y se repartió el residuo entre bicarbonato sódico acuoso y cloruro de metileno. Se secó la capa de cloruro de metileno con sulfato sódico, se filtró y se evaporó el disolvente para proporcionar la base libre del compuesto del título (70 mg). Se convirtió la base libre a la sal hidrocloruro y se cristalizó en etanol/éter.

p.f. 248-250ºC.

EM (APCI(+)) m/z 405 (M+H)^{+};

^{1}H RMN (DMSO_{6}) (base libre) \delta 1,78-2,0 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,83 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,37 (dd, 1H), 9,72 (s, 1H);

Análisis calculado para C_{19}H_{17}N_{2}FBrO_{2}.HCl:

		C,51,78;	H,4,11;	N,6,35
	Encontrado:	C,51,73;	H,4,40;	N,6,21

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Ejemplo 4 Dihidrocloruro de 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10-hexahidropirido[3,4-b][1.7]naftiridina-4,6(1H,7H)-diona

Ejemplo 4A

2,8-dibencil-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10-hexahidropirido[3.4-b][1.7]naftiridin-4,6(1H,7H)-diona

Se calentó una solución de N-bencilpiperidin-3,5-diona (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464) (2,2 g, 10 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (1,02 g, 5,0 mmoles) y amoníaco 2,0 M en alcohol etílico (2,5 mL) en alcohol etílico (10 mL) a 70ºC durante 3 días. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (5% etanol/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (0,62 g).

EM (ESI (-)) m/z 570 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,97 (d, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,42 (m, 3H), 3,61 (q, 4H), 4,82 (s, 1H), 7,13-7,42 (m, 13H), 9,32 (s, 1H).

Ejemplo 4B

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-4,6-dioxo-4,5,6,7,9,10-hexahidropirido[3,4-b][1.7]naftiridina-2,8(1H,3H)-dicarboxilato de divinilo

Se trató una solución del producto del ejemplo 4A (0,5 g, 0,87 mmoles) en cloruro de metileno (5 mL) con cloroformiato de vinilo (0,16 mL, 1,9 mmoles) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (8:2 acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,30 g).

EM (ESI (+)) m/z 532 (M+H)^{+};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,95 (d, 2H), 4,2 (d, 2H), 4,46 (d, 2H), 4,65 (d, 2H), 4,77-4,94 (m, 4H), 5,15 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,4 (m, 1H).

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Ejemplo 4C

Dihidrocloruro de 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10-hexahidropirido[3,4-b][1,7]naftiridina-4,6(1H,7H)-diona

Se trató una solución del producto del ejemplo 4B (0,22 g, 0,41 mmoles) en alcohol etílico (5 mL) con ácido clorhídrico concentrado (0,10 mL), se sometió a reflujo durante 3 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con éter. Se recogió el precipitado sólido resultante y se secó para proporcionar el compuesto del título (0,12 g).

EM (ESI (-)) m/z 391 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,78 (q, 4H), 4,22 (q, 4H), 4,95 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H), 11,48 (s, 1H);

Análisis Calculado para C_{17}H_{15}N_{3}O_{2}FBr.2HCl:

		C, 43,90;	H, 3,68;	N, 9,03
	Encontrado:	C, 44,45;	H, 3,86;	N, 8,75

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Ejemplo 5 Hidrocloruro de (-)5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,7,8,9-hexahidro-1H-ciclopenta[b][1.7]naftiridina-4,6-diona

Ejemplo 5A

2-bencil-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,7,8,9-hexahidro-1H-ciclopenta[b][1.7]naftiridina-4,6-diona

Se calentó una solución de 3-amino-2-ciclopenten-1-ona (Kikani, B.B., Synthesis, (1991), 2, 176) (0,97 g, 10 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (2,0 g, 10 mmoles) y N-bencilpiperidina-3,5-diona (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464) (2,2 g, 10 mmoles) en alcohol etílico (10 mL) a reflujo durante 72 horas y a continuación, se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% etanol/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (3,0 g).

EM (ESI (-)) m/z 465 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 2H), 3,07 (AB qu, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 7,15-7,45 (m, 8H), 10,25 (s, 1H).

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Ejemplo 5B

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-4,6-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-ciclopenta[b][1.7]naftiridina-2-carboxilato de (1R,2S,5R)-5-metil-2-(1-metil-1-feniletil)ciclohexilo

Se trató una solución del producto del ejemplo 5A (1,9 g, 4,0 mmoles) en THF (30 mL) con cloroformiato de 8-fenilmentol a partir de (-)-8-fenilmentol tal como se describe en (Yamamoto, Y., J. Amer. Chem. Soc. (1992), 114, 121-125) (1,45 g, 4,92 mmoles) en THF (10 mL), se agitó durante 3 días a temperatura ambiente y se repartió entre bicarbonato sódico acuoso y cloruro de metileno. Se separó la capa orgánica, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar una mezcla de carbamatos diastereoméricos. Se sometió la mezcla diastereomérica a cromatografía de columna sobre gel de sílice (20% hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (0,32 g) como un diastereómero menos polar y fracciones mixtas que contenían ambos diastereómeros (0,9 g).

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EM (ESI (-)) m/z 635 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,8 (m, 4H), 1,1 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,02 (d, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,58 (d, 2H), 4,68 (s, 1H), 7,02-7,38 (m, 8H).

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Ejemplo 5C

Se cristalizó la mezcla diasteromérica del ejemplo 5B en alcohol etílico para proporcionar el compuesto del título (0,45 g) como el diastereómero más polar.

EM (ESI (-)) m/z 635 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,82 (d, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,68 (s, 1H), 1,98 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,41 (m, 1H).

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Ejemplo 5D

Hidrocloruro de (-)5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,7,8,9-hexahidro-1H-ciclopenta[b][1.7]naftiridina-4,6-diona

Se trató una solución del producto del ejemplo 5B (0,32 g, 0,52 mmoles) con bromuro de hidrógeno al 48% en ácido acético (4 mL), se calentó a 50ºC durante 48 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se neutralizó con hidróxido amónico concentrado y se extrajo con cloruro de metileno (3 x). Se secaron las capas orgánicas combinadas con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de síliceo (10% etanol/cloruro de metileno saturado con amoníaco) para proporcionar el compuesto del título (0,10 g) como la base libre que se convirtió a la sal hidrócloruro.

[\alpha]^{20}_{D}-125,88º (DMSO):

EM (ESI (-)) m/z 570 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6})(base libre) \delta 2,28 (t, 2H), 2,53-2,76 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,62 (d, 2H), 4,67 (s, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 10,1 (s, 1H);

Análisis calculado para C_{17}H_{13}N_{3}O_{2}FBrO_{2}.H_{2}O:

		C, 48,43;	H, 4,08;	N, 6,28
	Encontrado:	C, 48,42;	H, 3,59;	N, 6,64

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Ejemplo 6 Hidrocloruro de (+)5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,7,8,9-hexahidro-1H-ciclopenta[b][1.7]naftiridina-4,6-diona

Se trató una solución del producto del ejemplo 5C (0,25 g, 0,41 mmoles) en ácido acético (3 mL) con bromuro de hidrógeno al 48% y se calentó durante 3 días a 50ºC. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se neutralizó con hidróxido de amonio concentrado y se extrajo con cloruro de metileno. Se secaron las fases orgánicas combinadas con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10% etanol/cloruro de metileno saturado con amoníaco) para proporcionar el compuesto del título (0,070 g) como una base libre que se convirtió a la sal hidrocloruro.

[\alpha]^{20}_{D} +117,64º (DMSO):

EM (ESI (-)) m/z 375 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) (base libre) \delta 2,28 (t, 2H), 2,52-2,65 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,52 (d, 2H), 4,68 (s, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 10,1 (s, 1H);

Análisis calculado para C_{17}H_{13}N_{2}FBrO_{2}.HCl.0,5H_{2}O:

		C, 48,43;	H, 4,08;	N, 6,28
	Encontrado:	C, 48,83;	H, 3,97;	N, 6,32

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Ejemplo 7 Hidrocloruro de (-)5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10-hexahidrobenzo[b][1.7]naftiridin-4,6(1H,7H)-diona

Ejemplo 7A

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-4,6-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,10-octahidrobenzo[b][1.7]naftiridina-2(1H)-carboxilato de (1R,2S,5R)-5-metil-2-(1-metil-1-feniletil)ciclohexilo

Se trató el producto del ejemplo 2A (1,23 g, 2,5 mmoles) con arreglo al método descrito en el ejemplo 5B. Se sometió la mezcla diasteromérica a cromatografía de columna sobre gel de sílice (4:1 acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como el diastereómero menos polar (0,32 g) yel diastereómero más polar
(0,30 g).

EM (ESI (-)) m/z 649 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (d, 3H), 0,9 (m, 1H), 1,13 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 1,28 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,05 (m, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,72 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 4,71 (m, 2H), 5,07 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,28 (m, 6H).

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Ejemplo 7B

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-4,6-dioxo-3,4,5,6,7,8,9,10-octahidrobenzo[b][1.7]naftiridina-2-(1H)-carboxilato de (1R,2S,5R)-metil-2-(1-metil-1-feniletil)ciclohexilo

Se cristalizó el diastereómero más polar del ejemplo 7A (0,30 g) en cloruro de metileno/éter para proporcionar el compuesto del título (0,24 g).

EM (ESI (-)) m/z 649 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (d, 3H), 0,92 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,18-1,32 (m, 6H), 1,73 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,05 (m, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,81 (d, 1H), 3,2 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,1 (s, 1H), 6,41 (t, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (d, 1H).

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Ejemplo 7C

Hihidrocloruro de (-)5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10-hexahidrobenzo[b][1.7]naftiridina-4,6(1H,7H)-diona

Se trató el producto del ejemplo 7A (0,32 g) con arreglo al método descrito en el ejemplo 5D para proporcionar el compuesto del título (0,125 g) como la base libre que se convirtió después en la sal hidrocloruro.

[\alpha]^{20}_{D}-10º (CH_{3}CN):

EM (ESI (-)) m/z 389 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) (base libre) \delta 1,72-1,99 (m, 2H), 2,22 (t, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,15 (s, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,88 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,4 (d, 1H);

Análisis calculado para C_{17}H_{15}BrFN_{2}O_{2}.HCl:

		C, 50,67;	H, 3,78;	N, 6,57
	Encontrado:	C, 50,18;	H, 4,22;	N, 6,16

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Ejemplo 8 Hidrocloruro de (+)-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10-hexahidrobenzo[b][1.7]naftiridina-4,6(1H,7H)-diona

Se trató el producto del ejemplo 7B (0,24 g) con arreglo al método desccrito en el ejemplo 5D para proporcionar el compuesto del título (0,070 g) como la base libre que se convirtió a la sal hidrocloruro.

[\alpha]^{20}_{D}+9,52º (CH_{3}CN):

EM (ESI (-)) m/z 389 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,75-1,98 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,95 (s, 1H), 3,15 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,89 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 9,6 (s, 1H);

Análisis calculado para C_{18}H_{16}BrFN_{2}O_{2}.HCl:

		C, 50,67;	H, 3,78;	N, 6,57
	Encontrado:	C, 50,54;	H, 4,05;	N, 6,32

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Ejemplo 9 Hidrocloruro de 1,1-dióxido 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b][1,7]naftiridina-9(5H)-ona

Ejemplo 9A

1,1-dióxido de 7-bencil-10(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahodro-2H)-tiopirano[3,2-b][1.7]naftiridin-9(5H)-ona

Se trató una solución de N-bencilpiperidin-3,5-diona (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464) (0,55 g, 2,5 mmoles) en alcohol etílico (5 mL) con amoníaco 2,0 M en alcohol etílico (1,25 mL, 2,5 mmoles), se agitó durante 30 minutos en un tubo sellado, se trató con tetrahidrotiopiran-3-ona-1,1-dióxido (0,36 g, 2,5 mmoles), se trató con 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,51 g, 2,5 mmoles), se agitó a 75ºC durante 48 horas, se enfrió y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% etanol/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (0,50 g).

EM (ESI (-)) m/z 517 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,18 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,6 (q, 2H), 5,0 (s, 1H), 7,18-7,5 (m, 8H), 9,5 (s, 1H).

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Ejemplo 9B

1,1-dióxido de 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-9-oxo-3,4,6,8,9,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b][1.7]naftiridin-7(5H)-carboxilato de vinilo

Se trató una solución del producto del ejemplo 9A (0,48 g, 0,92 mmoles) en THF (5 mL) con cloroformiato de vinilo (0,10 mL, 0,94 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo y después 10% etanol/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (0,25 g).

EM (ESI (-)) m/z 497 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,21 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,75 (q, 2H), 4,11 (s, 2H), 5,08 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 9,5 (ancho s, 1H).

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Ejemplo 9C

Hidrocloruro de 1,1,-dioxido de 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3.2-b][1.7]naftiridin-9(5H)-ona

Se trató una solución del producto del ejemplo 9B (0,25 g) en alcohol etílico con HCl 6N (1 mL), se sometió a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (15% etanol/cloruro de metileno saturado con amoníaco) para proporcionar el compuesto del título (0,09 g) como la base libre que se convirtió a la sal hidrocloruro.

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EM (ESI (-)) m/z 425 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) (base libre) \delta 2,2 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,52 (d, 2H), 5,02 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 0,5 (ancho s, 1H);

Análisis calculado para C_{17}H_{16}N_{2}FBrSO_{3}.HCl.0,5 C_{2}H_{5}OH:

		C, 44,41;	H, 4,14;	N, 5,75;	Cl 7,28
	Encontrado:	C, 44,80;	H, 4,16;	N, 5,68,	Cl,7,40

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Ejemplo 10 Hidrocloruro de 1,1-dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3.2-b][1.7]naftiridin-8-(4H)-ona

Ejemplo 10A

Tetrahidrotiofen-3-ol

Se trató una solución de tetrahidrotiofen-3-ona (10,2 g, 100 mmoles) en etanol (100 mL) lentamente con borohidruro sódico (4,3 g, 114 mmoles), se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentró a un volumen de aproximadamente 50 mL, se trató con agua (400 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3x). Se lavaron las capas de cloruro de metileno combinadas con HCl 1N, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar 9,0 g del compuesto del título como un aceite transparente que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.

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Ejemplo 10B

1,1-dióxido de tetrahidrotiofen-3-ol

Se trató una mezcla del ejemplo 10A (10,0 g, 96,0 mmoles), dihidrato de tungstato sódico (0,315 g, 0,96 mmoles) en ácido acético (7,5 mL, 130 mmoles) en agua (42 mL) a 0ºC con peróxido de hidrógeno al 30% (31,6 g, 280 mmoles), gota a gota durante 1 hora, se agitó durante 30 minutos a 0ºC, se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, se transfirió a una placa de cristalización de 100 mm x 190 mm y se concentró con calentamiento sobre un baño de vapor para proporcionar el compuesto del título como un aceite que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.

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Ejemplo 10C

1,1-dióxido de tetrahidrotiofen-3-ona

Se trató una solución en agitación de forma mecánica del producto bruto del ejemplo 10B en acetona (300 mL) con reactivo de Jones (2,7 M, 30 mL total) en porciones, a lo largo de 2 horas hasta que persistió el color pardo, se agitó durante 1 hora, se trató lentamente con alcohol isopropílico (7,5 mL), se agitó durante 15 minutos, se diluyó con acetona (400 mL) y se filtró a través de celite para eliminar las sales de cromio. Se concentró el filtrado y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 hexano: acetato de etilo) para proporcionar 5,88 g del compuesto del título.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,08 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,70 (s, 2H).

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Ejemplo 10D

1,1-dióxido 6-bencil-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3.2-b][1.7]naftiridin-8(4H)-ona

Se trató una solución de N-bencilpiperidin-3,5-diona (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464) (0,55 g, 2,5 mmoles) en alcohol etílico (5 mL) con amoníaco 2,0M en alcohol etílico (1,25 mL, 2,5 mmoles), se agitó durante 4 horas en un tubo sellado, se trató con el producto del ejemplo 10C (0,33 g, 2,5 mmoles), se trató con 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,51 g, 2,5 mmoles), se agitó a 75ºC durante 48 horas, se enfrió y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5-10% etanol/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (0,28 g).

EM (ESI (-)) m/z 501 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO_{6}) \delta 2,8 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,08-3,3 (m, 2H), 3,42 (m, 3H), 3,62 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,2-7,48 (m, 8H), 9,98 (s, 1H).

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Ejemplo 10E

1,1-dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-8-oxo-2,3,5,7,8,9-hexahidrotieno[3.2-b][1.7]naftiridin-6(4H)-carboxilato de vinilo

Se trató una solución del producto del ejemplo 10D (0,22 g, 0,43 mmoles) en cloruro de metileno (5 mL) con cloroformiato de vinilo (0,10 mL, 0,94 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluyó con cloruro de metileno y se lavó en bicarbonato sódico acuoso. Se separó la capa de cloruro de metileno, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (0,28 g).

EM (ESI (-)) m/z 497 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,88 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,75 (q, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,9 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 10,1 (s, 1H).

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Ejemplo 10F

Hidrocloruro de 1,1-dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotien-[3.2-b][1.7]naftiridin-8(4H)-ona

Se trató el producto del ejemplo 10E en alcohol etílico (5 mL) con HCl 6N (1 mL), se sometió a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10% etanol/cloruro de metileno saturado con amoníaco) para proporcionar el compuesto del título (0,070 g) que se convirtió a la sal hidrocloruro.

EM (ESI (-)) m/z 411 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,75 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,15 (s, 2H), 3,58 (m, 3H), 4,87 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 9,9 (s, 1H)

Análisis calculado para C_{16}H_{14}BrFN_{2}SO_{3}.HCl.0,5C_{2}H_{5}OH:

		C, 43,19;	H, 3,84;	N, 5,93	Cl,7,50;
	Encontrado:	C, 43,69;	H, 3,85;	N, 5,83,	Cl,7,66

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Ejemplo 11 1,1-dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9,-tetrahidro-4H-pirano[3.4-b]tieno[2.3-e]piridin-8(7H)-ona

Ejemplo 11A

(2-oxopropoxi)acetato de metilo

Se enfrió una solución de dimetil zinc 2M en tolueno (21 mL, 42 mmoles) a 0ºC bajo nitrógeno, se trató con trans-bencil(cloro)bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,57 g, 76 mmoles), se trató con 2-(cloroformilmetoxi)acetato de metilo (12,6 g, 76 mmoles), gota a gota, durante 0,5 horas, se agitó durante 0,5 horas a 0ºC, se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, se trató con HCl 1N (40 mL) y a continuación, salmuera (20 mL). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1:2 acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (5,2 g).

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Ejemplo 11B

2H-piran-3,5-(4H,6H)-diona

Se añadió una solución del producto del ejemplo 11A (5,0 g, 34 mmoles) en éter dietílico (40 mL), gota a gota, durante 2,5 horas a 0ºC a una solución de terc-butóxido 1M (en terc-butanol, 34 mL), en éter dietílico (270 mL). Se trató la mezcla con HCl 1M (120 mL), seguido de acetato de etilo (250 mL) y salmeura (50 mL). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (dos veces, 250 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (2x, 60 mL), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron (manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC) para proporcionar el compuesto del título (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169) en aproximadamente un 30% de pureza que se puede purificar posteriormente por cromatografía sobre gel de sílice utilizando 200:1:1:100 acetato de etilo: ácido fórmico: agua: hexano para proporcionar el compuesto del título.

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Ejemplo 11C

5-amino-2H-piran-3-(6H)-ona

Se trató el 30% del producto puro del ejemplo 11B con benceno (60 mL), a continuación, etanol (20 mL), a continuación ácido paratoluensulfónico (100 mg) y después se calentó a reflujo durante 6 horas y se concentró. Se trató el producto obtenido, 5-etoxi-2H-piran-3-(6H)-ona con amoníaco 2M en metanol (100 mL), se agitó durante 16 horas y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% y a continuación 10% metanol/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (1,3 g).

EM (DCl/NH_{3}) m/z 114 (M+H), 131 (M+NH_{4})^{+};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,80 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,01 (ancho s, 2H).

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Ejemplo 11D

1,1,-dioxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3.4-b]tien[2,3-e]piridin-8(7H)-ona

Se agitó una mezcla del producto del ejemplo 11C (1,5 g, 13 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (3,2 g, 16 mmoles), tetrahidrotiofen-3-oxo-1,1-dióxido preparado tal como se describe en (J. Heterocycl. Chem. v. 27 pp. 1453 (1990)) (1,8 g, 13 mmoles) y trietilamina (0,93 mL, 6,6 mmoles) en etanol (20 mL) en un tubo sellado, a 80ºC durante 60 horas, se enfrió y se concentró a sequedad. Se trató el residuo con etanol (50 mL), a continuación HCl 1M (en éter dietílico, 5 mL) y se calentó a reflujo durante 5 minutos y se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 horas. Se recogió el sólido resultante por filtración, se lavó con etanol y se secó al vacío durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título (3,2 g) p.f. >260ºC;

EM (ESI(+)) m/z 414 (M+H)^{+}, 431 (M+NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 412 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,85 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,49 (AB q, 2H), 4,90 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 10,14 (s, 1H);

Análisis calculado para C_{16}H_{13}NO_{4}SFBr:

		C, 46,39;	H, 3,16;	N, 3,38
	Encontrado:	C, 46,25;	H, 3,24;	N, 3,26

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Ejemplo 12 1,1-dióxido de (+)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3.4-b]tieno[3.2-e]piridin-8(7H)-ona

Ejemplo 12A

1,1-dióxido de (1R,2S,5R)-5-metil-2-(1-metil-1-feniletil)ciclohexil 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-8-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidro-4H-pirano[3.4-b]tieno[2.3-e]piridina-4-carboxilato

Se añadió a una suspensión del producto del ejemplo 11D (1,58 g, 3,7 mmoles) en THF (40 mL) a 0ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución 1M de terc-butóxido potásico en THF (4,1 mL), gota a gota, durante 5 minutos. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se enfrió a 0ºC, se trató con una solución de cloroformiato de 8-fenilmentol preparada a partir de (-)-8-fenilmentol tal como se describe en (Yamamoto, Y., J. Amer. Chem. Soc. (1992), 114-121-125) (1,31 g, 4,4 mmoles) en THF (20 mL) durante 5 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con cloruro de metileno (150 mL) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso (30 mL). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno (50 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (3:2:1 cloroformo/hexanos/éter dietílico) para proporcionar 0,98 g del diastereómero menos polar.

EM (ESI(+)) m/z 672 (M+H)^{+}, 689 (M-NH_{4})^{+};

EM (ESI(-)) m/z 670 (M-H)^{-};

\newpage

Ejemplo 12B

1,1-dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-8-oxo-2,3,5,7,8,9-hexahidro-4H-pirano[3.4-b]tieno[2.3-e]piridina-4-carboxilato de (1R,2S,5R)-5-metil-2-(1-metil-1-feniletil)ciclohexilo

Se volvió a cromatografiar el diastereórmero más polar impuro del ejemplo 12A sobre gel de sílice (3:2:1 cloroformo/hexanos/éter dietílico) para proporcionar 1,0 g del diastereómero más polar puro.

EM (ESI(+)) m/z 672 (M+H)^{+}, 689 (M-NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 670 (M-H)^{-}.

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Ejemplo 12C

1,1-dióxido de (+)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-piran[3.4-b]tieno[2.3-e]piridin-8-(7H)-ona

Se desgasificó una solución del ejemplo 12A (0,98 g, 1,4 mmoles) en metanol/cloruro de metileno (40 mL/10 mL) con nitrógeno, se trató con metóxido sódico al 25% en metanol (30 gotas), se agitó durante 16 horas, se filtró a través de una jeringuilla de 45 mm y se concentró a un volumen de 5 mL de metanol. Se recogió el sólido que había precipitado por filtración, se lavó con metanol y se secó al vacío durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título (0,36 g).

[\alpha]^{20}_{D} + 117º (DMSO, c 0,925);

EM (ESI(+) m/z 414 (M+H)^{+}, 431 (M-NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 412 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,85 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,49 (AB q, 2H), 4,90 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 10, 14 (s, 1H),

Análisis calculado para C_{16}H_{13}NO_{4}SFBr:

		C, 46,39;	H, 3,16;	N, 3,38
	Encontrado:	C, 46,07;	H, 3,02;	N, 3,19

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Ejemplo 13 1,1-dióxido de (-)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3.4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona

Se procesó una solución del ejemplo 12B (1,0 g, 15 mmoles) tal como se ha descrito en el ejemplo 12C para proporcionar el compuesto del título (0,40 g).

[\alpha]^{23}_{D} + 117º (DMSO, c 1,01);

EM (ESI(+) m/z 414 (M+H)^{+}, 431 (M-NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 412 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,85 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,49 (AB q, 2H), 4,90 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 10,14 (s, 1H),

Análisis calculado para C_{16}H_{13}NO_{4}SFBr:

		C, 46,39;	H, 3,16;	N, 3,38
	Encontrado:	C, 46,12;	H, 3,23;	N, 3,34

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Ejemplo 14 1,1-dióxido de 9-(3-cianofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3.4-b]tieno[2.3-e]piridin-8(7H)-ona

Se agitó una mezcla del producto del ejemplo 11C (0,74 g, 6,5 mmoles), 3-cianobenzaldehído (1,0 g, 7,8 mmoles) tetrahidrotiofen-3-oxo-1,1-dióxido (0,87 g, 6,5 mmoles) y trietilamina (0,45 mL, 3,2 mmoles) en etanol (20 mL) en un tubo sellado durante 60 horas, se enfrió y se recogió el sólido por filtración y se lavó con etanol. Se trató el sólido con etanol (30 mL) y HCl 1M (en éter dietílico, 4 mL), se calentó a reflujo durante 15 minutos y se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas. Se recogió el compuesto del título (1,4 g) por filtración, se lavó con etanol y se secó al vacío durante 16 horas.

EM (ESI(+) m/z 360 (M-NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 341 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,86 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,49 (AB q, 2H), 4,97 (s, 1H), 7,49 (t, 1H); 7,56-7,68 (m, 3H), 10,14 (s, 1H);

Análisis calculado para C_{17}H_{14}N_{2}O_{4}S.0,25 EtOH:

		C, 59,4;	H, 4,41;	N, 7,92
	Encontrado:	C, 59,19;	H, 4,40;	N, 7,88

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Ejemplo 15 1,1-dióxido (+)-9-(3-cianofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2.3-e]piridin-8(7H)-ona

Ejemplo 15A

1,1-dióxido de 9-(3-cianofenil-)8-oxo-2,3,5,7,8,9-hexahidro-4H-pirano[3.4-b]tieno[2.3-e]piridina-4-carboxilato de (1S,2R,5S)-metil-2-(1-metil-1-feniletil)ciclohexilo

Se procesó el producto del ejemplo 14 (1,3 g, 3,8 mmoles) como en el ejemplo 12A y 12B para proporcionar 0,50 g del diastereómero menos polar y 0,50 g del diastereómero más polar. (diastereómero menos polar).

EM (ESI(+) m/z 618 (M-NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 599 (M-H)^{-};

(diastereómero más polar)

EM (ESI(+) m/z 618 (M-NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 599 (M-H)^{-};

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 15B

1,1-dióxido (+)-9-(3-cianofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3.4-b[tieno[2.3-e]piridin-8(7H)-ona

Se trató una suspensión del diastereómero menos polar del ejemplo 15A (0,50 g, 0,83 mmoles) en metanol (10 mL) con metóxido sódico al 25% en metanol (30 gotas), se agitó durante 16 horas, se filtró a través de un filtro de jeringuilla de 45 mm, se concentró a sequedad, se trató con etanol (20 mL), se calentó sobre un baño de vapor hasta que comenzó la cristalización y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 5 horas. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con etanol y se secó al vacío durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título (0,15 g).

[\alpha]^{23}_{D} + 105º (DMSO, c 1,0);

EM (ESI(+) m/z 360 (M-NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 341 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,86 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,49 (AB q, 2H), 4,97 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,56-7,68 (m, 3H), 10,14 (s, 1H).

Análisis Calculado para C_{17}H_{14}N_{2}O_{4}S:

		C, 59,64;	H, 4,12;	N, 8,18
	Encontrado:	C, 59,39;	H, 4,25;	N, 7,80

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Ejemplo 16 1,1-dióxido de (-)9-(3-cianofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3.4-b]tieno[2.3-e]piridin-8(7H)-ona

Se trató una suspensión del diastereómero más polar del ejemplo 15A (0,50 g, 0,83 mmoles) en metanol (30 mL) y cloruro de metileno (5 mL) con metóxido sódico al 25% en metanol (10 gotas), se agitó durante 16 horas, se filtró a través de un filtro de jeringuilla de 45 mm, se trató gota a gota en ácido acético hasta que desapareció el color amarillo, se concentró a sequedad, se trató con etanol (30 mL), se calentó sobre un baño de vapor hasta que comenzó la cristalización y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 5 horas. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con etanol y se secó al vacío durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título (0,18 g).

[\alpha]^{23}_{D} + 103º (DMSO, c 1,0);

EM (ESI(+) m/z 360 (M-NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 341 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO_{6}) \delta 2,86 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,49 (AB q, 2H), 4,97 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,56-7,68 (m, 3H), 10,14 (s, 1H);

Análisis calculado para C_{17}H_{14}N_{2}O_{4}S.0,5 H_{2}O:

		C, 58,86;	H, 4,21;	N, 8,08
	Encontrado:	C, 58,90;	H, 4,48;	N, 7,80

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 17 1,1-dióxido de 9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3.4-b]tieno[2.3-e]piridin-8(7H)-ona

Se procesó una mezcla del producto del ejemplo 11C (0,74 g, 6,5 mmoles), 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (1,5 g, 7,8 mmoles), tetrahidrotiofen-3-oxo-1,1-dióxido (0,87 g, 6,5 mmoles) en trietilamina (0,45 mL, 3,2 mmoles) en etanol (20 mL) como en el ejemplo 11D para producir un residuo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% metanol/cloruro de metileno) y se cristalizó en etanol para proporcionar el compuesto del título (1,46 g).

EM (ESI(+) m/z 414 ( (M-NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 395 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,80-2,93 (m, 1H), 3,01-3,13 (m, 1H), 3,39 (t, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,49 (AB q, 2H), 5,02 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 10,22 (s, 1H);

Análisis calculado para C_{16}H_{13}N_{2}O_{6}SCl:

		C,48,43;	H, 3,30;	N, 7,06
	Encontrado:	C, 48,13;	H, 3,38;	N, 6,79

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 18 1,1,-dioxido de (+)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3.4-b]tieno[2.3-e]piridin-8(7H)-ona

Ejemplo 18A

1,1-dioxido de 9-(4-cloro-3-nitrofenil)-8-oxo-2,3,5,7,8,9-hexahidro-4H-pirano[3.4-b]tieno[2,3-e]piridina-4-carboxilato de (1R,2S,SR)-5-metil-2-(1-metil-1-feniletil)ciclohexilo

Se procesó el producto del ejemplo 17 (1,3 g, 3,3 mmoles) como en el ejemplo 12A y 12B para proporcionar 0,71 g del diastereómero menos polar y 0,81 g del diastereómero más polar.

(diastereómero menos polar)

EM (ESI(+) m/z 672 (M-NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 653 (M-H)^{-};

(diastereómero más polar)

EM (ESI(+) m/z 672 (M-NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 653 (M-H)^{-};

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 18B

1,1-dióxido de (+)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3.4-b[tieno[2.3-e]piridin-8(7H)-ona

Se procesó el diastereómero menos polar del ejemplo 18A (0,171 mmoles) como en el ejemplo 16 para proporcionar el compuesto del título (0,23 g).

[\alpha]^{23}_{D} + 75º (c = 1,0, DMSO);

EM (ESI (-)) m/z 395 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,80-2,93 (m, 1H), 3,01 -3,13 (m, 1H), 3,39 (t, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,49 (AB q, 2H), 5,02 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 10,22 (s, 1H);

Análisis calculado para C_{16}H_{13}N_{2}O_{6}SCl:

		C, 48,43;	H, 3,30;	N, 7,06
	Encontrado:	C, 48,26;	H, 3,48;	N, 6,98

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 19 1,1-dióxido de (-)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tien[2.3-e]piridin-8(7H)-ona

Se procesó el diastereómero más polar del ejemplo 18A (0,81 g, 1,2 mmoles) como en el ejemplo 16 para proporcionar el compuesto del título (0,29 g).

[\alpha]^{23}_{D} -74º (DMSO, c 0,97);

EM (ESI(+) m/z 414 (M-NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 395 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,80 -2,93 (m, 1H), 3,01 -3,13 (m, 1H), 3,39 (t, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,49 (AB q, 2H), 5,02 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 10,22 (s, 1H),

Análisis calculado para C_{16}H_{13}N_{2}O_{6}SCl:

		C, 48,43;	H, 3,30;	N, 7,06
	Encontrado:	C, 48,42;	H, 3,31;	N, 6,91

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 20 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,8,9,10-tetrahidro-1H-prano[3.4-b]quinolina-4,6(3H,7H)-diona

Se agitó una mezcla del producto del ejemplo 11C (0,23 g, 2,0 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,49 g, 2,4 mmoles), 1,3-ciclohexanodiona (0,23 g, 2,0 mmoles) y trietilamina (0,14 mL, 1,0 mmoles) en etanol (4 mL) a 80ºC en un tubo sellado durante 60 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se recogió el sólido resultante por filtración, se lavó con etano, se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno/metanol (4:1), se calentó en un baño de vapor para eliminar el cloruro de metileno y se dejó cristalizar durante 4 horas. Se recogieron los cristales por filtración, se lavaron con metanol y se secó al vacío durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título (0,37 g).

EM (ESI(+) m/z 392 (M+H)^{+};

EM (ESI (-)) m/z 390 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,76 -2,01 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,43 -2,64 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,48 (AB q, 2H), 4,90 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H), 9,82 (ancho s, 1H);

Análisis calculado para C_{18}H_{15}HO_{3}FBr:

		C, 55,12;	H, 3,85;	N, 3,57
	Encontrado:	C, 54,99;	H, 4,04;	N, 3,49

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 21 1,1-dióxido de 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H,5H-prano[3.4-b]tiopirano[2.3-e]piridin-9(8H)-ona

Se procesó una mezcla del producto del ejemplo 11C (0,23 g, 2,0 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,49 g, 2,4 mmoles), 1,1-dioxotetrahidro-1-tiopiran-3-ona (Dodd, J.H.J. Heterocyclic Chem. (1990), 27, 1453-1456) (0,30 g, 2,0 mmoles) y trietilamina (0,14 mL, 1,0 mmoles) en etanol (4 mL) tal como se ha descrito en el ejemplo 14 para proporcionar el compuesto del título (0,25 g).

EM (ESI(+) m/z 428 (M+H)^{+}, 445 (M+NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 426 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,22 (m, 2H), 2,41 -2,56 (m, 1H), 2,64 (dt, 1H), 3,09 -3,35 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,43 (AB q, 2H), 5,06 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 9,67 (ancho s, 1H);

Análisis calculado para C_{17}H_{15}NO_{4}SFBr:

		C, 47,68;	H, 3,53;	N, 3,27
	Encontrado:	C, 47,36;	H, 3,65;	N, 3,06

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 22 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-pirano[3.4-b]tiopirano[4.3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona

Se procesó una mezcla del producto del ejemplo 11C (0,23 g, 2,0 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,49 g, 2,4 mmoles), tiopiran-3,5-diona (Fehnel, E.A. J. Amer. Chem. Soc., (1955), 77, 4241-4244) (0,26 g, 2,0 mmoles) y trietilamina (0,14 mL, 1,0 mmoles) en etanol (4 mL) como en el ejemplo 20 para proporcionar el compuesto del título (0,37 g).

EM (ESI(+) m/z 410 (M+H)^{+}, 427 (M+NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 408 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,12 (d, 1H), 3,50 (d, 2H), 3,81 (dd, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,48 (AB q, 2H), 4,97 (s, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 9,98 (ancho s, 1H);

Análisis calculado para C_{17}H_{13}NO_{3}SFBr:

		C, 49,77;	H, 3,19;	N, 3,41
	Encontrado:	C, 49,43;	H, 3,28;	N, 3,21

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 23 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,7,8,9-terahidrociclopenta[b] pirano[4.3-e]piridin-4,6(1H,3H)-diona

Se procesó una mezcla del producto del ejemplo 11C (0,23 g, 2,0 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,49 g, 2,4 mmoles), 1,3-ciclopentanodiona (0,20 g, 2,0 mmoles) y trietilamina (0,14 mL, 1,0 mmoles) en etanol (4 mL) tal como se ha descrito en el ejemplo 14. Se disolvió el sólido en una mezcla de cloruro de metileno/metanol (4:1), se calentó en un baño de vapor para eliminar el cloruro de metileno y se dejó cristalizar durante 4 horas. Se recogieron los cristales por filtración, se lavaron con metanol y se secaron al vacío durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título (0,14 g).

EM (ESI(+) m/z 378 (M+H)^{+}, 395 (M+NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 376 (M-H)^{-};

\newpage

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,31 (t, 2H), 2,59 (dt, 1H), 2,73 (dt, 1H), 4,04 (s, 2H), 4,53 (AB q, 2H), 4,71 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H), 10,36 (ancho, 1H);

Análisis calculado para C_{17}H_{13}NO_{3}FBr:

		C, 53,99;	H, 3,46;	N, 3,70
	Encontrado:	C, 53,68;	H, 3,63;	N, 3,63

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 24 Hidrocloruro de 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,8,9,10-tetrahidro-1H-pirano[3.4-b][1.7]naftiridina-4,6-(3H,7H)-diona

Ejemplo 24A

8-bencil-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,8,9,10-tetrahidro-1H-pirano[3.4-b][[1.7]naftiridin-4,6-(3H,7H)-diona

Se procesó una mezcla del producto del ejemplo 11C (0,13 g, 1,1 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,28 g, 1,4 mmoles), N-bencilpiperidin-3,5-diona (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464) (0,23 g, 1,1 mmoles) y trietilamina (0,14 mL, 1,0 mmoles) en etanol (3 mL) como en el ejemplo 2A para proporcionar el compuesto del título (0,35 g).

EM (ESI(+) m/z 483(M+H)^{+}, 505 (M+NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 481 (M-H)^{-};

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 24B

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-4,6-dioxo-4,5,6,7,9,10-hexahidro-1H-pirano[3.4-b][1.7]naftiridin-8(3H)-carboxilato de vinilo

Se trató una solución del producto del ejemplo 24A (0,29 g, 0,69 mmoles) en cloruro de metileno (4 mL) con cloroformiato de vinilo (0,10 mL, 1,2 mmoles) y se procesó como en el ejemplo 2B. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc) proporcionó el compuesto del título (0,13 g).

EM (ESI(+) m/z 463 (M+H)^{+}, 480 (M+NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 461 (M-H)^{-};

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 24C

Hidrocloruro de 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,8,9,10-tetrahidro-1H-pirano[3.4-b][1.7]naftiridin-4,6(3H,7H)-diona

Se trató una solución del ejemplo 24B en etanol (10 mL) con HCl 6N (5 mL), se sometió a reflujo durante 3 horas y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10% metanol/cloruro de metileno saturado con amoníaco) proporcionó el compuesto del título (0,080 g) que se convirtió a la sal hidrocloruro.

p.f. 232-235ºC.

EM (ESI(+) m/z 393 (M+H)^{+}, 410 (M+NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 391 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,78 (AB q, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,54 (AB q, 2H), 4,95 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 9,86 (ancho s, 2H), 10,71 (s, 1H);

Análisis calculado para C_{17}H_{14}N_{2}O_{3}FBrH_{2}O 0,25 EtOH:

		C, 45,77;	H, 4,06;	N, 6,10
	Encontrado:	C, 45,89;	H, 4,23;	N, 5,91

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 25 9-(3-bromo 4-fluorofenil)-5,9-dihidro-3H-furo[3.4-b]pirano[4,3-e]piridina-1,8 (4H,7H)diona

Ejemplo 25A

4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-5-oxo-4,5,6,8-tetrahidro-1H-pirano[3.4-b]piridin-3-carboxilato de metilo

Se procesó una mezcla de tetrahidropiran-3,5-diona (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169 (1,4 g, 12 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (3,0 g, 15 mmoles), 3-aminocrotonato de metilo (1,4 g, 12 mmoles) y alcohol etílico (10 mL) tal como se ha descrito en el ejemplo 2A. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1% después 2% y después 5% alcohol metílico/cloruro de metileno) proporcionó el compuesto del título (2,4 g) como un sólido.

p.f. 206-08.

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Ejemplo 25B

4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-bromometil)-5-oxo-4,5,6,8-tetrahidro-1H-pirano[3.4-b]piridin-3-carboxilato de metilo

Se enfrió una solución del producto del ejemplo 25A (0,87 g, 2,2 mmoles) en cloroformo (10 mL) a -10ºC, se trató con piridina (0,21 mL, 2,6 mmoles), a continuación, se trató con tribromuro de piridinio (0,84 g, 2,6 mmoles), se agitó durante 1 hora, se diluyó con cloruro de metileno (150 mL) y se lavó con HCl 1N (25 mL). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1% y después 2% metanol/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (0,68 g) como un aceite.

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Ejemplo 25C

9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,9-dihidro-3H-furo[3.4-b]pirano[4.3-e]piridin-1,8(4H,7H)-diona

Se calentó el producto del ejemplo 25B (0,30 g, 0,63 mmoles), neto, a 130ºC durante 15 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. Se trató el residuo con cloruro de metileno y se recogió el sólido resultante por filtración, se lavó con cloruro de metileno y se secó para proporcionar el compuesto del título (0,074 g) como un sólido blanco.

p.f. 166-168ºC.

EM (ESI(+) m/z 380+H)^{+}, 397+NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 378 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,06 (s, 2H), 4,54 (AB q, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 10,50 (s, 1H);

Análisis calculado para C_{16}H_{11}NO_{4}FBr:

		C, 50,55;	H, 2,92;	N, 3,68
	Encontrado:	C, 50,28;	H, 3,03;	N, 3,61

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Ejemplo 26 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-2,3,5,9-tetrahidropirano[3.4-b]pirrol][3.4-e]piridin-1,8(4H,7H)-diona

Se agitó una solución del producto del ejemplo 25B (0,16 g, 0,34 mmoles) y metil amina 2M en metanol (3,5 mL, 7,0 mmoles) a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró. La purificación del residuo sobre gel de sílice (5% y después 10% metanol en cloruro de metileno) proporcionó un aceite que fue cristalizado en etanol, se recogió por filtración y se secó para producir el compuesto del título (0,016 g) como un sólido blanco.

EM (ESI(+) m/z 393 (M+H)^{+};

EM (ESI (-)) m/z 391 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,81 (s, 3H), 3,98 (d, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,15 (d, 1H), 4,50 (AB q, 2H), 4,75 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 10,11 (s, 1H);

Análisis calculado para C_{17}H_{14}N_{2}O_{3}FBr.0,5 H_{2}O:

		C, 50,76;	H, 3,76;	N, 6,96
	Encontrado:	C, 50,64;	H, 3,66;	N, 6,59

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Ejemplo 27 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidropirano[3.4-b]pirrol[3.4-e]piridin-1,8(4H,7H)-diona

Se trató el producto del ejemplo 25B (0,22 g, 0,46 mmoles) con una mezcla de amoníaco/metanol 1:1 (60 mL) en un reactor en agitación Parr de metal durante 2,5 días a temperatura ambiente. Se dejó evaporar el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (5% y después 10% metanol en cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (0,026 g) como un sólido.

p.f >260ºC;

EM (ESI(+) m/z 397 (M+H)^{+}, 396 (M+NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 377 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,90 (d, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,07 (d, 1H), 4,50 (AB q, 2H), 4,75 (s, 1H), 7,19-7,29 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H), 10,09 (s, 1H),

Análisis calculado para C_{16}H_{12}N_{2}O_{3}FBr.0,5 H_{2}O:

		C, 49,50;	H, 3,38;	N, 7,22
	Encontrado:	C, 49,34;	H, 3,26;	N, 7,21

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Ejemplo 28 5-(4-cloro-3-nitrofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3.4-b:4,3-e]piridin-4,6-(7H,9H)-diona

Se calentó una mezcla de tetrahidropiran-3,5-diona (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169) (0,27 g, 2,4 mmoles), 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (0,54 g, 2,9 mmoles) y el producto del ejemplo 11C (0,27 g, 2,4 mmoles) en etanol (3 mL) a 80ºC, durante 60 horas y después se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 5 horas. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con etanol, se disolvió en 1:1 metanol/cloruro de metileno, se filtró, se calentó sobre un baño de vapor (reemplazando el cloruro de metileno con metanol y concentrando la mezcla a aproximadamente 5 mL) y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 horas. Se recogió el sólido resultante por filtración, se lavó con metanol y se secó para proporcionar el compuesto del título (0,061 g).

p.f > 260;

EM (ESI(+) m/z 377 (M+H)^{+};

EM (ESI (-)) m/z 375 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,06 (s, 4H), 4,51 (AB q, 4H), 5,02 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 10,18 (ancho s, 1H);

Análisis calculado para C_{17}H_{13}N_{2}O_{6}Cl:

		C,54,20;	H, 3,48;	N, 7,44
	Encontrado:	C, 53,84;	H, 3,81;	N, 7,14

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Ejemplo 29 5-(3-cianofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3.4-b:4.3-e]piridin-4,6-(7H,9H)-diona

Se calentó una mezcla de tetrahidropiran-3,5-diona (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169) (0,27 g, 2,4 mmoles), 3-cianobenzaldehído (0,54 g, 2,9 mmoles) y el producto del ejemplo 11C (0,27 g, 2,4 mmoles) en etanol (3 mL) a 80ºC, durante 60 horas, se enfrió y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (5% metanol en cloruro de metileno) para proporcionar el producto que se disolvió en 1:5 metanol/cloruro de metileno, se filtró, se concentró sobre un baño de vapor para eliminar el cloruro de metileno y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 16 horas. Se recogió por filtración el sólido resultante, se lavó con metanol y se secó para proporcionar el compuesto del título (0,062 g).

p.f. >260;

EM (ESI(+) m/z 323 (M+H)^{+};

EM (ESI (-)) m/z 321 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,05 (s, 4H), 4,51 (AB q, 4H), 4,99 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,54 -7,64 (m, 2H), 10,12 (ancho, 1H);

Análisis calculado para C_{18}H_{14}N_{2}O_{4}:

		C, 67,08;	H, 4,38;	N, 8,69
	Encontrado:	C, 66,76;	H, 4,67;	N, 8,56

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Ejemplo 30 5-(4-fluoro-3-yodofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3.4-b:4.3-e]piridin-4,6(7H,9H)-diona

Ejemplo 30A

Alcohol 3-amino-4-fluorobencílico

Se trató ácido 3-amino-4-fluorobenzoico (15 g, 97 mmoles) en tetrahidrofurano a 0ºC con complejo de borano-tetrahidrofurano 1,0 M (50 mL), se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se trató con 130 mL más de complejo borano-tetrahidrofurano 1,0 M, se agitó durante 10 horas, se apagó mediante la adición de metanol, se agitó 3 horas a temperatura ambiente, se concentró y se repartió entre bicarbonato sódico acuoso/cloruro de metileno. Se separó la capa de cloruro de metileno, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo /hexano 1:1) para proporcionar 7,0 g del compuesto del título.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,58 (s, 2H), 6,67 (ancho m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (t, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 30B

Alcohol 4-fluoro-3-yodobencílico

Se trató el producto del ejemplo 30A (7,0 g, 50 mmoles) en agua (100 mL) a 0ºC lentamente con ácido sulfúrico concentrado (30 mL) a una velocidad adecuada para mantener la temperatura por debajo de 10ºC y después se trató gota a gota con una solución acuosa de nitrito sódico (3,45 g, 50 mmoles). A continuación, se añadió esta solución a una solución de yoduro potásico (8,13 g, 50 mmoles) en agua (15 mL), se calentó a 60ºC durante 2 horas, se enfrió y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavó la capa de cloruro de metileno con 10% hidróxido sódico, se lavó con tiosulfato sódico 1M, se lavó con ácido clorhídrico 10%, se lavó con bicarbonato sódico acuoso, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 7:3) para proporcionar 6,4 g del compuesto del título.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,69 (t, 1H), 4,66 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 30C

4-fluoro-3-yodobenzaldehído

Se trató el producto del ejemplo 30B (6,4 g, 26 mmoles) en cloroformo (300 mL) con dióxido de manganeso (4,5 g, 50 mmoles), se agitó durante toda la noche, se trató con una porción adicional de dióxido de manganeso (2,25 g), se agitó durante toda la noche, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:4) para proporcionar 1,9 g del compuesto del título.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,23 (t, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,32 (dd, 1H), 9,91 (s, 1H).

\newpage

Ejemplo 30D

5-(4-fluoro-3-yodofeni)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3.4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona

Se procesaron una mezcla del producto del ejemplo 11B 30% puro (tetrahidropiran-3,5-diona) (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169 (0,365 g, 2,4 mmoles), el producto del ejemplo 30 C (0,20 g, 0,80 mmoles) y el producto del ejemplo 11C (0,090 g, 0,80 mmoles) en etanol (2 mL) tal como se ha descrito en el ejemplo 29 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

pf. >260ºC;

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,05 (s, 4H), 4,50 (AB q, 4H), 4,90 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H), 10,10 (ancho s, 1H);

EM (ESI(+) m/z 422 (M+H)^{+};

EM (ESI (-)) m/z 440 (M-H)^{-};

Análisis calculado para C_{17}H_{13}NO_{4}Fl:

		C, 46,28;	H, 2,97;	N, 3,17
	Encontrado:	C, 45,38;	H, 3,68;	N, 2,91

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 31 5-(5-bromo-2-hidroxifenil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3.4-:4.3-e]piridina-4,6-(7H,9H)-diona

Se calentó una mezcla del producto del ejemplo 11B 30% puro (tetrahidropiran-3,5-diona) (Terasawa, J. Org., Chem. (1977), 42, 1163-1169) (0,81 g, 1,7 mmoles), 5-bromosalicilaldehído (0,43 g, 2,2 mmoles) y el producto del ejemplo 11C (0,20 g, 1,7 mmoles) en etanol (4, mL) a 80ºC durante 60 horas y después se dejó reposar a temperatura ambiente durante 4 horas. Se recogió el sólido resultante por filtración, se lavó con etanol y se secó para proporcionar el compuesto del título. (0,12 g).

pf > 260ºC.

EM (ESI(+) m/z 392 (M+H)^{+};

EM (ESI (-)) m/z 390 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,03 (s, 4H), 4,48 (AB q, 4H), 4,93 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,07 -7,15 (m, 2H), 9,50 (s, 1H),10,09 (ancho s, 1H).

Análisis calculado para C_{17}H_{14}NO_{5}Br:

		C, 52,06;	H, 3,60;	N, 3,57
	Encontrado:	C, 51,81;	H, 3,45;	N, 3,48

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 32 5-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridin-4,6-(7H,9H)-diona

Se procesó una mezcla del producto del ejemplo 11B 30% puro (tetrahidropiran-3,5-diona) (Terasawa, J. Org. Chem. (1997), 42, 1163-1169) (0,81 g, 1,7 mmoles), 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldehído (0,42 g, 2,2 mmoles) y el producto del ejemplo 11C (0,20 g, 1,7 mmoles) en etanol (4 mL) tal como se ha descrito en el ejemplo 31 para proporcionar el compuesto del título (0,12 g) como un sólido blanco.

p.f. >260ºC.

EM (ESI(+) m/z 384 (M+H)^{+}, 401 (M+NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 382 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,06 (s, 4H), 4,51 (AB q, 4H), 5,01 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,52 (d, 2H), 10,11 (ancho, 1H),

Análisis calculado para C_{18}H_{13}NO_{4}F_{4}:

		C, 56,40;	H, 3,42;	N, 3,65
	Encontrado:	C, 56,13;	H, 3,62;	N, 3,45

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 33 5-(3,4-diclorofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3.4-b:4,3-e]piridin-4,6(7H,9H)-diona

Se procesó una mezcla del producto del ejemplo 11B 30% puro (tetrahidropiran-3,5-diona) (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169) (0,81 g, 1,7 mmoles), 3,4-diclorobenzaldehído (0,39 g, 2,2 mmoles) y el producto del ejemplo 11C (0,20 g, 1,7 mmoles) en etanol (4 mL) tal como se ha descrito en el ejemplo 31 para proporcionar el compuesto del título (0,15 g) como un sólido blanco.

pf. > 260ºC.

EM (ESI(+) m/z 366 (M+H)^{+}, 383 (M+NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 364 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,05 (s, 4H), 4,50 (AB q, 4H), 4,94 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 10,12 (ancho s, 1H),

Análisis calculado para C_{17}H_{13}NO_{4}Cl_{2.} 0,375 C_{2}H_{6}O:

		C, 55,60;	H, 4,01;	N, 3,65
	Encontrado:	C, 55,21;	H, 3,64;	N, 3,36

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 34 5-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3.4-b:4.3-e]piridin-4,6(7H,9H)-diona

Se procesó una mezcla de tetrahidropiran-3,5-diona (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163 -1169) (0,27 g, 2,4 mmoles), 2,1,3-benzoxadiazol-5-carboxaldehído (Gasco, A.M. Eur. Med. Chem. Chim. Ther. (1996), 31-3-10) (0,54 g, 2,9 mmoles) y el producto del ejemplo 11 (0,27 g, 2,4 mmoles) en etanol (3 mL) tal como se ha descrito en el ejemplo 29 para proporcionar el compuesto del título (0,088) como un sólido.

p.f. >260ºC;

EM (ESI (-)) m/z 338(M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,08 (s, 4H), 4,54 (AB, q, 4H), 5,06 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 10,23 (ancho s, 1H);

Análisis calculado para C_{17}H_{13}N_{3}O_{5}. 0,5 C_{2}H_{6}O:

		C, 59,15;	H, 4,26;	N, 11,83
	Encontrado:	C, 59,09;	H, 4,32;	N, 11,99

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 35 5-(5-nitro-2-tienil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3.4-b:4,3-e]piridin-4,6(7H,9H)-diona

Se procesó una mezcla del ejemplo 11B 30% puro (tetrahidropiran-3,5-diona) (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169) (0,60 g, 1,3 mmoles), 5-nitro-2-tiofen carboxaldehído (0,25 g, 1,6 mmoles) y el producto del ejemplo 11C (0,15 g, 1,3 mmoles) en etanol (3 ML) tal como se ha descrito en el ejemplo 29 para proporcionar el compuesto del título (0,087 g) como un sólido.

EM (ESI(+) m/z 366 (M+NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 347 (M-H)^{-};

\newpage

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,10 (dd, 2H), 4,17 (d, 2H), 4,52 (AB q, 4H), 5,22 (s, 1H), 6, 86 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 10,35 (s, 1H);

Análisis calculado para C_{15}H_{12}N_{2}O_{6}S.0,25 H_{2}O.0,25 C_{2}H_{6}O:

		C, 51,10;	H, 3,87;	N, 7,69
	Encontrado:	C, 51,04;	H, 3,92;	N, 7,41

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 36 5-(5-nitro-3-tienil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano-[3.4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona

Se procesó una mezcla del producto del ejemplo 11B 30% puro (tetrahidropiran-3,5-diona) (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169) (0,60 g, 1,3 mmoles), 2-nitrofen-4-carboxaldehído (0,25 g, 1,6 mmoles) y el producto del ejemplo 11C (0,15 g, 1,3 mmoles) en etanol (3 mL) tal como se ha descrito en el ejemplo 29 para proporcionar el compuesto del título (0,084 g) como un sólido.

p.f. >260ºC.

EM (ESI(+) m/z 366 (M+NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 347 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO_{6}) \delta 4,09 (AB q, 4H), 4,50 (Ab q, 4H), 5,01 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 10,15 (ancho s, 1H);

Análisis calculado para C_{15}H_{12}N_{2}O_{6}S.0,25 H_{2}O:

		C, 51,06;	H, 3,57;	N, 7,94
	Encontrado:	C, 51,33;	H, 3,78;	N, 7,57

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Ejemplo 37 1,1-dióxido de 9-(4-fluoro-3-yodofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3.4-b]tieno[2.3-e]piridin-8(7H)-ona

Ejemplo 37A

1,1-dióxido 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-8-oxo-2,3,5,7,8,9-hexahidro-4H-pirano[3.4-b]tieno[2.3-e]piridina-4-carboxilato de terc-butilo

Se agitó una mezcla del producto del ejemplo 12C (0,040 g, 0,096 mmoles), dicarbonato de di-terc-butilo (0,12 g, 0,55 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0,0020 g, 0,016 mmoles) en acetonitrilo (3 mL) durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (2:1 y después 1:1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (0,035 g) que se crisalizó en reposo.

EM (ESI(+)) m/z 531 (M+NH_{4})^{+}.

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Ejemplo 37B

1,1-dióxido de 9-[4-fluoro-3-(trimetilestanil)fenil]-8-oxo-2,3,5,7,8,9-hexahidro-4H-pirano[3.4-b]tieno[2.3-e]piridin-4-carboxilato de terc-butilo

Se trató una mezcla del producto del ejemplo 37A (0,035 g, 0,068 mmoles) en 1,4-dioxano anhidro (1 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno con hexametildiestaño (0,14 mL, 0,5 mmoles), se trató con tetraquis(trifenilfosfina) paladio(0) (0,050 g, 0,043 mmoles), se agitó a 100ºC durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (3:2 hexanos: acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (0,031 g) que se cristalizó en reposo.

EM (ESI(+)) m/z 598 (M+H)^{+}.

\newpage

Ejemplo 37C

1,1-dióxido 9-(4-fluoro-3-yodofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3.4-b]tieno[2.3-e]piridin-8(7H)-ona

Se trató una mezcla del producto del ejemplo 37B (0,023 g, 0,038 mmoles) en ácido acético 1% en metanol (25 mL) con N-clorosuccinimida (0,010 g, 0,077 mmoles), después se trató con yoduro sódico (0,011 g, 0,077 mmoles), se agitó durante 10 minutos, se trató con pentahidrato de tiosulfato sódico pulverizado (0,020 g, 0,080 mmoles), se agitó durante 10 minutos y se concentró a sequedad. Se trató el residuo con ácido trifluoroacético (3 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se concentró a sequedad. Se trató el residuo con ácido trifluoroacético (3 mL), se calentó suavemente sobre un baño de vapor durante 1 minuto, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (2% metanol y después 5% metanol en cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (0,0156 g).

p.f. >260ºC.

EM (ESI (-)) m/z 460(M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,77-2,90 (m, 1H), 3,01 -3,14 (m, 1H), 3,32-3,43 (m, 2H), m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,49 (AB q, 2H), 4,87 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,59 (dd, 1H), 10,13 (ancho s, 1H);

Análisis calculado para C_{16}H_{13}NO_{4}SFl:

		C, 41,66;	H, 2,84;	N, 3,04
	Encontrado:	C, 41,28;	H, 2,79;	N, 2,87

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Ejemplo 38 Hidrocloruro de 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,3,5,7,8,9-hexahidro-1H-ciclopenta[b][1.7]naftiridin-4,6-diona

Ejemplo 38A

2-bencil-5-(3-cloro-4-fluorfenil)-2,3,5,7,8,9-hexahidro-1H-ciclopenta[b][1.7]naftiridin-4,6-diona

Se procesó una mezcla de 3-amino-2-ciclopenten-1-ona (Kikani, B.B. Synthesis (1991), 2, 176) (0,78 g, 8 mmoles), 3-cloro-4-fluorobenzaldehído (1,12 g, 8 mmoles) y N-bencilpiperidina-3,5-diona (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464) (1,78 g, 8 mmoles) en etanol (8 mL) como en el ejemplo 5A para proporcionar 1,8 g del compuesto del título.

EM (ESI (-)) m/z 421 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,3 (m, 2H), 2,5-2,72 (m, 2H), 3,07 (AB q, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,42 (m, 7H), 10,28 (s, 1H).

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Ejemplo 38B

5-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,6-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-ciclopenta[b][1.7]naftiridin-2-carboxilato de (1R,2S,5R)-5-metil-2-(1-metil-1-feniletil)ciclohexilo

Se procesó el producto del ejemplo 38A (1,8 g, 4,3 mmoles) como en el ejemplo 5B para proporcionar 0,2 g del compuesto del título como el isómero menos polar.

EM (ESI(-)) m/z 589 (M-H)^{-}.

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Ejemplo 38C

Hidrocloruro de 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,3,5,7,8,9-hexahidro-1H-ciclopenta[b][1,7]naftiridin-4,6-diona

Se trató el producto del ejemplo 38B (0,2 g, 0,33 mmoles) con bromuro de hidrógeno al 48% en ácido acético (4 mL), se agitó durante 72 horas, se neutralizó con hidróxido amónico concentrado y se extrajo con cloruro de metileno (3 x). Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación del residuo sobre gel de sílice (10% etanol/cloruro de metileno saturado con amoníaco) proporcionó el compuesto del título (0,03 g) que se convirtió a la sal HCl.

EM (ESI (-)) m/z 331 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (t, 2H), 2,52 -2,7 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,32 (dd, 1H), 10,18 (s, 1H);

Análisis calculado para C_{17}H_{14}N_{2}FClO_{2}.HCl.2H_{2}O:

		C, 50,49;	H, 4,51;	N, 6,73
	Encontrado:	C, 49,52;	H, 4,26;	N, 6,09

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Ejemplo 39 Hidrocloruro de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidrofuro[3.4-b][1.7]naftiridin-1,8(3H,4H)-diona

Ejemplo 39A

7-bencil-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidro[1,7]naftiridin-3-carboxilato de metilo

Se calentó una solución de 3-aminocrotonato de metilo (0,58 g, 5 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (1,0 g, 5 mmoles) y N-bencilpiperidina-3,5-diona (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458 -7464) (1,1 g, 5 mmoles) en etanol (5 mL) a reflujo en un tubo sellado durante 24 horas y se concentró. La purificación del residuo sobre gel de sílice eluyendo con 5% de etanol/cloruro de metileno proporcionó el compuesto del título (1,3 g) como una espuma amarilla.

EM (ESI(-)) m/z 485 (M-H)^{-}.

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Ejemplo 39B

6-bencil-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidrofuro][3.4-b][1,7]naftiridin-1,8(3H,4H)-diona

Se enfrió una solución del producto del ejemplo 39A (3,1 g, 6,3 mmoles) en cloroformo (50 mL) a 0ºC, se trató con tribromuro de piridinio al 90% (2,45 g, 6,9 mmoles), se templó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, y se lavó con agua. Se aisló la capa de cloroformo, se secó (MgSO_{4}), se filtró, se sometió a reflujo durante 16 horas y se enfrió en un baño con hielo. Se recogió el precipitado resultante por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (2,1 g) como cristales tostados.

EM (ESI (-)) m/z 467 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ,08 (AB q, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,65 (d, 2H), 4,7 (s, 1H), 4,9 (AB q, 2H), 7,3 (m, 7H), 7,47 (m, 1H), 10,1 (1H).

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Ejemplo 39C

Hidrocloruro de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-furo[3-4-b][1.7]naftiridin-1,8(3H,4H)-diona

Se trató una solución del producto del ejemplo 39B (0,35 g, 0,75 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) con cloroformiato de vinilo (0,1 mL, 1,2 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró a sequedad, se trató con etanol (10 mL), se trató con HCl 6N (3 mL), se sometió a reflujo durante 5 horas y se concentró a sequedad. La purificación del residuo sobre gel de sílice (10:90:1 etanol/cloruro de metileno/hidróxido de amonio saturado) proporcionó el compuesto del título (0,80 g) que se convirtió a la sal HCl.

p.f. 255-257ºC.

EM (ESI (-)) m/z 377 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,2 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 4,7 (s, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 10,25 (s, 1H);

Análisis calculado para C_{16}H_{11}N_{2}FBrO_{3}.HCl.0,5 C_{2}H_{5}OH:

		C, 46,65;	H, 3,45;	N, 6,40
	Encontrado:	C, 46,99;	H, 3,69;	N, 6,42

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Ejemplo 40 Hidrocloruro de 9-(3-bromo-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidrofuro[3.4-b][1.7]naftiridin-1,8(H,4H)-diona

Ejemplo 40A

9-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,8-dioxo-1,4,5,7,8,9-hexahidrofuro[3-4-b][1.7]naftiridin-6(3H)-carboxilato de (1R,2S,5R)-5-metil-2-(1-metil-1-feniletil)-cicloehxilo

Se trató una solución del producto del ejemplo 39C (1,46 g, 2,13 mmoles) en tetrahidrofurano (70 ml) con cloroformiato de 8-fenilmentol preparado a partir de (-)-8-fenilmentol tal como se describe en (Yamamoto, Y. J. Amer. Chem. Soc. (1992), 114, 121-125) (1,1 g, 3,74 mmoles), se sometió a reflujo durante 36 horas, se filtró para eliminar el material de partida sin reaccionar y se concentró. La purificación del residuo sobre gel de sílice (9:9:2 cloruro de metileno/acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto del título (0,46 g) como el diastereómero menos polar.

EM (ESI (-)) m/z 635 (M-H)^{-};

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Ejemplo 40B

Hidrocloruro de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidrofuro[3.4-b][1.7]naftiridin-1,8(3H,4H)-diona

Se trató una solución del producto del ejemplo 40A (0,4 g, 0,63 mmoles) en ácido acético (2 mL) con ácido bromhídrico al 48% (0,5 mL), se calentó a 60ºC durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con hidróxido amónico saturado y se extrajo con cloroformo (10 mL). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (20:80:1 etanol/cloruro de metileno/hidróxido amónico saturado) para proporcionar el material de partida sin reaccionar (0,21 g) y el compuesto del título (0,05 g) que se convirtió a la sal HCl.

EM (ESI (-)) m/z 379 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) (base libre) \delta 3,25 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,7 (s, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,5 (dd, 1H), 10,23 (s, 1H).

Análisis calculado para C_{16}H_{11}N_{2}BrFO_{3}.HCl.H_{2}O:

		C, 44,42;	H, 3,26;	N, 6,47
	Encontrado:	C, 44,74;	H, 3,93;	N, 6,51

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Ejemplo 41 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-7,7-dimetil-5,8,9,10-tetrahidro-1H-pirano[3.4-b]quinolina-4,6(3H,7H)-diona

Se calentó una mezcla del producto del ejemplo 11C (0,16 g, 1,4 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,29 g, 1,4 mmoles), 4,4-dimetil-1,3-ciclohexanodiona (2,0 g, 1,4 mmoles) y etanol (18 mL) a 80ºC durante 60 horas, se enfrió, se concentró para formar un aceite y se trituró con 3:1 etanol/éter dietílico (3 x). Se secó el sólido resultante para proporcionar el compuesto del título (0,11 g) como un sólido amarillo.

p.f. > 260ºC.

EM (DCl/NH_{3}) m/z 420 (M+H)^{+};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,76 (ancho s, 1H), 7,38 (dd, 1H, J = 6,8, 2,0 Hz), 7,24-7,13 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,46 (AB q, 2H, JAB = 11,2, dvAB = 15,9 Hz), 4,01 (s, 2H), 2,68 -2,48 (m, 2H), 1,78 (t, 2H), 0,98 (s, 3H), 0,93 (s, 3H);

^{13}c RMN (DMSO-d_{6}) \delta 199,7, 191,2, 155,9, 149,9, 144,5, 131,9, 128,5, 116,2, 110,1, 108,6, 107,2, 107,0, 71,2, 63,2, 39,6, 34,0, 31,4, 24,7, 24,0, 23,1;

Análisis calculado para C_{20}H_{19}BrFNO_{3}:

		C, 57,16;	H, 4,56;	N, 3,33
	Encontrado:	C, 57,10;	H, 4,70;	N, 3,19

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Ejemplo 42 (9R)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,9-dihidro-3H-furo[3.4-b]pirano[4.3-e]piridin-1,8(4H,7H)-diona

Se separaron los enantiómeros del ejemplo 25C por cromatografía quiral en una columna Chiralpak AS (5,0 cm de diámetro interior, 50 cm de longitud, 20 micrómetros de relleno) utilizando 80:20 hexano: etanol a una velocidad de flujo de 117 mL/minuto como fase móvil. Se utilizó un total de 227 mg en 100 mL de etanol caliente (tres inyecciones de 20 mL, 40 mL y 40 mL) para proporcionar el isómero de movimiento rápido, que se volvió a purificar por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 1%-2% y 5% metanol en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título (0,080 g).

EM (ESI(+) m/z 380 (M+H)^{+}, 397 (M+NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 378 (M-H)^{-};

Análisis calculado para C_{16}H_{11}NO_{4}FBr. 0,1875 CH_{2}Cl_{2}:

		C, 49,09;	H, 2,89;	N, 3,54
	Encontrado:	C, 49,11;	H, 2,93;	N, 3,17

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Ejemplo 43 (9S)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,9-dihidro-3H-furo[3.4-b]pirano[4.3-e]piridin-1,8(4H,7H)-diona

Se proporcionó el compuesto del título (0,080 g) como el enantiómero de movimiento más lento a partir del procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 42.

EM (ESI(+) m/z 380 (M+H)^{+}, 397 (M+NH_{4})^{+};

EM (ESI (-)) m/z 378 (M-H)^{-};

Análisis calculado para C_{16}H_{11}NO_{4}FBr 0,125 CH_{2}Cl_{2}:

		C, 49,56;	H, 2,90;	N, 3,58
	Encontrado:	C, 49,54;	H, 3,07;	N, 3,27

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Ejemplo 44 10-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H-pirano[3.4-b][1.6]naftiridin-1,9(5H,8H)-diona

Se calentó una mezcla del producto del ejemplo 11C (0,023 g, 0,2 mmoles), piperidin-2,4-diona (Nakagawa, S., Heterocycles (1979), 13, 477-495) (0,23 g, 0,2 mmoles), 3-cloro-4-fluorobenzaldehído (0,032 g, 0,2 mmoles) y etanol (2 mL), a 80ºC durante 60 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se recogió el sólido resultante por filtración, se lavó con etanol y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título.

EM (APCI(+)) m/z 349 (M+H)^{+};

EM (APCI (-)) m/z 347 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,34-2,57 (m, 2H), 3,13-3,28 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,45 (AB q, 2H), 4,96 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,17 (ddd, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,28 (dd, 1H), 9,55 (s, 1H).

\newpage

\global\parskip0.870000\baselineskip

Ejemplo 45 10-(3,4-diclorofenil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H-pirano[]3.4-b][1.6]naftiridin-1,9(5H,8H)-diona

Se procesó el ejemplo 11C como en el ejemplo 44 pero sustituyendo el 3-cloro-4-fluorobenzaldehído por 3,4-diclorobenzaldehído para proporcionar el compuesto del título.

EM (APCI(+)) m/z 365 (M+H)^{+};

EM (APCI (-)) m/z 363 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,36-2,58 (m, 2H), 3,14 -3,26 (m, 2H), 4,00 (AB q, 2H), 4,45 (AB q, 2H), 4,96 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 9,57 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 46 10-[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-3,4,6,10-tetrahidro-2H-pirano[3.4-b][1.6]naftiridin-1,9(5H,8H)-diona

Se procesó el ejemplo 11C como en el ejemplo 44 pero sustituyendo 3-cloro-4-fluorobencazldehído por 4-cloro-3-(trifluorometil)benzaldehído para proporcionar el compuesto del título.

EM (APCI(+)) m/z 399 (M+H)^{+};

EM (APCI (-)) m/z 397 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,36 -2,58 (m, 2H), 3,15-3,26 (m, 2H), 4,00 (AB q, 2H), 4,45 (AB q, 2H), 5,02 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 9,60 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 47 10-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b][1.6]naftiridin-1,9 (5H,8H)-diona

Se procesó el ejemplo 11C como en el ejemplo 44 pero sustituyendo 3-cloro-4-fluorobenzaldehído por 4-cloro-3-nitrobenzaldehído para proporcionar el compuesto del título.

EM (APCI (-)) m/z 374 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,42-2,57 (m, 2H), 3,16-3,30 (m, 2H), 4,01 (AB q, 2H), 4,46 (AB q, 2H), 5,03 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 9,62 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 48 10-(3,4-dibromofenil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H-pirano[3.4-b][1,6]naftiridin-1,9(5H,8H)-diona

Se procesó el ejemplo 11C como en el ejemplo 44 pero sustituyendo 3-cloro-4-fluorobenzaldehído por 3,4-dibromobenzaldehído para proporcionar el compuesto del título.

EM (APCI(+)) m/z 453 (M+H)^{+};

EM (APCI (-)) m/z 451 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,41-2,57 (m, 2H), 3,18-3,26 (m, 2H), 4,00 (AB q, 2H), 4,45 (AB q, 2H), 4,93 (s, 1H), 7,09 (ancho s, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 9,56 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 49 10-(5-nitro-3-tienil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H-pirano[3.4-b][1.6]naftiridin-1,9(5H,8H)-diona

Se procesó el ejemplo 11C como en el ejemplo 44 pero sustituyendo 3-cloro-4-fluorobenzaldehído por 5-nitrotiofen-3-carboxaldehido para proporcionar el compuesto del título.

EM (APCI(+)) m/z 348 (M+H)^{+};

EM (APCI (-)) m/z 346 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,39-2,54 (m, 2H), 3,19-3,30 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,42 (AB q, 2H), 5,00 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 9,69 (ancho s, 1H).

\global\parskip1.000000\baselineskip

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Ejemplo 50 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,8,9,10-tetrahidro-1H-tiopiran[3.4-b]quinolina-4,6(3H,7H)-diona

Se calentó una mezcla de tiopiran-3,5-diona (Fehnel, E.A. J. Amer. Chem. Soc., (1955), 77, 4241-4244) (0,12 g, 1,0 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,20 g, 1,0 mmoles), 3-amino-2-ciclohexeno-1-ona (0,11 g, 1,0 mmoles) y etanol (5 ml) a 80ºC en un tubo sellado durante 60 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se recogió el sólido resultante por filtración, se lavó con etanol y se secó durante 16 horas al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,13 g).

EM (APCI(+)) m/z 408 M+H)^{+};

EM (APCI (-)) m/z 406 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,77-1,88 (m, 1H), 1,89-1,98 (m, 1H), 2,25 (dd, 2H), 2,46-2,62 (m, 2H), 3,10 (dd, 1H), 3,48 (ddd, 2H), 3,82 (d, 1H), 4,96 (s, 1H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 9,71 (s, 1H);

Análisis calculado para C_{18}H_{15}BrFNO_{2}S:

		C, 52,95;	H, 3,70;	N, 3,43
	Encontrado:	C, 52,81;	H, 3,79;	N, 3,17

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Ejemplo 51 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,7,8,9-tetrahidrociclopenta[b]tiopiran[4,3-e]piridin-4,6(1H,3H)-diona

Se procesó tiopiran-3,5-diona (Fehnel, E.A., J. Amer. Chem. Soc., (1955), 77, 4241-4244) (0,12 g, 1,0 mmoles) tal como se ha descrito en el ejemplo 50 pero sustituyendo 3-amino-2-ciclohexeno-1-ona por 3-amino-2-ciclopenteno-1-ona para proporcionar un sólido. Se purificó el sólido por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1:1 acetona:cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título (0,13 g).

EM (APCI(+)) m/z 394 (M+H)^{+};

EM (APCI (-)) m/z 392 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (t, 2H), 2,48-2,73 (m, 2H), 3,14 (dd, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1H), 4,72 (s, 1H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 10,27 (s, 1H);

Análisis calculado para C_{17}H_{13}NO_{2}SFBr:

		C, 51,79;	H, 3,32;	N, 3,55
	Encontrado:	C, 51,46;	H, 3,49;	N, 3,39

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Ejemplo 52 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H-pirano[3.4-b][1.6]naftiridin-1,9(5H,8H)-diona

Se procesó el ejemplo 11C como en el ejemplo 44 pero sustituyendo 3-cloro-4-fluorobenzaldehído por 3-bromo-4-fluorobenzaldehído para proporcionar el compuesto del título (0,79 g).

EM (APCI(+)) m/z 393 (M+H)^{+};

EM (APCI (-)) m/z 391 (M-H)^{-};

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,38-2,60 (m, 2H), 3,18-3,26 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,45 (AB q, 2H), 4,95 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,16-7,28 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 9,59 (s, 1H);

Análisis calculado para C_{17}H_{14}N_{2}O_{3}FBr:

		C, 51,93;	H, 3,59;	N, 7,12
	Encontrado:	C, 51,68;	H, 3,83;	N, 7,10

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Determinación de la actividad de apertura de canal de potasio Ensayos de hiperpolarización de membrana

Se evaluaron compuestos para determinar la actividad de apertura de canal de potasio utilizando células de vejiga urinaria de cobayas de cultivo primario (GPB).

Para la preparación de las células el músculo liso de la vejiga urinaria, se extirparon vejigas urinarias de cobayas macho (Hartley, Charles River, Wilmington, MA), con un peso de 300 a 400 gramos (g) y se colocaron en solución de Krebs sin Ca^{2+} enfriada con hielo (composición, milimolar (mM); KCl, 27; KH_{2}PO_{4}, 1,5; NaCl, 75; Na_{2}HPO_{4}, 9,6; Na_{2}HPO_{4}.7H_{2}), 8; MgSO_{4}, 2; glucosa, 5; HEPES, 10; pH 7,4). Se aislaron células por disociación enzimática (Klockner, U. and Isenberg, G., Pflugers Arch. (1985), 405, 329-339). Se cortó la vejiga en pequeñas secciones y se incubó en 5 mililitros (mL) de solución de Krebs que contenía 1 miligramo por mililitro (mg/mL) de colagenasa (Sigma, St, Louis, MO) y 0,2 mg/mL de pronasa (Calbiochem. La Jolla, CA) con agitación continua en una incubadora celular durante 30 minutos. A continuación, se centrifugó la mezcla a 1300 x g durante 5 minutos, y se volvió a suspender el aglomerado en solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (PBS) (GIBCO, Gaithersburb, MD) y se volvió a centrifugar para eliminar la enzima residual. Se volvió a suspender el aglomerado celular en 5 mL de medio de crecimiento (composición: medio de Eagles modificado con Dulbecco suplementado con suero bovino fetal al 10%, 100 unidades/mL de penicilina, 100 unidades/mL de estreptomicina y 0,25 mg/mL de anfotericina B) y se disoció posteriormente por pipeteado de la suspensión a través de una pipeta Pastour esmerilada y se pasó a través de una membrana de malla de polipropileno (Spectrum, Houston, TX). Se ajustó la densidad celular a 100.000 células/mL por resuspensión del medio de crecimiento. Se colocaron en placa las células en placas de 96 pocillos negras de fondo transparente (Packard) para los estudios de potencial de membrana a una densidad de 20.000 células/pocillo y se mantuvieron en la incubadora de células con 90% de aire: 10% CO_{2} hasta la confluencia. Se confirmó que las células eran del tipo músculo liso por manchado citoesqueletal utilizando una actina de músculo liso \alpha anti-humano de ratón (Biomedia, Foster, City, CA).

Se midió la actividad funcional de los canales de potasio evaluando los cambios en el potencial de membrana utilizando colorante bis-oxonol DiBAC(4)_{3} (Sondas moleculares) en un sistema de ensayo cinético de base celular de 96 pocillos utilizando un lector de placa de Imagen Fluorescente (FLIPR) (K.S. Schroeder y cols., J. Biomed. Screen, v. 1 pp 75-81 (1996)). DiBAC(4)_{3} es una sonda potenciométrica aniónica que se reparte entre células y solución extracelular de un modo dependiente de potencial de membrana. Al aumentar el potencial de membrana (por ejemplo, despolarización K^{+}), la sonda se reparte además en la célula; esto se mide como un aumento de la fluorescencia como consecuencia de la interacción del colorante con los lípidos y proteínas intracelulares. Por el contrario, la disminución del potencial de membrana (hiperpolarización a través de agentes de apertura de canal de potasio) evoca una disminución de la fluorescencia.

Se enjuagaron las células de vejiga urinaria de cobayas confluyentes cultivadas en placas de 96 pocillos de fondo transparente negras dos veces con 200 mL de tampón de ensayo (composición, mM: HEPES, 20; NaCl, 120; KCl, 2; CaCl_{2}, 2; MgCl_{2}, 1; glucosa, 5; pH 7,4 a 25ºC) que contenía 5 \muM de DiBAC(4)_{3} y se incubaron con 180 mL del tampón en una incubadora celular durante 30 minutos a 37ºC para asegurar la distribución del colorante por la membrana. Después de registrar la fluorescencia de referencia durante 5 minutos, los compuestos de ensayo o de referencia, preparados a 10 veces la concentración en el tampón de ensayo, se añadieron directamente a los pocillos. Se llevó un seguimiento de los cambios en la fluorescencia durante 25 minutos más. Se corrigieron las respuestas de hiperpolarización para detectar cualquier ruido de fondo y se normalizaron según la respuesta observada con 10 \muM del compuesto de referencia P1075 (asignado como 100%), un potente agente de apertura de canales de K_{ATP} del músculo liso (Quast y cols., Mol. Pharmacol. v. 43 pp. 474-481 (1993)).

De forma rutinaria, se evaluaron cinco concentraciones de P1075 o compuestos de ensayo (diluciones log o medio log) y se representaron en gráfica los valores de hiperpolarización en estado constante máximos (expresados como % en relación con P1075) en función de la concentración. Se calcularon los valores EC_{50} (concentración que provoca un 50% de respuesta máxima para la muestra de ensayo) por análisis de regresión no lineal utilizando una ecuación sigmoidal de cuatro parámetros. Se registra la respuesta EC_{50} micromolar máxima de cada compuesto (expresado como % en relación con P1075). Se prepararon soluciones de reserva de los compuestos en 100% de DMSO y posteriormente se llevaron a cabo diluciones en el tampón de ensayo y se añadieron a una placa de 96 pocillos.

TABLA 1

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Modelos funcionales in vitro

Se evaluaron los compuestos para determinar su actividad de apertura del canal de potasio utilizando tiras de tejido obtenidas de vejigas de cerdo Landrace.

Se obtuvieron vejigas de cerdo de Landrace de cerdos Landrace hembra de 9-30 kg. Se eutanizaron cerdos de Landrace con una inyección intraperitoneal de solución de pentobarbital, Somlethal®, J.A. Webster Inc., Sterling, MA. Se extirpó toda la vejiga e inmediatamente se colocó en solución de bicarbonato de Ringer Krebs (composición, MN: NaCl, 120; NaHCO_{3}, 20; dextrosa, 11; KCl, 4,7; CaCl_{2}, 2,5; MgSO_{4}, 1,5; KH_{2}O_{4}, 1,2; K_{2}EDTA, 0,01 equilibrado con 5% de CO_{2}/95% O_{2}, pH 7,4, a 37ºC). Se incluyó propanolol (0,004 mM) en todos los ensayos para bloquear \beta-adrenoceptores. Se descargaron porciones trigonales y de cúpula. Se prepararon tiras de 3-5 milímetros (mm) de ancho y 20 mm de largo a partir del corte de tejido restante de modo circular. Se separó la capa mucosa. Se fijó un extremo en un bastón de vidrio estacionario y el otro en un transductor FT03 de Grass a una precarga basal de 1,0 g. Se incluyeron dos electrodos de platino paralelos en el bastón de vidrio estacionario para proporcionar un estímulo de campo de 0,05 Hz, 0,5 milil-segundos a 20 voltios. Este estímulo de baja frecuencia produjo una respuesta de sacudida estable de 100-500 centígramos. Se dejó equilibrar los tejidos durante al menos 60 minutos y se cebaron con 80 mM de KCl. Se generó una curva de respuesta de concentración de control (acumulativa) para cada tejido utilizando el agente de apertura de canal de potasio P1075 como agonista de control. P1075 eliminó completamente la sacudidad estimulada de una manera dependiente de dosis a lo largo de un intervalo de concentración comprendido entre 10^{-9} y 10^{-5} M utilizando incrementos de ½ log. Tras un período de enjuagado de 60 minutos, se generó una curva de respuesta de la concentración (acumulativa) para el agonista de ensayo de la misma manera que se utilizó para el agonista de control P1075. Se registra la eficacia máxima de cada uno de los compuestos (expresada como 5% en relación con P1075). Se calculó la cantidad de agente necesaria para causar un 50% de la respuesta máxima del agente (Ed_{50}) utilizando "ALLFIT" (DeLean y cols., Am. J. Physiol. 235, E97 (1980)) y se expresaron las potencias agonistas como p_{D2} (logaritmo negativo). Las potencias de agonista se expresaron también como un índice en relación con P1075. Se calculó el índice dividiendo el Ed_{50} por P1075 por el ED_{50} para el agonista de ensayo en un tejido dado. Se utilizó cada tejido solamente para un agonista de ensayo y se hizo la media de los índices obtenidos para cada tejido para proporcionar un índice medio de potencia. En la tabla 2 se muestran los datos.

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TABLA 2

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Tal como se demuestra con los datos de las tablas 1 y 2, los compuestos de la presente invención reducen contracciones estimuladas de la vejiga mediante la apertura de los canales de potasio y, por lo tanto, pueden tener utilidad en el tratamiento de los síntomas y/o enfermedades que se previenen o mejoran con agentes de apertura de canal de potasio.

El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza aquí significa una carga, diluyente, material de encapsulado o auxiliar de formulación de cualquier tipo no tóxico, sólido inerte, semisólido o líquido. Entre algunos de los ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables se incluyen azúcares como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones como almidón de maíz, almidón de patata; celulosa y sus derivados como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco, excipientes como mantequilla de cacao y ceras para supositorio; aceites como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de colza, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, como propilen glicol; ésteres como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de tamponado como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos como lauril sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden estar presentes también en la composición con arreglo al criterio de la persona que prepara la formulación.

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para administración oral en forma de sólido o líquido, para inyección parenteral o para administración rectal.

Se incluyen también dentro del marco de la presente invención composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula I-VIII preparados y formulados en combinación con una o más composiciones farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar a seres humanos y a otros mamíferos por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, típica (en forma de polvos, pomadas o gotas), bucal o como un spray oral o nasal. El término "parenteral" tal como se utiliza aquí se refiere a los modos de administración que incluyen inyección o infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutánea, intraarticular.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral comprenden soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, dispersiones, suspensiones o emulsiones esterilizadas farmacéuticamente aceptables, y polvos esterilizados para su reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables esterilizadas. Entre los ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o vehículos no acuosos y acuosos adecuados se incluyen agua, etanol, polialcoholes (propilen glicol, polietilen glicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de agentes tensioactivos.

Estas composiciones pueden contener también adyuvantes como agentes conservantes, agentes de humectación, agentes emulsionantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse a través de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, como por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Asimismo, puede ser deseable incluir agentes isotónicos, como por ejemplo azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede producirse mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, como por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina.

En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, frecuentemente es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con una escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende pues de esta velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de fármaco de administración parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.

Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de ellos.

Si se desea, y para una distribución más efectiva, los compuestos de la presente invención pueden incorporarse en sistemas de distribución diana o de lenta liberación, como por ejemplo matrices de polímero, liposomas y microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas esterilizadas, que se pueden disolver en agua esterilizada u otro medio inyectable esterilizado inmediatamente antes de su uso.

Los compuestos activos se pueden presentar también forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más excipientes, tal como se ha señalado antes. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y geranulados se pueden preparar con recubrimientos y cortezas como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos muy conocidos en la especialidad de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosis sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosis pueden comprender también, tal como se acostumbra en la práctica, sustancias adicionales distintas a los diluyentes inertes, v.g., lubricantes de tableteado y otros auxiliares de tableteado como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, las formas de dosis pueden comprender también agentes de tamponado. También pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también de una composición adecuada para que liberen el(los) ingrediente(s) activo(s) solamente, o preferentemente, en determinada parte del tracto intestinal de una manera retardada. Entre los ejemplos de composiciones de embebido que se pueden utilizar se incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Las formas depot inyectables se obtienen por formación de matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción de fármaco al polímero y la naturaliza del polímero que se emplea en particular, se puede controlar la velocidad de liberación de fármaco. Entre los ejemplos de otros polímeros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables depot también se preparan por atrapado del fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos del cuerpo.

Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas esterilizadas que se pueden disolver o dispersar en agua esterilizada u otro medio inyectable esterilizado antes de su uso.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables, esterilizadas, se pueen formular con arreglo a las técnicas conocidas utilizando agentes de humectación o de dispersión y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable esterilizada también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, como por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolvente aceptables que se pueden emplear se incluyen agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro sódico isotónica. Asimismo, se emplean convencionalmente aceites fijos esterilizados como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Por otra parte, se utilizan ácidos como ácido oleico en la preparación de inyectables.

Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y granulados. En dichas formas de dosis sólidas, se mezcla el compuesto activo con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable como por ejemplo citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o agentes de extensión como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes como carboximetil celulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidinona, sacrosa y acacia; c) agentes de humectación como glicerol; d) agentes disgregantes como agar-agar, carbonato de calcio, patata o almidón de tapioca; ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico; e) agentes de retardado de la solución como parafina; f) aceleradores de la absorción como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes de humectación como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) agentes de absorción como caolín y arcilla de bentonita; y i) lubricantes como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos; lauril sulfato sódico y mezclas de ellos. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosis también puede comprender agentes de tamponado.

Se pueden emplear también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenadas blandas y duras utilizando excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como polietilen glicoles de alto peso molecular y similares.

Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y granulados se pueden preparar con recubrimientos y cortezas, como por ejemplo recubrimientos entéricos y otros recubrimientos muy conocidos dentro de la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden presentarse en una composición en la que se libere el ingrediente activo solamente, o preferentemente, en determinadas partes del tracto intestinal de una forma retardada. Entre los ejemplos de composiciones de embebido que se pueden utilizar se incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar por mezclado de los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados como mantequilla de cacao, polietilen glicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente, pero que son líquidos a la temperatura del cuerpo y por lo tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica como, por ejemplo agua y otros disolventes, agentes de solubilización y emulsionantes como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol, 1,3-butilen glicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, nuez molida, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, aceite tetrahidrofurfurílico, polietilen glicoles y ésteres de ácido graso de sorbitano y mezclas de ellos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir además adyuvantes como agentes de humectación, agentes de emulsión y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.

Las formas de dosis para administración tópica y transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, sprays, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla en condiciones esterilizadas con un vehículo farmacéuticamente aceptable y los conservantes o tampones necesarios que se puedan requerir. La formulación oftálmica, gotas ópticas, pomadas oculares, polvos y soluciones también quedan contempladas como incluidas dentro del marco de la invención.

Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además del compuesto activo de la presente invención, excipientes como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilen glicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y oxido de zinc, y mezclas de ellos.

Los polvos y sprays pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, excipientes como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los sprays pueden contener adicionalmente propelentes habituales como clorofluorohidrocarburos.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar una distribución controlada de un compuesto en el organismo. Dichas formas de dosis pueden obtenerse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Los agentes de potenciación de la absorción se pueden utilizar también para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz de polímero o gel.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en forma de liposomas. Tal como se sabe en la técnica, generalmente, los liposomas se derivan de fosfolípidos u otras sustancias de lípidos. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono- o multilamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido metaboliable y fisiológicamente aceptable no tóxico capaz de formar liposomas. Las composiciones de la presente invención en forma de liposoma pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, estabilizantes, conservantes, excipientes, y similares. Los lípidos preferibles son los fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizados por separado o en combinación.

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Los métodos para formar liposomas son conocidos dentro de la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed. Methods in Cell Biology Volume XIX, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), p. 33 y siguientes.

El término "catión farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza aquí, se refiere a un ion orgánico o inorgánico de carga positiva que se considera generalmente adecuado para el consumo humano. Entre los ejemplos de cationes farmacéuticamente aceptables se incluyen hidrógeno, metal alcalino (litio, sodio y potasio) magnesio, calcio, ferroso, férrico, amonio, alquilamonio, dialquilamonio, trialquilamonio, tetraalquilamonio, dietanolamonio y colina. Los cationes pueden intercambiarse a través de métodos conocidos dentro de la técnica, como intercambio iónico.

Los términos sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables'' tal como se utilizan aquí se refieren a sales carboxilato, sales de adición de aminoácido, zwitteriones, ésteres y amidas de los compuestos de fórmula I-VIII que son, dentro del alcance de un sólido criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos humanos y animales inferiores sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica, etc. indebidas, son propicios con una relación beneficio/riesgo razonable y son efectivos para su uso pretendido.

El término "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza aquí, se refiere a sales que son muy conocidas dentro de la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge y cols. describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en (J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)). Entre los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables no tóxicas se incluyen sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, y ácido perclórico o con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos empleados en la técnica como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen nitrato, bisulfato, borato, formiato, butirato, valerato, 3-fenilpropionato, canforato, adipato, benzoato, oleato, palmitato, estearato, laurato, lactato, fumarato, ascorbato, aspartato, nicotinato, p-toluensulfonato, canforsulfonato, metanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, gluconato, glucoheptonato, lactobionato, glic4erofosfato, pectinato, lauril sulfato, y similares, sales de metal como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio o sales de amino como amonio, sales de trietilamina y similares, preparándose todas ellas de acuerdo con los métodos convencionales.

El término "éster famracéuticamente aceptable", tal como se utiliza aquí se refiere a ésteres de los compuestos de la presente invención que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se descomponen fácilmente en el organismo humano para salir del compuesto de origen o sal del mismo. Entre los ejemplos de ésteres no tóxicos farmacéuticamente aceptables de la presente invención se incluyen ésteres de alquilo de C_{1}-C_{6} y ésteres de cicloalquilo de C_{5}-C_{7}, si bien son preferibles los ésteres de alquilo de C_{1}-C_{4}. Los ésteres de los compuestos de fórmula I-VIII se pueden preparar con arreglo a los métodos convencionales.

El término "amida farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza aquí, se refiere a amidas no tóxicas de la presente invención derivadas de amoniaco, alquil (C_{1}-C_{6}) aminas primarias y dialquil(C_{1}-C_{6}) aminas secundarias. En el caso de las aminas secundarias, la amina también puede presentarse en forma de heterociclo de 5 -o 6 eslabones que contiene un átomo de nitógeno. Las amidas derivadas de amoníaco, amidas primarias de alquilo de C_{1}-C_{3} y amidas secundarias de dialquilo de C_{1}-C_{2} son preferibles. Las amidas de los compuestos de las fórmulas I-VIII se pueden preparar con arreglo a los métodos convencionales. Se pretende que las amidas de la presente invención incluyan amino ácido y derivados de péptido de los compuestos de fórmula I-VIII, también.

Las formas de dosis para administración tópica del compuesto de la presente invención incluyen polvos, sprays, pomadas e inhaladores. Se mezcla el compuesto activo en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y los conservantes, tampones y propelentes necesarios que se puedan requerir. Las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y soluciones también quedan contemplados como incluidos en el alcance de la presente invención.

Los niveles de dosis reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden variar para obtener una cantidad del compuesto activo que sea efectiva para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, las composiciones y el modo de administración en particular. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto en particular, la ruta de administración, la gravedad del estado patológico que se esté tratando y el estado y la historia médica anterior del paciente que se esté tratando. No obstante, entra dentro de la técnica en la especialidad comenzar por dosis del compuesto a niveles más bajos que los necesarios para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta que se consigue el efecto
deseado.

La presente invención contempla metabolitos farmacéuticamente activos formados por biotransformación in vivo de los compuestos de fórmula I-VIII. El término metabolito farmacéuticamente activo, tal como se utiliza aquí, se refiere a un compuesto formado por biotransformación in vivo de los compuestos de fórmula I-VIII. La presente invención contempla compuestos de fórmula I-VIII y metabolitos de los mismos. En Pharmacological Basis of Therapeutics, séptima edición, de Goodman and Gilman, que se incorpora en el presente documento como referencia, se ofrece una explicación completa de la biotransformación.

Los compuestos de la invención, incluyendo, pero no limitándose a los especificados en los ejemplos, poseen actividad de apertura del canal de potasio en mamíferos (especialmente, seres humanos). Como agentes de apertura del canal de potasio, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades como asma, epilepsia, hipertensión, síndrome de Raynaud, impotencia, migraña, dolor, trastornos de la alimentación, incontinencia urinaria, trastorno intestinal funcional, neurodegeneración y accidente cerebrovascular.

La capacidad de los compuestos de la invención para tratar el asma, epilepsia, hipertensión, síndrome de Raynaud, disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, migraña, dolor, trastornos de la alimentación, incontinencia urinaria, trastornos intestinales funcionales, neurodegeneración y accidente cerebro vascular se puede demostrar a través de los métodos descritos en D.E. Nurse y cols., Br. J. Urol. v. 68 pp. 27-31 (1991); B.B. Howe y cols., J. Pharmacol, Expo. Ther. v. 274 pp. 884-890 (1995); K. Lawson, Pharmacol, Ther. V. 70 pp. 39-63 (1996); D.R. Gehlert y cols., Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat. v. 18 pp. 1093-1102 (1994); M. Gopalakrishnan y cols. Drug Development Research. v. 28 pp. 95-127 (1993); J.E. Fredman y cols. the Neuroscientist, v. 2 pp. 145-152 (1996); D. Spanswick y cols. Nature. v. 390 pp. 521-25 (4 de diciembre, 1997).

Las composiciones líquidas acuosas de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento y prevención de asma, epilepsia, hipertensión, síndrome de Raynaud, disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, migraña, dolor, trastornos de la alimentación, incontinencia urinaria, trastornos intestinales funcionales, neurodegeneración y accidente cerebro-vascular.

Cuando se utilizan en los tratamientos mencionados o en otros tratamientos, se puede emplear una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención en forma pura o, cuando dichas formas existen, en forma de sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptables. Alternativamente, se puede administrar el compuesto como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La expresión "cantidad farmacéuticamente efectiva" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una relación beneficio/riesgo razonable que se puede aplicar a cualquier tratamiento médico. Se puede entender, no obstante, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención puede ser decidido por el médico encargado dentro del marco de su sólido criterio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente en concreto dependerá de diversos factores entre los que se incluyen el trastorno que se esté tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o de forma paralela al compuesto específico empleado; y factores similares muy conocidos en la especialidad médica. Por ejemplo, entra dentro de la técnica de la especialidad comenzar por dosis del compuesto a niveles por debajo de los requeridos para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentarlos gradualmente hasta que se consigue el efecto deseado.

La dosis diaria total de los compuestos de la presente invención que se administran a un ser humano o a un animal inferior pueden oscilar entre aproximadamente 0,003 y aproximadamente 10 mg/kg/día. Para propósitos de administración oral, las dosis más preferibles pueden estar comprendidas dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 y aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, se puede dividir la dosis diaria efectiva en dosis múltiples para los propósitos de la administración; en consecuencia, las composiciones de dosis única pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para componer la dosis diaria.

Claims

1. Un compuesto representado por la fórmula I

49

n es 0-1;

m es 1-2;

A se selecciona del grupo que consiste en NR_{2}, O y S;

A' se selecciona del grupo que consiste en NR_{3}, O, S y CR_{4}R_{5};

D es C(O);

D' se selecciona del grupo que consiste en C(O) y S(O)_{2};

R_{1} es arilo o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, azulenilo, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazina, triazol, bencimidazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzotiofeno, benzoxadiazol, benzoxazol, benzofurano, indazol, indol, isobenzofurano, isobenzotiofeno e isoindol, pudiendo estar sustituido opcionalmente dicho arilo con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi y nitro, y pudiendo estar sustituido opcionalmente dicho heterociclo con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquenil alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi y nitro;

siempre que cuando D' es S(O)_{2}, entonces A' es CR_{4}R_{5}.

\vskip1.000000\baselineskip

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que A es NR_{2}.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que A es O.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que A es S.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula IV:

50

o una sal, amida o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que:

A se selecciona del grupo que consiste en NR_{2}, O y S;

A' se selecciona del grupo que consiste en NR_{3}, O, S y CR_{4}R_{5};

R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.

\vskip1.000000\baselineskip

6. Un compuesto según la reivindicación 5 en el que

A es NR_{2}; y

A' es N R_{3}.

\vskip1.000000\baselineskip

7. Un compuesto según la reivindicación 6 en el que

R_{6} es hidrógeno; y

R_{7} es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

8. Un compuesto según la reivindicación 7 que es 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10-hexahidropirido[3.4-b][1.7]naftiridin-4,6(1H,7H)-diona.

9. Un compuesto según la reivindicación 5 en el que

A es NR_{2}; y

A' es O.

\vskip1.000000\baselineskip

10. Un compuesto según la reivindicación 5 en el que

A es NR_{2}; y

A' es S.

\vskip1.000000\baselineskip

11. Un compuesto según la reivindicación 5 en el que

A es O; y

A' es NR_{3}.

\vskip1.000000\baselineskip

12. Un compuesto según la reivindicación 11 en el que

R_{6} es hidrógeno; y

R_{7} es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

13. Un compuesto según la reivindicación 12 que es 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,8,9,10-tetrahidro-1H-pirano[3.4-b][1.7]naftiridin-4,6(3H,7H)-diona.

14. Un compuesto según la reivindicación 5 en el que

A es O; y

A' es O.

\vskip1.000000\baselineskip

15. Un compuesto según la reivindicación 14 en el que

R_{6} es hidrógeno; y

R_{7} es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

16. Un compuesto según la reivindicación 5 seleccionado del grupo que consiste en:

5-(3-cianofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona,

5-(5-nitro-3-tienil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona.

\vskip1.000000\baselineskip

17. Un compuesto según la reivindicación 5 en el que

A es O; y

A' es S.

\vskip1.000000\baselineskip

18. Un compuesto según la reivindicación 17 en el que

R_{6} es hidrógeno; y

R_{7} es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

19. Un compuesto según la reivindicación 18 que es 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-pirano[3.4-b]tiopirano[4.3-e]piridin-4,6-(7H,9H)-diona.

20. Un compuesto según la reivindicación 5 en el que

A es S; y

A' es NR_{3}.

\vskip1.000000\baselineskip

21. Un compuesto según la reivindicación 5 en el que

A es S; y

A' es O.

\vskip1.000000\baselineskip

22. Un compuesto según la reivindicación 5 en el que

A es S; y

A' es O.

\vskip1.000000\baselineskip

23. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula V:

51

o una sal, amida o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que:

A se selecciona del grupo que consiste en NR_{2}, O y S;

A' se selecciona del grupo que consiste en NR_{3}, O, S y CR_{4}R_{5};

\vskip1.000000\baselineskip

24. Un compuesto según la reivindicación 23 en el que

A es NR_{2}; y

A' es NR_{3}.

\vskip1.000000\baselineskip

25. Un compuesto según la reivindicación 23 en el que:

A es NR_{2}; y

A' es O.

\vskip1.000000\baselineskip

26. Un compuesto según la reivindicación 25 en el que

R_{6} es hidrógeno; y

R_{7} es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

27. Un compuesto según la reivindicación 26 que se selecciona del grupo que consiste en;

9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidrofuro[3.4-b][1.7]naftiridin-1,8(3H,4H)-diona;

(+)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidrofuro[3.4-b][1.7]naftiridin-1,8(3H,4H)-diona; y

(-)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidrofuro [3.4-b][1,7]naftiridin-1,8(3H,4H)-diona.

\vskip1.000000\baselineskip

\global\parskip0.950000\baselineskip

28. Un compuesto según la reivindicación 23 en el que

A es NR_{2}; y

A' es S.

\vskip1.000000\baselineskip

29. Un compuesto según la reivindicación 23 en el que

A es NR_{2}; y

A' es CR_{4}R_{5}.

\vskip1.000000\baselineskip

30. Un compuesto según la reivindicación 29 en el que

R_{4} es hidrógeno;

R_{5} es hidrógeno;

R_{6} es hidrógeno; y

R_{7} es hidrógeno.

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31. Un compuesto según la reivindicación 30 que se selecciona entre:

(+)-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,7,8,9-hexahidro-1H-ciclopenta[b][1,7]anftiridina-4,6-diona

(+)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,3,5,7,8,9-hexahidrobenzo-1H-ciclopenta[b][1,7]naftiridina-4,6-diona

(-)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,3,5,7,8,9-hexahidro-1H-ciclopenta[b][1,7]naftiridina-4,6-diona,

\vskip1.000000\baselineskip

32. Un compuesto según la reivindicación 23 en el que:

A es O; y

A' es NR_{3}.

\vskip1.000000\baselineskip

33. Un compuesto según la reivindicación 32 en el que

R_{6} es hidrógeno; y

R_{7} es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

34. Un compuesto según la reivindicación 33 que se selecciona del grupo que consiste en:

9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-2,3,5,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirrol[3.4-e]piridin-1,8(4H,7H)-diona; y

9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidropirano[3.4-b]pirrol[3.4-e]piridin-1,8(4H,7H)-diona.

\vskip1.000000\baselineskip

35. Un compuesto según la reivindicación 23 en el que

A es O; y

A' es O.

\vskip1.000000\baselineskip

36. Un compuesto según la reivindicación 35 en el que

R_{6} es hidrógeno; y

R_{7} es hidrógeno.

\global\parskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

37. Un compuesto según la reivindicación 36 que se selecciona del grupo que consiste en:

9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,9-dihidro-3H-furo[3.4-b]pirano[4.3-e]piridin-1,8(4H,7H)-diona;

(9S)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,9-dihidro-3H-furo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridina-1,8(4H,7H)-diona.

\vskip1.000000\baselineskip

38. Un compuesto según la reivindicación 23 en el que

A es O; y

A' es S.

\vskip1.000000\baselineskip

39. Un compuesto según la reivindicación 23 en el que

A es O; y

A' es CR_{4}R_{5}.

\vskip1.000000\baselineskip

40. Un compuesto según la reivindicación 39 en el que

R_{4} es hidrógeno;

R_{5} es hidrógeno;

R_{6} es hidrógeno; y

R_{7} es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

41. Un compuesto según la reivindicación 40 que se selecciona del grupo que consiste en

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,7,8,9-tetrahidrociclopenta[b] pirano[4.3-e] piridin-4,6-(2H,3H)-diona y

5-(4-cloro-3-nitrofenil)-5,7,8,9-tetrahidrociclopenta [b]pirano]4.3-e]piridin-4,6(1H,3H)-diona.

\vskip1.000000\baselineskip

42. Un compuesto según la reivindicación 23 en el que

A es S; y

A' es NR_{3}.

\vskip1.000000\baselineskip

43. Un compuesto según la reivindicación 23 en el que

A es S; y

A' es O.

\vskip1.000000\baselineskip

44. Un compuesto según la reivindicación 23 en el que

A es S; y

A' es S.

\vskip1.000000\baselineskip

45. Un compuesto según la reivindicación 23 en el que

A es S; y

A' es CR_{4}R_{5}.

\vskip1.000000\baselineskip

46. Un compuesto según la reivindicación 45 en el que

R_{4} es hidrógeno;

R_{5} es hidrógeno;

R_{6} es hidrógeno; y

R_{7} es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

47. Un compuesto según la reivindicación 46 que es 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,7,8,9-tetrahidrociclopenta[b]tiopirano[4.3-e]piridin-4,6[1H,3H)-diona.

48. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula VI:

52

o una sal, amida o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que:

A se selecciona del grupo que consiste en NR_{2}, O y S;

A' se selecciona del grupo que consiste en NR_{3}, O, S y CR_{4}R_{5};

\vskip1.000000\baselineskip

49. Un compuesto según la reivindicación 48 en el que

A es NR_{2}; y

A' es NR_{3}.

\vskip1.000000\baselineskip

50. Un compuesto según la reivindicación 48 en el que

A es NR_{2} y

A' es O.

\vskip1.000000\baselineskip

51. Un compuesto según la reivindicación 48 en el que

A es NR_{2}; y

A' es S.

\vskip1.000000\baselineskip

52. Un compuesto según la reivindicación 48 en el que

A es NR_{2}; y

A' es CR_{4}R_{5}.

\vskip1.000000\baselineskip

53. Un compuesto según la reivindicación 52 en el que

R_{4} es hidrógeno;

R_{5} es hidrógeno;

R_{6} es hidrógeno; y

R_{7} es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

54. Un compuesto según la reivindicación 53 que se selecciona del grupo que consiste en

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10-hexahidrobenzo[b] [1.7]naftiridina-4,6-(1H,7H)-diona,

5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-2,3,5,8,9,10-hexahidrobenzo[b][1,7]naftiridina-4,6-(1H,7H)-diona,

(-)-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10-hexahidro-benzo[b][1,7]naftiridina-4,6(1H,7H)-diona

(+)-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9-hexahidrobenzo-[b][1,7]naftiridina-4,6(1H,7H)-diona.

\vskip1.000000\baselineskip

55. Un compuesto según la reivindicación 48 en el que

A es O; y

A' es NR_{3}.

\vskip1.000000\baselineskip

56. Un compuesto según la reivindicación 55 en el que

R_{6} es hidrógeno; y

R_{7} es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

57. Un compuesto según la reivindicación 56 que se selecciona del grupo que consiste en:

10-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b[[1,6]naftipiridina-1,9(5H,8H)-diona;

10-(5-nitro-3-tienil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b][1,6]naftiridina-1,9(5H,8H)-diona; y

10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b][1,6]naftiridin-1,9(5H,9H)-diona;

\vskip1.000000\baselineskip

58. Un compuesto según la reivindicación 48 en el que:

A es O; y

A' es O.

\newpage

59. Un compuesto según la reivindicación 48 en el que

A es O; Y

A' es S.

\vskip1.000000\baselineskip

60. Un compuesto según la reivindicación 48 en el que

A es O; y

A' es CR_{4}R_{5}.

\vskip1.000000\baselineskip

61. Un compuesto según la reivindicación 60 en el que

R_{6} es hidrógeno; y

R_{7} es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

62. Un compuesto según la reivindicación 61 en el que

R_{4} es hidrógeno; y

R_{5} es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

63. Un compuesto según la reivindicación 62 que es 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,8,9,10-tetrahidro-1H-pirano[3.4-b]quinolin-4,6(3H,7H)-diona.

64. Un compuesto según la reivindicación 61 en el que

R_{4} es metilo; y

R_{5} es metilo.

\vskip1.000000\baselineskip

65. Un compuesto según la reivindicación 64 que es 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-7,7-dimetil-5,8,9,10-tetrahidro-1H-pirano[3.4-b]quinolin-4,6(3H,7H)-diona.

66. Un compuesto según la reivindicación 48 en el que

A es S; y

A' es NR_{3}.

\vskip1.000000\baselineskip

67. Un compuesto según la reivindicación 48 en el que

A es S; y

A' es O.

\vskip1.000000\baselineskip

68. Un compuesto según la reivindicación 48 en el que

A es S; y

A' es S.

\vskip1.000000\baselineskip

69. Un compuesto según la reivindicación 48 en el que

A es S; y

A' es CR_{4}R_{5}.

\vskip1.000000\baselineskip

70. Un compuesto según la reivindicación 69 en el que

R_{4} es hidrógeno;

R_{5} es hidrógeno;

R_{6} es hidrógeno; y

R_{7} es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

71. Un compuesto según la reivindicación 70 que es 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,8,9,10-tetrahidro-1H-tiopiran[3.b]quinolin-4,6(3H,7H)-diona.

72. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula VII:

\vskip1.000000\baselineskip

53

\vskip1.000000\baselineskip

o una sal, amidas, o ésteres del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que:

A se selecciona del grupo que consiste en NR_{2}, O y S;

R_{1} es arilo o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, azulenilo, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazina, triazol, bencimidazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzotiofeno, benzoxadiazol, benzoxazol, benzofurano, indazol, indol, isobenzofurano, isobenzotiofeno e isoindol, pudiendo estar sustituido opcionalmente dicho arilo con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi y nitro, y pudiendo estar sustituido opcionalmente dicho heterociclo con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquenil alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi;

R_{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

\vskip1.000000\baselineskip

73. Un compuesto según la reivindicación 72 en el que A es NR_{2}.

74. Un compuesto según la reivindicación 73 en el que

R_{4} es hidrógeno;

R_{5} es hidrógeno;

R_{6} es hidrógeno; y

R_{7} es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

75. Un compuesto según la reivindicación 74 que es 1,1-dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3.2-b][1.7]naftiridin-8(4H)-ona.

76. Un compuesto según la reivindicación 72 en el que A es O.

\newpage

77. Un compuesto según la reivindicación 76 en el que

R_{4} es hidrógeno;

R_{3} es hidrógeno;

R_{6} es hidrógeno; y

R_{7} es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

78. Un compuesto según la reivindicación 77 que se selecciona del grupo que consiste en:

1,1-dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8-(7H)-ona

1,1-dióxido de 9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona

1,1-dióxido de (-)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e[piridin-8-(7H)-ona;

1,1-dióxido de (-)9-(4-fluoro-3-yodofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona.

\vskip1.000000\baselineskip

79. Un compuesto según la reivindicación 72 en el que A es S.

80. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula VIII:

54

o una sal, amida o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que:

A se selecciona del grupo que consiste en NR_{2}, O y S;

\vskip1.000000\baselineskip

81. Un compuesto según la reivindicación 80 en el que A es NR_{2}.

82. Un compuesto según la reivindicación 81 en el que:

R_{4} es hidrógeno,

R_{5} es hidrógeno;

R_{6} es hidrógeno; y

R_{7} es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

83. Un compuesto según la reivindicación 82 que es 1,1-dióxido de 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopiran[3.2-b][1.7]naftiridin-9-(5H)-ona.

84. Un compuesto según la reivindicación 80, en el que A es O.

85. Un compuesto según la reivindicación 84 en el que

R_{4} es hidrógeno;

R_{5} es hidrógeno;

R_{6} es hidrógeno; y

R_{7} es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

86. Un compuesto según la reivindicación 85 que es 1,1-dióxido de 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H,5H-pirano[3.4-b]tiopiran[2.3-e]piridin-9(8H)-ona.

87. Un compuesto según la reivindicación 80 en el que A es S.

88. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

89. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma, epilepsia, hipertensión, síndrome de Raynaud, migrañas, dolor, trastornos de la alimentación, trastornos intestinales funcionales, neurodegeneración y accidente cerebrovascular en un huésped mamífero que necesita dicho tratamiento.

90. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de incontinencia urinaria.

91. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de disfunción eréctil masculina y eyaculación precoz.

92. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento a anorgasmia femenina, insuficiencia eréctil clitoral, obstrucción vaginal, dispareunia y vaginismo.

93. Un compuesto según la reivindicación 1, para su uso como sustancia farmacéutica.

94. Un compuesto de fórmula IX:

55