DE60103615T2 - Tricyclische dihydropyrazolone und tricyclische dihydroisoaxazolone als kaliumkanalöffner - Google Patents

Tricyclische dihydropyrazolone und tricyclische dihydroisoaxazolone als kaliumkanalöffner Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Neue trizyklische Dihydropyrazolon- und neue trizyklische Dihydroisoxazolon-Verbindungen und ihre Derivate können Kaliumkanäle öffnen und sind nützlich zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Kaliumkanäle spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Zellmembran-Erregbarkeit. Wenn sich die Kaliumkanäle öffnen, treten Änderungen in dem elektrischen Potential über die Zellmembran hinweg auf und führen zu einem stärker polarisierten Zustand. Eine Vielzahl von Krankheiten oder Leiden kann mit therapeutischen Wirkstoffen behandelt werden, welche Kaliumkanäle öffnen; siehe beispielsweise (K. Lawson, Pharmacol. Ther., v. 70, Seite 39–63 (1996)); (D.R. Gehlert u. a., Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., v. 18, Seiten 1093–1102 (1994)); (M. Gopalakrishnan u. a., Drug Development Research, v. 28, Seiten 95–127 (1993)); (J.E. Freedman u. a., The Neuroscientist, v. 2, Seiten 145–152 (1996)); (D.E. Nurse u. a., Br. J. Urol., v. 68 Seiten 27–31 (1991)); (B.B. Howe u. a., J. Pharmacol. Exp. Ther., v. 274 Seiten 884–890 (1995)); (D. Spanswick u. a., Nature, v. 390 Seiten 521–25 (4. Dezember 1997)); (Dompeling Vasa. Supplementum (1992) 3434); (WO9932495); (Grover, J Mol Cell Cardiol. (2000) 32, 677); und (Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999) 12, 103). Solche Erkrankungen oder Leiden schließen Asthma, Epilepsie, männliche sexuelle Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion, Schmerz, Blasenüberaktivität, Schlaganfall, Krankheiten, die mit einem verminderten Skelettblutfluß im Zusammenhang stehen, wie zum Beispiel Raynaud sches Phänomen und Claudicatio intermittens, Eßstörungen, funktionelle Darmerkrankungen, Neurodegeneration, benigne Prostatahyperplasie (BPH), Dysmenorrhoe, Frühgeburt, Alopezie, Cardioprotektion, Koronarverschlußkrankheit, Angina und Ischämie ein.
  • Die Blasenüberaktivität ist ein Zustand, der mit spontanen, unkontrollierten Kontraktionen der glatten Blasenmuskulatur einhergeht. Blasenüberaktivität hängt daher mit Empfindungen zusammen wie Drang, Harninkontinenz, Pollakisurie, Blaseninstabilität, Nykturie, Blasenhyperreflexie und Enurese (Resnick, The Lancet (1995) 346, 94–99; Hampel, Urology (1997) 50 (Suppl 6A), 4–14; Bosch, BJU International (1999) 83 (Suppl 2), 7–9). Kaliumkanalöffner (KCOs) wirken als Relaxantien der glatten Muskulatur. Weil die Blasenüberaktivität und die Harninkontinenz aus den spontanen, unkontrollierten Kontraktionen der glatten Muskulatur der Blase resultieren können, kann die Fähigkeit von Kaliumkanalöffnern, die Blasenzellen zu hyperpolarisieren und die glatte Muskulatur der Blase zu entspannen, ein Verfahren bereitstellen, um die Blasenüberaktivität, Pollakisurie, Blaseninstabilität, Nykturie, Blasenhyperreflexie, Harninkontinenz und Enurese zu bessern oder zu verhindern (Andersson, Urology (1997) 50 (Suppl 6A), 74–84; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39–63; Nurse., Br. J. Urol., (1991) 68, 27–31; Howe, J. Pharmacol. Exp. Ther., (1995) 274, 884–890; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95–127).
  • Es wurde gezeigt, daß die störenden Symptome der BPH (Drang, Frequenz, Nykturie und Dranginkontinez) mit einer Blaseninstabilität zusammenhängen (Pandita, The J. Of Urology (1999) 162, 943). Daher kann die Fähigkeit von Kaliumkanalöffnern, die Blasenzellen zu hyperpolarisieren und die glatte Muskulatur der Blase zu entspannen, ein Verfahren bereitstellen, um die Symptome, die mit BPH zusammenhängen, zu bessern oder ihnen vorzubeugen (Andersson; Prostate (1997) 30: 202–215).
  • Die Erregbarkeit der glatten Muskelzellen des Corpus cavernosum ist wichtig beim männlichen Erektionsvorgang. Die Entspannung der glatten Muskelzellen des Corpus ermöglicht es, daß sich arterielles Blut unter Druck in dem erektilen Gewebe des Penis anstaut, was zu einer Erektion führt (Andersson, Pharmacological Reviews (1993) 45, 253). Kaliumkanäle spielen eine signifikante Rolle bei der Regulierung des Tonus der glatten Muskeln des menschlichen Corpus und somit bei der Regulierung der Erektionsfähigkeit. Durch die Patch Clamp-Technik wurden Kaliumkanäle in glatten Muskelzellen des menschlichen Corpus charakterisiert (Lee, Int. J. Impot. Res. (1999) 11(4),179–188). Kaliumkanalöffner sind Relaxantien der glatten Muskeln, und es wurde gezeigt, daß sie die glatten Muskeln des Corpus cavernosum entspannen und Erektionen induzieren (Andersson, Pharmacological Reviews (1993) 45, 253; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39–53, Vick, J. Urol. (2000) 163:202). Kaliumkanalöffner können daher nützlich sein bei der Behandlung von männlichen sexuellen Dysfunktionen, wie zum Beispiel der männlichen erektilen Dysfunktion, der Impotenz und frühzeitiger Ejakulation.
  • Die sexuelle Reaktion bei Frauen wird in vier Phasen eingeteilt: Erregung, Plateau, Orgasmus und Auflösung. Die sexuelle Erregung und Anregung erhöht den Blutfluß in dem Genitalbereich und die Befeuchtung der Vagina als ein Ergebnis von Plasmatranssudation. Es wurde gezeigt, daß die topische Applikation von KCOs, wie zum Beispiel Minoxidil und Nicorandil, den klitoralen Blutfluß erhöhen (J. J. Kim, J.W. Yu, J.G. Lee, D.G. Moon, "Effects of topical K-ATP channel opener solution on clitoral blood flow", J. Urol. (2000) 163 (4) : 240) . KCOs können wirksam sein bei der Behandlung der weiblichen sexuellen Dysfunktion, einschließlich einer klitoralen erektilen Insuffizienz, Vaginismus und vaginaler Schwellung (I. Goldstein und J.R. Berman., "Vasculogenic female sexual dysfunction: vaginal engorgement and clitoral erectile insufficiency syndromes"., Int. J. Impotence Res. (1998) 10:S84–S90), da KCOs den Blutfluß in die weiblichen Sexualorgane erhöhen können. Kaliumkanalöffner können nützlich sein als tokolytische Wirkstoffe, um Uteruskontraktionen zu verhindern, um eine Frühgeburt bei Individuen hinauszuzögern oder zu verhindern oder um die Geburt für kurze Zeiträume zu verlangsamen oder anzuhalten, um andere therapeutische Maßnahmen zu ergreifen (Sanborn, Semin. Perinatol. (1995) 19, 31–40; Morrison, Am. J. Obstet. Gynecol. (1993) 169(5), 1277–85). Kaliumkanalöffner hemmen ebenfalls die kontraktilen Reaktionen des menschlichen Uterus und der intrauterinen Gefäßversorgung. Dieser kombinierte Effekt würde auf eine potentielle Verwendung von KCOs bei Dysmenorrhoe hinweisen (Kostrzewska, Acta Obstet. Gynecol. Scand. (1996) 75(10), 886–91). Kaliumkanalöffner entspannen die glatte Muskulatur des Uterus und der intrauterinen Gefäßversorgung und können deshalb nützlich sein bei der Behandlung von Frühgeburt und Dysmenorrhoe (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39–63).
  • Kaliumkanalöffner entspannen die gastrointestinalen glatten Gewebe und können deshalb nützlich sein bei der Behandlung von funktionellen Darmerkrankungen, wie zum Beispiel dem Reizdarmsyndrom (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39–63).
  • Kaliumkanalöffner entspannen die glatte Muskulatur der Atemwege und induzieren eine Bronchodilatation. Deshalb können Kaliumkanalöffner nützlich sein bei der Behandlung von Asthma und Atemwegs-Hyperreaktivität (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39–63; Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999) 12, 103; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95–127).
  • Eine neuronale Hyperpolarisation kann analgetische Effekte erzeugen. Das Öffnen von Kaliumkanälen durch Kaliumkanalöffner und, die resultierende Hyperpolarisation in der Membran von Zielneuronen ist ein Schlüsselmechanismus bei der Wirkung von Opioiden. Der periphere antinociceptive Effekt von Morphin resultiert aus einer Aktivierung der ATP-sensitiven Kaliumkanäle, was zu einer Hyperpolarisation der peripheren Enden von primären afferenten Nerven führt, was zu einer Verminderung in der Aktionspotential-Bildung führt (Rodrigues, Br J Pharmacol (2000) 129(1), 110–4). Das Öffnen von KATP-Kanälen durch Kaliumkanalöffner spielt eine wichtige Rolle in der Antinociception, die durch alpha-2-Adrenoceptoren und mu-Opioidrezeptoren vermittelt wird. KCOs können die analgetische Wirkung sowohl, von Morphin als auch von Dexmedetomidin über eine Aktivierung von KATP-Kanälen auf der Rückenmarksebene verstärken (Vergoni, Life Sci. (1992) 50(16), PL135-8; Asano, Anesth. Analg. (2000) 90(5), 1146–51). Somit können Kaliumkanalöffner neuronale Zellen hyperpolarisieren und haben analgetische Effekte gezeigt. Kaliumkanalöffner können deshalb nützlich sein als Analgetika bei der – Behandlung von verschiedenen Schmerzzuständen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Migräne und Dyspareunie (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39–63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093–1102).
  • Die Epilepsie resultiert aus der Fortpflanzung von nichtphysiologischen elektrischen Impulsen. Kaliumkanalöffner hyperpolarisieren neuronale Zellen und führen zu einer Verminderung der zellulären Erregbarkeit und haben antiepileptische Effekte gezeigt. Deshalb können Kaliumkanalöffner nützlich sein bei der Behandlung von Epilepsie (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39–63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95–127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093–1102).
  • Neuronale Zelldepolarisation kann zu Exzitotoxizität und neuronalem Zelltod führen. Wenn dies als Ergebnis akuter ischämischer Erkrankungen geschieht, kann es zu Schlaganfall führen. Eine Langzeit-Neurodegeneration kann Krankheiten wie zum Beispiel die Alzheimer′sche und die Parkinson′sche Krankheit erzeugen. Kaliumkanalöffner können neuronale Zellen hyperpolarisieren und zu einer Verminderung der zellulären Erregbarkeit führen. Es wurde gezeigt, daß die Aktivierung von Kaliumkanälen das neuronale Überleben verbessert. Deshalb können Kaliumkanalöffner nützlich sein als Neuroprotektoren bei der Behandlung von neurodegenerativen Leiden und Erkrankungen, wie zum Beispiel Hirnischämie, Schlaganfall, Alzheimer′sche Krankheit und Parkinson′sche Krankheit (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39–63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95–127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093–1102; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145).
  • Kaliumkanalöffner können nützlich sein bei der Behandlung von Krankheiten oder Leiden, die mit einem vermindertem Skelettmuskelblutfluß zusammenhängen, wie zum Beispiel dem Raynaud′s Syndrom und der Claudicatio intermittens (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39–63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95–127; Dompeling Vasa. Supplementum (1992) 3434; und WO9932495).
  • Kaliumkanalöffner können nützlich sein bei der Behandlung von Eßstörungen, wie zum Beispiel der Fettsucht (Spanswick, Nature, (1997) 390, 521–25; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145).
  • Es ist gezeigt worden, daß Kaliumkanalöffner das Haarwachstum fördern, daher sind Kaliumkanalöffner nützlich bei der Behandlung von Haarausfall und Glatze, auch bekannt als Alopezie (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39–63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95–127).
  • Kaliumkanalöffner besitzen cardioprotektive Wirkung gegen Myokardverletzung während einer Ischämie und Reperfusion. (Garlid, Circ. Res. (1997) 81(6), 1072–82). Deshalb können Kaliumkanalöffner nützlich sein bei der Behandlung von Herzerkrankungen (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39–63; Grover, J. Mol. Cell Cardiol. (2000) 32, 677).
  • Kaliumkanalöffner können, durch Hyperpolarisation von Membranen der glatten Muskeln, eine Vasodilatation des Kollateralkreislaufs des Herzgefäßsystems bewirken, was zu einem Anstieg des Blutflusses in ischämische Bereiche führt, und könnte nützlich sein bei der Koronarverschlußkrankheit (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39–63, Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95–127).
  • US 4,883,872 offenbart bicyclische Triazolpyrimidine. EP 0299727 A1 , WO 90/12015 und JP 2040385 offenbaren bicyclische Pyrazoldihydropyridine. Khim. Geterotsikl. Soedin. (1974) 6, 823–7, offenbart tricyclische 4-substituierte-1,2,6,7-Tetrahydrodipyrazolo[3,4-b:4,3-e]pyridin-3,5-dione. Khim. Geterotsikl. Soedin. (1992) 9, 1218–22 offenbart 4-Phenyl-1H-furo[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(2H,7H)-dion.
  • EP 0705830 offenbart 2,3-verbrückte 1,4-Dihydropyridine. EP 0088276 offenbart asymmetrische monocyclische Diester von Dihydropyridinen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neu, hyperpolarisieren Zellmembranen, öffnen Kaliumkanäle, entspannen glatte Muskelzellen, verhindern Blasenkontraktionen und sind nützlich für die Behandlung – von Krankheiten, die durch das Öffnen von Kaliumkanälen gelindert werden können.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In ihrer Haupt-Ausführungsform offenbart die vorliegende Erfindung Verbindungen mit der Formel I:
    Figure 00070001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon, worin
    • m eine ganze Zahl von 1–2 ist;
    • n eine ganze Zahl von 0–1 ist; vorausgesetzt, daß, wenn m 2 ist, n 0 ist;
    • R1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heterocyclus;
    • Q gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C(O), S(O) und S(O)2;
    • V gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C(R2)(R3), O, S und NR4;
    • R2 und R3 unabhängig abwesend oder gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkyl, Alkylthio, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkenyl, Arylalkyl, Carboxy, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Halogen, Heterocyclus, Heterocyclusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Oxo, -NR5R6 und (NR5R6) Alkyl;
    • R4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkenyl, Arylalkyl, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclus, Heterocyclusalkyl, Hydroxy,-Hydroxyalkyl, -NR5R6 und (NR5R6)Alkyl;
    • R5 und R6 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Niederalkyl;
    • X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und N;
    • A abwesend oder gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkenyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Halogen, Heterocyclus, Heterocyclusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, -NR5R6 und (NR5R6)Alkyl;
    • B gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkenyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Haloalkylcarbonyl, Halogen, Heterocyclus, Heterocyclusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, -NR5R6 und (NR5R6)Alkyl
    • oder X N ist und A und B, zusammen mit den Stickstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; und
    • D und E unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkyl, Alkylthio, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkenyl, Arylalkyl, Carboxy, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Halogen, Heterocyclus, Heterocyclusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Oxo, -NR5R6 und (NR5R6) Alkyl; vorausgesetzt, daß, wenn Q S(O) oder S(O)2 ist und n 0 ist, V C(R2)(R3) ist.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Alle Patente, Patentanmeldungen und Literaturverweise, die in der Beschreibung angeführt sind, sind hier in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme eingeschlossen. Im Falle von Widersprüchen ist die vorliegende Offenbarung, einschließlich Definitionen, ausschlaggebend.
  • Es versteht sich, daß die vorangegangene detaillierte Beschreibung und die beigefügten Beispiele lediglich veranschaulichend und nicht als Begrenzungen des Schutzumfangs der Erfindung zu betrachten sind, die ausschließlich durch die anhängigen Ansprüche und ihre Äquivalente definiert wird. Verschiedene Änderungen und Modifizierungen der offenbarten Ausführungsformen werden für den Fachmann leicht ersichtlich sein. Solche Veränderungen und Modifizierungen, die ohne Einschränkung Veränderungen und Modifizierungen in Bezug auf die chemischen Strukturen, Substituenten, Derivate, Intermediate, Synthesen, Formulierungen und/oder Verfahren zur Verwendung der Erfindung einschließen, können vorgenommen werden, ohne von deren Geist und Schutzumfang abzuweichen.
  • In ihrer Haupt-Ausführungsform offenbart die vorliegende Erfindung Verbindungen mit der Formel I:
    Figure 00090001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon, worin
    • m eine ganze Zahl von 1–2 ist;
    • n eine ganze Zahl von 0–1 ist; vorausgesetzt, daß, wenn m 2 ist, n 0 ist;
    • R1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heterocyclus;
    • Q gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C(O), S(O) und S(O)2;
    • V gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C(R2)(R3), O, S und NR4;
    • R2 und R3 unabhängig abwesend oder gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkyl, Alkylthio, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkenyl, Arylalkyl, Carboxy, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkoxy; Haloalkyl, Halogen, Heterocyclus, Heterocyclusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Oxo, -NR5R6 und (NR5R6) Alkyl;
    • R4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkenyl, Arylalkyl, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclus, Heterocyclusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, -NR5R6 und (NR5R6) Alkyl;
    • R5 und R6 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Niederalkyl;
    • X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und N;
    • A abwesend oder gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkenyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Halogen, Heterocyclus, Heterocyclusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, -NR5R6 und (NR5R6) Alkyl;
    • B gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkenyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Haloalkylcarbonyl, Halogen, Heterocyclus, Heterocyclusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, -NR5R6 und (NR5R6) Alkyl;
    • oder X N ist und A und B, zusammen mit den Stickstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; und
    • D und E unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkyl, Alkylthio, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkenyl, Arylalkyl, Carboxy, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Halogen, Heterocyclus, Heterocyclusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Oxo, -NR5R6 und (NR5R6)Alkyl;
    • vorausgesetzt, daß, wenn Q S(O) oder S(O)2 ist und n 0 ist, V C(R2)(R3) ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung folgende Formel II:
    Figure 00110001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon, worin R1, V, X, A, B, D und E wie in Formel I definiert sind.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel II, worin V gewählt ist aus O und C(R2)(R3); R2 und R3 sind unabhängig gewählt aus Wasserstoff und Alkyl; A ist abwesend oder gewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl und Aryl; B ist gewählt aus Wasserstoff, Alkyl und Heterocyclus; D und E sind unabhängig gewählt aus Wasserstoff und Alkyl; und R1 und X sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel II, worin V C (R2)(R3) ist; und R1, R2, R3, A, B, D, E und X sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel II, worin X N ist; V ist C(R2)(R3); A ist gewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl und Alkoxycarbonyl; R2, R3, B, D und E sind Wasserstoff; und R ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel II, worin X N ist; V ist C(R2)(R3); A ist gewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl und Alkoxycarbonyl; R2, R3, D und E sind Wasserstoff; B ist Alkyl; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten. Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel II, worin X N ist; V ist C(R2)(R3); A ist gewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl und Alkoxycarbonyl; R2, R3 und B sind Alkyl; D und E sind Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel II, worin X O ist; V ist C(R2)(R3); A ist abwesend; B ist Alkyl; D, E, R2 und R3 sind Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel II, worin X O ist; V ist C(R2)(R3); A ist abwesend; R2, R3 und B sind Alkyl; D und E sind Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel II, worin V O ist; und R1, A, B, D, E und X sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel II, worin X N ist; V ist O; A ist gewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl und Alkoxycarbonyl; B ist Alkyl; D und E sind Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung folgende Formel III:
    Figure 00120001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon, worin R1, Q, V, X, A, B, D und E wie in Formel I definiert sind.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel III, worin Q C(O) ist; V ist O; und R1, A, B, D, E und X sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel III, worin X N ist; Q ist C(O); V ist O; A ist gewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl und Aryl; B ist gewählt aus Wasserstoff, Alkyl und Heterocyclus; D und E sind Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel III, worin X N ist; Q ist C(O); V ist O; A ist gewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl und Aryl; B ist Alkyl; D und E sind Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel III, worin X N ist; Q ist C(O); V ist O; A ist gewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl und Aryl; B und D sind Alkyl; E ist gewählt aus Wasserstoff und Alkyl; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel III, worin X O ist; Q ist C(O); V ist O, A ist abwesend; B ist Alkyl; D und E sind Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel IV:
    Figure 00130001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon, worin R1, V, X, A, B, D und E wie in Formel I definiert sind.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel IV, worin V gewählt ist aus O und C(R2)(R3); R2 und R3 sind unabhängig gewählt aus Wasserstoff und Alkyl; A ist abwesend oder gewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl und Aryl; B ist gewählt aus Wasserstoff, Alkyl und Heterocyclus; D und E sind Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel IV, worin V C(R2)(R3) ist; und R1, R2, R3, X, A, B, D und E sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel IV, worin X N ist; V ist C(R2)(R3); R2 und R3 sind Wasserstoff; A ist Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl und Aryl, worin Aryl Phenyl ist; B, D und E sind Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel IV, worin X N ist; V ist C(R2)(R3); R2 und R3 sind Wasserstoff; A ist Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl und Alkoxycarbonyl; B ist Alkyl; D und E sind Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel IV, worin X N ist; V ist C(R2)(R3); R2 und R3 sind Wasserstoff; A ist Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl und Alkoxycarbonyl; B ist Heterocyclus, worin Heterocyclus Pyridinyl ist; D und E sind Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel IV, worin X O ist; V ist C(R2)(R3); R2 und R3 sind Wasserstoff; A ist abwesend; B ist Alkyl; D und E sind Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel IV, worin V O ist; und R1, X, A, B, D und E sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel IV, worin X N ist; V ist O; A ist Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl und Alkoxycarbonyl; B ist Alkyl; D und E sind Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel IV, worin X O ist, V ist O; A ist abwesend; B ist Alkyl; D und E sind Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung die folgende Formel V:
    Figure 00150001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon, worin p eine ganze Zahl von 1–2 ist; und R1, R2, R3, X, A, B, D und E sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel V, worin p eine ganze Zahl von 1–2 ist; R2 und R3 sind unabhängig gewählt aus Wasserstoff und Alkyl; A ist abwesend oder gewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl und Aryl; B ist gewählt aus Wasserstoff, Alkyl und Heterocyclus; D und E sind Wasserstoff; und R1 und X sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel V, worin p eine ganze Zahl von 1–2 ist; X ist N; R2 und R3 sind Wasserstoff; A ist geählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl und Alkoxycarbonyl; B ist Alkyl; D und E sind Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel I definiert.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel I–V oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können verwendet werden für die Behandlung männlicher sexueller Dysfunktion, einschließlich, aber nicht begrenzt auf, männliche erektile Dysfunktion und vorzeitige Ejakulation, die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel I–V oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters, Amids oder Prodrugs davon umfassend.
  • Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, weibliche Anorgasmie, klitorale erektile Insuffizienz, vaginale Schwellung, Dyspareunie und Vaginismus, die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel I-V oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters, Amids oder Prodrugs davon umfassend.
  • Die Verbindungen der Erfindung können weiterhin zur Behandlung von Asthma, Epilepsie, Raynaud-Syndrom, Claudicatio intermittens, Migräne, Schmerz, Blasenüberaktivität, Pollakisurie, Blaseninstabilität, Nykturie, Blasenhyperreflexie, Eßstörungen, Harninkontinenz, Enurese, funktionellen Darmerkrankungen, Neurodegeneration, benigner Prostatahyperplasie (BPH), Dysmenorrhoe, Frühgeburt, Alopezie, Cardioprotektion und Ischämie verwendet werden, die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel I–V oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters, Amids oder Prodrugs davon umfassend.
  • Definitionen der Begriffe
  • Wie überall in dieser Beschreibung und den anhängigen Ansprüchen verwendet, haben die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen.
  • Der Begriff "Alkenyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, der von 2 bis 10 Kohlenstoffatome und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält, gebildet durch das Entfernen von zwei Wasserstoffatomen. Repräsentative Beispiele für "Alkenyl" schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Ethenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Butenyl, 4-Pentenyl, 5-Hexenyl, 2-Heptenyl, 2-Methyl-1-heptenyl, 3-Decenyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkenyloxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkenylgruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Oxygruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkenyloxy schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Propen-3-yloxy (Allyloxy), Buten-4-yloxy und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Oxygruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkoxy schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2-Propoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkoxyalkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine andere Alkoxygruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkoxyalkoxy schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: tert-Butoxymethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 2-Methoxyethoxy, Methoxymethoxy und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkoxyalkyl schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: tert-Butoxymethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Methoxyethyl, Methoxymethyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkoxycarbonyl schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, der von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Repräsentative Beispiele für Alkyl schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 3-Methylhexyl, 2,2-Dimethylpentyl, 2,3-Dimethylpentyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkylcarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkylcarbonyl schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Acetyl, 1-Oxopropyl, 2,2-Dimethyl-1-oxopropyl, 1-Oxobutyl, 1-Oxopentyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkylcarbonyloxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylcarbonylgruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Oxygruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkylcarbonyloxy schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Acetyloxy, Ethylcarbonyloxy, tert-Butylcarbonyloxy und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkylsulfinyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfinylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkylsulfinyl schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkylsulfonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkylsulfonyl schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkylthio", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch einen Thioanteil, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkylthio schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Methylthio, Ethylthio, tert-Butylthio, Hexylthio und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkinyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe, die von 2 bis 10 Kohlenstoffatome und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält. Repräsentative Beispiele für Alkinyl schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Acetylenyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl, 1-Butinyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Aryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein monozyklisches Ringsystem oder ein bizyklisches carbozyklisches ankondensiertes Ringsystem, welches einen oder mehrere aromatische Ringe hat. Repräsentative Beispiele für Aryl schließen folgendes ein: Azulenyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Phenyl, Tetrahydronaphthyl und dergleichen.
  • Die Arylgruppen dieser Erfindung können mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten substituiert sein, unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkenyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Azido, Arylalkoxy, Arylalkyl, Aryloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkyl, Haloalkoxy, Heterozyklus, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, Sulfamyl, Sulfo, Sulfonat, -NR80R81 (worin R80 und R81 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl) und -C(O)NR82R83 (worin R82 und R83 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl).
  • Der Begriff "Arylalkenyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkenylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Arylalkenyl schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: 2-Phenylethenyl, 3-Phenylpropen-2-yl, 2-Naphth-2-ylethenyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Arylalkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Arylalkoxy schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: 2-Phenylethoxy, 3-Naphth-2-ylpropoxy, 5-Phenylpentyloxy und dergleichen.
  • Der Begriff "Arylalkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Arylalkoxygruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Arylalkoxy schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Benzyloxycarbonyl, Naphth-2-ylmethoxycarbonyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Arylalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Arylalkyl schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Benzyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 2-Naphth-2-ylethyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Aryloxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf, eine Arylgruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Oxygruppe, wie hierin definiert Repräsentative Beispiele für Aryloxy schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Phenoxy, Naphthyloxy und dergleichen.
  • Der Begriff "Carbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -C(O)-Gruppe.
  • Der Begriff "Carboxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -CO2H Gruppe.
  • Der Begriff "Carboxyschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine carbonsäureschützende Estergruppe, die verwendet wird, um die Carbonsäurefunktionalität zu blockieren oder zu schützen, während die Reaktionen, die andere funktionelle Abschnitte der Verbindung betreffen, durchgeführt werden. Carboxyschutzgruppen sind offenbart in T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1999), was hiermit hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Zusätzlich kann eine Carboxyschutzgruppe als Prodrug verwendet werden, wodurch die Carboxyschutzgruppe schnell in vivo gespalten werden kann, zum Beispiel durch enzymatische Hydrolyse, um die biologisch aktive Grundsubstanz freizusetzen. T. Higuchi und V. Stella liefern eine gründliche Abhandlung über das Prodrugkonzept in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Band 14 der A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975), welche hiermit hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Solche Carboxyschutzgruppen sind dem Fachmann wohlbekannt, da sie in großem Maßstab beim Schutz von Carboxylgruppen in den Penicillin- und Cephalosporingebieten verwendet wurden, wie in U.S. Pat. Nr. 3,840,556 und 3,719,667 beschrieben, deren Offenbarung hiermit hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Beispiele für Ester, die nützlich sind als Prodrugs für Verbindungen, die Carboxylgruppen enthalten, sind auf den Seiten 14–21 von "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application" zu finden, herausgegeben von E.B. Roche, Pergamon Press, New York (1987), was hiermit hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Repräsentative Carboxyschutzgruppen sind Niederalkyl (z.B. Methyl, Ethyl oder tertiäres Butyl und dergleichen); Benzyl (Phenylmethyl) und substituierte Benzylderivate davon, solche Substituenten werden gewählt aus Alkoxy, Alkyl, Halogen und Nitrogruppen und dergleichen.
  • Der Begriff "Cyano", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -CN Gruppe.
  • Der Begriff "Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine gesättigte zyklische Kohlenwasserstoffgruppe, die von 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Repräsentative Beispiele für Cycloalkyl schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl ein.
  • Der Begriff "Cycloalkylalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Cycloalkylalkyl schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Cyclopropylmethyl, 2-Cyclobutylethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl und 4-Cycloheptylbutyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Formyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -C(O)H Gruppe.
  • Der Begriff "Halo" oder "Halogen", wie hierin verwendet, bezieht sich auf -Cl, -Br, -I oder -F.
  • Der Begriff "Haloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf mindestens ein Halogen, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Haloalkyl schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Chlormethyl, 2-Fluorethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2-Chlor-3-fluorpentyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Haloalkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf mindestens ein Halogen, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Haloalkoxy schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: 2-Chlorethoxy, Difluormethoxy, 1,2-Difluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Trifluormethoxy und dergleichen.
  • Der Begriff "Heterozyklus", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein monozyklisches oder bizyklisches Ringsystem. Monozyklische Ringsysteme werden veranschaulicht durch einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, unabhängig gewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Der 5-gliedrige Ring hat von 0–2 Doppelbindungen, und der 6-gliedrige Ring hat von 0–3 Doppelbindungen. Repräsentative Beispiele für monozyklische Ringsystemen schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Azetidin, Azepin, Aziridin, Diazepin, 1,3-Dioxolan, Dioxan, Dithian, Furan, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Isothiazol, Isothiazolin, Isothiazolidin, Isoxazol, Isoxazolin, Isoxazolidin, Morpholin, Oxadiazol, Oxadiazolin, Oxadiazolidin, Oxazol, Oxazolin, Oxazolidin, Piperazin, Piperidin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Tetrazin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiadiazolin, Thiadiazolidin, Thiazol, Thiazolin, Thiazolidin, Thiophen, Thiomorpholin, Thiomorpholinsulfon, Thiopyran, Triazin, Triazol, Trithian und dergleichen. Bizyklische Ringsysteme werden veranschaulicht durch ein beliebiges der obigen monozyklischen Ringsysteme, ankondensiert an eine Arylgruppe, wie hierin definiert, eine Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, oder ein anderes monozyklisches System, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für bizyklische Ringsysteme schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: zum Beispiel Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzothiophen, Benzoxadiazol, Benzoxazol, Benzofuran, Benzopyran, Benzothiopyran, Benzodioxin, 1,3-Benzodioxol, Cinnolin, Indazol, Indol, Indolin, Indolizin, Naphthyridin, Isobenzofuran, Isobenzothiophen, Isoindol, Isoindolin, Isochinolin, Phthalazin, Pyranopyridin, Chinolin, Chinolizin, Chinoxalin, Chinazolin, Tetrahydroisochinolin, Tetrahydrochinolin, Thiopyranopyridin und dergleichen.
  • Die heterozyklischen Gruppen dieser Erfindung können substituiert werden mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkenyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Aryloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkyl, Haloalkoxy, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, Phenyl, Sulfamyl, Sulfo, Sulfonat, -NR80R81 (worin R80 und R81 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl) und -C(O) NR82R83 (worin R82 und R83 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Arylalkyl).
  • Der Begriff "Heterocyclusalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen Heterocyclus, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Heterocyclusalkyl schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Pyrid-3-ylmethyl, 2-Pyrimidin-2-ylpropyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Hydroxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -OH Gruppe.
  • Der Begriff "Hydroxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Hydroxygruppe wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Hydroxyalkyl schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Niederalkyl", wie hierin verwendet, ist eine Untergruppe von Alkyl wie hierin definiert und bezieht sich auf eine gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe, die von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Repräsentative Beispiele für Niederalkyl schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Mercapto", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -SH Gruppe.
  • Der Begriff "(NR5R6)Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -NR5R6 Gruppe, wie hierin definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für (NR5R6)Alkyl schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Aminomethyl, Dimethylaminomethyl, 2-(Amino)ethyl, 2-(Dimethylamino)ethyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Nitro", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -NO2 Gruppe.
  • Der Begriff "Stickstoffschutzgruppe" oder "N-Schutzgruppe", wie hierin verwendet, bezieht sich auf solche Gruppen, die dazu dienen, eine Aminogruppe vor unerwünschten Reaktionen während synthetischer Verfahren zu schützen. N-Schutzgruppen umfassen Carbamate, Amide, N-Benzylderivate und Iminderivate. Bevorzugte N-Schutzgruppen sind Formyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, Triphenylmethyl (Trityl), t-Butyloxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Cbz). Allgemein gebräuchliche N-Schutzgruppen sind offenbart in T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1999).
  • Der Begriff "Oxo", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen =O Anteil.
  • Der Begriff "Oxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen -O- Anteil.
  • Der Begriff "Sulfamyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -SO2NR94R95 Gruppe, worin R94 und R95 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Arylalkyl, wie hierin definiert.
  • Der Begriff "Sulfinyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -S(O)- Gruppe.
  • Der Begriff "Sulfo", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -SO3H Gruppe.
  • Der Begriff "Sulfonat", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -S(O)2OR95 Gruppe, worin R96 gewählt ist aus Alkyl, Aryl und Arylalkyl, wie hierin definiert.
  • Der Begriff "Sulfonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -SO2-Gruppe.
  • Der Begriff "Thio", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen -S-Anteil.
  • Die folgenden bevorzugten Verbindungen können von einem Fachmann hergestellt werden unter Verwendung der Methodologie, die in den hierin enthaltenen Schemata und Beispielen beschrieben ist, oder durch die Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind.
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-ethyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-propyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-butyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo [3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-isobutyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-isopropyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    1-Methyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    1-Methyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-4,7,8,9-tetrahydroisoxazolo[3,4-b]chinolin-3,5(1H,6H)-dion;
    1-Methyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-1-methyl-4,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-1-methyl-4,7,8,9-tetrahydroisoxazolo[3,4-b]chinolin-3,5(1H,6H)-dion;
    4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-1-methyl-4,7,8,9-tetrahydroisoxazolo[3,4-b]chinolin-3,5(1H,6H)-dion;
    4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-1-methyl-4,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-methyl-4,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-methyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-methyl-4,7,8,9-tetrahydroisoxazolo[3,4-b]chinolin-3,5(1H,6H)-dion;
    4-(4-Fluor-3-iodphenyl)-1-methyl-4,7,8,9-tetrahydroisoxazolo[3,4-b]chinolin-3,5(1H,6H)-dion;
    4-(4-Fluor-3-iodphenyl)-1-methyl-4,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    3-(1-Methyl-3,5-dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]pyridin-4-yl)benzonitril;
    3-(1-Methyl-3,5-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,9-octahydroisoxazolo[3,4-b]chinolin-4-yl)benzonitril;
    4-(3-Brom-4-methylphenyl)-1-methyl-4,7,8,9-tetrahydroisoxazolo[3,4-b]chinolin-3,5(1H,6H)-dion;
    4-(3-Brom-4-methylphenyl)-1-methyl-4,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(4-Brom-3-cluorphenyl)-1-methyl-4,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(4-Brom-3-cllorphenyl)-1-methyl-4,7,8,9-tetrahydroisoxazolo[3,4-b]chinolin-3,5(1H,6H)-dion; und
    4-(4-Brom-3-chlorphenyl)-1-methyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion.
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,8-dihydro-1H,3H-furo[3,4-b]isoxazolo[4,3-e]pyridin-3,5(7H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,6,7,8-tetrahydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrrolo[3,4-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydroisoxazolo[3,4-b]chinolin-3,5(1H,6H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,7,8,9-tetrahydro-3H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[3,4-e]pyridin-3,5(1H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,6,7,8-tetrahydroisoxazolo[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-3(1H)-on 5,5-Dioxid;
    4-Phenyl-1,6,6-trimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,2,6,6-tetramethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    2-Acetyl-4-(3-brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,9-tet,rahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2-(methoxycarbonyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]-1,6,6-trimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3-Brom-4-methylphenyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-1,6,6-trimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3-Iod-4-methylphenyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(4-Fluor-3-iodphenyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-[4-Fluor-3-(2-furyl)phenyl]-1,6,6-trimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(5-Nitro-3-thienyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(4-Brom-3-chlor)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    1,6,6-Trimethyl-4-phenyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,2,6,6-tetramethyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    2-Acetyl-4-(3-brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2-(methoxycarbonyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]-1,6,6-trimethyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3-Brom-4-methylphenyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,6,7,8- hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-1,6,6-trimethyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3-Iod-4-methylphenyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(4-Fluor-3-iodphenyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    (4-(4-Fluor-3-(2-furyl)phenyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(5-Nitro-3-thienyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(2,1,3-Benzthiadiazol-5-yl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; und
    4-(4-Brom-3-chlorphenyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion.
  • Am meisten bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schießen folgendes ein:
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-ethyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-tert-butyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-(2-pyridinyl)-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    1-Methyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4,6,7,8- hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3-Brom-4-methylphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3-Iod-4-methylphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(4-Fluor-3-iodphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-[4-Fluor-3-(2-furyl)phenyl]-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    1-Methyl-4-(5-nitro-3-thienyl)-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2-phenyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydro-3H-pyrazolo[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-3-on 5,5-Dioxid;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tet,rahydro-1H-pyrazolo [3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion;
    4-(4-Fluor-3-iodphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion;
    4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-
    1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion; 4-[4-Fluor-3-(2-furyl)phenyl]-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-ethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(4-Fluor-3-iodphenyl)-1-methyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3-Iod-4-methylphenyl)-1-methyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(4-Brom-3-chlorphenyl)-1-methyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,7,8,9-hexahydropyrano[4,3-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,8-dihydro-1H-furo[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(2H,7H)-dion;
    (+)4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    (-)4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    2-Acetyl-4-(3-brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    (-)4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion;
    (+)4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion;
    2-Acetyl-4-(3-brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2-(methoxycarbonyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(4-Brom-3-chlorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]-pyridin-3,5-dion;
    4-(4-Brom-3-chlorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion;
    2-Acetyl-4-(3-brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6-dimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydroisoxazolo[3,4-b]chinolin-3,5(1H,6H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,8-dihydro-1H,3H-furo[3,4-b]isoxazolo[4,3-e]pyridin-3,5(7H)-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,2-dimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(3-Brom-4-methylphenyl)-1-methyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-1-methyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-1-methyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-1-methyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-1-methyl-4-9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    3-(1-methyl-3,5-dioxo-3,4,5,6,8,9-hexahydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-4-yl)benzonitril;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion;
    4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,7,8,9-tetrahydroisoxazolo[3,4-b]chinolin-3,5(1H,6H)-dion;
    4-(4-Fluor-3-iodphenyl)-1-methyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion;
    1-Methyl-4-(5-nitro-3-thienyl)-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion und pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester, Amide oder- Prodrugs davon.
  • Abkürzungen
  • Abkürzungen, die in den Beschreibungen der Schemata und der Beispiele, die folgen, verwendet wurden, sind die folgenden: AcOH für Essigsäure, Ac2O für Essigsäureanhydrid, AIBN für 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril), DMF für N,N-Dimethylformamid, EtOAc für Ethylacetat, EtOH für Ethanol, MeOH für Methanol, Ms für Mesylat oder -OS(O)2CH3, THF für Tetrahydrofuran und Ts für Tosylat oder -OS(O)2-(para-CH3Ph).
  • Herstellung der Verbindungen der Erfindung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die Verfahren zu ihrer Herstellung können besser verstanden werden im Zusammenhang mit den folgenden synthetischen Schemata und Verfahren, die eine Möglichkeit darstellen, mit der die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können hergestellt werden durch eine Vielzahl synthetischer Wege.
  • Repräsentative Verfahren sind in den Schemata 1–28 dargestellt.
  • Schema 1
    Figure 00330001
  • 5-Amino-3-pyrazolone der allgemeinen Formel (1) oder (2), worin A und B wie in Formel I definiert sind, können hergestellt werden wie in Schema 1 beschrieben. Ethylcyanoacetat kann behandelt werden mit Hydrazin (A und B sind Wasserstoff), monosubstituierten Hydrazinen (A ist Wasserstoff oder B ist Wasserstoff) oder 1,2-disubstituierten Hydrazinen (A und B sind nicht Wasserstoff), um 5-Amino-3-pyrazolone mit der allgemeinen Formel (1) oder (2) zu liefern, abhängig von den A- und B-Substituenten. In den Fällen, in denen beide Regioisomere gebildet werden, wie gezeigt, kann Chromatographie verwendet werden, um Isomere (1) von (2) zu trennen.
  • Schema 2
    Figure 00340001
  • Alternativ können 1,2-disubstituierte Pyrazolone der allgemeinen Formel (1), worin A und B wie in Formel I definiert sind, wie in Schema 2 beschrieben hergestellt werden. Monosubstituierte Pyrazolone mit der allgemeinen Formel (3) können behandelt werden mit einem geeigneten Stickstoffschutzreagenz, wie beispielsweise di-tert-Butyldicarbonat, um 5-Amino-geschützte Pyrazolone zu liefern. 5-Amino-geschützte Pyrazolone können alkyliert oder acyliert werden, um 1,2-disubstituierte-5-Amino-geschützte Pyrazolone zu liefern. 5-Amino-geschützte Pyrazolone können deprotektiert werden, um 1,2-disubstituierte-5-Amino-3-pyrazolone mit der allgemeinen Formel (1) zu liefern.
  • Schema 3
    Figure 00340002
  • 3-Amino-5(2H)-isoxazolone mit der allgemeinen Formel (5), worin B wie in Formel I definiert ist, können hergestellt werden wie in Schema 3 beschrieben. Ethylcyanoacetat kann behandelt werden mit Hydroxylaminen mit der allgemeinen Formel (4) wie beschrieben in (Bauer, L., Nambury, C.N.V., und Bell, C.L., Tetrahedron (1964) 20, 165–171; und Barbieri, W., u. a. Tetrahedron (1967) 23, 4395–4406), um 3-Amino-5(2H)-isoxazolone mit der allgemeinen Formel (5) zu liefern.
  • Schema 4
    Figure 00350001
  • Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (9), worin R1, A, B, D, E, V und X wie in Formel I definiert sind, können hergestellt weden gemäß dem Verfahren von Schema 4. Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (6) können behandelt werden mit Aldehyden der allgemeinen Formel (7) und Aminoheterozyklen der allgemeinen Formel (8), hergestellt wie in den Schemata 1, 2 und 3 beschrieben in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, Acetonitril oder Dimethylformamid unter Erhitzen, um Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (9) zu liefern. Ein zusätzlicher Erwärmungschritt mit einer Säure, wie beispielsweise HCl, kann erforderlich sein, um die Reaktion abzuschließen. Dicarbonylverbindungen mit der allgemeinen Formel (6) können hergestellt werden wie beschrieben in (Nakagawa, S., Heterocycles 13 (1979) 477; und D'Angelo, J., Tetrahedron Letters 32 (1991) 3063).
  • Schema 5
    Figure 00350002
  • Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (13), worin R1, R2, R3, A, B, D, E, V und X wie in Formel I definiert sind, können hergestellt werden gemäß dem Verfahren von Schema 5. Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (12), hergestellt wie beschrieben in Schema 6, können behandelt werden mit Aldehyden mit der allgemeinen Formel (7) und Aminoheterozyklen mit der allgemeinen Formel (8), hergestellt wie beschrieben in den Schemata 1, 2 und 3 in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, Acetonitril oder Dimethylformamid unter Erhitzen, um Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (13) zu liefern. Ein zusätzlicher Erwärmungschritt mit einer Säure, wie beispielsweise HCl, kann erforderlich sein, um die Reaktion abzuschließen.
  • Schema 6
    Figure 00360001
  • Dicarbonylverbindungen mit der allgemeinen Formel (12), worin R2, R3 und V wie in Formel I definiert sind, können hergestellt werden wie in Schema 6 beschrieben. Ester mit der allgemeinen Formel (15), worin V gewählt ist aus S oder NR4 und R4 wie in Formel I definiert ist, können alkyliert werden mit Chloraceton, um Ketoester mit der allgemeinen Formel (17) zu liefern. Ketoester mit der allgemeinen Formel (17) können cyclisieren unter Vorhandensein einer Base, wie beispielsweise Kalium tert-Butoxid, um Dicarbonylverbindungen mit der allgemeinen Formel (12) zu liefern. Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Ketoestern mit der allgemeinen Formel (17) kann auch angewandt werden. Säurechloride mit der allgemeinen Formel (16), worin V O ist, hergestellt wie beschrieben in (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163–1169), können behandelt werden mit Dimethylzink unter Vorhandensein eines Palladiumkatalysators, um Ketoester mit der allgemeinen Formel (17) zu liefern.
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Dicarbonylverbindungen mit der allgemeinen Formel (12) kann verwendet werden, wie in Schema 6 beschrieben. Alkine mit der allgemeinen Formel (18) können behandelt werden mit Methylbromacetat, um Ether mit der allgemeinen Formel (19) zu liefern. Eine Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, kann erforderlich sein, wenn V 0 oder S ist. Ether mit der allgemeinen Formel (19) können behandelt werden mit einem Katalysator, wie beispielsweise Quecksilberacetat, unter Vorhandensein einer katalytischen Menge von Schwefelsäure unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, gefolgt von Behandlung mit wässeriger Säure, um Methylketone mit der allgemeinen Formel (19A) zu liefern. Methylketone mit der allgemeinen Formel (19A) können behandelt werden mit einer starken Base, wie beispielsweise Kalium tert-Butoxid, um Dicarbonylverbindungen mit der allgemeinen Formel (12) zu liefern.
  • Alkine mit der allgemeinen Formel (18), worin V = O ist, können gekauft oder hergestellt werden durch die Reaktion einer nukleophilen Acetylenquelle, wie beispielsweise Ethinylmagnesiumbromid, mit einem geeigneten Keton oder Aldehyd.
  • Chirale Alkine mit der allgemeinen Formel (18), worin V = O ist, können auch gekauft oder mit bekannten Verfahren erzeugt (Midland, M. Tetrahedron (1984), 40, 1371–1380; Smith, R. J. Med. Chem. (1988), 31, 1558–1566) und dann verarbeitet werden, um chirale Dicarbonylverbindungen mit der allgemeinen Formel (12) zu liefern.
  • Dicarbonylverbindungen mit der allgemeinen Formel (12) können auch hergestellt werden unter Verwendung der Verfahren, die beschrieben sind in (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458–7464; und Terasawa, T., Journal of Organic Chemistry 42 (1977) 1163).
  • Schema 7
    Figure 00380001
  • Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (23), worin R1, R2, R3, A, B und X wie in Formel I definiert sind, können hergestellt werden gemäß dem Verfahren von Schema 7. Dicarbonylverbindungen mit der allgemeinen Formel (22) können hergestellt werden wie beschrieben in (Suihara, Y. u. a., JACS (1985) 107, 5894–5897). Ethyl 3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl) propanoat kann behandelt werden mit einer starken Base, wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamin, und einem Elektrophil, um Ester mit der allgemeinen Formel (20) zu liefern. Ester mit der allgemeinen Formel (20) können wieder behandelt werden mit den gleichen Alkylierungsbedingungen, um Ester mit der allgemeinen Formel (20A) zu liefern. Ester (20) oder (20A) können unter leichten Säurebedingungen hydrolisiert werden, und der resultierende Ketoester kann behandelt werden mit einer starken Base, wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamin, um Dicarbonylverbindungen mit der allgemeinen Formel (22) zu liefern. Dicarbonylverbindungen mit der allgemeinen Formel (22) können behandelt werden mit Aldehyden mit der allgemeinen Formel (7) und Aminoheterozyklen mit der allgemeinen Formel (8), hergestellt wie in den Schemata 1, 2 und 3 beschrieben in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, Acetonitril oder Dimethylformamid, unter Erhitzen, um Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (23) zu liefern.
  • Schema 8
    Figure 00390001
  • Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (28) und (29), worin A, B, X, R1 und R4 wie in Formel I definiert sind, können hergestellt werden wie in Schema 8 beschrieben. Methylacetoacetat kann kondensiert werden mit Aldehyden (7), um α,β-ungesättigte Ketone mit der allgemeinen Formel (24) zu liefern. α,β-ungesättigte Ketone mit der allgemeinen Formel (24) können behandelt werden mit Aminoheterozyklen mit der allgemeinen Formel (8), hergestellt wie beschrieben in den Schemata 1, 2 und 3, um Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (25) zu liefern. Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (25) können behandelt werden mit Bromierungsmitteln, wie beispielsweise N-Bromsuccinimid oder Pyridiniumtribromid, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Chloroform, um Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (26) zu liefern. Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (26) können behandelt werden mit primären Aminen mit der allgemeinen Formel (27) oder Ammoniak, mit Hitze, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, um Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (28) zu liefern. Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (26) können unverdünnt oder in einem Lösungsmittel erwärmt werden, wie beispielsweise Chloroform, um Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (29) zu liefern.
  • Eine Alternative und ein stärker bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen mit der allgemeinen Formel (29) kann angewandt werden wie beschrieben in Schema 8. Ethyl 4-(Acetyloxy)-3-oxobutanoat, hergestellt wie beschrieben in (S. Husband, W. Fraser, C.J. Suckling, H.C. Wood, Tetrahedron, (1995) 51(3), 865), kann behandelt werden mit Aldehyden mit der allgemeinen Formel (7) und Aminoheterozyklen mit der allgemeinen Formel (8), unter Erhitzen in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, um Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (30) zu liefern. Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (30) können behandelt werden mit Kaliumcarbonat in Methanol, um Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (29) zu liefern.
  • Schema 9
    Figure 00410001
  • Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (36), worin A, B, X, R2, R3 und m wie in Formel I definiert sind, können hergestellt werden wie in Schema 9 beschrieben. β-Ketosulfide mit der allgemeinen Formel (32) können behandelt werden mit sekundären Aminen, wie beispielsweise Morpholin, Pyrrolidin oder Piperidin, um Enamine mit der allgemeinen Formel (33) zu liefern, die kondensiert werden können mit Aldehyden (7) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, um Sulfide mit der allgemeinen Formel (34) zu liefern. Sulfide mit der allgemeinen Formel (34) können mit einem Oxidans, wie beispielsweise Meta-Chlorperoxybenzoesäure, zu Sulfoxiden mit der allgemeinen Formel (35) oxidiert werden. Sulfoxide mit der allgemeinen Formel (35) können behandelt werden mit Aminoheterozyklen mit der allgemeinen Formel (8), hergestellt wie beschrieben in Schemata 1, 2 und 3, unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethylalkohol oder ähnlichen alkoholischen Lösungsmitteln, Acetonitril oder Dimethylformamid, um Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (36) zu liefern.
  • Schema 10
    Figure 00420001
  • Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (38), worin R1, R2, R3, A, B und m wie in Formel I definiert sind, können hergestellt werden gemäß dem Verfahren von Schema 10. Ketosulfone mit der allgemeinen Formel (41), hergestellt wie in Schema 11 beschrieben, können behandelt werden mit Aldehyden mit der allgemeinen Formel (7) und Aminoheterozyklen mit der allgemeinen Formel (8) , hergestellt wie in den Schemata 1, 2 und 3 beschrieben, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, Acetonitril oder Dimethylformamid, unter Erhitzen, um Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (38) zu liefern.
  • Schema 11
    Figure 00420002
  • Ketosulfone mit der allgemeinen Formel (41), worin R2, R3 und m wie in Formel I definiert sind, können hergestellt werden wie in Schema 11 beschrieben. Reduktion von Keton (32) mit Natriumborhydrid (oder dergleichen) in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, liefert Alkohole mit der allgemeinen Formel (39), die oxidiert werden können zu den entsprechenden Sulfonen mit der allgemeinen Formel (40), unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid, katalysiert mit Natriumwolframat. Weitere Oxidation von (40) unter Verwendung von Jones-Reagenz oder dergleichen liefert Ketosulfone mit der allgemeinen Formel (41).
  • Viele der Ausgangsaryl- und Heteroarylaldehyde, die zum Durchführen der Verfahren erforderlich sind, die in den vorhergehenden und folgenden Schemata beschrieben sind, können von handelsüblichen Quellen gekauft oder durch bekannte Verfahren synthetisiert werden, die in der chemischen Literatur zu finden sind. Geeignete Literaturverweise zur Herstellung von Aryl- und Heteroarylaldehyden sind im folgenden Abschnitt oder in den Beispielen zu finden. Bei Ausgangsmaterialien, die nicht zuvor in der Literatur beschrieben wurden, sollen die folgenden Schemata dazu dienen, ihre Herstellung durch ein allgemeines Verfahren zu zeigen.
  • Die Herstellung von Aldehyden, verwendet zum Synthetisieren vieler bevorzugter Verbindungen der Erfindung, sind in den folgenden Literaturverweisen zu finden: Pearson, Org. Synth. Coll. Band V (1973), 117; Nwaukwa, Tetrahedron Lett. (1982), 23, 3131; Badder, J. Indian Chem. Soc. (1976), 53, 1053; Khanna, J. Med. Chem. (1997), 40, 1634; Rinkes, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1945), 64, 205; van der Lee, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1926), 45, 687; Widman, Chem. Ber. (1882), 15, 167; Hodgson, J. Chem. Soc. (1927), 2425; Clark, J. Fluorine Chem. (1990), 50, 411; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 1635; Duff, J. Chem. Soc. (1951), 1512; Crawford, J. Chem. Soc. (1956), 2155; Tanouchi, J. Med. Chem. (1981), 24, 1149; Bergmann, J. Am. Chem. Soc. (1959), 81, 5641; Other: Eistert, Chem. Ber. (1964), 97, 1470; Sekikawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. (1959), 32, 551.
  • Schema 12
    Figure 00440001
  • Meta, para-disubstituierte Aldehyde mit der allgemeinen Formel (81), worin R10 gewählt ist aus Alkyl, Haloalkyl, Halogen, Haloalkoxy, Alkoxy, Alkylthio, -NZ1Z2 und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl und R12 gewählt ist aus Nitro, Halogen und Alkylcarbonyl, können hergestellt werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Schema 12. Ein para-substituiertes Aldehyd mit der allgemeinen Formel (80) oder das entsprechende Acetalgeschützte Aldehyd mit der allgemeinen Formel (82), worin R gewählt ist aus Alkyl oder zusammen mit den Sauerstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, worin 1,3-Dioxolane bevorzugt sind, kann Bedingungen einer elektrophilen aromatischen Substitutionsreaktion ausgesetzt werden, um Aldehyde mit der allgemeinen Formel (81) oder geschützte Aldehyde mit der allgemeinen Formel (83) zu liefern. Bevorzugte Schutzgruppen für Verbindungen mit der allgemeinen Formel (82) und (83) schließen Dimethyl- oder Diethylacetale oder die 1,3-Dioxolane ein. Diese Schutzgruppen können unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann in organischer Chemie bekannt sind, am Anfang hinzugefügt und am Ende entfernt werden, um substituierte Aldehyde mit der allgemeinen Formel (81) zu liefern.
  • Schema 13
    Figure 00450001
  • Aldehyde mit der allgemeinen Formel (88), worin R10 gewählt ist aus Alkyl, Haloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Alkoxy, Alkylthio, -NZ1Z2 und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl und R12 gewählt ist aus Nitro, Halogen und Alkylcarbonyl, können hergestellt werden durch das Verfahren beschrieben in Schema 13. Ein meta-substituiertes Phenol (86) wird umgewandelt in das para-substituierte Salicylaldehyd (87) durch Reaktion mit einer Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid, und einem Reagens, wie beispielsweise Trichlormethan oder Tribrommethan, bekannt als die Reimer-Tiemann-Reaktion. Eine alternative Reihe von Reaktionsbedingungen beinhaltet die Reaktion mit Magnesiummethoxid und Paraformaldehyd (Aldred, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1823). Das Aldehyd (87) kann Bedingungen einer elektrophilen aromatischen Substitutionsreaktion ausgesetzt werden, um meta, para-disubstituierte Salicylaldehyde mit der allgemeinen Formel (88) zu liefern.
  • Schema 14
    Figure 00450002
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von meta, paradisubstituierten Salicylaldehyden mit der allgemeinen Formel (88), worin R10 gewählt ist aus Alkyl, Haloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Alkoxy, Alkylthio, -NZ1Z2 und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl und R12 gewählt ist aus Nitro, Halo und Alkylcarbonyl, kann verwendet werden wie in Schema 14 beschrieben. Ein meta, para-disubstituiertes Phenol mit der allgemeinen Formel (89) kann zur Reaktion gebracht werden mit einer Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid, und einem Reagens, wie beispielsweise Trichlormethan oder Tribrommethan, bekannt als die Reimer-Tiemann-Reaktion, um disubstituierte Salicylaldehyde mit der allgemeinen Formel (88) zu liefern. Eine alternative Reihe von Reaktionsbedingungen beinhaltet die Reaktion mit Magnesiummethoxid und Paraformaldehyd (Aldred, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1823).
  • Schema 15
    Figure 00460001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Benzaldehyden mit der allgemeinen Formel (81), worin R12 gewählt ist aus Alkyl, Haloalkyl, Chlor, Fluor, Haloalkoxy, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, -NZ1Z2 und -C(O) NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl und R10 gewählt ist aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkylthio, Alkylcarbonyl und Formyl, ist beschrieben in Schema 15. Geschützte Benzaldehyde mit der allgemeinen Formel (90), worin Y gewählt ist aus Brom oder Jod und worin R gewählt ist aus Alkyl oder zusammen mit den Sauerstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, worin 1,3-Dioxolane bevorzugt sind, können umgewandelt werden in 3,4-disubstituierte geschützte Benzaldehyde mit der allgemeinen Formel (83) durch Umwandlung in ein intermediäres Lithio- oder Magnesioderivat, gefolgt von Reaktion mit einem geeigneten Elektrophil, wie beispielsweise einem Aldehyd, Dialkyldisulfid, einem Weinreb-Amid, Dimethylformamid, einem Alkylhalogenid oder anderem Elektrophil, gefolgt von Deprotektion des Acetals, um Benzaldehyde mit der allgemeinen Formel (81) zu liefern.
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Benzaldehyden mit der allgemeinen Formel (81), worin R12 gewählt ist, aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Chlor, Fluor, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy und Alkylthio und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl und R10 gewählt ist aus Alkyl, Alkinyl, Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano und dergleichen, ist auch in Schema 15 beschrieben. Geschützte Benzaldehyde mit der allgemeinen Formel (90), worin Y gewählt ist aus Brom, Jod oder Triflat und worin R gewählt ist aus Alkyl oder zusammengenommen mit den Sauerstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, worin 1,3-Dioxolane bevorzugt sind, können behandelt werden mit geeignetem Zinn, Boronsäure, Alkin oder ungesättigten Halogenidreagenzien unter Vorhandensein eines Katalysators, wie beispielsweise eines Palladiumkatalysators, unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, um eine Kupplungsreaktion durchzuführen, die geschützte Benzaldehyde mit der allgemeinen Formel (83) liefert. Deprotektion des Acetals mit der allgemeinen Formel (83) liefert Benzaldehyde mit der allgemeinen Formel (81).
  • Schema 16
    Figure 00480001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Benzaldehyden mit der allgemeinen Formel (81), worin R10 gewählt ist aus Alkyl, Haloalkyl, Chlor, Fluor, Haloalkoxy, Alkoxy, Alkylthio, -NZ1Z2 und -C(O)N1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl, R12 gewählt ist aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl und Formyl, kann angewandt werden wie in Schema 16 beschrieben. Geschützte Benzaldehyde mit der allgemeinen Formel (92), worin Y gewählt ist aus Brom oder Jod und worin R gewählt ist aus Alkyl oder zusammengenommen mit den Sauerstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, worin 1,3-Dioxolane bevorzugt sind, können umgewandelt werden in 3,4-disubstituierte geschützte Benzaldehyde mit der allgemeinen Formel (83) durch Umwandlung in ein intermediäres Lithio- oder Magnesioderivat, gefolgt von Reaktion mit einem geeigneten Elektrophil, wie beispielsweise einem Aldehyd, Dialkyldisulfid, einem Weinreb-Amid, Dimethylformamid, Alkylhalogenid oder anderem Elektrophil, gefolgt von Deprotektion des Acetals, um Benzaldehyde mit der allgemeinen Formel (81) zu liefern.
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Benzaldehyden mit der allgemeinen Formel (81), worin R10 gewählt ist aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Chlor, Fluor, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy und Alkylthio und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl und R12 gewählt ist aus Alkyl, Alkinyl, Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano und dergleichen, ist auch in Schema 16 beschrieben. Geschützte Benzaldehyde mit der allgemeinen Formel (92), worin Y gewählt ist aus Brom, Jod oder Triflat und worin R gewählt ist aus Alkyl oder zusammengenommen mit den Sauerstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, worin 1,3-Dioxolane bevorzugt sind, können behandelt werden mit geeignetem Zinn, Boronsäure, Alkin oder ungesättigten Halogenidreagenzien unter Vorhandensein eines Katalysators, wie beispielsweise eines Palladiumkatalysators, unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, um eine Kupplungsreaktion durchzuführen, die geschützte Benzaldehyde mit der allgemeinen Formel (83) liefert. Deprotektion der Acetale mit der allgemeinen Formel (83) liefert Benzaldehyde mit der allgemeinen Formel (81).
  • Schema 17
    Figure 00490001
  • Benzaldehyde mit der allgemeinen Formel (95), worin R10 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy, Alkylthio, -NZ1Z2 und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl und R13 gewählt ist aus Alkyl, Arylalkyl und Haloalkyl, worin bevorzugte Haloalkylgruppen gewählt sind aus Difluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und Bromdifluormethyl, können hergestellt werden wie in Schema 17 beschrieben. 3-Hydroxybenzaldehyd mit der allgemeinen Formel (94) kann behandelt werden mit geeigneten Alkylierungsreagenzien, wie beispielsweise Benzylbromid, Iodmethan, 2-Iod-1,1,1-trifluorethan, Chlordifluormethan oder Dibromdifluormethan unter Vorhandensein einer Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Kalium tert-Butoxid oder Natrium tert-Butoxid, um Benzaldehyde mit der allgemeinen Formel (95) zu liefern. Die Synthese von nützlichen 3-Hydroxybenzaldehyden mit der allgemeinen Formel (94) ist in den folgenden Literaturreferenzen zu finden: J. Chem. Soc. (1923), 2820; J. Med Chem. (1986), 29, 1982; Monatsh. Chem. (1963), 94, 1262; Justus Liebigs Ann. Chem. (1897), 294, 381; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990), 315; Tetrahedron Lett. (1990), 5495; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1981), 2677.
  • Schema 18
    Figure 00500001
  • Benzaldehyde mit der allgemeinen Formel (98), worin R12 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy, Alkylthio, -NZ1Z2 und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl und R13 gewählt ist aus Alkyl, Arylalkyl und Haloalkyl, worin bevorzugte Haloalkylgruppen gewählt sind aus Difluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und Bromdifluormethyl, können hergestellt werden wie in Schema 18 beschrieben. 4-Hydroxybenzaldehyde mit der allgemeinen Formel (97) können behandelt werden mit geeigneten Alkylierungsreagenzien, wie beispielsweise Benzylbromid, Iodmethan, 2-Iod-1,1,1-trifluorethan, Chlordifluormethan oder Dibromdifluormethan, unter Vorhandensein einer Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Kalium tert-Butoxid oder Natrium tert-Butoxid, um Benzaldehyde mit der allgemeinen Formel (98) zu liefern. Die Synthese von nützlichen 4-Hydroxybenzaldehyden mit der allgemeinen Formel (97) ist in den folgenden Literaturreferenzen zu finden: Angyal, J. Chem. Soc. (1950), 2141; Ginsburg, J. Am. Chem. Soc. (1951), 73, 702; Claisen, Justus Liebigs Ann. Chem. (1913), 401, 107; Nagao, Tetrahedron Lett. (1980), 21, 4931; Ferguson, J. Am. Chem. Soc. (1950), 72, 4324; Barnes, J. Chem. Soc. (1950), 2824; Villagomez-Ibarra, Tetrahedron (1995), 51, 9285; Komiyama, J. Am. Chem. Soc. (1983), 105, 2018; DE 87255 ; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 469; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 1641.
  • Schema 19
    Figure 00510001
  • Ein alternatives Verfahren zum Einfügen von Substituenten an der 3-Position von Benzaldehyden mit der allgemeinen Formel (81), worin R10 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy, Alkylthio und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl, kann angewandt werden wie in Schema 19 beschrieben. Dieses Verfahren, auch bekannt als die Sandmeyer-Reaktion, beinhaltet die Umwandlung von 3-Aminobenzaldehyden mit der allgemeinen Formel (100) in ein intermediäres Diazoniumsalz mit Natriumnitrit. Die Diazoniumsalze können behandelt werden mit einer Brom- oder Jodquelle, um das Bromid oder Iodid zu liefern. Die Sandmeyer-Reaktion und Bedingungen zur Durchführung der Umwandlung sind dem Fachmann in organischer Chemie bekannt. Die Arten von R12-Substituenten, die auf diese Art und Weise eingefügt werden können, schließen Cyano, Hydroxy oder Halo ein. Damit diese Umwandlung erfolgreich durchgeführt werden kann, kann es unter bestimmten Umständen vorteilhaft sein, die Sandmeyer-Reaktion auf einem geschützten Aldehyd durchzuführen.
  • Das resultierende Iodid oder Bromid kann dann behandelt werden mit ungesättigten Halogeniden, Boronsäuren oder Zinnreagenzien unter Vorhandensein eines Palladiumkatalysators, wie beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0), um Benzaldehyde mit der allgemeinen Formel (81) zu liefern. Die Diazoniumsalze können auch direkt mit ungesättigten Halogeniden, Boronsäuren oder Zinnreagenzien unter Vorhandensein eines Palladiumkatalysators, wie beispielsweise Tetrakis (triphenylphosphin)palladium (0) behandelt werden, um Benzaldehyde mit der allgemeinen Formel (81) zu liefern.
  • Schema 20
    Figure 00520001
  • Ein alternatives Verfahren zum Einfügen von Substituenten an der 4-Position von Benzaldehyden mit der allgemeinen Formel (81), worin R12 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy, Alkylthio und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl, kann angewandt werden wie in Schema 20 beschrieben. Dieses Verfahren, auch bekannt als die Sandmeyer-Reaktion, beinhaltet die Umwandlung von 4-Aminobenzaldehyden mit der allgemeinen Formel (102) in ein intermediäres Diazoniumsalz mit Natriumnitrit und anschließendes Behandeln der Diazoniumsalze in einer ähnlichen Art und Weise wie in Schema 19 beschrieben. Die Arten von R10-Substituenten, die auf diese Art und Weise eingefügt werden können, schließen Cyano, Hydroxy oder Halo ein. Die Sandmeyer-Reaktion und Bedingungen zur Durchführung der Umwandlung sind dem Fachmann in organischer Chemie bekannt. Damit diese Umwandlung erfolgreich durchgeführt werden kann, kann es, unter bestimmten Umständen vorteilhaft sein, die Sandmeyer-Reaktion auf einem geschützten Aldehyd durchzuführen.
  • Schema 21
    Figure 00530001
  • 4-Brom-3-(trifluormethoxy)benzaldehyd oder 4-Chlor-3-(trifluormethoxy)benzaldehyd können hergestellt werden wie in Schema 21 beschrieben. Das handelsübliche 4-Brom-2-(trifluormethoxy)anilin kann an der Aminogruppe mit einer geeigneten N-Schutzgruppe geschützt werden, die dem Fachmann in organischer Chemie gut bekannt ist, wie beispielsweise Acetyl oder tert-Butoxycarbonyl. Das Brom kann dann in ein Lithio- oder Magnesioderivat umgewandelt werden und direkt mit Dimethylformamid zur Reaktion gebracht werden, um das 4-Aminogeschützte-3-(trifluormethoxy)benzaldehydderivat zu liefern. Entfernen der N-Schutzgruppe, gefolgt von Umwandlung des Amins in ein Bromid oder Chlorid durch das Sandmeyer-Verfahren von Schema 19, gefolgt von Hydrolyse des Dioxolans, liefert 4-Brom-3-(trifluormethoxy)benzaldehyd oder 4-Chlor-3-(trifluormethoxy) benzaldehyd.
  • Schema 22
    Figure 00540001
  • 4-Trifluormethylbenzaldehyde mit der allgemeinen Formel (105), worin Y gewählt ist aus Cyano, Nitro und Halo, können hergestellt werden gemäß dem Verfahren von Schema 22. 4-Trifluormethylbenzoesäure wird zuerst nitriert, unter geeigneten Bedingungen, die in der Literatur gut bekannt sind, wie beispielsweise Salpetersäure mit Schwefelsäure, und die Carbonsäuregruppe wird reduziert mit Boran, um 3-Nitro-4-trifluormethylbenzylalkohol zu liefern. Aus diesem Benzylalkohol kann das 3-Nitro-4-trifluormethylbenzaldehyd durch Oxidation mit typischen Reagenzien, wie beispielsweise Mangandioxid, gewonnen werden. Der Nitrobenzylalkohol kann reduziert werden zu dem Anilin, unter Verwendung einer von einer Reihe unterschiedlicher Bedingungen zur Durchführung dieser Umwandlung, unter denen ein bevorzugtes Verfahren die Hydrierung über einem Palladiumkatalysator ist. Das Anilin kann entweder zu einem Halo- oder einem Cyanosubstituenten umgewandelt werden, unter Verwendung der Sandmeyer-Reaktion, die in Schema 19 beschrieben ist. Benzylalkohole mit der allgemeinen Formel (104) können oxidiert werden unter Verwendung von Bedingungen, die dem Fachmann gut bekannt sind, wie beispielsweise Mangandioxid oder Swern-Bedingungen, um Benzaldehyde mit der allgemeinen Formel (105) zu liefern.
  • Für bestimmte aromatische Ringsubstitutionen von R1 bei Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist es vorzuziehen, Umwandlungen der aromatischen Ringsubstitutionen durchzuführen, nachdem das Aldehyd in die Kernstruktur der vorliegenden Erfindung eingebaut wurde. Als solche können Verbindungen der vorliegenden Erfindung weiter umgewandelt werden in andere selbständige Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Diese Umwandlungen beinhalten Stille-, Suzuki- und Heck-Kupplungsreaktionen, die alle dem Fachmann in organischer Chemie gut bekannt sind. Unten sind einige repräsentative Verfahren von solchen Umwandlungen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung in andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung dargestellt.
  • Schema 23
    Figure 00550001
  • Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (108), worin Q, V, X, A, B, D, E, n und m wie in Formel I definiert sind, R10 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Chlor, Fluor, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy und Alkylthio und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl, R11 gewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Haloalkoxy und Arylalkoxy, R12 gewählt ist aus Alkyl, Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano und dergleichen, können hergestellt werden wie in Schema 23 beschrieben. Verbindungen mit der allgemeinen Formel (107), worin Y gewählt ist aus Brom, Jod und Triflat, werden geschützt mit einer tert-Butoxycarbonyl (Boc)-Gruppe, unter Verwendung von Standardverfahren. Das aromatische Bromid, Iodid oder Triflat kann behandelt werden mit einem geeigneten Zinn, Boronsäure oder ungesättigtem Halogenidreagens unter Vorhandensein eines Palladiumkatalysators unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, um eine Kupplungsreaktion herbeizuführen, die Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (108) liefert. Die Bedingungen für diese Umwandlung bewirkten auch das Entfernen der Boc-Schutzgruppe.
  • Schema 24
    Figure 00560001
  • Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (111), worin Q, V, X, A, B, D, E, n und m wie in Formel I definiert sind, R10 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Chlor, Fluor, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy, Alkylthio und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl, R11 gewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Haloalkoxy und Arylalkoxy, R12 gewählt ist aus Alkyl, Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano und dergleichen, können hergestellt werden wie in Schema 24 beschrieben. Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (110), worin Y gewählt ist aus Brom, Jod und Triflat, können unter Verwendung von Standardverfahren geschützt werden mit einer tert-Butoxycarbonyl (Boc)-Gruppe. Das aromatische Bromid, Iodid oder Triflat kann zur Reaktion gebracht werden mit einem geeigneten Zinn, Boronsäure oder ungesättigtem Halogenidreagens, unter Vorhandensein eines Palladiumkatalysators unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, um eine Kupplungsreaktion herbeizuführen, die Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (111) liefert. Die Bedingungen für diese Umwandlung bewirken auch das Entfernen der Boc-Schutzgruppe.
  • Schema 25
    Figure 00570001
  • Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (113), worin Q, V, X, A, B, D, E, n und m wie in Formel I definiert sind, R10 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Chlor, Fluor, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy, Alkylthio und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl und R11 gewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Haloalkoxy und Arylalkoxy, können hergestellt werden wie in Schema 25 beschrieben. Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (107), worin Y gewählt ist aus Brom, Jod und Triflat, können geschützt werden mit einer tert-Butoxycarbonyl (Boc)-Gruppe, unter Verwendung von Standardverfahren. Das aromatische Bromid, Iodid oder Triflat kann behandelt werden mit einem geeigneten Halozinkreagens unter Vorhandensein eines Palladiumkatalysators unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, um. eine Kupplungsreaktion zu bewirken, die Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (113) liefert. Die Bedingungen für diese Umwandlung bewirken auch das Entfernen der Boc-Schutzgruppe. Die Arten von Meta-Substituenten, die auf diese Art und Weise eingefügt werden können, schließen Trihalopropenyl und spezieller die Trifluorpropenylgruppe ein.
  • Schema 26
    Figure 00580001
  • Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (116), worin Q, V, X, A, B, D, E, n und m wie in Formel I definiert sind, R10 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Chlor, Fluor, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy, Alkylthio, -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl, R11 gewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Haloalkoxy und Arylalkoxy, können hergestellt werden wie in Schema 26 beschrieben. Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (110), worin Y gewählt ist aus Brom, Jod und Triflat, können geschützt werden mit einer tert-Butoxycarbonyl (Boc)-Gruppe, unter Verwendung von Standardverfahren. Das aromatische Bromid, Iodid oder Triflat kann behandelt werden mit einem geeigneten Halozinkreagens unter Vorhandensein eines Palladiumkatalysators unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, um eine Kupplungsreaktion zu bewirken, die Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (116) liefert. Die Bedingungen für diese Umwandlung bewirken auch das Entfernen der Boc-Schutzgruppe. Die Arten von Parasubstituenten, die auf diese Art und Weise eingefügt werden können, schließen Trihalopropenyl und spezieller die Trifluorpropenylgruppe ein.
  • Schema 27
    Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel 118, worin R1, Q, V, B, D, E, m und n wie in Formel I definiert sind, vorausgesetzt, daß B nicht Wasserstoff ist, können in einzelne Enantiomere unterteilt werden, unter Verwendung des Verfahrens, das in Schema 27 beschrieben ist. Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (118) können mit Essigsäureanhydrid (Überschuß) und Wärme behandelt werden, um acylierte Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (119) und (120) zu liefern. Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (119) und (120) können durch Flashchromatographie getrennt werden. Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (119) können dann der chiralen Säulenchromatographie unterzogen werden, um Enantiomere mit der allgemeinen Formel (121) und (122) zu liefern. Enantiomere mit der allgemeinen Formel (121) und (122) können behandelt werden mit 6N HCl in Methanol unter Erhitzung, um enantiomerisch reine Dihydropyridine mit der allgemeinen Formel (123) und (124) zu liefern. Schema 27 zeigt eine Technik zum Trennen von Dihydropyridinracematen. Racemate können auch durch chirale Säulenchromatographie getrennt werden, vor der Behandlung mit Essigsäureanhydrid.
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung sind besser zu verstehen unter Hinzuziehen der folgenden Beispiele, die als Darstellung und nicht als Begrenzung des Schutzumfangs der Erfindung dienen sollen. Weiterhin sind alle Referenzen hierin durch Bezugnahme eingeschlossen.
  • Beispiel 1
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopentafblpyrazolo[4,3-elpvridin-3,5-dion
  • 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,23 g, 2 mmol), hergestellt wie beschrieben in (C. Taylor und J.Barton, J. Am. Chem. Soc., (1959) 81, 2448), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,4 g, 2 mmol) und 1,3-Cyclopentandion (0,2 g, 2 mmol) in Ethylalkohol (4 ml) wurden auf 80°C für 2 Tage in einem geschlossenen Rohr erwärmt. Die Reaktion wurde gekühlt, und der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, um 0,6 g (79%) der Titelverbindung als einen getönten Feststoff zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.3 (t, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 4.7 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.42(s, 1H); MS (ESI+) m/z 380 (M+H)+; Anal. calcd for C16H13N3BrFO2·C2H6O: C, 50.96; H, 4.51; N, 9.90. Found: C, 50.51; H, 4.58; N, 9.79.
  • Beispiel 2
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • 5-Amino-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,15 g, 1,5 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,31 g, 1,5 mmol) und 1,3-Cyclopentandion (0,15 g, 1,5 mmol) in Ethylalkohol (3 ml) wurden auf 80°C für 2 Tage in einem geschlossenen Rohr erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit Ethylacetat:Ameisensäure:Wasser (18:1:1), um 0,125 g der Titelverbindung als getönten Feststoff zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (t, 2H), 2.61 (m, 2H), 4.73 (s,1H), 7.15 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (dd, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 11.3 (bs, 1H); MS (ESI-) m/z 362 (M–H)–; Anal. calcd for C15H11N3BrFO2·0.5 H2O: C, 48.28; H, 3.24; N, 11.26. Found: C, 48.83; H, 3.29; N, 10.83.
  • Beispiel 3
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion
  • 5-Amino-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,15 g, 1,5 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,3 g, 1,5 mmol) und 1,3-Cyclohexandion (0,17 g, 1,5 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, um 0, 14 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.4 (dd, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.35 (bs, 1H), 11.33 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 376 (M–H)–; Anal. Calcd for C16H13N3BrFO2: C, 50.79; H, 3.44; N, 11.11. Found: C, 50.45; H, 3.42; N, 11.33.
  • Beispiel 4
  • 4-(3-Bromo-4-fluorphenyl)-1-ethyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • 5-Amino-1-ethyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,13 g, 1 mmol), hergestellt durch das Verfahren von (A. Weisberger und A. Porter, J. Amer. Chem. Soc, (1944) 66, 1849) aus Ethylhydrazin und Ethylcyanoacetat, 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,2 g, 1 mmol) und 1,3-Cyclopentandion (0,1 g, 1 mmol) in Ethylalkohol (2 ml) wurden auf 80°C für 2 Tage in einem geschlossenen Rohr erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, und der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, um 0,23 g (58%) der Titelverbindung als getönten Feststoff zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 122 (t, 3H), 2.28 (t, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.82 (q, 2H), 4.7 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.4 (dd, 1H), 9.64 (bs, 1H), 10.4 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 392 (M–H)–; Anal. calcd for C17H15N3BrFO2·0.5 H2O: C, 50.89; H, 4.02; N, 10.47. Found: C, 50.85; H, 3.72; N, 10.25.
  • Beispiel 5
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-tert-butyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • 5-Amino-1-tert-butyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,23 g, 1,5 mmol), hergestellt durch das Verfahren von (A. Weisberger und A. Proter, J. Amer. Chem. Soc, (1944) 66, 1849) aus tert-Butylhydrazin und Ethylcyanoacetat, 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,3 g, 1,5 mmol) und 1,3-Cyclopentandion (0,147 g, 1,5 mmol) in Ethylalkohol (3 ml) wurden auf 80°C für 2 Tage in einem geschlossenen Rohr erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 10% Ethanol/Methylenchlorid, um 0,12 g der Titelverbindung als getönten Feststoff zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (s, 9H), 2.28 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 9.43 (bs, 1H), 9.57 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 420 (M–H)–; Anal. calcd for C19H19N3BrFO2: C, 54.17; H, 4.79; N, 9.97. Found: C, 54.17; H, 4.81; N, 9.85.
  • Beispiel 6
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-(2-pyridinyl)-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • 5-Amino-1-(2-pyridyl)-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,26 g, 1,5 mmol), hergestellt wie beschrieben in (Weisberger A., Porter H.D., J. Am chem. Soc., (1944) 66, 1849), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,3 g, 1,5 mmol) und 1,3-Cyclopentandion (0,147 g, 1,5 mmol) in Ethylalkohol (3 ml) wurden auf 80°C für 2 Tage in einem geschlossenen Rohr erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, und der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, um 0,2 g der Titelverbindung als einen getönten Feststoff zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.92 (t, 1H), 8.41 (m, 1H), 10.42 (s, 1H), 10.55 (bs, 1H); MS (ESI-) m/z 439 (M–H)–; Anal. calcd for C20H14N4BrFO2·0.25 H2O: C, 53.89; H, 3.28; N, 12.57. Found: C, 53.76; H, 3.01; N, 13.22.
  • Beispiel 7
  • 1-Methyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • 4-Trifluormethoxybenzaldehyd (0,28 g, 1,5 mmol), 1,3-Cyclopentadion (0,15 g, 1,5 mmol) und 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,17 g, 1,5 mmol) wurden verarbeitet wie beschrieben in Beispiel 1, um 0,15 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.3 (t, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 4.72 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 9.5 (bs, 1H) 10.37 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 364 (M–H)–; Anal. calcd for C17H14N3F3O3·0.25 H2O: C, 55.21; H, 3.95; N, 11.36. Found: C, 55.34; H, 3.78; N, 10.97.
  • Beispiel 8
  • 4-(3-Brom-4-methylphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[blpyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • 4-Methyl-3-brombenzaldehyd (0,3 g, 1,5 mmol), hergestellt wie beschrieben in (Pearson u. a., J. Org. Chem. (1958) 23, 1412–1416), 1,3-Cyclopentadion (0,15 g, 1,5 mmol) und 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,17 g, 1,5 mmol) wurden verarbeitet wie beschrieben in Beispiel 1, um 0,34 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (s, 3H), 3.29 (t, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 4.63 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.29 (ds, 1H), 9.51 (bs, 1H), 10.37 (s, 1H); MS (ESI–) m/z 361 (M–H)–; Anal. calcd for C17H16N3BrO2: C, 54.54; H, 4.28; N, 11.23. Found: C, 54.30; H, 4.46;N, 10.94.
  • Beispiel 9
  • 4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyll-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[blpyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • 4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd (0,28 g, 1,5 mmol), 1,3-Cyclopentadion (0,15 g, 1,5 mmol) und 5-Amino-1-methyl-1,2- dihydropyrazol-3-on (0,17 g, 1,5 mmol) wurden verarbeitet wie beschrieben in Beispiel 1, um 0,35 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 4.8 (s, 1H), 7.3 5 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 9.6 (bs, 1H), 10.48 (s, 1H); MS (ESI–) m/z 366 (M–H)–; Anal. calcd for C17H13N3F4O2: C, 55.59; H, 3.51; N, 11.44. Found: C, 55.41; H, 3.37; N, 11.21.
  • Beispiel 10
  • 4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-1-methvl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[blpyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (0,27 g, 1,5 mmol), 1,3-Cyclopentadion (0,15 g, 1,5 mmol) und 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,17 g, 1,5 mmol) wurden verarbeitet wie beschrieben in Beispiel 1, um 0,3 g der Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.3 (t, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 4.81 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 9.61 (bs, 1H), 10.49 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 359 (M–H)–; Anal. calcd for C16H13N4ClO4: C, 53.27; H, 3.63; N, 15.53. Found: C, 53.16; H, 3.88; N, 14.83.
  • Beispiel 11
  • 4-(3-Iod-4-methylphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • Beispiel 11A
  • 3-Iod-4-methylbenzaldehyd
  • 3-Iod-4-methyl-benzoesäure (1,0 g, 3,96 mmol) in trockenem CH2Cl2: THF 1 : 1 (200 ml) wurde mit Oxalylchlorid (1 ml, 11,9 mmol ) und mehreren Tropfen DMF behandelt. Die Mischung wurde bei 65°C für 30 Minuten erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedickt, um einen hellgelben Feststoff zu liefern. Der erhaltene Feststoff in THF (200 ml) wurde mit LiAlH (OtBu)3 (4,1 ml, 4,1 mmol) durch Einspritzen bei –78°C behandelt. Nach 30 Minuten bei –78°C wurde eine gesättigte Lösung von Rochellesalz hinzugefügt, und der Mischung wurde gestattet, sich auf Umgebungstemperatur zu erwärmen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 1NHCl, gesättigtem NaHCO3, Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Durck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt unter Verwendung von Hexanen:EtOAc (4:1) als Eluent, um 3-Iod-4-methylbenzaldehyd als weißen Feststoff (300 mg, 18%) zu liefern.
  • Beispiel 11B
  • 4-(3-Iod-4-methylphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • 3-Iod-4-methylbenzaldehyd (0,37 g, 1,5 mmol) aus Beispiel 11A, 1,3-Cyclopentadion (0,15 g, 1,5 mmol) und 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,17 g, 1,5 mmol) wurden verarbeitet wie beschrieben in Beispiel 1, um 0,15 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (s, 3H) 2.3 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 4.6 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 9.5 (bs, 1H), 10.35 (s, 1H); MS (ESI–) m/z 420 (M–H)–; Anal. calcd for C17H16N3IO2·0.75 C2H6O: C, 48.75; H, 4.53; N, 9.22. Found: C, 49.03; H, 4.50; N, 9.72.
  • Beispiel 12
  • 4-(4-Fluor-3-iodphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • Beispiel 12A
  • (3-Amino-4-fluorphenyl)methanol
  • 3-Amino-4-fluorbenzoesäure (15 g, 97 mmol) in Tetrahydrofuran bei 0°C wurde mit 1,0 M Boran-Tetrahydrofuran- Komplex (50 ml) behandelt. Nach Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit zusätzlichen 139 ml von 1,0 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex behandelt. Nach Rühren für 10 Stunden wurde die Mischung durch Hinzufügen von Methanol gekühlt, für 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, konzentriert und aufgeteilt zwischen wäßrigem Natriumbicarbonat/Methylenchlorid. Die Methylenchloridschicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (Ethylacetat/Hexan 1:1) gereinigt, um 7,0 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3 δ 4.68 (s, 2H), 6.67 (br m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.96 (t, 1H).
  • Beispiel 12B
  • (4-Fluor-3-iodphenyl)methanol
  • Das Produkt aus Beispiel 12A (7,0 g, 50 mmol) in Wasser (100 ml) bei 0°C wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (30 ml) bei einer Geschwindigkeit behandelt, die angemessen war, um die Temperatur unter 10°C zu halten, und dann tropfenweise mit einer wässerigen Lösung von Natriumnitrit (3,45 g, 50 mmol) behandelt. Diese Lösung wurde dann zu einer Lösung von Kaliumiodid (8, 13 g, 50 mmol) in Wasser (15 ml) hinzugefügt, auf 60°C für 2 Stunden erwärmt, gekühlt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde mit 10% Natriumhydroxid gewaschen, gewaschen mti 1 M Natriumthiosulfat, gewaschen mit 10% Chlorwasserstoffsäure, gewaschen mit wässerigem Natriumbicarbonat, getrocknet (Natriumsulfat), gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (Ethylacetat/Hexan 7:3) gereinigt, um 6,4 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.69 (t, 1H), 4.66 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H).
  • Beispiel 12C
  • 4-Fluor-3-iodbenzaldehyd
  • Das Produkt aus Beispiel 12B (6,4 g, 26 mmol) in Chloroform (300 ml) wurde mit Mangandioxid (4,5 g, 50 mmol) behandelt, über Nacht gerührt, behandelt mit einem zusätzlichen Anteil von Mangandioxid (2,25 g), über Nacht gerührt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (Ethylacetat/Hexan 1:4) gereinigt, um 1,9 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23 (t, 1H), 7.39 (m, 1H), 3.32 (dd, 1H), 9.91 (s, 1H).
  • Beispiel 12D
  • 4-(4-Fluor-3-iodphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • 4-Fluor-3-iodbenzaldehyd (0,25 g, 1,0 mmol) aus Beispiel 12C, 1,3-Cyclopentadion (0,1 g, 1,0 mmol) und 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,11 g, 1,0 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, um 0,27 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.3 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 4.67 (s, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.4 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 424 (M–H)–; Anal. calcd for C16H13N3FIO2: C, 46.27; H, 3.55; N, 9.25. Found: C, 46.65; H, 3.65; N, 9.55.
  • Beispiel 13
  • 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyrydin-3,5-dion
  • 3,4-Dichlorbenzaldehyd (0,17g, 1,0 mmol), 1,3-Cyclopentadion (0,1 g, 1,0 mmol) und 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,11 g, 1,0 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, um 0,24 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (t, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 4.7 (s, 1 H), 7.13 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.45 (s, 1H); MS (ESI–) m/z 348 (M–H)–; Anal. calcd for C16H13N3Cl2O2: C, 54.71; H, 4.32; N, 11.26. Found: C, 54.37; H, 4.40; N, 10.80.
  • Beispiel 14
  • 4-[4-Fluor-3-(2-furyl)phenyl]-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • Beispiel 14A
  • 4-Fluor-3-(2-furyl)-benzaldehyd
  • 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (1 g, 4,93 mmol) in DMF (25 ml) wurde behandelt mit 2-(Tributylstannyl)furan (2,4 ml, 1,05 mmol), di-tert-Butyldicarbonat (1,75 g, 4,94 mmol) und Tetrakis (triphenylphosphin)palladium (0) (570 mg, 0,4 mmol). Die Mischung wurde bei 110°C in einem geschlossenen Hochdruckrohr über Nacht erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, verdünnt mit Ethylacetat und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde weiter mit 1N HCl, gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Hexanen:Diethylether (20:1) als Eluent gereinigt, um die Titelverbindung als hellgelbes Öl (0,96 g, 98%) zu liefern.
  • Beispiel 14B
  • 4-[4-Fluor-3-(2-furyl)phenyl]-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • 4-Fluor-3-(2-furyl)-benzaldehyd (0,38 g, 2,0 mmol) aus Beispiel 14A, 1,3-Cyclopentadion (0,2 g, 2,0 mmol) und 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,22 g, 2,0 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, um 0,54 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO)δ 2.29 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 4.73 (s, 1H), 6.63 (q, 1H,J=1.5 Hz), 6.79 (t, 1H, J=3.30Hz), 7.05–7.17 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H, J=7.35, 2.21Hz), 7.81 (d, 1H, J=1.47 Hz), 9.51 (s, 1H), 10.29 (s, 1H); MS (ESI–) m/z 364 (M–H)–; Anal. calcd for C20H16N3FO3: C, 65.75; H, 4.41; N, 11.50. Found: C, 65.99; H, 4.56; N, 11.12.
  • Beispiel 15
  • 1-Methyl-4-(5-nitro-3-thienyl)-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • 2-Nitrothiophen-4-carboxaldehyd (0,16 g, 1,0 mmol), 1,3-Cyclopentadion (0,1 g, 1,0 mmol) und 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,11 g, 1,0 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, um 0,24 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 4.8 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 9.75 (bs, 1H), 10.47 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 331 (M–H)–; Anal. calcd for C14H12N4O4S: C, 50.60; H, 3.64; N, 16.86. Found: C, 51.06; H, 3.68; N, 16.97.
  • Beispiel 16
  • 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • 2,1,3-Benzoxadiazol-5-carboxaldehyd (0,15 g, 1,0 mmol), hergestellt wie beschrieben in (Gasco, A.M., Ermondi, G. Eur. J. Med. Chem., (1996) 31, 3), 1,3-Cyclogentadion (0,1 g, 1,0 mmol) und 5-Rmino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,11 g, 1,0 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, um 0,17 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 4.87 (s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.9 (d, 1 H), 9.61 (bs, 1 H), 10.52 (s, 1H);
    MS (ESI-) m/z 322 (M–H)–; Anal. Calcd for C16H13N5O3: C, 59.44; H, 4.05; N, 21.66. Found: C, 59.14; H, 3.34; N, 21.77.
  • Beispiel 17
  • 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[blpyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • Beispiel 17A
  • 5-Brommethylbenzo-2,1,3-thiadiazol
  • 5-Methylbenzo-2,1,3-thiadiazol (5 g, 33,3 mmol) in CHCl3 (75 ml) wurde behandelt mit N-Bromsuccinimid (5,32 g, 33,3 mmol) und einer katalytischen Menge von AIBN und bei Rückfluß für 16 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der entstehende Niederschlag abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol rekristallisiert, um 4,8 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.62 (s, 2H), 7.65 (dd, 1H), 8.0 (m, 2H).
  • Beispiel 17B
  • 2,1,3-Thiadiazol-5-benzylalkohol
  • Das Produkt aus Beispiel 17A (4,8 g, 21 mmol) und CaCO3 (10 g, 100 mmol) in 1:1 Dioxan:Wasser (120 ml) wurden bei Rückfluß für 3 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck verdampft und aufgeteilt zwicken 2N HCl/CH2Cl2. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel, unter Elution mit 1:1 Ethylacetat:Hexan, chromatographiert, um 2,66 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.93 (t, 1H), 4.9 (d, 2H), 7.6 (dd, 1H), 8.0 (m, 2H).
  • Beispiel 17C
  • 2,1,3-Benzthiodiazol-5-carboxaldehyd
  • Das Produkt aus Beispiel 17B (2,6 g, 16 mmol) in Chloroform (150 ml) wurde mit Mangandioxid (6 g, 64 mmol) behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde die Mischung filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (CDCl3) δ 8.12 (s,2H), 8.5 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
  • Beispiel 17D
  • 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • 2,1,3-Benzthiodiazol-5-carboxaldehyd (0,24 g, 1,5 mmol) aus Beispiel 17C, 1,3-Cyclopentadion (0,15 g, 1,5 mmol) und 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,17 g, 1,5 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, um 0,21 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.3 (t, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 4.91 (s, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 9.53 (bs, 1H), 10.49 (s, 1H); MS (ESI) m/z 338 (M–H)–; Anal. Calcd for C16H13N5O2S: C, 56.63; H, 3.83; N, 20.65. Found: C, 56.74; H, 4.11; N, 20.34.
  • Beispiel 18
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methvl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-b]chinolin-3,5 (2H, 6H) -dion
  • 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,2 g, 1,0 mmol), 1,3-Cyclohexandion (0,11 g, 1,0 mmol) und 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,11 g, 1,0 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, um 0,27 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 4.88 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.72 (s, 1H); MS (ESI–) m/z 390 (M–H)–; Anal. Calcd for C17H15N3BrFO2·C2H6O: C, 52.06; H, 4.61; N, 9.85. Found: C, 51.72; H, 4.56 N, 9.58.
  • Beispiel 19
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,3 g, 1,5 mmol), 1,3-Cyclopentadion (0,15 g, 1,5 mmol) und 5-Amino-2-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,17 g, 1,5 mmol), hergestellt durch das Verfahren von (C. Taylor und J.Barton, J.Am.ChemSoc., (1959) 81, 2448) wurden verarbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, um 0,32 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (t, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 4.75 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.42 (dd, 1H), 10.16 (s, 1H), 10.51 (bs, 1H); MS (ESI-) m/z 378 (M–H)–; Anal. Calcd for C16H13N3BrFO2: C, 50.21; H, 3.56; N, 10.98. Found: C, 50.76; H, 4.09; N, 10.52.
  • Beispiel 20
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2-phenyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,3 g, 1,5 mmol), 1,3-Cyclopentadion (0,15 g, 1,5 mmol) und 5-Amino-2-phenyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,26 g, 1,5 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 1. Der entstehende Niederschlag wurde chromatographiert auf Silikagel unter Elution mit 10% Ethanol/CH2Cl2, um 0,32 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d5) δ 226 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.4 (t, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.67 (d, 2H),10.47 (s, 1H), 11.2 (s, 1H); MS. (ESI) m/z 438 (M–H)–; Anal. Calcd for C21H15N3FBrO2: C, 56.71; H, 3.51; N, 9.45. Found: C, 56.55; H, 3.86; N, 9.12.
  • Beispiel 21
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydro-3H-pyrazolo[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-3-on 5,5-Dioxid
  • 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,17 g, 1,5 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,3 g, 1,5 mmol) und Tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxid (0,2 g, 1,5 mmol) in Ethylalkohol (3 ml) wurden auf 80°C für 2 Tage in einem geschlossenen Rohr erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, und der entstehende Niederschlag wurde abgefiltert und mit Ethylacetat gewaschen, um 0,41 g der Titelverbindung als getönten Feststoff zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.88 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 4.92 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.89 (s, 1H);MS (ESI-) m/z 414 (M–H)–; Anal. Calcd for C15H13N3BrFO3S: C, 43.49; H, 3.16; N, 10.14. Found: C, 43.64; H, 3.50; N, 9.84.
  • Beispiel 22
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion
  • 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,23 g, 2 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,4 g, 2 mmol) und 4,4-Dimethyl-1,3-cyclohexandion (0,28 g, 2 mmol) in Ethylalkohol (3 ml) wurden auf 80°C für 2 Tage in einem geschlossenen Rohr erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, und der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen, um 0,55 g der Titelverbindung als getönten Feststoff zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.76 (t, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.83 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.66(s, 1H); MS (ESI-) m/z 420 (M–H)–; Anal. calcd for C19H19N3BrFO2: C, 54.30; H, 4.56; N, 10.00. Found: C, 54.29; H, 4.61; N, 9.97.
  • Beispiel 23
  • 4-(4-Fluor-3-iodphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion
  • 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,06 g, 0,5 mmol), 3-Iod-4-fluorbenzaldehyd (0,1–25 g, 0,5 mmol) und 4,4-Dimethyl-1,3-cyclohexandion (0,07 g, 0,5 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 22 beschrieben, um 0,15 g (66%) der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.78 (t, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 4.81 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H), 9.5 (s, 1H), 9.61 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 466 (M–H)–; Anal. calcd for C19H19N3FIO2: C, 46.82; H, 4.07; N, 9.00. Found: C, 48.83; H, 420; N, 8.83.
  • Beispiel 24
  • 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion
  • 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,08 g, 0,75 mmol), 3,4-Dihydrobenzaldehyd (0,13 g, 0,75 mmol) und 4,4-dimethyl-1,3-cyclohexandion (0,10 g, 0,75 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 22 beschrieben, um 0,2 g (67%) der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.78 (t, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 4.83 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.42 (s,1H), 9.52 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 390 (M–H)–; Anal. calcd for C19H19N3Cl2O2: C, 58.16; H, 4.84; N, 10.71. Found: C, 58.23; H, 4.75; N, 10.68.
  • Beispiel 25
  • 4-[4-Fluor-3-(2-furyl)phenyl]-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion
  • 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,11 g, 1 mmol), 4-Fluor-3-(2-furyl)-benzaldehyd (0,19 g, 1 mmol) und 4,4-Dimethyl-1,3-cyclohexandion (0,14 g, 1 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 22 beschrieben, um 0,28 g (67%) der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.78 (t, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.45 (s, 3 H), 4.88 (s, 1H), 6.62 (m, 1H, 6.76 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); MS (ESI–) m/z 406 (M–H)–; Anal. calcd for C23N22H3FO3 C, 67.80; H, 5.40; N, 10.3. Found: C, 68.05; N, 5.39; N, 1025.
  • Beispiel 26
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion
  • Beispiel 26A
  • Methyl (2-Oxopropoxy)acetat
  • 2M Dimethylzink in Toluen (21 ml, 42 mmol) und trans-Benzyl (chlor)bis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,57 g, 76 mmol) wurden tropfenweise über 0,5 Stunden bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit Methyl 2-(Chlorformylmethoxy)acetat (12,6 g, 76 mmol) behandelt. Nach Rühren für 0,5 Stunden bei 0°C wurde es der Mischung gestattet, sich auf Umgebungstemperatur zu erwärmen und für 16 Stunden gerührt zu werden. Die Reaktionsmischung wurde mit 1M HCl (40 ml) und Salzlösung (20 ml) behandelt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silikagel (1:2 Ethylacetat:Hexane) gereinigt, um die Titelverbindung (5,2 g) zu liefern.
  • Beispiel 26B
  • 2H-Pyran-3,5(4H,6H)-dion
  • Das, Produkt aus Beispiel 26A (5,0 g, 34 mmol) in Diethylether (40 ml) wurde tropfenweise über 2,5 Stunden einer 0°C-Lösung von 1M Kalium-tert-Butoxid (in tert-Butanol, 34 ml) in Diethylether (270 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde mit 1M HCl (120 ml) behandelt, gefolgt von Ethylacetat (250 ml) und Salzlösung (50 ml). Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (2x, 250 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (2x, 60 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck (wobei die Temperatur unter 40°C bleibt) konzentriert, um die Titelverbindung wie in (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163–1169) beschrieben in ungefähr 30%-iger Reinheit zu liefern. Die Titelverbindung kann weiter durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt werden, unter Verwendung von 200:1:1:100 Ethylacetat:Ameisensäure:Wasser:Hexan.
  • Beispiel 26C
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion
  • 2H-Pyran-3,5 (4H, 6H)-dion (0,34 g, 3 mmol) , 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,61 g, 3 mmol) und 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,34 g, 3 mmol) in Ethylalkohol (6 ml) wurden bei 80°C für 2 Tage in einem geschlossenen Rohr erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, und der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, um 0,55 g (46%) der Titelverbindung als getönten Feststoff zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.5 (s, 3H), 4.1 (s, 2H), 4.53 (q, 2H), 4.98 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.4 (dd, 1H), 9.65 (bs, 1H), 10.52 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 394,392 (M–H)–; Anal. calcd for C16H13N3BrFO3: C, 49.11; H, 4.35; N, 9.54. Found: C, 49.08; H, 3.83; N, 9.35.
  • Beispiel 27
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-ethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion
  • 2H-Pyran-3,5(4H,6H)-dion (0,11 g, 1 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,2 g, 1 mmol) und 5-Amino-1-ethyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,12 g, 1 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 26C beschrieben, um 0,1 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.2 (t, 3H), 3.82 (q ,2H), 3.99 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 4.96 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 9.65 (bs, 1H), 10.52 (s, 1H); MS (ESI) m/z 406 (M–H)– Anal. calcd for C17H15N3BrFO3·0.5 C2H5OH: C, 50.13; H, 4.21; N, 9.74. Found: C, 49.94; H, 3.96; N, 9.21.
  • Beispiel 28
  • 4-(4-Fluor-3-iodphenyl)-1-methyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion
  • 2H-Pyran-3,5(4H,6H)-dion (0,085 g, 0,75 mmol), 3-Iod-4-fluor-benzaldehyd (0,182 g, 0,75 mmol) und 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,084 g, 0,75 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 26C beschrieben, um 0,23 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.5 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 4.92 (s, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 9.62 (bs, 1H), 10.1 (s, 1H); MS (ESI) m/z 440 (M–H)–; Anal. calcd for C16H13N3FIO3·C2H5OH: C, 44.37; H, 3.93; N, 8.62. Found: C, 44.38; H, 3.89; N, 8.74.
  • Beispiel 29
  • 4-(3-Iod-4-methylphenyl)-1-methyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion
  • 2H-Pyran-3,5(4H,6H)-dion (0,085 g, 0,75 mmol), 3-Iod-4-methyl-benzaldehyd (0,18 g, 0,75 mmol) und 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,084 g, 0,75 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 26C beschrieben, um 0,14 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 4.88 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.16(d, 1H), 7.56 (d, 1H), 9.58 (bs, 1H), 10.03 (s, 1H); MS (ESI) m/z 436 (M–H)–; Anal. calcd for C17H16N3IO3·0.5 C2H5OH: C, 46.97; H, 4.16; N, 9.13. Found: C, 46.60; H, 4.42; N, 9.32.
  • Beispiel 30
  • 4-(4-Brom-3-chlorphenyl)-1-methyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion
  • 2H-Pyran-3,5(4H,6H)-dion (0,057 g, 0,5 mmol), 3-Chlor-4-brom-benzaldehyd (0,11 g, 0,5 mmol) und 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,056 g, 0,5 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 26C beschrieben, um 0,145 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 3.5 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 4.92 (s, 1H), 7.03 (dt, 1H), 7.32(t, 1H), 7.6 (dd, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 410 (M–H)–; Anal. calcd for C16H13N3BrClO3: C, 46.80; H,3.19; N, 10.23. Found: C, 46.77; H, 3.43; N, 1027.
  • Beispiel 31
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,7,8,9-hexahydropyrano[4,3-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • Beispiel 31A
  • 4-(1-Ethoxyethoxy)-but-1-in
  • 3-Butin-1-ol (46,33 g, 0,661 mol) in Methylenchlorid (700 ml) wurde mit Ethylvinylether (0,661 mol, 63,2 ml) und Pyridinium p-Toluensulfonat (0,033, 8,31 g) behandelt (Anmerkung: Beim Hinzufügen von Pyridinium p-Toluensulfonat findet eine exotherme Reaktion statt). Nach 2-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung konzentriert und durch ein Kissen von Silikagel (Ethylacetat:Hexan, 1:1) gefiltert, um die Titelverbindung als farblose Flüssigkeit (80,29 g, 85,5) zu liefern.
  • Beispiel 31B
  • Benzol 5-(1-Ethoxyethoxy)-2-pentinoat
  • Das Produkt aus Beispiel 31A (79,99 g, 0,563 mol) in Tetrahydrofuran (1 l) wurde tropfenweise bei –78°C mit n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 0,563 mol, 225 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 30 Minuten gerührt, und dann wurde Benzylchlorameisensäureester (0,563 mol, 80,4 ml) tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 2 Stunden gerührt, auf Umgebungstemperatur aufgewärmt und über Nacht gerührt. Nach Kühlen mit Wasser wurde Ethylacetat hinzugefügt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Flashchromatographie des Rückstands (Silika, Hexan zu Hexan:Ethylacetat, 30:1 zu 4:1) lieferte die Titelverbindung als farbloses Öl (155,5 g, 78%).
  • Beispiel 31C
  • Benzol 5-Hydroxy-2-pentinoat
  • Eine Lösung des Produkt aus Beispiel 31B (122,1 g, 0,442 mol) in Aceton (400 ml) wurde bei Umgebungstemperatur mit einer wässerigen Chlorwasserstoffsäurelösung (0,5 N, 200 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 6 Stunden gerührt und dann mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als farbloses Öl (90,17 g, 100%) zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.61 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 6.19 (s, 2H), 7.32–7.40 (m, 5H).
  • Beispiel 31D
  • 4-(Benzyloxy)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
  • Eine heterogene Mischung von Benzylalkohol (2,65 mol, 274,4 ml), Quecksilber(II)oxid (rot) (13,26 mmol, 2,87 g) und Bortrifluoriddiethyletherat (0,133 mol, 16, 3 ml) wurde auf 60°C für 3 Stunden (schließlich homogen) erwärmt. Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 31C (90,17 g, 0,442 mol) in Benzylalkohol (91,5 ml) wurde bei Umgebungstemperatur hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei 70°C für 4 Stunden und erneut bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Sie wurde in eine wässerige gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Silika, Hexan zu Hexan:Ethylacetat, 30:1 zu 1:2) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (49,6 g, 55%) zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.60 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.95 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 7.32–7.46 (m, 5H).
  • Beispiel 31E
  • Dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion
  • Das Produkt aus Beispiel 31D (9,17 g, 0,045 mol) wurde in Isopropanol (500 ml) aufgelöst und mit Palladiumhydroxid (20 Gewichtsprozent Palladium, trockene Basis, auf Kohlenstoff) (4 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei atmosphärischem Druck über Nacht gerührt, durch ein Kissen von Silikagel gefiltert (Elution mit Ethylacetat) und konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (4,28 g, 84%) zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 2.73 (t, 2H); 3.57 (s, 2H), 4.61 (t, 2H).
  • Beispiel 31F
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,7,8,9-hexahydropyrano[4,3-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • Dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion (0,11 g, 1 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,2 g, 1 mmol) und 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,12 g, 1 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 26C beschrieben, um 0,27 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 2.55 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.92 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 392 (M–H)–; Anal. Calcd for C16H13N3BrFO3·C2H6O: C, 49.11; H, 4.35; N, 9.54. Found: C, 48.87; H, 4.24; N, 9.40.
  • Beispiel 32
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,8-dihvdro-1H-furo[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(2H,7H)-dion
  • Beispiel 32A
  • Ethyl 6-[(Acetyloxy)methyl]-4-(3-brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-3-oxo-2,3,4,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat
  • Ethyl 4-(Acetyloxy)-3-oxobutanoat (0,19 g, 1 mmol), hergestellt wie beschrieben in (S. Husband, W. Fraser, C.J. Suckling, H.C. Wood, Tetrahedron, (1995) 51(3), 865), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,2 g, 1 mmol) und 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,11 g, 1 mmol) in Ethylalkohol (3 ml) wurden für 24 Stunden in einem geschlossenen Rohr auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck verdampft und auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 5% Ethanol/Methylenchlorid, um 0,1 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.03 (t, 3H), 2.1 (s,3H), 3.46 (s, 3H), 3.92 (q, 2H), 4.95 (s, 1H), 5.12 (q, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 9.43 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 468(M–H)–.
  • Beispiel 32B
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,8-dihydro-1H-furo[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(2H,7H)-dion
  • Das Produkt aus Beispiel 32A (0,09 g) und Kaliumcarbonat (0,03 g) in Methanol (10 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der erhaltene Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 10% EtOH/CH2Cl2, um 0,04 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.49 (s, 3H),4.76 (s, 1H),4.9 (q, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 9.51 (bs, 1H), 9.73 (s, 1 H);
    MS (ESI-) m/z 378 (M–H)–; Anal. calcd for C15H11N3BrFO3·0.5 C2H6O: C, 47.66; H, 3.50; N, 10.42. Found: C, 43.10; H, 2.97; N, 10.04.
  • Beispiel 33
  • (+) 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • Beispiel 33A
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3-yl Acetat
  • Das Produkt aus Beispiel 1 (0,4 g) wurde auf einem Dampfbad in Essigsäureanhydrid (5 ml) für 15 Minuten erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 5% Ethanol/Methylenchlorid, um eine weniger polare Verbindung (0,27 g) und eine stärker polare Verbindung (0,07 g) zu liefern. Die weniger polare Verbindung wurde als Titelverbindung bestimmt.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 4.59 (s, 1H), 7.25 (d, 2H),), 7.55 (d, 1H), 11.0 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 423 (M–H)–.
  • Beispiel 33B
  • (+) 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • Die Titelverbindung aus Beispiel 33A (0,4 g) wurde chromatographiert auf einer chiralen. Säule (Chiracel OJ 4,6 × 250 mm unter Verwendung von 75:25 Hexan:Ethanol bei 1 ml/min.), um zwei Produkte zu liefern. Produkt A hatte eine Retentionszeit von 10,9 Minuten (0,174 g). Produkt B hatte eine Retentionszeit von 18,4 Minuten (0,16 g).
  • Produkt A (0,17 g), Retentionszeit von 10,9 Minuten wie oben, in wässerigem Methanol (10 ml), wurde mit 6N HCl (1 ml) behandelt und dann bei Rückfluß für 1 Stunde erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde unter Elution mit 15% Ethanol/Methylenchlorid chromatographiert, um 0,09 g der Titelverbindung zu liefern.
    [α]23 D + 168.1° (DMSO); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.3 (t, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 4.7 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 9.51 (bs, 1H), 10.42(s, 1H); MS (ESI-) m/z 378 (M–H)–; Anal. calcd for C16H13N3BrFO2: C, 50.81; H, 3.46; N, 11.11. Found C, 50.35; H, 3.23; N, 11.08.
  • Beispiel 34
  • (-) 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methy-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • Produkt B aus Beispiel 33B (0,16 g), Retentionszeit 18,4 Minuten, in wässerigem Methanol (10 ml), wurde mit 6N HCl (1 ml) behandelt und dann bei Rückfluß für 1 Stunde erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der, Rückstand wurde chromatographiert, unter Elution mit 15% Ethanol/Methylenchlorid, um 0,09 g der Titelverbindung zu liefern.
    [α]23 D – 166.7° (DMSO); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.3 (t, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 4.7 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 9.51 (bs, 1H), 10.42(s, 1H); MS (ESI) m/z 378 (M–H)–;
    Anal. calcd for C16H13N3BrFO2: C, 50.81; H, 3.46; N, 11.11. Found: C, 50.82; H, 3.74; N, 10.75.
  • Beispiel 35
  • 2-Acetyl-4-(3-brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • Die Titelverbindung wurde gewonnen als die stärker polare Verbindung, die aus der Chromatographie isoliert wurde, beschrieben in Beispiel 33A.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (s, 3H), 2.31 (t, 2H), 2.74 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.65 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 10.7 (s, 1H); MS (ESI) m/z 423 (M–H)–; Anal. Calcd for C18H15N3BrFO3: C, 51.45; H, 3.60; N, 10.00. Found: C, 51.43; H, 3.61; N, 9:82.
  • Beispiel 36
  • (+) 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion
  • Beispiel 36A
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-yl Acetat
  • Das Produkt aus Beispiel –22 (0,6 g) in 5 ml Essigsäureanhydrid wurde für 10 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck verdampft und auf Silikagel chromatographiert, um eine weniger polare (0,36 g) Verbindung und eine stärker polare Verbindung (0,15 g) zu liefern. Die weniger polare Verbindung wurde als die Titelverbindung bestimmt.
  • Beispiel 36B
  • (+) 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion
  • Die Titelverbindung aus Beispiel 36A (0,36 g) wurde chromatographiert auf einer chiralen Säule (Chiracel OJ-Säule 4,6 × 250 mm, unter Verwendung von Hexan:Ethanol (85:15) bei 1 ml/min.), um zwei Produkte zu liefern. Das Produkt A hatte eine Retentionszeit von 7,63 Minuten (0,14 g). Produkt B hatte eine Retentionszeit von 10,18 Minuten (0,14 g).
  • Produkt A (0,14 g), Retentionszeit 7,63 Minuten wie oben, in wässerigem Methanol (10 ml), wurde mit 6N HCl (1 ml) behandelt und bei Rückfluß für 2 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck verdampft und auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 10% Ethanol/Methylenchlorid, um 0,09 g der Titelverbindung zu liefern.
    [α]23 D + 25.3° (DMSO); 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.92 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.78 (t, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 4.83 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 9.52 (bs, 1H), 9.63 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 420 (M–H)–; Arial. Calcd for C19H19N3BrFO2: C, 54.30; H, 4.56; N, 10.00. Found: C, 53.95; H, 4.45; N, 9.63.
  • Beispiel 37
  • (-) 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion
  • Produkt B aus Beispiel 36B (0,16 g), Retentionszeit 10,18 Minuten, wurde mit 6N HCl (1 ml) behandelt und dann bei Rückfluß für 1 Stunde erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde chromatographiert, unter Elution mit 15% Ethanol/Methylenchlorid, um 0,08 g der Titelverbindung zu liefern.
    [α]23 D – 23.9° (DMSO);
    1H NMR (DMSO-d6) δ 0.92 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.78 (t, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 4.83 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 9.52 (bs, 1H), 9.63 (s, 1H); MS (ESI) m/z 420 (M–H)–; Anal. Calcd for C19H19N3BrFO2: C, 54.30; H, 4.56; N, 10.00. Found: C, 54.17; H, 4.49; N, 9.95.
  • Beispiel 38
  • 2-Acetyl-4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion
  • Die Titelverbindung wurde gewonnen als die stärker polare Verbindung, die aus der in Beispiel 36A beschriebenen Chromatographie isoliert wurde.
    1H NMR (DMSO-d6)δ 0.89 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.79 (t,2H), 2.13 (s, 3H), 2.68 (m, 2H) 3.61 (s, 3H), 4.78 (s, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 728 (dd, 1H), 9.38 (s, 1H); MS (ESI) m/z 460 (M–H)–; Anal. Calcd for C21H21N3BrFO3: C, 54.54; N, 4.54; N, 9.09. Found: C, 54.57;H, 4.49; N, 8.80.
  • Beispiel 39
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2-(methoxycarbonyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo(4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • Das Produkt aus Beispiel 1 (0,1 g) in Methylenchlorid (10 ml) wurde über Nacht mit Methylchlorameisensäureester (0,04 ml) und Pyridin (0,06 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 5% Ethanol/Methylenchlorid, um 0,038 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.32 (t, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.72 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.32 (dd, 1H), 10.80 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+; Anal. Calcd for C18N13N3BrFO4: C, 49.54; H, 3.44; N, 9.63. Found: C, 49.69; H, 3.27; N, 9.72.
  • Beispiel 40
  • 4-(4-Brom-3-chlorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • Beispiel 40A
  • 4-Brom-3-nitrobenzaldehyd
  • Eine Suspension von Natriumnitrat (1,37 g, 16,2 mmol) in konzentrierter Schwefelsäure (15 ml) wurde bei 10°C gerührt, bis ein homogene Lösung entstand. Die Lösung wurde portionsweise über einen Zeitraum von 20 Minuten mit 4-Brombenzaldehyd (2,50 g, 13,5 mmol) behandelt. Die Mischung wurde auf Eis (50 g) gegossen, und der entstehende blaßgelbe Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde mit reichlichen Mengen von Wasser gewaschen und dann bei 30°C unter vermindertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung (2,95 g, 12,8 mmol, 95 %) als blaßgelben Feststoff zu liefern. MS(DCI/NH3) m/e 229 (M+H)+,
  • Beispiel 40B
  • 3-Amino-4-brombenzaldehyd
  • Das Produkt aus Beispiel 40A (992 mg, 4, 31 mmol) in CH2Cl2 bei 23°C (6 ml) wurde mit Wasser (1,5 ml) und N,N'-Diheptyl-4,4'-bipyridiniumdibromid (43 mg, 10mg/mmol Substrat) behandelt wie beschrieben in (Park, K.K.; Oh, C. H.; Joung, W. K. Tetrahedron Lett. (1993) 34, 7445–7446). Die biphasische Mischung wurde auf 5°C gekühlt und mit einer Lösung aus Natriumdithionit (3,00 g, 17,2 mmol) und K2CO3 (2,68 g, 19,4 mmol) in Wasser (3,5 ml) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt, und die biphasische Mischung wurde bei 23°C heftig für 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zwischen zusätzlichem CH2Cl2 (15 ml) und Wasser (10 ml) aufgeteilt, und die Phasen wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit CH2Cl2 (10 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden kombiniert, mit Salzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Ethylacetat (5 ml) wurde gemeinsam mit Silikagel (5 g) hinzugefügt, und die Suspension wurde durch ein kleines Kissen von Celite gefiltert, gespült mit 10% EtOAc/CH2Cl2 (15 ml). Das Filtrat wurde konzentriert, um die Titelverbindung (716 mg, 3,58 mmol, 82%) als gebrochen gelbes Pulver zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/e 218 (M+NH4)+.
  • Beispiel 40C
  • 4-Brom-3-chlorbenzaldehyd
  • Das Produkt aus Beispiel 40B (1,97 g, 9,85 mmol) in konzentriertem HCl (20 ml) bei 0°C wurde mit NaNO2 (714 mg, 10, 3 mmol) behandelt. Nach Rühren für 30 Minuten wurde die Mischung kalt portionsweise durch Tropfpipette zu einer gerührten Lösung von CuCl (1,37 g, 13,8 mmol) in konzentriertem HCl (15 ml) bei 23°C (erhebhiches Schäumen!) übertragen. Die limonengrüne Lösung wurde auf 60°C für 45 Minuten erwärmt, gekühlt und mit Ethylacetat (200 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, und der organische Anteil wurde nacheinander mit Wasser (4 × 50 ml), wässerigem NaHCO3 (2 × 60 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Elution mit 10% EtOAc/Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung (1,45 g, 6,59 mmol, 68%) als wachsartigen, gebrochen weißen Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 40D
  • 4-(4-Brom-3-chlorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • 5-Amino-1-methyl-2,2-dihydropyrazol-3-on (0,84 g, 0,75 mmol), 4-Brom-3-chlorbenzaldehyd (0,157 g, 0,75 mmol) aus Beispiel 40C und 1,3-Cyclopentandion (0,074 g, 0,75 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, um 0,20 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (DMSO-d6)δ 2.29 (t, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 4.69 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 394 (M–H)–;
    Anal. Calcd for C16H13N3BrClO2: C, 48.66; H, 3.29; N, 10.64. Found: C, 48.92; H, 3.13; N, 10.72.
  • Beispiel 41
  • 4-(4-Brom-3-chlorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion
  • 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (0,08 g, 0,75 mmol), 3-Chlor-4-brombenzaldehyd (0,13 g, 0,75 mmol) aus Beispiel 40C und 4,4-Dimethyl-1,3-cyclohexandion (0,10 g, 0,75 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 22 beschrieben, um die Titelverbindung (0,22 g, 67%) zu liefern.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 0.92 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.78 (t, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 4.81 (s, 1H), 7.0 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 9.52 (bs, 1H), 9.67 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 436 (M–H)–; Anal. Calcd for C19H19N3BrClO2: C, 52.23; H, 4.35; N, 9.62. Found: C, 52.35; H, 4.24; N, 9.62.
  • Beispiel 42
  • 2-Acetyl-4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion
  • Das Produkt aus Beispiel 26C (0,1 g) wurde für 15 Minuten auf einem Dampfbad mit 5 ml Essigsäureanhydrid erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert unter Elution mit 5% Ethanol/Methylenchlorid, um 0,035 g der Titelverbindung als die stärker polare Verbindung zu liefern.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.12 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 4.56 (q, 2H), 4.89 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 10.18 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 436 (M–H)–; Anal. Calcd for C18H15N3BrFO4: C, 49.58; H, 3.47; N, 9.63. Found: C, 49.31; H, 3.32; N, 9.62.
  • Beispiel 43
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion
  • Beispiel 43A
  • Methyl [(1,1-Dimethyl-2-propinyl)oxy]acetat
  • Eine mechanisch gerührte Suspension von Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 10,0 g, 0,25 mol) in THF (170 ml) bei 0°C unter N2-Gas wurde mit 2-Methyl-3-butin-2-ol (29,1 ml, 0,30 mol) in THF (70 ml) tropfenweise behandelt. Nach Rühren bei 0°C für 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Methylbromacetat (35,5 ml, 0,38 mol) in THF (100 ml) behandelt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur über Nacht wurde die Mischung in 1M HCl (300 ml) gelöscht und mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über Na2SO4 getrocknet und auf die Hälfte des Volumens konzentriert. Der Rückstand wurde durch Vakuumdestillation destilliert (Siedepunkt 118–120° C/ 20 mmHg), um die Titelverbindung (10,0 g) zu liefern.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.52 (s, 6H), 2.47 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.25 (s, 2H).
  • Beispiel 43B
  • Methyl (1,1-Dimethyl-2-oxopropoxy)acetat
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 43A (10,0 g, 64 mmol) in Methanol (320 ml) wurde mit Quecksilber (II) acetat (2, 0 g, 6, 4 mmol) und Schwefelsäure (0,5 ml) behandelt. Nach Erwärmen der Reaktionsmischung bei Rückfluß für 1,5 Stunden wurde es der Mischung gestattet, sich auf Umgebungstemperatur abzukühlen; dann wurde sie auf ein Volumen von 100 ml konzentriert. Die Reaktionsmischung wurde in 1N HCl (300 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 × 300 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wuden kombiniert, mit NaHCO3 gewaschen, mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung (10,3 g) zu liefern.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.01 (s, 2H).
  • Beispiel 43C
  • 2,2-Dimethyl-2H-pyran-3,5(4H,6H)dion
  • Kalium tert-Butoxid (1M in tert-Butanol, 12,1 ml, 12,1 mmol) in Ether (7,5 ml) bei 0°C unter N2-Gas wurde mit dem Produkt aus Beispiel 43B in Ether (3 ml) behandelt. Nach 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung in 2N HCl (25 ml) gelöscht und mit Ether (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit -Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, zu einem Öl konzentriert, mit 10% Dichlormethan in Hexan (5 ml) behandelt und für 1 Stunde in den Gefrierschrank gestellt. Die entstehenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit einer kalten Lösung von 10% Dichlormethan in Hexan gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (431 mg) zuliefern. 1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (s, 6H), 4.16 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
  • Beispiel 43D
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion
  • 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (339 mg, 3,0 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (627 mg, 3,0 mmol) und das Produkt aus Beispiel 43C (426 mg, 3,0 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 22 beschrieben, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (DMSO) δ 1.15 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.88 (s, 1H, 7.19 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.99 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 422 (M+H)+; An Calcd for C18H17BrFN3O3: C, 51.20; H, 4.06; N, 9.95. Found: C, 51.52; H, 4.11; N, 10.04.
  • Beispiel 44
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6-dimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion
  • Beispiel 44A
  • Methyl [(1-Methyl-2-propinyl)oxy]acetat
  • Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 10 g, 0,25 mol), (±)-3-Butin-2-ol (21 g, 0,30 mol) und Methylbromacetat wurden verarbeitet wie in Beispiel 43A beschrieben, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR(CDCl3) δ 1.51 (d, 3H), 2.46 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.25 (AB q, 2H), 4.39 (dq, 1H).
  • Beispiel 44B
  • Methyl (1-Methyl-2-oxopropoxy)acetat
  • Das Produkt aus Beispiel 44A (20 g, 0,14 mol) und Quecksilber(II)acetat (4,6 g, 0,014 mol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 43B beschrieben, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.96 (q, 1H), 4.15 (AB q, 2H).
  • Beispiel 44C
  • 2-Methyl-2H-pyran-3,5(4H,6H)-dion
  • Kalium tert-Butoxid in tert-Butanol (1 M, 203 ml) und das Produkt aus Beispiel 44B (15,5 g, 97 mmol) in Ether (55 ml) wurden verarbeitet wie in Beispiel 43C beschrieben. Der Rückstand wurde auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit Ethylacetat:Ameisensäure:Wasser:Hexan (200:1:1:200) wurde die Titelverbindung geliefert.
    1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (d, 3H), 3.43 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.97 (q, 1H), 4.04 (d, 1H), 4.44 (d, 1H).
  • Beispiel 44D
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6-dimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion
  • 5-Amino-1-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on, 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd und das Produkt aus Beispiel 44C konnten verarbeitet werden wie in Beispiel 22 beschrieben, um die Titelverbindung zu liefern.
  • Beispiel 45
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion
  • Beispiel 45A
  • 3-Amino-2-methyl-5(2H)-isoxazolon
  • Natriumkugeln (1,15 g) wurden in Ethanol (100 ml) aufgelöst, und die entstehende Lösung von Natriumethoxid wurde mit Methylhydroxylaminhydrochlorid (4,2 g) und Ethylcyanoacetat (5,65 g) behandelt. Nach Rückfluß für 5 Stunden wurde die Mischung filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 5% Ethanol/Dichlormethan, um die Titelverbindung als Feststoff (12 g) zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.08 (s,3H), 4.13 (s,1H), 7.05 (s,2H).
  • Beispiel 45B
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion
  • Das Produkt aus Beispiel 45A (0,11 g, 1 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldheyd (0,2 g, 1 mmol) und 2H-Pyran-3,5(4H,6H)-dion (0,11 g, 1 mmol) in Ethylalkohol (3 ml) wurden auf 80°C für 2 Tage in einem geschlossenen Rohr erwärmt. Der Reaktionsmischung wurde gestattet, sich auf Umgebungstemperatur abzukühlen, und sie wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde chromatographiert, unter Elution mit 5% Ethanol/Dichlormethan, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,09 g) zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.57 (q, 2H), 4.78 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 10.77 (s, 1H);
    MS (ESI) m/z 395 (M–H)–; Anal. Calcd for C16H12BrFN2O4: C, 48.63; H, 3.06; N, 7.09.
    Found: C, 48.70; H, 3.28; N, 6.79.
  • Beispiel 46
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydroisoxazolo[3,4-b]chinolin-3,5(1H,6H)-dion
  • Das Produkt aus Beispiel 45A (0,11 g, 1 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,2 g, 1 mmol) und 4,4-Dimethyl-1,3-cyclohexandion (0,11 g, 1 mmol) in Ethylalkohol (3 ml) wurden auf 80°C für 2 Tage in einem geschlossenen Rohr erwärmt. Der Reaktionsmischung wurde gestattet, sich auf Umgebungstemperatur abzukühlen, und sie wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde unter Elution mit 5% Ethanol/Dichlormethan chromatographiert, um 0,130 g der Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (s, 3H), 1.0 (s, 3H), 1.82 (t, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 4.67 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 10.39 (s, 1H);
    MS (ESI) m/z 419,421 (M-H)–; Anal. Calcd for C19H18BrFN2O3: C, 54.15; H, 4.27; N, 6.65.
    Found: C, 54.19; N, 4.39; N, 6.60.
  • Beispiel 47
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,8-dihydro-1H,3H-furo[3,4-b]isoxazolo[4,3-e]pyridin-3,5(7H)-dion
  • Beispiel 47A
  • Ethyl 6-[(acetyloxy)methyl]-4-(3-brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-3-oxo-1,3,4,7-tetrahydroisoxazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat Das Produkt aus Beispiel 45A (0,17 g, 1,5 mmol), Ethyl 4-(acetyloxy)butanoat (0,28 g, 1,5 mmol), hergestellt wie beschrieben in (Husband u. a., Tetrahedron (1995) 51(3), 865) und 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,3 g, 1,5 mmol) in Ethylalkohol (4 ml) wurden bei 80°C für 24 Stunden in einem geschlossenen Rohr erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 5% Ethanol/Methylenchlorid, um die Titelverbindung (0,2 g) zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (t, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.82 (q, 2H), 4.8 (s, 1H), 5.12 (q, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.43 (dd, 1H), 10.2 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 467 (M–H)–.
  • Beispiel 47B
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,8-dihvdro-1H,3H-furo[3,4-b] isoxazolo[4,3-e]pyridin-3,5(7H)-dion
  • Das Produkt aus Beispiel 47A (0, 16 g) in Methanol (10 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (0,05 g) bei Umgebungstemperatur behandelt. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 5% Ethanol/Methylenchlorid, um die Titelverbindung (0,04) zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (s, 3H),4.71 (s, 1H),4.96 (q, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 11.18 (bs, 1H); Ms (ESI-) m/z 381 (M–k)–.
  • Beispiel 48
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,2-dimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion
  • 2H-Pyran-3,5-(4H,6H)-dion (0,08 g, 0,7 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,14 g, 0,7 mmol) und 5-Amino-1,2-dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on (0,09 g, 0,7 mmol) in Ethylalkohol (2 ml) wurden bei 80°C für 24 Stunden in einem geschlossenen Rohr erwärmt. Der Reaktionsmischung wurde gestattet, sich auf Umgebungstemperatur abzukühlen, und dann wurde sie filtriert, um die Titelverbindung (0,11 g) zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.0 (s,3H), 3.12 (s, 3H), 4.12 (s, 1H), 4.52 (q, 2H), 4.78 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 10.18 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 408 (M–H)–.
  • Beispiel 49
  • 4-(3-Brom-4-methylphenyl)-1-methyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion
  • Das Produkt aus Beispiel 45A (0,11 g, 1 mmol), 4-Methyl-3-brombenzaldehyd (0,2 g, 1 mmol), hergestellt wie in (Pearson u. a., J. Org. Chem. (1958), 23, 1412–1416) beschrieben, und 2H-Pyran-3,5(4H,6H)-dion (0,11 g, 1 mmol) in Ethylalkohol (2 ml) wurden bei 80°C für 2 Tage in einem geschlossenen Rohr erwärmt. Der Reaktionsmischung wurde gestattet, sich auf Umgebungstemperatur abzukühlen, und sie wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde chromatographiert, unter Elution mit 19:0,5:0,5 Ethylacetat:Ameisensäure:Wasser, um die Titelverbindung (0,07 g) zu liefern.
    1H NMR (300MHz, DMS-d6) δ 2.29 (s, 3H, 3.23 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.7 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 10.8 (s, 1H); MS (ESI) m/z 389 (M–H)– Anal. Calcd for C17H15N2BrO4·0.5C2H6O: C, 52.19; H, 4.38; N, 6.76. Found: C, 51.85; H, 3.83; N, 6.34.
  • Beispiel 50
  • 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-1-methvl-4,9-dihvdro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion
  • Da Produkt aus Beispiel 45A (0,11 g, 1 mmol), 2,1,3-Benzoxadiazol-5-carboxaldehyd (0,15 g, 1 mmol), hergestellt wie beschrieben in (Gasco, A.M., Ermondi, G. Eur. J. Med. Chem., (1996) 31, 3) und 2H-Pyran-3,5(4H,6H)-dion (0,11 g, 1 mmol) wurden in 2 ml Ethanol für 2 Tage erwärmt. Der entstehenden Mischung wurde gestattet, sich auf Umgebungstemperatur abzukühlen, und sie wurde filtriert, um die Titelverbindung als Filterkuchen (0,09 g) zu liefern.
    1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.6 (q, 2H), 4.92 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.0 (dd, 1H), 10.8 (s, 1H); MS (ESI) m/z 339 (M–H)–; Anal. Calcd for C16H12N4O5: C, 56.47; H, 3.52; N, 16.47. Found: C, 56.03; H, 3.97; N, 15.57.
  • Beispiel 51
  • 4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-1-methyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion
  • Das Produkt aus Beispiel 45A (0,11 g, 1 mmol), 4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldheyd und 2H-Pyran-3,5(4H,6H)-dion (0,11 g, 1 mmol) wurden in 2 ml Ethanol für 2 Tage erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der bleibende Rückstand wurde mit Methylenchlorid pulverisiert. Der entstehende Niederschlag wurde gefiltert, um die Titelverbindung als Filterkuchen zu liefern.
    1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.58 (q, 2H), 4.87 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.59 (m, 2H), 10.8 (s, 1H); MS (ESI) m/z 383 (M–H)–; Anal. Calcd for C16H12N2F4O4: C, 51.61; H, 3.22; N, 7.52. Found: C, 51.09; H, 3.11; N, 6.98.
  • Beispiel 52
  • 4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-1-methyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion
  • Das Produkt aus Beispiel 45A (0,085 g, 0,75 mmol), 3-Nitro-4-chlorbenzaldehyd (0,14 g, 0,75 mmol) und 2H-Pyran-3,5(4H,6H)-dion (0,085 g, 0,75 mmol) wurden in 2 ml Ethanol für 2 Tage erwärmt. Der entstehenden Mischung wurde gestattet, sich auf Umgebungstemperatur abzukühlen, und sie wurde gefiltert, um die Titelverbindung als Filterkuchen (0,09 g) zu liefern.
    1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 10.8 (s, 1H); MS (ESI) m/z 376 (M–H)– Anal. Calcd for C16H12N3ClO6: C, 50.88; H, 3.20; N, 11.12. Found: C, 50.86; H, 3.63; N, 10.52.
  • Beispiel 53
  • 3-(1-Methyl-3,5-dioxo-3,4,5,6,8,9-hexahydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-4-yl)benzonitril
  • Das Produkt aus Beispiel 45A (0,085 g, 0,75 mmol), 3-Cyanobenzaldehyd (0,14 g, 0,75 mmol) und 2H-Pyran-3,5(4H,6H)-dion (0,085 g, 0,75 mmol) wurden in 2 ml Ethanol für 2 Tage erwärmt. Der entstehenden Mischung wurde gestattet, sich auf Umgebungstemperatur abzukühlen, und sie wurde gefiltert, um die Titelverbindung als Filterkuchen (0,09 g) zu liefern.
    1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.59 (q, 2H), 4.81 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.62 (m, , 1H), 7.64 (d,1H), 10.8 (s, 1H); MS (ESI) m/z 322 (M–H)–; Anal. Calcd for C17H13N3O4.0.25H2O: C, 62.46; H, 3.86; N, 12.86. Found: C, 62.55; H, 4.07; N, 12.61.
  • Beispiel 54
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion
  • Das Produkt aus Beispiel 45A (0,11 g, 1 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,2 g, 1 mmol) und 1,3-Cyclopentandion (0,1 g, 1 mmol) in Ethylalkohol (2 ml) wurde bei 80°C für 2 Tage in einem geschlossenen Rohr erwärmt. Der Reaktionsmischung wurde gestattet, sich auf Umgebungstemperatur abzukühlen, und sie wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde chromatographiert, unter Elution mit 19:0,5:0,5 Ethylacetat:Ameisensäure:Wasser, um die Titelverbindung (0,07 g) zu liefern.
    1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (t, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 4.6 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.5 (d, 1H) 11.0 (s, 1H); MS (ESI) m/z 379 (M–H)– Anal. Calcd for C16H12N3FBrO3: C, 50.68; H, 3.19; N, 7.39. Found: C, 50.34; H, 3.20; N, 7.34.
  • Beispiel 55
  • 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,7,8,9-tetrahydroisoxazolo[3, 4-b]chinolin-3,5(1H,6H)-dion
  • Das Produkt aus Beispiel 45A (0,086 g, 0,75 mmol), 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,15 g, 0,075 mmol) und 1,3-Cyclohexandion (0,084 g, 0,75 mmol) in Ethylalkohol (2 ml) wurden bei 80°C für 2 Tage in einem geschlossenen Rohr erwärmt. Der entstehenden Mischung wurde gestattet, sich auf Umgebungstemperatur abzukühlen, und sie wurde filtriert, um die Titelverbindung als Filterkuchen (0,09 g) zu liefern.
    1H NMR (300MHz, DMSO-d6)δ 1.95 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 4.69 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 10.2 (s, 1H); MS (ESI) m/z 3 93 (M–H)– Anal. Calcd for C17H14N2BrFO3: C, 62.48; H, 3.36;N, 12.86. Found: C, 62.55; H, 4.07; N, 12.61.
  • Beispiel 56
  • 4-(4-Fluor-3-iodphenyl)-1-methyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion
  • Das Produkt aus Beispiel 45A (0,086 g, 0,75 mmol), das Produkt aus Beispiel 12C (0,19 g, 0,75 mmol) und 2H-Pyran-3,5 (4H,6H)-dion (0,085 g, 0,75 mmol) in Ethylalkohol (2 ml) wurden bei 80°C für 2 Tage in einem geschlossenen Rohr erwärmt. Der Reaktionsmischung wurde gestattet, sich auf Umgebungstemperatur abzukühlen, und sie wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde chromatographiert, unter Elution mit 5% Methanol/Methylenchlorid, um die Titelverbindung (0,03 g) zu liefern.
    1H NMR (300MHz, DMSO-d6)δ 3.23 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.58 (q, 2H), 4.72 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 725 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H), 10.9 (s, 1H); MS (ESI) m/z 441 (M–H)–; Anal. Calcd for C16H12N2FIO4: C, 43.46; H, 2:74; N, 6.34. Found: C, 42.96; H, 2.93; N, 5.98.
  • Beispiel 57
  • 1-Methyl-4-(5-nitro-3-thienyl)-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion
  • Das Produkt aus Beispiel 45A (0,086 g, 0,75 mmol), 5-Nitro-3-thiophencarbaldehyd (0,12 g, 0,75 mmol) und 2H-Pyran-3,5 (4H,6H)-dion (0,085 g, 0,75 mmol) in Ethylalkohol (2 ml) wurden bei 80°C für 2 Tage in einem geschlossenen Rohr erwärmt. Der Reaktionsmischung wurde gestattet, sich auf Umgebungstemperatur abzukühlen, und sie wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid /Ethanol kristallisiert, um das Titelprodukt zu liefern.
    1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 4.1 (q, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 10.8 (s, 1H); MS (ESI) m/z 348 (M–H)–; Anal. Calcd for C14H11N3O6S: C, 48.13; H, 3.15; N, 12.03. Found: C, 47.76; H, 3.25; N, 11.78.
  • Bestimmung der Kalium-Kanal-Öffnungs-Aktivität Membran Hyperpolarisations-Assays
  • Verbindungen wurden nach ihrer Kalium-Kanal-Öffnungs-Aktivität unter Verwendung von primär kultivierten Meerschweinchenharnblasen (guinea-pig urinary bladder, GPB)-Zellen bewertet.
  • Für die Präparierung von glatten Muskelzellen der Harnblase wurden Harnblasen aus männlichen Meerschweinchen entfernt (Hartley, Charles River, Wilmington, MA), die 300–400 g wogen, und in eiskalte Ca2+-freie Krebslösung gegeben (Zusammensetzung, mM: KCl, 2,7; KH2PO4, 1,5; NaCl, 75; Na2HPO4, 9,6; Na2HPO4 7H2O, 8; MgSO4, 2; Glucose, 5; HEPES, 10; pH 7,4).
  • Die Zellen wurden durch enzymatische Dissoziation, mit geringen Änderungen wie zuvor beschrieben in (Klockner, U. und Isenberg, G., Pflugers Arch. 1985, 405, 329–339), hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen, isoliert. Die Blase wurde in kleine Stücke geschnitten und in 5 ml der Krebslösung, die 1 mg/ml Collagenase (Sigma, St. Louis, MO) und 0,2 mg/ml Pronase (Calbiochem, La Jolla, CA) enthielt, unter kontinuierlichem Rühren in einem Zellinkubator für 30 Minuten inkubiert. Die Mischung wurde dann bei 1300 × g für 5 Minuten zentrifugiert, und das Pellet wurde in Dulbecco's PBS (GIBCO, Gaithersburg, MD) resuspendiert und erneut zentrifugiert, um restliches Enzym zu entfernen. Das Zellpellet wurde in 5 ml Wachstumsmedium resuspendiert (Zusammensetzung: Dulbeccos modifiziertes Eagle's Medium, ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 Einheiten/ml Streptomycin und 0,25 mg/ml Amphotericin B) und weiter dissoziiert durch Pipettieren der Suspension durch eine flammenpolierte Pasteur-Pipette und Gabe durch eine Polypropylenmaschenmembran (Spectrum, Houston, TX). Die Zelldichte wurde durch Resuspension in einem Wachstumsmedium auf 100.000 Zellen/ml eingestellt. Die Zellen wurden auf schwarze 96-Auskerbungsplatten mit durchsichtigem Boden (Packard) aufgetragen zum Zweck von Membranpotentialstudien, bei einer Dichte von 20.000 Zellen/Auskerbung, und in einem Zellinkubator mit 90% Luft:10% CO2 gehalten, bis sie zusammenflossen. Es wurde durch cytoskelettale Färbung unter Verwendung eines monoklonalen Maus-anti-Human-α-glatten Muskelzellenactins (Biomeda, Foster City, CA).bestätigt, daß die Zellen vom glatten Muskeltyp waren.
  • Die funktionelle Aktivität an Kaliumkanälen wurde gemessen durch Bewertung der Änderungen im Membranpotential unter Verwendung des bis-Oxonol-Farbstoffs DiBAC(4)3 (Molecular Probes) in einem zellbasierten kinetischen Assaysystem mit 96 Auskerbungen, Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR) (K.S. Schroeder u. a., J. Biomed. Screen., Band 1, Seiten 75–81 (1996)), hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen. DiBAC(4)3 ist eine anionische potentiometrische Sonde, welche Zellen und extrazelluläre Lösung abhängig vom Membranpotential aufteilt. Mit ansteigendem Membranpotential (zum Beispiel K+-Depolarisation) teilt die Sonde weiterhin die Zelle auf; dies wird gemessen als ein Anstieg der Fluoreszenz aufgrund der Wechselwirkung des Farbstoffs mit intrazellulären Lipiden und Proteinen. Umgekehrt ruft ein abnehmendes Membranpotential (Hyperpolarisation durch Kalium-Kanal-Öffner) eine Abnahme der Fluoreszenz hervor.
  • Die zusammenfließenden Meerschweinchen-Harnblasenzellen, die in schwarzen 96-Auskerbungsplatten mit durchsichtigem Boden kultiviert wurden, wurden zweimal mit 200 ml Assaypuffer gespült (Zusammensetzung, mM: HEPES, 20; NaCl, 120; KCl, 2; CaCl2, 2; MgCl2, 1; Glucose, 5; pH 7,4 bei 25°C), der 5μM DiBAC(4)3 enthielt, und mit 180 ml des Puffers in einem Zellinkubator für 30 Minuten bei 37°C inkubiert, um die Farbstoffverteilung über die Membran hinweg sicherzustellen. Nach Aufnehmen der Basislinienfluoreszenz für 5 Minuten wurden die Referenz- oder Testverbindungen, hergestellt bei der 10fachen Konzentration wie in dem Assaypuffer, direkt in die Auskerbungen gegeben. Änderungen in der Fluoreszenz wurden für zusätzliche 25 Minuten überwacht. Hyperpolarisationsantworten wurden im Hinblick auf Hintergrundgeräusche korrigiert und normalisiert auf die Antwort, welche bei 10 μM der Referenzverbindung P1075, N''-Cyano-N-(tert-pentyl)-N'-(3-pyridinyl)guanidin beobachtet wurde, der 100 zugeordnet wurden. P1075 ist ein wirksamer Öffner der KATP-Kanäle von glatten Muskelzellen (Quast u. a., Mol. Pharmacol., Band 43, Seiten 474–481 (1993)) und wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren, die in (Manley, J. Med. Chem. (1992) 35, 2327–2340) beschrieben wurden, hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen.
  • Routinemäßig wurden fünf Konzentrationen von P1075 oder Testverbindungen (log- oder Halblog-Verdünnungen) bewertet, und die maximalen stetigen Hyperpolarisationswerte (ausgedrückt in im Verhältnis zu P1075) wurden als eine Funktion der Konzentration eingetragen. Die EC50 (Konzentration, welche 50% der maximalen Antwort für die Testprobe hervorruft)-Werte wurden berechnet durch nichtlineare Regressionsanalyse unter Verwendung einer S-förmigen (sigmoidalen) Gleichung mit vier Parametern. Die maximale Antwort jeder Verbindung (ausgedrückt in % im Verhältnis zu P1075) wird festgehalten. Vorratslösungen von Verbindungen wurden in 100 DMSO hergestellt, und weitere Verdünnungen wurden in dem Assaypuffer ausgeführt und in eine 96-Auskerbungsplatte gegeben. Die maximaen stetigen Hyperpolarisationswerte (ausgedrückt in % im Verhältnis zu P1075) und die EC50-Werte für repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Tabelle 1 dargestellt.
  • Tabelle 1 Membran-Hyperpolarisation (MHP) in Meerschweinchenblasen (Guinea-Pig Bladder, GPB)-Zellen
    Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Wie durch die Daten in Tabelle 1 gezeigt, reduzieren die Verbindungen dieser Erfindung stimulierte Kontraktionen der Blase und können daher nützlich sein bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch Kalium-Kanal-Öffner verhütet oder gebesert werden können.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Stereoisomere existieren, bei denen asymmetrische oder chirale Zentren vorhanden sind. Diese Stereoisomere sind "R" oder "S", abhängig von der Konfiguration von Substituenten um das chirale Kohlenstoffatom. Die Bezeichnungen "R" und "S", die hierin verwendet werden, sind Konfigurationen wie in den IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13–30 definiert. Insbesondere kann die Stereochemie an dem Punkt der Anlagerung von R1, wie gezeigt in Formel I–V, unabhängig entweder (R) oder (S) sein, soweit nicht. ausdrücklich anders angegeben. Die vorliegende Erfindung zieht verschiedene Stereoisomere und Mischungen davon in Erwägung, und sie sind ausdrücklich innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung eingeschlossen. Stereoisomere schließen Enantiomere, Diastereomere und Mischungen von Enantiomeren oder Diastereomeren ein. Einzelne Stereoisomere von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können synthetisch aus handelsüblichen Ausgangsmaterialien, die asymmetrische oder chirale Zentren enthalten, hergestellt werden, oder durch die Herstellung von racemischen Mischungen, gefolgt von Trennung, was Personen mit durchschnittlichen Fachkenntnissen gut bekannt ist. Diese Trennungsverfahren sind beispielhaft veranschaulicht durch (1) Anlagerung einer Mischung von Enantiomeren an einen chiralen Hilfsstoff, Trennen der resultierenden Mischung von Diastereomeren durch Rekristallisation oder Chromatographie, und Freisetzung des optisch reinen Produkts aus dem Hilfsstoff, oder (2) direkte Trennung der Mischung von optischen Enantiomeren auf chiralen Chromatographiesäulen.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträglicher Träger", wie hierin verwendet, bezeichnet einen nichttoxischen, inerten Feststoff, Halb-Feststoff oder flüssigen Füllstoff, Verdünner, ein Einkapselungsmaterial oder einen Formulierungszusatz beliebiger Art. Einige Beispiele für Materialien, die als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker, wie beispielsweise Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie beispielsweise Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und ihre Derivate, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zelluloseacetat; pulverisiertes Tragant; Malz, Gelatine; Talk, Bindemittel, wie beispielsweise Kakaobutter und Suppositorienwachse; Öle, wie beispielsweise Ernußöl, Baumwollsamenöl, Färberdistelöl, Sesamöl, Olivenöl, Maiskeimöl und Sojabohnenöl; Glycole; wie beispielsweise Propylenglycol; Ester, wie beispielsweise Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffersubstanzen, wie beispielsweise Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringer's Lösung; Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen, ebenso wie andere nichttoxische verträgliche Schmiermittel, wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, ebenso wie Farbstoffe, Freisetzungsmittel, Beschichtungsmittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftmittel, Konservierungsstoffe und Antioxidationsmittel können auch in der Zusammensetzung vorhanden sein, je nach Beurteilung des Herstellers.
  • Die vorliegende Erfindung liefert pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, zusammen formuliert mit ein oder mehreren nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können formuliert werden zur oralen Verabreichung in fester oder flüssiger Form, zur parenteralen Injektion oder zur rektalen Verabreichung.
  • Außerdem sind in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen eingeschlossen, die eine oder mehrere der Verbindungen von Formel I–V umfassen,hergestellt und formuliert in Kombination mit einer oder mehreren nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur oralen Verabreichung in fester oder flüssiger Form, zur parenteralen Injektion oder rektalen Verabreichung formuliert werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen und anderen Säugetieren oral, rektal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Puder, Salben oder Tropfen), bukkal oder als orales oder nasales Spray verabreicht werden. Der Begriff "parenteral", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Verabreichungsformen, die intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrasternale, subkutane, intraartikuläre Injektion und Infusion einschließen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung zur parenteralen Injektion umfassen pharmazeutisch verträgliche sterile wässerige oder nicht wässerige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver zur Rekonstitution in sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. Beispiele für geeignete wässerige und nicht wässerige Träger, Verdünner, Lösungsmittel oder Bindemittel schließen folgendes ein: Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglycol, Polyethylenglycol, Glycerol und dergleichen), geeignete Mischungen davon, pflanzliche Öle (wie beispielsweise Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Ethyloleat. Geeignete Fluidität kann aufrechterhalten werden durch, zum Beispiel, die Verwendung von einer Beschichtung, wie beispielsweise Lecithin, durch die Beibehaltung der erforderlichen Partikelgröße im Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Stoffen.
  • Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien enthalten, wie beispielsweise Konservierungsstoffe, Benetzungsmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel. Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann sichergestellt werden durch verschiedene antibakterielle und antifungale Mittel, zum Beispiel Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen. Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Wirkstoffe einzuschließen, zum Beispiel Zucker, Natriumchlorid und dergleichen. Verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann bewirkt werden durch die Verwendung von Wirkstoffen, die die Absorption verzögern, zum Beispiel Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • In einigen Fällen ist es oft wünschenswert, um die Wirkung eines Arzneimittels zu verlängern, die Absorption des Arzneimittels aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit schwacher Wasserlöslichkeit. Die Absorptionsgeschwindigkeit des Arzneimittels hängt dann ab von seiner Auflösungsgeschwindigkeit, die wiederum von der Kristallgröße und Kristallform abhängen kann. Alternativ wird eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneimittelform erreicht durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneimittels in einem öligen Bindemittel.
  • Suspensionen können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Suspendiermittel enthalten, wie zum Beispiel ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Zellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar, Tragant und Mischungen davon.
  • Auf Wunsch und für eine effektivere Verteilung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden in Freisetzungssysteme mit langsamer oder gezielter Freisetzung, wie beispielsweise Polymermatrizen, Liposome und Mikrokügelchen. Sie können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterienfilter oder durch Einlagern von Sterilisierungsmitteln in Form steriler fester Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injzierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst werden können.
  • Die aktiven Verbindungen können auch in mikroeingekapselter Form vorliegen, wenn geeignet, mit einem oder mehreren Bindemitteln, wie oben erwähnt. Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granalien können hergestellt werden mit Beschichtungen und Schalen, wie beispielsweise enterischen Beschichtungen, freisetzungskontrollierenden Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind. In solchen festen Dosierformen kann der aktiven Verbindung mindestens ein inertes Verdünnungsmittel wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke beigemischt werden. Solche Dosierformen können, wie es normal praktiziert wird, auch zusätzliche Substanzen außer inerten Verdünnungsmitteln umfassen, z. B. Schmiermittel für die Tablettierung und andere Tablettierungshilfen, wie z. B. Magnesiumstearat und mikrokristalline Zellulose. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen auch Puffersubstanzen umfassen. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und auch von einer Zusammensetzung sein, die bewirkt, daß der/die aktive(n) Bestandteil (e) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts auf verzögerte Art und Weise freigesetzt wird (werden). Beispiele für Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
  • Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden mikroeingekapselter Matrizen des Arzneimittels in biologisch abbaubaren Polymeren, wie beispielsweise Polylactid-Polyglycolid. Abhängig vom Verhältnis des Arzneimittels zu dem Polymer und der Art des jeweils verwendeten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung kontrolliert werden. Beispiele für andere biologisch abbaubare Polymere schließen Poly(orthoester) und Poly(anhydride) ein. Depot-injizierbare Formulierungen werden auch hergestellt durch das Einschließen des Arzneimittels in Liposome oder Mikroemulsionen, die mit Körpergeweben verträglich sind.
  • Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterienfilter oder durch Einschließen von Sterilisierungsmitteln in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden können.
  • Injizierbare Präparate, zum Beispiel sterile injzierbare wässerige oder ölhaltige Suspensionen, können formuliert werden gemäß dem Stand des Fachgebiets, unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion in einem nichttoxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, wie beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Bindemitteln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer "s Lösung, U.S.P. und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden herkömmlicherweise sterile, feste Öle als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes milde feste Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich werden Fettsäuren, wie beispielsweise Oleinsäure, bei der Herstellung von injizierbaren Stoffen verwendet.
  • Feste Dosierformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granalien ein. In solchen festen Dosierformen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger gemischt, wie beispielsweise Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat, und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie beispielsweise Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure; b) Bindemitteln, wie beispielsweise Carboxymethylzellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Akaziengummi; c) Feuchthaltemitteln, wie beispielsweise Glycerol; d) Desintegrierungsmitteln, wie beispielsweise Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmten Silikaten und Natriumcarbonat; e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie beispielsweise Paraffin; f) Absorptionsbeschleunigern, wie beispielsweise quaternären Ammoniumverbindungen; g) Benetzungsmitteln, wie beispielsweise Cetylakohol und Glycerolmonostearat; h) Absorbentien, wie beispielsweise Kaolin und Bentonitton; und i) Schmiermitteln, wie beispielsweise Talk, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglykolen, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffersubstanzen umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in weich- und hartgefüllten Gelatinekapseln verwendet werden, unter Verwendung von Bindemitteln wie Lactose oder Milchzucker ebenso wie hochmolekulargewichtigen Polyethylenglycolen und dergleichen.
  • Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granalien können hergestellt werden mit Beschichtungen und Umhüllungen, wie beispielsweise magensaftresistenten Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im pharmazeutischen Fachgebiet gut bekannt sind. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und von einer Zusammensetzung sein, die bewirkt, daß sie den/die aktiven Bestandteil e) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts auf verzögerte Art und Weise freisetzen. Beispiele für Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
  • Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht reizenden Bindemitteln oder Trägern, wie beispielsweise Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, die bei Raumtemperatur fest sind, aber bei Körpertemperatur flüssig, und deshalb im Rektum oder in der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
  • Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünner enthalten, die gewöhnlich im Fachgebiet verwendet werden, wie beispielsweise Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylakohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuß-, Mais-, Keim-, Oliven-, Rizinus- und Sesamöle), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan sowie Mischungen davon.
  • Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Adjuvantien einschließen, wie beispielsweise Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftmittel.
  • Dosierformen zur topischen oder transdermalen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalantien oder Pflaster ein. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und eventuell benötigten Konservierungsmitteln oder Puffern gemischt. Ophthalmologische Formulierung, Ohrentropfen, Augensalben, Pulver und Lösungen werden auch als innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegend betrachtet.
  • Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können zusätzlich zu einer aktiven Verbindung dieser Erfindung Bindemittel enthalten, wie beispielsweise tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Zellulosederivate, Polyethylenglycole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talk und Zinkoxid oder Mischungen davon.
  • Pulver und Sprays können zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung Bindemittel enthalten, wie beispielsweise Lactose, Talk, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikate und Polyamidpulver oder Mischungen dieser Substanzen. Sprays können zusätzlich übliche Treibmittel, wie beispielsweise Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposomen verabreicht werden. Wie im Fachgebiet bekannt, werden Liposome im allgemeinen von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen abgeleitet. Liposome werden gebildet von mono- oder multi-lamellaren hydrierten Flüssigkristallen, die in einem wässerigen Medium dispergiert werden. Jedes nichttoxische, physiologisch verträgliche und metabolisierbare Lipid, das zum Bilden von Liposomen fähig ist, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomform können, zusätzlich zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Bindemittel und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die natürlichen und synthetischen Phospholipide und Phosphatidylcholine (Lecithine), die separat oder zusammen verwendet werden können.
  • Verfahren zum Bilden von Liposomen sind im Fachgebiet bekannt. Siehe zum Beispiel Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), Seite 33 und folgende.
  • Die Begriffe "pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester und Amide", wie hierin verwendet, bezeichnen Carboxylatsalze, Aminosäurezusatzsalze, Zwitterionen, Ester und Amide von Verbindungen der Formel I-V, die innerhalb des Bereichs der fundierten medizinischen Beurteilung geeignet sind für die Verwendung im Kontakt mit den Geweben von Menschen und niedrigeren Tieren ohne unerwünschte Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, die einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis entsprechen und für ihre beabsichtigte Wirkung wirksam sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Mit "pharmazeutisch verträgliches Salz" sind solche Salze gemeint, die innerhalb des Bereichs der fundierten medizinischen Beurteilung geeignet sind für die Verwendung im Kontakt mit den Geweben von Menschen und niedrigeren Tieren ohne unerwünschte Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, und die einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis entsprechen. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet gut bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge u. a. pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 und folgende. Die Salze können in situ während der Endisolation und Reinigung der Verbindungen der Erfindung oder separat durch Reagieren einer freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure hergestellt werden. Repräsentative Säurezusatzsalze schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat (Isethionat), Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalensulfonat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Phosphat, Glutamat, Bicarbonat, p-Toluensulfonat und Undecanoat. Auch die basischen Stickstoff-enthaltenden Gruppen können quaternisiert werden mit Wirkstoffen wie Niederalkylhalogeniden, wie beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden; Dialkylsulfaten, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten; langkettigen Halogeniden, wie beispielsweise Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden; Arylalkylhalogeniden, wie Benzyl- und Phenethylbromiden und anderen. Wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte werden dadurch gewonnen. Beispiele für Säuren, die verwendet werden können, um pharmazeutisch verträgliche Säurezusatzsalze zu bilden, schließen anorganische Säuren ein, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Citronensäure.
  • Basische Zusatzsalze können in situ hergestellt werden, während der Endisolation und Reinigung von Verbindungen dieser Erfindung, durch Reagieren eines Carbonsäure-enthaltenden Anteils mit einer geeigneten Base, wie beispielsweise dem Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines pharmazeutisch verträglichen Metallkations, oder mit Ammoniak oder einem organischen primären, sekundären oder tertiären Amin.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Kationen auf der Grundlage von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Magnesium- und Aluminiumsalze und dergleichen, und nichttoxische quaternäre Ammoniak- und Aminkationen, einschließlich Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Diethylamin, Ethylamin und dergleichen. Andere repräsentative organische Amine die für die Bildung von Basenzusatzsäuren nützlich sind, schließen Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperidin, Piperazin und dergleichen ein. Bevorzugte Salze der Verbindungen der Erfindung schließen Phosphat, Tris und Acetat ein.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträglicher Ester", wie hierin verwendet, bezeichnet Ester von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in vivo hydrolisieren, und schließen solche ein, die schnell im menschlichen Körper abgebaut werden, um die Stammverbindung oder ein Salz davon zurückzulassen. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Ester der vorliegenden Erfindung schließen C1-bis-C6-Alkylester und C5-bis-C7-Cycloalkylester ein, obwohl C1-bis-C4-Alkylester bevorzugt werden. Ester der Verbindungen der Formel I–V können gemäß den herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann 9-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-carboxyphenyl)-5,6,7,9-tetrahydropyrazolo[5,1-b]chinazolin-8(4H)-on mit einer Säure, wie beispielsweise HCl, in einem alkoholischen Lösungsmittel behandelt werden, wie beispielsweise Methanol, um den Ester 9-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-methoxycarbonylphenyl)-5,6,7,9-tetrahydropyrazolo[5,1-b]chinazolin-8(4H)-on zu liefern.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Amid", wie hierin verwendet, bezieht sich auf nichttoxische Amide der vorliegenden Erfindung, abgeleitet von Ammoniak, primären C1-bis-C6-Alkylaminen und sekundären C1-bis-C6-Dialkylaminen. Im Fall sekundärer Amine kann das Amin auch in Form eines 5- oder 6- gliedrigen Heterozyklus vorliegen, der ein Stickstoffatom enthält . Amide, die von Ammoniak, C1-bis-C3-Alkyl-primären Amiden und C1-bis-C2-Dialkyl-sekundären Amiden abgeleitet sind, werden bevorzugt. Amide der Verbindungen von Formel I-V können gemäß herkömmlicher Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann 9-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-carboxyphenyl)-5,6,7,9-tetrahydropyrazolo[5,1-b]chinazolin-8(4H)-on mit einem Chlorameisensäureester behandelt werden, wie beispielsweise Isobutylchlorameisensäureester, in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis Umgebungstemperatur, um ein intermediäres Anhydrid zu liefern, das dann mit einem Amin, wie beispielsweise Dimethylamin, behandelt werden kann, um 9-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-dimethylaminocarbonylphenyl)-5,6,7,9-tetrahydropyrazolo[5,1-b]chinazolin-8(4H)-on zu liefern. Es ist weiter beabsichtigt, daß Amide der vorliegenden Erfindung auch Aminosäure- und Peptidderivate der Verbindungen von Formel I einschließen.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Prodrug" oder "Prodrug", wie hierin verwendet, steht für die Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die innerhalb des Bereichs der fundierten medizinischen Beurteilung geeignet sind für die Verwendung im Kontakt mit den Geweben von Menschen und niedrigeren Tieren ohne unerwünschte Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, die einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis entsprechen und für ihre beabsichtigte Wirkung wirksam sind. Prodrugs der vorliegenden Erfindung könenn schnell in vivo in die Stammverbindung mit der obigen Formel umgewandelt werden, zum Beispiel durch Hydrolyse im Blut. In T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Band 14 der A.C.S. Symposium Series, und in Edward B. Roche, Hrsg., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen, wird das Thema gründlich behandelt.
  • Dosierformen für die topische Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Pulver, Sprays, Salben und Inhalantien ein. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und eventuell benötigten Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln gemischt. Ophthalmische Formulierungen, Augensalben, Pulver und Lösungen werden ebenfalls als innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegend betrachtet.
  • Tatsächliche Dosiermengen aktiver Inhaltsstoffe in den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können variiert werden, um eine Menge der aktiven Verbindungen(en) zu erhalten, die wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Reaktion bei einem speziellen Patienten, speziellen Zusammensetzungen und einer speziellen Verabreichungsform zu erzielen. Die gewählte Dosiermenge hängt ab von der Wirkung der speziellen Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere der Erkrankung, die behandelt wird, und von dem Zustand und der medizinischen Vorgeschichte des Patienten, der behandelt wird. Es liegt jedoch innerhalb des fachmännischen Könnens, die Dosierungen der Verbindung auf niedrigeren Niveaus zu beginnen, als zum Erreichen des gewünschten therapeutischen Effekts erforderlich ist, und nach und nach die Dosierung zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutisch aktive Verbindungen, entweder chemisch synthetisiert oder gebildet durch in vivo-Biotransformation zu Verbindungen von Formel I–V.
  • Die Verbindungen der Erfindung, einschließlich, aber nicht begrenzt auf solche, die in den Beispielen angegeben sind, haben Kalium-Kanal-Öffnungs-Wirkung bei Säugetieren (besonders Menschen). Als Kalium-Kanal-Öffner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sein bei der Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen, wie beispielsweise Asthma, Epilepsie, männlicher sexueller Dysfunktion, weiblicher sexueller Dysfunktion, Schmerz, Blasenüberaktivität, Schlaganfall, Erkrankungen im Zusammenhang mit verrringertem Skelett-Blutfluß, wie beispielsweise Raynaud´schem Phänomen und Claudicatio intermittens, Eßstörungen, funktionellen Darmerkrankungen, Neurodegeneration, benigner Prostatahyperplasie (BPH), Dysmenorrhö, Frühgeburt, Alopezie, Cardioprotektion, Koronarverschlußkrankheit, Angina und Ischämie. Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht begrenzt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, Blasenüberaktivität, Gefühle von Inkontinenz, Drang, Harninkontinenz, Pollakisurie, Blaseninstabilität, Nykturie, Blasenhyperreflexie und Enurese zu behandeln, ist zu finden in (Resnick, The Lancet (1995) 346, 94-99; Hampel, Urology (1997) 50 (Suppl 6A), 4–14; Bosch, BJU International (1999) 83 (Suppl 2), 7–9; Andersson, Urology (1997) 50 (Suppl 6A), 74–84; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39–63; Nurse., Br. J. Urol., (1991) 68, 27–31; Howe, J. Pharmacol. Exp., Ther., (1995) 274, 884–890; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95–127).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht begrenzt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, männliche sexuelle Dysfunktion, wie beispielsweise männliche erektile Dysfunktion, Impotenz und vorzeitigen Samenerguß, zu behandeln, ist zu finden in (Andersson, Pharmacological Reviews (1993) 45, 253; Lee, Int. J. Impot. Res. (1999) 11(4), 179–188; Andersson, Pharmacological Reviews (1993) 45, 253; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63, Vick, J. Urol. (2000) 163:202).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht begrenzt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, weibliche sexuelle Dysfunktion, wie beispielsweise klitorale erektile Insuffizienz, Vaginismus und vaginale Schwellung, zu behandeln, ist zu finden in (J.J. Kim, J.W. Yu, J.G. Lee, D.G. Moon, "Effects of topical K-ATP channel opener solution on clitoral blood flow", J. Urol. (2000) 163 (4):240; I. Goldstein and J.R. Berman., "Vasculogenic female sexual dysfunction: vaginal engorgement and clitoral erektile insufficiency syndromes"., Int. J. Impotence Res. (1998) 10:S84-S90).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht begrenzt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, benigne Prostatahyperplasie (BPH) zu behandeln, ist zu finden in (Pandita, The J. Of Urology (1999) 162, 943; Andersson; Prostate (1997) 30: 202–215).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht begrenzt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, Frühgeburt und Dysmenorrhö zu behandeln, ist zu finden in (Sanborn, Semin. Perinatol. (1995) 19, 31–40; Morrison, Am. J. Obstet. Gynecol. (1993) 169(5), 1277–85; Kostrzewska, Acta Obstet. Gynecol. Scand.(1996) 75(10), 886–91; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39–63).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht begrenzt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, funktionelle Darmstörungen, wie beispielsweise Reizdarm, zu behandeln, ist zu finden in (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 3963).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht begrenzt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, Asthma und Hyperreaktivität der Atemwege zu behandeln, ist zu finden in (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39–63; Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999) 12, 103; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95–127).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht begrenzt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, verschiedene Schmerzzustände, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Migräne und Dyspareunie, zu behandeln, ist zu finden in (Rodrigues, Br. J. Pharmacol. (2000) 129(1), 110–4; Vergoni, Life Sci. (1992) 50(16), PL135-8; Asano, Anesth. Analg. (2000) 90(5), 1146-51; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39–63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95–127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093–1102).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht begrenzt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, Epilepsie zu behandeln, ist zu finden in (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39–63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95–127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093–1102).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht begrenzt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, neurodegenerative Leiden und Erkrankungen, wie beispielsweise Gehirnischämie, Schlaganfall, Alzheimer´sche Erkrankung und Parkinson´sche Erkrankung zu behandeln, ist zu finden in (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39–63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95–127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093–1102; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht begrenzt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, Erkrankungen oder Leiden zu behandeln, die mit verringertem Skelettmuskel-Blutfluß zusammenhängen, wie beispielsweise Raynaud´sches Syndrom und Claudicatio intermittens, ist zu finden in (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39–63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95–127; Dompeling Vasa. Supplementum (1992) 3434; WO9932495).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht begrenzt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, Eßstörungen, wie beispielsweise Fettleibigkeit, zu behandeln, ist zu finden in (Spanswick, Nature, (1997) 390, 521–25; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht begrenzt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, Alopezie zu behandeln, ist zu finden in (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht begrenzt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, Myocardverletzung während Ischämie und Reperfusion zu behandeln, ist zu finden in (Garlid, Circ Res (1997) 81(6), 1072–82; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Grover, J. Mol. Cell Cardiol. (2000) 32, 677).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht begrenzt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, Koronarverschlußkrankheit zu behandeln, ist zu finden in (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39–63, Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95–127).
  • Wässerige Flüssigkeitszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind besonders nützlich für die Behandlung und Vorbeugung von Asthma, Epilepsie, Raynaud´schem Syndrom, männlicher sexueller Dysfunktion, weiblicher sexueller Dysfunktion, Migräne, Schmerz, Eßstörungen, Harninkontinenz, funktionellen Darmerkrankungen, Neurodegeneration und Schlaganfall.
  • Wenn in den obigen oder anderen Behandlungen verwendet, kann eine therapeutisch wirksame Menge einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in reiner Form oder, in den Fällen, in denen solche Formen existieren, in Form pharmazeutisch verträglicher Salze, Ester, Amide oder Prodrugs verwendet werden. Alternativ kann die Verbindung als pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, welche die betreffende Verbindung in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln enthält. Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" der Verbindung der Erfindung bezeichnet eine Menge der Verbindung, die ausreicht, um Erkrankungen bei einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, das auf jede medizinische Behandlung anwendbar ist, zu behandeln. Es versteht sich jedoch, daß über die tägliche Gesamtdosis der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vom zuständigen Arzt entschieden wird, innerhalb des Bereichs der fundierten medizinischen Beurteilung. Das spezifische therapeutisch wirksame Dosierniveau für einen bestimmten Patienten hängt ab von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Erkrankung, die, behandelt wird, und der Schwere der Erkrankung; der Wirkung der spezifischen verwendeten Verbindung; der spezifischen verwendeten Zusammensetzung; des Alters, Körpergewichts, allgemeinen Gesundheitszustands, Geschlechts und der Ernährung des Patienten; der Verabreichungszeit, des Verabreichungswegs und der Exkretionsgeschwindigkeit der spezifischen verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung; Arzneimitteln, die in Kombination oder gleichzeitig mit der spezifischen verwendeten Verbindung benutzt werden; und ähnlicher Faktoren, die im medizinischen Fachgebiet gut bekannt sind. Zum Beispiel ist es im Fachgebiet bekannt, die Dosierungen der Verbindung bei niedrigeren Mengen zu beginnen, als zum Erzielen der gewünschten therapeutischen Wirkung erforderlich ist, und nach und nach die Dosierung zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erzielt ist.
  • Die tägliche Gesamtdosis der Verbindungen dieser Erfindung, die an einen Menschen oder ein niedrigeres Tier verabreicht werden, kann in dem Bereich von etwa 0,003 bis etwa 25 mg/kg/Tag liegen. Zum Zweck der oralen Verabreichung können stärker bevorzugte Dosen in dem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 5 mg/kg/Tag liegen. Falls gewünscht, kann die wirksame Tagesdosis zum Zwecke der Verabreichung in mehrere Dosen unterteilt werden; deshalb können Einzeldosis-Zusammensetzungen Mengen oder Untermengen davon enthalten, die zusammen die Tagesdosis bilden.

Claims (56)

  1. Eine Verbindung mit der Formel I:
    Figure 01230001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin m eine ganze Zahl von 1–2 ist; n ist eine ganze Zahl von 0–1; vorausgesetzt, daß, wenn m 2 ist, n 0 ist; R1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heterozyklus; Q ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus C(O), S(O) und S (O)2; V ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus C(R2)(R3), O, S und NR4; R2 und R3 sind unabhängig abwesend oder gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkyl, Alkylthio, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkenyl, Arylalkyl, Carboxy, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Halogen, Heterozyklus, Heterozyklusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Oxo, -NR5R6 und (NR5R6) Alkyl; R4 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkenyl, Arylalkyl, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterozyklus, Heterozyklusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, -NR5R6 und (NR5R6)Alkyl; R5 und R6 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-C4 Alkyl; X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus O und N; A ist abwesend oder gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkenyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Halogen, Heterozyklus, Heterozyklusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, -NR5R6 und (NR5R6)Alkyl; B ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkenyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Haloalkylcarbonyl, Halogen, Heterozyklus, Heterozyklusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, -NR5R6 und (NR5R6) Alkyl; oder X ist N, und A und B zusammen mit den Stickstoffatomen, an welche sie gebunden sind, bilden einen 5- oder 6-gliedrigen Ring; und D und E sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkyl, Alkylthio, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkenyl, Arylalkyl, Carboxy, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Halogen, Heterozyklus, Heterozyklusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Oxo, -NR5R6 und (NR5R6) Alkyl; vorausgesetzt, daß wenn Q S(O) oder S(O)2 ist und n O ist, dann ist V C(R2)(R3); worin Aryl selbst, oder als Teil einer anderen Gruppe substituiert sein kann mit 1–5 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkenyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Azido, Arylalkoxy, Arylalkyl, Aryloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkyl, Haloalkoxy, Heterozyklus, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, Sulfamyl, Sulfo, Sulfonat, -NR80R81, worin R80 und R81 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl und -C(O)NR82R83, worin R82 und R83 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl; und Heterozyklus selbst, oder als Teil einer anderen Gruppe kann substituiert sein mit 1-3-Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkenyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Aryloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkyl, Haloalkoxy, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, Phenyl, Sulfamyl, Sulfo, Sulfonat, -NR80R81, worin R80 und R81 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl und -C(O)NR82R83, worin R82 und R83 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Arylalkyl.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel II:
    Figure 01250001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin V gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und C(R2)(R3); R2 und R3 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; A ist abwesend oder gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl und Aryl; B ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Heterozyklus; und D und E sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin V C(R2)(R3) ist.
  5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin X N ist; V ist C(R2)(R3); R2 und R3 sind Wasserstoff; A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl und Alkoxycarbonyl; und B, D und E sind Wasserstoff.
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, die 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion ist.
  7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin X N ist; V ist C(R2)(R3), R2 und R3 sind Wasserstoff; A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl und Alkoxycarbonyl; B ist Alkyl; und D und E sind Wasserstoff.
  8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 7, die 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion ist.
  9. Eine Verbindung gemäß Anspurch 2, worin X N ist; V ist C(R2)(R3); R2 und R3 sind Alkyl; A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl und Alkoxycarbonyl; B ist Alkyl; und D und E sind Wasserstoff.
  10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion; 4-(4-Fluor-3-jodphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion; 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion; 4-[4-Fluor-3-(2-furyl)phenyl]-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion; (-)4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion; (+)4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion; 2-Acetyl-4-(3-brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion; und 4-(4-Brom-3-cllorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3,5(2H,6H)-dion.
  11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin X O ist; V ist C(R2)(R3); R2 und R3 sind Wasserstoff; A ist abwesend; B ist Alkyl; und D und E sind Wasserstoff.
  12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 11, die 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,7,8,9-tetrahydroisoxazolo[3,4-b]chinolin-3,5(1H,6H)-dion.
  13. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin X O ist; V ist C(R2)(R3); R2 und R3 sind Alkyl; A ist abwesend; B ist Alkyl; und D und E sind Wasserstoff.
  14. Eine Verbindung gemäß Anspruch 13, die 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-4,7,8,9-tetrahydroisoxazolo[3,4-b]chinolin-3,5(1H,6H)-dion ist.
  15. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin V O ist.
  16. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin X N ist; V ist O; A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl und Alkoxycarbonyl; B ist Alkyl; und D und E sind Wasserstoff.
  17. Eine Verbindung gemäß Anspruch 16, die 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,7,8,9-hexahydropyrano[4,3-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion ist.
  18. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel III:
    Figure 01280001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  19. Eine Verbindung gemäß Anspruch 18, worin Q C(O) ist; und V ist O.
  20. Eine Verbindung gemäß Anspruch 18, worin X N ist; Q ist C(O); V ist O; A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl und Aryl; B ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Heterozyklus; und D und E sind Wasserstoff.
  21. Eine Verbindung gemäß Anspruch 18, worin X N ist; Q ist C(O); V ist O; A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl und Alkoxycarbonyl; B ist Alkyl; und D und E sind Wasserstoff.
  22. Eine Verbindung gemäß Anspruch 21, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion; 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-ethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion; 4-(3-Brom-4-jodphenyl)-1-methyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion; 4-(3-Jod-4-methylphenyl)-1-methyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion; 4-(4-Brom-3-chlorphenyl)-1-methyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion; 2-Acetyl-4-(3-brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion; und 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,2-dimethyl-1,2,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion.
  23. Eine Verbindung gemäß Anspruch 18, worin X N ist; Q ist C(O); V ist O; A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl und Alkoxycarbonyl; B und D sind Alkyl; und E ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  24. Eine Verbindung gemäß Anspruch 23, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6-dimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion; und 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,6,6-trimethyl-1,2,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion.
  25. Eine Verbindung gemäß Anspruch 18, worin X O ist; Q ist C(O); V ist O; A ist abwesend; B ist Alkyl; und D und E sind Wasserstoff.
  26. Eine Verbindung gemäß Anspruch 25, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion; 4-(3-Brom-4-methylphenyl)-1-methyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion; 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-1-methyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion; 4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-1-methyl-4,9-dihydro-1H- isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion; 4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-1-methyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion; 3-(1-Methyl-3,5-dioxo-3,4,5,6,8,9-hexahydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-4-yl)benzonitril; 4-(4-Fluor-3-jodphenyl)-1-methyl-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion; und 1-Methyl-4-(5-nitro-3-thienyl)-4,9-dihydro-1H-isoxazolo[3,4-b]pyrano[4,3-e]pyridin-3,5(6H,8H)-dion.
  27. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel IV:
    Figure 01310001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  28. Eine Verbindung gemäß Anspruch 27, worin V gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und C(R2)(R3); R2 und R3 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; A ist abwesend oder gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl und Aryl; B ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Heterozyklus; und D und E sind Wasserstoff.
  29. Eine Verbindung gemäß Anspruch 27, worin V C(R2)(R3) ist.
  30. Eine Verbindung gemäß Anspruch 27, worin X N ist; V ist C(R2)(R3); R2 und R3 sind Wasserstoff; A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl und Aryl, worin Aryl Phenyl ist; und B, D und E sind Wasserstoff.
  31. Eine Verbindung gemäß Anspruch 30 gewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; und 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2-phenyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazzolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion.
  32. Eine Verbindung gemäß Anspruch 27, worin X N ist; V ist C(R2)(R3); R2 und R3 sind Wasserstoff; A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, und Alkoxycarbonyl; B ist Alkyl; und D und E sind Wasserstoff.
  33. Eine Verbindung gemäß Anspruch 32 gewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-ethyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-tert-butyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; 1-Methyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; 4-(3-Brom-4-methylphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; 4-(4-Fluor-3(trifluormethyl)phenyl]-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; 4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8- hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; 4-(3-Jod-4-methylphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; 4-(4-Fluor-3-jodphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; 4-[4-Fluor-3-(2-furyl)phenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; 1-Methyl-4-(5-nitro-3-thienyl)-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; (+)4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; (-)4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; 2-Acetyl-4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-2-(methoxycarbonyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion; und 4-(4-Brom-3-chlorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion.
  34. Eine Verbindung gemäß Anspruch 27, worin X N ist; V ist C(R2)(R3); R2 und R3 sind Wasserstoff; A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl und Alkoxycarbonyl; B ist Heterozyklus, worin Heterozyklus Pyridinyl ist; und D und E sind Wasserstoff.
  35. Eine Verbindung gemäß Anspruch 34, die 4-(3-Brom-4- fluorphenyl)-1-(2-pyridinyl)-1,2,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion ist.
  36. Eine Verbindung gemäß Anspruch 27, worin X O ist; V ist C(R2)(R3); R2 und R3 sind Wasserstoff; A ist abwesend; B ist Alkyl; und D und E sind Wasserstoff.
  37. Eine Verbindung gemäß Anspruch 36, die 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]isoxazolo[4,3-e]pyridin-3,5-dion ist.
  38. Eine Verbindung gemäß Anspruch 27, worin V O ist.
  39. Eine Verbindung gemäß Anspruch 27, worin X N ist; V ist O; A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl und Alkoxycarbonyl; B ist Alkyl; und D und E sind Wasserstoff.
  40. Eine Verbindung gemäß Anspruch 39, die 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,8-dihydro-1H-furo[3,4-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-3,5(2H,7H)-dion ist.
  41. Eine Verbindung gemäß Anspruch 27, worin X O ist; V ist O; A ist abwesend; B ist Alkyl; und D und E sind Wasserstoff.
  42. Eine Verbindung gemäß Anspruch 41, die 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-4,8-dihydro-1H,3H-furo[3,4-b]isoxazolo[4,3-e]pyridin-3,5(7H)-dion ist.
  43. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel V:
    Figure 01350001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin p eine ganze Zahl von 1–2 ist.
  44. Eine Verbindung gemäß Anspruch 43, worin R2 und R3 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; A ist abwesend oder gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl und Aryl; B ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Heterozyklus; und D und E sind Wasserstoff.
  45. Eine Verbindung gemäß Anspruch 43, worin X N ist; R2 und R3 sind Wasserstoff; A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl und Alkoxycarbonyl; B ist Alkyl; und D und E sind Wasserstoff.
  46. Eine Verbindung gemäß Anspruch 45, die 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-1-methyl-1,2,4,6,7,8-hexahydro-3H-pyrazolo[3,4-b]thieno[2,3-e]pyridin-3-on 5,5-Dioxid ist.
  47. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  48. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als ein therapeutischer Wirkstoff.
  49. Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Epilepsie, Raynaud-Syndrom, Claudicatio intermittens, Migräne, Schmerz, Pollakisurie (häufiger Harndrang), Blaseninstabilität, Nykturie, Blasen-Hyperreflexie, Enuresis, Alopezie, Cardioprotektion, Ischämie, Eßstörungen, funktionelle Darmerkrankungen und Neurodegeneration.
  50. Die Verwendung gemäß Anspruch 48, worin die Erkrankung eine Blasenüberfunktion ist.
  51. Die Verwendung gemäß Anspruch 48, worin die Erkrankung benigne Prostatahyperplasie ist.
  52. Die Verwendung gemäß Anspruch 48, worin die Erkrankung Dysmenorrhoe ist.
  53. Die Verwendung gemäß Anspruch 48, worin die Erkrankung frühzeitige Wehen sind.
  54. Die Verwendung gemäß Anspruch 48, worin die Erkrankung Harninkontinenz ist.
  55. Die Verwendung gemäß Anspruch 48, worin die Erkrankung gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus männlicher erektiler Dysfunktion und vorzeitiger Ejakulation.
  56. Die Verwendung gemäß Anspruch 48, worin die Erkrankung weibliche sexuelle Dysfunktion ist.
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