ES2222357T3 - Agentes abridores de los canales de potasio a base de dihidropirazolona triciclica y de dihidroisoxazolona triciclica. - Google Patents

Agentes abridores de los canales de potasio a base de dihidropirazolona triciclica y de dihidroisoxazolona triciclica.

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ES2222357T3 ES01918338T ES01918338T ES2222357T3 ES 2222357 T3 ES2222357 T3 ES 2222357T3 ES 01918338 T ES01918338 T ES 01918338T ES 01918338 T ES01918338 T ES 01918338T ES 2222357 T3 ES2222357 T3 ES 2222357T3
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Abstract

Un compuesto que tiene la **fórmula** o una sal, éster, amida, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable donde, m es un entero 1-2; n es un entero 0-1; siempre que cuando m sea 2, n es 0; R1 se selecciona del grupo formado por arilo y heterociclo; Q se selecciona del grupo formado por C(O), S(O), y S(O)2; V se selecciona del grupo formado por C(R2)(R3), O, S, y NR4; R2 y R3 están independientemente ausentes o se seleccionan del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -NR5R6, y (NR5R6)alquilo; R4 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo,heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR5R6, y (NR5R6)alquilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo inferior.

Description

Agentes abridores de los canales de potasio a base de dihidropirazolona tricíclica y de dihidroisoxazolona tricíclica.
Campo técnico
La dihidropirazolona tricíclica novedosa y los compuestos de dihidroisoxazolona tricíclica novedosos y sus derivados pueden abrir los canales del potasio y son útiles para tratar una variedad de condiciones médicas.
Antecedentes de la invención
Los canales del potasio juegan un importante papel en la regulación de la excitabilidad de la membrana celular. Cuando los canales del potasio se abren, se producen cambios en el potencial eléctrico a través de la membrana celular y se produce un estado más polarizado. Numerosas enfermedades o afecciones pueden ser tratadas con agentes terapéuticos que abren los canales del potasio; ver por ejemplo (K. Lawson, Pharmacol. Ther., v. 70, págs. 39-63 (1.996)); (D.R. Gehlert y col., Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., v.18, págs. 1093-1102 (1.994)); (M. Gopalakrishnan y col., Drug Development Research, vol. 28, págs. 95-127 (1.993)); (J.E. Freedman y col., The Neuroscientist, v. 2, págs. 145-152 (1.996)); (D.E. Nurse y col., Br. J. Urol., v. 68 págs. 27-31 (1.991)); (B.B. Howe y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., v. 274 págs. 884-890 (1.995)); (D. Spanswick y col., Nature, v. 390 págs. 521-25 (4 de Diciembre, 1.997)); (Dompeling Vasa. Supplementum (1.992) 3434); WO 9932495); (Grover, J. Mol. Cell Cardiol. (2.000) 32, 677); y (Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1.999) 12, 103). Entre tales enfermedades o afecciones se incluyen asma, epilepsia, disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, dolor, sobreactividad de la vejiga, apoplejía, enfermedades asociadas con el flujo sanguíneo esquelético reducido tales como el fenómeno de Raynaud y la claudicación intermitente, alteraciones del apetito, alteraciones del intestino funcional, neurodegeneración, hiperplasia prostática benigna (BPH), dismenorrea, parto prematuro, alopecia, cardioprotección, enfermedad de las arterias coronarias, angina e isquemia.
La sobreactividad de la vejiga es una afección asociada con las contracciones incontroladas, espontáneas del músculo liso de la vejiga. La sobreactividad de la vejiga está asociada por tanto con sensaciones de urgencia, incontinencia urinaria, poliaquiuria, inestabilidad de la vejiga, nocturia, hiperreflexia de la vejiga, y enuresis (Resnick, The Lancet (1.995) 346, 94-99; Hampel, Urology (1.997) 50 (Suppl 6A), 4-14; Bosch, BJU International (1.999) 83 (Suppl 2), 7-9). Los agentes de apertura del canal del potasio (KCO) actúan como relajantes del músculo liso. Debido a que la sobreactividad de la vejiga y la incontinencia urinaria pueden ser resultado de las contracciones incontroladas, espontáneas del músculo liso de la vejiga, la capacidad de los agentes de apertura del canal del potasio de hiperpolarizar las células de la vejiga y relajar el músculo liso de la vejiga puede proporcionar un método para aliviar o prevenir la sobreactividad de la vejiga, la poliaquiuria, la inestabilidad de la vejiga, la nocturia, la hiperreflexia de la vejiga, la incontinencia urinaria, y la enuresis (Anderson, Urology (1.997) 50 (Suppl 6A), 74-84; Lawson, Pharmacol. Ther., (1.996) 70, 39-63; Nurse., Br. J. Urol., (1.991) 68, 27-31; Howe, J. Pharmacol. Exp. Ther., (1.995) 274, 884-890; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1.993) 28, 95-127).
Se ha demostrado que los síntomas irritantes de la BPH (urgencia, frecuencia, nocturia e incontinencia urgente) se corresponden con la inestabilidad de la vejiga (Pandita, The J. of Urology (1.999) 162, 943). Por lo tanto la capacidad de los agentes de apertura del canal del potasio para hiperpolarizar las células de la vejiga y relajar el músculo liso de la vejiga puede proporcionar un método para aliviar o prevenir los síntomas asociados con la BPH. (Anderson; Prostate (1.997) 30:202-215).
La excitabilidad de las células del músculo liso del corpus cavernosum es importante en el proceso de erección masculina. La relajación de las células del músculo liso corporal permite que la sangre arterial se concentre a presión en el tejido eréctil del pene conduciendo a la erección (Anderson, Pharmacological Reviews (1.993) 45, 253). Los canales del potasio juegan un papel significativo en la modulación del tono del músculo liso corporal humano, y por tanto, en la capacidad eréctil. Mediante la técnica "patch-clamp" (control en parche) han sido caracterizadas las células del músculo liso corporal humano (Lee, Int. J. Impot. Res. (1.999) 11(4), 179-188). Los agentes de apertura del canal del potasio son relajantes del músculo liso y se ha demostrado que relajan el músculo liso cavernoso del corpus e inducen erecciones (Anderson, Pharmacological Reviews (1.993) 45, 253: Lawson, Pharmacol. Ther., (1.996) 70, 39-63, Vick, J. Urol. (2.000) 163:202). Por lo tanto los agentes de apertura del canal del potasio pueden tener utilidad en el tratamiento de las disfunciones sexuales masculinas tales como la disfunción eréctil masculina, la impotencia y la eyaculación precoz.
La respuesta sexual en mujeres se clasifica en cuatro fases: excitación, meseta, orgasmo y resolución. El despertar y la excitación sexual aumentan el flujo sanguíneo al área genital, y la lubricación de la vagina como resultado de la transudación de plasma. Se ha demostrado que la aplicación tópica de KCO como monoxidil y nicorandil aumentan el flujo sanguíneo del clítoris (J.J. Kim. J.W. Yu, J.G. Lee, D.G. Moon, "Effects of topical K-ATP channel opener solution on clitoral blood flow", J. Urol. (2.000) 163 (4):240). Los KCO pueden ser eficaces para el tratamiento de la disfunción sexual femenina incluyendo la insuficiencia eréctil del clítoris, el vaginismo y el estancamiento vaginal (I. Goldstein y J.R. Berman, "Vasculogenic female sexual dysfunction: vaginal engorgement and clitoral erectile insufficiency syndromes"., Int. J. Impotence Res. (1.998) 10:S84-S90), ya que los KCO pueden incrementar el flujo sanguíneo a los órganos sexuales femeninos.
Los agentes de apertura del canal del potasio pueden tener utilidad como agentes tocolíticos para inhibir las contracciones uterinas para retrasar o prevenir el alumbramiento prematuro en individuos o para ralentizar o detener el parto durante breves períodos para adoptar otras medidas terapéuticas (Sanborn, Semin. Perinatol. (1.995) 19, 31-40; Morrison, Am. J. Obstet. Gynecol. (1.993) 169(5), 1277-85). Los agentes de apertura del canal del potasio también inhiben las respuestas contráctiles del útero y de la vasculatura intrauterina en humanos. Este efecto combinado sugeriría el uso potencial de los KCO para la dismenorrea (Kostrzewska, Acta Obstet. Gynecol. Scand. (1.996) 75(10), 886-91). Los agentes de apertura del canal del potasio relajan el músculo liso uterino y la vasculatura intrauterina y por lo tanto pueden tener utilidad en el tratamiento del parto prematuro y de la dismenorrea (Lawson, Pharmacol. Ther., (1.996), 70, 39-63).
Los agentes de apertura del canal del potasio relajan los músculos lisos gastrointestinales y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de las alteraciones funcionales del intestino tales como el síndrome del intestino irritable (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63).
Los agentes de apertura del canal del potasio relajan los músculos lisos de las vías respiratorias e inducen la broncodilatación. Por lo tanto los agentes de apertura del canal del potasio pueden ser útiles en el tratamiento del asma y de la hiperreactividad de las vías respiratorias (Lawson, Pharmacol. Ther., (1.996) 70, 39-63; Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1.999) 12, 103; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1.993) 28, 95-127).
La hiperpolarización neuronal puede producir efectos analgésicos. La apertura del canal del potasio por los agentes de apertura del canal del potasio y la hiperpolarización resultante en la membrana de las neuronas diana es un mecanismo clave en el efecto de los opiáceos. El efecto antinociceptivo periférico de la morfina resulta de la activación de los canales del potasio sensibles a ATP, que ocasiona la hiperpolarización de los terminales periféricos de los aferentes primarios, conduciendo a un descenso de la generación del potencial de acción (Rodrigues, Br J Pharmacol (2.000) 129(1), 110-4). La apertura de los canales de K_{ATP} por los agentes de apertura del canal del potasio juega un importante papel en la antinocicepción mediada por los adrenoceptores alfa-2 y los receptores opiáceos mu. Los KCO pueden potenciar la acción analgésica tanto de la morfina como de la dexmedetomidina vía una activación de los canales de K_{ATP} a nivel de la médula espinal (Vergoni, Life Sci. (1.992) 50(16), PL135-8; Asano, Anesth. Analg. (2.000) 90(5), 1146-51). Así, los agentes de apertura del canal del potasio pueden hiperpolarizar las células neuronales y se ha demostrado que tienen efectos analgésicos. Por lo tanto los agentes de apertura del canal del potasio pueden ser útiles como analgésicos en el tratamiento de diversos estados de dolor pero no limitados a la migraña y la dispareunia (Lawson, Pharmacol. Ther., (1.976) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1.993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., (1.994) 18, 1093-1102).
La epilepsia resulta de la propagación de impulsos eléctricos no fisiológicos. Los agentes de apertura del canal del potasio hiperpolarizan las células neuronales y conducen a un descenso de la excitabilidad celular y han demostrado efectos antiepilépticos. Por lo tanto los agentes de apertura del canal del potasio pueden ser útiles en el tratamiento de la epilepsia (Lawson, Pharmacol. Ther., (1.996) 70, 39-63; Gopalakrisnan, Drug Development Research, (1.993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., (1.994) 18, 1093-1102).
La despolarización de las células neuronales puede conducir a una excitotoxicidad y a la muerte de las células neuronales. Cuando esto se produce como resultado de los estados isquémicos agudos, puede conducir a una apoplejía. La neurodegeneración a largo plazo puede ocasionar afecciones tales como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Los agentes de apertura del canal del potasio pueden hiperpolarizar las células neuronales y conducir a un descenso de la excitabilidad celular. Se ha demostrado que la activación de los canales del potasio intensifican la supervivencia neuronal. Por lo tanto los agentes de apertura del canal del potasio pueden tener utilidad como neuroprotectores en el tratamiento de las afecciones y enfermedades neurodegenerativas tales como la isquemia cerebral, la apoplejía, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson (Lawson, Pharmacol, Ther., (1.996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1.993) 28, 95-127; Gehlert, Prog, Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., (1.994) 18, 1093-1102; Freedman, The Neuroscientist (1.996) 2, 145).
Los agentes de apertura del canal del potasio pueden tener utilidad en el tratamiento de enfermedades o estados asociados con un descenso del flujo sanguíneo en los músculos esqueléticos tales como el síndrome de Raynaud y la claudicación intermitente (Lawson, Pharmacol. Ther., (1.996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1.993) 28, 95-127; Dompeling Vasa. Supplementum (1.992)3434; y WO 9932495).
Los agentes de apertura del canal del potasio pueden ser útiles en el tratamiento de las alteraciones del apetito tales como la obesidad (Spanswick, Nature, (1.997) 390, 521-25; Freedman, The Neuroscientist (1.996) 2, 145).
Se ha demostrado que los agentes de apertura del canal del potasio promueven el crecimiento capilar por lo tanto los agentes de apertura del canal del potasio tienen utilidad en el tratamiento de la pérdida de pelo y la calvicie también conocida como alopecia (Lawson, Pharmacol. Ther., (1.996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1.993) 28, 95-127).
Los agentes de apertura del canal del potasio poseen efectos cardioprotectores frente a la lesión del miocardio durante la isquemia y la reperfusión. (Garlid, Circ. Res. (1.997) 81(6), 1072-82). Por lo tanto, los agentes de apertura del canal del potasio pueden ser útiles en el tratamiento de las enfermedades del corazón (Lawson, Pharmacol. Ther., (1.996) 70, 39-63; Grover, J. Mol. Cell Cardiol. (2.000) 32, 677).
Los agentes de apertura del canal del potasio, mediante la hiperpolarización de las membranas del músculo liso, pueden ejercer la vasodilatación de la circulación colateral de la vasculatura coronaria que conduce al incremento del flujo sanguíneo hacia las áreas isquémicas y podrían ser útiles para las enfermedades de las arterias coronarias (Lawson, Pharmacol. Ther., (1.996) 70, 39-63, Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1.993) 28, 95-127).
En US 4.883.872 se describen triazolopirimidinas bicíclicas. En EP 0299727 A1, WO 90/12015, y JP 2040385 se describen pirazolodihidropiridinas bicíclicas. Khim. Geterotsikl. Soedin. (1.974) 6, 823-7 describen 4-sustituido-1,2,6,7-tetrahidropirazolo[3,4-b:4,3-e]-piridina-3,5-dionas tricíclicas. Khim. Geterotsikl. Soedin. (1.992) 9, 1218-22 describen 4-fenil-1H-furo[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(2H,7H)-diona.
En EP 0705830 se describen 1,4-dihidropiridinas con puentes en la posición 2,3. En EP 0088276 se describen diésteres monocíclicos asimétricos de dihidropiridinas.
Los compuestos de la presente invención son novedosos, hiperpolarizan las membranas celulares, abren los canales del potasio, relajan las células de la musculatura lisa, inhiben las contracciones de la vejiga, y son útiles para tratar enfermedades que pueden ser aliviadas abriendo los canales del potasio.
Compendio de la invención
En su realización principal, la presente invención describe compuestos de fórmula I:
1
o una sal, éster, amida, o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable donde,
m es un entero 1-2;
n es un entero 0-1;
siempre que cuando m sea 2, n es 0;
R^{1} se selecciona del grupo formado por arilo y heterociclo;
Q se selecciona del grupo formado por C(O), S(O), y S(O)_{2};
V se selecciona del grupo formado por C(R_{2})(R_{3}), O, S, y NR_{4};
R_{2} y R_{3} están independientemente ausentes o se seleccionan del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -NR_{5}R_{6}, y (NR_{5}R_{6})alquilo;
R_{4} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR_{5}R_{6}, y (NR_{5}R_{6})alquilo;
R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo inferior;
X se selecciona del grupo formado por O y N;
A está ausente o se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR_{5}R_{6}, y (NR_{5}R_{6})alquilo;
B se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR_{5}R_{6}, y (NR_{5}R_{6})alquilo;
o X es N y A y B junto con los átomos de nitrógeno a los que están anclados forman un anillo de 5 ó 6 miembros; y
D y E se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -NR_{5}R_{6}, y (NR_{5}R_{6})alquilo;
siempre que cuando Q sea S(O) o S(O)_{2} y n sea 0, V es C(R_{2})(R_{3});
Descripción detallada de la invención
Todas las referencias a patentes, solicitudes de patente, y publicaciones citadas en la memoria se incorporan aquí como referencia en su totalidad. En el caso de las incongruencias, incluyendo las definiciones prevalecerá la presente invención.
Se entiende que la descripción detallada precedente y los ejemplos adjuntos son meramente ilustrativos y no se deben tomar como limitaciones del alcance de la invención, que se define únicamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Serán evidentes diversos cambios y modificaciones de las realizaciones descritas para los expertos en la técnica. Tales cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellas referentes a las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermedios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, se pueden realizar sin apartarse del espíritu y el alcance de la misma.
En su realización principal, la presente invención describe compuestos de fórmula I:
2
o una sal, éster, amida, o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable donde,
m es un entero 1-2;
n es un entero 0-1;
siempre que cuando m sea 2, n es 0;
R^{1} se selecciona del grupo formado por arilo y heterociclo;
Q se selecciona del grupo formado por C(O), S(O), y S(O)_{2};
V se selecciona del grupo formado por C(R_{2})(R_{3}), O, S, y NR_{4};
R_{2} y R_{3} están independientemente ausentes o se seleccionan del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -NR_{5}R_{6}, y (NR_{5}R_{6})alquilo;
R_{4} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR_{5}R_{6}, y (NR_{5}R_{6})alquilo;
R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo inferior;
X se selecciona del grupo formado por O y N;
A está ausente o se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR_{5}R_{6}, y (NR_{5}R_{6})alquilo;
B se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR_{5}R_{6}, y (NR_{5}R_{6})alquilo;
o X es N y A y B junto con los átomos de nitrógeno a los que están anclados forman un anillo de 5 ó 6 miembros; y
D y E se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -NR_{5}R_{6}, y (NR_{5}R_{6})alquilo;
siempre que cuando Q sea S(O) o S(O)_{2} y n sea 0, V es C(R_{2})(R_{3}).
En una realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II:
3
o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R_{1}, V, X, A, B, D, y E se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II donde V se selecciona entre O y C(R_{2})(R_{3}); R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo; A está ausente o se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, y arilo; B se selecciona entre hidrógeno, alquilo, y heterociclo; D y E se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo; y R_{1} y X se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II donde V es C(R_{2})(R_{3}); y R_{1}, R_{2}, R_{3}, A, B, D, E, y X se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II donde X es N; V es C(R_{2})(R_{3}); A se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo; R_{2}, R_{3}, B, D, y E son hidrógeno; y R_{1} se define como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II donde X es N; V es C(R_{2})(R_{3}); A se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo; R_{2}, R_{3}, D, y E son hidrógeno; B es alquilo; y R_{1} se define como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II donde X es N; V es C(R_{2})(R_{3}); A se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo; R_{2}, R_{3}, y B son alquilo; D y E son hidrógeno; y R_{1} se define como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II donde X es O; V es C(R_{2})(R_{3}); A está ausente; B es alquilo; D, E, R_{2} y R_{3} son hidrógeno; y R_{1} se define como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II donde X es O; V es C(R_{2})(R_{3}); A está ausente; R_{2}, R_{3}, y B son alquilo; D y E son hidrógeno; y R_{1} se define como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II donde V es O; y R_{1}, A, B, D, E, y X se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II donde X es N; V es O; A se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo; B es alquilo; D y E son hidrógeno; y R_{1} se define como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III:
4
o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R_{1}, Q, V, X, A, B, D, y E se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III donde Q es C(O); V es O; y R_{1}, A, B, D, E, y X se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III donde X es N; Q es C(O); V es O; A se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, y arilo; B se selecciona entre hidrógeno, alquilo, y heterociclo; D y E son hidrógeno; y R_{1} se define como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III donde X es N; Q es C(O); V es O; A se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, y arilo; B es alquilo; D y E son hidrógeno; y R_{1} se define como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III donde X es N; Q es C(O); V es O; A se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, y arilo; B y D son alquilo; E se selecciona entre hidrógeno y alquilo; y R_{1} se define como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III donde X es O; Q es C(O); V es O; A está ausente; B es alquilo; D y E son hidrógeno; y R_{1} se define como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV:
5
o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R_{1}, V, X, A, B, D, y E se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV donde V se selecciona entre O y C(R_{2})(R_{3}); R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo; A está ausente o se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, y arilo; B se selecciona entre hidrógeno, alquilo, y heterociclo; D y E son hidrógeno; y R_{1} se define como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV donde V es C(R_{2})(R_{3}); y R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, A, B, D, y E se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV donde X es N; V es C(R_{2})(R_{3}); R_{2} y R_{3} son hidrógeno; A es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, y arilo donde arilo es fenilo; B, D, y E son hidrógeno; y R_{1} se define como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV donde X es N; V es C(R_{2})(R_{3}); R_{2} y R_{3} son hidrógeno; A es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo; B es alquilo; D y E son hidrógeno; y R_{1} se define como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV donde X es N; V es C(R_{2})(R_{3}); R_{2} y R_{3} son hidrógeno; A es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo; B es un heterociclo donde el heterociclo es piridinilo; D y E son hidrógeno; y R_{1} se define como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV donde X es O; V es C(R_{2})(R_{3}); R_{2} y R_{3} son hidrógeno; A está ausente; B es alquilo; D y E son hidrógeno; y R_{1} se define como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV donde V es O; y R_{1}, X, A, B, D, y E se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV donde X es N; V es O; A es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo; B es alquilo; D y E son hidrógeno; y R_{1} se define como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV donde X es O; V es O; A está ausente; B es alquilo; D y E son hidrógeno; y R_{1} se define como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula V:
6
o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos donde p es un entero 1-2; y R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, A, B, D, y E se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula V donde p es un entero 1-2; R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo, A está ausente o se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, y arilo; B se selecciona entre hidrógeno, alquilo, y heterociclo; D y E son hidrógeno; y R_{1} y X se definen como en la fórmula I.
En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula V donde p es un entero 1-2; X es N; R_{2} y R_{3} son hidrógeno; A se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo; B es alquilo; D y E son hidrógeno; y R_{1} se define como en la fórmula I.
Otra realización de la presente invención hace referencia a las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I-V o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo combinada con un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados para tratar la disfunción sexual masculina incluyendo, pero no limitada a, disfunción eréctil masculina y eyaculación precoz, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I-V o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados para tratar la disfunción sexual femenina incluyendo, pero no limitada a, anorgasmia femenina, insuficiencia eréctil del clítoris, estancamiento vaginal, dispareunia, y vaginismo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I-V o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados además para tratar el asma, la epilepsia, el síndrome de Raynaud, la claudicación intermitente, la migraña, el dolor, la sobreactividad de la vejiga, la poliaquiuria, la inestabilidad de la vejiga, la nocturia, la hiperreflexia de la vejiga, las alteraciones del apetito, la incontinencia urinaria, la enuresis, las alteraciones funcionales del intestino, la neurodegeneración, la hiperplasia prostática benigna (BPH), la dismenorrea, el parto prematuro, la alopecia, la cardioprotección, y la isquemia que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I-V o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Definición de términos
Según se utiliza en toda esta memoria y en las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los siguientes significados.
El término "alquenilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono formado por la eliminación de dos hidrógenos. Entre los ejemplos representativos de "alquenilo" se incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, 3-decenilo y similares.
El término "alqueniloxi" según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo alquenilo, según se define aquí, fijado a un radical molecular de origen a través de un grupo oxi, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de alqueniloxi se incluyen, pero no están limitados a, propen-3-iloxi (aliloxi), buten-4-iloxi, y similares.
El término "alcoxi", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo alquilo, según se define aquí, fijado al radical molecular de origen a través de un grupo oxi, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de alcoxi se incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, t-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares.
El término "alcoxialcoxi", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo alcoxi, según se define aquí, fijado al radical molecular de origen a través de otro grupo alcoxi, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de alcoxialcoxi se incluyen, pero no están limitados a, t-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, metoximetoxi, y similares.
El término "alcoxialquilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo alcoxi, según se define aquí, fijado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de alcoxialquilo se incluyen, pero no están limitados a, t-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, metoximetilo, y similares.
El término "alcoxicarbonilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo alcoxi, según se define aquí, fijado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo se incluyen, pero no están limitados a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, y similares.
El término "alquilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Entre los ejemplos representativos de alquilo se incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, y similares.
El término "alquilcarbonilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo alquilo, según se define aquí, fijado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de alquilcarbonilo se incluyen, pero no están limitados a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo, y similares.
El término "alquilcarboniloxi", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo alquilcarbonilo, según se define aquí, fijado al radical molecular de origen a través de un grupo oxi, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi se incluyen, pero no están limitados a, acetiloxi, etilcarboniloxi, t-butilcarboniloxi, y similares.
El término "alquilsulfinilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo alquilo, según se define aquí, fijado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfinilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de alquilsulfinilo se incluyen, pero no están limitados a, metilsulfinilo, etilsulfinilo, y similares.
El término "alquilsulfonilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo alquilo, según se define aquí, fijado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de alquilsulfonilo se incluyen, pero no están limitados a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, y similares.
El término "alquiltio", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo alquilo, según se define aquí, fijado al radical molecular de origen a través de un radical tio, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de alquiltio se incluyen, pero no están limitados a, metiltio, etiltio, t-butiltio, hexiltio, y similares.
El término "alquinilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Entre los ejemplos representativos de alquinilo se incluyen, pero no están limitados a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 1-butinilo, y similares.
El término "arilo" según se utiliza aquí, hace referencia a un sistema anular carbocíclico monocíclico o un sistema anular fusionado carbocíclico bicíclico que tiene uno o más anillos aromáticos. Entre los ejemplos representativos de arilo se incluyen, azulenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, tetrahidronaftilo, y similares.
Los grupos arilo de esta invención pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, arilo, ariloxi, azido, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, formilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, sulfamilo, sulfo, sulfonato, -NR_{80}R_{81} (donde R_{80} y R_{81} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo), y -C(O)NR_{82}R_{83} (donde R_{82} y R_{83} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo).
El término "arilalquenilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo arilo, según se define aquí, fijado al radical molecular de origen a través de un grupo alquenilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos se arilalquenilo se incluyen, pero no están limitados a, 2-feniletenilo, 3-fenilpropen-2-ilo, 2-naft-2-iletenilo, y similares.
El término "arilalcoxi", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo arilo, según se define aquí, fijado al radical molecular de origen a través de un grupo alcoxi, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de arilalcoxi se incluyen, pero no están limitados a, 2-feniletoxi, 3-naft-2-ilpropoxi, 5-fenilpentiloxi, y similares.
El término "arilalcoxicarbonilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo arilalcoxi, según se define aquí, fijado a un radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de arilalcoxi se incluyen, pero no están limitados a, benciloxicarbonilo, naft-2-ilmetoxicarbonilo, y similares.
El término "arilalquilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo arilo, según se define aquí, fijado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de arilalquilo se incluyen, pero no están limitados a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-naft-2-iletilo, y similares.
El término "ariloxi", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo arilo, según se define aquí, fijado al radical molecular de origen a través de un grupo oxi, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de ariloxi se incluyen, pero no están limitados a, fenoxi, naftiloxi, y similares.
El término "carbonilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -C(O)-.
El término "carboxi", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -CO_{2}H.
El término "grupo protector de carboxi", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo éster protector de ácido carboxílico empleado para bloquear o proteger la funcionalidad ácido carboxílico mientras se llevan a cabo las reacciones que implican otros sitios funcionales del compuesto. Los grupos protectores de carboxi se describen en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1.999), que se incorpora aquí como referencia. Además, se puede utilizar un grupo protector de carboxi como profármaco por medio del cual el grupo protector de carboxi puede ser fácilmente escindido in vivo, por ejemplo mediante hidrólisis enzimática, para liberar el origen biológicamente activo. T. Higuchi y V. Stella proporcionan un estudio completo del concepto de profármaco en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1.975), que se incorpora aquí como referencia. Tales grupos protectores de carboxi son bien conocidos por los expertos en la técnica, habiendo sido ampliamente utilizados en la protección de los grupos carboxilo en los campos de la penicilina y la cefalosporina, como se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 3.840.556 y 3.719.667, cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia. Se pueden encontrar ejemplos de ésteres útiles como profármacos para compuestos que contienen grupos carboxilo en las páginas 14-21 de "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", editado por E.B. Roche, Pergamon Press, Nueva York (1.987), que se incorpora aquí como referencia. Los grupos protectores de carboxi representativos son alquilo inferior (v.g., metilo, etilo o butilo terciario y similares); bencilo (fenilmetilo) y derivados bencilo sustituidos de los mismos, tales sustituyentes se seleccionan entre los grupos alcoxi, alquilo, halógeno, y nitro y similares.
El término "ciano", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -CN.
El término "cicloalquilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo hidrocarbonado cíclico saturado que contiene de 3 a 8 carbonos. Entre los ejemplos representativos de cicloalquilo se incluyen, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
El término "cicloalquilalquilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo cicloalquilo, según se define aquí, fijado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo se incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y 4-cicloheptilbutilo, y similares.
El término "formilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -C(OH).
El término "halo" o "halógeno", según se utiliza aquí, hace referencia a -Cl, -Br, -I o -F.
El término "haloalquilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un átomo de halógeno como mínimo, según se define aquí, fijado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de haloalquilo se incluyen, pero no están limitados a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo, y similares.
El término "haloalcoxi", según se utiliza aquí, hace referencia a un átomo de halógeno como mínimo, según se define aquí, fijado al radical molecular de origen a través de un grupo alcoxi, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de haloalcoxi se incluyen, pero no están limitados a, 2-cloroetoxi, difluorometoxi, 1,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi, y similares.
El término "heterociclo", según se utiliza aquí, hace referencia a un sistema anular monocíclico- o bicíclico. Los sistemas anulares monocíclicos están ejemplificados por cualquier anillo de 5 6 miembros que contiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno, y azufre. El anillo de 5 miembros tiene 0-2 dobles enlaces y el anillo de 6 miembros tiene 0-3 dobles enlaces. Entre los ejemplos representativos de los sistemas anulares monocíclicos se incluyen, pero no están limitados a, azetidina, azepina, aziridina, diazepina, 1,3-dioxolano, dioxano, ditiano, furano, imidazol, imidazolina, imidazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, oxadiazol, oxadiazolina, oxadiazolidina, oxazol, oxazolina, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiofeno, tiomorfolina, tiomorfolinosulfona, tiopirano, triazina, triazol, tritiano, y similares. Los sistemas anulares bicíclicos están ejemplificados por uno cualquiera de los sistemas anulares monocíclicos anteriores fusionado con un grupo arilo según se define aquí, un grupo cicloalquilo según se define aquí, u otro sistema anular monocíclico según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de los sistemas anulares bicíclicos se incluyen pero no están limitados a, por ejemplo, benzimidazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzotiofeno, benzoxadiazol, benzoxazol, benzofurano, benzopirano, benzotiopirano, benzodioxina, 1,3-benzodioxol, cinolina, indazol, indol, indolina, indolizina, naftiridina, isobenzofurano, isobenzotiofeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, ftalazina, piranopiridina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, quinazolina, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, tiopiranopiridina, y similares.
Los grupos heterocíclicos de esta invención pueden estar sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, formilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, fenilo, sulfamilo, sulfo, sulfonato, -NR_{80}R_{81} (donde R_{80} y R_{81} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo), y -C(O)NR_{82}R_{83} (donde R_{82} y R_{83} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo arilo, y arilaquilo).
El término "heterocicloalquilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un heterociclo, según se define aquí, fijado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de heterocicloalquilo se incluyen, pero no están limitados a, pirid-3-ilmetilo, 2-pirimidin-2-ilpropilo, y similares.
El término "hidroxi", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo hidroxi, según se define aquí, fijado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de hidroxialquilo se incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, y similares.
El término "alquilo inferior", según se utiliza aquí, es un subgrupo de alquilo según se define aquí y hace referencia a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Entre los ejemplos representativos de alquilo inferior se incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, y similares.
El término "mercapto", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -SH.
El término "(NR_{5}R_{6})alquilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo NR_{5}R_{6}, según se define aquí, fijado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de (NR_{5}R_{6})alquilo se incluyen, pero no están limitados a, aminometilo, dimetilaminometilo, 2-(amino)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, y similares.
El término "nitro", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -NO_{2}.
El término "grupo protector de nitrógeno" o "grupo protector de N", según se utiliza aquí, hace referencia a aquellos grupos destinados a proteger un grupo amino de reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Los grupos protectores de N comprenden carbamatos, amidas, derivados N-bencilados, y derivados imina. Los grupos protectores de N preferidos son formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, fenilsulfonilo, bencilo, trifenilmetilo (tritilo), t-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz). Los grupos protectores de N comúnmente utilizados se describen en T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley and Sons, Nueva York (1.999).
El término "oxo", según se utiliza aquí, hace referencia a un radical =O.
El término "oxi", según se utiliza aquí, hace referencia a un radical -O-.
El término "sulfamilo" según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -SO_{2}NR_{94}R_{95}, donde R_{94} y R_{95} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo arilo, y arilaquilo, según se define aquí.
El término "sulfinilo" según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -S(O)-.
El término "sulfo" según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -SO_{3}H.
El término "sulfonato" según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -S(O)_{2}OR_{96}, donde R_{96} se selecciona entre alquilo, arilo, y arilalquilo, según se definen aquí.
El término "sulfonilo" según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -S(O)_{2}-.
El término "tio" según se utiliza aquí, hace referencia a un radical -S-.
Los siguientes compuestos preferidos pueden ser preparados por un experto en la técnica utilizando la metodología descrita en los Esquemas y Ejemplos contenidos aquí o utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica.
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-propil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-butil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-isobutil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-isopropil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
1-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
1-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4,7,8,9-tetrahidroisoxazolo[3,4-b]quinolino-3,5(1H,6H)-diona;
1-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4,6,7,8-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]-piridino-3,5-
diona;
4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-4,7,8,9-tetrahidroisoxazolo[3,4-b]quinolino-3,5(1H,6H)-diona;
4-(4-cloro-3-nitrofenil)-1-metil-4,7,8,9-tetrahidro-isoxazolo[3,4-b]quinolino-3,5(1H,6H)-diona;
4-(4-cloro-3-nitrofenil)-1-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3,4-diclorofenil)-1-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3,4-diclorofenil)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3,4-diclorofenil)-1-metil-4,7,8,9-tetrahidro-isoxazolo[3,4-b]quinolino-3,5(1H,6H)-diona;
4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1-metil-4,7,8,9-tetrahidro-isoxazolo[3,4-b]quinolino-3,5(1H,6H)-diona;
4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,3-b]piridino-3,5-diona;
3-(1-metil-3,5-dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]piridin-4-il)benzonitrilo;
3-(1-metil-3,5-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-isoxazolo[3,4-b]quinolin-4-il)benzonitrilo;
4-(3-bromo-4-metilfenil)-1-metil-4,7,8,9-tetrahidro-isoxazolo[3,4-b]quinolino-3,5(1H,6H)-diona;
4-(3-bromo-4-metilfenil)-1-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(4-bromo-3-clorofenil)-1-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(4-bromo-3-clorofenil)-1-metil-4,7,8,9-tetrahidro-isoxazolo[3,4-b]quinolino-3,5(1H,6H)-diona; y
4-(4-bromo-3-clorofenil)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona.
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,8-dihidro-1H,3H-furo[3,4-b]isoxazolo[4,3-e]piridino-3,5(7H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirrolo[3,4-e]piridino-3,5-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidroisoxazolo[3,4-b]quinolino-3,5(1H,6H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,7,8,9-tetrahidro-3H-isoxazolo[3,4-b]pirano[3,4-e]piridino-3,5(1H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
dióxido de 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,6,7,8-tetrahidroisoxazolo[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-3(1H)-ona;
4-fenil-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,6,6-tetrametil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-
diona;
2-acetil-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,
8H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-(metoxicarbonil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]-piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-
diona;
4-(3-bromo-4-metilfenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,
8H)-diona;
4-(4-cloro-3-nitrofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3-yodo-4-metilfenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3,4-diclorofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(5-nitro-3-tienil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(4-bromo-3-cloro)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
1,6,6-trimetil-4-fenil-1,2,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]-piridino-3,5-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,6,6-tetrametil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]-piridino-3,5-diona;
2-acetil-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]-piridino-3,5-
diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-(metoxicarbonil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]-piridino-3,5-diona;
4-(3-bromo-4-metilfenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]-piridino-3,5-
diona;
4-(4-cloro-3-nitrofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3-yodo-4-metilfenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3,4-diclorofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(4-fluoro-3-(2-furil)fenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]-piridino-3,5-diona;
4-(5-nitro-3-tienil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]-piridino-3,5-diona;
4-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]-piridino-3,5-diona;
y
4-(4-bromo-3-clorofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona.
Entre los compuestos muy preferidos de la invención se incluyen:
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-t-butil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-(2-piridinil)-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]-piridino-3,5-diona;
1-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3-bromo-4-metilfenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]-piridino-3,5-diona;
4-(4-cloro-3-nitrofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3-yodo-4-metilfenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3,4-diclorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
1-metil-4-(5-nitro-3-tienil)-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-fenil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
dióxido de 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-3-ona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona;
4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona;
4-(3,4-diclorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona;
4-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1-metil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3-yodo-4-metilfenil)-1-metil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(4-bromo-3-clorofenil)-1-metil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,7,8,9-hexahidropirano[4,3-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,8-dihidro-1H-furo[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(2H,7H)-diona;
(+)4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
(-)4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
2-acetil-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]-piridino-3,5-diona;
(-)4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona;
(+)4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona;
2-acetil-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-(metoxicarbonil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]-piridino-3,5-diona;
4-(4-bromo-3-clorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(4-bromo-3-clorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona;
2-acetil-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6-dimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidroisoxazolo[3,4-b]quinolino-3,5(1H,6H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,8-dihidro-1H,3H-furo[3,4-b]isoxazolo[4,3-e]piridino-3,5(7H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2-dimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3-bromo-4-metilfenil)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(4-cloro-3-nitrofenil)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
3-(1-metil-3,5-dioxo-3,4,5,6,8,9-hexahidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridin-4-il)benzonitrilo;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,7,8,9-tetrahidroisoxazolo[3,4-b]quinolino-3,5(1H,6H)-diona;
4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
1-metil-4-(5-nitro-3-tienil)-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona y las sales, ésteres, amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Abreviaturas
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los esquemas y los ejemplos que siguen son: AcOH para ácido acético, Ac_{2}O para anhídrido acético, AIBN para 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo), DMF para N,N-dimetilformamida, EtOAc para acetato de etilo, EtOH para etanol, MeOH para metanol, Ms para mesilato o -OS(O)_{2}CH_{3}, THF para tetrahidrofurano, y Ts para tosilato o -OS(O)_{2}-(para-CH_{3}Ph).
Preparación de los compuestos de la invención
Los compuestos de la presente invención y los procedimientos para elaborarlos se entenderán mejor a propósito de los siguientes esquemas y métodos sintéticos que ilustran un medio mediante el cual se pueden preparar los compuestos de la invención.
Los compuestos de esta invención pueden ser preparados mediante una variedad de rutas sintéticas. Los procedimientos representativos se muestran en los Esquemas 1-28.
Esquema 1
7
Las 5-amino-3-pirazolonas de fórmula general (1) o (2), donde A y B se definen como en la fórmula I, pueden ser preparadas como se describe en el Esquema I. Se puede tratar cianoacetato de etilo con hidrazina (A y B son hidrógeno), hidrazinas monosustituidas (A es hidrógeno o B es hidrógeno), o hidrazinas 1,2-disustituidas (A y B son distintos de hidrógeno) para proporcionar 5-amino-3-pirazolonas de fórmula general (1) o (2), dependiendo de los sustituyentes A y B. En los casos en los que se forman ambos regioisómeros, como se muestra, se puede utilizar la cromatografía para separar los isómeros (1) de (2).
Esquema 2
8
Alternativamente, las pirazolonas 1,2-disustituidas de fórmula general (1), donde A y B se definen como en la fórmula I, pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 2. Las pirazolonas monosustituidas de fórmula general (3) pueden ser tratadas con un reactivo protector de nitrógeno apropiado tal como dicarbonato de di-t-butilo para proporcionar pirazolonas protegidas en 5-amino. Las pirazolonas protegidas en 5-amino pueden ser alquiladas o aciladas para proporcionar pirazolonas protegidas en 5-amino 1,2-disustituidas. Las pirazolonas protegidas en 5-amino pueden ser desprotegidas para proporcionar 1,2-disustituido-5-amino-3-pirazolonas de fórmula general (I).
Esquema 3
9 
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Las 3-amino-5(2H)-isoxazolonas de fórmula general (5), donde B se define como en la fórmula I, pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 3. Se puede tratar cianoacetato de etilo con hidroxilaminas de fórmula general (4) como se describe en (Bauer, L., Nambury, C.N.V., y Bell, C.L., Tetrahedron (1.964) 20, 165-171; y Barbieri, W., y col. Tetrahedron (1.967) 23, 4395-4406) para proporcionar 3-amino-5(2H)-isoxazolonas de fórmula general (5).
Esquema 4
10 
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Las dihidropiridinas de fórmula general (9), donde R_{1}, A, B, D, E, V, y X se definen como en la fórmula I, pueden ser preparadas según el método del Esquema 4. Se pueden tratar los compuestos dicarbonílicos de fórmula general (6) con aldehídos de fórmula general (7) y aminoheterociclos de fórmula general (8), preparados como se describe en los Esquemas 1, 2, y 3 en un disolvente tal como etanol, acetonitrilo o dimetilformamida calentando para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (9). Se puede requerir una etapa de calentamiento adicional, con un ácido tal como HCl, para conducir la reacción a su conclusión. Los compuestos dicarbonílicos de fórmula general (6) pueden ser preparados como se describe en (Nakagawa, S., Heterocycles 13 (1.979) 477; y D'Angelo, J., Tetrahedron Letters 32 (1.991) 3063).
Esquema 5
11 
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Las dihidropiridinas de fórmula general (13), donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, A, B, D, E, V, y X se definen como en la fórmula I, pueden ser preparadas según el método del Esquema 5. Los compuestos dicarbonílicos de fórmula general (12), preparados como se describe en el Esquema 6, pueden ser tratados con aldehídos de fórmula general (7) y aminoheterociclos de fórmula general (8), preparados como se describe en los Esquemas 1, 2, y 3 en un disolvente tal como etanol, acetonitrilo o dimetilformamida calentando para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (13). Se puede requerir una etapa de calentamiento adicional, con un ácido tal como HCl, para conducir la reacción a su conclusión.
Esquema 6
12
13
14
Los compuestos dicarbonílicos de fórmula general (12), donde R_{2}, R_{3}, y V se definen como en la fórmula I, pueden ser preparados como se describe en el Esquema 6. Los ésteres de fórmula general (15), donde V se selecciona entre S o NR_{4} y R_{4} se define como en la fórmula I, pueden ser alquilados con cloroacetona para proporcionar cetoésteres de fórmula general (17). Los cetoésteres de fórmula general (17) pueden ser ciclados en presencia de una base tal como t-butóxido de potasio para proporcionar compuestos dicarbonílicos de fórmula general (12). También se puede utilizar un método alternativo para preparar cetoésteres de fórmula general (17). Los cloruros de ácido de fórmula general (16), donde V es O, preparados como se describe en (Terasawa, J. Org. Chem. (1.977), 42, 1163-1169) pueden ser tratados con dimetilcinc en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar cetoésteres de fórmula general (17).
Se puede utilizar un método alternativo para preparar compuestos dicarbonílicos de fórmula general (12) como se describe en el Esquema 6. Los alquinos de fórmula general (18) pueden ser tratados con bromoacetato de metilo para proporcionar éteres de fórmula general (19). Puede ser necesaria una base tal como hidruro de sodio cuando V es O o S. Los éteres de fórmula general (19) pueden ser tratados con un catalizador tal como acetato mercúrico en presencia de una cantidad catalítica de ácido sulfúrico calentando en un disolvente tal como metanol seguido de tratamiento con ácido acuoso para proporcionar metilcetonas de fórmula general (19A). Las metilcetonas de fórmula general (19A) pueden ser tratadas con una base fuerte tal como t-butóxido de potasio para proporcionar compuestos dicarbonílicos de fórmula general (12).
Los alquinos de fórmula general (18), donde V = O, pueden ser adquiridos o preparados mediante reacción de una fuente nucleofílica de acetileno tal como bromuro de etilnilmagnesio con una cetona o aldehído apropiado.
Los alquinos quirales de fórmula general (8), donde V = O, también pueden ser adquiridos o generados mediante métodos conocidos (Midland, M. Tetrahedron (1.984), 40, 1371-1380; Smith, R. J. Med. Chem. (1.988), 31, 1558-1566) y elaborados después para proporcionar compuestos dicarbonílicos quirales de fórmula general (12).
Los compuestos dicarbonílicos de fórmula general (12) también pueden ser preparados utilizando los procedimientos descritos en (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1.973), 95, 7458-7464; y Terasawa, T., Journal of Organic Chemistry 42 (1.977) 1163).
\newpage
Esquema 7
15 
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16
17
Las dihidropiridinas de fórmula general (23), donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, A, B, y X se definen como en la fórmula I, pueden ser preparadas según el método del Esquema 7. Los compuestos dicarbonílicos de fórmula general (22) pueden ser preparados como se describe en (Suihara, Y. y col, JACS (1.985) 107, 5894-5897). Se puede tratar 3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propanoato de etilo con una base fuerte tal como diisopropilamina de litio y un electrófilo para proporcionar ésteres de fórmula general (20). Los ésteres de fórmula general (20) pueden ser tratados de nuevo con las mismas condiciones alquilantes para proporcionar ésteres de fórmula general (20A). Los ésteres (20) o (20A) pueden ser hidrolizados en condiciones ácidas suaves y el cetoéster resultante tratado con bases fuertes tales como diisopropilamina de litio para proporcionar compuestos dicarbonílicos de fórmula general (22). Los compuestos dicarbonílicos de fórmula general (22) pueden ser tratados con aldehídos de fórmula general (7) y aminoheterociclos de fórmula general (8), preparados como se describe en los Esquemas 1, 2, y 3 en un disolvente tal como etanol, acetonitrilo o dimetilformamida calentando para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (23).
Esquema 8
18
19
20
Las dihidropiridinas de fórmula general (28) y (29), donde A, B, X, R_{1}, y R_{4} se definen como en la fórmula I, pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 8. El acetoacetato de metilo puede ser condensado con aldehídos (7) para proporcionar cetonas \alpha,\beta-insaturadas de fórmula general (24). Las cetonas \alpha,\beta-insaturadas de fórmula general (24) pueden ser tratadas con aminoheterociclos de fórmula general (8), preparados como se describe en los Esquemas 1, 2, y 3 para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (25). Las dihidropiridinas de fórmula general (25) pueden ser tratadas con agentes de bromación tales como N-bromosuccinimida o tribromuro de piridinio en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, o cloroformo para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (26). Las dihidropiridinas de fórmula general (26) pueden ser tratadas con aminas primarias de fórmula general (27) o amoníaco con calor en un disolvente tal como etanol para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (28). Las dihidropiridinas de fórmula general (26) pueden ser calentadas puras o en un disolvente tal como cloroformo para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (29).
Un método alternativo y más preferido para preparar las dihidropiridinas de fórmula general (29) puede ser utilizado como se describe en el Esquema 8. El 4-(acetiloxi)-3-oxobutanoato de etilo preparado como se describe en (S. Husband, W. Fraser, C.J. Suckling, H.C. Wood, Tetrahedron, (1.995) 51(3), 865), puede ser tratado con aldehídos de fórmula general (7) y aminoheterociclos de fórmula general (8) con calor en un disolvente alcohólico tal como etanol para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (30). Las dihidropiridinas de fórmula general (30) pueden ser tratadas con carbonato de potasio en metanol para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (29).
Esquema 9
21
22
Las dihidropiridinas de fórmula general (36), donde A, B, X, R_{2}, R_{3}, y m se definen como en la fórmula I, pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 9. Los \beta-cetosulfuros de fórmula general (32) pueden ser tratados con aminas secundarias tales como morfolina, pirrolidina o piperidina para proporcionar enaminas de fórmula general (33) que pueden ser condensadas con aldehídos (7) en un disolvente orgánico apropiado para proporcionar sulfuros de fórmula general (34). Los sulfuros de fórmula general (34) pueden ser oxidados con un oxidante tal como ácido metacloroperoxibenzóico a sulfóxidos de fórmula general (35). Los sulfóxidos de fórmula general (35) pueden ser tratados con aminoheterociclos de fórmula general (8), preparados como se describe en los Esquemas 1, 2, y 3 calentando en un disolvente tal como alcohol etílico o un disolvente alcohólico similar, acetonitrilo o dimetilformamida para proporcionar dihidropiridinas de fórmula general (36).
Esquema 10
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23
Las dihidropiridinas de fórmula general (38), donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, A, B, y m se definen como en la fórmula I, pueden ser preparadas según el método del Esquema 10. Las cetosulfonas de fórmula general (41), preparadas como se describe en el Esquema 11, pueden ser tratadas con aldehídos de fórmula general (7) y aminoheterociclos de fórmula general (8), preparados como se describe en los Esquemas 1, 2, y 3 en un disolvente tal como etanol, acetonitrilo o dimetilformamida calentando para proporcionar las dihidropiridinas de fórmula general (38).
Esquema 11
24
Las cetosulfonas de fórmula general (41), donde R_{2}, R_{3}, y m se definen como en la fórmula I, pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 11. La reducción de la cetona (32) con borohidruro de sodio (o similar) en un disolvente tal como etanol proporciona alcoholes de fórmula general (39) que pueden ser oxidados a las correspondientes sulfonas de fórmula general (40) utilizando un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno catalizado por tungstato de sodio. La oxidación adicional de (40) utilizando reactivo de Jones o similar proporciona las cetosulfonas de fórmula general (41).
Muchos de los aril- y heteroarilaldehídos de partida necesarios para llevar a cabo los Esquemas descritos antes y siguientes pueden ser adquiridos de fuentes comerciales o pueden ser sintetizados mediante procedimientos conocidos encontrados en la literatura química. Se pueden encontrar referencias en la literatura apropiadas para la preparación de los aril- y heteroaril-aldehídos en la siguiente sección o en los Ejemplos. Para las sustancias de partida no descritas previamente en la literatura se pretende que los siguientes Esquemas ilustren su preparación a través de un método general.
La preparación de aldehídos utilizados para sintetizar muchos compuestos preferidos de la invención pueden ser encontrada en las siguientes referencias de la literatura: Pearson, Org. Synth. Coll. Vol V (1.973), 117; Nwaukwa, Tetrahedron Lett. (1.982), 23, 3131; Badder, J. Indian Chem. Soc. (1.976), 53, 1053; Khanna, J. Med. Chem. (1.997), 40, 1634; Rinkes, Recl. Trav. Chim. Países Bajos (1.945), 64, 205; van del Lee, Recl. Trav. Chim. Países Bajos (1.926), 45, 687; Widman, Chem. Ber. (1.882), 15, 167; Hodgson, J. Chem. Soc. (1.927), 2425; Clarj, J. Fluorine Chem. (1.990), 50, 411; Hodgson, J. Chem. Soc. (1.929), 1635; Duff, J. Chem. Soc. (1.951), 1512; Crawford, J. Chem. Soc. (1.956), 2155; Tanouchi, J. Med. Chem. (1.981), 24, 1149; Bergmann, J. Am. Chem. Soc. (1.959), 81, 5641; Otro: Eisert, Chem. Ber. (1.964), 97, 1470; Sekikawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. (1.959), 32, 551.
Esquema 12
25
Los aldehídos disustituidos en meta, o para de fórmula general (81), donde R_{10} se selecciona entre alquilo, haloalquilo, halógeno, haloalcoxi, alcoxi, alquiltio, -NZ_{1}Z_{2}, y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, donde Z_{1} y Z_{2} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo y R_{12} se selecciona entre nitro, halógeno, y alquilcarbonilo, pueden ser preparados según el método descrito en el Esquema 12. Se puede someter un aldehído sustituido en para de fórmula general (80) o el correspondiente aldehído protegido con acetal de fórmula general (82), donde R se selecciona entre alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los cuales está anclado forman un anillo de 5 ó 6 miembros donde se prefieren los 1,3-dioxolanos, a las condiciones de una reacción de sustitución aromática electrófila para proporcionar los aldehídos de fórmula general (81) o los aldehídos protegidos de fórmula general (83). Entre los grupos protectores para los compuestos de fórmula general (82) y (83) se incluyen dimetil- o dietil-acetales o los 1,3-dioxolanos. Estos grupos protectores pueden ser introducidos al principio y eliminados al final para proporcionar aldehídos sustituidos de fórmula general (81) utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica.
Esquema 13
26
Los aldehídos de fórmula general (88), donde R_{10} se selecciona entre alquilo, haloalquilo, halo, haloalcoxi, alcoxi, alquiltio, -NZ_{1}Z_{2}, y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, donde Z_{1} y Z_{2} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo y R_{12} se selecciona entre nitro, halógeno, y alquilcarbonilo, pueden ser preparados mediante el método descrito en el Esquema 13. Un fenol sustituido en meta (86) es convertido en el salicilaldehído sustituido en para (87) mediante la reacción de una base tal como hidróxido de sodio y un reactivo tal como triclorometano tribromometano, conocida como reacción de Reimer-Tiemann. Un grupo alternativo de condiciones de reacción implica la reacción con metóxido de magnesio y paraformaldehído (Aldred, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1.994), 1823). El aldehído (87) puede ser sometido a las condiciones de una reacción de sustitución aromática electrófila para proporcionar los salicilaldehídos disustituidos en meta, para de fórmula general (88).
Esquema 14
27
Se puede utilizar un método alternativo para preparar salicilaldehídos sustituidos en meta, para de fórmula general (88), donde R_{10} se selecciona entre alquilo, haloalquilo, halo, haloalcoxi, alcoxi, alquiltio, -NZ_{1}Z_{2}, y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, donde Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo y R_{12} se selecciona entre nitro, halo, y alquilcarbonilo, como se describe en el Esquema 14. Se puede hacer reaccionar un fenol sustituido en meta, para de fórmula general (89) con una base tal como hidróxido de sodio y un reactivo tal como triclorometano o tribromometano, conocida como reacción de Reimer-Tiemann, para proporcionar salicilaldehídos disustituidos de fórmula general (88). Un grupo alternativo de condiciones de reacción implica la reacción con metóxido de magnesio y paraformaldehído (Aldred. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1.994), 1823).
Esquema 15
28
En el Esquema 15 se describe un método alternativo para preparar benzaldehídos de fórmula general (81), donde R_{12} se selecciona entre alquilo, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, alcoxi, alquiltio, nitro, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, -NZ_{1}Z_{2}, y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, donde Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo, y R_{10} se selecciona entre alquilo, hidroxilaquilo, alquiltio, alquilcarbonilo, y formilo. Los benzaldehídos protegidos de fórmula general (90), donde Y se selecciona entre bromo o yodo y donde R se selecciona entre alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los cuales están anclados forman un anillo de 5 ó 6 miembros donde se prefieren los 1,3-dioxolanos, pueden ser convertidos en benzaldehídos protegidos 3,4-disustituidos de fórmula general (83) por medio de la conversión en un derivado de litio o magnesio intermedio, seguido de reacción con un electrófilo apropiado tal como un aldehído, disulfuro de dialquilo, una amida de Weinreb, dimetilformamida, un haluro de alquilo u otro electrófilo seguido de la desprotección del acetal para proporcionar los benzaldehídos de fórmula general (81).
Un método alternativo para preparar benzaldehídos de fórmula general (81), donde R_{12} se selecciona entre alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, nitro, alcoxi, y alquiltio, y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, donde Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo, y R_{10} se selecciona entre alquilo, alquinilo, vinilo, arilo, heteroarilo, ciano y similares, también se describe en el Esquema 15. Los benzaldehídos protegidos de fórmula general (90), donde Y se selecciona entre bromo, yodo, o triflato, y donde R se selecciona entre alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los cuales están anclados forman un anillo de 5 ó 6 miembros donde se prefieren los 1,3-dioxolanos, pueden ser tratados con reactivos de estaño, ácido borónico, alquino, o haluro insaturado adecuados en presencia de un catalizador tal como un catalizador de paladio calentando en un disolvente tal como dimetilformamida para efectuar una reacción de acoplamiento que proporcione benzaldehídos de fórmula general (83). La desprotección del acetal de fórmula general (83) proporciona benzaldehídos de fórmula general (81).
Esquema 16
29
Un método alternativo para preparar benzaldehídos de fórmula general (81), donde R_{10} se selecciona entre alquilo, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, alcoxi, alquiltio, -NZ_{1}Z_{2}, y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, donde Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo, R_{12} se selecciona entre alquilo, hidroxialquilo, alquiltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, y formilo, puede ser utilizado como se describe en el Esquema 16. Los benzaldehídos protegidos de fórmula general (92), donde Y se selecciona entre bromo, o yodo, y donde R se selecciona entre alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los cuales están anclados forman un anillo de 5 ó 6 miembros donde se prefieren los 1,3-dioxolanos, pueden ser convertidos en benzaldehídos protegidos 3,4-disustituidos de fórmula general (83) por medio de la conversión en un derivado de litio o magnesio intermedio, seguido de reacción con un electrófilo apropiado tal como un aldehído, disulfuro de dialquilo, una amida de Weinreb, dimetilformamida, un haluro de alquilo u otro electrófilo seguido de la desprotección del acetal para proporcionar los benzaldehídos de fórmula general (81).
Un método alternativo para preparar benzaldehídos de fórmula general (81), donde R_{10} se selecciona entre alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, nitro, alcoxi, y alquiltio, y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, donde Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo, y R_{12} se selecciona entre alquilo, alquinilo, vinilo, arilo, heteroarilo, ciano y similares, también se describe en el Esquema 16. Los benzaldehídos protegidos de fórmula general (92), donde Y se selecciona entre bromo, yodo, o triflato, y donde R se selecciona entre alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los cuales están anclados forman un anillo de 5 ó 6 miembros donde se prefieren los 1,3-dioxolanos, pueden ser tratados con reactivos de estaño, ácido borónico, alquino, o haluro insaturado adecuados en presencia de un catalizador tal como un catalizador de paladio calentando en un disolvente tal como dimetilformamida para efectuar una reacción de acoplamiento que proporcione los benzaldehídos protegidos de fórmula general (83). La desprotección de los acetales de fórmula general (83) proporciona los benzaldehídos de fórmula general (81).
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Esquema 17
30
Los benzaldehídos de fórmula general (95), donde R_{10} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, halo, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio, -NZ_{1}Z_{2}, y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, donde Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo, y R_{13} se selecciona entre alquilo, arilaquilo, y haloalquilo donde los grupos haloalquilo preferidos se seleccionan entre difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y bromodifluorometilo, pueden ser preparados como se describe en el Esquema 17. Se puede tratar el 3-hidroxibenzaldehído de fórmula general (94) con reactivos alquilantes adecuados tales como bromuro de bencilo, yodometano, 2-yodo-1,1,1-trifluoroetano, clorodifluoro-metano, o dibromodifluorometano en presencia de una base tal como carbonato de potasio, t-butóxido de potasio o t-butóxido de sodio, para proporcionar benzaldehídos de fórmula general (95). La síntesis de 3-hidroxibenzaldehídos útiles de fórmula general (94) puede ser encontrada en las siguientes referencias de la literatura: J. Chem. Soc. (1.923), 2820; J. Med. Chem. (1.986), 29, 1982; Monatsh. Chem. (1.963), 94, 1262; Justus Liebigs Ann. Chem. (1.897), 294, 381; J. Chem. Soc. Pekin Trans. 1 (1990), 315; Tetrahedron Lett. (1990), 5495; J. Chem. Soc. Pekin Trans. 1 (1.981), 2677.
Esquema 18
31
Los benzaldehídos de fórmula general (98), donde R_{12} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, halo, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio, -NZ_{1}Z_{2}, y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, donde Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo, y R_{13} se selecciona entre alquilo, arilaquilo, y haloalquilo donde los grupos haloalquilo preferidos se seleccionan entre difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y bromodifluoro-metilo, pueden ser preparados como se describe en el Esquema 18. Se pueden tratar los 4-hidroxibenzaldehídos de fórmula general (97) con reactivos alquilantes adecuados tales como bromuro de bencilo, yodometano, 2-yodo-1,1,1-trifluoroetano, clorodifluorometano, o dibromodifluorometano en presencia de una base tal como carbonato de potasio, t-butóxido de potasio o t-butóxido de sodio, para proporcionar benzaldehídos de fórmula general (98). La síntesis de 4-hidroxibenzaldehídos útiles de fórmula general (97) puede ser encontrada en las siguientes referencias de la literatura: Angyal. J. Chem. Soc. (1.950), 2141; Ginsburg, J. Am. Chem. Soc. (1.951), 73, 702; Claisen, Justus Liebigs Ann. Chem. (1.913), 401, 107; Nagao, Tetrahedron Lett. (1.980), 21, 4931; Ferguson, J. Am. Chem. Soc. (1.950), 72, 4324; Barnes, J. Chem. Soc. (1.950), 2824; Villagomez-Ibarra, Tetrahedron (1.995), 51, 9285; Komiyama, J. Am. Chem. Soc. (1.983), 105, 2018; DE 87255; Hodgson, J. Chem. Soc. (1.929), 469; Hodgson, J. Chem. Soc. (1.929), 1641.
Esquema 19
32
Un método alternativo para la introducción de sustituyentes en la posición 3 de los benzaldehídos de fórmula general (81), donde R_{10} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, halo, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio, y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, donde Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo, pueden ser utilizados como se describe en el Esquema 19. Este método, también conocido como reacción de Sandmeyer, implica convertir los 3-aminobenzaldehídos de fórmula general (100) en una sal de diazonio intermedia con nitrito de sodio. Las sales diazonio pueden ser tratadas con una fuente de bromo o yodo para proporcionar el bromuro o yoduro. La reacción de Sandmeyer y las condiciones para efectuar la transformación son bien conocidas por los expertos en la técnica de la química orgánica. Entre los tipos de sustituyentes R_{12} que se pueden introducir de esta manera se incluyen ciano, hidroxi, o halo. Con el fin de llevar a cabo con éxito esta transformación puede resultar ventajoso en algunas circunstancias realizar la reacción de Sandmeyer sobre un aldehído protegido.
El yoduro o bromuro resultante puede ser tratado después con haluros insaturados, ácidos borónicos o reactivos de estaño en presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) para proporcionar benzaldehídos de fórmula general (81). Las sales de diazonio también pueden ser tratadas directamente con haluros insaturados, ácidos borónicos o reactivos de estaño en presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) para proporcionar benzaldehídos de fórmula general (81).
Esquema 20
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33
Un método alternativo para la introducción de sustituyentes en la posición 4 de los benzaldehídos de fórmula general (81), donde R_{12} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, halo, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio, y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, donde Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo, pueden ser utilizados como se describe en el Esquema 20. Este método, también conocido como reacción de Sandmeyer, implica convertir 4-aminobenzaldehídos de fórmula general (102) en una sal de diazonio intermedia con nitrito de sodio y después tratar las sales de diazonio de una manera similar a la descrita en el Esquema 19. Entre los tipos de sustituyentes R_{10} que se pueden introducir de esta manera se incluyen ciano, hidroxi, o halo. La reacción de Sandmeyer y las condiciones para efectuar la transformación son bien conocidas por los expertos en la técnica de la química orgánica. Con el fin de llevar a cabo con éxito esta transformación puede resultar ventajoso en ciertas circunstancias realizar la reacción de Sandmeyer sobre un aldehído protegido.
Esquema 21
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34
Se puede preparar 4-bromo-3-(trifluorometoxi)-benzaldehído o 4-cloro-3-(trifluorometoxi)benzaldehído como se describe en el Esquema 21. La 4-bromo-2-(trifluorometoxi)anilina asequible comercialmente puede ser protegida en el grupo amino con un grupo protector de N adecuado bien conocido por los expertos en la técnica de la química orgánica tal como acetilo o t-butoxicarbonilo. Después el bromo se puede convertir en el derivado de litio o magnesio y se puede hacer reaccionar directamente con dimetilformamida para proporcionar el derivado 4-aminoprotegido-3-(trifluorometoxi)benzaldehído. La eliminación del grupo protector de N seguida de la conversión de la amina en bromuro o cloruro por medio del método de Sandmeyer del Esquema 19 seguida de la hidrólisis del dioxolano proporciona 4-bromo-3-(trifluorometoxi)benzaldehído o 4-cloro-3-(trifluorometoxi)benzaldehído.
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Esquema 22
35
Los 4-trifluorometilbenzaldehídos de fórmula general (105), donde Y se selecciona entre ciano, nitro, y halo pueden ser preparados según el método del Esquema 22. Primero se somete a nitración ácido 4-trifluorometilbenzóico, utilizando condiciones adecuadas bien conocidas en la literatura tales como ácido nítrico y ácido sulfúrico, y el grupo ácido carboxílico se reduce con borano para proporcionar alcohol 3-nitro-4-trifluorometilbencílico. A partir de este alcohol bencílico se puede obtener el 3-nitro-4-trifluorometil-benzaldehído mediante oxidación con los reactivos típicos tales como dióxido de manganeso. El alcohol nitrobencílico puede ser reducido a la anilina utilizando cualquiera de las numerosas condiciones diferentes para efectuar esta transformación entre las cuales un método preferido es la hidrogenación sobre un catalizador de paladio. La anilina puede ser convertida en un sustituyente halo o ciano utilizando la reacción de Sandmeyer descrita en el Esquema 19. Los alcoholes bencílicos de fórmula general (104) pueden ser oxidados utilizando condiciones bien conocidas por los expertos en la técnica tales como las el dióxido de manganeso o las condiciones de Swern para proporcionar benzaldehídos de fórmula general (105).
Para ciertas sustituciones en el anillo aromático de R_{1} para los compuestos de la presente invención es preferible efectuar las transformaciones de las sustituciones del anillo aromático una vez que el aldehído haya sido incorporado a la estructura núcleo de la presente invención. En cuanto a los mismos, los compuestos de la presente invención pueden ser transformados adicionalmente en otros compuestos distintos de la presente invención. Estas transformaciones implican las reacciones de acoplamiento de Stille, Suzuki y Heck todas las cuales son bien conocidas por los expertos en la técnica de la química orgánica. Más abajo se muestran algunos métodos representativos de tales transformaciones de compuestos de la presente invención en otros compuestos de la presente invención.
Esquema 23
36
Las dihidropiridinas de fórmula general (108), donde Q, V, X, A, B, D, E, n y m se definen como en la fórmula I, R_{10} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, nitro, alcoxi, y alquiltio, y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, donde Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo, R_{11} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y arilalcoxi, R_{12} se selecciona entre alquilo, vinilo, arilo, heteroarilo, ciano y similares, pueden ser preparados como se describe en el Esquema 23. Los compuestos de fórmula general (107), donde Y se selecciona entre bromo, yodo, y triflato, son protegidos con un grupo t-butoxicarbonilo (Boc) utilizando procedimientos normalizados. El bromuro, yoduro o triflato aromáticos pueden ser tratados con un reactivo de estaño, ácido borónico, o haluro insaturado adecuado en presencia de un catalizador de paladio calentando en un disolvente tal como dimetilformamida para efectuar una reacción de acoplamiento que proporciona dihidropiridinas de fórmula general (108). En las condiciones para esta transformación también se realiza la eliminación del grupo protector Boc.
Esquema 24
37
Las dihidropiridinas de fórmula general (111), donde Q, V, X, A, B, D, E, n y m se definen como en la fórmula I, R_{10} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio, y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, donde Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo, R_{11} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y arilalcoxi, R_{12} se selecciona entre alquilo, vinilo, arilo, heteroarilo, ciano y similares, pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 24. Las dihidropiridinas de fórmula general (110), donde Y se selecciona entre bromo, yodo, y triflato, pueden ser protegidas con un grupo t-butoxicarbonilo (Boc) utilizando procedimientos normalizados. El bromuro, yoduro o triflato aromáticos se pueden hacer reaccionar con un reactivo de estaño, ácido borónico, o haluro insaturado adecuado en presencia de un catalizador de paladio calentando en un disolvente tal como dimetilformamida para efectuar una reacción de acoplamiento que proporciona dihidropiridinas de fórmula general (111). En las condiciones para esta transformación también se realiza la eliminación del grupo protector Boc.
Esquema 25
38
Las dihidropiridinas de fórmula general (113), donde Q, V, X, A, B, D, E, n y m se definen como en la fórmula I, R_{10} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio, y -C(O)NZ_{1}Z_{2}, donde Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo, y R_{11} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y arilalcoxi, pueden ser preparados como se describe en el Esquema 25. Las dihidropiridinas de fórmula general (107), donde Y se selecciona entre bromo, yodo, y triflato, pueden ser protegidas con un grupo t-butoxicarbonilo (Boc) utilizando procedimientos normalizados. El bromuro, yoduro o triflato aromáticos pueden ser tratados con un reactivo de halocinc adecuado en presencia de un catalizador de paladio calentando en un disolvente tal como dimetilformamida para efectuar una reacción de acoplamiento que proporciona dihidropiridinas de fórmula general (113). En las condiciones para esta transformación también se realiza la eliminación del grupo protector Boc. Entre los tipos de sustituyentes en meta que pueden ser introducidos de esta manera se incluyen trihalopropenilo y más específicamente el grupo trifluoropropenilo.
Esquema 26
39
Las dihidropiridinas de fórmula general (116), donde Q, V, X, A, B, D, E, n y m se definen como en la fórmula I, R_{10} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio, -C(O)NZ_{1}Z_{2}, donde Z_{1} y Z_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo, R_{11} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y arilalcoxi, pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 26. Las dihidropiridinas de fórmula general (110), donde Y se selecciona entre bromo, yodo, y triflato, pueden ser protegidas con un grupo t-butoxicarbonilo (Boc) utilizando procedimientos normalizados. El bromuro, yoduro o triflato aromáticos pueden ser tratados con un reactivo de halocinc adecuado en presencia de un catalizador de paladio calentando en un disolvente tal como dimetilformamida para efectuar una reacción de acoplamiento que proporciona dihidropiridinas de fórmula general (116). En las condiciones para esta transformación también se realiza la eliminación del grupo protector Boc. Entre los tipos de sustituyentes en para que pueden ser introducidos de esta manera se incluyen trihalopropenilo y más específicamente el grupo trifluoropropenilo.
Esquema 27
40
Las dihidropiridinas de fórmula general 118, donde R_{1}, Q, V, B, D, E, m y n se definen como en la fórmula I siempre que B sea distinto de hidrógeno, pueden ser separadas en enantiómeros individuales utilizando el procedimiento descrito en el Esquema 27. Las dihidropiridinas de fórmula general (118) pueden ser tratadas con anhídrido acético (exceso) y calor para proporcionar dihidropiridinas aciladas de fórmula general (119) y (120). Las dihidropiridinas de fórmula general (119) y (120) pueden ser separadas mediante cromatografía instantánea. Las dihidropiridinas de fórmula general (119) pueden ser sometidas después a cromatografía en columna quiral para proporcionar enantiómeros de fórmula general (121) y (122). Los enantiómeros de fórmula general (121) y (122) pueden ser tratados con HCl 6N en metanol con calor para proporcionar dihidropiridinas enantioméricamente puras de fórmula general (123) y (124). En el Esquema 27 se representa una técnica para la separación de los racematos de dihidropiridina. Los racematos también pueden ser separados por medio de una cromatografía en columna quiral antes del tratamiento con anhídrido acético.
Los compuestos y procedimientos de la presente invención se comprenderán mejor mediante la referencia a los siguientes ejemplos, que se pretende que sean una ilustración y no una limitación del alcance de la invención. Adicionalmente, todas las citas se incorporan aquí como referencia.
Ejemplo 1 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se calentaron 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,23 g, 2 mmoles), preparada como se describe en (C. Taylor y J. Barton, J. Am. Chem. Soc., (1.959) 81, 2448), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,4 g, 2 mmoles), y 1,3-ciclopentanodiona (0,2 g, 2 mmoles) en alcohol etílico a 80ºC durante 2 días en un tubo sellado. La reacción se enfrió y el producto precipitado resultante se separó por filtración para proporcionar 0,6 g (79%) del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,3 (t, 2H), 2,69 (m, 2H), 3,5 (s, 3H), 4,7 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,39 (dd, 1H), 9,56 (s, 1H), 10,42 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 380 (M+H)^{+}; Anal. Calc. para C_{16}H_{13}N_{3}BrFO_{2}\cdotC_{2}H_{6}O: C, 50,96; H, 4,51; N, 9,90. Encontrado: C, 50,51; H, 4,58; N, 9,79.
Ejemplo 2 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se calentaron 5-amino-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,15 g, 1,5 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,31 g, 1,5 mmoles), y 1,3-ciclopentanodiona (0,15 g, 1,5 mmoles) en alcohol etílico a 80ºC durante 2 días en un tubo sellado. La mezcla reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:ácido fórmico:agua (18:1:1) para proporcionar 0,125 g del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,22 (t, 2H), 2,61 (m, 2H), 4,73 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (dd, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 11,3 (s ancho, 1H); MS (ESI-) m/z 362 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{15}H_{11}N_{3}BrFO_{2}\cdot0,5H_{2}O: C, 48,28; H, 3,24; N, 11,26. Encontrado: C, 48,88; H, 3,29; N, 10,83.
Ejemplo 3 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona
Se elaboraron 5-amino-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,15 g, 1,5 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,3 g, 1,5 mmoles), y 1,3-ciclohexanodiona (0,17 g, 1,5 mmoles) como se ha descrito en el Ejemplo 2 para proporcionar 0,14 g delcompuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,85 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 4,94 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,4 (dd, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,35 (s ancho, 1H); MS (ESI-) m/z 376 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{16}H_{13}N_{3}BrFO_{2}: C, 50,79; H, 3,44; N, 11,11. Encontrado: C, 50,45; H, 3,42; N, 11,33.
Ejemplo 4 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se calentaron 5-amino-1-etil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,13 g, 1 mmol), preparada mediante el método de (A. Weisberger y A. Porter, J. Amer. Chem. Soc. (1.944) 66, 1849) a partir de etilhidrazina y cianoacetato de etilo, 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,2 g, 1 mmol), y 1,3-ciclopentanodiona (0,1 g, 1 mmol) en alcohol etílico (2 ml) a 80ºC durante 2 días en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió y el producto precipitado resultante se separó por filtración para proporcionar 0,23 g (58%) del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,22 (t, 3H), 2,28 (t, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,82 (c, 2H), 4,7 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,4 (dd, 1H), 9,64 (s ancho, 1H), 10,4 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 392 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{17}H_{15}N_{3}BrFO_{2}\cdot0,5H_{2}O: C, 50,89; H, 4,02; N, 10,47. Encontrado: C, 50,85; H, 3,72; N, 10,25.
Ejemplo 5 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-t-butil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se calentaron 5-amino-1-t-butil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,23 g, 1,5 mmoles), preparada mediante el método de (A. Weisberger y A. Porter, J. Amer. Chem. Soc. (1.944) 66, 1849) a partir de t-butilhidrazina y cianoacetato de etilo, 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,3 g, 1,5 mmoles), y 1,3-ciclopentanodiona (0,147 g, 1,5 mmoles) en alcohol etílico (3 ml) a 80ºC durante 2 días en un tubo sellado. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con etanol/cloruro de metileno al 10% para proporcionar 0,12 g del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,51 (s, 9H), 2,28 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 4,69 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,39 (dd, 1H), 9,43 (s ancho, 1H), 9,57 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 420 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{19}H_{19}N_{3}BrFO_{2}: C, 54,17; H, 4,79; N, 9,97. Encontrado: C, 54,17; H, 4,81; N, 9,85.
Ejemplo 6 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-(2-piridinil)-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se calentaron 5-amino-1-(2-piridil)-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,26 g, 1,5 mmoles), preparada como se describe en (Weisberger A., Porter, H.D., J. Am. Chem. Soc. (1.944) 66, 1849), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,3 g, 1,5 mmoles), y 1,3-ciclopentanodiona (0,147 g, 1,5 mmol) en alcohol etílico (3 ml) a 80ºC durante 2 días en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió y el producto precipitado resultante se separó por filtración para proporcionar 0,2 g (58%) del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,32 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,92 (t, 1H), 8,41 (m, 1H), 10,42 (s, 1H), 10,55 (s ancho, 1H); MS (ESI-) m/z 439 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{20}H_{14}N_{4}BrFO_{2}\cdot0,25H_{2}O: C, 53,89; H, 3,28; N, 12,57. Encontrado: C, 53,76; H, 3,01; N, 13,22.
Ejemplo 7 1-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se elaboraron 4-trifluorometoxibenzaldehído (0,28 g, 1,5 mmoles), 1,3-ciclopentanodiona (0,15 g, 1,5 mmoles), y 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,17 g, 1,5 mmoles) como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0,15 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,3 (t, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 4,72 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 9,5 (s ancho, 1H), 10,37 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 364 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{17}H_{14}N_{3}F_{3}O_{2}\cdot0,25H_{2}O: C, 55,21; H, 3,95; N, 11,36. Encontrado: C, 55,34; H, 3,78; N, 10,97.
Ejemplo 8 4-(3-bromo-4-metilfenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se elaboraron 4-metil-3-bromobenzaldehído (0,3 g, 1,5 mmoles), preparado como se describe en (Pearson y col., J. Org. Chem. (1.958) 23, 1412-1416), 1,3-ciclopentanodiona (0,15 g, 1,5 mmoles), y 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,17 g, 1,5 mmoles) como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0,34 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,27 (s, 3H), 2,29 (t, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,5 (s, 3H), 4,63 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,29 (sd, 1H), 9,51 (s ancho, 1H), 10,37 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 361 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{17}H_{16}N_{3}BrO_{2}: C, 54,54; H, 4,28; N, 11,23. Encontrado: C, 54,30; H, 4,46; N, 10,94.
Ejemplo 9 4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se elaboraron 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído (0,28 g, 1,5 mmoles), 1,3-ciclopentanodiona (0,15 g, 1,5 mmoles), y 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,17 g, 1,5 mmoles) como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0,35 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,21 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 4,8 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 9,6 (s ancho, 1H), 10,48 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 366 
\hbox{(M-H) ^{-} ;}
Anal. Calc. para C_{17}H_{13}N_{3}F_{4}O_{2}: C, 55,59; H, 3,51; N, 11,44. Encontrado: C, 55,41; H, 3,37; N, 11,21. Ejemplo 10 4-(4-cloro-3-nitrofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se elaboraron 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (0,27 g, 1,5 mmoles), 1,3-ciclopentanodiona (0,15 g, 1,5 mmoles), y 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,17 g, 1,5 mmoles) como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0,3 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,3 (t, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,5 (s, 3H), 4,81 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,61 (s ancho, 1H), 10,49 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 359 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{16}H_{13}N_{4}ClO_{4}: C, 53,27; H, 3,63; N, 15,53. Encontrado: C, 53,16; H, 3,88; N, 14,83.
Ejemplo 11 4-(3-yodo-4-metilfenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona Ejemplo 11A 3-yodo-4-metilbenzaldehído
Se trató ácido 3-yodo-4-metilbenzóico (1,0 g, 3,96 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}:THF seco 1:1 (200 ml) con cloruro de oxalilo (1 ml, 11,9 mmoles) y varias gotas de DMF. La mezcla se calentó a 65ºC durante 30 minutos, se enfrió a la temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo claro. El sólido obtenido en THF (200 ml) se trató con LiAlH(O^{t}Bu)_{3} (4,1 ml, 4,1 mmoles) por medio de una jeringa a -78ºC. Al cabo de 30 minutos a -78ºC, se añadió una solución saturada de sal de Rochelle y la mezcla se dejó templar a la temperatura ambiente. La capa orgánica se lavó sucesivamente con HCl 1N, NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando hexanos:EtOAc (4:1) como eluyente para proporcionar 3-yodo-4-metilbenzaldehído en forma de un sólido de color blanco (300 mg, 18%).
Ejemplo 11B 4-(3-yodo-4-metilfenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se trataron 3-yodo-4-metilbenzaldehído (0,37 g, 1,5 mmoles) del Ejemplo 11A, 1,3-ciclopentanodiona (0,15 g, 1,5 mmoles), y 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,17 g, 1,5 mmoles) como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0,15 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,25 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 4,6 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 9,5 (s ancho, 1H), 10,35 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 420 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{17}H_{16}N_{3}IO_{2}\cdot0,75C_{2}H_{6}O: C, 48,75; H, 4,53; N, 9,22. Encontrado: C, 49,03; H, 4,50; N, 9,72.
Ejemplo 12 4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona Ejemplo 12A 3-amino-4-fluorofenil)metanol
Se trató ácido 3-amino-4-fluorobenzóico (15 g, 97 mmoles) tetrahidrofurano a 0ºC con complejo de borano-tetrahidrofurano 1,0 M (50 ml). Después de agitar durante la noche a la temperatura ambiente, la mezcla se trató con 130 ml adicionales de complejo de borano-tetrahidrofurano 1,0 M. Después de agitar durante 10 horas, la mezcla se sofocó mediante la adición de metanol, se agitó 3 horas a la temperatura ambiente, se concentró y se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso/cloruro de metileno. La capa de cloruro de metileno se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) para proporcionar 7,0 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,58 (s, 2H), 6,67 (m ancho, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (t, 1H).
Ejemplo 12B (4-fluoro-3-yodofenil)metanol
El producto del Ejemplo 12A (7,0 g, 50 mmoles) en agua (100 ml) a 0ºC fue tratado lentamente con ácido sulfúrico concentrado (30 ml) a una velocidad tal que se mantuviera la temperatura por debajo de 10ºC y después se trató con una solución acuosa de nitrito de sodio (3,45 g, 50 mmoles). Esta solución se añadió después a una solución de yoduro de potasio (8,13 g, 50 mmoles) en agua (15 ml), se calentó a 60ºC durante 2 horas, se enfrió y se extrajo con cloruro de metileno. La capa de cloruro de metileno se lavó con hidróxido de sodio al 10%, se lavó con tiosulfato de sodio 1M, se lavó con ácido clorhídrico al 10%, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 7:3) para proporcionar 6,4 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,69 (t, 1H), 4,66 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H).
Ejemplo 12C 4-fluoro-3-yodobenzaldehído
El producto del Ejemplo 12B (6,4 g, 26 mmoles) en cloroformo (300 ml) se trató con dióxido de manganeso (4,5 g, 50 mmoles), se agitó durante la noche, se trató con una porción adicional de dióxido de manganeso (2,25 g), se agitó durante la noche, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:4) para proporcionar 1,9 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,23 (t, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,32 (dd, 1H), 9,91 (s, 1H).
Ejemplo 12D 4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se trataron 4-fluoro-3-yodobenzaldehído (0,25 g, 1,0 mmoles) del Ejemplo 12C, 1,3-ciclopentanodiona (0,1 g, 1,0 mmoles), y 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,11 g, 1,0 mmoles) como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0,27 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,3 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,5 (s, 3H), 4,67 (s, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 424 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{16}H_{13}N_{3}FIO_{2}: C, 46,27; H, 3,55; N, 9,25. Encontrado: C, 46,65; H, 3,65; N, 9,55.
Ejemplo 13 4-(3,4-diclorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se elaboraron 3,4-diclorobenzaldehído (0,17 g, 1,0 mmoles), 1,3-ciclopentanodiona (0,1 g, 1,0 mmoles), y 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,11 g, 1,0 mmoles) como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0,24 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (t, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,5 (s, 3H), 4,7 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 9,58 (s, 1H), 10,45 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 348 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{16}H_{13}N_{3}Cl_{2}O_{2}: C, 54,71; H, 4,32; N, 11,26. Encontrado: C, 54,37; H, 4,40; N, 10,80.
Ejemplo 14 4-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona Ejemplo 14A 4-fluoro-3-(2-furil)-benzaldehído
Se trató 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (1 g, 4,93 mmoles) en DMF (25 ml) con 2-(tributilestannil)furano (2,4 ml, 1,05 mmoles), dicarbonato de di-t-butilo (1,75 g, 4,94 mmoles), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (570 mg, 0,4 mmoles). La mezcla se calentó a 110ºC en un tubo sellado a alta presión durante la noche, se dejó enfriar a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se lavó adicionalmente con HCl 1N, NaHCO_{3} saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando hexanos: éter dietílico (20:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (0,96 g, 98%).
Ejemplo 14B 4-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se elaboraron 4-fluoro-3-(2-furil)-benzaldehído (0,38 g, 2,0 mmoles) del Ejemplo 14A, 1,3-ciclopentanodiona (0,2 g, 2,0 mmoles), y 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,22 g, 2,0 mmoles) como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0,54 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 4,73 (s, 1H), 6,63 (c, 1H, J=1,5 Hz), 6,79 (t, 1H, J=3,30 Hz), 7,05-7,17 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H, J=7,35, 2,21 Hz), 7,81 (d, 1H, J=1,47 Hz), 9,51 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 364 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{20}H_{16}N_{3}FO_{3}: C, 65,75; H, 4,41; N, 11,50. Encontrado: C, 65,99; H, 4,56; N, 11,12.
Ejemplo 15 1-metil-4-(5-nitro-3-tienil)-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se trataron 2-nitrotiofeno-4-carboxaldehído (0,16 g, 1,0 mmoles), y 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,11 g, 1,0 mmoles) como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0,24 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,5 (s, 3H), 4,8 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 9,75 (s ancho, 1H), 10,47 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 331 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{14}H_{12}N_{4}O_{4}S: C, 50,60; H, 3,64; N, 16,86. Encontrado: C, 51,06; H, 3,68; N, 16,97.
Ejemplo 16 4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se elaboraron 2,1,3-benzoxadiazol-5-carboxaldehído (0,15 g, 1,0 mmoles), preparado como se describe en (Gasco, A.M., Ermondi, G. Eur. J. Med. Chem., (1.996) 31, 3), 1,3-ciclopentanodiona (0,1 g, 1,0 mmoles), y 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,11 g, 1,0 mmoles) como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0,17 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,32 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 4,87 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 9,61 (s ancho, 1H), 10,52 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 322 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{16}H_{13}N_{5}O_{3}: C, 59,44; H, 4,05; N, 21,66. Encontrado: C, 59,14; H, 3,84; N, 21,77.
Ejemplo 17 4-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona Ejemplo 17A 5-Bromometilbenzo-2,1,3-tiadiazol
Se trataron 5-metilbenzo-2,1,3-tiadiazol (5 g, 33,3 mmoles) en CHCl_{3} (75 ml) con N-bromosuccinimida (5,32 g, 33,3 mmoles) y una cantidad catalítica de AIBN y se calentaron a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, el producto precipitado resultante se separó por filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol para proporcionar 4,8 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,62 (s, 2H), 7,65 (dd, 1H), 8,0 (m, 2H).
Ejemplo 17B alcohol 2,1,3-tiadiazol-5-bencílico
El producto del Ejemplo 17A (4,8 g, 21 mmoles) y CaCO_{3} (10 g, 100 mmoles) en dioxano:agua 1:1 (120 ml) se calentaron a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción evaporó a presión reducida y se repartió entre HCl/CH_{2}Cl_{2} 2N. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1 para proporcionar 2,66 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,93 (t, 1H), 4,9 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H), 8,0 (m, 2H).
Ejemplo 17C 2,1,3-Benzotiodiazol-5-carboxaldehído
El producto del Ejemplo 17B (2,6 g, 16 mmoles) en cloroformo (150 ml) se trató con dióxido de manganeso (6 g, 64 mmoles). Después de agitar durante la noche, la mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (s, 2H), 8,5 (s, 1H), 10,21 (s, 1H).
Ejemplo 17D 4-(2,1,3-benzotiodiazol-5-il)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se elaboraron 2,1,3-benzotiodiazol-5-carboxaldehído (0,24 g, 1,5 mmoles) del Ejemplo 17C, 1,3-ciclopentanodiona (0,15 g, 1,5 mmoles), y 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,17 g, 1,5 mmoles) como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0,21 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,3 (t, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 4,91 (s, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 9,53 (s ancho, 1H), 10,49 (s, 1H); MS (ESI) m/z 338 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{16}H_{13}N_{5}O_{2}S: C, 56,63; H, 3,83; N, 20,65. Encontrado: C, 56,74; H, 4,11; N, 10,34.
Ejemplo 18 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona
Se elaboraron 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,2 g, 1,0 mmoles), 1,3-ciclohexanodiona (0,11 g, 1,0 mmoles), y 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,11 g, 1,0 mmoles) como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0,27 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,9 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 4,88 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,38 (dd, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 390 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{17}H_{15}N_{3}BrFO_{2}\cdotC_{2}H_{6}O: C, 52,06; H, 4,61; N, 9,85. Encontrado: C, 51,72; H, 4,56; N, 9,58.
Ejemplo 19 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se elaboraron 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,3 g, 1,5 mmoles), 1,3-ciclopentanodiona (0,15 g, 1,5 mmoles) y 5-amino-2-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,17 g, 1,5 mmoles), preparada como se describe en (C. Taylor y J. Barton, J. Am. Chem. Soc., (1.959) 81, 2448), como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar 0,32 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,21 (t, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 4,75 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,42 (dd, 1H), 10,16 (s, 1H), 10,51 (s ancho, 1H); MS (ESI-) m/z 378 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{16}H_{13}N_{3}BrFO_{2}: C, 50,21; H, 3,56; N, 10,98. Encontrado: C, 50,76; H, 4,09; N, 10,52.
Ejemplo 20 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-fenil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se elaboraron 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,3 g, 1,5 mmoles), 1,3-ciclopentanodiona (0,15 g, 1,5 mmoles) y 5-amino-2-fenil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,26 g, 1,5 mmoles) como en el Ejemplo. El producto precipitado resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con etanol/CH_{2}Cl_{2} al 10% para proporcionar 0,32 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,26 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,4 (t, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 10,47 (s, 1H), 11,2 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 438 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{21}H_{15}N_{3}FBrO_{2}: C, 56,71; H, 3,51; N, 9,45. Encontrado: C, 56,55; H, 3,86; N, 9,12.
Ejemplo 21 dióxido de 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-b]tieno[2,3-e]piridino-3-ona
Se calentaron 5-amino-1,etil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,17 g, 1,5 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,3 g, 1,5 mmoles), y tetrahidrotiofeno-3-oxo-1,1-dióxido (0,2 g, 1,5 mmoles) en alcohol etílico (3 ml) a 80ºC durante 2 días en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió y el producto precipitado resultante se separó por filtración y se lavo con acetato de etilo para proporcionar 0,41 g del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,88 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 4,92 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,89 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 414 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{15}H_{13}N_{3}BrFO_{2}S: C, 43,49; H, 3,16; N, 10,14. Encontrado: C, 43,64; H, 3,50; N, 9,84.
Ejemplo 22 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona
Se calentaron 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,23 g, 2 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,4 g, 2 mmoles), y 4,4-dimetil-1,3-ciclohexanodiona (0,28 g, 2 mmoles) en alcohol etílico (3 ml) a 80ºC en un tubo sellado durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió y el producto precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con acetato de etilo para proporcionar 0,55 g del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,92 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,78 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 4,83 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,33 (dd, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,66 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 420 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{19}H_{19}N_{3}BrFO_{2}: C, 54,30; H, 4,56; N, 10,00. Encontrado: C, 54,29; H, 4,61; N, 9,97.
Ejemplo 23 4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona
Se elaboraron 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,06 g, 0,5 mmoles), 3-yodo-4-fluorobenzaldehído (0,125 g, 0,5 mmoles), y 4,4-dimetil-1,3-ciclohexanodiona (0,07 g, 0,5 mmoles) como se describe en el Ejemplo 22 para proporcionar 0,15 g (66%) del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,92 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,78 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 4,81 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,5 (dd, 1H), 9,5 (s, 1H), 9,61 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 466 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{19}H_{19}N_{3}FIO_{2}: C, 48,82; H, 4,07; N, 9,00. Encontrado: C, 48,83; H, 4,20; N, 8,83.
Ejemplo 24 4-(3,4-diclorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona
Se elaboraron 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,08 g, 0,75 mmoles), 3,4-diclorobenzaldehído (0,13 g, 0,75 mmoles), y 4,4-dimetil-1,3-ciclohexanodiona (0,10 g, 0,75 mmoles) como se describe en el Ejemplo 22 para proporcionar 0,2 g (67%) del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,92 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,78 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 4,83 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 9,52 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 390 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{19}H_{19}N_{3}Cl_{2}O_{2}: C, 58,16; H, 4,84; N, 10,71. Encontrado: C, 58,23; H, 4,75; N, 10,68.
Ejemplo 25 4-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona
Se elaboraron 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,11 g, 1 mmol), 4-fluoro-3-(2-furil)benzaldehído (0,19 g, 1 mmol), y 4,4-dimetil-1,3-ciclohexanodiona (0,14 g, 1 mmol) como se describe en el Ejemplo 22 para proporcionar 0,28 g (67%) del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,92 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,78 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 4,88 (s, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); MS (ESI) m/z 406 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{23}H_{22}N_{3}FO_{3}: C, 67,80; H, 5,40; N, 10,3. Encontrado: C, 68,05; H, 5,39; N, 10,25.
Ejemplo 26 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona Ejemplo 26A (2-oxopropoxi)acetato de metilo
Se trataron dimetilcinc en tolueno 2M (21 ml, 42 mmoles) y trans-bencil(cloro)bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,57 g, 76 mmoles) con 2-(cloroformilmetoxi)acetato de metilo (12,6 g, 76 mmoles) gota a gota a lo largo de 0,5 horas a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 0,5 horas a 0ºC, se dejó que la mezcla se calentara a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se trató con HCl 1M (40 ml) y salmuera (20 ml). Las fases se separaron y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 1:2) para proporcionar el compuesto del título (5,2 g).
Ejemplo 26B 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona
El producto del Ejemplo 26A (5,0 g, 34 mmoles) en éter dietílico (40 ml) se añadió gota a gota a lo largo de 2,5 horas a una solución a 0ºC de t-butóxido de potasio 1M (en t-butanol, 34 ml) en éter dietílico (270 ml). La mezcla se trató con HCl 1M (120 ml) seguido de acetato de etilo (250 ml) y salmuera (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x, 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x, 60 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a presión reducida (manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC) para proporcionar el compuesto del título como se describe en (Terasawa, J. Org. Chem. (1.977), 42, 1163-1169) con una pureza de aproximadamente el 30%. El compuesto del título puede ser purificado adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo:ácido fórmico:agua:hexano 200:1:1:100.
Ejemplo 26C 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona
Se calentaron 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0,34 g, 3 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,61 g, 3 mmoles), y 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,34 g, 3 mmoles) en alcohol etílico (6 ml) a 80ºC durante 2 días en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió y el producto precipitado resultante se separó por filtración para proporcionar 0,55 g (46%) del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,5 (s, 3H), 4,1 (s, 2H), 4,53 (c, 2H), 4,98 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,4 (dd, 1H), 9,65 (s ancho, 1H), 10,52 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 394,392 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{16}H_{13}N_{3}BrFO_{3}: C, 49,11; H, 4,35; N, 9,54. Encontrado: C, 49,08; H, 3,83; N, 9,35.
Ejemplo 27 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona
Se trataron 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0,11 g, 1 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,2 g, 1 mmol), y 5-amino-1-etil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,12 g,1 mmol) como se describe en el Ejemplo 26C para proporcionar 0,1 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,2 (t, 3H), 3,82 (c, 2H), 3,99 (s, 2H), 4,52 (c, 2H), 4,96 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,39 (dd, 1H), 9,65 (s ancho, 1H), 10,52 (s, 1H); MS (ESI) m/z 406 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{17}H_{15}N_{3}BrFO_{3}\cdot0,5C_{2}H_{5}OH: C, 50,13; H, 4,21; N, 9,74. Encontrado: C, 49,94; H, 3,96; N, 9,21.
Ejemplo 28 4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1-metil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona
Se trataron 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0,085 g, 0,75 mmoles), 3-yodo-4-fluorobenzaldehído (0,182 g, 0,75 mmoles), y 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,084 g, 0,75 mmoles) como se describe en el Ejemplo 26C para proporcionar 0,23 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,5 (s, 3H), 4,0 (s, 2H), 4,52 (c, 2H), 4,92 (s, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H), 9,62 (s ancho, 1H), 10,1 (s, 1H); MS (ESI) m/z 440 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{16}H_{13}N_{3}FIO_{3}\cdotC_{2}H_{5}OH: C, 44,37; H, 3,93; N, 8,62. Encontrado: C, 44,38; H, 3,89; N, 8,74.
Ejemplo 29 4-(3-yodo-4-metilfenil)-1-metil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona
Se trataron 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0,085 g, 0,75 mmoles), 3-yodo-4-metilbenzaldehído (0,18 g, 0,75 mmoles), y 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,084 g, 0,75 mmoles) como se describe en el Ejemplo 26C para proporcionar 0,14 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,38 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 4,0 (s, 2H), 4,52 (c, 2H), 4,88 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 9,58 (s ancho, 1H), 10,03 (s, 1H); MS (ESI) m/z 436 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{17}H_{16}N_{3}IO_{3}\cdot0,5C_{2}H_{5}OH: C, 46,97; H, 4,16; N, 9,13. Encontrado: C, 46,60; H, 4,42; N, 9,32.
Ejemplo 30 4-(4-bromo-3-clorofenil)-1-metil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona
Se elaboraron 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0,057 g, 05 mmoles), 3-cloro-4-bromobenzaldehído (0,11 g, 0,5 mmoles), y 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,056 g, 0,5 mmoles) como se describe en el Ejemplo 26C para proporcionar 0,145 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,5 (s, 3H), 4,0 (s, 2H), 4,52 (c, 2H), 4,92 (s, 1H), 7,03 (td, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,6 (dd, 1H), 9,62 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); MS (ESI) m/z 410 (M-H)^{-}; Anal. Calc. para C_{16}H_{13}N_{3}BrClO_{3}: C, 46,80; H, 3,19; N, 10,23. Encontrado: C, 46,77; H, 3,43; N, 10,27.
Ejemplo 31 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,7,8,9-hexahidropirano[4,3-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona Ejemplo 31A 4-(1-etoxietoxi)-l-butino
Se trató 3-butin-1-ol (46,33 g, 0,661 moles) en cloruro de metileno (700 ml) con etilviniléter (0,661 moles, 63,2 ml) y p-toluenosulfonato de piridinio (0,033, 8,31 g) (nota: tras la adición de p-toluenosulfonato de piridinio tiene lugar una reacción exotérmica). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentra y se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice (acetato de etilo:hexano, 1:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (80,29 g, 85,5%).
Ejemplo 31B 5-(1-etoxietoxi)-2-pentinoato de bencilo
Se trató el producto del Ejemplo 31A (79,99 g, 0,563 moles) en tetrahidrofurano (1 litro) gota a gota a -78ºC con n-butil litio (2,5 M en hexano, 0,563 moles, 225 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y después se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (0,563 moles, 80,4 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2 horas, se dejó que se templara a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de sofocar con agua, se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea del residuo (sílice, hexano a hexano:acetato de etilo, 30:1 a 4:1) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (155,5 g, 78%).
Ejemplo 31C 5-hidroxi-2-pentinoato de bencilo
Una solución del producto del Ejemplo 31B (122,1 g, 0,442 moles) en acetona (400 ml) se trató a la temperatura ambiente con una solución acuosa de ácido clorhídrico (0,5 N, 200 ml). La mezcla de reacción se agitó 6 horas y después se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (90,17 g, 100%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,61 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,32-7,40 (m, 5H).
Ejemplo 31D 4-(benciloxi)-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
Se calentó una mezcla heterogénea de alcohol bencílico (2,65 moles, 274,4 ml), óxido de mercurio (rojo) (13,26 mmoles, 2,87 g) y dietileterato de trifluoruro de boro (0,133 moles, 16,3 ml) a 60ºC durante 3 horas (eventualmente se volvía homogéneo). Una solución del producto del Ejemplo 31C (90,17 g, 0,442 moles) en alcohol bencílico (91,5 ml) se añadió a la temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 4 horas y de nuevo a la temperatura ambiente durante la noche. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía instantánea (sílice, hexano a hexano:acetato de etilo, 30:1 a 1:2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (49,6 g, 55%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,60 (t, 2H), 4,38 (t, 2H), 4,95 (s, 2H), 5,28 (s, 1H), 7,32-7,46 (m, 5H).
Ejemplo 31E dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona
Se disolvió el producto del Ejemplo 31D (9,17 g, 0,045 moles) se disolvió en isopropanol (500 ml) y se trató con hidróxido de paladio (paladio al 20% en peso, base seca, sobre carbono) (4 g). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno a la presión atmosférica durante la noche, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (elución con acetato de etilo), y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,28 g, 84%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,73 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,61 (t, 2H).
Ejemplo 31F 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,7,8,9-hexahidropirano[4,3-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se elaboraron dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona (0,11 g, 1 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,2 g, 1 mmol) y 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,12 g, 1 mmol) como se describe en el Ejemplo 26C para proporcionar 0,27 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,55 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,5 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,92 (s, 1H); MS (ESI) m/z 392 (MH)^{-}; Anal. Calc. para C_{16}H_{13}N_{3}BrFO_{3}\cdotC_{2}H_{6}O: C, 49,11; H, 4,35; N, 9,54. Encontrado: C, 48,87; H, 4,24; N, 9,40.
Ejemplo 32 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,8-dihidro-1H-furo[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(2H,7H)-diona Ejemplo 32A 6-[(acetiloxi)metil]-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-3-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo
Se calentaron 4-(acetiloxi)-3-oxobutanoato de etilo (0,19 g, 1 mmol), preparado como se describe en (S. Husband, W. Fraser, C.J. Suckling, H.C. Wood, Tetrahedron, (1.995) 51(3), 865), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,2 g, 1 mmol) y 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,11 g, 1 mmol) en alcohol etílico (3 ml) a 80ºC durante 24 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con etanol/cloruro de metileno al 5% para proporcionar 0,1 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,03 (t, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,92 (c, 2H), 4,95 (s, 1H), 5,12 (c, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,38 (dd, 1H), 9,43 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 468 (M-H)^{-}.
Ejemplo 32B 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,8-dihidro-1H-furo[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(2H,7H)-diona
Se agitaron a la temperatura ambiente el producto del Ejemplo 32A (0,09 g) y carbonato de potasio (10 ml) durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOH/CH_{2}Cl_{2} al 10% para proporcionar 0,04 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,49 (s, 3H), 4,76 (s, 1H), 4,9 (c, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 9,51 (s ancho, 1H), 9,78 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 378 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{15}H_{11}N_{3}BrFO_{3}\cdot0,5C_{2}H_{6}O: C, 47,66; H, 3,50; N, 10,42. Encontrado: C, 48,10; H, 2,97; N, 10,04.
Ejemplo 33 (+)4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona Ejemplo 33A acetato de 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3-ilo
Se calentó el producto del Ejemplo 1 (0,4 g) en un baño de vapor de agua en anhídrido acético (5 ml) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con etanol/cloruro de metileno al 5% para proporcionar un compuesto menos polar (0,27 g) y un compuesto más polar (0,07 g). Se determinó que el compuesto menos polar era el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 4,59 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 11,0 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 423 (M-H)^{-}.
Ejemplo 33B (+)4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridin-3,5-diona
Se sometió a cromatografía el compuesto del título del Ejemplo 33A (0,4 g) sobre una columna quiral (Chiracel OJ 4,6 x 250 mm utilizando hexano:etanol 75:25 a 1 ml/min) para proporcionar dos productos. El producto A tenía en un tiempo de retención de 10,9 minutos (0,174 g). El producto B tenía un tiempo de retención de 18,4 minutos (0,16 g).
El producto A (0,17 g), tiempo de retención de 10,9 minutos de arriba, en metanol acuoso (10 ml) se trató con HCl 6 N (1 ml) y después se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía eluyendo con etanol/cloruro de metileno al 15% para proporcionar 0,09 g del compuesto del título. [\alpha]_{D}{}^{23} +168,1º (DMSO); RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 2,3 (t, 2H), 2,7 (m, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,7 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,39 (dd, 1H), 9,51 (s ancho, 1H), 10,42 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 378 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{16}H_{13}N_{3}BrFO_{2}: C, 50,81; H, 3,46; N, 11,11. Encontrado: C, 50,35; H, 3,23; N, 11,08.
Ejemplo 34 (-)4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
El producto B del Ejemplo 33B (0,16 g), tiempo de retención de 18,4 minutos, en metanol acuoso (10 ml) se trató con HCl 6 N (1 ml) y después se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía eluyendo con etanol/cloruro de metileno al 15% para proporcionar 0,09 g del compuesto del título.
[\alpha]_{D}{}^{23} -166,7º (DMSO); RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 2,3 (t, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,5 (s, 3H), 4,7 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,39 (dd, 1H), 9,51 (s ancho, 1H), 10,42 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 378 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{16}H_{13}N_{3}BrFO_{2}: C, 50,81; H, 3,46; N, 11,11. Encontrado: C, 50,82; H, 3,74; N, 10,75.
Ejemplo 35 2-acetil-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se obtuvo el compuesto del título en forma del compuesto más polar aislado de la cromatografía descrita en el Ejemplo 33A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,05 (s, 3H), 2,31 (t, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,65 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,35 (dd, 1H), 10,7 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 423 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{18}H_{15}N_{3}BrFO_{3}: C, 51,45; H, 3,60; N, 10,00. Encontrado: C, 51,43; H, 3,61; N, 9,82.
Ejemplo 36 (+)4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona Ejemplo 36A acetato de 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolin-3-ilo
Se calentó el producto del Ejemplo 22 (0,6 g) en 5 ml de anhídrido acético durante 10 minutos en un baño de vapor de agua. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar un compuesto menos polar (0,36 g) y un compuesto más polar (0,15 g). Se determinó que el compuesto menos polar era el compuesto del título.
Ejemplo 36B (+)4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona
Se sometió a cromatografía el compuesto del título del Ejemplo 36A (0,36 g) sobre una columna quiral (columna Chiracel OJ 4,6 x 250 mm utilizando hexano:etanol (85:15) a 1 ml/min) para proporcionar dos productos. El producto A tenía un tiempo de retención de 7,63 minutos (0,14 g). El producto B tenía un tiempo de retención de 10,18 minutos (0,14 g).
Se trató el producto A (0,14 g), tiempo de retención 7,63 minutos de arriba, en metanol acuoso (10 ml) con HCl 6 N (1 ml) y se calentó a reflujo durante 2 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se sometió a cromatografía eluyendo con etanol/cloruro de metileno al 10% para proporcionar 0,09 g del compuesto del título.
[\alpha]_{D}{}^{23} +25,3º (DMSO); RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 0,92 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,78 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 4,83 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,33 (dd, 1H), 9,52 (s ancho, 1H), 9,63 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 420 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{19}H_{19}N_{3}BrFO_{2}: C, 54,30; H, 4,56; N, 10,00. Encontrado: C, 53,95; H, 4,45; N, 9,63.
Ejemplo 37 (-)4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona
El producto B del Ejemplo 36B (0,16 g), tiempo de retención de 10,18 minutos, se trató con HCl 6 N (1 ml) y después se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía eluyendo con etanol/cloruro de metileno al 15% para proporcionar 0,08 g del compuesto del título. [\alpha]_{D}{}^{23} -23,9º (DMSO); RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 0,92 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,78 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 4,83 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,33 (dd, 1H), 9,52 (s ancho, 1H), 9,63 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 420 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{19}H_{19}N_{3}BrFO_{2}: C, 54,30; H, 4,56; N, 10,00. Encontrado: C, 54,17; H, 4,49; N, 9,95.
Ejemplo 38 2-acetil-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona
Se obtuvo el compuesto del título en forma del compuesto más polar aislado de la cromatografía descrita en el Ejemplo 36A. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 0,89 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,79 (t, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,78 (s, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,28 (dd, 1H), 9,38 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 460 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{21}H_{21}N_{3}BrFO_{3}: C, 54,54; H, 4,54; N, 9,09. Encontrado: C, 54,57; H, 4,49; N, 8,80.
Ejemplo 39 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-(metoxicarbonil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]-piridino- 3,5-diona
Se agitó el producto del Ejemplo 1 (0,1 g) en cloruro de metileno (10 ml) durante la noche con cloroformiato de metilo (0,04 ml) y piridina (0,06 ml). La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con etanol/cloruro de metileno al 5% para proporcionar 0,038 g del compuesto del título. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 2,32 (t, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,72 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (dd, 1H), 10,80 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 438 (M+H)^{+}. Anal. Calc. para C_{18}H_{15}N_{3}BrFO_{4}: C, 49,54; H, 3,44; N, 9,63. Encontrado: C, 49,69; H, 3,27; N, 9,72.
Ejemplo 40 4-(4-bromo-3-clorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona Ejemplo 40A 4-bromo-3-nitrobenzaldehído
Una suspensión de nitrato de sodio (1,37 g, 16,2 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (15 ml) se agitó a 10ºC hasta obtener una solución homogénea. La solución se trató con 4-bromobenzaldehído (2,50 g, 13,5 mmoles) en porciones a lo largo de un período de 20 minutos. La mezcla se vertió sobre hielo (50 g) y el producto precipitado de color amarillo pálido resultante se recogió por filtración. El producto precipitado se lavó con cantidades copiosas de agua y después se secó a 30ºC a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2,95 g, 12,8 mmoles, 95%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS (DCI/NH_{3}) m/e 229 (M+H)^{+}.
Ejemplo 40B 3-amino-4-bromobenzaldehído
El producto del Ejemplo 40A (992 mg, 4,31 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} a 23ºC (6 ml) se trató con agua (1,5 ml) y bromuro de N,N'-diheptil-4,4'-bipiridinio (43 mg, 10 mg/mmol de sustrato) como se describe en (Park, K.K.; Oh, C.H.; Joung, W.K. Tetrahedron Lett. (1.993)34, 7445-7446). La mezcla bifásica se enfrió a 5ºC y se trató con una solución de ditionita de sodio (3,00 g, 17,2 mmoles) y K_{2}CO_{3} (2,68 g, 19,4 mmoles) en agua (3,5 ml). El baño refrigerante se separó y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente a 23ºC durante 4 horas. La mezcla se repartió entre CH_{2}Cl_{2} adicional (15 ml) y agua (10 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Se añadió acetato de etilo (5 ml) junto con el gel de sílice (5 g) y la suspensión se filtró a través de una pequeña almohadilla de Celite, enjuagando con EtOAc/CH_{2}Cl_{2} al 10% (15 ml). El producto filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (716 mg, 3,58 mmoles, 82%) en forma de un polvo de color amarillento. MS (DCI/NH_{3}) m/e 218 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 40C 4-bromo-3-clorobenzaldehído
Se trató el producto del Ejemplo 40B (1,97 g, 9,85 mmoles) en HCl concentrado (20 ml) a 0ºC con NaNO_{2} (714 mg, 10,3 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla fue transferida fría en porciones mediante una pipeta de goteo a una solución agitada de CuCl (1,37 g, 13,8 mmoles) en HCl concentrado (15 ml) a 23ºC (¡formación de espuma significativa!). La solución de color verde lima se calentó a 60ºC durante 45 minutos, se enfrió, y se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y agua (50 ml). Las fases se separaron y la porción orgánica se lavó sucesivamente con agua (4 x 50 ml), NaHCO_{3} acuoso (2 x 60 ml), salmuera (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (elución con EtOAc/hexanos al 10%) para proporcionar el compuesto del título (1,45 g, 6,59 mmoles, 68%) en forma de un sólido de color blanquecino, céreo.
Ejemplo 40D 4-(4-bromo-3-clorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
Se elaboró 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,84 g, 0,75 mmoles), 4-bromo-3-clorobenzaldehído (0,157 g, 0,75 mmoles) del Ejemplo 40C, y 1,3-ciclopentanodiona (0,074 g, 0,75 mmoles) como se describe en el Ejemplo 1, para proporcionar 0,20 g del compuesto del título. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (t, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 4,69 (s, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 9,55 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 394 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{16}H_{13}N_{3}BrClO_{2}: C, 48,66; H, 3,29; N, 10,64. Encontrado: C, 48,92; H, 3,13; N, 10,72.
Ejemplo 41 4-(4-bromo-3-clorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona
Se elaboraron 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (0,08 g, 0,75 mmoles), 3-cloro-4-bromobenzaldehído (0,13 g, 0,75 mmoles) del Ejemplo 40C, y 4,4-dimetil-1,3-ciclohexanodiona (0,10 g, 0,75 mmoles) como se describe en el Ejemplo 22 para proporcionar el compuesto del título (0,22 g, 67%). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 0,92 (s, 3H), 1,78 (t, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 4,81 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 9,52 (s ancho, 1H), 9,67 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 436 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{19}H_{19}N_{3}BrClO_{2}: C, 52,23; H, 4,35; N, 9,62. Encontrado: C, 52,35; H, 4,24; N, 9,62.
Ejemplo 42 2-acetil-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino- 3,5(6H,8H)-diona
Se calentó el producto del Ejemplo 26C (0,1 g) durante 15 minutos en un baño de vapor de agua con 5 ml de anhídrido acético. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con etanol/cloruro de metileno al 5% para proporcionar 0,035 g del compuesto del título en forma del compuesto más polar. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 2,12 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 4,56 (c, 2H), 4,89 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,35 (dd, 1H), 10,18 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 436 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{18}H_{15}N_{3}BrFO_{4}: C, 49,58; H, 3,47; N, 9,63. Encontrado: C, 49,31; H, 3,32; N, 9,62.
Ejemplo 43 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino- 3,5(6H,8H)-diona Ejemplo 43A [(1,1-dimetil-2-propinil)oxi]acetato de metilo
Una suspensión agitada mecánicamente de hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 10,0 g, 0,25 moles) en THF (170 ml) a 0ºC en gas N_{2} se trató con 2-metil-3-butin-2-ol (29,1 ml, 0,30 moles) en THF (70 ml) gota a gota. Después de agitar a 0ºC durante 1 hora, la mezcla de reacción se trató con bromoacetato de metilo (25,5 ml, 0,38 moles) en THF (100 ml). Después de agitar a la temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se sofocó en HCl 1M (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a la mitad del volumen. El residuo se destiló mediante destilación a vacío (p.e. 118-120ºC/20 mmHg) para proporcionar el compuesto del título (10,0 g). RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,52 (s, 6H), 2,47 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,25 (s, 2H).
Ejemplo 43B (1,1-dimetil-2-oxopropoxi)acetato de metilo
Una solución del producto del Ejemplo 43A (10,0 g, 64 mmoles) en metanol (320 ml) se trató con acetato de mercurio (II) (2,0 g, 6,4 mmoles) y ácido sulfúrico (0,5 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a reflujo durante 1,5 horas, se dejó que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente y después se concentró a un volumen de 100 ml. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1N (300 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO_{3}, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (10,3 g). RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,34 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,01 (s, 2H).
Ejemplo 43C 2,2-dimetil-2H-piran-3,5(4H,6H)-diona
Se trató t-butóxido de potasio (1M en t-butanol, 12,1 ml, 12,1 mmoles) en éter (7,5 ml) a 0ºC en gas N_{2} con el producto del Ejemplo 43B en éter (3 ml). Al cabo de 10 minutos, la mezcla de reacción se sofocó en HCl 2N (25 ml) y se extrajo con éter (3 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron hasta un aceite, se trataron con diclorometano en hexano al 10% (5 ml), y se colocaron en el congelador durante 1 hora. Los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con una solución fría de diclorometano en hexano al 10%, y se secaron para proporcionar el compuesto del título (431 mg). RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,25 (s, 6H), 4,16 (s, 2H), 5,20 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).
Ejemplo 43D 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona
Se elaboraron 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona (339 mg, 3,0 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (627 mg, 3,0 mmoles), y el producto del Ejemplo 43C (426 mg, 3,0 mmoles) como se describe en el Ejemplo 22 para proporcionar el compuesto del título. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 1,15 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 4,88 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,99 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 422 (M+H)^{+}. Anal. Calc. para C_{18}H_{17}N_{3}BrFN_{3}O_{3}: C, 51,20; H, 4,06; N, 9,95. Encontrado: C, 51,52; H, 4,11; N, 10,04.
Ejemplo 44 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6-dimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino- 3,5(6H,8H)-diona Ejemplo 44A [(1-metil-2-propinil)oxi]acetato de metilo
Se elaboraron hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 10,0 g, 0,25 moles), (\pm)-3-butin-2-ol (21 g, 0,30 moles), y bromoacetato de metilo como se describe en el Ejemplo 43A para proporcionar el compuesto del título. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,51 (d, 3H), 2,46 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,25 (c AB, 2H), 4,39 (cd, 1H).
Ejemplo 44B (1-metil-2-oxopropoxi)acetato de metilo
Se elaboraron el producto del Ejemplo 44A (20 g, 0,14 moles) y acetato de mercurio (II) (4,6 g, 0,014 moles) como se describe en el Ejemplo 43B para proporcionar el compuesto del título. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,37 (d, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,96 (c, 1H), 4,15 (c AB, 2H).
Ejemplo 44C 2-metil-2H-piran-3,5(4H,6H)-diona
Se elaboraron t-butóxido de potasio en t-butanol (1M, 203 ml) y el producto del Ejemplo 44B (15,5 g, 97 mmoles) en éter (55 ml) como se describe en el Ejemplo 43C. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:ácido fórmico:agua:hexano (200:1:1:200) para proporcionar el compuesto del título. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,48 (d, 3H), 3,43 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,97 (c, 1H), 4,04 (d, 1H), 4,44 (d, 1H).
Ejemplo 44D 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6-dimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino- 3,5(6H,8H)-diona
El 5-amino-1-metil-1,2-dihidropirazol-3-ona, 3-bromo-4-fluorobenzaldehído, y el producto del Ejemplo 44C pudieron ser elaborados como se describe en el Ejemplo 22 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 45 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona Ejemplo 45A 3-amino-2-metil-5(2H)-isoxazolona
Se disolvieron esferas de sodio (1,15 g) en etanol (100 ml) y la solución resultante de etóxido de sodio se trató con hidrocloruro de metilhidroxilamina (4,2 g) y cianoacetato de etilo (5,65 g). Después de someterlo a reflujo durante 5 horas, la mezcla se filtró y el producto filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con etanol/diclorometano al 5% para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (12 g). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,08 (s, 3H), 4,13 (s, 1H), 7,05 (s, 2H).
Ejemplo 45B 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona
El producto del Ejemplo 45A (0,11 g, 1 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,2 g, 1 mmol), y 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0,11 g, 1 mmol) en alcohol etílico (3 ml) se calentaron a 80ºC durante 2 días en un tubo sellado. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía eluyendo con etanol/diclorometano al 5% para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,09 g). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,27 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,57 (c, 2H), 4,78 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 10,77 (s, 1H);
MS (ESI) m/z 395 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{16}H_{12}BrFN_{2}O_{4}: C, 48,63; H, 3,06; N, 7,09. Encontrado: C, 48,70; H, 3,28; N, 6,79.
Ejemplo 46 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidroisoxazolo[3,4-b]quinolino-3,5(1H,6H)-diona
El producto del Ejemplo 45A (0,11 g, 1 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,2 g, 1 mmol), y 4,4-dimetil-1,3-ciclohexanodiona (0,11 g, 1 mmol) en alcohol etílico (3 ml) se calentaron a 80ºC durante 2 días en un tubo sellado. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía eluyendo con etanol/diclorometano al 5% para rendir 0,130 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,92 (s, 3H), 1,0 (s, 3H), 1,82 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 4,67 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H), 10,39 (s, 1H); MS (ESI) m/z 419, 421 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{19}H_{18}BrFN_{2}O_{3}: C, 54,15; H, 4,27; N, 6,65. Encontrado: C, 54,19; H, 4,39; N, 6,60.
Ejemplo 47 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,8-dihidro-1H,3H-furo[3,4-b]isoxazolo[4,3-e]piridino-3,5(7H)-diona Ejemplo 47A 6-[(acetiloxi)metil]-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-3-oxo-1,3,4,7-tetrahidroisoxazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo
El producto del Ejemplo 45A (0,17 g, 1,5 mmoles), 4-(acetiloxi)butanoato de etilo (0,28 g, 1,5 mmoles), preparado como se describe en (Husband, y col., Tetrahedron (1.995) 51(3), 865), y 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,3 g, 1,5 mmoles) en alcohol etílico (4 ml) se calentaron a 80ºC durante 24 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con etanol/cloruro de metileno al 5% para proporcionar el compuesto del título (0,2 g). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,03 (t, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,82 (c, 2H), 4,8 (s, 1H), 5,12 (c, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,48 (dd, 1H), 10,2 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 467 (M-H)^{-}.
Ejemplo 47B 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,8-dihidro-1H,3H-furo[3,4-b]isoxazolo[4,3-e]piridino-3,5(7H)-diona
El producto del Ejemplo 47A (0,16 g) en metanol (10 ml) se trató con carbonato de potasio (0,05 g) a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con etanol/cloruro de metileno al 5% para proporcionar el compuesto del título (0,04 g). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,28 (s, 3H), 4,71 (s, 1H), 4,96 (c, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H), 11,18 (s ancho, 1H); MS (ESI-) m/z 381 (M-H)^{-}.
Ejemplo 48 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2-dimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona
Se calentaron 2H-piran-3,5-(4H,6H)-diona (0,08 g, 0,7 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,14 g, 0,7 mmoles), y 5-amino-1,2-dimetil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona (0,09 g, 0,7 mmoles) en alcohol etílico (2 ml) a 80ºC durante 24 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y después se filtró para proporcionar el compuesto del título (0,11 g). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,0 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 4,12 (s, 1H), 4,52 (c, 2H), 4,78 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 10,18 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 408 (M-H)^{-}.
Ejemplo 49 4-(3-bromo-4-metilfenil)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona
El producto del Ejemplo 45A (0,11 g, 1 mmol), 4-metil-3-bromobenzaldehído (0,2 g, 1 mmol), preparado como se describe en (Pearson y col., J. Org. Chem. (1.958), 23, 1412-1416) y 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0,11 g, 1 mmol) en alcohol etílico (2 ml) se calentaron a 80ºC durante 2 días en un tubo sellado. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía eluyendo con acetato de etilo:ácido fórmico:agua 10:0,5:0,5 para proporcionar el compuesto del título (0,07 g). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,7 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 10,8 (s, 1H); MS (ESI) m/z 389 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{17}H_{15}N_{2}BrO_{4}\cdot0,5C_{2}H_{6}O: C, 52,19; H, 4,38; N, 6,76. Encontrado: C, 51,88; H, 3,83; N, 6,34.
Ejemplo 50 4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona
El producto del Ejemplo 45A (0,11 g, 1 mmol), 2,1,3-benzoxadiazol-5-carboxaldehído (0,15 g, 1 mmol), preparado como se describe en (Gasco, A.M., Ermondi, G. Eur. J. Med. Chem., (1.996) 31, 3) y 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0,11 g, 1 mmol) se calentaron en 2 ml de etanol durante 2 días. La mezcla resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de la torta del filtro (0,09 g). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,28 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 4,6 (c, 2H), 4,92 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 10,8 (s, 1H); MS (ESI) m/z 339 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{16}H_{12}N_{4}O_{5}: C, 56,47; H, 3,52; N, 16,47. Encontrado: C, 56,03; H, 3,97; N, 15,57.
Ejemplo 51 4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona
El producto del Ejemplo 45A (0,11 g, 1 mmol), 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído y 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0,11 g, 1 mmol) se calentaron en 2 ml de etanol durante 2 días. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo restante se trituró con cloruro de metileno. El producto precipitado resultante se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de la torta del filtro. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,28 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,58 (c, 2H), 4,87 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,59 (m, 2H), 10,8 (s, 1H); MS (ESI) m/z 383 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{16}H_{12}N_{2}F_{4}O_{4}: C, 51,61; H, 3,22; N, 7,52. Encontrado: C, 51,09; H, 3,11; N, 6,98.
Ejemplo 52 4-(4-cloro-3-nitrofenil)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona
El producto del Ejemplo 45A (0,085 g, 0,75 mmoles), 3-nitro-4-clorobenzaldehído (0,14 g, 0,75 mmoles) y 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0,085 g, 0,75 mmoles) se calentaron en 2 ml de etanol durante 2 días. La mezcla resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de la torta del filtro (0,09 g). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,28 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,58 (c, 2H), 4,88 (s, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 10,8 (s, 1H); MS (ESI) m/z 376 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{16}H_{12}N_{3}ClO_{6}: C, 50,88; H, 3,20; N, 11,12 Encontrado: C, 50,86; H, 3,63; N, 10,52.
Ejemplo 53 3-(1-metil-3,5-dioxo-3,4,5,6,8,9-hexahidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridin-4-il)benzonitrilo
El producto del Ejemplo 45A (0,085 g, 0,75 mmoles), 3-cianobenzaldehído (0,14 g, 0,75 mmoles) y 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0,085 g, 0,75 mmoles) se calentaron en 2 ml de etanol durante 2 días. La mezcla resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de la torta del filtro (0,09 g). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,28 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 10,8 (s, 1H); MS (ESI) m/z 322 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{17}H_{13}N_{3}O_{4}.0,25H_{2}O: C, 62,48; H, 3,86; N, 12,86 Encontrado: C, 62,55; H, 4,07; N, 12,61.
Ejemplo 54 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona
El producto del Ejemplo 45A (0,11 g, 1 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,2 g, 1 mmol), y 1,3-ciclopentanodiona (0,1 g, 1 mmol) en alcohol etílico (2 ml) se calentaron a 80ºC durante 2 días en un tubo sellado. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía eluyendo con acetato de etilo:ácido fórmico:agua 19:0,5:0,5 para proporcionar el compuesto del título (0,07 g). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (t, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,6 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,5 (d, 1H), 11,0 (s, 1H); MS (ESI) m/z 379 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{16}H_{12}N_{3}FBrO_{3}: C, 50,68; H, 3,19; N, 7,39. Encontrado: C, 50,34; H, 3,20; N, 7,34.
Ejemplo 55 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,7,8,9-tetrahidroisoxazolo[3,4-b]quinolino-3,5(1H,6H)-diona
El producto del Ejemplo 45A (0,086 g, 0,75 mmoles), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0,15 g, 0,075 mmoles), y 1,3-ciclohexanodiona (0,084 g, 0,75 mmoles) en alcohol etílico (2 ml) se calentaron a 80ºC durante 2 días en un tubo sellado. La mezcla resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de la torta del filtro (0,09 g). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,95 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 4,69 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,45 (dd, 1H), 10,02 (s, 1H); MS (ESI) m/z 393 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{17}H_{14}N_{2}BrFO_{3}: C, 62,48; H, 3,86; N, 12,86. Encontrado: C, 62,55; H, 4,07; N, 12,61.
Ejemplo 56 4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona
El producto del Ejemplo 45A (0,086 g, 0,75 mmoles), el producto del Ejemplo 12C (0,19 g, 0,75 mmoles) y 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0,085 g, 0,75 mmoles) en alcohol etílico (2 ml) se calentaron a 80ºC durante 2 días en un tubo sellado. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía eluyendo con metanol/cloruro de metileno al 5% para proporcionar el compuesto del título (0,03 g). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,23 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,58 (c, 2H), 4,72 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,63 (dd, 1H), 10,9 (s, 1H); MS (ESI) m/z 441 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{16}H_{12}N_{2}FIO_{4}: C, 43,46; H, 2,74; N, 6,34. Encontrado: C, 42,96; H, 2,93; N, 5,98.
Ejemplo 57 1-metil-4-(5-nitro-3-tienil)-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona
El producto del Ejemplo 45A (0,086 g, 0,75 mmoles), 5-nitro-3-tiofenocarbaldehído (0,12 g, 0,75 mmoles) y 2H-piran-3,5(4H,6H)-diona (0,085 g, 0,75 mmoles) en alcohol etílico (2 ml) se calentaron a 80ºC durante 2 días en un tubo sellado. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó en cloruro de metileno/etanol para proporcionar el producto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,23 (s, 3H), 4,1 (c, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,88 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 10,8 (s, 1H); MS (ESI) m/z 348 (M-H)^{-}. Anal. Calc. para C_{14}H_{11}N_{3}O_{6}S: C, 48,13; H, 3,15; N, 12,03. Encontrado: C, 47,76; H, 3,25; N, 11,78.
Determinación de la actividad de apertura del canal del potasio Análisis de hiperpolarización de membrana
Los compuestos fueron evaluados en cuanto a la actividad de apertura del canal del potasio utilizando células de vejiga urinaria de cobaya cultivadas primarias (GPB).
Para la preparación de células de músculo liso de vejiga urinaria, se separaron vejigas urinarias de cobayas macho (Hartley, Charles River, Wilmington, MA) que pesaban 300-400 g y se colocaron en solución de Krebs libre de Ca^{2+} enfriada con hielo (Composición, en mM: KCl, 2,7; KH_{2}PO_{4}, 1,5; NaCl, 75; Na_{2}HPO_{4}, 9,6; Na_{2}HPO_{4}.7H_{2}O, 8; MgSO_{4} 2; glucosa, 5; HEPES, 10; pH 7,4). Las células fueron aisladas mediante disociación enzimática como se ha descrito previamente con modificaciones insignificantes en (Klockner, U. e Isenberg, G., Pflugers Arch. 1.985, 405, 329-339), incorporado aquí como referencia). La vejiga se cortó en pequeñas secciones y se incubó en 5 ml de la solución de Krebs que contenía 1 mg/ml de colagenasa (Sigma, St. Louis, MO) y 0,2 mg/ml de pronasa (Calbiochem, LaJolla, CA) con agitación continua en una incubadora celular durante 30 minutos. La mezcla se centrifugó después a 1300 x g durante 5 minutos, y el sedimento se resuspendió en PBS de Dulbecco (GIBCO, Gaithersburg, MD) y se volvió a centrifugar para separar la enzima residual. El sedimento celular se resuspendió en 5 ml de medio de crecimiento (composición: medio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado con suero bovino fetal al 10%, 100 unidades/ml de penicilina, 100 unidades/ml de estreptomicina y 0,25 mg/ml de anfotericina B) y adicionalmente se disoció pipeteando la suspensión a través de una pipeta Pasteur pulida a la llama y haciéndola pasar a través de una membrana de malla de polipropileno (Spectrum, Houston, TX). La densidad celular fue ajustada a 100.000 células/ml mediante resuspensión en medio de crecimiento. Las células fueron cultivadas en placa en placas de 96 pocillos de color negro de fondo transparente (Packard) para estudios potenciales de membrana a una densidad de 20.000 células/pocillo y mantenidas en una incubadora celular con 90% de aire:10% de CO_{2} hasta la confluencia. Se confirmó que las células eran de tipo músculo liso mediante tinción citoesquelética utilizando actina de músculo liso \alpha anti-humana de ratón monoclonal (Biomeda, Foster City, CA).
La actividad funcional en los canales del potasio fue medida evaluando los cambios en el potencial de membrana utilizando el colorante de bis-oxonol DiBAC(4)_{3} (Molecular Probes) en un sistema de análisis cinético basado en células de 96 pocillos, Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR) (K.S. Schroeder y col., J. Biomed. Screen., v. 1 págs. 75-81 (1.996)), incorporado aquí como referencia. DiBAC(4)_{3} es una sonda potenciométrica aniónica que se reparte entre las células y la solución extracelular de una manera dependiente del potencial de membrana. Con un potencial de membrana creciente (por ejemplo, despolarización K^{+}), la sonda se reparte adicionalmente dentro de la célula; esto se mide como un incremento de la fluorescencia debido a la interacción del colorante con los lípidos y las proteínas intracelulares. Por el contrario, un potencial de membrana decreciente (hiperpolarización por los agentes de apertura del canal del potasio) evoca un descenso de la fluorescencia.
Las células de vejiga urinaria de cobaya confluentes cultivadas en placas de 96 pocillos de fondo transparente de color negro fueron enjuagadas dos veces con 200 ml de tampón de análisis (composición, mM: HEPES, 20; NaCl, 120; KCl, 2; CaCl_{2}, 2; MgCl_{2}, 1; glucosa, 5; pH 7,4 a 25ºC) conteniendo DiBAC(4)_{3} 5 \muM e incubadas con 180 ml del tampón en una incubadora celular durante 30 minutos a 37ºC para asegurar la distribución del colorante a través de la membrana. Después de registrar la fluorescencia de la línea base durante 5 minutos, se añadieron directamente a los pocillos los compuestos de referencia o de ensayo, preparados a una concentración 10 veces la del tampón de análisis. Los cambios en la fluorescencia fueron controlados durante 25 minutos más. Las respuestas de hiperpolarización fueron corregidas para cualquier ruido de fondo y fueron normalizadas para la respuesta observada con 10 \muM del compuesto de referencia P1075, N''-ciano-N-(t-pentil)-N'-(3-piridinil)guanidina, que fue asignada como el 100%. P1075 es un potente abridor de los canales del K_{ATP} del músculo liso (Quast y col., Mol. Pharmacol., v. 43 págs. 474-481 (1.993)) y fue preparado utilizando los procedimientos descritos en (Manley, J. Med. Chem. (1.992) 35, 2327-2340), incorporada aquí como referencia.
De forma rutinaria, se evaluaron cinco concentraciones de P1075 o de compuestos de ensayo (diluciones log o semilog) y se trazaron los valores de hiperpolarización en estado estacionario máximos (expresados como % relativo a P1075) como una función de la concentración. Se calcularon los valores de CE_{50} (concentración que logra el 50% de la respuesta máxima para la muestra de ensayo) mediante un análisis de regresión no lineal utilizando una ecuación sigmoidea de cuatro parámetros. Se hace referencia a la respuesta máxima de cada compuesto (expresada como % relativo a P1075). Se prepararon soluciones de partida de los compuestos preparados en DMSO al 100% y se llevaron a cabo diluciones adicionales en el tampón de análisis y se añadieron a una placa de 96 pocillos. Los valores de hiperpolarización en estado estacionario máximos (expresados como % relativo a P1075) y los valores de CE_{50} para los compuestos representativos de la presente invención se muestran en la Tabla 1.
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TABLA 1 Hiperpolarización de membrana (MHP) en células de vejiga de cobaya (GPB) 
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41
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Como se muestra mediante los datos de la Tabla 1, los compuestos de esta invención reducen las contracciones estimuladas de la vejiga y por lo tanto pueden tener utilidad en el tratamiento de las enfermedades evitadas o aliviadas con agentes de apertura del canal del potasio.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de estereoisómeros donde se encuentran presentes centros quirales o asimétricos. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" utilizados aquí son configuraciones definidas en la IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45:13-30. En particular, la estereoquímica en el punto de anclaje de R_{1}, como se muestra en la fórmula I-V, puede ser independientemente (R) o (S), a menos que se observe específicamente de otro modo. La presente invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos y están específicamente incluidos dentro del alcance de esta invención. Entre los estereoisómeros se incluyen los enantiómeros y los diastereoisómeros, y las mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados sintéticamente a partir de sustancias de partida asequibles comercialmente que contienen centros asimétricos o quirales o mediante preparación de mezclas racémicas seguida de resolución bien conocida por los expertos normales en la técnica. Estos métodos de resolución son ejemplificados por (1) el anclaje de una mezcla de enantiómeros a un coadyuvante quiral, la separación de la mezcla resultante en diastereoisómeros mediante recristalización o cromatografía y la liberación del producto ópticamente puro del coadyuvante quiral o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.
El término "portador farmacéuticamente aceptable", según se utiliza aquí, representa una carga, diluyente, material encapsulante o coadyuvante de formulación de cualquier tipo no tóxico, inerte, sólido, semi-sólido o líquido. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son los azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; los almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, también pueden estar presentes en la composición conservantes y antioxidantes, según el criterio del formulador.
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para la administración oral en forma sólida o líquida, para la inyección parenteral o para la administración rectal.
Adicionalmente están incluidas en el alcance de la presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de fórmula I-V preparados y formulados en combinación con una o más composiciones farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para la administración oral en forma sólida o líquida, para la inyección parenteral o para la administración rectal.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a humanos y otros mamíferos oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intra-peritonealmente, tópicamente (en forma de polvos, pomadas o gotas), bucalmente o en forma de pulverización oral o nasal. El término "parenteralmente", según se utiliza aquí, hace referencia a los modos de administración que incluyen la inyección y la infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea, intraarticular.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención para la inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables y los polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Entre los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados se incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), las mezclas adecuadas de los mismos, los aceites vegetales (tales como el aceite de oliva) y los ésteres orgánicos inyectables tales como el oleato de etilo. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener coadyuvantes tales como agentes conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede ser asegurada mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser ocasionada mediante el uso de agentes retardadores de la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable a menudo ralentizar la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende en ese caso de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrado parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen-sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto, y mezclas de los mismos.
Si se desea, y para una distribución más eficaz, los compuestos de la presente invención pueden ser incorporados a sistemas de liberación lenta o de distribución dirigida tales como matrices poliméricas, liposomas, y microesferas. Pueden ser esterilizados, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles, que pueden ser disueltas en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o más excipientes como se ha observado antes. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden ser preparadas con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólida el compuesto activo puede estar mezclado con al menos un diluyente inerte tal como la sacarosa, la lactosa, o el almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, v.g. lubricantes para la formación de tabletas y otros coadyuvantes para formar tabletas tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponadores. Pueden contener opcionalmente agentes para conferir opacidad y también pueden tener una composición tal que liberen el ingrediente o los ingredientes activos sólo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada. Entre los ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar se incluyen sustancias poliméricas 
\hbox{y
ceras.}
Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la razón de fármaco con respecto a polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, la velocidad de liberación del fármaco puede ser controlada. Entre los ejemplos de otros polímeros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de su uso.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables pueden ser formuladas según la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. La preparación inyectable estéril también pueden ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico tal como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer, U.S.P. y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados, estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijado blando incluyendo los mono o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Entre las formas de dosificación sólidas para la administración oral se incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o propagadores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; e) agentes para retardar la disolución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como los compuestos de amonio cuaternario; g) agentes para conferir humedad tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita; e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponadores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o galactosa así como polietilenglicoles de elevado peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden ser preparadas con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes para conferir opacidad y también pueden tener una composición tal que liberen el ingrediente o los ingredientes activos sólo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada. Entre los ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar se incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente los supositorios que pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidas a la temperatura ambiente pero líquidas a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Entre las formas de dosificación líquidas para las administración oral se incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso y sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes para conferir humedad, agentes emulsionantes y suspensores, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Entre las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención se incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según se requiera. También se contempla que estén dentro del alcance de esta invención las formulaciones oftálmicas, las gotas óticas, las pomadas oculares, los polvos y las soluciones.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y las pulverizaciones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propelentes comunes tales como clorofluorohidrocarbonos.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en forma de liposomas. Como es sabido en la técnica, los liposomas derivan generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido fisiológicamente aceptable y metabolizable, no tóxico capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, estabilizadores, conservantes, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas) naturales y sintéticos utilizados por separado o juntos.
Los métodos para formar liposomas son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y., (1.976), págs. 33 y sig.
Los términos "sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables", según se utilizan aquí, hacen referencia a sales carboxilato, sales de adición de aminoácidos, zwiteriones, ésteres y amidas de compuestos de fórmula I-V que son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin la toxicidad, irritación, respuesta alérgica, indebida y similares que corresponden a una razón beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso pretendido.
Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Por "sal farmacéuticamente aceptable" se quieren significar aquellas sales que, dentro del alcance del criterio médico lógico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin la toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares y que corresponden con una razón beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge y col. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1.977, 66: 1 y sig. Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención o por separado haciendo reaccionar una funcionalidad de la base libre con un ácido orgánico adecuado. Entre las sales de adición de ácido representativas se incluyen, pero no están limitadas a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno alcalino pueden estar cuaternarizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como los cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; los sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; los haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; los haluros de arilalquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De ese modo se obtienen productos dispersables o solubles en agua o aceite. Entre los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición alcalinas pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de esta invención haciendo reaccionar un radical que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una amina primaria, secundaria o terciaria. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, pero no están limitadas a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y los cationes de amoníaco cuaternario no tóxicos incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Entre otras aminas orgánicas útiles para la formación de las sales de adición alcalinas se incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares. Entre las sales preferidas de los compuestos de la invención se incluyen fosfato, tris y acetato.
El término "éster farmacéuticamente aceptable", según se utiliza aquí, hace referencia a ésteres de compuestos de la presente invención que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se rompen fácilmente en el organismo humano para dar el compuesto de origen o una sal del mismo. Entre los ejemplos de los ésteres no tóxicos, farmacéuticamente aceptables de la presente invención se incluyen los ésteres alquílicos C_{1} a C_{6} y los ésteres cicloalquílicos C_{5} a C_{7}, aunque se prefieren los ésteres alquílicos C_{1} a C_{4}. Los ésteres de los compuestos de fórmula I-V pueden ser preparados según métodos convencionales. Por ejemplo, se puede tratar 9-(3,4-diclorofenil)-3-(4-carboxifenil)-5,6,7,9-tetrahidro-pirazolo[5,1-b]quinazolin-8(4H)-ona con un ácido, tal como HCl, en un disolvente alcohólico, tal como metanol, para proporcionar el éster de 9-(3,4-diclorofenil)-3-(4-metoxicarbonilfenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5,1-b]quinazolin-8(4H)-ona.
El término "amida farmacéuticamente aceptable", según se utiliza aquí, hace referencia a amidas no tóxicas de la presente invención derivadas de amoníaco, alquilaminas C_{1} a C_{6} primarias y dialquilaminas C_{1} a C_{6} secundarias. En el caso de las aminas secundarias, la amina también puede estar en forma de un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas de amoníaco, las alquilamidas C_{1} a C_{3} primarias y las dialquilamidas C_{1} a C_{2} secundarias. Las amidas de los compuestos de fórmula I-V pueden ser preparadas según los métodos convencionales. Por ejemplo, se puede tratar la 9-(3,4-diclorofenil)-3-(4-carboxifenil)-5,6,7,9-tetrahidro-pirazolo[5,1-b]quinazolin-8(4H)-ona con un cloroformiato, tal como cloroformiato de isobutilo, en un disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 0ºC a la temperatura ambiente, para proporcionar un anhídrido intermedio que puede ser tratado después con una amina, tal como dimetilamina, para proporcionar el 9-(3,4-diclorofenil)-3-(4-dimetilaminocarbonilfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-pirazolo[5,1-b]quinazolin-8(4H)-ona. Se pretende adicionalmente que las amidas de la presente invención también incluyan derivados aminoácido y peptídicos de los compuestos de fórmula I.
El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco" según se utiliza aquí, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores son la toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas, y similares, y que corresponden con una razón beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso pretendido. Los profármacos de la presente invención pueden ser rápidamente transformados in vivo en el compuesto de origen de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Se proporciona una discusión completa en T. Higuchi y V. Stella, Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1.987), incorporados aquí como referencia.
Entre las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención se incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas e inhalantes. El compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los conservantes, tampones o propelentes necesarios que se puedan requerir. También se contempla que estén dentro del alcance de esta invención las formulaciones oftálmicas, las pomadas oculares, los polvos y las soluciones.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser variados con el fin de obtener una cantidad del compuesto o los compuestos activos que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, unas composiciones y un modo de administración concretos. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto concreto, de la ruta de administración, de la gravedad de la afección que esté siendo tratada y de la afección y la historia médica previa del paciente que esté siendo tratado. Sin embargo, está en el conocimiento práctico de la técnica empezar las dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta lograr el efecto deseado.
La presente invención contempla compuestos farmacéuticamente activos ya sean sintetizados químicamente o formados mediante biotransformación in vivo en los compuestos de fórmula I-V.
Los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitados a los especificados en los ejemplos, poseen actividad de apertura del canal del potasio en mamíferos (especialmente humanos). Como agentes de apertura del canal del potasio, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades tales como el asma, la epilepsia, la disfunción sexual masculina, la disfunción sexual femenina, el dolor, la sobreactividad de la vejiga, el apoplejía, las enfermedades asociadas con la disminución del flujo sanguíneo esquelético tales como el fenómeno de Raynaud y la claudicación intermitente, las alteraciones del apetito, las alteraciones funcionales de intestino, la neurodegeneración, la hiperplasia prostática benigna (BPH), la dismenorrea, el parto prematuro, la alopecia, la cardioprotección, la enfermedad de las arterias coronarias, la angina y la isquemia.
La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la sobreactividad de la vejiga, las sensaciones de urgencia por incontinencia, la incontinencia urinaria, la poliaquiuria, la inestabilidad de la vejiga, la nocturia, la hiperreflexia de la vejiga y la enuresis puede ser demostrada por (Resnick, The Lancet (1.995) 346, 94-99; Hampel, Urology (1.997) 50 (Supl 6A), 4-14; Bosch, BJU International (1.999) 83 (Supl 2), 7-9; Andersson, Urology (1.997) 50 (Supl 6A), 74-84; Lawsson, Pharmacol. Ther., (1.996) 70, 39-63; Nurse., Br. J. Urol., (1.991) 68, 27-31; Howe, J. Pharmacol. Exp. Ther., (1.995) 274, 884-890; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1.993) 28, 95-127).
La capacidad de los de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la disfunción sexual masculina tal como la disfunción eréctil, la impotencia y la eyaculación precoz puede ser demostrada por (Andersson, Pharmacological Reviews (1.993) 45, 253; Lee, Int. J. Impot. Res. (1.999) 11(4), 179-188; Andersson, Pharmacological Reviews (1.993) 45, 253; Lawsson, Pharmacol. Ther., (1.996) 70, 39-63; Vick, J. Urol., (2.000) 163:202).
La capacidad de los de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la disfunción sexual femenina tal como la insuficiencia eréctil del clítoris, el vaginismo y el estancamiento vaginal puede ser demostrada por (J.J. Kim, J.W. Yu, J.G. Lee, D.G. Moon, "Effects of topical K-ATP channel opener solution on clitoral blood flow", J. Urol. (2.000) 163 (4):240; I. Goldstein y J.R. Berman., "Vasculogenic female sexual dysfunction: vaginal engorgement and clitoral erectile insufficiency syndromes", Int. J. Impotence Res. (1.998) 10:S84-S90).
La capacidad de los de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la hiperplasia prostática benigna (BPH) puede ser demostrada por (Pandita, The J. of Urology (1.999) 162, 943; Andersson; Prostate (1.997) 30: 202-215).
La capacidad de los de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar el parto prematuro y la dismenorrea puede ser demostrada por (Sanborn, Semin. Perinatol. (1.995) 19, 31-40; Morrison, Am. J. Obstet. Gynecol. (1.993) 169(5), 1277-85; Kostrzewska, Acta Obstet. Gynecol. Scand. (1.996) 75(10), 886-91; Lawsson, Pharmacol. Ther., (1.996) 70, 39-63).
La capacidad de los de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar las alteraciones funcionales del intestino tales como el síndrome del intestino irritable puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1.996) 70, 39-63).
La capacidad de los de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar el asma y la hiperreactividad de las vías respiratorias puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1.996) 70, 39-63; Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1.999) 12, 103; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1.993) 28, 95-127).
La capacidad de los de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar los diferentes estados de dolor incluyendo pero no limitados a la migraña y la dispareunia puede ser demostrada por (Rodrigues, Br. J. Pharmacol. (2.000) 129(1), 110-4; Vergoni, Life Sci. (1.992) 50(16), PL 135-8; Asano, Anesth. Analg. (2.000) 90(5), 1146-51; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1.993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., (1.994) 18, 1093-1102).
La capacidad de los de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la epilepsia puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Rsearch, (1.993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., (1.994) 18, 1093-1102).
La capacidad de los de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar las afecciones y enfermedades neurodegenerativas tales como la isquemia cerebral, el apoplejía, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1.993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., (1.994) 18, 1093-1102; Freedman, The Neuroscientist (1.996) 2, 145).
La capacidad de los de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar las enfermedades o afecciones asociadas con la disminución del flujo sanguíneo en el músculo esquelético tal como el síndrome de Raynaud y la claudicación intermitente puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Rsearch, (1.993) 28, 95-127; Dompeling Vasa, Supplementum (1.992) 3434: WO9932495).
La capacidad de los de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar alteraciones tales como la obesidad puede ser demostrada por (Spanswick, Nature, (1.997) 390, 521-25; Freedman, The Neuroscientist (1.996) 2, 145).
La capacidad de los de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la alopecia puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1.993) 28, 95-127).
La capacidad de los de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la lesión del miocardio durante la isquemia y la reperfusión puede ser demostrada por (Garlid, Circ Res (1.997) 81(6), 1072-82; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Grover, J. Mol. Cell Cardiol. (2.000) 32, 677).
La capacidad de los de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitados a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la enfermedad de las arterias coronarias puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1.993) 28, 95-127).
Las composiciones líquidas acuosas de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento y la prevención del asma, la epilepsia, el síndrome de Raynaud, la disfunción sexual masculina, la disfunción sexual femenina, la migraña, el dolor, las alteraciones del apetito, la incontinencia urinaria, las alteraciones funcionales del intestino, la neurodegeneración y el apoplejía.
Cuando se utilizan en los anteriores y otros tratamientos, se puede emplear una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente invención en forma pura o, cuando tales formas existen, en forma de sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el compuesto puede ser administrado en forma de una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés combinado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto de la invención representa una cantidad suficiente del compuesto que trata las alteraciones, con una razón beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invención será decidido por el médico que atienda dentro del alcance del criterio médico lógico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores incluyendo la alteración que esté siendo tratada y la gravedad de la alteración; la actividad del compuesto específico empleado; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados combinados o a la vez que el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está dentro del conocimiento práctico de la técnica empezar las dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta lograr el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un humano o animal inferior puede oscilar entre aproximadamente 0,003 a aproximadamente 25 mg/kg/día. Para los fines de las administración oral, las dosis más preferibles pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede ser dividida en múltiples dosis para fines de administración; por consiguiente, las composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas hasta completar la dosis diaria.

Claims (56)

1. Un compuesto que tiene la fórmula I:
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o una sal, éster, amida, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable donde,
m es un entero 1-2;
n es un entero 0-1;
siempre que cuando m sea 2, n es 0;
R^{1} se selecciona del grupo formado por arilo y heterociclo;
Q se selecciona del grupo formado por C(O), S(O), y S(O)_{2};
V se selecciona del grupo formado por C(R_{2})(R_{3}), O, S, y NR_{4};
R_{2} y R_{3} están independientemente ausentes o se seleccionan del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -NR_{5}R_{6}, y (NR_{5}R_{6})alquilo;
R_{4} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR_{5}R_{6}, y (NR_{5}R_{6})alquilo;
R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo inferior;
X se selecciona del grupo formado por O y N;
A está ausente o se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR_{5}R_{6}, y (NR_{5}R_{6})alquilo;
B se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR_{5}R_{6}, y (NR_{5}R_{6})alquilo;
o X es N y A y B junto con los átomos de nitrógeno a los que están anclados forman un anillo de 5 ó 6 miembros; y
D y E se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -NR_{5}R_{6}, y (NR_{5}R_{6})alquilo;
siempre que cuando Q sea S(O) o S(O)_{2} y n sea 0, V es C(R_{2})(R_{3});
donde arilo como tal o como parte de otro grupo puede estar sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, arilo, ariloxi, azido, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, formilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, sulfamilo, sulfo, sulfonato, -NR_{80}R_{81}, donde R_{80} y R_{81} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, y -C(O)NR_{82}R_{83}, donde R_{82} y R_{83} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilaquilo y formilo; y
heterociclo como tal o como parte de otro grupo puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, formilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, fenilo, sulfamilo, sulfo, sulfonato, -NR_{80}R_{81}, donde R_{80} y R_{81} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo, y -C(O)NR_{82}R_{83}, donde R_{82} y R_{83} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, y arilaquilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula II:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, donde
V se selecciona del grupo formado por O y C(R_{2})(R_{3}); R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo;
A está ausente o se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, y arilo;
B se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, y heterociclo; y
D y E se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 2, donde V es C(R_{2})(R_{3}).
5. Un compuesto según la reivindicación 2, donde
X es N;
V es C(R_{2})(R_{3});
R_{2} y R_{3} son hidrógeno;
A se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo; y
B, D, y E son hidrógeno.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, que es 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona.
7. Un compuesto según la reivindicación 2, donde
X es N;
V es C(R_{2})(R_{3});
R_{2} y R_{3} son hidrógeno;
A se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo;
B es alquilo; y
D, y E son hidrógeno.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, que es 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona.
9. Un compuesto según la reivindicación 2, donde
X es N;
V es C(R_{2})(R_{3});
R_{2} y R_{3} son alquilo;
A se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo;
B es alquilo; y
D, y E son hidrógeno.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, seleccionado del grupo formado por
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona;
4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona;
4-(3,4-diclorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona;
4-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona;
(-)-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona;
(+)-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona;
2-acetil-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona; y
4-(4-bromo-3-clorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]quinolino-3,5(2H,6H)-diona.
11. Un compuesto según la reivindicación 2, donde
X es O;
V es C(R_{2})(R_{3});
R_{2} y R_{3} son hidrógeno;
A está ausente;
B es alquilo; y
D, y E son hidrógeno.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, que es 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,7,8,9-tetrahidro-isoxazolo[3,4-b]quinolino-3,5(1H,6H)-diona.
13. Un compuesto según la reivindicación 2, donde
X es O;
V es C(R_{2})(R_{3});
R_{2} y R_{3} son alquilo;
A está ausente;
B es alquilo; y
D, y E son hidrógeno.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, que es 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-4,7,8,9-tetrahidroisoxazolo[3,4-b]quinolino-3,5(1H,6H)-diona.
15. Un compuesto según la reivindicación 2, donde
V es O.
16. Un compuesto según la reivindicación 2, donde
X es N;
V es O;
A se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo;
B es alquilo; y
D, y E son hidrógeno.
17. Un compuesto según la reivindicación 16, que es 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,7,8,9-hexahidro-pirano[4,3-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona.
18. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula III:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un compuesto según la reivindicación 18, donde
Q es C(O); y
V es O.
20. Un compuesto según la reivindicación 18, donde
X es N;
Q es C(O);
V es O;
A se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, y arilo;
B se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, y heterociclo; y
D, y E son hidrógeno.
21. Un compuesto según la reivindicación 18, donde
X es N;
Q es C(O);
V es O;
A se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo;
B es alquilo; y
D, y E son hidrógeno.
22. Un compuesto según la reivindicación 21, seleccionado del grupo formado por
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1-metil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3-yodo-4-metilfenil)-1-metil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(4-bromo-3-clorofenil)-1-metil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
2-acetil-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona; y
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2-dimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona.
23. Un compuesto según la reivindicación 18, donde
X es N;
Q es C(O);
V es O;
A se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo;
B y D son alquilo; y
E se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo.
24. Un compuesto según la reivindicación 23, seleccionado del grupo formado por
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6-dimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona; y
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,6,6-trimetil-1,2,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona.
25. Un compuesto según la reivindicación 18, donde
X es O;
Q es C(O);
V es O;
A está ausente;
B es alquilo; y
D y E son hidrógeno.
26. Un compuesto según la reivindicación 25, seleccionado del grupo formado por
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(3-bromo-4-metilfenil)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
4-(4-cloro-3-nitrofenil)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona;
3-(1-metil-3,5-dioxo-3,4,5,6,8,9-hexahidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridin-4-il)benzonitrilo;
4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1-metil-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona; y
1-metil-4-(5-nitro-3-tienil)-4,9-dihidro-1H-isoxazolo[3,4-b]pirano[4,3-e]piridino-3,5(6H,8H)-diona.
27. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula IV:
46
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. Un compuesto según la reivindicación 27, donde
V se selecciona del grupo formado por O y C(R_{2})(R_{3});
R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo;
A está ausente o se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, y arilo;
B se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, y heterociclo; y
D, y E son hidrógeno.
29. Un compuesto según la reivindicación 27, donde
V es C(R_{2})(R_{3}).
30. Un compuesto según la reivindicación 27, donde
X es N;
V es C(R_{2})(R_{3});
R_{2} y R_{3} son hidrógeno;
A se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, y arilo donde arilo es fenilo; y
B, D, y E son hidrógeno.
31. Un compuesto según la reivindicación 30, seleccionado del grupo formado por
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona; y
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-fenil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona.
32. Un compuesto según la reivindicación 27, donde
X es N;
V es C(R_{2})(R_{3});
R_{2} y R_{3} son hidrógeno;
A se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo;
B es alquilo; y
D, y E son hidrógeno.
33. Un compuesto según la reivindicación 32, seleccionado del grupo formado por
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-t-butil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
1-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3-bromo-4-metilfenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]-piridino-3,5-diona;
4-(4-cloro-3-nitrofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3-yodo-4-metilfenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(4-fluoro-3-yodofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3,4-diclorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-[4-fluoro-3-(2-furil)fenil]-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]-piridino-3,5-diona;
1-metil-4-(5-nitro-3-tienil)-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
(+)-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
(-)-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
2-acetil-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona;
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-(metoxicarbonil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-
3,5-diona; y
4-(4-bromo-3-clorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona.
34. Un compuesto según la reivindicación 27, donde
X es N;
V es C(R_{2})(R_{3});
R_{2} y R_{3} son hidrógeno;
A se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo;
B es heterociclo donde heterociclo es piridinilo; y
D, y E son hidrógeno.
35. Un compuesto según la reivindicación 34, que es 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-(2-piridinil)-1,2,4,6,7,8-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona.
36. Un compuesto según la reivindicación 27, donde
X es O;
V es C(R_{2})(R_{3});
R_{2} y R_{3} son hidrógeno;
A está ausente;
B es alquilo; y
D, y E son hidrógeno.
37. Un compuesto según la reivindicación 36, que es
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]piridino-3,5-diona.
38. Un compuesto según la reivindicación 27, donde
V es O.
39. Un compuesto según la reivindicación 27, donde
X es N;
V es O;
A se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo;
B es alquilo; y
D, y E son hidrógeno.
40. Un compuesto según la reivindicación 39, que es
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,8-dihidro-1H-furo[3,4-b]pirazolo[4,3-e]piridino-3,5(2H,7H)-diona.
41. Un compuesto según la reivindicación 27, donde
X es O;
V es O;
A está ausente;
B es alquilo; y
D, y E son hidrógeno.
42. Un compuesto según la reivindicación 41, que es
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4,8-dihidro-1H,3H-furo[3,4-b]isoxazolo[4,3-e]piridino-3,5(7H)-diona.
43. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula V:
47
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
p es un entero 1-2.
44. Un compuesto según la reivindicación 43, donde
R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo;
A está ausente o se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, y arilo;
B se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, y heterociclo; y
D, y E son hidrógeno.
45. Un compuesto según la reivindicación 43, donde
X es N;
R_{2} y R_{3} son hidrógeno;
A se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo;
B es alquilo; y
D, y E son hidrógeno.
46. Un compuesto según la reivindicación 45 que es 5,5-dióxido de
4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-metil-1,2,4,6,7,8-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-b]tieno[2,3-e]piridin-3-ona.
47. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de reivindicación 1 combinado con un portador farmacéuticamente aceptable.
48. Un compuesto según la reivindicación 1, para su uso como agente terapéutico.
49. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar una alteración seleccionada del grupo formado por asma, epilepsia, síndrome de Raynaud, claudicación intermitente, migraña, dolor, poliaquiuria, inestabilidad de la vejiga, nocturia, hiperreflexia de la vejiga, enuresis, alopecia, cardioprotección, isquemia, alteraciones del apetito, alteraciones funcionales del intestino, y neurodegeneración.
50. El uso según la reivindicación 48, donde la alteración es la sobreactividad de la vejiga.
51. El uso según la reivindicación 48, donde la alteración es la hiperplasia prostática benigna.
52. El uso según la reivindicación 48, donde la alteración es la dismenorrea.
53. El uso según la reivindicación 48, donde la alteración es el parto prematuro.
54. El uso según la reivindicación 48, donde la alteración es la incontinencia urinaria.
55. El uso según la reivindicación 48, donde la alteración se selecciona del grupo formado por la disfunción eréctil masculina y la eyaculación precoz.
56. El uso según la reivindicación 48, donde la alteración es la disfunción sexual femenina.
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