MXPA01004248A

MXPA01004248A - Compuestos de pirano, piperidino y tiopirano y metodos de uso

Info

Publication number: MXPA01004248A
Application number: MXPA/A/2001/004248A
Authority: MX
Inventors: Michael E Kort; William A Carroll; Robert J Altenbach; Konstantinos A Agrios; Irene Drizin
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1998-10-28
Filing date: 2001-04-27
Publication date: 2002-03-05

Abstract

La presente invención proporciona novedosos compuestos de fórmula (I), los cuales pueden serútiles para hiperpolarizar las membranas celulares, abriar canales de potasio, relajar células de músculo suave e inhibir contracciones de la vejiga.

Description

-=•»& COMPUESTOS DE PIRANO, PIPERIDINO Y TIOPIRANO Y MÉTODOS DE USO Esta solicitud es una continuación en parte de la solucitu 5 estadounidense serial número 09/181 ,690, presentada el 28 de octubre d 1998, incorporada en la presente por referencia.

CAMPO TÉCNICO Novedosos compuestos de dihidropiridina y sus derivados puede abrir los canales de potasio y son útiles para tratar una variedad d condiciones médicas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales de potasio juegan un papel importante en la regulació de la excitabilidad de la membrana celular. Cuando los canales de potasi se abren, ocurren cambios en el potencial eléctrico a través de l membrana celular y resultan en un estado más polarizado. Una variedad de enfermedades o condiciones pueden tratarse con agentes terapéuticos que abren los canales de potasio; ver (K. Lawson, Pharmacol. Ther. , v. 70, pp. 39-63 (1996)); (D.R. Gehlert et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol Biol. Psychiat, v. 18, pp. 1093-1 102 (1994)); (M. Gopalakrishnan et al. , Drug Development Research, v. 28, pp. 95-127 (1993)); (J . E. Freedman e al. , The Neuroscientist, v. 2, pp. 145-1 52 (1996)); (D.E. Nurse et al. , Br. J. Urol. , v. 68, pp. 27-31 (1991)); (B. B. Howe et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. , v. 274 pp. 884-890 (1995)); y (D. Spanswick et al. , Nature, v. 390 pp. 521 - 25 (Diciembre 4, 1997)). Tales enfermedades o condiciones incluyen asma, epilepsia, hipertensión, disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, migraña, dolor, incontinencia urinaria, apoplejía, síndrome de Raynaud, desórdenes alimenticios, desórdenes funcionales de intestinos y neurodegeneración. Los abridores de canales de potasio también actúan como relajantes musculares suaves. Debido a que la incontinencia urinaria puede resultar de las contracciones espontáneas no controladas del músculo suave de la vejiga, la capacidad de los abridores de canales de potasio para hiperpolarizar las células de la vejiga y relajar el músculo suave de la vejiga, proporciona un método para mejorar o prevenir la incontinencia urinaria. El Journal of Cardiovascular Pharmacology 8: 1 168-1 175 (1986) Raven press, Nueva York , EP 0 059 291 , EP 87051738, US 4,321 ,384, US 4, 555, 534, US 4, 596,873 y US 4,618678, todos describen esteres 4-(aril)-4,5,6,7,8-hexahidro-2-alquil-5-oxo-1 ,7-naftiridina-3-carboxí lieos como bloqueadores de la entrada de calcio, que pueden ser útiles como agentes antihipertensivos. Los compuestos de la presente invención son novedosos, hiperpolarizan las membranas celulares, abren los canales de potasio, relajan las células de músculo suave, inhiben las contracciones de la vejiga y son útiles para tratar enfermedades que pueden ser mejoradas al abrir los canales de potasio.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la modalidad principal de la presente invención, los compuesto de la presente invención tienen la fórmula I I, o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o promedicament del mismo, en donde n es 0-1 ; m es 1 -2; A es seleccionado del grupo que consiste de NR2, O y S; A' es seleccionado del grupo que consiste de NR3, O, S y CR4R5; D es seleccionado del grupo que consiste de CH2 y C(O); D' es seleccionado del grupo que consiste de CH2, C(O), S(O) S(O)2; R es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heterociclo; R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo qu consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo -NZ?Z2 y (NZ?Z2)alquilo, en donde Z? y Z2 son seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo; R y R5 son seleccionados independientemente del grupo qu consiste de hidrógeno y alquilo; R6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; con la condición de que cuando D es CH2, entonces D' es diferente a CH2; y con la condición de que cuando D' es S(O) o S(O)2, entonces A' es CR4Rs.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Todas las patentes, solicitudes de patentes y referencias de literatura citadas en la especificación son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad. En el caso de inconsistencias, la presente descripción, incluyendo definiciones, prevalecerá. Se entiende que la descripción detallada y ejemplos acompañantes son meramente ilustrativos y no serán tomados como limitaciones sobre el alcance de la invención, la cual es definida únicamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán evidentes para aquéllos expertos en la técnica. Tales cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquéllos que se refieren a las estructuras químicas, substituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de la misma. En la modalidad principal de la presente invención, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula I I- o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o promedicamento del mismo, en donde n es 0-1 ; m es 1 -2; A es seleccionado del grupo que consiste de NR2, O y S; A' es seleccionado del grupo que consiste de NR3, O, S y CR Rs; D es seleccionado del grupo que consiste de CH2 y C(O); D' es seleccionado del grupo que consiste de CH2, C(O), S(O) y S(O)2; Ri es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heterociclo; R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NZtZ2 y (NZ?Z2)alquilo, en donde Z^ y Z2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo; R4 y Rs son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, con la condición de que cuando D es CH2, entonces D' es diferente a CH2; y con la condición de que cuando D' es S(O) o S(O)2, entonces A' es CR R5. En otra modalidad, la presente invención describe compuestos que tienen la fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento del mismo, en donde A, A', D', R, , R6, R7, m y n son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tiene la fórmula II, en donde A es es NR2; y A', D', R ., , R2, Re, R , m y n son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula II , en donde A es O; y A', D', R1 t R6, R7, m y n son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula II , en donde A es S; y A', D', R, , R6, R7, m y n son como se define en la fórmula I . En otra modalidad, la presente invención describe los compuestos que tienen la fórmula ll l: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento del mismo, en donde A, A', D', R1 t R6, R7, m y n son como se define en la fórmula I, con la condición de que D' no es CH2. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tiene la fórmula lll, en donde A es es NR2; y A', D', R,, R2, R6, R7, m y n son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula lll, en donde A es O; y A', D', Ri , R6, R7, m y n son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula lll, en donde A es S; y A', D', R, , R6, R7, m y n son como se define en la fórmula I. En otra modalidad, la presente invención describe compuestos que tienen la fórmula IV: IV, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento del mismo, en donde A, A', R, , R6 y Ry, son como se define en la fórmula I.

En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula IV, en donde A es NR2; A' es NR3; y R1 f R2, R3, R6 y R? son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula IV, en donde A e s NR2; A' es NR3; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R, , R2 y R3 son como se define en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula IV, en donde A es NR2; A' es OR; y R, , R2, R3 y R7 son como se define en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula IV, en donde A es NR2; A' es S; y R1 ? R2, R6 y R7 son como se define en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula IV, en donde A es O; A' es NR3; y R, , R3, R6 y R7 son como se define en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula IV, en donde A es O; A' es NR3; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R, y R3 son como se define en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula IV, en donde A es O; A' es O; y R, , R6 y R7 son como se define en la fórmula I .

En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula IV, en donde A es O; A' es O; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y RT es como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula IV, en donde A es O; A' es S; y R, , R6 y R son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula IV, en donde A es O; A' es S; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y RT es como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula IV, en donde A es S; A' es NR3; y R, , R3, R6 y R7 son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula IV, en donde A es S; A' es O; y Ri , R6 y R son como se define en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula IV, en donde A es S; A' es S; y R1 t R6 y R7 son como se define en la fórmula I. En otra modalidad, la presente invención describe compuestos que tienen la fórmula V: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento del mismo, en donde A, A', R,, R6 y R7 son como se define en la fórmula I .

En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula V, en donde A es NR2; A' es NR3; y R . , R2, R3, e y R? son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula V, en donde A es NR2; A' es O; y R1 f R2, R6 y R? como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula V, en donde A es NR2; A' es O; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R, y R2 son como se define en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula V, en donde A es NR2; A' es S; y R, , R2, R6 y R7 son como se define en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula V, en donde A es NR2; A' es CR4R5; y R1 , R2l R4, R5, R6 y R7 como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula V, en donde A es NR2; A' es CR4R5; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R, y R2 como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula V, en donde A es O; A' es NR3; y R-i , R3, R6 y R? son como se define en la fórmula I .

En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula V, en donde A es O; A' es NR3; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R, y R3 son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula V, en donde A es O; A' es O; y R,, R6 y R son como se define en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula V, en donde A es O; A' es O; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R^ es como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula V, en donde A es O; A' es S; y R, , R6 y R7 son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula V, en donde A es O; A' es CR R5; y R,, R , R5, R6 y R como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula V, en donde A es O; A' es CR4R5; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y Ri es como se define en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula V, en donde A es S; A' es NR3; y R R3, R6 y R7 son como se define en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula V, en donde A es S; A' es O; y R . , R6 y R son como se define en la fórmula I .

En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula V, en donde A es S; A' es S; y R, , R6, y R7 son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula V, en donde A es S; A' es CR4R5; y R . , R4, R5, Re y R? son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula V, en donde A es S; A' es CR4R5; R es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y Ri es como se define en la fórmula I. En otra modalidad, la presente invención describe compuestos que tienen la fórmula VI: VI, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento del mismo, en donde A, A', R, , R6 y R7 son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI, en donde A es NR2; A' es NR3; y R, , R2, R3, R6 y R7 son como se define en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI , en donde A es NR2; A' es O; y R, , R2, R6 y 7 son como se define en la fórmula I .

En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI , en donde A es NR2; A' es S; y RL R2 l R6 y Ry son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI, en donde A es NR2; A' es CR4R5; y Ri , R2, R4, R5, Re y Ry como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI, en donde A es NR2; A' es CR4R5; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R, y R2 son como se define en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI , en donde A es O; A' es NR3; y R,, R3, R6 y R7 son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI, en donde A es O; A' es NR3; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R, y R3 son como se define en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI, en donde A es O; A' es O; y R,, R6 y R son como se define en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI, en donde A es O; A' es S; y R-, , R6 y R7 son como se define en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI, en donde A es O; A' es CR4R5; y R R4, R5, R6 y R7 son como se define en la fórmula I .

En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI, en donde A es O; A' es CR4R5; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R,, R4 y R5 son como se define en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI, en donde A es S; A' es NR3; y R . , R3, Re y Ry son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI, en donde A es S; A' es O; y R1 t R6 y R7 son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI, en donde A es S; A' es S; y R1 , R6 y Ry son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI, en donde A es S, A' es CR4R5; y R, , R , R5 l R6 y Ry son como se define en la fórmula I. - " En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI, en donde A es S; A' es CR4R5; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R es hidrógeno; y R^ es como se define en la fórmula I. En otra modalidad, la presente invención describe compuestos que tienen la fórmula Vil: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento del mismo, en donde A, R1 t R4 l R5, R6 y Ry son como se define en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula Vil, en donde A es NR2; y R, , R2, R , R5, Re y Ry son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula Vil, en donde A es NR2; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y Ri y R2 son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula Vil , en donde A es O; y R, , R4, R5, Re y Ry son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula Vil, en donde A es O; R es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R es como se define en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula Vil, en donde A es S; y R,, R4, R5, R6 y R7 son como se define en la fórmula I. En otra modalidad, la presente invención describe compuestos que tienen la fórmula VIII: VIII, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamen del mismo, en donde A, R, , R , R5, Re y Ry son como se define en fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tien la fórmula VIII, en donde A es NR2; y R , , R2, R4, R5, Re y Ry como define en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tien la fórmula VIII, en donde A es NR2; R es hidrógeno; R5 es hidrógeno; es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y Ri y R2 son como se define en la fórmu I . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tien la fórmula VIII , en donde A es O; y Ri, R4, R5, R6 y Ry son como se defi en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tien la fórmula VIII, en donde A es O; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 hidrógeno; R7 es hidrógeno; y Ri es como se define en la fórmula I. En otra modalidad de- la presente invención, los compuestos tien la fórmula VIII, en donde A es S; y Ri , R4, R5, R6 y R7 como se define en fórmula I. Otra modalidad de la presente invención se refiere a composicion farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamene efectiva un compuesto de fórmula l-VIII o una sal farmacéuticamente aceptabl éster, amida o promedicamento del mismo, en combinación con portador farmacéuticamente aceptable.

Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar la disfunción sexual masculina que incluye, pero no está limitada a, disfunción eréctil masculina y eyaculación prematura, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula l-VIII o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento del mismo. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar la disfunción sexual femenina que incluye, pero no está limitada a, anorgasmia femenina, insuficiencia eréctil clitorídea, congestión vaginal, dispareunia y vaginismo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula l-VIII o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento del mismo.

Todavía otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar asma, epilepsia, hipertensión, síndrome de Raynaud, migraña, dolor, desórdenes alimenticios, incontinencia urinaria, desórdenes funcionales intestinales, neurodegeneración y apoplejía, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula l-VIII o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento del mismo. La presente invención utiliza novedosos intermediarios para hacer compuestos de fórmula I. En particular, un intermediario de fórmula IX puede ser usado en el proceso para sintetizar los compuestos de fórmula I, IX, en donde A es seleccionado del grupo que consiste de O, S y NR2, en donde R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NZ^ y (NZ1Z2)alquilo, en donde Z\ y Z2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo.

Definición de términos El término "alquenilo", como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada conteniendo de 2 a 10 carbonos, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono formado por la remoción de dos hidrógenos. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo, 3-decenilo y similares. El término "alcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de una porción oxi, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propxi , butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares .

El término "alcoxialcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de otro grupo alcoxi, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no están limitados a, ter-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, metoximetoxi y similares. El término "alcoxialcoxialquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxialcoxi, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alcoxialcoxialquilo incluyen, pero no están limitados a, ter-butoximetoximetilo, etoximetoximetilo, (2-metoxietoxi)metilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo y similares. El término "alcoxialquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no están limitados a, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, metoximetilo y similares. El término "alcoxicarbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no están limitados a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo y similares.

El término "alcoxicarbonilalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no están limitados a, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo, 2-ter-butoxicarboniletilo y similares. El término "alquilo", como se usa en la presente", se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada conteniendo de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares. El término "alquilcarbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, acetilo, 1 -oxopropilo, 2,2-dimetilo-1 -oxopropilo, 1 -oxobutilo, 1 -oxopentilo y similares. El término "alquilcarbonilalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilcarbonilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo incluyen, pero no están limitados a, 2-oxopropilo, 3,3-dimetil-2-oxopropilo, 3-oxobutilo, 3-ocopentilo y similares.

El término "alquilcarboniloxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilcarbonilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de una porción oxi, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no están limitados a, acetiloxi, etilcarboniloxi, ter-butilcaroniloxi y similares. El término "alquilsulfinilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo sulfinilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alquilsulfinilo incluyen, pero no están limitados a, metilsulfinilo, etilsulfinilo y similares. El término "alquilsulfonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, metiisulfonilo, etilsulfonilo y similares. El término "alquiltio", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de una porción tio, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no están limitados a, metiisulfanilo, etiisulfanilo, ter-butilsulfanilo, hexilsulfanilo y similares. El término "alquinilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen , pero no están limitados a, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 1 -butinilo y similares. El término "arilo", como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico monocíclico o un sistema de anillo fusionado carbocíclico bicíclico, teniendo uno o más anillos aromáticos. Ejemplos representativos de arilo incluyen azulenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, tetrahidronaftilo y similares. Los grupos arilo de esta invención pueden ser substituidos con 1 , 2, 3, 4 o 5 substituyentes seleccionados de manera independiente de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, aicoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, arilo, azido, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, formilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, sulfo, sulfonato, -NRßoRs . (en donde, R80 y R8. son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo) y -C(O)NR82R83 (en donde R82 y R83 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo y arilalquilo). El término "arilalcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alcoxi, como se define en la presente.

Ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero no están limitados a, 2-feniletoxi, 3-naft-2-ilpropoxi, 5-fenilpentiloxi y similares. El término "arilalcoxicarbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilalcoxi, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de arilalcoxicarbonilo incluyen, pero no están limitados a, benciloxicarbonilo, naft-2-ilmetoxicarbonilo y similares. El término "arilalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente.

Ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-naft-2-iletilo y similares. El término "arilcarbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de arilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, benzoilo, naftoilo y similares. El término "ariloxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de una porción oxi, como se define en la presente.

Ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero no están limitados a, fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-metilfenoxi, 3, 5-dimetoxifenoxi y similares. El término "ariloxialquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo ariloxi, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de ariloxialquilo incluyen, pero no están limitados a, 2-fenoxietilo, 3-naft-2-iloxipropilo, 3-bromofenoximetilo y similares.

El término "azido", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -N 3 - El término "carbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -C(O)-. El término "carboxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -CO2H. El término "carboxialquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo carboxi, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero no están limitados a, carboximetilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo y similares. El término "ciano", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -CN . El término "cianoalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo ciano, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no están limitados a, cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo y similares. El término "cianoalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 carbonos. Ejemplos representativos de cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.

El término "cicloalquilalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 4-cicloheptilbutilo y similares. El término "formilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -C(O)H. El término "halo" o "halógeno", como se usa en la presente, se refiere a -Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalcoxi", como se usa en la presente, se refiere al menos a un halógeno, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alcoxi, como se define en la presente. Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no están limitados a, clorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi, pentafluoroetoxi y similares. El término "haloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a al menos un halógeno, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no están limitados a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo y similares. El término "heterociclo", como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico. Los sistemas de anillo monocíclico son ejemplificados por cualquier anillo de 5 o 6 miembros, conteniendo 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. El anillo de 5 miembros tiene de 0-2 dobles enlaces y el anillo de 6 miembros tiene de 0-3 dobles enlaces. Ejemplos representativos de sistemas de anillo monocíclico incluyen, pero no están limitados a, azetidina, azepina, aziridina, diazepina, 1 ,3-dioxolano, dioxano, ditiano, furano, imidazol, imidazolina, imidazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidína, morfolina, oxadiazol, oxadiazolina, oxadiazolidina, oxazol, oxazolina, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiofeno, tiomorfolina, tiomorfolina sulfona, tiopirano, triazina, triazol, tritiano y similares. Los sistemas de anillo bicíclico son ejemplificados por cualquiera de los sistemas de anillo monocíclico anteriores fusionados a un grupo arilo como se define en la presente, un grupo cicloalquilo como se define en la presente, u otro sistema de anillo monocíclico como se define en la presente. Ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclico incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, bencimidazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzotiofeno, benzoxadiazol, benzoxazol, benzofurano, benzopirano, benzotiopirano, benzodioxina, 1 ,3-benzodioxol, cinolina, indazol, indol, indolina, indolizina, naftiridina, isobenzofurano, isobenzotiofeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, ftalazina, piranopiridina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, quinazolina, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, tiopiranopiridina y similares.

Los grupos heterociclo de esta invención pueden ser substituidos con 1 , 2 o 3 substituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, arilo, azido, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, formilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, sulfo, sulfonato, -NRßoRßi (en donde, R80 y R81 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo) y C(O)NR82R83 (en donde R82 y R83 son seleccionados independientemene de hidrógeno, alquilo, arilo y arilalquilo). El término "heterocicloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un heterociclo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de heterocicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, pirid-3-ilmetilo, 2-pirimidin-2-ilpropilo y similares. El término "hidroxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -OH. El término "hidroxialquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidroxi, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidorxiproilo, 2-etil-4-hidroxiheptilo y similares.

El término "alquilo inferior", como se usa en la presente, es un subconjunto de alquilo y se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo inferior incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, ¡so-butilo, terbutilo y similares. El término "mercapto", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -SH. El término "nitro", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -NO2. El término "grupo N-protector" o "grupo protector de nitrógeno", como se usa en la presente, se refiere a aquéllos grupos que pretenden proteger un grupo amino contra reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Los grupos N-protectores comprenden carbamatos, amidas incluyendo aquéllas que contienen grupos heteroarilo, derivados de N-alquilo, derivados de amino acetal, derivados de N-bencílo, derivados de imina, derivados de enamina y derivados de N-heteroátomo. Los grupos N-protectores preferidos son formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, fenilsulfonilo, bencilo, trifenilmetilo (trifilo), t-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz) y similares. Los grupos N-protectores comúnmente usados se describen en T. H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en la síntesis orgánica), 2a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991 ), la cual es incorporada en la presente por referencia.

El término "-NZT Z? como se usa en la presente, se refiere a dos grupos, Z y Z2, los cuales son anexados a la porción molecular madre a través de un átomo de nitrógeno. Z y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo. Ejemplos representativos de -NZ?Z2 incluyen, pero no están limitados a, amino, bencilamino, metilamino, acetilamino, acetilmetilamino y similares. El término "(NZ?Z2)alquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -NZ1 Z2, como se define en la presente, anexado a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de (NZ1Z2)alquilo incluyen, pero no están limitados a, aminometilo, dimetilaminometilo, 2(amino)etilo, 2-(dimetilamino)etilo y similares. El término "oxo", como se usa en la presente, se refiere a una porción =O. El término "oxi", como se usa en la presente, se refiere a una porción -O-. El término "sulfinilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -S(O)-. El término "sulfo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -SO3H. El término "sulfonato", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -S(O)2OR96, en donde R96 es seleccionado de alquilo, arilo y arilalquilo, como se define en la presente.

El término "sulfonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -SO2-. El término "tio", como se usa en la presente, se refiere a una porción -S-. El término "promedicamentos farmacéuticamente aceptables", como se usa en la presente, representa aquéllos promedicamentos de los compuestos de la presente invención los cuales son, dentro del alcance de un juicio médico acertado, adecuados para usarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, coextensos con una proporción razonable de riesgo/beneficio, y efectivos para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas, donde sea posible, de los compuestos de la invención. Los promedicamentos de la presente invención pueden ser transformados rápidamente in vivo al compuesto padre de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Una discusión profunda es proporcionada en (T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (Promedicamentos como sistemas de entrega novedosos), V. 14 de la AC.S. Symposium Series y en Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design (Portadores bio-reversibles en el diseño de medicamentos), American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987)). La presente invención contempla metabolitos farmacéuticamente activos formados mediante biotransformación in vivo de compuestos de fórmula l-VI I I . El término metabolito farmacéuticamente activo, como se usa en la presente, se refiere a un compuesto formado por la biotransformación in vivo de compuestos de fórmula l-VII I . Una discusión profunda de la biotransformación es proporcionada en Goodman y Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics (La base farmacológica de la terapéutica), séptima edición. Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisoméros, en donde están presentes los centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S", dependiendo de la configuración de substituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de compuestos de la presente invención pueden prepararse de manera sintética a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles, los cuales contienen centros asimétricos o quirales o mediante la preparación de mezclas racémicas seguidas por resolución bien conocida para aquéllas de habilidad ordinaria en la técnica. Estos métodos de resolución son ejemplificados mediante (1 ) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen, pero no están limitados a: 5-[3-bromo-4-(trifluorometil)fenil]-5, 10-dihidro-1 H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-5, 10-dihidro-1 H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-[3-(2-furil)-4-metilfenil]-5, 10-dihidro-1 H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-(5-bromo-4-fluoro-2-hidroxifenil)-5, 10-dihidro-1 H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-(4-fluoro-3-isopropenilfenil)-5, 10-dihidro-1 H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-(4-metil-3-nitrofenil)-5, 10-dihidro-1 H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(6H,9H)-diona, 5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-5, 10-dihidro-1 H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-[3-yodo-4-(trifluorometil)fenil]-5, 10-dihidro-1 H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-(3-yodo-4-metilfenil)-5, 10-dihidro-1 H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-(3-bromo-4-clorofenil)-5, 10-dihidro-1 H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-(4-bromo-3-clorofenil)-5, 10-dihidro-1 H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5, 10-dihidro-1 H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-(3-bromo-4-metilfenil)-5, 10-dihidro-1 H, 3H-dipirano[3,4-b:4, 3-e]piridina-4,6(7H,9H)-d¡ona, 5-(3,4-dibromofenil)-5, 10-dihidro-1 H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina- 4,6(7H,9H)-diona, 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b][1 ,7]naftiridina-1 ,8(4H)-diona, 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,8,9, 10-tetrahidro-1 H-tiopirano[3,4-b][1 ,7-naftiridina-4,6(3H,7H)-diona, 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5, 10-dihidro-1 H,3H-ditiopirano[3,4-b:4, 3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 9-(3-bromo-4-f luorof enil)-5,9-dihidro-3H-furo[3,4-b]tiopirano[4, 3-e]piridina-1 ,8(4H,7H)-diona, 9-(3-bromo-4-f luorof enil)-2, 3, 5, 9)-tetrahidropirrolo[3, 4-b]tiopirano[4.3-e]piridina-1 , 8(4H,7H)-diona, 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8, 10-hexahidropirido[3,4-b][1 ,6]naftiridina-1 ,9(2H,5H)-diona, 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8, 10-hexahidro-1 H-pirano[4,3-b][1 ,7]naftiridina-1 ,9(5H)-diona, 10-(3-bromo-4-f luorof enil)-3, 4,6, 10-tetrahidrodipirano[3, 4-b: 3,4-e]piridina-1 ,9(5H,8H)-diona, 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6, 10-tetrahidro-2H-tiopirano[3,4-b][1 ,6]naftiridina-1 ,9(5H,8H)-diona, 10-(3-bromo-4-f luorof enil)-3, 4,6, 10-tetrahidropirano[4, 3-b]tiopirano[4.3-e]piridina-1 ,9(5H,8H)-diona, 5-(3-bromo-4-fluorofenil)7,7-dimetil-2,3,5,8,9,10-hexahidrobenzo[b][1,7]naftiridina-4,6(1H,7H)-diona, 1,1-dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]tiopirano[4,3-e]piridin-8(7H)-ona, 1,1-dióxido de 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4-6,10-tetrahidro-2H-5H-ditiopirano[3,2-b:4,3-e]piridin-9(8H)-ona, y 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-7,7-dimetil-5,8,9,10-tetrahidro-1H-tiopirano[3,4-b]quinolina-4,6(3H,7H)-diona o una sal, éster, amida o promedicamento farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos más preferidos de fórmula I incluyen, pero no están limitados a: 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10-hexahidrobenzo[b][1,7]naftiridina-4,6(1H,7H)-diona, 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-2,3,5,8,9,10-hexahidrobenzo[b][1,7]naftiridina-4,6(1H,7H)-diona, 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10-hexahidropirido[3,4-b][1,7]naftiridina-4,6(1H,7H)-diona, (-)-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,7,8,9-hexahidro-1H-ciclopenta[b][1,7]naftiridina-4,6-diona, (+)-3-(3-bromo-4-f luorof enil)-2, 3, 5,7,8, 9-hexahidro-1 H-ciclopenta[b][1 ,7]naftiridina-4,6-diona, (-)-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10-hexahidro enzo[b][1 ,7]naftiridina-4,6(1 H,7H)-diona, (+)-5-(3-bro o-4-f luorofenil)-2, 3, 5,8,9,10-hexahidrobenzo[b][1,7]naftiridina-4,6(1H,7H)-diona, 1,1 -dióxido de 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10-hexahidro-2H-tiopirano[3,2-b][1,7]naftiridina-9(5H)-ona, 1,1-dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2b][1,7]naftiridina-8(4H)-ona, 1,1-díóxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona, 1,1-dióxido de (+)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona, 1 ,1-dióxido de (-)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona, 1 , 1 -dióxido de 9-(3-cianofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona, 1,1-dióxido de (+)-9-(3-cianofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona, 1 ,1-dióxido de (-)-9-(3-cianofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona, 1,1-dióxido de 9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona, 1 ,1-dióxido de (+)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona, 1,1-dióxido de (-)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona, 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,8,9, 10-tetrahidro-1 H-pirano[3,4-b]quinolina-4,6(3H,7H)-diona, 1 , 1 -dióxido de 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6, 10-tetrah¡dro-2H, 5H-pirano[3,4-b]tiopirano[2,3,e]piridin-9(8H)-ona, 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5, 10-dihidro, 1 H,3H-pirano[3,4-b]tiopirano[4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,7,8,9-tetrahidrociclopenta[b]pirano[4,3,e]piridina-4,6(1 H,3H)-diona, 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,8,9, 10-tetrahidro-1 H-pirano[3,4-b][1 ,7]naftiridina-4,6(3H,7H)-diona, 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,9-dihidro-3H-furo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridina-1 ,8(4H,7H)-diona, 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-2,3,5,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirrolo[3,4-e]piridina-1 ,8(4H,7H)-diona, 9-(3-bromo-4-f luorof enil)-2, 3,5, 9-tetrahidropirano[3,4-b]pirrolo[3,4-e]-piridina-1 , 8(4H,7H)-diona, 5-(4-cloro-3-nitrofenil)-5, 10-dihidro-1 H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-(3-cianofenil)-5, 10-dihidro-1 H,3H-dipirano[3,4-b:4, 3-e[piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-(4-fluoro-3-yodofenil)-5, 10-dihidro-1 H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-(5-bromo-2-hidroxifenil)-5, 10-dihidro-1 H,3H-di?irano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-(3,4-diclorofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina- 4,6(7H,9H)-diona, 5-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-(5-nítro-2-tienil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-(5-nitro-3-tienil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 1,1-dióxido de (+) 9-(4-fluoro-3-yodofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona, 1,1-dióxido de (-) 9-(4-fluoro-3-yodofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona, (+) 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,3,5,7,8,9-hexahidro-1H-ciclopenta[b][1,7]naftiridina-4,6-diona, (-) 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,3,5,7,8,9-hexahidro-1 H-ciclopenta[b][1,7]naftiridina-4,6-diona, 9-(3-bromo-4-f luorof enil)-5, 6,7, 9-tetrahidrofuro[3,4-b][1,7]naftiridina-1,8(3H,4H)-diona, (+) 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidrofuro[3,4-b][1,7]naftiridina-1,8(3H,4H)-diona, (-) 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidrofuro[3,4-b][1,7]naftiridina-1,8(3H,4H)-diona, 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-7,7-dimetil-5, 8,9, 10-tetrahidro-1 H-pirano[3,4-b]quinolina-4,6(3H,7H)-diona, (9R)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,9-dihidro-3H-furo[3,4-b]pirano[4, 3-e]piridina-1 ,8(4H,7H)-diona, (9S)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,9-dihídro-3H-furo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridina-1 ,8(4H,7H)-diona, 10-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,4,6, 10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b][1 ,6]naftiridina-1 ,9(5H,8H)-diona, 10-(3,4-diclorofenil)-3,4,6, 10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b][1 ,6]naftiridina-1 ,9(5H,8H)-díona, 10-[4-cloro-3-(trífluorometil)fenil]-3, 4,6, 10-tetrahidro-2H-pírano[3,4-b][1 ,6]naftiridina-1 ,9(5H,8H)-diona, 10-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4,6, 10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b][1 ,6]naftiridina-1 ,9(5H,8H)-diona, 10-(3,4-dibromofenil)-3,4,6, 10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b][1 ,6]naftiridina-1 ,9(5H,8H)-diona, 10-(5-nitro-3-tienil)-3,4,6, 10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b][1 ,6]naftiridina-1 ,9(5H,8H)-diona, 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,8,9, 10-tetrahidro-1 H-tiopirano[3,4-b]quinolina-4,6(3H,7H)-diona, 5-(3-bromo-4-f luorof eni l)-5, 7,8, 9-tetrahidrocíclopenta[b]tiopirano[4, 3-e]piridina-4,6(1 H,3H)-diona, y 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6, 10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b][1 ,6]naftiridina-1 ,9(5H,8H)-diona o una sal, éster, amida o promedicamento farmecéuticamente aceptable de los mismos.

Preparación de los compuestos de la invención Los compuestos y procesos de la presente invención serán entendidos mejor en relación con los siguientes Esquemas y métodos sintéticos que ilustran un medio mediante el cual pueden prepararse los compuestos de la invención. Los compuestos de esta invención pueden ser preparados mediante una variedad de rutas sintéticas. Procedimientos representativos se muestran en los Esquemas 1 -45.

Esquema 1 Las dihidropiridinas de fórmula general (4), en donde A, A', D, D', R1 f R6, R7, m y n son como se define en la fórmula I , pueden prepararse como se describe en el Esquema 1 . Los compuestos de carbonilo de fórmula general (1 ), aldehidos de fórmula general (2) y compuestos de carbonilo de fórmula general (3), pueden combinarse en la presencia de amoníaco con calentamiento en un solvente, tal como etanol, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (4).

Esquema 2 (6) Los compuestos de dicarbonilo de fórmula general (8), en donde es como se define en la fórmula I, pueden prepararse como se describe e el Esquema 2. Los esteres de fórmula general (5), en donde A e seleccionado de S o NR2 y R2 es como se define en la fórmula I, puede ser alquilados con cloroacetona para proporcionar los cetoésteres d fórmula general (7). Los cetoésteres de fórmula general (7) puede ciclizarse en la presencia de una base, tal como, ter-butóxido de potasio para proporcionar compuestos de dicarbonilo de fórmula general (8) Puede usarse un método alternativo para preparar los cetoésteres d fórmula general (7). Los cloruros ácidos de fórmula general (6), en dond A es O, preparados como se describe en (Terasawa, J. Org. Chem. (1977) 42, 1 163-1 169), pueden tratarse con dimetil zinc en la presencia de u catalizador de paladio para proporcionar los cetoésteres de fórmul general (7).

Esquema 3 Las dihidropiridinas simétricas de fórmula (10), en donde A=A' y A y RT son como se define en la fórmula I, pueden prepararse como se describe en el Esquema 3. Dos equivalentes de compuestos de dicarbonilo de fórmula general (8), pueden tratarse con aldehidos de fórmula general (2) y un equivalente de amoníaco con calentamiento en un solvente, tal como etanol, para proporcionar las dihidropiridinas simétricas de fórmula general (10) .

Esquema 4 Las dihidropiridinas de fórmula general (10), en donde A, A', R son como se define en la fórmula I , pueden prepararse como se describe en el Esquema 4. Los compuestos de dicarbonilo de fórmula general (8), pueden tratarse con amoníaco seguido por la adición de aldehidos de fórmula general (2) y compuestos de dicarbonilo de fórmula general (1 1 ), con calentamiento en un solvente, tal como etanol, para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (10).

Esquema 5 (8) (2) (13) (14) Las dihidropiridinas de fórmula general (14), en donde A, A' y R ., son como se define en la fórmula I, pueden prepararse como se describe en el Esquema 5. Uno de los componentes de dicarbonilo (8) o (13) puede tratarse con amoníaco, seguido por la adición de aldehidos de fórmula general (2) y el otro compuesto de dicarbonilo (8) o (13) con calentamiento, para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (14). Los compuestos de dicarbonilo de fórmula general (1 3), pueden prepararse como se describe en (d'Angelo, Tett. Lett. 81991 ), 32, 3063-3066; Nakagawa, Heterocicles (1979), 13, 477-495).

Esquema 6 (16) (17) (18) (19) Las cetosulfonas de fórmula general (19), en donde m es 1 o 2, pueden prepararse como se describe en el Esquema 6. La reducción de cetona (16) con borohidruro de sodio (o similar) en un solvente, tal como etanol , proporciona el alcohol (17), el cual puede ser oxidado a la sulfona correspondiente (18) usando un agente oxidante, tal como peróxido de hidrógeno, catalizado por tungstato de sodio. La oxidación de (1 8) usando reactivo de Jones o similar, proporciona la ceto sulfona deseada (1 9).

Esquema 7 Las dihidropiridinas de fórmula general (20), en donde A y m son como se define en la fórmula I , pueden prepararse como se describe en el Esquema 7. Los compuestos de dicarbonilo de fórmula general (8), pueden tratarse con amoníaco, seguido por la adición de (2) y la cetosulfona (19) con calentamiento en un solvente, tal como etanol, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (20). Un paso de calentamiento adicional , con un ácido tal como HCl, puede ser requerido para conducir la reacción a la terminación Esquema 8 Un método alterno para preparar las dihidropiridinas de fórmula general (4), en donde A, A', D, D', Rn , R6, R7, m y n son como se define en la fórmula I, pueden usarse como se describe en el Esquema 8. Las enaminas de fórmula general (22) pueden tratarse con aldehidos (2) y compuestos de carbonilo (3) con calentamiento en un solvente, tal como etanol, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (4).

Esquema 9 (8) (23) (24) Las enaminonas de fórmula general (24), en donde A es como se define en la fórmula I, pueden prepararse como se describe en el Esquema 9. Los compuestos de dicarbonilo (8) pueden tratarse con un alcohol, tal como alcohol etílico, en la presencia de un catalizador ácido, tal como ácido para-toluenosulfónico, para proporcionar éteres de vinilo de fórmula general (23), en donde R es alquilo inferior. Los éteres de vinilo de fórmula general (23) pueden ser tratados con amoníaco en un solvente, tal como metanol, para proporcionar enaminonas de fórmula general (24).

Esquema 1 0 Un método alterno para preparar las dihidropiridinas de fórmula general (10), en donde A, A' y Ri son como se define en la fórmula I, pueden usarse como se describe en el Esquema 10. Las enaminonas de fórmula general (24) pueden tratarse con aldehidos (2) y dicarbonilos (1 1 ) con calentamiento en un solvente, tal como etanol, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (10).

Esquemas 1 1 Las dihidropiridinas de fórmula general (28), en donde A, R .. y m son como se define en la fórmula I , pueden prepararse como se describe en el Esquema 1 1 . Las enaminonas de fórmula general (24) , pueden tratarse con aldehidos (2) y compuestos de dicarbonilo de fórmula general (26) con calentamiento en un solvente, tal como etanol, en la presencia de una base, tal como trietilamina, para proporcionar una mezcla de hemiaminales de fórmula general (27) y dihidropiridinas de fórmula general (28). Los hemiaminales (27) pueden tratarse con calor en la presencia de un ácido, tal como HCl en un solvente, tal como etanol, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (28).

Esquema 12 Un método alterno para preparar las dihidropiridinas de fórmula general (20), en donde A, Rj y m son como se define en la fórmula I , puede usarse como se describe en el Esquema 12. Las enaminonas de fórmula general (24) pueden ser tratadas con aldehidos (2) y cetosulfonas (19) con calentamiento en un solvente, tal como etanol, en la presencia de una base, tal como trietilamina, para proporcionar los hemiaminales de fórmula general (30) y las dihidropiridinas de fórmula general (20). Los hemiaminales (30) y las dihidropiridinas (20) pueden calentarse con HCl en un solvente, tal como etanol, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (20).

Un método alterno para preparar las dihidropiridinas de fórmula general (14), en donde A, A' y Rt son como se define en la fórmula I , puede usarse como se describe en el Esquema 13. Las enaminonas de fórmula general (24) pueden tratarse con aldehidos (2) y dicarbonilos (13), del Esquema 5, con calentamiento en un solvente, tal como etanol, en la presencia de una base, tal como trietilamina, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (14). Esquema 14 (33) Las dihidropiridinas de fórmula general (37) y (38), en donde A, R y R3 son como se define en la fórmula I, pueden prepararse como se describe en el Esquema 14. Las enaminonas de fórmula general (24) pueden tratarse con aldehidos (2) y acetoacetatos de fórmula general (32), en donde R es alquilo inferior, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (33). Las dihidropirídinas de fórmula general (33) pueden tratarse con agentes brominantes, tales como N-bromosuccinimida o tribroumuro de piridinio en un solvente, tal como metanol, etanol, isopropanol o cloroformo, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (35). Las dihidropiridinas de fórmula general (35) pueden tratarse con aminas primarias de fórmula general (36) o amoníaco con calor en un solvente, tal como etanol, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (37). Las dihidropiridinas de fórmula general (35) pueden calentarse puras o en un solvente, tal como cloroformo, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (38).

Esquema 1 5 (40) (4) Un método alterno para preparar las dihidropiridinas de fórmula general (4), en donde A, A' , D, D' , R( , R6, R7, m y n son como se define en la fórmula I, pueden usarse como se describe en el Esquema 1 5. Los compuestos de carbonilo de fórmula general (1 ) pueden tratarse con aldehidos (2) y enaminas de fórmula general (40) con calentamiento en un solvente, tal como etanol, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (4).

Esquema 16 Un método alterno para preparar las dihidropiridinas de fórmula general (28), en donde A, R] y m son como se define en la fórmula I , pueden usarse como se describe en el Esquema 16. Los compuestos de dicarbonilo de fórmula general (1 ) pueden tratarse con aldehidos (2) y aminocicloalquenonas de fórmula general (42) con calentamiento en un solvente, tal como etanol, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (28). Las aminocicloalquenonas de fórmula general (42) pueden comprarse comercialmente, tal como 3-amino-2-ciclohexen-1 -ona (Fluka) o prepararse como se describe en (Kikani, B. Synthesis, (1991 ), 2, 176).

Esquema 17 Como se muestra en el Esquema 17, las enaminas de fórmula general (45), en donde m es un entero desde 1 -2, pueden prepararse como se describe en el Esquema 9. Los compuestos de carbonilo (19) pueden ser convertidos a un enol éter intermedio de fórmula general (44) y de ahí a enaminas de fórmula general (45).

Esquema 18 Un método alterno para preparar las dihidropiridinas de fórmula general (20), en donde A, R, y m son como se define en la fórmula I, puede usarse como se describe en el Esquema 18. Las dionas de fórmula general (8) pueden tratarse con aldehidos (2) y aminosulfonas (45) con calentamiento en un solvente, tal como etanol, en la presencia de una base, tal como trietilamina, para proporcionar los hemiaminales de fórmula general (30) y las dihidropiridinas de fórmula general (20) . La mezcla resultante de los hemiaminales (30) y las dihidropiridinas (20) pueden calentarse con HCl en un solvente, tal como etanol, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (20).

Esquema 19 Un método alterno para preparar las dihidropiridinas de fórmula general (37) y (38), en donde A, R, y R3 son como se define en la fórmula I , puede usarse como se describe en el Esquema 19. Las dionas de fórmula general (8) pueden tratarse con aldehidos (2) y aminocrotonatos de fórmula general (47), en donde R es alquilo inferior, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (33), las cuales pueden ser procesadas como se describe en el Esquema 14, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (37) y (38).

Esquema 20 Un método alterno para preparar las dihidropiridinas de fórmula general (4), en donde A, A', D, D', R( , R6, Ry, m y n son como se define en la fórmula I , puede usarse como se describe en el Esquema 20. Los carbonilos de fórmula general (1 ) pueden tratarse con cetonas a,ß-insaturadas de fórmula general (49) en la presencia de amoníaco con calentamiento en un solvente, tal como etanol, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (4).

Esquema 21 Las dihidropiridinas de fórmula general (54), en donde A, R, y m son como se define en la fórmula I, pueden prepararse como se describe en el Esquema 21 . Los ß-ceta sulfuros (16) pueden tratarse con aminas secundarias, tales como morfolina, pirrolidina o piperidina, para proporcionar enaminas (51 ), las cuales pueden ser condensadas con aldehidos (2) en un solvente orgánico apropiado, para proporcionar sulfuros de fórmula general (52). Los sulfuros de fórmula general (52) pueden ser oxidados con un oxidante, tal como, ácido meta-cloroperoxibenzoico, a sulfóxidos de fórmula general (53). Los sulfóxidos de fórmula general (53) pueden tratarse con dicarbonilos (8) y una fuente de amoníaco, tal como, amoníaco, acetato de amonio o hidróxido de amonio, con calentamiento en un solvente, tal como, alcohol etílico o solvente alcohólico similar, acetonitrilo o dimetilformamida, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (54).

Esquema 22 Las dihidropiridinas de fórmula general (58), en donde A, A', R, y m son como se define en la fórmula I, pueden prepararse como se describe en el Esquema 22. Los compuestos de carbonilo (56) pueden tratarse con aldehidos (2) usando la reacción de Aldol para proporcionar las cetonas de fórmula general (57). La reacción de Aldol y las condiciones para esta transformación son bien conocidas para aquéllos expertos en la técnica. De preferencia, las cetonas de fórmula general (57) pueden prepararse mediante conversión de (56) a una enamina de morfolina, pirrolidina o piperidina seguida por la reacción directa con aldehidos (2). Las cetonas de fórmula general (57) pueden tratarse con dionas de fórmula general (8) y amoníaco, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (58).

Un método alterno para preparar las dihidropiridinas de fórmula general (4), en donde A, A', D, D', R, , R6, R7, m y n son como se define en la fórmula I, puede usarse como se describe en el Esquema 23. Las enaminas de fórmula general (22) pueden tratarse con cetonas a- ß-insaturadas de estructura general (49) con calentamiento en un solvente, tal como etanol , para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (4) .

Esquema 24 Un método alterno para preparar las dihidropiridinas de fórmula general (54), en donde A, R, y m son como se define en la fórmula I , puede usarse como se describe en el Esquema 24. Las enamínonas de fórmula general (7) pueden tratarse con sulfóxidos a, ß-insaturados (53) con calentamiento en un solvente, tal como alcohol etílico o solvente alcohólico similar, acetonitrilo o dimetilformamida, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (54).

Esquema 25 Las dihidropiridinas de fórmula general (62), en donde A, A', R1 f D', R6, Ry, m y n son como se define en la fórmula I , pueden prepararse como se describe en el Esquema 25. Los carbonilos de fórmula general (60) pueden tratarse con aldehidos (2) para proporcionar cetonas a,ß-insaturadas de fórmula general (61 ) como se describe en (Eiden, F. , Liebigs Ann Chem . , (1984), 1 1 , 1759-1777). Las cetonas a,ß-insaturadas de fórmula general (61 ) pueden tratarse con carbonilos de fórmula general (3) en la presencia de amoníaco con calentamiento en un solvente, tal como etanol, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (62).

Esquema 26 Un método alterno para preparar las dihidropiridinas de fórmula general (62), en donde A, A', D', R6, R7, m y n son como se define en la fórmula I , puede usarse como se describe en el Esquema 26. Las cetonas a,ß-insaturadas de fórmula general (61) pueden tratarse con enaminas de fórmula general (40) con calentamiento en un solvente, tal como etanol, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (62). Esquema 27 Las dihidropiridinas de fórmula general (67), en donde D, D', A' , R, R2, R6, R7, m y n son como se define en la fórmula I, pueden preparars como se describe en el Esquema 27. Las dihidropiridinas de fórmul general (64) preparardas como se describe en los Esquemas previos pueden tratarse con cloroformato de vinilo para proporcionar la dihidropiridinas de fórmula general (65). Las dihidropiridinas de fórmul general (65) pueden tratarse con un ácido, tal como ácido clorhídrico en u solvente prótico, tal como agua o metanol, con calentamiento, par proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (66). La dihidropiridinas de fórmula general (66) pueden alquilarse usando químic estándar conocida para aquéllos expertos en la técnica.

Las dihidropiridinas de fórmula general (71 ) y (72), en donde A', D D', R1 f R6, R7, m y n son como se define en la fórmula I, puede prepararse como se describe en el Esquema 28. Las dihidropiridinas d fórmula general (68), preparadas como se describe en Esquemas previos en particular los Esquemas 1 1 y 16, pueden debencilarse como se describ en el Esquema 27 y entonces pueden ser tratadas con cloroformato de (8) fenilmentol preparado a partir de (-) 8-fenilmentol en un solvente, tal com tetrahidrofurano, cloruro de metileno o cloroformo, o ser tratadas co cloroformato de (-) 8-fenilmentol directamente para producir una mezcla d carbamatos diastereoméricos de fórmula general (69) y (70). Lo diasterómeros (69) y (70) pueden ser separados mediante cromatografí de columna sobre gel de sílice, y entonces pueden ser tratados con HBr e ácido acético, para producir las dihidropiridinas enantioméricas de fórmul general (71 ) y (72).

Esquema 29 Un método alterno para preparar las dihidropiridinas de fórmul general (75), en donde A, A', R, y m son como se define en la fórmula I, puede lograrse como se describe en el Esquema 29. Las dihidropiridinas de fórmula general (74), de Esquemas previos, pueden reducirse par proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (75). De preferencia, esta transformación puede lograrse mediante la conversión de (74) a iminoéter con tetrafluoroborato de trimetilo o trietiloxonio y reducción con borohidruro de sodio. De manera alternativa, el carbonilo puede convertirse al tiocarbonilo usando el reactivo de Lawesson. La desulfurización del tiocarbonilo puede lograrse con Níquel de Raney bajo atmósfera de hidrógeno. La desulfurización también puede lograrse mediante conversión a la especie de sulfonio vía adición de un haluro de alquilo, tal como yodometano, y entonces reducción con borohidruro de sodio. El carbonilo también puede ser reducido al metileno bajo condiciones descritas en (Lakhvich, F.A. , et. al. , J. Org. Chem. USSR (Eng . Transí.) 25 (1989) 1493-1498).

Esquema 30 Un método alterno para preparar las dihídropiridinas de fórmula general (20), en donde A, R, y m son como se describe en fórmula I, puede usarse como se describe en el Esquema 30. Las dihidropirídinas de fórmula general (77), preparadas como se describe en Esquema previos, pueden procesarse como se describe en el Esquema 29, para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (20). Muchos de los aldehidos de arilo y heteroarilo de inicio necesarios para realizar los métodos descritos en los Esquemas precedentes y siguientes, pueden comprarse de fuentes comerciales o pueden sintetizarse mediante procedimientos conocidos, encontrados en la literatura química. Las referencias de literatura apropiadas para la preparación de aldehidos de arilo y heteroarilo pueden encontrarse en la siguiente sección o en los Ejemplos. Para materiales de inicio no descritos previamente en la literatura, los siguientes Esquemas pretenden ilustrar su preparación a través de un método general. La preparación de aldehidos usados para sintetizar muchos compuestos preferidos de la invención, pueden encontrarse en las siguientes referencias de literatura: Pearson, Org. Synth. Coll. Vol. V (1973), 1 17; Nwaukwa, Tetrahedron Lett. (1982), 23, 31 31 ; Badder, J. Indian Chem. Soc. (1976), 53, 1053; Khanna, J. Med. Chem. (1997), 40, 1634; Rinkes, Red. Trav. Chim. Pays-Bas (1945), 64, 205; van der Lee, Red. Trav. Chim. Pays-Bas (1926), 45, 687; Widman, Chem. Ver. (1882), 15, 167; Hodgson, J. Chem. Soc. (1927), 2425; Clark, J. Fluorine Chem. (1990), 50, 41 1 ; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 1635; Duff, J. Chem. Soc. (1951 ), 1512; Crawford, J. Chem. Soc. (1956), 2155; Tanouchi, J. Med. Chem. (1981 ), 24, 1 149; Bergmann, J. Am. Chem. Soc. (1959), 81 , 5641 ; Other: Eistert, Chem . Ver. (1964), 97, 1470; Sekikawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. (1959), 32, 551.

Esquema 31 (83) Los aldehidos meta, para-disubstituidos de fórmula general (81 ), en donde R10 es seleccionado de alquilo, haloalquilo, halo, haloalcoxi, alcoxi, alquiltio, -NZ?Z2 y -C(O)NZ1Z2, en donde Z\ y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo y R12 es seleccionado de nitro, halo y alquilcarbonilo, pueden prepararse de acuerdo con el método descrito en el Esquema 31. Un aldehido para-substituido de fórmula general (80) o el aldehido protegido de acetal correspondiente de fórmula general (82), en donde R es seleccionado de alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, en donde se prefieren 1 ,3-dioxolanos, puede ser sometido a condiciones de una reacción de substitución aromática electrofilica, para proporcionar aldehidos de fórmula general (81 ) o aldehidos protegidos de fórmula general (83). Los grupos protectores preferidos para compuestos de fórmula general (82) y (83) incluyen dimetil o dietil acétales o los 1 ,3-dioxolanos. Estos grupos protectores pueden ser introducidos en el inicio y pueden ser removidos a final para proporcionar aldehidos substituidos de fórmula general (81 ) usando métodos bien conocidos para aquéllos expertos en la técnica de l química orgánica.

Los aldehidos de fórmula general (8), en donde R10 es seleccionad de alquilo, haloalquilo, halo, haloalcoxi, alcoxi, alquiltio, -NZ .,Z2 -C(O)NZ?Z2, en donde Z^ y Z2 son seleccionados independientemente d hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo y R12 e seleccionado de nitro, halo y alquilcarbonilo, pueden prepararse mediant el método descrito en el Esquema 32. Un fenol meta substituido (86) e convertido al salicilaldehído para substituido (87) mediante reacción co una base, tal como hidróxido de sodio y un reactivo, tal com triclorometano o tribromometano, conocida como la reacción de Reimer Tiemann. Un conjunto alterno de condiciones de reacción involucra l reacción con metóxido de magnesio y paraformaldehído (Aldred, J. Chem Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1823). El aldehido (87) pueden someterse condiciones de una reacción de substitución aromática electrofílica par proporcionar salicilaldehídos meta, para disubstituidos de fórmula general (88).

Esquema 33 Un método alternativo para preparar salicilaldehídos meta, para disubstituidos de fórmula general (88), en donde R?0 es seleccionado de alquilo, haloalquilo, halo, haloalcoxi, alcoxi, alquiltio, -NZ^ y -C(O)NZ!Z2, en donde Z y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo y R12 es seleccionado de nitro, halo y alquilcarbonilo, pueden usarse como se describe en el Esquema 33. Un fenol meta, para disubstituido de fórmula general (89) puede hacerse reaccionar con una base, tal como hidróxido de sodio y un reactivo, tal como triclorometano o tribromometano, conocido como la reacción de Reimer-Tíemann, para proporcionar salicilaldehídos disubstituidos de fórmula general (88). Un conjunto alterno de condiciones de reacción involucra la reacción con metóxido de magnesio y paraformaldehído (Aldred, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1823).

Un método alternativo para preparar benzaldehídos de fórmula general (81 ), en donde R12 es seleccionado de alquilo, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, alcoxi, alquiltio, nitro, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, -NZ?Z2 y -C(O)NZ1Z2, en donde Z y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, y Río es seleccionado de alquilo, hidroxialquilo, alquiltio, alquilcarbonilo y formilo, se describe en el Esquema 34. Los benzaldehídos protegidos de fórmula general (90), en donde R es seleccionado de alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, en donde se prefieren los 1 , 3-dioxolanos, pueden convertirse al benzaldehído 3,4-disubstituido de fórmula general (83) vía conversión a un derivado de litio o magnesio intermedio, seguido por reacción con un electrófilo apropiado, tal como un aldehido, disulfuro de dialquilo, una amida de Weinreb, dimetilformamida, un haluro de alquilo u otro electrófilo seguido por desprotección del acetal, para proporcionar los benzaldehídos de fórmula general (81 ).

Un método alterno para preparar benzaldehídos de fórmula general (81 ), en donde Río es seleccionado de alquilo, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, alcoxi, alquiltio, -NZ^ y -C(ON)NZ?Z2, en donde Zi y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, R12 es seleccionado de alquilo, hidroxialquilo, alquiltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo y formilo, puede usarse como se describe en el Esquema 35. Los benzaldehídos protegidos de fórmula general (92), en donde R es seleccionado de alquilo o junto con los átomos de oxígeno, a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, en donde se prefieren los 1 ,3-dioxolanos, pueden procesarse como se describe en el Esquema 34, para proporcionar benzaldehídos de fórmula general (81 ).

Esquema 36 Los benzaldehídos de fórmula general (95), en donde Ri 0 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, heterorilo, ciano, haloalquilo, halo, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio, -NZ?Z2 y -CÍOJNZT Z?, en donde Zi y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonílo, aril, arilalquilo y formilo, y R13 es seleccionado de alquilo, arilalquilo y haloalquilo, en donde los grupos haloalquilo preferidos son seleccionados de difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y bromodifluorometilo, pueden prepararse como se describe en el Esquema 36. El 3-hidroxibenzaldehído de fórmula general (94) puede tratarse con reactivos alquilantes adecuados, tales como, bencilbromuro, yodometano, 2-yodo-1 , 1 , 1 -trifluoroetano, clorodifluorometano o dibromodifluorometano en la presencia de base, tal como carbonato de potasio, ter-butóxido de potasio o ter-butóxido de sodio, para proporcionar los benzaldehídos de fórmula general (95). La síntesis de 3-hidroxibenzaldehídos útiles de fórmula general (94), puede encontrarse en las siguientes referencias de literatura: J. Chem. Soc. (1923), 2820; J. Med Chem. (1986), 29, 1982; Monatsh. Chem. (1963), 94, 1262; Justus Liebigs Ann. Chem. (1897), 294, 381 ; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990), 315; Tetrahedron Lett. (1990), 5495; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1981 ), 2677. Esquema 37 Los benzaldehídos de fórmula general (98), en donde R12 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, halo, haloalcoxi, nitro, alcoxí, alquiltio, -NZtZ2 y -C(O)NZ1Z2, en donde Z y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, y R?3 es seleccionado de alquilo, arilalquilo y haloalquilo, en donde los grupos haloalquilo preferidos son seleccionados de difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y bromodifluorometilo, pueden prepararse como se describe en el Esquema 37. Los 4-hidroxibenzaldehídos de fórmula general (97) pueden tratarse con reactivos alquilantes adecuados, tal como bencilbromuro, yodometano, 2-yodo-1 , 1 , 1 -trifluoroetano, clorodifluorometano o dibromodifluorometano, en la presencia de base, tal como, carbonato de potasio, ter-butóxido de potasio o ter-butóxido de sodio para proporcionar benzaldehídos de fórmula general (98). La síntesis de 4-hidroxibenzaldehídos útiles de fórmula general (97) puede encontrarse en las siguientes referencias de literatura: Angyal, J. Chem. Soc. (1950), 2141 ; Ginsburg, J. Am. Chem. Soc. (1951 ), 73, 702; Claisen, Justus Liebigs Ann. Chem. (1913), 401 , 107; Nagao, Tetrahedron Lett. (1980), 21 , 4931 ; Ferguson, J. Am. Chem. Soc. (1950), 72, 4324; Barnes, J. Chem. Soc. (1950), 2824; Villagomez-lbarra, Tetrahedron (1995), 51 , 9285; Komiyama, J. Am. Chem. Soc. (1983), 105, 2018; DE 87255; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 469; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 1641 .

Esquema 38 Un método alterno para la introducción de substituyentes en la posición 3 de benzaldehídos de fórmula general (81 ), en donde R10 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, halo, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio y -C(O)NZ1Z2, en donde Z\ y Z2 son seleccionados independiente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, puede usarse como se describe en el Esquema 38. Este método, también conocido como la reacción de Sandme.yer, involucra convertir 3-amino benzaldehídos de fórmula general (100) a una sal de diazonio intermedia con nitrito de sodio. Las sales de diazonio pueden tratarse con una fuente de bromo o yodo, para proporcionar el bromuro o yoduro. La reacción de Sandmeyer y condiciones para efectuar la transformación son bien conocidas para aquéllos expertos en la técnica de la química orgánica. Los tipos de substituyentes de R12 que pueden ser introducidos en esta manera incluyen ciano, hidroxi o halo. Con el fin de realizar de manera exitosa esta transformación, puede ser ventajoso, en ciertas circunstancias, realizar la reacción de Sandmeyer en un aldehido protegido. El yoduro o bromuro resultante puede ser tratado entonces con haluros insaturados , ácidos borónicos o reactivos de estaño en la presencia de un catalizador de paladio, tal como, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), para proporcionar benzaldehídos de fórmula general (81 ). Las sales de diazonio también pueden ser tratadas directamente con haluros insaturados, ácidos borónicos o reactivos de estaño en la presencia de un catalizador de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), para proporcionar benzaldehídos de fórmula general (81 ).

Esquema 39 Un método alterno para la introducción de substituyentes en la posición 4 de los benzaldehídos de fórmula general (81 ), en donde R12 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, halo, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio y -C(O)NZ1Z2, en donde Zi y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, pueden usarse como se describe en el Esquema 39. Este método, también conocido como la reacción de Sandmeyer, involucra convertir 4-amino benzaldehídos de fórmula general (102) a una sal de diazonio intermedia con nitrito de sodio, y entonces tratar las sales de diazonio en una manera similar a aquélla descrita en el Esquema 38. Los tipos de substituyentes de R10 que pueden ser introducidos en esta forma incluyen ciano, hidroxi o halo. La reacción de Sandmeyer y condiciones para efectuar la transformación son b conocidas para aquéllos expertos en la técnica de química orgánica. el fin de realizar exitosamente esta transformación, puede ser ventajo en ciertas circunstancias, realizar la reacción de Sandmeyer en aldehido protegido.

Esquema 40 Puede prepararse 4-bromo-3-(trifluorometoxi)benzaldehído o 4-clo 3-(trifluorometoxi)benzaldehído como se describe en el Esquema 40. La bromo-2-(trífluorometoxi)anilina comercíalmente disponible, pu protegerse en el grupo amino con un grupo N-protector adecuado b conocido para aquéllos expertos en la técnica de la química orgánica, como, acetilo o ter-butoxicarbonilo. El bromo puede ser convert entonces al derivado de litio o magnesio y puede hacerse reaccio directamente con dimetilformamida, para proporcionar el derivado 4-am protegido-3-(trifluorometoxi)benzaldehído. La remoción del grupo protector, seguido por la conversión de la amina a un bromuro o cloru vía el método Sandmeyer de Esquema 38, seguido por hidrólisis dioxolano, proporciona 4-bromo-3-(trifluorometoxi)benzaldehído o 4-clo 3- (tpf luorometoxi) benzaldehído.

Esquema 41 Los 4-trifluorometilbenzaldehídos de fórmula general (105), en don x es seleccionado de ciano, nitro y halo, pueden prepararse de acuer con el método del Esquema 41 . El ácido 4-trifluorometilbenzoico nitrado primero, usando condiciones adecuadas bien conocidas en literatura, tal como ácido nítrico con ácido sulfúrico, y el grupo de áci carboxílico reducido con borano, para proporcionar alcohol 3-nitro trifluorometilbencílico. A partir de este alcohol bencílico puede obtener el 3-nitro-4-trifluorometilbenzaldehído mediante oxidación con reactiv normales, tales como dióxido de manganeso. El alcohol nitro bencíli puede ser reducido a la anilina usando cualquiera de una variedad condiciones diferentes para efectuar esta transformación entre las cual un método preferido es la hidrogenación sobre un catalizador de palad La anilina puede convertirse ya sea a un substituyente halo o ciano usna la reacción de Sandmeyer descrita en el Esquema 38. Los alcohol bencílicos de fórmula general (104) pueden oxidarse usando condicion bien conocidas para aquéllos expertos en la técnica, tal como dióxido manganeso o condiciones de Swern, para proporcionar los benzaldehíd de fórmula general (105). Para ciertas substituciones de anillos aromáticos de Ri p compuestos de la presente invención, es preferible efectuar l transformaciones de las substituciones de anillo aromático después de q el aldehido ha sido incorporado en la estructura de núcleo de la presen invención. Como tales, los compuestos de la presente invención pued ser transformados adicionalmente a otros compuestos distintos de presente invención. Estas transformaciones involucran reacciones acoplamiento de Stille, Suzuki y Heck, siendo todas bien conocidas pa aquéllos expertos en la técnica de la química orgánica. Se muestran continuación algunos métodos representativos de tales transformacion de compuestos de la presente invención a otros compuestos de la presen invención. Esquema 42 Las dihidropiridinas de fórmula general (108), en donde A, A' , D, D', Rß, R7, n y m son como se define en la fórmula I , R10 es seleccionado de hidrógeo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, nitro, alcoxi y alquiltio y -CíOJNZiZ;,, en donde Z^ y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, Rn es seleccionado de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi y arilalcoxi, R 2 es seleccionado de alquilo, vinilo, arilo, heteroarilo, ciano y similares, pueden prepararse como se describe en el Esquema 42. Los compuestos de fórmula general (107), en donde X es seleccionado de bromo, yodo y triflato, son protegidos con un grupo ter-butoxicarbonilo (Boc) usando procedimientos estándares. El bromo, yodo o triflato aromático pueden tratarse con un reactivo de estaño, ácido borónico o haluro insaturado adecuado en la presencia de un catalizador de paladio con calentamiento en un solvente, tal como dimetilformamida, para efectuar una reacción de acoplamiento que proporciona dihidropiridinas de fórmula general (108). Las condiciones para esta transformación también afectan la remoción del grupo protector Boc.

Esquema 43 Las dihidropiridínas de fórmula general (1 1 1 ), en donde A, A', D, R6, R7, m y n son como se define en la fórmula I, R10 es seleccionado hidrógeno, alquilo, alquilcaronilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, cian haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio y -C(O)NZ?Z2, donde Z1 y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógen alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, Rn es seleccionado hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi y arilalcoxi, R?2 es seleccionado alquilo, vinilo, arilo, heteroarilo, ciano y similares, pueden preparar como se describe en el Esquema 43. Las dihidropiridinas de fórmu general (1 10), en donde X es seleccionado de bromo, yodo y triflat pueden ser protegidas con un grupo ter-butoxicarbonilo (Boc) usan procedimientos estándares. El bromuro, yoduro o triflato aromáti pueden hacerse reaccionar con un reactivo de estaño, ácido borónico haluro insaturado adecuado, en la presencia de un catalizador de palad con calentamiento en un solvente, tal como dimetilformamida, para efect una reacción de acoplamiento que proporciona las dihidropiridinas fórmula general (1 1 1 ). Las condiciones para esta transformación tambi efectúan la remoción del grupo protector Boc.

Esquema 44 Las dihidropiridinas de fórmula general (1 13), en donde A, A', D, D R6, R7, m y n son como se define en la fórmula I, Ri 0 es seleccionado d hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, cian haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio y -C(O)NZ?Z2, e donde Z1 y Z2 son seleccionados independientemente de hidrógen alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, y R, , es seleccionado d hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi y arilalcoxi, pueden prepararse com se describe en el Esquema 44. Las dihidropiridinas de fórmula gener (104), en donde X es seleccionado de bromo, yodo y triflato, puede protegerse con un grupo ter-butoxicarbonilo (Boc) usando procedimient estándares. El bromuro, yoduro o triflato aromático puede tratarse con u reactivo de halozinc adecuado en la presencia de un catalizador de paladi con calentamiento en un solvente, tal como dimetilformamida, par efectuar una reacción de acoplamiento, que proporciona dihidropiridmas d fórmula general (1 13). Las condiciones para esta transformación tamb efectúan la remoción del grupo protector Boc. Los tipos de substituyen meta que pueden ser introducidos en esta manera incluyen trihaloprope y más específicamente, el grupo trifluoropropenilo.

Esquema 45 Las dihidropiridinas de fórmula general (1 16), en donde A, A', D, R6, R7, m y n son como se define en la fórmula I , R?0 es seleccionado hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, cia haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio, -C(O)NZ1Z2, donde Z? y Z2 son seleccionados independientemente de hidróge alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, Rn es seleccionado hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi y arilalcoxi, pueden prepararse co se describe en el Esquema 45. Las dihidropiridinas de fórmula gene (1 10), en donde X es seleccionado de bromo, yodo y triflato, pued protegerse con un grupo ter-butoxicarbonilo (Boc) usando procedimien estándares El bromuro, yoduro o triflato aromático pueden tratarse con reactivo de halozinc en la presencia de un catalizador de paladio calentamiento en un solvente, tal como dimetilformamida, para efectua una reacción de acoplamiento que proporciona las dihidropiridinas d fórmula general (1 16). Las condiciones para esta transformación tambe efectúan la remoción del grupo protector Boc. Los tipos de par substituyentes que pueden ser introducidos en esta forma, incluye trihalopropenilo y de manera más especifica, el grupo trifluoropropenilo. Además del uso del método ilustrado en el Esquema 28, tambié pueden separarse enantiómeros individuales de compuestos de la present invención mediante cromatografía quiral. Los siguientes métodos pretenden ser una ilustración, y no un limitación, del alcance de la invención, como se define en la reivindicaciones anexas. Además, todas las citas en la presente s incorporan por referencia.

Ejemplo 1 5-(3-bromo-4-f luorof enil)-5, 10-dihidro-1 H, 3H-dipiriano, 3, 4-b:4, 3-ej piridin a- 4,6(7H,9H)-diona Una solución de tetrahidropiran-3,5-diona (Terasawa, J . Org. Chem (1977), 42, 1 163-1 169) (1 .2 g, 10.5 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehíd (1 .1 g , 5.4 mmol) y amoníaco 2.0M en alcohol etílico (8 ml, 16 mmol), s calentó en un tubo sellado a 80°C durante 36 horas, y entonces se permiti que se enfriara a temperatura ambiente. Los insolubles se filtraron y e filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediant cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% metanol/cloruro d metileno) para proporcionar una espuma naranja que fue triturada con éte y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1 1 1 mg) com un sólido naranja. Pf >250°C; MS (APCI(+)) m/z 392 (M-H)"; 1 H NMR (DMSO-de) d 4.06 (s, 4H), 4.41 -4.60 (AB qu, 4H), 4.94 (s, 1 H), 7.19-7.32 (m, 2H), 7.42 (dd, 1 H), 10.12 (br s, 1 H); Anal. Caled para d7H?3BrFNO4 0.5 H2O: C, 50.64; H, 3.49; N, 3.47. Encontrado: C, 50.66; H, 3.56; N, 3.90.

Ejemplo 2 Hidrocloruro de 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2, 3,5,8,9, 10- hexahidrobenzo[b1[1 ,71naftiridina-4,6(1 H,7H)-diona Ejemplo 2A Hidrocloruro de 2-bencil-5-(3-bromo-4-f luorof eni l)-2, 3, 5, 8, 9, 10- hexahidrobenzo[b1[1 ,7lnaftiridina-4,6(1 H,7H)-diona Una solución de 3-amino-2-cíclohexen-1 -ona (0.55 g, 5.0 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (1 .01 g, 5.0 mmol) y N-bencilpiperidina-3,5-diona (Ziegler, J. Amer. Chem . Soc. (1973), 95, 7458-7464) (1 .01 g, 5.0 mmol), se calentó durante 3 días en alcohol etílico (10 ml) en un tubo sellado y entonces se permitió que se enfriara a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% etanol/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (0.84 g), el cual se convirtió a la sal de H Cl .

Pf 240-241 °C; MS (DCI/NH3) m/z 481 (M + H) + ; H NMR (CDCI3)(base libre) d 2.0 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.48 (m, 2H) 3.05-3.48 (m, 4H), 3.7 (m, 2H), 5.1 (s, 1 H), 6.05 (bs, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 7.3 (m, 6H), 7.41 (dd, 1 H); Anal. Caled para C25H22BrFN2O2 HCl: C, 57.99; H, 4.48; N, 5.41 Encontrado: C, 57,87; H, 4.46; N, 5.35.

Ejemplo 2B 5-.3-bromo-4-fluorofenil)-4,6-dioxo-3,4, 5,6,7,8,9, 10- octahidrobenzofblf l ,71naftiridina-2(1 H)-carboxilato de vinilo Una solución de la base libre del producto del Ejemplo 2A (0.40 g 0.83 mmol) en cloruro de metileno (50 ml), se trató con cloroformato d vinilo (0.085 ml) y se permitió que sea agitara a temperatura ambient durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediant cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5:95: 1 etanol/cloruro d metileno/hidróxido de amonio saturado) para proporcionar el compuest del título (0.25 g). MS (ESI(+)) m/z 461 (M + H)+; 1H NMR (CDCI3) d 2.08 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.9 (d, 1 H) 4.15 (d, 1 H), 4.43 (d, 1 H), 4.57 (d, 1 H), 4.75 (d, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 5.12 (s 1 H), 6.9 (t, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 7.3 (m , 1 H), 7.48 (m, 1 H).

Ejemplo 2C Hidrocloruro de 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2, 3,5.8.9, 10- hexahidrobenzo[bU1 ,7lnaftiridina-4,6(1 H,7H)-diona Una solución del producto del Ejemplo 2B (0.25 g) en alcohol etílico (20 ml) se trató con HCl 6M (20 ml) y se calentó a reflujo durante 1 .5 horas. El alcohol etílico se evaporó y la porción acuosa se basificó con hidróxido de sodio 1 N. La solución basificada se extrajo con cloruro de metileno (3x). Las extracciones de cloruro de metileno combinadas se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10:90: 1 etanol/cloruro de metileno/hidróxido de amonio saturado) para proporcionar el compuesto del título (0.10 g), el cual se convirtió a la sal de hidrocloruro. Pf 220-222°C; MS (ESI(+)) m/z 391 (M+H)+; MS (ESI(-) m/z 389 (M-H)"; 1 H NMR (DMSO-d6)(base libre) d 1 .72-2.0 (m , 2H), 2.21 (t, 2H), 2.51 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 4.89 (s, 1 H), 7.19 (m, 2H), 7.4 (m, 1 H), 9.6 (1 H); Anal. Caled para C18H?5N2FBrO2 HCl: C, 50.67; H, 3.78; N, 6.51 . Encontrado: C, 50.73; H, 4.34; N, 6.18.

Ejemplo 3 Hidrocloruro de 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-2, 3, 5, 8.9, 10- hexahidrobenzo.bU1 ,7lnaftiridina-4,6(1 H,7H)-diona Una solución del producto del Ejemplo 2C (0.10 g) en alcohol metílico (4 ml), se trató con formaldehído acuoso al 37% (0.4 ml), cíanoborohidruro de sodio (23 mg) y ácido acético helado (adicionado en forma de gotas para llevar el pH a 5), y se permitió que se agitara durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y cloruro de metileno. La capa de cloruro de metileno se secó con sulfato de sodio, se filtró y el el solvente se evaporó para proporcionar la base libre del compuesto del título (70 mg). La base libre se convirtió a la sal de hidrocloruro y se cristalizó a partir de etanol/éter. Pf 248-250°C; MS (APCI(+)) m/z 405 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6)(base libre) d 1.78-2.0 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.37 (dd, 1H), 9.72 (s, 1H); Anal. Caled para C19H?7N2FBrO2 HCl: C, 51.78; H, 4.11; N, 6.35. Encontrado: C, 51.73; H, 4.40; N, 6.21.

Ejemplo 4 Dihidrocloruro de 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10- hexahidropirido,3,4-bU1,71naftiridina-4,6(1H,7H)-diona Ejemplo 4A 2,8-dibenzil-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10-hexah?dropiridof3,4- blM,7,naftiridina-4,6(1H,7H)-diona Una solución de N-bencilpiperidina-3,5-diona (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464), (2.2 g, 10 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (1 .02 g, 5.0 mmol) y amoníaco 2.0 M en alcohol etílico (2.5 ml), se calentó en alcohol etílico (10 ml) a 70°C durante 3 días. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de silice (5% etanol/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (0.62 g). MS (ESI(-)) m/z 570 (M-H)"; 1 H NMR (DMSO-de) d 2.97 (d, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.61 (q, 4H), 4.82 (s, 1 H), 7.1 3-7.42 (m, 13H), 9.32 (s, 1 H) .

Ejemplo 4B 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-4,6-dioxo-4,5,6,7,9, 10-hexahidropirido[3,4- bU 1 ,7 ,naftiridina-2,8( 1 H.3H)-dicarboxilato de divinilo Una solución del producto del Ejemplo 4A (0.5 g, 0.87 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se trató con cloroformato de vinilo (0.16 ml, 1 .9 mmol) y se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante la noche . El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (8: 2 acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (0.3(3 g). MS (ESI(+)) m/z 532 (M + H)+; 1 H NMR (DMSO-de) d 3.95 (d, 2H), 4.2 (d, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.65 (d, 2H), 4.77-4.94 (m, 4H), 5.15 (s, 1 H), 7.0 (t, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.4 (m, 1 H).

Ejemplo 4C Dihidrocloruro de 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9, 10- hexahidropirido[3,4-bH1 ,71naftiridina-4,6( 1 H.7H)-diona Una solución del producto del Ejemplo 4B (0.22 g, 0.41 mmol) en alcohol etílico (5 ml), se trató con ácido clorhídrico concentrado (0.1 0 ml), se sometió a reflujo durante 3 horas, se permitió que se enfriara a temperatura ambiente y se trató con éter. El precipitado sólido resultante se recolectó y se secó para proporcionar el compuesto del título (0.12 g). MS (ESI(-)) m/z 391 (M-H)"; H NMR (DMSO-de) d 3.78 (q, 4H), 4.22 (q, 4H), 4.95 (s, 1 H), 7.22 (t, 1 H), 7.32 (m 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 1 1 .48 (s, 1 H); Anal. Caled para C?7H15N3O2FBr 2HCI: C, 43.90; H, 3.68; N, 9.03. Encontrado: C, 44.45; H, 3.86; N, 8.75.

Ejemplo 5 Hidrocloruro de (-)-5-(3-bromo-4-f luorof enil)-2, 3, 5,7,8, 9-hexahidro-1 H- ciclopenta[b1[1 ,7lnaftiridina-4,6-diona Ejemplo 5A 2-bencil-5-(3-bromo-4-f luorof enil)-2, 3, 5,7 ,8, 9-hexahidro-1 H- ciclopenta[bU1 ,7lnaf ?ridina-4,6-diona Una solución de 3-amino-2-ciclopenten-1 -ona (Kikani, B. B. , Synthesis, (1991 ), 2, 176)(0.97 g, 10 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (2.0 g , 10 mmol) y N-bencilpiperidina-3, 5-diona (Ziegler, J . Amer. Chem .

Soc. (1973), 95, 7458-7464) (2.2 g, 10 mmol) en alcohol etílico (10 ml), se calentó a reflujo durante 72 horas y entonces se permitió que se enfriara a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% etanol/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (3.0 g). MS (ESI(-)) m/z 465 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-de) d 2.28 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 2H), 3.07 (AB qu, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.65 (s, 1 H), 7.15-7.45 (m, 8H), 10.25 (s, 1 H).

Ejemplo 5B 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-4,6-dioxo-1 ,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-ciclopenta. blM .71naftiridina-2-carboxilato de (1 R.2S,5R)-5-metil-2-(1 -metil- 1 -feniletil)ciclohexilo Una solución del producto del Ejemplo 5A (1 .9 g, 4.0 mmol) en THF (30 ml), se trató con cloroformato de 8-fenilmentol preparado a partir de (-)-d-fenilmentol como se describe en (Yamamoto, Y. , J. Amer. Chem . Soc. (1992), 1 14, 121 -125) (1 .45 g, 4.92 mmol) en THF (10 ml), se agitó durante 3 días a temperatura ambiente y se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar una mezcla de carbamatos diatereoméricos. La mezcla diastereomérica se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (20% hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (0.32 g) como el diastereómero menos polar y fracciones mixtas conteniendo ambos diasterómeros (0.9 g).

MS (ESI(-)) m/z 635 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.8 (m, 4H), 1.1 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.68 (s, 1H), 7.02-7.38 (m, 8H).

Ejemplo 5C 5-(3-bromo-4-f luorof enil)-4,6-dioxo-1.3.4, 5, 6,7,8, 9-octahidro-2H-ciclopentafb1f1,7lnaftiridina-2-carboxilato de (1R.2S,5R)-5-metil-2-(1-metil- 1-feniletil)ciclohexilo La mezcla diastereomérica del Ejemplo 5B se cristalizó a partir de alcohol etílico para proporcionar el compuesto del título (0.45 g) como el diasterómero más polar. MS (ESI(-)) m/z 635 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.82 (d, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.68 (s, 1H), 1.98 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.41 (m, 1H).

Ejemplo 5D Hidrocloruro de (-)-5-(3-bromo-4-f luorof eni l)-2, 3, 5,7,8, 9-hexah id ro-1 H- ciclopentafb1f1,7lnaftiridina-4,6-diona Una solución del producto del Ejemplo 5B (0.32 g, 0.52 mmol) se trató con 48% de bromuro de hidrógeno en ácido acético (4 ml), se calentó a 50°C durante 48 h, se permitió que se enfriara a temperatura ambiente, se neutralizó con hidróxido de amonio concentrado y se extrajo con cloruro de metileno (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10% etanol/cloruro de metileno saturado amoníaco) para proporcionar el compuesto del título (0.10 g) como la base libre, la cual se convirtió a la sal de hidrocioruro. [a]20D -125.88° (DMSO); MS (ESI(-)) m/z 375 (M-H)'; 1 H NMR (DMSO-de) (base libre) d 2.28 (t, 2H), 2.53-2.76 (m , 2H), 3.18 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 4.67 (s, 1 H), 7.22 (d, 2H), 7.45 (d, 1 H), 10.1 (s, 1 H); Anal. Caled para C?7H?3N2FBrO2 HCl 0.5 H2O: C, 48.43; H, 4.08; N, 6.28.

Encontrado: C, 48.42; H, 3.59; N, 6.64.

Ejemplo 6 Hidrocloruro de (+)-5-(3-bromo-4-f luorof eni l)-2, 3, 5,7,8, 9-hexahidro-1 H- ciclopentafb1[1 ,7lnaftiridina-4,6-diona Una solución del producto del Ejemplo 5C (0.25 g, 0.41 mmol) en ácido acético (3 ml), se trató con bromuro de hidrógeno al 48% y se calentó durante 3 días a 50°C. Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se neutralizó con hidróxido de amonio concentrado y se extrajo concloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10% etanol/cloruro de metileno saturado amoníaco) para proporcionar el compuesto del título (0.070 g) como una base libre, la cual se convirtió a la sal de hidrocloruro. [a]20D +1 17.64° (DMSO); MS (ESI(-)) m/z 375 (M-H)"; H NMR (DMSO-de) (base libre) d 2.28 (t, 2H), 2.52-2.65 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.52 (d, 2H), 4.68 (s, 1 H), 7.2 (m, 2H). 7.43 (d, 1 H), 10.1 (s, 1 H); Anal. Caled para C17H?3N2FBrO2 HCl 0.5H2O: C, 48.43; H, 4.08; N, 6.28. Encontrado: C, 48.83; H, 3.97; N, 6.32.

Ejemplo 7 Hidrocloruro de (-)-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2.3.5,8.9, 10- hexahidrobenzofblH ,7lnaftiridina-4,6(1 H ,7H)-diona Ejemplo 7A 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-4.6-dioxo-3,4,5,6,7, 8,9, 10- octahidrobenzoíb..1 ,7lnaftiridina-2(1 H)-carboxilato de (1 R, 2S,5R)-5-metil- 2-(1 -metil- 1 -feniletil)ciclohexi lo El producto del Ejemplo 2A (1 .23 g, 2.5 mmol) se trató de acuerdo con el método descrito por el Ejemplo 5B. La mezcla diastereomérica se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (4: 1 acetato de etilo/hexanos), para proporcionar tanto como el compuesto del título como el diasterómero menos polar (0.32 g) como el diasterómero más polar (0.30 g). MS (ESI(-)) 649 (M-H)"; 1H NMR (CDCI3) d 0.88 (d, 3H), 0.9 (m, 1H), 1.13 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.72 (rn, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.72 (d, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.71 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 6.92 (t, 1 H), 7.12 (m, 1H), 7.28 (m, 6H).

Ejemplo 7B 5-.3-bromo-4-fluorofenil)-4,6-dioxo-3.4,5.6.7.8.9,10- octahidrobenzo.b1f1.7,naftiridina-2(1H)-carboxilato de (1R.2S.5R)-5-metil- 2(1 -metil- 1-feniletil)ciclohexi lo El diasterómero más polar del Ejemplo 7A (0.30 g) se cristalizó a partir de cloruro de metileno/éter para proporcionar el compuesto del título (0.24 g). MS (ESI(-)) m/z 649 (M-H)'; 1H NMR (CDCI3) d 0.88 (d, 3H), 0.92 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.18-1.32 (m, 6H), 1.73 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.81 (d, 1H), 3.2 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.1 (s, 1H), 6.41 (t, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (d, 1H).

Ejemplo 7C Hidrocloruro de (-)-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9.10- hexahidrobenzo[bU1,7lnaftiridina-4,6-(1H,7H)-diona El producto del Ejemplo 7A (0.32 g) se trató de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 5D para proporcionar el compuesto del título (0.125 g) como la base libre, la cual se convirtió entonces a la sal de hidrocloruro. [a]20D -10° (CH3CN); MS (ESI(-)) m/z 389 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-de) (base libre) d 1.72-1.99 (m, 2H), 2.228t, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.4 ( , 1H); Anal. Caled para C?8H15BrFN2O2 HCl: C, 50.67; H, 3.78; N, 6.57.

Encontrado: C, 50.18; H, 4.22; N, 616.

Ejemplo 8 Hidrocloruro de (-)-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9,10- hexahidrobenzofbU1,7lnaftiridina-4,6(1H,7H)-diona El producto del Ejemplo 7B (0.24 g) se trató de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 5D, para proporcionar el compuesto del título (0.070 g) como la base libre, la cual se convirtió a la sal de hidrocloruro. [a]20D +9.52° (CH3CN); MS (ESI(-)) m/z 389 (m-H)"; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.75-1.98 (m, 2H), 2.258t, 2H), 2.95 (s, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 7.17 (m,2H), 7.39 (d, 1H), 9.6 (s, 1H); Anal. Caled para C18H16BrFN2O2 HCl: C, 50.67; H, 3.78; N, 6.57. Encontrado: C, 50.54; H, 4.05; N, 6.32.

Ejemplo 9 Hidrocloruro de 1 , 1 -dióxido de 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8, 10- hexahidro-2H-tiopiranof3.2-b 1 .71naftiridin-9(5H)-ona Ejemplo 9A 1 , 1 -dióxido de 7-bencil-10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4, 6,7,8, 10-hexahidro- 2H-tiopirano.3,2-blM ,71naftiridin-9(5H)-ona Una solución de N-bencilpiperidina-3,5-diona (Ziegler, J . Amer. Chem . Soc. (1973), 95, 7458-7464) (0.55 g, 2.5 mmol) en alcohol etílico (5 ml) se trató con amoníaco 2.0 M en alcohol etílico (1 .25 ml, 2.5 mmol), se agitó durante 30 minutos en un tubo sellado, se trató con tetrahidrotiopiran-3-ona-1 , 1 -dióxido (0.36 g, 2.5 mmol), se trató con 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.51 g, 2.5 mmol), se agitó a 75°C durante 48 horas, se enfrió y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% etanol/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (0.50 g). MS (ESI(-)) m/z 517 (M-H)'; 1H NMR (DMSO-d6) d 2.18 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.6 (q, 2H), 5.0 (s, 1 H), 7.18-7.5 (m, 8H), 9.5 (s, 1 H).

Ejemplo 9B 1 , 1 -dióxido de 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-9-oxo-3,4,6.8.9.10-hexahidro-2H- tiopiranof3,2-b1[1 ,71naftiridina-7(5H)-carboxilato de vinilo Una solución del producto del Ejemplo 9A (0.48 g , 0.92 mmol) en THF (5 ml), se trató con cloroformato de vinilo (0.1 0 ml, 0.94 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo y entonces 10% etanol/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (0.25 g). MS (ESI(-)) m/z 497 (M-H)'; 1H NMR (DMSO-d6) d 2.21 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.75 (q, 2H),4.11 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 9.5 (br s, 1H).

Ejemplo 9C Hidrocloruro de 1 ,1 -dióxido de 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8,10- hexahidro-2H-tiopiranoí3.2-bH1,7lnaftiridin-9(5H)-ona Una solución del producto del Ejemplo 9B (0.25 g) en alcohol etílico se trató con HCl 6N (1 ml), se sometió a reflujo druante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (15% etanol/cloruro de metileno saturado amoníaco) para proporcionar el compuesto del título (0.09 g) como la base libre, la cual se convirtió a la sal de hidrocloruro. MS (ESI(-)) m/z 425 (M-H)'; 1H NMR (DMSO-d6) (base libre) d 2.2 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.52 (d, 2H), 5.02 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 9.5 (br s, 1H); Anal. Caled para C?7H?6N2FBrSO3 HCl 0.5 C2H5OH: C, 44.41; H, 4.14; N, 5.75; Cl, 7.28. Encontrado: C, 44.80; H, 4.16; N, 5.68; Cl, 7.40.

Ejemplo 10 Hidrocloruro de 1 , 1 -dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3, 5,6,7.9- hexahidrotieno[3,2-blf 1 ,71naftiridin-8(4H)-ona Ejemplo 10A Tetrahidrotiofen-3-ol Una solución de tetrahidrotiofen-3-ona (10.2 g, 100 mmol) en etanol (100 ml) se trató lentamente con borohidruro de sodio (4.3 g , 1 14 mmol), se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentró a un volumen de aproximadamente 50 ml, se trató con agua (400 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3x). Las capas de cloruro de metileno combinadas se lavaron con HCl 1 N, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 9.0 g del compuesto del título como un aceite transparente, el cual se realizó sobre el siguiente paso sin purificación.

Ejemplo 10B Tetrahidrotiofen-3-ol-1 , 1 -dióxido Una mezcla del Ejemplo 10A (10.0 g , 96.0 mmol), dihídrato de tungstato de sodio (0.315 g , 0.96 mmol) y ácido acético (7.5 ml, 130 mmol) en agua (42 ml) a 0°C, se trató con peróxido de hidrógeno al 30% (31 .6 g, 280 mmol) en forma de gotas durante 1 hora, se agitó durante 30 minutos a 0°C, se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, se transfirió a un plato de cristalización de 100 mm x 1 90 mm y se concentró mediante calentamiento en un baño de vapor, para proporcionar el compuesto del título como un aceite, el cual se llevó al siguiente paso sin purificación.

Ejemplo 10C Tetrahidrot iof ene-3-ona- 1 , 1 -dióxido Una solución mecánicamente agitada del producto crudo del Ejemplo 10B en acetona (300 ml), se trató con reactivo de Jones (2.7M, 30 ml en total) en porciones durante 2 horas, hasta que persistió el color café, se agitó durante 1 hora, se trató lentamente con alcohol isopropílico (7.5 ml), se agitó durante 15 minutos, se diluyó con acetona (400 ml) y se filtró a través de celita para remover las sales de cromo. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (1 : 1 hexano.acetato de etilo) para proporcionar 5.88 g del compuesto del título. 1 H NMR (CDCI3) d 3.08 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.70 (s, 2H).

Ejemplo 10D 1 , 1 -dióxido de 6-bencil-9-(3-bromo-4-flurofenil)-2,3, 5,6,7.9- hexahidrotienof3.2-bU1 ,7lnaftiridin-8(4H)-ona Una solución de N-bencilpiperidina-3, 5-diona (Ziegler, J . Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464) (0.55 g, 2.5 mmol) en alcohol etílico (5 ml), se trató con amoníaco 2.0M en alcohol etílico (1 .25 ml, 2.5 mmol), se agitó 4 horas en un tubo sellado, se trató con el producto del Ejemplo 1 0C (0.33 g, 2.5 mmol), se trató con 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.51 g, 2.5 mmol) , se agitó a 75°C durante 48 horas, se enfrió y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5-10% etanol/cloruro de metil) para proporcionar el compuesto del título (0.28 g). MS (ESI(-)) m/z 501 (M-H)"; 1 H NMR (DMSO-de) d 2.8 (m, 1 H), 3.0 (m, 2H), 3.08-3.3 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.62 (m, 2H), 4.85 (s, 1 H), 7.2-7.48 (m, 8H), 9.98 (s, 1 H).

Ejemplo 10E 1 .1 -dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-8-oxo-2,3,5.7,8,9- hexahidrotieno[3,2-b1f 1 ,71naftiridina-6(4)-carboxilato de vinilo Una solución del producto del Ejemplo 1 0D (0.22 g, 0.43 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se trató con cloroformato de vinilo (0.10 ml, 0.94 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso. La capa de cloruro de metileno se separó, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (0.28 g). MS (ESI(-)) m/z 497 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-de) d 2.88 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 3.5 (m, 1 H), 3.75 (q, 2H), 4.1 2 (s, 2H), 4.9 (s, 1 H), 7.29 (m , 2H), 7.48 (d, 1 H) , 1 0.1 (s, 1 H).

Ejemplo 10F Hidrocloruro de 1 , 1 -dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2, 3,5,6,7,9- hexahidrotienof3,2-bl[1 ,7lnaftiridin-8(4H)-ona El producto del Ejemplo 10E en alcohol etílico (5 ml) se trató con HCl 6N (1 ml), se sometió a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Ei residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre el gel de sílice (10% etanol/cloruro de metileno saturado amoníaco) para proporcionar el compuesto del título (0.070 g), el cual se convirtió a la sal de hidrocloruro. MS (ESI(-)) m7z 41 1 (M-H)"; 1 H N MR (DMSO-de) d 2.75 (m, 2H), 3.02 (m, 1 H), 3.1 5 (s, 2H), 3.58 (m, 3H), 4.87 (s, 1 H), 7.25 (d, 2H), 7.43 (d, 1 H) , 9.9 (s, 1 H); Anal. Caled para C?6H14BrFN2SO3 HCl 0.5C2H5OH: C, 43.19; H, 3.84; N, .93; Cl, 7.50. Encontrado: C, 43.69; H, 3.85; N, 5.83; Cl, 7.66.

Ejemplo 1 1 1 , 1 -dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-piranor3,4- bltieno[2, 3-e ,piridin-8(7H)-ona Ejemplo 1 1 A (2-oxopropoxi)acetato de metilo Una solución de dimetil zinc 2M en tolueno (21 ml, 42 mmol) se enfrió a 0°c bajo nitrógeno, se trató con trans-bencil(cloro)bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.57 g, 76 mmol), se trató con 2-(cloroformilmetoxi)acetato de metilo (12.6 g, 76 mmol) en forma de gotas sobre 0.5 horas, se agitó durante 0.5 horas a 0°C, se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, se trató con HCl 1 M (40 ml) y entonces salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1 :2 acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (5.2 g).

Ejemplo 1 1 B 2H-piran-3.5(4H.6H)-diona Una solución del producto del Ejemplo 1 1 A (5.0 g, 34 mmol) en dietiléter (40 ml) se adicionó en forma de gotas sobre 2.5 horas a una solución 0°C de ter-butóxido de potasio 1 M (en ter-butanol, 34 ml) en dietiléter (270 ml). La mezcla se trató con HCl 1 M (120 ml), seguido por acetato de etilo (250 ml) y salmuera (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces, 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x, 60 ml), se secaron (MgSO ) , se filtraron y se concentraron (manteniendo la temperatura por debajo de 40°C) para proporcionar el compuesto del título (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1 163-1 169) en aproximadamente % de pureza, el cual puede purificarse adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice usando 200: 1 : 1 .1 00 acetato de etilo.ácido fórmico:agua: hexano para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 1 1 C 5-amino-2H-piran-3(6H)-ona El producto 30% puro del Ejemplo 1 1 B se trató con benceno (60 ml) , entonces con etanol (20 ml), entonces con ácido para-toluenosulfónico (100 mg) y entonces se calentó a reflujo durante 6 horas y se concentró.

El producto obtenido, 5-etoxi-2H-piran-3(6H)-ona, se trató con amoníaco 2M en metanol ( 1 00 ml), se agitó durante 1 6 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% y entonces 10% metanol/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del titulo (1 .3 g). MS (DCI/NH3) m7z 1 14 (M + H) + , 131 (M + NH4) + ; 1 H NMR (DMSO-de) d 3.80 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 5.01 (s, 1 H), 7.01 (bs, 2H).

Ejemplo 1 1 D 1 , 1 -di óxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2, 3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4- b1tienor2,3-e1piridin-8(7H)-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 1 1 C (1 .5 g, 13 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (3.2 g, 16 mmol), tetrahidrotiofen-3-oxo-1 , 1 -dióxido preparado como se describe en (J. Heterocycl. Chem. , v. 27 pp. 1453 (1990)) (1 .8 g, 1 3 mmol) y trietilamina (0.93 ml, 6.6 mmol) en etanol (20 ml), se agitó en un tubo sellado a 80°C durante 60 horas, se enfrió y se concentró a sequedad. El residuo se trató con etanol (50 ml), entonces con HCl 1 M (en dietiléter, 5 ml) y se calentó a reflujo durante 5 minutos y se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con etanol y se secó bajo vacío durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título (3.2 g) Pf > 260°C; MS (ESI(+)) m/z 414 (M + H)+, 431 (M+NH4)+; MS (ESI (-)) m/z 41 2 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-d6) d 2.85 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 3.33-3.42 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 4.90 (s, 1 H) , 7.27 (m , 2H), 7.45 (dd, 1 H), 10.14 (s, 1 H); Anal. Caled para C?6H13NO4SFBr: C, 46.39; H, 3.16; N, 3.38. Encontrado: C, 46.25; H, 3.24; N, 3.26.

Ejemplo 12 1 , 1 -dióxido de (+)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2.3.5.9-tetrahidro-4H- pirano[3,4-b1tieno[2,3-elpiridin-8(7H)-ona Ejemplo 12A 1 , 1 -dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-8-oxo-2,3.5,7,8,9-hexahidro-4H- pirano[3,4-b1tieno[2,3-e1piridina-4-carboxilato de (1 R,2S,5R)-5-metil-2-(1 - metil-1 -feniletiQcicIohexilo A una suspensión del producto del Ejemplo 1 1 D (1 .58 g, 3.7 mmol) en THF (40 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó una solución 1 M de ter-butóxido de ptasio en THF (4.1 ml) en forma de gotas sobre 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se enfrió a 0°C, se trató con una solución de cloroformato de 8-fenilmentol preparado a partir de (-)-d-fenilmentol como se describe en (Yamamoto, Y. , J. Amer. Chem. Soc. (1992), 1 14, 121 -125) (1 .31 g, 4.4 mmol) en THF (20 ml) sobre 5 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con cloruro de metileno (150 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (3:2. 1 cloroformo/hexanos/dietiléter) para proporcionar 0.98 g del diastereómero menos polar. MS (ESI(+)) m/z 672 (M + H)+, 689 (M + NH4) + ; MS (ESI(-)) m/z 670 (M-H)".

Ejemplo 12B 1 , 1 -dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-8-oxo-2,3,5,7,8,9-hexahidro-4H- piranoí3.4-b1tieno[2,3-elpiridina-4-carboxilato de (1 R,2S.5R)-5-metil-2-(1 - metil- 1 -f eni leti Dciclohexilo El diasterómero más polar, impuro, del Ejemplo 12A se volvió a someter a cromatografía en gel de sílice (3:2: 1 cloroformo/hexanos/dietiléter), para proporcionar 1 .0 g de diastereómero más polar puro. MS (ESI(+)) m/z 672 (M + H)\ 689 (M+NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 670 (M-H)".

Ejemplo 12C 1 , 1 -dióxido de (+)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H- piranof3,4-b1tieno[2,3-e1piridin-8(7H)-ona Una solución del Ejemplo 12A (0.98 g, 1 .4 mmol) en metanol/cloruro de metileno (40 ml/10 ml) se desgasificó con nitrógeno, se trató con metóxido de sodio al 25% en metanol (30 gotas), se agitó durante 16 horas, se filtró a través de un filtro de jeringa de 45 mm y se concentró a un volumen de 5 ml de metanol. El sólido, el cual se había precipitado, se recolectó mediante filtración, se lavó con metanol y se secó bajo vacío durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título (0.36 g). [a]23D +117° (DMSO, c 0.925); MS (ESI(+)) m/z 414 (M + H)+, 431 (M + NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 412 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-d6) d 2.85 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 4.90 (s, 1H); 7.27 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 10.14 (s, 1H); Anal. Caled para C?6H?3NO4SFBr: C, 46.39; H, 3.16; N, 3.38. Encontrado: C, 46.07; H, 3.02; N, 3.19.

Ejemplo 13 1.I-dióxido de (-)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H- pirano[3,4-b1tieno[2,3-e1piridin-8(7H)-ona Una solución del Ejemplo 12B (1.0 g, 15 mmol) se procesó como se describe en el Ejemplo 12C para proporcionar el compuesto del título (0.40 9). [a]23D -117° (DMSO, c 1.01); MS (ESI(+)) m/z 414 (M + H)+, 431 (M + NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 412 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-de) d 2.85 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 4.90 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 10.14 (s, 1H); Anal. Caled para C?6H13NO4SFBr: C, 46.39; H, 3.16; N, 3.38. Encontrado: C, 46.12; H, 3.23; N, 3.34.

Ejemplo 14 1.1 -dióxido de 9-(3-cianofenil)-2.3.5.9-tetrahidro-4H-piranof3.4-bnieno[2.3- e1piridin-8(7H)-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 1 1 C (0.74 g, 6.5 mmol), 3-cianobenzaldehído (1 .0 g, 7.8 mmol), tetrahidrotíofen-3-oxo-1 , 1 -dióxído (0.87 g, 6.5 mmol) y trietilamina (0.45 ml, 3.2 mmol) en etanol (20 ml), se agitó en un tubo sellado durante 60 horas, se enfrió y el sólido fue recolectado por filtración y se lavó con etanol. El sólido se trató con etanol (30 ml) y HCl 1 M (en dietiléter, 4 ml), se calentó a reflujo durante 15 minutos y se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas. El compuesto del título (1.4 g) se recolectó por filtración, se lavó con etanol y se secó bajo vacío durante 16 horas. MS (ESI(+)) m/z 360 (M + NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 341 (M-H)"; 1 H NMR (DMSO-de) d 2.86 (m, 1 H); 3.09 (m, 1 H), 3.38 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 4.97 (s, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.56-7.68 (m, 3H), 10.14 (s, 1 H); Anal. Caled para C?7H?4N2O4S 0.25 EtOH: C, 59.4; H, 4.41 ; N, 7.92. Encontrado: C, 59.19; H, 4.40; N, 7.88.

Ejemplo 15 1 , 1 -dióxido de (+) 9-(3-cianofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano.3,4- bUienof2,3-e1piridin-8(7H)-ona Ejemplo 15A 1 , 1 -dióxido de 9-(3-cianofenil)-8-oxo-2.3.5.7.8,9-hexahidro-4H-pirano[3.4- bltienor2.3-e1piridina-4-carboxilato de (1 S.2R.5S)-5-metil-2-(1 -metil-1 - feniletiQciclohexilo El producto del Ejemplo 14 (1 .3 g, 3.8 mmol) se procesó como en el Ejemplo 12A y 12B para proporcionar 0.50 g del diastereómero menos polar y 0.50 g del diastereómero más polar, (diastereómero menos polar) MS (ESI(+)) m/z 618 (M+NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 599 (M-H) "; (diastereómero más polar) MS (ESI(+)) m/z 618 (m+NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 599 (M-H)".

Ejemplo 15B 1 , 1 -dióxido de (+) 9-(3-cianofenil)-2,3,5.9-tetrahidro-4H-piranor3,4- b1tieno[2,3-elpiridin-8(7H)-ona Una suspensión del diastereómero menos polar del Ejemplo 15A (0.50 g, 0.83 mmol) en metanol (10 ml) se trató con metóxido de sodio al 25% en metanol (30 gotas), se agitó durante 16 horas, se filtró a través de un filtro de jeringa de 45 mm, se concentró a sequedad, se trató con etanol (20 ml), se calentó en un baño de vapor hasta que comenzó la cristalización y se permitió que permaneciera a temperatura ambiente durante 5 horas. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con etanol y se secó bajo vacío durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título (0.15 g). [a]23D +105° (DMSO, c 1 .0); MS (ESI(+)) m/z 360 (M+NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 341 (M-H)"; 1 H NMR (DMSO-de) d 2.86 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 3.38 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 4.97 (s, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.56-7.68 (m, 3H), 10.14 (s, 1 H); Anal. Caled para C?7H14N2O4S: C, 59.64; H, 4.12; N, 8.18. Encontrado: C, 59.39, H, 4.25; N, 7.80.

Ejemplo 17 1 , 1 -dióxido de 9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2, 3, 5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4- b1tienof2,3-e]piridin-8(7H)-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 1 1 C (0.74 g, 6.5 mmol), 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (1 .5 g, 7.8 mmoL), tetrahidrotiofen-3-oxo-1 , 1 -dióxido (0.87 g, 6.5 mmol) y trietilamina (0.45 ml, 3.2 mmol) en etanol (20 ml) se procesó como en el Ejemplo 11 D, produciendo un residuo, el cual fue purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% metanol/cloruro de metileno) y se cristalizó a partir de etanol para proporcionar el compuesto del título (1 .46 g). MS (ESI(+)) m/z 414 (M + NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 395 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-de) d 2.80-2.93 (m, 1 H), 3.01 -3.13 (m, 1 H), 3.39 (t, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 5.02 (s, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 10.22 (s, 1 H); Anal. Caled para C16Hi3N2O6SCI: C, 48.43; H, 3.30; N, 7.06. Encontrado: C, 48.13; H, 3.38; N, 6.79.

Ejemplo 18 1 , 1 -dióxido de (+)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2.3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3.4- bUieno.2.3-elpiridin-8(7H)-ona Ejemplo 18A 1 , 1 -dióxido de 9-(4-cloro-3-nitrofenil)-8-oxo-2.3.5,7, 8.9-hexahidro-4H- piranof3,4-b ieno.2.3-elpiridina-4-carboxilato de (1 R,2S,5R)-5-metil-2-(1 - metil-1 -feniletil)ciclohexilo El producto del Ejemplo 17 (1.3 g, 3.3 mmol) se procesó como en el Ejemplo 12A y 12B para proporcionar 0.71 g del diastereómero menos polar y 0.81 g del diastereómero más polar, (diastereómero menos polar) MS (ESI(+)) m/z 672 (M+NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 653 (M-H)"; (diastereómero más polar) MS (ESI(+)) m/z 672 (M + NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 653 (M-H)'.

Ejemplo 18B 1 , 1 -dióxido de (+)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2.3,5.9-tetrahidro-4H-piranof3,4- b1tieno[2.3-elpiridin-8(7H)-ona El diastereómero menos polar del Ejemplo 18A (0.71 g, 1 .1 mmol) se procesó como en el Ejemplo 16, para proporcionar el compuesto del título (0.23 g). [a]23 D +75° (c = 1 .0, DMSO); MS (ESI(-)) m/z 395 (M-H)'; 1 H NMR (DMSO-de) d 2.80-2.93 (m, 1 H), 3.01 -3.1 3 (m, 1 H),3.39 (t, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.49 (AB q, 2H), 5.02 (s, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 10.22 (s, 1 H); Anal. Caled para C?6H?3N2O6SCI: C, 48.43; H, 3.30; N, 7.06. Encontrado: C, 48.42; H, 3.31 ; N, 6.91 .

Ejemplo 20 5-( 3-bromo-4-f luorof eni 0-5, 8,9, 10-tetrah id ro-1 H-piranof 3, 4-bjqu i noli na- 4,6(3H.7H)-diona Una mezcla del producto del Ejemplo 1 1 C (0.23 g, 2.0 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.49 g, 2.4 mmol), 1 ,3-ciclohexanodiona (0.23 g, 2.0 mmol) y trietilamina (0.14 ml, 1 .0 mmol) en etanol (4 ml), se agitó a 80°C en un tubo sellado durante 60 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con etanol, se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno/metanol (4: 1 ), se calentó en un baño de vapor para remover el cloruro de metileno y se permitió que se cristalizara durante 4 horas. Los cristales fueron recolectados por filtración, se lavaron con metanol y se secaron bajo vacío durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título (0.37 g). MS (ESI(+)) m/z 392 (M + H)+; MS (ESI(-)) m/z 390 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-de) d 1.76-2.01 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.43-2.64 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.48 (AB q, 2H), 4.90 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 9.82 (bs, 1H); Anal. Caled para C?8H?5HO3FBr: C, 55.12; H, 3.85; N, 3.57. Encontrado: C, 54.99; H, 4.04; N, 3.49.

Ejemplo 21 1,1-dióxido de 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H,5H- pirano[3,4-b1tiopiranof2,3-e1piridin-9(8H)-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 11C (0.23 g, 2.0 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.49 g, 2.4 mmol), 1,1-dioxotetrahídro-1-tiopiran-3-ona (Dodd, J.H., J. Heterocyclic Chem., (1990), 27, 1453-1456) (0.30 g, 2.0 mmol) y trietilamina (0.14 ml, 1.0 mmol) en etanol (4 ml), se procesó como se describe en el Ejemplo 14 para proporcionar el compuesto del título (0.25 g). MS (ESI(+)) m/z 428 (M + H)+, 445 (M+NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 426 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-de) d 2.22 (m, 2H), 2.41-2.56 (m, 1H), 2.64 (dt, 1H), 3.09-3.35 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.43 (AB q, 2H), 5.06 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 9.67 (bs, 1H); Anal. Caled para C?7H15NO4SFBr: C, 47.68; H, 3.53; N, 3.27. Encontrado: C, 47.36; H, 3.65; N, 3.06.

Ejemplo 22 5-(3-bromo-4-f luorof enil)-5,10-dihidro-1H,3H-pirano[3,4-b1tiopirano[4, 3- elpiridina-4,6(7H.9H)-diona Una mezcla del producto del Ejemplo 11C (0.23 g, 2.0 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.49 g, 2.4 mmol), tiopiran-3,5-diona (Fehnel, E.A., J. Amer. Chem. Soc., (1955), 77, 4241-4244) (0.26 g, 2.0 mmol) y trietilamina (0.14 ml, 1.0 mmol) en etanol (4 ml) se procesó como en el Ejemplo 20, para proporcionar el compuesto del título (0.37 g). MS (ESI(+)) m/z 410 (M + H)+, 427 (M+NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 408 (M-H) '; 1H NMR (DMSO-d6) d 3.12 (d, 1H), 3.50 (d, 2H), 3.81 (dd, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.48 (AB q, 2H), 4.97 (s, 1H), 7.20 (ddd, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 9.98 (bs, 1H); Anal. Caled para C?7H?3NO3SFBr: C, 49.77; H, 3.19; N, 3.41. Encontrado: C, 49.43; H, 3.28; N, 3.21.

Ejemplo 23 5-(3-bromo-4-f luorof enil)-5,7,8,9-tetrahidrociclopentafblpiranof4, 3- ejpiridina-4,6(1H,3H)-diona Una mezcla del producto del Ejemplo 11C (0.23 g, 2.0 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.49 g, 2.4 mmol), 1 ,3-ciclopentanodiona (0.20 g, 2.0 mmol) y trietilamina (0.14 ml, 1.0 mmol) en etanol (4 ml) se procesó como se describe en el Ejemplo 14. El sólido se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno/metanol (4: 1 ), se calentó en un baño de vapor para remover el cloruro de metileno y se permitió que cristalizara durante 4 horas. Los cristales se recolectaron por filtración, se lavaron con metanol y se secaron bajo vacio durante 16 horas, para proporcionar el compuesto del título (0.14 g). MS (ESI(+)) m/z 378 (M+H)+, 395 (M+NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 376 (M-H)'; 1H NMR (DMSO-d6) d 2.31 (t, 2H), 2.59 (dt, 1 H),2.73 (dt, 1 H), 4.04 (s, 2H), 4.53 (AB q, 2H), 4.71 (s, 1 H), 7.22 (m, 2H), 7.43 (dd, 1 H), 10.36 (bs, 1 H); Anal. Caled para d7H?3NO3FBr: C, 53,99; H, 3.46; N, 3.70. Encontrado: C, 53.68; H, 3.63; N, 3.63.

Ejemplo 24 Hidrocloruro de 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5, 8,9, 10-tetrahidro-1 H-pirano[3,4- b..1 .71naftiridina-4,6(3H,7H)-diona Ejemplo 24A 8-bencil-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,8,9, 10-tetrahidro-1 H-piranof3,4- bU1 ,71naftiridina-4,6(3H,7H)-diona Una mezcla del producto del Ejemplo 1 1 C (0.13 g, 1 .1 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.28 g, 1 .4 mmol), N-bencilpiperidina-3,5-diona (Ziegler, J . Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464) (0.23 g, 1 .1 mmol) y trietilamina (0.14 ml, 1 .0 mmol) en etanol (3 ml) se procesó como en el Ejemplo 2A para proporcionar el compuesto del título (0.35 g) .

MS (ESI(+)) m/z 483 (M + H)+, 505 (M+NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 481 (M-H)".

Ejemplo 24B 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-4,6-dioxo-4,5,6,7,9, 10-hexahidro-1 H-piranof3,4- bU1 ,71naftiridina-8(3H)-carboxilato Una solución del producto del Ejemplo 24A (0.29 g, 0.69 mmol) en cloruro de metileno (4 ml), se trató con cloroformato de vinilo (0.10 ml, 1 .2 mmol) y se procesó como en el Ejemplo 2B. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc) proporcionó el compuesto del título (0.1 3 g). MS (ESI(+)) m/z 463 (M + H)\ 480 (M + NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 461 (M-H)".

Ejemplo 24C Hidrocloruro de 5-(3-bromo-4-f luorof enil )-5, 8,9, 10-tetrahidro-1 H-piranof 3,4- blí1 ,7lnaftiridina-4.6(3H.7H)-diona Una solución del Ejemplo 24B en etanol (10 ml) se tragó con HCl 6N (5 ml), se sometió a reflujo durante 3 horas y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10% metanol/cloruro de metiieno saturado amoníaco) proporcionó el compuesto del título (0.089 g) , el cual se convirtió a la sal de hidrcloruro. Pf 232-235°C; MS (ESI( + )) m/z 393 (M + H) + , 41 0 (M + N H4) + ; MS (ESI(-)) m/z 391 (M-H)"; H NMR (DMSO-d6) d 3.78 (AB q, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.54 (AB q, 2H), 4.95 (s, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.46 (dd, 1 H), 9.86 (bs, 2H), 10.71 (s, 1 H); Anal. Caled para C?7H14N2O3FBr H2O 0.25 EtOH: C, 45.77; H, 4.06; N, 6.10. Encontrado: C, 45.89; H, 4.23; N, 5.91 .

Ejemplo 25 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,9-dihidro-3H-furo[3,4-b1pirano,4,3-elpiridina- 1 .8(4H .7H)-diona Ejemplo 25A 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-5-oxo-4, 5,6,8-tetrahidro-1 H-pirano[3,4- blpiridina-3-carboxilato Una mezcla de tetrahidropiran-3,5-diona (Terasawa, J . Org. Chem . (1977), 42, 1 163-1 169) (1 .4 g , 12 mmoi), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (3.0 g, 15 mmol), 3-aminocrotonato de metilo (1 .4 g, 12 mmol) y alcohol etílico (10 ml) se procesó como se describe en el Ejemplo 2A. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1 % entonces 2% y entonces 5% alcohol metílico/cloruro de metileno), proporcionó el compuesto del título (2.4 g) como un sólido. Pf 206-208.

Ejemplo 25B 4-(3-bromo-4-f luorof eni l)-2-( brom o meti I) -5-oxo-4,5, 6, 8-tet rah id ro-1 H- piranof3,4-bjpiridina-3-carboxilato de metilo Una solución del producto del Ejemplo 25A (0.87 g, 2.2 mmol) en cloroformo (10 ml), se enfrió a -10°C, se trató con piridina (0.21 ml, 2.6 mmol), entonces se trató con tribromuro de piridinio (0.84 g, 2.6 mmol), se agitó durante 1 hora, se diluyó con cloruro de metileno (150 ml) y se lavó con HCl 1 N (25 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (1 % y entonces 2% metanol/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (0.68 g) como un aceite.

Ejemplo 25C 9-(3-bromo-4-f luorof eni l)-5,9-d i hidro-3H-fu ro[3,4-bl piran o[4,3-elpirid i na- 1 ,8(4H.7H)-diona El producto del Ejemplo 25B (0.30 g, 0.63 mmol) se calentó puro a 130°C durante 15 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. El residuo se trató con cloruro de metileno y el sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con cloruro de metileno y se secó para proporcionar el compuesto del título (0.074 g) como un sólido blanco. Pf 166-168°C; MS (ESI(+)) m/z 380 (M + H)\ 397 (M+NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 378 (M-H)'; 1H NMR (DMSO-de) d 4.06 (s, 2H), 4.54 (AB q, 2H), 4.75 (s, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 7.28 (d, 2H), 7.48 (d, 1 H), 10.50 (s, 1 H); Anal. Caled para C?eHnNO4FBr: C, 50.55; H, 2.92; N, 3.68. Encontrado: C, 50.28; H, 3.03; N , 3.61 .

Ejemplo 26 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-2.3,5,9-tetrahidropiranof3,4-pirrolof3.4- elpiridina-1.8(4H,7H)-diona Una solución del producto del Ejemplo 25B (0.16 g, 0.34 mmol) y metil amina 2M en metanol (3.5 ml, 7.0 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró. La purificación del residuo en gel de sílice (5% y entonces 10% metanol en cloruro de metileno), proporcionó un aceite que fue cristalizado a partir de etanol, se recolectó mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título (0.016 g) como un sólido blanco. MS (ESI(+)) m/z 393 (M + H)+; MS (ESI(-)) m/z 391 (M-H)'; 1H NMR (DMSO-de) d 2.81 (s, 3H), 3.98 (d, 1 H), 4.03 (s, 2H), 4.15 (d, 1 H), 4.50 (AB q, 2H), 4.75 (s, 1 H), 7.23 (m, 2H), 7.46 (dd, 1 H), 10.1 1 (s, 1 H); Anal. Caled para C?4H?4N2O3FBr 0.5 H2O: c, 50.6; H, 3.76; N, 6.96. Encontrado: C, 50.64; H, 3.66; N, 6.59.

Ejemplo 27 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2, 3, 5,9-tetrahidropirano[3,4-b1pirrolo[3,4- elpiridina-1 ,8(4H,7H)-diona El producto del Ejemplo 25B (0.22 g, 0.46 mmol) se trató con una mezcla 1 : 1 de amoníaco/metanol (60 ml) en un reactor agitado Parr de metal durante 2.5 días a temperatura ambiente. Se permitió que el solvente se evaporara y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5% y entonces 10% metanol en cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (0.026 g) como un sólido. Pf > 260°C; MS (ESI(+)) m7z 379 (M + H)+, 396 (M + NH4) + ; MS (ESI(-)) m/z 377 (M-H) "; 1 H NMR (DMSO-de) d 3.90 (d, 1 H), 4.03 (s, 2H), 4.07 (d, 1 H), 4.50 (AB q, 2H), 4.75 (s, 1 H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.44 (dd, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H); Anal. Caled para C?6H?2N2O3FBr 0.5 H2O: C, 49.50; H, 3.38; N, 7.22. Encontrado: C, 49.34; H, 3.26; N, 7.21 .

Ejemplo 28 5-(4-cloro-3-nitrofenil)-5, 10-dihidro-1 H, 3H-dipirano[3,4-b:4, 3-elpiridina- 4,6(7H,9H)-diona Una mezcla de tetrahidropiran-3,5-diona (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1 163-1 169) (0.27 g, 2.4 mmol), 4-cloro-3-nítrobenzaldehído (0.54 g, 2.9 mmol) y el producto del Ejemplo 1 1 C (0.27 g, 2.4 mmol) en etanol (3 ml), se calentó a 80°C durante 60 horas y entonces se permitió que permaneciera a temperatura ambiente durante 5 horas. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con etanol, se disolvió en 1 : 1 metanol/cloruro de metileno, se filtró, se calentó en un baño de vapor (reemplazando el cloruro de metileno con metanol y concentrando la mezcla a aproximadamente 5 ml), y se permitió que permaneciera a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con metanol y se secó para proporcionar el compuesto del título (0.061 g). Pf > 260; MS (ESI(+)) m/z 377 (M+H)+; MS (ESI(-)) m7z 375 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-de) d 4.06 (s, 4H), 4.51 (AB q, 4H), 5.02 (s, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 10.18 (bs, 1 H); Anal. Caled para C?7H13N2O6CI: C, 54.20; H, 3.48; N, 7.44. Encontrado: C, 53,84; H, 3.81 ; N, 7.14.

Ejemplo 29 5-(3-cianofenil)-5- 10-dihidro-1 H,3H-dipiranof3,4-b:4,3-e1piridina- 4.6(7H.9H)-diona Una mezcla de tetrahidropiran-3,5-diona (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1 163-1 169) (0.27 g, 2.4 mmol), 3-cianobenzaldehído (0.54 g, 2.90 mmol) y el producto del Ejemplo 1 1 C (0.27 g, 2.4 mmol) en etanol (3 ml), se calentó a 80°C durante 60 horas, se enfrió y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5% metanol en cloruro de metileno) para proporcionar un producto, el cual se disolvió en 1 :5 de metanol/cloruro de metileno, se filtró, se concentró en un baño de vapor par remover el cloruro de metíleno y se permitió que permaneciera a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con metanol y se secó para proporcionar el compuesto del título (0.062 g). Pf > 260; MS (ESI(+)) m/z 323 (M+H)+; MS (ESI(-)) m/z 321 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-d6) d 4.05 (s, 4H),4.51 (AB q, 4H), 4.99 (s, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.54-7.64 (m, 2H), 10.12 (bs, 1 H); Anal. Caled para C?8H?4N2O4: C, 67.08; H, 4.38; N, 8.69. Encontrado: C, 66.76; H, 4.67; N, 8.56.

Ejemplo 30 5-(4-fluoro-3-yodofenil)-5, 10-dihidro-1 H,3H-dipirano.3,4-b:4.3-elpiridina- 4.6(7H,9H)-diona Ejemplo 30A Alcohol 3-amino-4-fluorobencílico Se trató ácido 3-amino-4-fluorobenzoico (15 g, 97 mmol) en tetrahidrofurano a 0. °C con complejo de borano-tetrahidrofurano 1 .0M (50 ml), se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se trató con unos 1 30 ml adicionales de complejo de borano-tetrahidrofurano 1 .0M, se agitó 10 horas, se extinguió mediante la adición de metanol, se agitó 3 horas a temperatura ambiente, se concentró y se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso/cloruro de metilano. La capa de cloruro de metileno se separó, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1 : 1 ) para proporcionar 7.0 g del compuesto del título. 1 H NMR (CDCI3) d 4.58 (s, 2H), 6.67 (br m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.95 (t, 1 H).

Ejemplo 30B Alcohol 4-fluoro-3-vodobencílico El producto del Ejemplo 30A (7.0 g, 50 mmol) en agua (100 ml) a 0°C se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (30 ml) a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de 10°C, y entonces se trató en forma de gotas con una solución acuosa de nitrito de sodio (3.45 g , 50 mmol). Esta solución se adicionó entonces a una solución de yoduro de potasio (8.13 g, 50 mmol) en agua (15 ml), se calentó a 60°C durante 2 horas, se enfrió y se extrajo con cloruro de metileno. La capa de cloruro de metileno se lavó con hidróxido de sodio al 10%, se lavó con tiosulfato de sodio 1 M, se lavó con ácido clorhídrio al 10%, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 7:3) para proporcionar 6.4 g del compuesto del título. H NMR (CDCI3) d 1 .69 (t, 1 H), 4.66 (d, 2H), 7.05 (t, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H).

Ejemplo 30C 4-fluoro-3-yodobenzaldehido El producto del Ejemplo 30B (6.4 g, 26 mmol) en cloroformo (300 ml) se trató con dióxido de manganeso (4.5 g , 50 mmol), se agitó durante la noche, se trató con una porción adicional de dióxido de manganeso (2.25 g), se agitó durante la noche, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato d etilohexano 1:4) para proporcionar 1.9 g del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3) d 7.23 (t, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.32 (dd, 1H), 9.91 (s, 1H).

Ejemplo 30D 5-(4-fluoro-3-yodofenil)-5, 0-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e.piridina- 4.6(7H.9H)-diona Una mezcla del producto 30% puro del Ejemplo 11B (tetrahidropiran 3,5-diona)(Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169) (0.365 g, 2. mmol), el producto del Ejemplo 30C (0.20 g, 0.80 mmol) y el producto de Ejemplo 11C (0.90 g, 0.80 mmol) en etanol (2 ml) se procesaron como s describe en el Ejemplo 29, para proporcionar el compuesto del título (0.08 g) como un sólido blanco. Pf > 260°C; 1H NMR (DMSO-de) d 4.05 (s, 4H), 4.50 (AB q, 4H), 4.90 (s, 1H), 7.15 (t 1H), 7.20 (m, 1H), 7.57 (dd, 1H), 10.10 (bs, 1H); MS (ESI+) m/z 442 (M + H)+; MS (ESI-) m/z 440 (M-H) "; Anal. Caled para C17H?3NO4FI: C, 46.28; H, 2.97; N, 3.17. Encontrado C.45,38; H, 3.68; N, 2.91.

Ejemplo 31 5-(5-bromo-2-hidroxifenil)-5,1Q-dihidro-1H,3H-dipiranof3.4-b:4,3-ejpiridna- 4,6(7H,9H)-diona Una mezcla de producto 30% puro del Ejemplo 1 1 B (tetrahidropiran-3,5-diona) (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1 163-1 169) (0.81 g, 1 .7 mmol), 5-bromosalicilaldehído (0.43 g, 2.2 mmol) y el producto del Ejemplo 1 1 C (0.20 g, 1.7 mmol) en etanol (4 ml), se calentó a 80°C durante 60 horas y entonces se permitió que permaneciera a temperatura ambiente durante 4 horas. El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con etanol y se secó para proporcionar el compuesto del título (0.12 g). Pf > 260°C; MS (ESI(+)) m/z 392 (M + H)+; MS (ESI(-)) m/z 390 (M-H)"; 1 H NMR (DMSO-de) d 4.03 (s, 4H), 4.48 (AB q, 4H), 4.93 (s, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.07-7.15 (m, 2H), 9.50 (s, 1 H), 10.09 (bs, 1 H); Anal. Caled para C?7H?4NO5Br: C, 52.06; H, 3.60; N, 3.57. Encontrado: C, 51 .81 ; H , 3.45; N, 3.48.

Ejemplo 32 5-r4-fluoro-3-(trifluorometil)fenin-5, 10-dihidro-1 H,3H-dipiranof3.4-b:4,3- e1piridina-4.6(7H.9H)-diona Una mezcla de producto 30% puro del Ejemplo 1 1 B (tetrahidropiran-3,5-diona) (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1 163-1 169) (0.81 g, 1.7 mmol), 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldehído (0.42 g, 2.2 mmol) y el producto del Ejemplo 1 1 C (0.20 g, 1 .7 mmol) en etanol (4 ml) se procesó como se describe en el Ejemplo 31 , para proporcionar el compuesto del título (0.12 g) como un sólido blanco. Pf > 260°C; MS (ESI(+)) m7z 384 (M+H)+, 401 (M + NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 382 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-d6) d 4.06 (s, 4H), 4.51 (AB q, 4H), 5.01 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.52 (d, 2H), 10.11 (bs, 1H); Anal. Caled para C18H?3NO4F4: C, 56.40; H, 3.42; N, 3.65. Encontrado: C, 56.13; H, 3.62; N, 3.45.

Ejemplo 33 5-(3,4-diclorofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano.3,4-b:4.3-ejpiridina- 4.6(7H,9H)-diona Una mezcla de producto 30% puro del Ejemplo 11B (tetrahidroiran- 3,5-diona) (Terasawa J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169) (0.81 g, 1.7 mmol), 3.4-diclorobenzaldehído (0.39 g, 2.2 mmol) y el producto del Ejemplo 11C (0.20 g, 1.7 mmol) en etanol (4 ml) se procesó como se describe en el Ejemplo 31, para proporcionar el compuesto del título (0.15 g) como un sólido blanco. Pf > 260°C; MS (ESI(+)) m/z 366 (M+H)+, 383 (M + NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 364 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-de) d 4.05 (s, 4H), 4.50 (AB q, 4H), 4.94 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 10.12 (bs, 1H); Anal. Caled para C?7H?3NO4CI20.375 C2H6O: C, 55.60; H, 4.01; N, 3.65.

Encontrado: C, 55.21; H, 3.64; N, 3.36.

Ejemplo 34 5-(2.1 ,3-benzoxadiazol-5-il)5.10-dihidro-1 H.3H-dipiranof3.4-b:4,3- e1piridina-4.6(7H.9H)-diona Una mezcla de tetrahidropiran-3,5-diona (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1 163-1 169) (0.27 g, 2.4 mmol), 2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-carboxaldehído (Gaseo, A.M. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. (1996), 31 , 3-10) (0.54 g, 2.9 mmol) y el producto del Ejemplo 1 1 C (0.27 g, 2.4 mmol) en etanol (3 ml) se procesó como se describe en el Ejemplo 29 para proporcionar el Ejemplo 29, para proporcionar el compuesto del título (0.088) como un sólido. Pf > 260°C; MS (ESI(-)) m/z 338 (M-H)'; 1 H NMR (DMSO-de) d 4.08 (s, 4H), 4.54 (AB q, 4H), 5.06 (s, 1 H), 7.61 (m, 2H), 7.97 (d, 1 H), 10.23 (bs, 1 H); Anal. Caled para C?7H?3N3O50.5 C2H6O: C, 59.15; H, 4.26; N, 1 1 .83. Encontrado: C, 59.09; H, 4.32; N, 11 .99.

Ejemplo 35 5-(5-nitro-2-tienil)-5, 10-dihidro-1 H.3H-dipiranof3,4-b:4,3-elpiridina- 4,6(7H,9H)-diona Una mezcla del Ejemplo 1 1 B 30% puro (tetrahidropiran-3,5-díona) (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1 163-1 169) (0.60 g, 1 .3 mmol), 5-nitro-2-tiofeno carboxaldehído (0.25 g, 1.6 mmol) y el producto del Ejemplo 1 1 C (0.15 g, 1.3 mmol) en etanol (3 ml), se procesó como se describe en el Ejemplo 29, para proporcionar el compuesto del título (0.087 g) como un sólido.

MS (ESI(+)) m/z 366 (M+NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 347 (M-H)'; 1H NMR (DMSO-de) d 4.10 (dd, 2H), 4.17 (d, 2H), 4.52 (AB q, 4H), 5.22 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 10.35 (s, 1H); Anal. Caled para Ci5H12N2O6S 0.25 H2O 0.25 C2H6O: C, 51.10; H, 3.87; n, 7.69. Encontrado: C, 51.04; H, 3.92; N, 7.41.

Ejemplo 36 5-(5-nitro-3-tienil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e.piridina- 4,6(7H,9H)-diona Una mezcla de producto 30% puro del Ejemplo 11B (tetrahidropiran- 3,5-diona) (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163-1169) (0.60 g, 1.3 mmol), 2-nitrotiofeno 4-carboxaldehído (0.25 g, 1.6 mmol) y el producto del Ejemplo 11C (0.15 g, 1.3 mmol) en etanol (3 ml), se procesó como se describe en el Ejemplo 29 para proporcionar el compuesto del título (0.084 g) como un sólido. Pf > 260°C; MS (ESI(+)) m/z 366 (M + NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 347 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-de) d 4.09 (AB q, 4H), 4.50 (Ab q, 4H), 5.01 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 10.15 (bs, 1H); Anal. Caled para C15H?2N2O6S 0.25 H2O: C, 51.06; H, 3.57; N, 7.94.

Encontrado: C, 51.33; H, 3.78; N, 7.57.

Ejemplo 37 1 , 1 -dióxido de 9-(4-fluoro-3-vodofenil)-2.3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4- b1tieno[2, 3-elpiridin-8(7H)-ona Ejemplo 37A 1 , 1 -dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-8-oxo-2,3, 5,7,8,9-hexahidro-4H- pirano[3,4-b1tieno[2, 3-e1piridina-4-carboxilato de ter-butilo Una mezcla del producto del Ejemplo 12C (0.040 g, 0.096 mmol), dicarbonato de di-ter-butílo (0.12 g, 0.55 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.0020 g, 0.016 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (2: 1 y entonces 1 : 1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (0.035 g), el cual se cristalizó al dejarse reposar. MS (ESI(+)) m/z 531 (M+NH4)+.

Ejemplo 37B 1 , 1 -dióxido de 9-[4-fluoro-3-(trimetilestanil)fenin-8-oxo-2, 3.5,7,8,9- hexahidro-4H-pirano[3,4-bltienof2,3-e1piridina-4-carboxilato de ter-butilo Una mezcla del producto del Ejemplo 37A (0.035 g, 0.068 mmol) en 1 ,4-dioxano anhidro (1 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se trató con hexametildiestaño (0.14 ml, 0.5 mmol), se trató con tetrakis(trifen¡lfosfina)paladio(0) (0.050 g, 0.043 m mol), se agitó a 100°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (3:2 hexanos:acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (0.031 g), el cual cristalizó al dejarse reposar. MS (ESI(+)) m/z 598 (M + H)+.

Ejemplo 37C 1 , 1 -dióxido de 9-(4-fluoro-3-yodofenil)-2, 3, 5,9-tetrahidro-4H-pirano.3,4- b1tieno[2, 3-elpiridin-8(7H)-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 37B (0.23 g , 0.038 mmol) en 1 % de ácido acético en metanol (25 ml), se trató con N-clorosuccinimida (0.010 g, 0.077 mmol), entonces se trató con yoduro de sodio (0.01 1 g, 0.077 mmol), se agitó durante 10 minutos, se trató con pentahidrato de tiosulfato de sodio pulverizado (0.020 g, 0.080 mmol), se agitó durante 10 minutos y se concentró a sequedad. El residuo se trató con ácido trifluoroacético (3 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se concentró a sequedad. El residuo se trató con ácido trifluoroacético (3 ml), se calentó suavemente en un baño de vapor durante 1 minuto, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (2% metanol y entonces 5% metanol en cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (0.0156 g). Pf > 260°C; MS (ESI(-)) m/z 460 (M-H)"; 1 H NMR (DMSO-de) d 2.77-2.90 (m, 1 H), 3.01 -3. 14 (m, 1 H), 3.32-3.43 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.49 (AB q , 2H), 4.87 (s , 1 H), 7. 1 6 (t, 1 H), 7.24 (m , 1 H), 7.59 (dd, 1 H) , 10. 13 (bs, 1 H); Anal. Caled para C?6H?3NO4SFI: c, 41.66; H, 2.84; N, 3.04. Encontrado: C, 41.28; H, 2.79; N, 2.87.

Ejemplo 38 Hidrocloruro de 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,3,5,7,8,9-hexahidro-1H- ciclopenta?rb1[1,71naftiridina-4,6-diona Ejemplo 38A 2-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,3.5.7,8,9-hexahidro-1H- ciclopenta[b1[1,71naftiridina-4,6-diona Una mezcla de 3-amino-2-ciclopenten-1-ona (Kikani, B.B., Synthesis (1991), 2, 176) (0.78 g, 8 mmol), 3-cloro-4-fluorobenzaldehído (1.12 g, 8 mmol) y N-bencilpiperidina-3,5-diona (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458-7464) (1.78 g, 8 mmol) en etanol (8 ml), se procesó como en el Ejemplo 5A para proporcionar 1.8 g del compuesto del título. MS (ESI(-)) m/z 421 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-de) d 2.3 (m, 2H), 2.5-2.72 (m, 2H), 3.07 (Abqu, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.42 (m, 7H), 10.28 (s, 1H).

Ejemplo 38B 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,6-dioxo-1.3,4,5.6,7,8,9-octahidro-2H-ciclopentaíbU1,7lnaftiridina-2-carboxilato de (1R,2S,5R)-5-metil-2-(1-metil- 1-feniletil)ciclohexilo El producto del Ejemplo 38A (1 .8 g, 4.3 mmol) se procesó como en el Ejemplo 5B para proporcionar 0.2 g del compuesto del título como el isómero menos polar. MS (ESI(-)) m/z 589 (M-H)\ Ejemplo 38C Hidrocloruro de 5-(3-cloro-4-f luorof enil)-2, 3, 5,7,8, 9-hexah id ro-1 H- ciclopenat[bU1 ,7lnaftiridina-4,6-diona El producto del Ejemplo 38b (0.2 g, 0.33 mmol) se trató con 48% de bromuro de hidrógeno en ácido acético (4 ml), se agitó durante 72 horas, se neutralizó con hidróxido de amonio concentrado y se extrajo con cloruro de metileno (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron. La purificación del residuo en gel de sílice (10% etanol/cloruro de metileno saturado amoníaco) proporcionó el compuesto del título (0.3 g), el cual se conviritó a la sal de HCl. MS (ESI(-)) m/z 331 (M-H)"; 1 H NMR (DMSO-de) d 2.28 (t, 2H), 2.52-2.7 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.68 (s, 1 H), 7.2 (m , 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 10.18 (s, 1 H); Anal. Caled para C?7H?4N2FCIO2 HCl 2H2 O: C, 50.49; H, 4.51 ; N, 6.73. Encontrado: C, 49.52; H, 4.26; N, 6.09.

Ejemplo 39 Hidrocloruro de 9-(3-bromo-4-f luorof enil)-5,6,7,9-tetrahidrofurof 3,4- b.f 1 , 71naftiridina-1 .8(3H,4H)-diona Ejemplo 39A 7-bencil-4-(3-bromo-4-f luorof eni l)-2-metil-5-oxo-1 ,4,5.6,7,8- hexahidrof l ,71naftiridina-3-carboxilato de metilo Una solución de 3-aminocrotonato de metilo (0.58 g, 5 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (1 .0 g, 5 mmol) y N-bencilpiperidina-3,5-diona (Ziegler, J. Amer. Chem . Soc. (1973), 95, 7458-7464), (1 .1 g , 5 mmol) en etanol (5 ml), se calentó a reflujo en un tubo sellado durante 24 horas y se concentró. La purificación del residuo en gel de sílice, levigando con 5% etanol/cloruro de metileno, proporcionó el compuesto del título (1 .3 g) como una espuma amarilla. MS (ESI(-)) m/z 485 (M-H)".

Ejemplo 39B 6-bencil-9-.3-bromo-4-florofenil)-5,6,7,9-tetrahidrofuro, 3,4b-M .7 ,naftiridina- 1 ,8(3H,4H)-diona Una solución del producto del Ejemplo 39A (3.1 g, 6.3 mmol) en cloroformo (50 ml) se enfrió a 0°C, se trató con tribromuro de piridinio al 90% (2.45 g, 6.9 mmol), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas y se lavó con agua. La capa de cloroformo se aisló, se secó (MgSO4), se filtró, se sometió a reflujo durante 16 horas y se enfrió en un baño de hielo. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (2.1 g) como cristales de color tostado. MS (ESI(-)) m/z 467 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-de) d 3.08 (AB q, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.65 (d, 2H), 4.7 (s, 1 H), 4.9 (AB q, 2H), 7.3 (m, 7H), 7.47 (m, 1 H), 10.1 (1 H).

Ejemplo 39C Hidrocloruro de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidrofuro[3,4- b1. 1 .71naftiridina-1 .8(3H.4H)-diona Una solución de producto del Ejemplo 39B (0.35 g, 0.75 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se trató con cloroformato de vinilo (0.1 ml, 1 .2 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró a sequedad, se trató con etanol (10 ml), se trató con HCl 6N (3 ml), se sometió a reflujo durante 5 horas y se concentró a sequedad. La purificación del residuo en gel de sílice (10:90: 1 etanol/cloruro de metileno/hidróxido de sodio saturado) proporcionó el compuesto del título (0.08 g), el cual se convirtió a la sal de HCl. Pf 255-257°C; MS (ESI(-)) m/z 377 (M-H)"; 1 H NMR (DMSO-de) d 3.2 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.7 (s, 1 H), 4.83 (d, 1 H), 4.99 (d, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.49 (dd, 1 H), 10.25 (s, 1 H); Anal. Caled para C?6H? 1 N2FBrO3 HCl 0.5 C2H5OH: C, 46.65; H, 3.45; N, 6.40. Encontrado: C, 46.99; H, 3.69; N, 6.42.

Ejemplo 40 Hidrocloruro de 9-( 3-bromo-4-f luorof enil)-5, 6,7, 9-tetra hidrof uro[3, 4- blí1 .7lnaftiridina- 1 ,8(3H.4H)-diona Ejemplo 40A 9-(3-bromo-4-f luorof enil)-1 .8-dioxo-1.4.5.7,8, 9-hexahidrofurof 3,4- bU1 .7lnaftiridina-6(3H)-carboxilato de (1 R,2S.5R)-5-metil-2-(1 -metil-1 - feniletil)ciclohexilo Una solución del producto del Ejemplo 39C (1 .46 g, 2.13 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) se trató con cloroformato de 8-fenilmentol, preparado a partir de (-)-d-fenilmentol como se describe en (Yamamoto, Y. , J. Amer. Chem. Soc. (1992), 1 14, 121 -125) (1 .1 g, 3.74 mmol), se sometió a reflujo durante 36 horas, se filtró para remover el material de inicio sin reaccionar y se concentró. La purificación del residuo en gel de sílice (9:9:2 cloruro de metileno/acetato de etilo/hexano), proporcionó el compuesto del titulo (0.46 g) como el diastereómero menos polar. MS (ESI(-)) m/z 635 (M-H)".

Ejemplo 40B Hidrocloruro de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidrofuro[3,4- blM ,71naftiridina-1 , 8(3H,4H)-diona Una solución del producto del Ejemplo 40A (0.4 g, 0.63 mmol) en ácido acético (2 ml), se trató con ácido bromhídrico al 48% (0.5 ml), se calentó a 60°C durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con hidróxido de amonio saturado y se extrajo con cloroformo (1 0 ml) . La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (20:80: 1 etanol/cloruro de metiieno/hidróxido de amonio saturado) para proporcionar el material de inicio sin reaccionar (0.21 g) y el compuesto del título (0.05 g), el cual se convirtió a la sal de HCl. MS (ESI(-)) m/z 379 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-d6)(base libre) d 3.25 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.7 (s, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.5 (dd, 1H), 10.23 (s, 1H); Anal. Caled para C?6HnN2BrFO3 HCl H2O: C, 44.42; H, 3.26; N, 6.47. Encontrado: C, 44.74; H, 3.93; N, 6.51.

Ejemplo 41 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-7,7-dimetil-5,8,9,10-tetrahidro-1H-piranoí3,4- b1quinolina-4,6(3H,7H)-diona Una mezcla del producto del Ejemplo 11C (0.16 g, 1.4 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.29 g, 1.4 mmol), 4,4-dimetil-1 ,3-ciclohexanodiona (2.0 g, 1.4 mmol) y etanol (18 ml), se calentó a 80°C durante 60 horas, se enfrió, se concentró hasta un aceite y se trituró con 3:1 etanol/dietiléter (3x). El sólido resultante se secó para proporcionar el compuesto del título (0.11 g) como un sólido amarillo. Pf >260°C; MS (DCI/NH3) m/z 420 (M'H)+; H NMR (DMSO-de) d 9.76 (br s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J=6.8, 2.0 Hz), 7.24- 7.13 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.46 (AB q, 2H, JAB=11.2, dvAB=15.9 Hz), 4.01 (s, 2H), 2.68-2.48 (m, 2H), 1.78 (t, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) d 199.7, 191.2, 155.9, 149.9, 1445, 131.9, 128.5, 116.2, 110.1, 108.6, 107.2, 107.0, 71.2, 63.2, 39.6, 34.0, 31.4, 24.7, 24.0, 23.1; Anal. Caled para C20H19BrFNO3: C, 57.16; H, 4.56; N, 3.33. Encontrado: C, 57.10; H, 4.70; N, 3.19.

Ejemplo 42 (9R)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,9-dihidro-3H-furo[3,4-blpirano[4,3- elpiridina-1 ,8(4H,7H)-diona Los enantiómeros del Ejemplo 25C se separaron mediante cromatografía quiral en una columna Chiralpak AS (5.0 cm de diámetro interno, 50 cm de longitud, empaque de 20 mieras) usando 80:20 de hexano.etanol a una velocidad de flujo de 1 1 7 ml/minuto como la fase móvil . Se usó un total de 227 mg en 1 00 ml de etanol caliente (tres inyecciones de 20 ml, 40 ml y 40 ml) para proporcionar el isómero de movimiento más rápido, el cual se repurificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 1 %-2% y 5% metanol en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título (0.080 g). MS (ESI(+)) m/z 380 (M+H)+, 397 (M+NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 378 (M-H)'; 1H NMR (DMSO-de) d 4.06 (s, 2H), 4.54 (AB q, 2H), 4.75 (s, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 5.03 (d , 1 H), 7.28 (d, 2H), 7.48 (d, 1 H), 10.50 (s, 1 H); Anal. Caled para C?6Hn NO4FBr 0. 1875 CH2CI2: C, 49.09; H, 2.89; N, 3.54. Encontrado: C, 49.1 1 ; H, 2.93; N, 3.17.

Ejemplo 43 (9S)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,9-dihidro-3H-furo[3,4-b ,piranoí4,3- elpiridina- 1 ,8(4H.7H)-diona El compuesto del título (0.080 g) se proporción como el enantiómero de movimiento más lento a partir del procedimiento descrito en el Ejemplo 42. MS (ESI(+)) m/z 380 (M+H)\ 397 (M + NH4)+; MS (ESI(-)) m/z 378 (M-H)'; 1 H NMR (DMSO-d6) d 4.06 (s, 2H), 4.54 (AB q, 2H), 4.75 (s, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 7.28 (D, 2H), 7.48 (d, 1 H), 10.50 (s, 1 H); Anal. Caled para C16Hn NO4FBr 0.125 CH2CI2; C, 49.56; H, 2.90; N, 3.58. Encontrado: C, 49.54; H, 3.07; N, 3.27.

Ejemplo 44 10-(3-cloro-4-fluorofenil)-3.4,6, 10-tetrahidro-2H-piranor3,4- blí1 ,61naftiridina-1 ,9(5H,8H)-diona Una mezcla del producto del Ejemplo 1 1 C (0.023 g, 0.2 mmol), piperidina-2,4-díona (Nakagawa, S. , Heterocycles (1979), 13, 477-495) (0.23 g, 0.2mmol), 3-cloro-4-fluorobenzaldehído (0.032 g, 0.2 mmol) y etanol (2 ml), se calentó a 80°C durante 60 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con etanol y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI(+)) m/z 349 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 347 (M-H)'; 1 H NMR (DMSO-de) d 2.34-2.57 (m, 2H), 3.1 3-3.28 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.45 (AB q, 2H), 4.96 (s, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.17 (ddd, 1 H), 7.26 (t, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 9.55 (s , 1 H).

Ejemplo 45 10-(3.4-diclorofenil)-3.4.6.10-tetrahidro-2H-pirano.3.4-bU1,6lnaff?ridina- 1.9.5H.8H)-diona El Ejemplo 11C se procesó como en el Ejemplo 44, pero substituyento 3,4-diclorobenzaldehído por 3-cloro-4-fluorobenzaldehído, para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI(+)) m/z 365 (M+H)+; MS (APCI(-)) m/z 363 (m-H)'; 1H NMR (DMSO-d6) d 2.36-2.58 (m, 2H), 3.14-3,26 (m, 2H), 4.00 (AB q, 2H), 4.45 (AB q, 2H), 4.96 (s, 1H); 7.09 (D, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 9.57 (s, 1H).

Ejemplo 46 10-f4-cloro-3-(trifluorometil)fenill-3,4,6,10-tetrahidro-2H-piranof3,4- b..1,6.naftiridina-1,9(5H.8H)-diona El Ejemplo 11C se procesó como en el Ejemplo 44, pero substituyendo 4-cloro-3-(trifluorometil)benzaldehído por 3-cloro-4-fluorobenzaldehído, para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI(+)) m/z 399 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 397 (M-H)'; 1H NMR (DMSO-de) d 2.36-2.58 (m, 2H), 3.15-3.26 (m, 2H), 4.00 (AB q, 2H), 4.45 (AB q, 2H), 5.02 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 9.60 (s, 1H).

Ejemplo 47 10-(4-cloro-3-nitrofenil)-3.4.6.10-tetrahidro-2H-pirano[3.4-biri,61naftiridina- 1.9.5H.8H)-diona El Ejemplo 11C se procesó como en el Ejemplo 44, pero substituyendo 4-cloro-3-nitrobenzaldehído por 3-cloro-4-fluorobenzaldehído para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI(-)) m7z 374 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-de) d 2.42-2.57 (m, 2H), 3.16-3.30 (m, 2H), 4.01 (AB q, 2H), 4.46 (AB q, 2H), 5.03 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 9.62 (s, 1H).

Ejemplo 48 10-(3,4-dibromofenil)-3,4.6,10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b1í1,61naftiridina- 1,9(5H,8H)-diona El Ejemplo 11 C se procesó como en el Ejemplo 44, pero substituyendo 3,4-dibromobenzaldehído por 3-cloro-4-fluorobenzaldehído, para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI(+)) m/z 453 (m + H)+; MS (APCI(-)) m/z 451 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-de) d 2.41-2.57 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 4.00 (AB q, 2H), 4.45 (AB q, 2H),4.93 (s, 1H), 7.09 (bs, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 9.56 (s, 1H).

Ejemplo 49 10-(5-nitro-3-tienil)-3,4.6.10-tetrahidro-2H-piranor3,4-bl,1,6.naftiridina- 1.9(5H,8H)-diona El Ejemplo 11 C se procesó como en el Ejemplo 44, pero substituyendo 5-nitrotiofen-3-carboxaldehído por 3-cloro-4-fluorobenzaldehído, para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI(+)) m/z 348 (M+H)+; MS (APCI(-)) m/z 346 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-de) d 2.39-2.54 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.42 (AB q, 2H), 5.00 (s, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 9.69 (bs, 1 H).

Ejemplo 50 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,8,9,10-tetrahidro-1 H-tiopirano[3,4-b1quinolina- 4,6(3H,7H)-diona Una mezcla de tiopiran-3,5-diona (Fehnel, E.A. , J. Amer. Chem. Soc. (1955), 77, 4241 -4244) (0.12 g, 1.0 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.20 g, 1 .0 mmol), 3-amino-2-ciclohexen-1 -ona (0.1 1 g, 1 .0 mmol) y etanol (5 ml, se calentó a 80°C en un tubo sellado durante 60 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con etanol y se secó durante 16 horas bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título (0.13 g). MS (APCI(+)) m7z 408 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 406 (M-H)'; 1H NMR (DMSO-de) d 1 .77-1 .88 (m, 1 H), 1 .89-1 .98 (m, 1 H), 2.25 (dd, 2H), 2.46-2.62 (m, 2H), 3.10 (dd, 1 H), 3.48 (ddd, 2H), 3.82 (d, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 7. 15-7.24 (m, 2H), 7.41 (dd, 1 H), 9.71 (s, 1 H); Anal. Caled para C?8H15BrFNO2S: C, 52.95; H, 3.70; N, 3.43. Encontrado: C, 52.81; H, 3.79; N, 3.17.

Ejemplo 51 5-(3-bromo-4-f luorof eni l)-5, 7,8, 9-tetrahidrociclopenta[bltiopirano[4, 3- elpiridina-4,6(1H,3H)-diona Se procesó tiopiran-3,5-diona (Fehnel, E.A., J. Amer. Chem. Soc, (1955), 77, 4241-4244) (0.12 g, 1.0 mmol) como se describe en el Ejemplo 50, pero substituyendo 3-amino-2-ciclopenten-1-ona por 3-amino-2-ciclohexen-1-ona para proporcionar un sólido. El sólido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 1:1 acetona:cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título (0.13 g). MS (APCI(+)) m/z 394 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 392 (M-H)*; 1H NMR (DMSO-d6) d 2.28 (t, 2H), 2.48-2.73 (m, 2H), 3.14 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 4.72 (s, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 10.27 (s, 1H); Anal, caled, para d7H13NO2SFBr: C, 51.79; H, 3.32; N, 3.55. Encontrado: C, 51.46; H, 3.49; N, 3.39.

Ejemplo 52 10-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-3,4,6,10-tetrahidro-2H-pirano,3,4- b..1,61naftiridina-1,9(5H,8H)-diona El Ejemplo 1 1 C se procesó como en el Ejemplo 44, pero substituyendo 3-bromo-4-fluorobenzaldehído por 3-cloro-4-fluorobenzaldehído, para proporcionar el compuesto del título (0.79 g). MS (APCI(+)) m/z 393 (M+H)+; MS (APCI(-)) m/z 391 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-de) d 2.38-2.60 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.45 (AB q, 2H), 4.95 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.16-7.28 (m, 2H), 7.41 (dd, 1 H), 9.59 (s, 1 H); Anal. Caled para C?7H?4N2O3FBr: C, 51 .93; H, 3.59; N, 7.12. Encontrado: C, 51 .68; H, 3.83; N, 7.10.

Determinación de la actividad de abertura de canal de potasio Ensayos de la hiperpolarización de la membrana Los compuestos fueron evaluados para actividad de abertura de canal de potasio usando células de vejiga urinaria de conejillos de Indias, cultivadas, primarias. Para la preparación de células de músculo suave de vejiga urinaria, las células urinarias fueron removidas de conejillos de Indias (Hartley, Charles River, Wilmington, MA) pesando 300-400 gramos (g) y se colocaron en solución de Krebs libre de Ca2+, helada (Composición, milimolar (mM): KCl , 2.7; KH2PO4, 1 .5; NaCI, 75; Na2HPO4, 9.6; Na2H PO4.7H2O, 8; MgSO4, 2; glucosa, 5; H EPES, 1 0; pH 7.4). Las células se aislaron mediante disociación enzimática (Klockner, U . e Isenberg , G. , Pflugers Arch. (1985), 405, 329-339). La vejiga se cortó en pequeñas secciones y se incubaron en 5 mililitros (ml) de la solución de Krebs conteniendo 1 miligramo por mililitro (mg/ml) de colagenasa (Sigma, St. Louis, MO) y 0.2 mg/ml de pronasa (Calbiochem, La Jolla, CA) con agitación continua en un incubador celular durante 30 minutos. La mezcla se centrifugó entonces a 1300 x g durante 5 minutos, y la pella se resuspendió en solución amortiguada de fosfato de Dulbeco (PBS) (GIBCO, Gaithersburg, MD) y se recentrifugó para remover la enzima residual. La pella celular se resuspendió en 5 ml de medio de crecimiento (composición: medio Eagle modificado de Dulbecco complementado con 10% de suero bovino fetal, 100 unidades/ml de penicilina, 100 unídades/ml de estreptomicina y 0.25 mg/ml de anfotericina B) y se disoció adicionalmente al pipetear la suspensión a través de una pipeta de Pasteur pulida a flama y pasándola a través de una membrana de malla de polipropileno (Spectrum, Houston, TX). La densidad celular se ajustó a 100, 000 células/ml mediante resuspensión en medio de crecimiento. Las células se platinaron en placas de 96 cavidades, negras, de fondo transparente (Packard) para estudios de potencial de membrana a una densidad de 20,000 células/cavidad y se mantuvieron en un incubador celular con 90% de aire: 10% de CO2 hasta que fueron confluentes. Se confirmó que las células eran de tipo de músculo suave mediante manchado citoesquelético usando una actina de músculo suave anti humana-a de ratón monoclonal (Biomeda, Foster City, CA). La actividad funcional en los canales de potasio se midió al evaluar los cambios en el potencial de membrana usando el colorante de bis-oxonol DiBAC(4)3 (Molecular Probes) en un sistema de ensayo cinético basado en células, de 96 cavidades, usando un Lector de Placa de Imagen Fluorescente (FLIPR) (K.S. Schroeder et al. , J. Biomed. Screen. , v. 1 pp. 75-81 (1996)). DiBAC(4)3 es una sonda potenciométrica aniónica que se divide entre células y solución extracelular en una manera dependiente del potencial de membrana. Con potencial de membrana creciente (por ejemplo, depolarización de K+), la sonda se divide además en la célula; esto se mide como un aumento en la fluorescencia debido a la interacción con lípidos y proteínas ¡ntracelulares. De manera adversa, el potencial de membrana decreciente (hiperpolarización mediante abridores de canal de potasio) evoca una disminución en la fluorescencia. Las células de vejiga urinaria de conejillos de Indias, confluentes, cultivadas en placas de 96 cavidades, negras, con fondo transparente, se enjuagaron dos veces con 200 ml de amortiguador de ensayo (composición, mM: HEPES, 20; NaCI, 120; KCl, 2; CaCI2, 2; MgCI2, 1 ; glucosa, 5; pH 7.4 a 25°C) conteniendo DiBAC(4)3 5 µM y se incubaron con 180 ml del amortiguador en un incubador celular durante 30 minutos a 37°C, para asegurar una distribución de colorante a través de la membrana. Después de registrar la fluorescencia de la línea de base durante 5 minutos, los compuestos de prueba o referencia, preparados a 10 veces la concentración en el amortiguador de ensayo, se adicionaron directamente a las cavidades. Cambios en la fluorescencia se monitorearon durante unos 25 minutos adicionales. Las respuestas de hiperpolarización se corrigieron por cualquier ruido de soporte y se normalizaron a la respuesta observada con 10 µM del compuesto de referencia P 1 075 (asignado como 1 00%), un potente abridor de canales de KATP de músculo suave (Quast et al. , Mol. Pharmacol. , v. 43 pp. 474-481 (1993)). De manera rutinaria, cinco concentraciones de P1075 o compuestos de prueba (diluciones logarítmicas o medio-logarítmicas) fueron evaluadas y los valores de hiperpolarización de estado estable máximos se calcularon mediante análisis de regresión no lineal usando una ecuación sigmoidal de cuatro parámetros. Se reporta la respuesta EC50 micromolar máxima de cada compuesto (expresada como % relativo a P1075). Se prepararon soluciones madre de compuestos en 100% de DMSO y se realizaron diluciones adicionales en el amortiguador de ensayo y se adicionaron a una placa de 96 cavidades.

Tabla 1 Hiperpolarización de membrana (MHP) en células de vejiga de conejillos de Indias (IGPB) Modelos funcionales in vítro Los compuestos se evaluaron por actividad funcional de abertura de canales de potasio, usando tiras de tejido obtenidas de vejigas de cerdo Landrace. Las vejigas de cerdo Landrace fueron obtenidas de cerdos Landrace hembras de 9-30 kg. Los cerdos Landrace fueron sometidos a eutanasia con una inyección intraperitoneal de solución de pentobarbital, Somlethal®, J.A. Webster Inc. , Sterlíng MA. La vejiga completa se removió y se colocó inmediatamente en solución de bicarbonato de Krebs Ringer (composición, mM: NaCI, 120; NaHCO3, 20; dextrosa, 1 1 ; KCl, 4.7; CaCI2, 2.5; MgSO4, 1 .5; KH2PO4, 1 .2; K2EDTA, 0.01 , equlibrada con 5% CO2/95% O2, pH 7.4 a 37°C). Se incluyó propranolol (0.004 mM) en todos los ensayos para bloquear los ß-adrenoceptores. Se desecharon las porciones trigonales y de domo. Se prepararon tiras de 3-5 milímetros (mm) de ancho y 20 mm de largo a partir del tejido restante cortado en una manera circular. Se removió la capa de mucosa. Se fijó un extremo a una barra de vidrio estacionaria y el otro a un transductor Grass FT03 a una precarga basal de 1 .0 g. Se incluyeron dos electrodos paralelos de platino en la barra de vidrio estacionaria para proporcionar la estimulación de campo de 0.05 Hz, 0.5 mili-segundos a 20 volts. Esta estimulación de baja frecuencia produjo una respuesta de crispamiento estable de 100-500 centigramos. Se permitió que los tejidos se equilibraron durante al menos 60 minutos y se iniciaron con KCl 80 mM. Se generó una curva de respuesta de concentración de control (acumulativa) para cada tejido usando el abridor de canal de potasio P1075, como el agonista de control.

P1075 eliminó completamente el crispamiento estimulado en una forma dependiente de la dosis sobre un rango de concentración de 10'9 a 10"5 M usando incrementos medio logarítmicos. Después de un periodo de enjuague de 60 minutos, se generó una curva de respuesta de concentración (acumulativa) para el agonista de prueba en la misma forma que aquélla usada para el agonista de control P1075. Se reporta la eficacia máxima de cada compuesto (expresada como % relativo a P1075). La cantidad de agente necesario para provocar 50% de la respuesta máxima del agente (ED50) se calculó usando "ALLFIT" (DeLean et al. , Am. J. Physiol. , 235, E97 (1980)), y las potencias de agonistas se expresaron como pD2 (el logaritmo negativo). Las potencias de agonistas también fueron expresadas como un índice relativo a P1075. El índice se calculó al dividir la ED50 para P1075 entre la ED50 para el agonista de prueba en un tejido dado. Cada tejido se usó solo para un agonista de prueba, y los índices obtenidos de cada tejido se promediaron para proporcionar un índice promedio de potencia. Estos datos fueron mostrados en la Tabla 2.

Tabla 2 Actividad funcional de abertura de canales de potasio en tiras de vejiga aisladas Como se muestra por los datos en las Tablas 1 y 2, los compuestos de esta invención reducen las contracciones estimuladas de la vejiga mediante la abertura de los canales de potasio, y por lo tanto, pueden tener utilidad en el tratamiento de los síntomas y/o enfermedades prevenidos por o mejorados con los abridores de canales de potasio. El término "portador farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, significa un relleno sólido, semi-sólido o líquido, diluyente, material encapsulante o formulación auxiliar de cualquier tipo, no tóxico, inerte. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como, carboximetil celulosa de sodio, celulosa de etilo y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras supositorias; aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles, tales como propilenglicol esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agente amortiguadores, tales como, hidróxido de magnesio e hidróxido d aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de amortiguador de fosfato así como otros lubricantes compatibles, tales como lauril sulfato de sodio estearato de magnesio, así como también pueden estar presentes en l composición agentes colorantes, agentes de liberación, agentes d recubrimiento, agentes endulzantes, saborizantes y aromatizantes conservadores y antioxidantes, de acuerdo con el juicio del formulador. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas, la cuales comprenden compuestos de la presente invención formulados junt con uno o más portadores no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. La composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para administració oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o par administración rectal. Además se incluyen dentro del alcance de la presente invención, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de lo compuestos de fórmula l-VIII preparados y formulados en combinación co una o más composiciones no tóxicas, farmacéuticamente aceptables. La composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para administració oral en forma sólida o liquida, para inyección parenteral o par administración rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden se administradas a humanos y otros mamíferos de manera oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, ungüentos o gotas), bucal o como una atomización oral o nasal. El término "de manera parenteral", como se usa en la presente, se refiere a modos de administración, los cuales incluyen infusión e inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutánea ¡ntraarticular. Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles, farmacéuticamente aceptables y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados, incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como, aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de surfactantes. Estas composiciones también pueden contener auxiliares, tales como agentes conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede ser asegurada mediante varios agentes antibacterianos y antifungales, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isot?nicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser lograda mediante el uso de agentes retardantes de la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un medicamento, frecuentemente es deseable alentar la absorción del medicamento de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con una pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del medicamento depende entonces de su velocidad de disolución, la cual, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. De manera alternativa, la absorción retardada de una forma de medicamento administrada de manera parenteral se logra al disolver o suspender el medicamento en un vehículo oleoso. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos. Si se desea, y para una distribución más efectiva, los compuestos de la presente invención pueden estar incorporados en sistemas de liberación lenta o entrega enfocada, tales como, matrices poliméricas, liposomas y microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril, inmediatamente antes de usarse. Los compuestos activos también pueden estar en forma micro encapsulada, si es apropiado, con uno o más excipientes como se not antes. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, dragees, cápsulas, pildoras y granulos, pueden prepararse con recubrimientos y corazas, tale como recubrimientos entéricos, recubrimientos controladores de liberació y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activ puede mezclarse al menos con un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, substancias adicionales diferentes a diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de tableteado otros auxiliares de tableteado, tal como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Opcionalmente pueden contener agentes opacantes y también pueden se de composición tal, que liberan el o los ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal en una manera retardada. Ejemplos de composiciones incrustantes que pueden se usadas, incluyen substancias poliméricas y ceras. Las formas de depósitos inyectables se hacen al formar matrices microencapsuladas del medicamento en polímeros biodegradables, tales como, poliláctido-poliglic?lido. Dependiendo de la proporción de medicamento a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación de medicamento. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósitos inyectables también se preparan al atrapar al medicamento en liposomas o microemulsiones, las cuales son compatibles con tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de usarse. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, pueden formularse suspensiones acuosas u oleosas, inyectables, estériles, de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril, en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse, se encuentran agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio isotónica y U. S.P. Además, aceites fijos, estériles, son empleados convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este fin, cualquier aceite fijo, blando, puede emplearse incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tal como ácido oleico, se usan en la preparación de inyectables. Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla al menos con un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a rellenos o extensores, tales como, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) ligantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; c) humectantes, tales como glicerol; d) agentes desintegrantes, tales como, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca; ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de solución, tal como parafina; f) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes, tales como, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes, tales como arcilla de bentonita y caolín; e i) lubricantes, tales como, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, políetilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina de relleno suave y duro, usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólida de tabletas, dragees, cápsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y corazas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener de manera opcional, agentes opacantes y también pueden ser de una composición de manera que liberen solamente el o los ingredientes activos, o preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal en una manera retardada. Ejemplos de composiciones incrustantes que pueden usarse incluyen substancias poliméricas y ceras. Las composiciones para administración rectal o vaginal son, de preferencia, supositorios, los cuales pueden ser preparados al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes, adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera supositoria, los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal, y por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes, tales como, por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir auxiliares, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agente endulzantes, saborizantes y aromatizantes. Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmic de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, atomizadores, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portado farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador o amortiguado necesario, según pueda requerirse. La formulación oftálmica, gotas para oídos, ungüentos, polvos y soluciones para ojos, también son contemplados por estar dentro del alcance de esta invención. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, silícones, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y atomizaciones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como, lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas substancias. Las atomizaciones pueden contener adicionalmente, los propulsores acostumbrados, tales como clorofluorohidrocarburos. Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar entrega controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden hacerse al disolver o dispensar el compuesto en un medio apropiado. También pueden usarse intensificadores de absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada ya sea al proporcionar una membrana controladora de velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz polimérica o gel. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en la forma de liposomas. Como es sabido en la técnica, los liposomas generalmente son derivados de fosfolípidos u otras substancias lipídicas. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable, capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, estabilizantes, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y fosfatidilcolinas (lecitinas) naturales y sintéticos usados por separado o juntos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica.

Ver, por ejemplo, Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology (Métodos en biología celular), volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y., (1976), p 33 et seq. El término "catión farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, se refiere a un ion inorgánico u orgánico, cargado de manera positiva, que generalmente es considerado adecuado para consumo humano. Ejemplos de cationes farmacéuticamente aceptables son hidrógeno, metales alcalinos (litio, sodio y potasio), magnesio, calcio, ferroso, férrico, amonio, alquilamonio, dialquílamonio, trialquilamonio, tetraalquilamonio, dietanolamonio y colina. Los cationes pueden ser intercambiados mediante métodos conocidos en la técnica, tales como, intercambio de iones. Los términos "sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables", como se usa en la presente, se refiere a sales de carboxilato, sales de adición de aminoácido, zwitteriones, esteres y amidas de compuestos de fórmula l-VIII, los cuales son, dentro del alcance de juicio médico acertado, adecuados para usarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, son coextensos con una proporción riesgo/beneficio razonable, y son efectivos para su uso pretendido. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, se refiere a sales que son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1 -19 (1977)). Ejemplos de sales de adición de ácido, no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o al usar otros métodos usados en la técnica, tal como, intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen nitrato, bisulfato, borato, formato, butirato, valerato, 3-fenilpropionato, alcanforato, adipato, benzoato, oleato, palmitato, estearato, laurato, lactato, fumarato, ascorbato, aspartato, nicotinato, p-toluenosulfato, alcanforsulfonato, metanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, gluconato, glucoheptonato, lactobionato, glicerofosfato, pectinato, laurilsulfato y similares, sales metálicas tales como, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio o sales de amino, tales como sales de amonio, trietilamina y similares, todas las cuales pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales. El término "éster farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, se refiere a esteres de compuestos de la presente invención, los cuales se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos compuestos que se descomponen rápidamente en el cuerpo humano, para dejar el compuesto padre o una sal del mismo. Ejemplos de esteres no tóxicos, farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen alquilésteres y C5-a-C7 cicloalquilésteres, aunque se prefieren C?-a-C4 alquilésteres. Los esteres de los compuestos de fórmula l-VIll pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales. El término "amida farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, se refiere a amidas no tóxicas de la presente invención derivadas de amoníaco, C?-a-C6 alquilaminas primarias y C?-a-C6 dialquilaminas secundarias. En el caso de las aminas secundarias, la amina también puede estar en la forma de un heterociclo de 5 o 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno. Se prefieren amidas derivadas de amoníaco, C?-a-C3 alquilamidas primarias y C?-a-C2 dialquilamidas secundarias. Las amidas de los compuestos de fórmula I-VIII pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales. Se pretende que las amidas de la presente invención también incluyan derivados de péptidos y aminoácidos de los compuestos de fórmula l-Vlll .

El término "promedicamento farmacéuticamente aceptable" o "promedicamento", como se usa en la presente, representa aquellos promedicamentos de los compuestos de la presente invención, los cuales son, dentro del alcance de juicio médico acertado, adecuados para usarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, coextensos con una proporción riesgo/beneficio razonable, y son efectivos para su uso pretendido. Los promedicamentos de la presente invención pueden ser transformados rápidamente in vivo al compuesto padre de la fórmula anterior l-VIII, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Una discusión profunda se proporciona en (T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (Promedicamentos como sistemas de entrega novedosos), V. 14 de la A. C.S. Symposium Series y en Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design (Portadores bio-reversibles en diseño de medicamentos), American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987)). El término "grupo éster de promedicamento", como se usa en la presente, se refiere a cualquiera de varios grupos formadores de éster que son hidrolizados bajo condiciones fisiológicas. Ejemplos de grupos éster de promedicamento incluyen pivoloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo, así como otros de tales grupos conocidos en la técnica. Otros ejemplos de grupos éster de promedicamento pueden encontrarse en el libro ("Pro-drugs as Novel Delivery Systems" (Promedicamentos como sistemas de entrega novedosos), por Higuchi y Stella), citado antes.

Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, atomizadores, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador, amortiguador o propulsor necesario que pueda ser requerido. También se contemplan como que están dentro del alcance de esta invención, formulaciones oftálmicas, ungüentos, polvos y soluciones para ojos. Los niveles de dosificación reales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse, con el fin de obtener una cantidad del o los compuestos activos, la cual sea efectiva para alcanzar la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composiciones y modo de administración particulares. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la severidad de la condición siendo tratada y la condición e historia médica previa del paciente siendo tratado. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica iniciar dosis del compuesto a niveles menores que los requeridos para alcanzar el efecto terapéutico deseado y para incrementar gradualmente la dosificación hasta alcanzar el efecto deseado. La presente invención contempla metabolitos farmacéuticamente activos formados mediante biotransformación in vivo de compuestos de fórmula l-VIII . El término metabolito farmacéuticamente activo, como se usa en la presente, se refiere a un compuesto formado mediante la biotransformación in vivo de compuestos de fórmula l-VIII . La presente invención contempla compuestos de fórmula l-Vlll y metabolitos de los mismos. Una discusión profunda de biotransformación se proporciona en Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (La base farmacológica de la terapéutica), séptima edición, incorporada en la presente por referencia. Los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitando a aquéllos especificados en los ejemplos, poseen actividad de abertura de canales de potasio en mamíferos (especialmente humanos). Como abridores de canales de potasio, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de prevención de enfermedades, tales como asma, epilepsia, hipertensión, síndrome de Raynaud, impotencia, migraña, dolor, desórdenes alimenticios, incontinencia urinaria, desórdenes funcionales intestinales, neurodegeneración y apoplejía. La capacidad de los compuestos de la invención para tratar asma, epilepsia, hipertensión, síndrome de Raynaud, disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, migraña, dolor, desórdenes alimenticios, incontinencia urinaria, desórdenes funcionales intestinales, neurodegeneración y apoplejía, puede demostrarse de acuerdo con los métodos descritos (D. E. Nurse et al. , Br. J. Urol. , v. 68 pp. 27-31 (1991 ); B. B. Howe et al. , J . Pharmacol. Exp. Ther., v. 274 pp. 884-890 (1995); K. Lawson, Pharmacol. Ther. , v. 70 pp. 39-63 (1996); D. R. Gehlert, et al. , Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., v. 18 pp. 1093-1 102 (1994); M. Gopalakrishnan et al. , Drug Development Research, v. 28 pp. 95-127 (1993); J. E. Freedman et al. , The Neuroscientist, v. 2 pp. 145-152 (1996); D. Spanswick et al. , Nature, v. 390 pp. 521 -25 (Diciembre 4, 1997).

Las composiciones líquidas de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento y la prevención de asma, epilepsia, hipertensión, síndrome de Raynaud, disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, migraña, dolor, desórdenes alimenticios, incontinencia urinaria, desórdenes funcionales de intestino, neurodegeneración y apoplejía. Cuando se usan en los tratamientos anteriores u otros, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención puede emplearse en forma pura o, donde existan tales formas, en forma de sal, éster, amida o promedicamento farmacéuticamente aceptable. De manera alternativa, el compuesto puede ser administrado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención, significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar desórdenes, a una proporción riesgo/beneficio razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico encargado dentro del alcance del juicio médico acertado. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente particular, dependerá de una variedad de factores, incluyendo el desorden siendo' tratado y la severidad del desorden; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; medicamentos usados en combinación o coincidentales con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, se encuentra dentro de la experiencia de la técnica iniciar dosis del compuesto a niveles menores que los requeridos para alcanzar el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un humano o animal inferior, puede variar desde aproximadamente 0.003 hasta aproximadamente 10 mg/kg/día. Para fines de administración oral, las dosis más preferibles pueden estar en el rango desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede dividirse en dosis múltiples para fines de administración; en consecuencia, las composiciones de dosis simples pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para hacer la dosis diaria.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto que tiene la fórmula I I, o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o promedicamento del mismo, en donde n es 0-1 ; m es 1 -2; A es seleccionado del grupo que consiste de NR2, O y S; A' es seleccionado del grupo que consiste de NR3, O, S y CR4R5; D es seleccionado del grupo que consiste de CH2 y C(O); D' es seleccionado del grupo que consiste de CH2, C(O), S(O) y S(O)2; RT es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heterociclo; R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NZ1Z2 y (NZ?Z2)alquilo, en donde Zi y Z2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo; R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; con la condición de que cuando D es CH2, entonces D' es diferente a CH2; y con la condición de que cuando D' es S(O) o S(O)2, entonces A' es C d.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento del mismo, en donde n es 0-1 ; m es 1 -2; A es seleccionado del grupo que consiste de NR2, O y S; A' es seleccionado del grupo que consiste de NR3, O, S y CR4R5; D' es seleccionado del grupo que consiste de CH2, C(O) , S(O) y S(O)2; Ri es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heterociclo; R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NZ?Z2 y (NZ?Z2)alquilo, en donde Z y Z2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo; R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y R6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde A es NR2.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde A es O.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde A es S.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación de fórmula lll: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento del mismo, en donde n es 0-1 ; m es 1 -2; A es seleccionado del grupo que consiste de NR2, O y S; A' es seleccionado del grupo que consiste de NR3, O, S y CR R5; D' es seleccionado del grupo que consiste de CH2, C(O), S(O) y S(O)2; Ri es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heterociclo; R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquílalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NZ?Z2 y (NZ Z2)alquilo, en donde Zi y Z2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo; R y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y R6 y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde A es NR2.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde A es O.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde A es S.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula IV: IV, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento del mismo, en donde A es seleccionado del grupo que consiste de NR2, O y S; A' es seleccionado del grupo que consiste de NR3, O, S y CR4R5', RT es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heterociclo; R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NZ?Z2 y (NZ^ialquilo, en donde Zi y Z2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo; R y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y R6 y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo.
1 1. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde A es NR2; y A' es NR3.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde A es NR2; A' es NR3; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, que es 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3, 5,8,9, 10-hexahidropirido[3,4-b][1 ,7]naftiridina- 4,6(1 H,7H)-diona.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde A es NR2; y A' es O.
1 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde A es NR2; y A" es O.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde A es O; y A' es NR3.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde A es O; A' es NR3; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, que es 5-(3 bromo-4-f luorof enil)-5, 8,9, 10-tetrahidro-1 H-pirano[3, 4-b][1 , 7]naftiridina-4,6(3H,7H)-diona.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde A es O; y A' es O.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde A es O; A' es O; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
21 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, seleccionado del grupo que consiste de 5-(3-bromo-4-f luorof enil)-5, 10-dihidro-1 H,3H-dipirano[3,4-b:4, 3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-(4-cloro-3-nitrofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3- e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-(3-cianofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridina- 4,6(7H,9H)-diona, 5-(4-fluoro-3-yodofeníl)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3- e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-(5-bromo-2-hidroxifenil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3- e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4- b:4,3-e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-(3,4-diclorofenil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]pirídina- 4,6(7H,9H)-diona, 5-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3- e]piridina-4,6(7H,9H)-diona, 5-(5-nitro-2-tienil)-5,10-dihidro-1H,3H-dipirano[3,4-b:4,3-e]piridína- 46(7H,9H)-díona, y i-„¡,ro-3-tienil)-5,10-dih¡ ro-1H.3H-dip¡rapol3,4-b:4,3-elp¡ridina- 5-(5- 4,6(7H,9H)-díona. rdo con la reivindicación 10, en donde
22. Un compuesto de acue A es O; y A' es S. uerdo con la reivindicación 10, en donde
23. Un compuesto de ac A es O; A' es S; R6 es hidrógeno, y R7 es hidrógeno. ¡vindicación 23, que es 5-(3-
24. Un compuesto de acuerdo con la rei\ bromo-4-f luorof enil)-5, 10-dihidro-1 H,3H-pirano[3,4-b]tiopirano[4, 3- e]piridina-4,6(7H ,9H)-diona. ;rdo con la reivindicación 1 0, en donde
25. Un compuesto de acuer A es S; y A' es NR3. a reivindicación 1 0,
26. Un compuesto de acue >rrdo co n l en donde A es S; y A' es O.
27. U n compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 0, en donde A es S; y A' es S .
28. Un compuesto de acue rdo co n la reivindicación 1 de fórmula V: V, .ster, amida o promedicamento o una sal farmacéuticamente aceptable , é; del mismo, en donde A es seleccionado del grupo que consiste de N R2, O y S; A' es seleccionado del grupo que consiste de NR3, O, S y CR R5; Ri es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heterociclo; R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NZ?Z2 y (NZ?Z2)alquilo, en donde Zi y Z2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo; R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y R6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo.
29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde A es NR2; y A' es NR3.
30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde A es NR2; y A' es O.
31 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde A es NR2; A' es O; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 , que es seleccionado del grupo que consiste de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7 ,9-tetrahidrofuro[3,4-b][1 ,7]naftiridina-1 , 8(3H,4H)-diona, (+) 9-(3-bromo-4-f luorof enil)-5, 6,7, 9-tetrahidrofuro[3, 4-b][1 ,7]naftiridina-1 ,8(3H,4H)-diona; y (-) 9-(3-bromo-4-f luorof enil)-5, 6,7, 9-tetrahidrofuro[3, 4-b][1 ,7]naftiridina-1 ,8(3H,4H)-diona.
33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde A es NR2; y A' es S.
34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde A es NR2; y A' es CR4R5.
35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde A es NR2; A' es CR4R5; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, que e seleccionado de (-)-5-(3-bromo-4-f luorof enil)-2, 3, 5,7,8, 9-hexahidro-1 H-ciclopenta[b][1 ,7]naftiridina-4,6-diona, (+)-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,7,8,9-hexahidro-1 H-ciclopenta[b][1 ,7]naftiridina-4,6-diona, (+) 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2, 3,5,7, 8,9-hexahidro-1 H-ciclopenta[b] [1 ,7]naftiridina-4,6-diona, y (-) 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,3,5,7,8,9-hexahídro-1 H-ciclopenta[b] [1 ,7]naftiridina-4,6-diona.
37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde A es O; y A' es NR3.
38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde A es O; A' es NR3; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
39. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, que es seleccionado del grupo que consiste de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-2,3,5,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirrolo[3,4-e]piridina-1 ,8(4H,7H)-diona; y 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirrolo[3,4-e]p¡ridina-1 ,8(4H,7H)-diona.
40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde A es O; y A" es O.
41 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde A es O; A' es O; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41 , que es seleccionado del grupo que consiste de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,9-dihidro-3H-furo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridina-1 ,8(4H,7H)-diona, (9R)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,9-dihidro-3H-furo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridína-1 ,8(4H,7H)-diona; y (9S)-9-(3-bromo-4-fluorofenii)-5,9-dihidro-3H-furo[3,4-b]pirano[4, 3-e]piridina-1 ,8(4H,7H)-diona.
43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde A es O; y A' es S.
44. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde A es O; y A' es CR4R5.
45. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde A es O; A' es CR RS; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
46. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 45, que es selecciondo del grupo que consiste de 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,7,8,9-tetrahidrociclopenta[b]pirano[4,3-e]piridina-4,6(1 H, 3H)-diona, y 5-(4-cloro-3-nitrofenil)-5,7,8,9-tetrahidrociclopenta[b]pirano[4, 3-e]piridina-4,6(1 H, 3H)-diona.
47. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde A es S; y A' es NR3.
48. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde A es S; y A' es O.
49. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde A es S; y A' es S.
50. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde A es S; y A' es CR4R5.
51 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde A es S; A' es CR4R5; R es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R es hidrógeno.
52. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 51 , que es 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,7,8,9-tetrahidrociclopenta[b]tiopirano[4, 3-e]piridina-4,6(1 H , 3H)-diona.
53. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula VI: r 175 VI, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento del mismo, A es seleccionado del grupo que consiste de NR2, O y S; A' es seleccionado del grupo que consiste de NR3, O, S y CR R5; Ri es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heterociclo; R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NZ?Z2 y (NZ1Z2)alquilo, en donde Zi y Z2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo; R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y R6 y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo.
54. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde A es NR2; y A' es NR3.
55. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde A es NR2; A' es O.
56. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde A es NR2; y A" es S.
57. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde A es NR2; y A' es CR4R5.
58. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde A es NR2; A' es CR4R5; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
59. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 58, que es seleccionado del grupo que consiste de 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9, 10-hexahidrobenzo[b][1 ,7]naftiridina-4,6(1 H,7H)-diona, 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-2,3,5.8,9, 10-hexahidrobenzo[b][1 ,7]naftiridina-4,6(1 H,7H)-diona, (-)-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,8,9, 10-hexahidrobenzo[b][1 ,7]naftirídina-4,6(1 H,7H)-diona; y (+)-5-(3-bromo-4-f luorof enil)-2, 3, 5, 8,9, 10-hexahidrobenzo[b][1 ,7]naftiridina-4,6(1 H,7H)-diona.
60. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde A es O; y A' es NR3.
61 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde A es O; A' es NR3; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
62. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 61 , que es seleccionado del grupo que consiste de 10-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,4,6, 10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b][1 ,6]naftiridina-1 ,9(5H, 8H)-diona, 10-(3,4-diclorofenil)-3,4,6, 10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b][1 ,6]naftiridina-1 ,9(5H,8H)-diona, 10-[4-cioro-3-(trifluorometil)fenil]-3,4,6, 10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b][1 ,6]naftir¡dina-1 ,9(5H,8H)-diona, 10-(4-cloro-3-nitrofenil)3,4,6, 10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b][1 ,6]naftiridina-1 ,9(5H,8H)-diona, 10-(3,4-dibromofenil)-3,4,6, 10-tetrahidro-2H-pirano[3,4-b][1 ,6]naftiridina-1 ,9(5H, 8H)-diona, 10-(5-nitro-3-tienil)-3,4,6, 10-tetrahidro-2H-pírano[3,4-b][1 ,6]naftiridina-1 ,9(5H, 8H)-diona; y 10-(3-bromo-4-f luorof enil)-3, 4,6, 10-tetrahidro-2H-pirano[3, 4-b][1 ,6]nfatiridina-1 ,9(5H,8H)-diona.
63. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde A es O; y A' es O.
64. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde A es O; y A' es S.
65. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde A es O; y A' es CR4R5.
66. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde A es O; A' es CR4R5; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
67. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde A es O; A' es CR4R5; R es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
68. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, que es 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5, 8,9, 10-tetrahidro-1 H-pirano[3, 4-b]quinolina-4,6(3H,7H)-diona.
69. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde A es O; A' es CR4R5; R4 es metilo; R5 es metilo; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
70. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 69, que es 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-7 ,7-dimetil-5,8,9, 10-tetrahidro-1 H-pirano[3,4-b]quinolina-4,6(3H,7H)-díona.
71 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde A es S; y A' es NR3.
72. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde A es S; y A' es O.
73. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde A es S; y A' es S.
74. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde A es S; y A' es CR4R5.
75. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde A es S; A' es CR4R5; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
76. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 75, que es 5-(3-bro mo-4-f luorof eni l)-5, 8,9, 10-tetrahidro-1 H -tio pirano[3,4-b]qu i noli na-4,6(3H,7H)-diona.
77. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula Vil: VII, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento del mismo, en donde A es seleccionado del grupo que consiste de NR2, O y S; Ri es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heterociclo', R2 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NZ?Z2 y (NZ?Z2)alquilo, en donde Zi y Z2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo; R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y R6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo.
78. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 77 , en donde A es NR2
79. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 77, en donde A es NR2; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
80. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 79, que es 1 , 1 -dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2, 3,5,6,7,9-hexahidrotieno[3,2-b][1 ,7]naftiridin-8(4H)-ona.
81 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 77, en donde A es O.
82. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 77, en donde A es O; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
83. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 82, que es seleccionado del grupo que consiste de 1 , 1 -dióxido de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]pirídin-8(7H)-ona, 1 , 1 -dióxido de (+)-9-(3-bromo-4-fluorofeníl)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona, 1 .1 -dióxido de (-)-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-2, 3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2, 3-e]piridin-8(7H)-ona, 1 , 1 -dióxido de 9-(3-cianofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4 b]tieno[2,3-e]pirídin-8(7H)-ona, 1 , 1 -dióxido de (+) 9-(3-cianofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4 b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona, 1 , 1 -dióxido de (-) 9-(3-cianofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4 b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona, 1 , 1 -díóxido de 9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona, 1 , 1 -dióxido de (+)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,9-tetrahidro-4H pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona, 1 , 1 -dióxido de (-)-9-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3,5,9-tetrahídro-4H pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona, 1 , 1 -dióxido de (+) 9-(4-fluoro-3-yodofenil)-2, 3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona, y 1 , 1 -dióxido de (-) 9-(4-fluoro-3-yodofenil)-2, 3,5,9-tetrahidro-4H-pirano[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-8(7H)-ona.
84. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 77, en donde A es S.
85. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula VIII: VIII, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento del mismo, en donde _ A es seleccionado del grupo que consiste de NR2, O y S; Ri es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heterociclo; R2 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquílo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NZ?Z2 y (NZ?Z2)alquilo, en donde Zi y Z2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo; R y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y R6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo.
86. Un compuesto de acuerdo con la reividicación 85, en donde A es NR2.
87. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 85, en donde A es NR2; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
88. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 87, que es 1 , 1 -dióxido de 1 0-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,8, 10-hexahidro-2H-tiopirano[3, 2-b][1 ,7]naftiridin-9(5H)-ona.
89. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 85, en donde A es O.
90. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 85, en donde A es O; R4 es hidrógeno; R es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
91 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 90, que es 1 , 1 -dióxidq. de 10-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6, 10-tetrahidro-2H,5H-pirano[3,4-b]tiopirano[2,3-e]piridin-9(8H)-ona.
92. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 85, en donde A es S.
93. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
94. Un método para tratar asma, epilepsia, hipertensión, síndrome de Raynaud, migraña, dolor, desórdenes alimenticios, desórdenes funcionales intestinales, neurodegeneración y apoplejía, en un mamífero huésped en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
95. El método de la reivindicación 94 para tratar incontinencia urinaria.
96. El método de la reivindiación 94 para tratar disfunción eréctil masculina y eyaculación precoz.
97. El método de la reivindicación 94 para tratar anorgasmia femenina, insuficiencia eréctil ditorídea, congestión vaginal, dispareunia y vaginismo.
98. Un compuesto de fórmula IX: K, en donde, A es seleccionado del grupo que consiste de O, S y NR2, en donde R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NZtZ2 y (NZ?Z2)alquilo, en donde Zi y Z2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo; con la condición de que R2 sea diferente a bencilo.