DE60122496T2 - Pyran-, piperidin- und thiopyran-verbindungen und verfahren zu ihrer nutzung - Google Patents

Pyran-, piperidin- und thiopyran-verbindungen und verfahren zu ihrer nutzung Download PDF

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Description

  • Neuartige Dihydropyridinverbindungen und ihre Derivate können Kaliumkanäle öffnen und sind nützlich zur Behandlung einer Vielzahl von medizinischen Zuständen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Kaliumkanäle spielen eine wichtige Rolle in der Regulierung der Zellmembranerregbarkeit. Wenn sich die Kaliumkanäle öffnen, treten Änderungen in dem elektrischen Potential entlang der Zellmembran auf und führen zu einem polarisierteren Zustand. Eine Vielzahl von Krankheiten oder Zuständen können mit therapeutischen Wirkstoffen behandelt werden, die Kaliumkanäle öffnen; siehe (K. Lawson, Pharmacol. Ther., Band 70, Seiten 39– 63 (1996)); (D.R. Gehlert et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., Band 18, Seiten 1093–1102 (1994)); (M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, Band 28, Seiten 95–127 (1993)); (J.E. Freedman et al., The Neuroscientist, Band 2, Seiten 145–152 (1996)); (D.E. Nurse et al., Br. J. Urol., Band 68, Seiten 27–31 (1991)); (B.B. Howe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Band 274, Seiten 884–890 (1995)); und (D. Spanswick et al., Nature, Band 390, Seiten 521–25 (4. Dezember 1997)). Solche Krankheiten oder Zustände schließen Asthma, Epilepsie, männliche sexuelle Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion, Migräne, Schmerz, Harninkontinenz, Schlaganfall, Raynaud's Syndrom, Eßstörungen, funktionelle Darmerkrankungen und Neurodegeneration ein.
  • Kaliumkanalöffner wirken auch als glatte Muskelrelaxanzien. Weil Harninkontinenz aus den spontanen, unkontrollierten Kontraktionen des glatten Muskels der Blase resultieren kann, stellt die Fähigkeit von Kaliumkanalöffnern, Blasenzellen zu hyperpolarisieren und den glatten Blasenmuskel zu entspannen, ein Verfahren zum Verbessern oder Verhindern von Harninkontinenz bereit.
  • Journal of Cardiovascular Pharmacology 8: 1168–1175, (1986) Raven Press, New York, EP 0 059 291 , EP 87051738 , US 4,551,534 , US 4,596,873 und US 4,618,678 offenbaren alle 4-(Aryl)-4,5,6,7,8-hexahydro-2-alkyl-5-oxo-1,7-naphthyridin-3-carbonsäureester als Kalziumeingangsblocker, die nützlich sein können als antihypertensive Mittel.
  • WO 00/24743, welches ein Dokument ist, das Stand der Technik nach Artikel 54(3) EPÜ bildet, offenbart Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    welche nützlich sein können bei der Hyperpolarisierung von Zellmembranen, bei der Öffnung von Kaliumkanälen, bei der Entspannung glatter Muskelzellen und bei der Hemmung von Blasenkontraktionen.
  • WO99/31059 offenbart Verbindungen mit der Formel (A), die nützlich sind in der Behandlung von Krankheiten, welche durch oder mit Kaliumkanalöffnern verhindert oder verbessert werden, ebenso wie Kaliumkanal öffnende Zusammensetzungen und ein Verfahren zur Öffnung von Kaliumkanälen in einem Säugetier.
  • Figure 00020002
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neu, hyperpolarisieren Zellmembranen, öffnen Kaliumkanäle, entspannen glatte Muskelzellen, hemmen Blasenkontraktionen und sind nützlich für die Behandlung von Krankheiten, die durch Öffnen von Kaliumkanälen verbessert werden können.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In ihrer Hauptausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel I
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Amid, Ester oder Prodrug davon, worin
    n 0–1 ist;
    m 1–2 ist;
    A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR2, O und S;
    A' gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR3, O, S und CR4R5;
    D C(O) ist;
    D' C(O) ist;
    R1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heterocyclus;
    R2 und R3 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxyalkyl, Alkyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkyl, Heterocyclusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, -NZ1Z2 und (NZ1Z2)Alkyl, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl;
    R4 und R5 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
    oder
    R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3–6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden;
    R6 ist Alkyl und R7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
    R8 ist Alkyl und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  • In ihrer prinzipiellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung die folgende Formel I
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin
    n 0–1 ist;
    m 1–2 ist;
    A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR2, O und S;
    A' gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR3, O, S und CR4R5;
    D C(O) ist;
    D' C(O) ist;
    R1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heterocyclus;
    R2 und R3 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxyalkyl, Alkyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkyl, Heterocyclusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, -NZ1Z2 und (NZ1Z2)Alkyl, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl;
    R4 und R5 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
    oder
    R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3–6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden;
    R6 ist Alkyl und R7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
    R8 ist Alkyl und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform offenbart die vorliegende Erfindung Verbindungen, welche die folgende Formel II haben
    Figure 00050001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin A, A', R1, R6, R7, R8 und R9 wie in Formel I definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben die Verbindungen Formel II, worin A NR2 ist; A' NR3 ist; und R1, R2, R3, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel II, worin A NR2 ist; A' O ist; und R1, R2, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel II, worin A NR2 ist; A' S ist; und R1, R2, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben die Verbindungen Formel II, worin A O ist; A' NR3 ist; und R1, R3, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben die Verbindungen Formel II, worin A O ist; A' O ist; und R1, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel II, worin A O ist; A' O ist; R6 Alkyl ist; R7 gewählt ist aus Wasserstoff und Alkyl; R8 Alkyl ist; R9 gewählt ist aus Wasserstoff und Alkyl; und R1 definiert ist wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel II, worin A O ist; A' S ist; und R1, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel II, worin A S ist; A' NR3 ist; und R1, R3, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel II, worin A S ist; A' O ist; und R1, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel II, worin A S ist; A' S ist; und R1, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform gibt die vorliegenden Erfindung Verbindungen bekannt, welche die folgende Formel III haben:
    Figure 00060001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin A, A', R1, R6, R7, R8 und R9 wie in Formel I definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel III, worin A NR2 ist; A' NR3 ist; und R1, R2, R3, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel III, worin A NR2 ist; A' O ist; und R1, R2, R6, R7, R8 und R9 wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben Verbindungen Formel III, worin A NR2 ist; A' S ist; und R1, R2, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel III, worin A NR2 ist; A' CR4R5 ist; und R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel III, worin A O ist; A' NR3 ist; und R1, R3, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel III, worin A O ist; A' O ist; und R1, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben Verbindungen die Formel III, worin A O ist; A' S ist; und R1, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel III, worin A O ist, A' CR4R5 ist; und R1, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel III, worin A S ist; A' NR3 ist; und R1, R3, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel III, worin A S ist; A' O ist; und R1, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel III, worin A S ist; A' S ist; und R1, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel III, worin A S ist; A' CR4R5 ist; und R1, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gibt Verbindungen bekannt, welche die Formel IV haben
    Figure 00080001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin A, A', R1, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel IV, worin A NR2 ist; A' NR3 ist; und R1, R2, R3, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel IV, worin A NR2 ist, A' O ist; und R1, R2, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel IV, worin A NR2 ist; A' S ist; und R1, R2, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel IV, worin A NR2 ist; A' CR4R5 ist; und R1, R2, R5, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel III, worin A O ist; A' NR3 ist; und R1, R3, R6, R7, R8 und R9 sind in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel IV, worin A O ist, A' O ist; und R1, R6, R7, R8 und R9 wie in Formel I definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel IV, worin A O ist; A' S ist; und R1, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel IV, worin A O ist; A' CR4R5 ist; und R1, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel IV, worin A S ist; A' NR3 ist; und R1, R3, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel IV, worin A S ist; A' O ist; und R1, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel IV, worin A S ist; A' S ist; und R1, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, haben die Verbindungen Formel IV, worin A S ist; A' CR4R5 ist; und R1, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 sind wie in Formel I definiert.
  • Eine andere Ausführung der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Formel I–IV oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung der Verbindungen für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von männlicher sexueller Dysfunktion einschließlich, aber nicht begrenzt auf männliche erektile Dysfunktion und vorzeitige Ejakulation.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion einschließlich, aber nicht begrenzt auf fehlenden weiblichen Orgasmus, klitorale erektile Insuffizienz, vaginale Hyperämie, Dyspareunie und Vaginismus.
  • Wiederum eine andere Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Asthma, Epilepsie, Raynauds Syndrom, Migräne, Schmerz, Eßstörungen, Harninkontinenz, funktionellen Darmerkrankungen, Neurodegeneration und Schlaganfall.
  • Definition der Ausdrücke
  • Der Ausdruck "Alkenyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen gerade- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, enthaltend von 2 bis 10 Kohlenstoffe und enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, gebildet durch das Entfernen von zwei Wasserstoffen. Repräsentative Beispiele für Alkenyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Ethenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Butenyl, 4-Pentenyl, 5-Hexenyl, 2-Heptenyl, 2-Methyl-1-heptenyl, 3-Decenyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch einen Oxy-Anteil, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkoxy, einschließlich, aber nicht begrent auf Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2-Propoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine andere Alkoxygruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkoxyalkoxy schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf tert-Butoxymethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 2-Methoxyethoxy, Methoxymethoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkoxyalkoxygruppe, wie hierin verwendet, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkoxyalkoxyalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf tert-Butoxymethoxymethyl, Ethoxymethoxymethyl, (2-Methoxyethoxy)methyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkoxyalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf tert-Butoxymethyl, 2- Ethoxyethyl, 2-Methoxyethyl, Methoxymethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkoxycarbonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkoxycarbonylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkoxycarbonylalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf 3-Methoxycarbonylpropyl, 4-Ethoxycarbonylbutyl, 2-tert-Butoxycarbonylethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen gerade- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, enthaltend von 1 bis 10 Kohlenstoffe. Repräsentative Beispiele für Alkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 3-Methylhexyl, 2,2-Dimethylpentyl, 2,3-Dimethylpentyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylcarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkylcarbonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Acetyl, 1-Oxopropyl, 2,2-Dimethyl-1-oxopropyl, 1-Oxobutyl, 1-Oxopentyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylcarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylcarbonylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkylcarbonylalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf 2-Oxopropyl, 3,3-Dimethyl-2-oxopropyl, 3-Oxobutyl, 3-Oxopentyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylcarbonyloxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylcarbonylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch einen Sauerstoffanteil, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkylcarbonyloxy schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Acetyloxy, Ethylcarbonyloxy, tert-Butylcarbonyloxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfinyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfinylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkylsulfinyl, einschießlich, aber nicht begrenzt auf Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkylsulfonyl einschließlich aber nicht begrenzt auf Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylthio", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch einen Thioanteil, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkylthio schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl, tert-Butylsulfanyl, Hexylsulfanyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkinyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine gerade- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe, enthaltend von 2 bis 10 Kohlenstoffe und enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Repräsentative Beispiele für Alkinyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Acetylenyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl, 1-Butinyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Aryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein monocyclisches carbocyclisches Ringsystem oder ein bicyclisches carbocyclisches ankondensiertes Ringsystem, welches ein oder mehrere aromatische Ringe hat. Repräsentative Beispiele für Aryl, einschließlich Azulenyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Phenyl, Tetrahydronaphthyl und dergleichen.
  • Die Arylgruppen dieser Erfindung können substituiert werden mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Aryl, Azido, Arylalkoxy, Arylalkyl, Aryloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkyl, Haloalkoxy, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, Sulfo, Sulfonat, -NR80R81 (worin, R80 und R81 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl) und -C(O)NR82R83 (worin R82 und R83 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Arylalkyl).
  • Der Ausdruck "Arylalkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Arylalkoxy schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf 2-Phenylethoxy, 3-Naphth-2-ylpropoxy, 5-Phenylpentyloxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Arylalkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Arylalkoxygruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Arylalkoxycarbonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Benzyloxycarbonyl, Naphth-2-ylmethoxycarbonyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Arylalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Arylalkyl einschließlich, aber nicht begrenz auf Benzyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 2-Naphth-2-ylethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Arylcarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Arylcarbonyl einschießlich, aber nicht begrenzt auf Benzoyl, Naphthoyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Aryloxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch einen Sauerstoffanteil, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Aryloxy, einschließlich, aber nicht begrenz auf Phenoxy, Naphthyloxy, 3-Bromphenoxy, 4-Chlorphenoxy, 4-Methylphenoxy, 3,5-Dimethoxyphenoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Aryloxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Aryloxygruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Aryloxyalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf 2-Phenoxyethyl, 3-Naphth-2-yloxypropyl, 3-Bromphenoxymethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Azido", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -N3 Gruppe.
  • Der Ausdruck "Carbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -C(O)-Gruppe.
  • Der Ausdruck "Carboxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -CO2H Gruppe.
  • Der Ausdruck "Carboxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Carboxygruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Carboxyalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Cyano", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -CN Gruppe.
  • Der Ausdruck "Cyanoalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Cyanogruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Cyaloalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 3-Cyanopropyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine gestättigte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, enthaltend von 3 bis 8 Kohlenstoffe. Repräsentative Beispiele für Cycloalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Cycloalkylalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Cyclopropylmethyl, 2-Cyclobutylethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 4-Cycloheptylbutyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Formyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -C(O)H Gruppe.
  • Die Ausdrücke "Halo" oder "Halogen", wie hierin verwendet, bezieht sich auf -Cl, -Br, -I oder -F.
  • Der Ausdruck "Haloalkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf mindestens ein Halogen, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Haloalkoxy schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Chlormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Haloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf mindestens ein Halogen, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Haloalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Chlormethyl, 2-Fluorethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2-Chlor-3-fluorpentyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein monocyclisches oder ein bicyclisches Ringsystem. Monocyclische Ringsysteme sind veranschaulicht durch irgendeinen 5- oder 6-gliedrigen Ring, enthaltend 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, unabhängig gewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Der 5-gliedrige Ring hat von 0–2 Doppelbindungen und der 6-gliedrige Ring hat von 0–3 Doppelbindungen. Repräsentative Beispiele für monocyclischen Ringsystemen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Azetidin, Azepin, Aziridin, Diazepin, 1,3-Dioxolan, Dioxan, Dithian, Furan, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Isothiazol, Isothiazolin, Isothiazolidin, Isoxazol, Isoxazolin, Isoxazolidin, Morpholin, Oxadiazol, Oxazidazolin, Oxadiazolidin, Oxazol, Oxazolin, Oxazolidin, Piperazin, Piperidin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Tetrazin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiadiazolin, Thiadiazolidin, Thiazol, Thiazolin, Thiazolidin, Thiophen, Thiomorpholin, Thiomorpholinsulfon, Thiopyran, Triazin, Triazol, Trithian und dergleichen. Bicyclische Ringsysteme sind veranschaulicht durch irgendeins der obigen monocyclischen Ringsysteme ankondensiert an eine Arylgruppe, wie hierin definiert, eine Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, oder ein anderes monocyclisches Ringsystem, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für bicyclischen Ringsystemen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf zum Beispiel Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzothiophen, Benzoxadiazol, Benzoxyzol, Benzofuran, Benzopyran, Benzothiopyran, Benzodioxin, 1,3-Benzodioxol, Cinnolin, Indazol, Indol, Indolin, Indolizin, Naphthyridin, Isobenzofuran, Isobenzothiophen, Isoindol, Isoindolin, Isochinolin, Phthalazin Pyranopyridin, Chinolin, Chinolizin, Chinoxalin, Chinazolin, Tetrahydroisochinolin, Tetrahydrochinolin, Thiopyranopyridin und dergleichen.
  • Die Heterocyclusgruppen dieser Erfindung können substituiert sein mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxcarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Aryl, Azido, Arylalkoxy, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Aryloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkyl, Haloalkoxy, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, Sulfo, Sulfonat, -NR80R81 (worin R80 und R81 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl) und -C(O)NR82R83 (worin R82 und R83 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Arylalkyl).
  • Der Ausdruck "Heterocycloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Heterocyclus, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Heterocyclusalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Pyrid-3-ylmethyl, 2-Pyrimidin-2-ylpropyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Hydroxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -OH Gruppe.
  • Der Ausdruck "Hydroxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Hydroxygruppe, wie hierin verwendet, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Hydroxyalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Ethyl-4-hydroxyheptyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Niederalkyl", wie hierin verwendet ist eine Untergruppe von Alkyl und bezieht sich auf eine gerade- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe, enthaltend von 1–4 Kohlenstoffatome. Repräsentative Beispiele für Niederalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Mercapto", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -SH Gruppe.
  • Der Ausdruck "Nitro", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -NO2 Gruppe.
  • Die Ausdrücke "N-Schutzgruppe" oder "Stickstoffschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezieht sich auf solche Gruppen, die bestimmt sind zum Schutz einer Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktionen während synthetischer Verfahren. N-Schutzgruppen umfassen Carbamate, Amide, einschließlich solcher, enthaltend Heteroarylgruppen, N-Alkylderivate, Aminoacetalderivate, N-Benzylderivate, Iminderivate, Enaminderivate und N-Heteroatomderivate.
  • Bevorzugte N-Schutzgruppen sind Formyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, Triphenylmethyl (Trityl), t-Butyloxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Cbz) und dergleichen. Gewöhnlich verwendete N-Schutzgruppen sind bekannt gegeben in T.H. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2te Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991), welche hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen sind.
  • Der Ausdruck "-NZ1Z2", wie hierin verwendet, bezieht sich auf zwei Gruppen, Z1 und Z2, welche an den molekularen Stammanteil durch ein Stickstoffatom gebunden sind. Z1 und Z2 sind unabhängig gewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl. Repräsentative Beispiele für -NZ1Z2 schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Amino, Benzylamino, Methylamino, Acetylamino, Acetylmethylamino und dergleichen.
  • Der Ausdruck "(NZ1Z2)Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -NZ1Z2 Gruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für (NZ1Z2)Alkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Aminomethyl, Dimethylamiomethyl, 2(Amino)ethyl, 2-(Dimethylamino)ethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Oxo", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen =O Anteil.
  • Der Ausdruck "Oxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen -O- Anteil.
  • Der Ausdruck "Sulfinyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -S(O)- Gruppe.
  • Der Ausdruck "Sulfo", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -SO3H Gruppe.
  • Der Ausdruck "Sulfonat", wie hierin verwendet, bezieht sich auf -S(O)2OR96 Gruppe, worin R96 gewählt ist aus Alkyl, Aryl und Arylalkyl, wie hierin definiert.
  • Der Ausdruck "Sulfonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -SO2- Gruppe.
  • Der Ausdruck "Thio", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen -S- Anteil.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Stereoisomere existieren, worin asymmetrische oder chriale Zentren vorhanden sind. Die Stereoisomere sind "R" oder "S", abhängig von der Konfiguration von Substituenten um das chirale Kohlenstoffatom herum. Die vorliegende Erfindung zieht verschiedene Stereoisomere und Mischungen davon in Erwägung. Stereoisomere schließen Enantiomere und Diastereomere ein, und Mischungen von Enantiomeren oder Diastereomeren. Einzelne Stereoisomere von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können synthetisch aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden, welche asymmetrische oder chirale Zentren enthalten, oder durch die Herstellung von racemischen Mischungen gefolgt von der Trennung, was denjenigen mit durchschnittlichem Können im Fachgebiet wohl bekannt ist. Diese Verfahren der Trennung werden beispielhaft dargestellt durch (1) Anheften einer Mischung aus Enantiomeren an einen chiralen Hilfsstoff, Trennung der resultierenden Mischung von Diastereomeren durch Rekristallisation oder Chromatographie, und Freisetzen des optisch reinen Produkts von dem Hilfsstoff, oder (2) direkte Trennung der Mischung aus optischen Enantiomeren auf chiralen chromatographischen Säulen.
  • Eine bevorzugte Verbindung der Formel I ist das Derivat:
    5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,3,7,7-tetramethyl-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion.
  • Herstellung von Verbindungen der Erfindung
  • Die folgenden Schemata und Beispiele sollen als eine Veranschaulichung und nicht als eine Einschränkung des Schutzumfangs der Erfindung, wie in den angehängten Ansprüchen definiert, dienen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch eine Vielfalt an synthetischen Wegen hergestellt werden. Repräsentative Verfahren sind in Schemata 1–58 gezeigt. Desweiteren sind alle Zitierungen hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen.
  • Schema 1
    Figure 00190001
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (4), worin A, A', D, D', R1, R6, R7, R8, R9, m und n wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 1 beschrieben hergestellt werden. Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (I), Aldehyde der allgemeinen Formel (2) und Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (3) können in der Anwesenheit von Ammoniak unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol vereinigt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (4) bereit zu stellen.
  • Schema 2
    Figure 00200001
  • Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (9), worin R8, R9, und A wie in Formel I definiert sind, können hergestellt werden wie in Schema 2 beschrieben. Ester der allgemeinen Formel (6), worin A gewählt ist aus S oder NR2 und worin R2 wie in Formel I definiert ist, können mit Chloraceton alkyliert werden, um Ketoester der allgemeinen Formel (8) bereit zu stellen. Ketoester der allgemeinen Formel (8) können in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Kalium tert-Butoxid cyclisiert werden, um Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (9) bereit zu stellen. Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Ketoestern der allgemeinen Formel (8) kann auch verwendet werden. Säurechloride der allgemeinen Formel (7), worin A O ist, hergestellt wie beschrieben in (Terasawa, J. Org. Chem. (1977), 42, 1163–1169), können mit Dimethylzink in der Anwesenheit eines Palladiumkatalysators behandelt werden, um Ketoester der allgemeinen Formel (8) bereit zu stellen.
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (9) kann verwendet werden, wie in Schema 2 beschrieben. Alkine der allgemeinen Formel (10) können mit Methylbromacetat behandelt werden, um Ether der allgemeinen Formel (11) bereit zu stellen. Eine Base, wie zum Beispiel Natriumhydrid kann notwendig sein, wenn A O oder S ist. Alkine der allgemeinen Formel (11) können mit einem Katalysator, wie zum Beispiel Quecksilber(2)Acetat in der Anwesenheit einer katalytischen Menge von Schwefelsäure unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol behandelt werden, gefolgt von Behandlung mit wässeriger Säure, um Methylketone der allgemeinen Formel (12) bereit zu stellen. Methylketone der allgemeinen Formel (12) können mit einer Base, wie zum Beispiel Kalium tert-Butoxid behandelt werden, um Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (9) bereit zu stellen.
  • Alkine der allgemeinen Formel (10) worin A = O, können erworben werden oder hergestellt werden durch Reaktion einer nukleophilen Quelle von Acetylen, wie zum Beispiel einem Ethinylmagnesiumbromid oder Lithiumacetylid mit einem geeigneten Keton oder Aldehyd.
  • Chirale Alkine der allgemeinen Formel (10), worin A = O, können auch erworben werden oder erzeugt werden durch bekannte Verfahren (Midland, M. Tetrahedron (1984), 40, 1371–1380; Smith, R. J. Med. Chem. (1988), 31, 1558–1566) und dann verarbeitet werden, um chirale Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (9) bereit zu stellen.
  • Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (9) können auch hergestellt werden unter Verwendung der Verfahren, die in (Ziegler, J. Amer. Chem. Soc. (1973), 95, 7458–7464; Terasawa, T., Journal of Organic Chemistry 42 (1977) 1163); Fehnel, J. Amer. Chem. Soc., (1955), 77, 4241–4242; Morgan, J. Amer. Chem. Soc. (1957), 79, 422; und Er, Helv. Chim. Acta, (1992), 75, 2265–2269) beschrieben sind.
  • Schema 3
    Figure 00220001
  • Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (13), worin R6 und R7 wie in Formel I definiert sind, und A' gewählt ist aus O, S und NR3, worin R3 gewählt ist aus Alkoxyalkyl, Alkyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkyl, Heterocyclusalkyl, Hydroxyalkyl, -NZ1Z2 und (NZ1Z2)Alkyl, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl, können wie in Schema 3 beschrieben hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formeln (6A), (7A) und (10A) können verarbeitet werden wie in Schema 2 beschrieben, um Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (13) bereit zu stellen.
  • Schema 4
    Figure 00220002
  • Symmetrische Dihydropyridine der Formel (15), worin A = A', R6 = R8, und R7 = R9 und A, R1, R6 und R7 wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 4 beschrieben hergestellt werden. Zwei Äquivalente von Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (9) können mit Aldehyden der allgemeinen Formel (2) und einem Äquivalent von Ammoniak unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol behandelt werden, um symmetrische Dihydropyridine der allgemeinen Formel (15) bereit zu stellen.
  • Schema 5
    Figure 00230001
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (15), worin A, A', R1, R6, R7, R8, und R9 wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 5 beschrieben hergestellt werden. Eine der Dicarbonylkomponenten (9) oder (13) kann mit Ammoniak behandelt werden, gefolgt von der Zugabe von Aldehyden der allgemeinen Formel (2) und der anderen Dicarbonylverbindung (9) oder (13) unter Erhitzen, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (15) bereit zu stellen.
  • Wenn R6 und R7 nicht äquivalent sind, oder R8 und R9 nicht äquivalent sind, resultiert daraus eine Mischung aus Diastereomeren. Diese Diastereomere, ebenso wie Diastereomere, die in den folgenden Schemata beschrieben sind, können durch Verfahren, die denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, bekannt sind, getrennt werden.
  • Schema 6
    Figure 00230002
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (18), worin A, A', R1, R8, und R9 wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 6 beschrieben hergestellt werden. Eine der Dicarbonylkomponenten (9) oder (17) kann mit Ammoniak behandelt werden, gefolgt von der Zugabe von Aldehyden der allgemeinen Formel (2) und die anderen Dicarbonylverbindungen unter Erhitzen, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (18) bereit zu stellen. Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (17) können wie in d'Angelo, Tett. Lett. (1991), 32, 3063–3066 Nakagawa, Heterocycles (1979), 13, 477–495) beschrieben hergestellt werden.
  • Schema 7
    Figure 00240001
  • Ein alternatives Verfahren der Herstellung von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (4), worin A, A', D, D', R1, R6, R7, R8, R9, m und n wie in Formel I definiert sind, kann wie in Schema 7 beschrieben verwendet werden. Enamine der allgemeinen Formel (27) können mit Aldehyden (2) und Carbonylverbindungen (3) unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (4) bereit zu stellen.
  • Schema 8
    Figure 00250001
  • Enaminone der allgemeinen Formel (32) und (33), worin A, R8, und R9 wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 8 beschrieben hergestellt werden. Dicarbonylverbindungen (9) können mit einem Alkohol, wie zum Beispiel Ethylalkohol in der Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie zum Beispiel Para-Toluensulfonsäure behandelt werden, um Vinylether der allgemeinen Formel (30) und (31) bereit zu stellen, worin R Niederalkyl ist. Vinylether der allgemeinen Formel (30) und (31) können durch ein Trennungsverfahren, wie zum Beispiel Chromatographie getrennt werden. Vinylether der allgemeinen Formel (30) können mit Ammoniak in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol behandelt werden, um Enaminone der allgemeinen Formel (32) bereit zu stellen. Vinylether der allgemeinen Formel (31) können mit Ammoniak in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol behandelt werden, um Enaminone der allgemeinen Formel (33) bereit zu stellen.
  • Schema 9
    Figure 00260001
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (15) und (35), worin A, A', R1, R6, R7, R8 und R9 wie in Formel I definiert sind, kann verwendet werden wie in Schem 9 beschrieben. Enaminone der allgemeinen Formel (32) können mit Aldehyden der allgemeinen Formel (2) und Dicarbonylen der allgemeinen Formel (13) unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (15) und (35) bereit zu stellen.
  • Schema 10
    Figure 00260002
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (37) und (38), worin A, A', R1, R6, R7, R8 und R9 wie in Formel I definiert sind, kann verwendet werden, wie in Schema 10 beschrieben. Enaminone der allgemeinen Formel (33) können mit Aldehyden (2) und Dicarbonylen (13) unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (37) und (38) bereit zu stellen.
  • Schema 11
    Figure 00270001
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (42), worin A, R1, R8 und R9 und m wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 11 beschrieben hergestellt werden. Enaminone der allgemeinen Formel (32) können mit Aldehyden (2) und Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (40) unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin behandelt werden, um eine Mischung aus Hemiaminalen der allgemeinen Formel (41) und Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (42) bereit zu stellen. Hemiaminale (41) können mit Hitze in der Anwesenheit einer Säure, wie zum Beispiel HCl in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (42) bereit zu stellen.
  • Schema 12
    Figure 00270002
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (44), worin A, R1, R8 und R9 und m wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 12 beschrieben hergestellt werden. Enaminone der allgemeinen Formel (33) können wie in Schema 11 beschrieben verarbeitet werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (44) bereit zu stellen.
  • Schema 13
    Figure 00280001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (18), worin A, A', und R1, R8 und R9 wie in Formel I definiert sind, kann verwendet werden, wie in Schema 13 beschrieben. Enaminone der allgemeinen Formel (32) können mit Aldehyden (2) und Dicarbonylen der allgemeinen Formel (17) unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (18) bereit zu stellen. Ein zusätzlicher Erhitzungsschritt mit einer Säure, wie zum Beispiel HCl, kann erforderlich sein, um die Reaktion zur Vollständigkeit zu führen.
  • Schema 14
    Figure 00280002
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (50), worin A, A' und R1, R8 und R9 wie in Formel I definiert sind, kann wie in Schema 14 beschrieben verwendet werden. Enaminone der allgemeinen Formel (33) können wie in Schema 13 beschrieben verarbeitet werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (50) bereit zu stellen.
  • Schema 15
    Figure 00290001
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (56) und (57), worin A, R1, R3, R6, R7, R8, und R9 wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 15 beschrieben hergestellt werden. Enaminone der allgemeinen Formel (32) können mit Aldehyden (2) und Acetoacetaten der allgemeinen Formel (52), worin R Niederalkyl ist, behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (53) bereit zu stellen. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (53) können mit Bromierungsmitteln, wie zum Beispiel N-Bromsuccinimid oder Pyridiniumtribromid in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol, oder Chloroform behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (54) bereit zu stellen. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (54) können mit primären Aminen der allgemeinen Formel (55) oder Ammoniak unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (56) bereit zu stellen. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (54) können roh erhitzt werden oder in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Chloroform, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (57) bereit zu stellen.
  • Schema 16
    Figure 00300001
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (59) und (60), worin A, R1, R3, R6, R7, R8, R9 wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 16 beschrieben hergestellt werden. Enaminone der allgemeinen Formel (33) können wie in Schema 15 beschrieben verarbeitet werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (59) und (60) bereit zu stellen.
  • Schema 17
    Figure 00300002
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (4), worin A, A', D, D', R1, R6, R7, R8, R9 m und n wie in Formel I definiert sind, kann wie in Schema 17 beschrieben verwendet werden. Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (1) können mit Aldehyden der allgemeinen Formel (2) und Enaminonen der allgemeinen Formel (62) unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (4) bereit zu stellen.
  • Schema 18
    Figure 00310001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (42), worin A, R1, R8, R9 und m wie in Formel I definiert sind, kann wie in Schema 18 beschrieben verwendet werden. Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (9) können mit Aldehyden (2) und Aminocycloalkenonen der allgemeinen Formel (63) unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (42) bereit zu stellen. Ein zusätzlicher Erhitzungsschritt, mit einer Säure, wie zum Beispiel HCl kann erforderlich sein, um die Reaktion zur Vollständigkeit zu bringen. Aminocycloalkenonen der allgemeinen Formel (63) können kommerziell erworben werden, wie zum Beispiel 3-Amino-2-cyclohexen-1-on (Fluka) oder können hergestellt werden wie beschrieben in (Kikani, B. Synthesis, (1991), 2, 176).
  • Schema 19
    Figure 00310002
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (56) und (57), worin A, R1, R3, R6, R7, R8 und R9 wie in Formel I definiert sind, kann wie in Schema 19 beschrieben verwendet werden. Dione der allgemeinen Formel (9) können mit Aldehyden der allgemeinen Formel (2) und Aminocrotonaten der allgemeinen Formel (70), worin R Niederalkyl ist, behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (53) bereit zu stellen, welche wie in Schema 15 beschrieben verarbeitet werden können, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (56) und (57) bereit zu stellen. Aminocrotonate der allgemeinen Formel (70) können erzeugt werden aus der Reaktion von Acetoacetaten der allgemeinen Formel (52) mit Ammoniak.
  • Schema 20
    Figure 00320001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (4), worin A, A', D, D', R1, R6, R7, R8, R9, m und n wie in Formel I definiert sind, kann wie in Schema 20 beschrieben verwendet werden. Carbonyle der allgemeinen Formel (1) können mit α,β-ungesättigten Ketonen der allgemeinen Formel (72) in der Anwesenheit von Ammoniak unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (4) bereit zu stellen.
  • Enamine (74), welche mit Aldehyden der allgemeinen Formel (2) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel kondensiert werden können, um Sulfide der allgemeinen Formel (75) bereit zu stellen. Sulfide der allgemeinen Formel (75) können mit einem Oxidationsmittel, wie zum Beispiel Meta-Chlorperoxybenzoesäure zu Sulfoxiden der allgemeinen Formel (76) oxidiert werden. Sulfoxide der allgemeinen Formel (76) können mit Dicarbonylen der allgemeinen Formel (9) und einer Quelle von Ammoniak, wie zum Beispiel Ammoniak, Ammoniumacetat oder Ammoniumhydroxid unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethylalkohol oder einem ähnlichen alkoholischen Lösungsmittel, Acetonitril oder Dimethylformamid behandelt werden, um die Dihydropyridine der allgemeinen Formel (77) bereit zu stellen.
  • Schema 28
    Figure 00330001
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (81), worin A, A', R1, R8, R9 und m wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 28 beschrieben hergestellt werden. Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (79) können mit Aldehyden der allgemeinen Formel (2) unter Verwendung der Aldolreaktion behandelt werden, um Ketone der allgemeinen Formel (80) bereit zu stellen. Die Aldolreaktion und die Bedingungen für diese Umwandlung sind demjenigen die im Fachgebiet bewandert sind, wohl bekannt. Vorzugsweise können Ketone der allgemeinen Formel (80) hergestellt werden durch Umwandlung von (79) in ein Enamin von Morpholin, Pyrrolidin oder Piperidin, gefolgt von direkter Reaktion mit Aldehyden (2). Ketone der allgemeinen Formel (80) können mit Dionen der allgemeinen Formel (9) und Ammoniak behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (81) bereit zu stellen.
  • Schema 21
    Figure 00340001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (4), worin A, A', D, D', R1, R6, R7, R8, R9, m und n wie in Formel I definiert sind, kann wie in Schema 21 beschrieben verwendet werden. Enamine der allgemeinen Formel (27) können mit α,β-ungesättigten Ketonen der allgemeinen Formel (72) unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (4) bereit zu stellen.
  • Schema 22
    Figure 00340002
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (87), worin A, A', R1, D', R6, R7, R8, R9, m und n wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 22 beschrieben hergestellt werden. Carbonyle der allgemeinen Formel (85) können mit Aldehyden oder allgemeinen Formel (2) reagiert werden, um ein α,β-ungesättigte Ketonen der allgemeinen Formel (86) wie in (Eiden, Formel., Liebigs Ann. Chem., (1984), 11, 1759–1777) beschrieben bereit zu stellen. α,β-Ungesättigte Ketone der allgemeinen Formel (86) können mit Carbonylen der allgemeinen Formel (3) in der Anwesenheit von Ammoniak unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (87) bereit zu stellen.
  • Schema 23
    Figure 00350001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von der allgemeinen Formel (87), worin A, A', D, D', R1, R6, R7, R8, R9 m und n wie in Formel I definiert sind, kann wie in Schema 23 beschrieben verwendet werden. α,β-Ungesättigte Ketone der allgemeinen Formel (86) können mit Enaminen der allgemeinen Formel (62) unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (87) bereit zu stellen.
  • Schema 24
    Figure 00350002
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (90), worin A, A', R1, R6, R7, R8, R9 und m wie in Formel I definiert sind, kann wie in Schema 24 beschrieben erreicht werden. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (89), aus vorhergehenden Schemata, können reduziert werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (90) bereit zu stellen. Vorzugsweise kann diese Transformation erreicht werden durch Umwandlung von (89) zu dem Iminoether mit Trimethyl oder Triethyloxoniumtetrafluoroborat und Reduktion mit Natriumborhydrid. Alternativ kann das Carbonyl zu dem Thiocarbonyl umgewandelt werden, unter Verwendung von Lawesson's Reagenz. Entschwefelung des Thiocarbonyls kann erreicht werden mit Raney Nickel unter einer Wasserstoffatmosphäre. Entschwefelung kann auch erreicht werden durch Umwandlung der Sulfoniumspezies über Zugabe eines Alkylhalogenids, wie zum Beispiel Jodmethan und dann Reduktion mit Natriumborhydrid. Das Carbonyl kann auch zu dem Methylen reduziert werden, unter Bedingungen, die in (Lakhvich, F.A, et al., J. Org. Chem. USSR (Eng. Transl.) 25 (1989) 1493–1498) beschrieben sind.
  • Schema 25
    Figure 00360001
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (98), worin D, D', A', R1, R6, R7, R8, R9, m und n wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 25 beschrieben hergestellt werden. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (95), hergestellt wie in vorhergehenden Schemata beschrieben können mit Vinylchlorformiat behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (96) bereit zu stellen. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (96) können mit einer Säure, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure in einem erotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser oder Methanol unter Erhitzen behandelt werden, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (97) bereit zu stellen. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (97) können alkyliert werden, unter Verwendung von Standardchemie, die denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, bekannt, um Dihydropyridine der allgemeinen Formel (98) bereit zu stellen.
  • Schema 26
    Figure 00370001
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (103) und (104), worin A', D, D', R1, R6, R7, R8, R9, m und n wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 26 beschrieben hergestellt werden. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (95), hergestellt wie in vorhergehenden Schemata beschrieben, insbesondere Schemata 11 und 18, können debenzyliert werden, wie in Schema 25 beschrieben, und dann mit (8)-Phenylmentholchlorformiat, hergestellt aus (–)8-Phenylmenthol in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform behandelt werden oder mit (–)8-Phenylmentholchlorformiat direkt behandelt werden, um eine Mischung aus Diastereomerencarbamaten der allgemeinen Formel (101) und (102) zu erzeugen. Die Diastereomere (101) und (102) können durch Säulenchromatographie über Silikagel getrennt werden und dann mit HBr in Essigsäure behandelt werden, um die Enantiomeren Dihydropyridine der allgemeinen Formel (103) und (104) zu erzeugen.
  • Schema 27
    Figure 00380001
  • Enantiomere der allgemeinen Formel (108) und (109), worin A, A', D, D', R1, R6, R7, R8, R9, m und n wie in Formel I definiert sind, können als einzelne Enantiomere durch das in Schema 27 veranschaulichte Verfahren hergestellt werden. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (4) können mit einer Base, wie zum Beispiel Kalium tert-Butoxid in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF behandelt werden und das resultierende Anion kann mit dem (–)-8-Phenylmentholchlorformiat reagiert werden, um eine Mischung aus Diastereomerencarbamaten (106) und (107) zu erzeugen. Diese Diastereomere können durch Trennverfahren, die denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, bekannt sind, wie zum Beispiel Säulenchromatographie über Silikagel getrennt werden. Die einzelnen Carbamate (106) und (107) können mit Natriummethoxid in Methanol behandelt werden, um die einzelnen Enantiomere (108) bzw. (109) zu erzeugen.
  • Schema 28
    Figure 00390001
  • Meta, para-disubstituierte Aldehyde der allgemeinen Formel (115), worin R10 gewählt ist aus Alkyl, Haloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Alkoxy, Alkylthio, -NZ1Z2 und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl und R12 ist gewählt aus Nitro, Halo, und Alkylcarbonyl können gemäß dem Verfahren das in Schema 28 beschrieben ist, hergestellt werden. Ein para-substituiertes Aldehyd der allgemeinen Formel (114) oder das entsprechende Acetal geschützte Aldehyd der allgemeinen Formel (116), worin R gewählt ist aus Alkyl oder zusammen mit den Sauerstoffatomen, an welche sie angeheftet sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, worin 1,3-Dioxolane bevorzugt sind, kann Bedingungen einer elektrophilen aromatischen Substitutionsreaktion unterworfen werden, um Aldehyde der allgemeinen Formel (115) oder geschützte Aldehyde der allgemeinen Formel (117) bereit zu stellen. Bevorzugte Schutzgruppen für Verbindungen der allgemeinen Formel (116) und (117) schließen Dimethyl oder Diethylacetale oder die 1,3-Dioxolane ein. Diese Schutzgruppen können eingeführt und entfernt werden unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen, die im Gebiet der organischen Chemie bewandert sind, wohl bekannt sind. Die Entfernung der Schutzgruppe der Verbindungen der allgemeinen Struktur (117) liefert substituierte Aldehyde der allgemeinen Formel (115).
  • Schema 29
    Figure 00400001
  • Aldehyde der allgemeinen Formel (121), worin R10 gewählt ist aus Alkyl, Haloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Alkoxy, Alkylthio, -NZ1Z2, und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl und R12 ist gewählt aus Nitro, Halo und Alkylcarbonyl, können durch das in Schema 29 beschriebene Verfahren hergestellt werden. Ein meta-substituiertes Phenol (119) wird in das para-substituierte Salicylaldehyd (120) umgewandelt durch Reaktion mit einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydroxid und einem Reagenz, wie zum Beispiel Trichlormethan oder Tribrommethan, bekannt als die Reimer-Tiemann Reaktion. Ein alternatives Set von Reaktionsbedingungen schließt die Reaktion mit Magnesiummethoxid und Paraformaldehyd ein (Aldred, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1823). Das Aldehyd (120) kann Bedingungen einer elekrophilen aromatischen Substitutionsreaktion unterworfen werden, um meta-, para-disubstituierte Salicylaldehyde der allgemeinen Formel (121) bereit zu stellen.
  • Schema 30
    Figure 00400002
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von meta-, para-disubstituierten Salicylaldehyden der allgemeinen Formel (121), worin R10 gewählt ist aus Alkyl, Haloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Alkoxy, Alkylthio, -NZ1Z2, und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, und Formyl und R12 gewählt ist aus Nitro, Halo, und Alkylcarbonyl, kann wie in Schema 30 beschrieben verwendet werden. Ein meta-, para-disubstituiertes Phenol der allgemeinen Formel (123) kann mit einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydroxid und einem Reagenz, wie zum Beispiel Trichlormethan oder Tribrommethan reagiert werden, bekannt als die Reimer-Tiemann Reaktion, um disubstituierte Salicylaldehyde der allgemeinen Formel (121) bereit zu stellen. Ein alternatives Set von Reaktionsbedingungen schließt die Reaktion mit Magnesiummethoxid und Paraformaldehyd ein (Aldred, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1823).
  • Schema 31
    Figure 00410001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Benzaldehyden der allgemeinen Formel (115), worin R12 gewählt ist aus Alkyl, Haloalkyl, Chlorin, Fluorin, Haloalkoxy, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, -NZ1Z2, und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, und Formyl, und R12 gewählt ist aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkylthio, Alkylcarbonyl, und Formyl ist in Schema 31 beschrieben. Geschützte Benzaldehyde der allgemeinen Formel (125), worin Y gewählt ist aus Brom und Jod, und worin R gewählt ist aus Alkyl oder zusammen mit den Sauerstoffatomen, an welche es angeheftet ist, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet, worin 1,3-Dioxolane bevorzugt sind, können zu dem 3,4-disubstituierten geschützten Benzaldehyde der allgemeinen Formel (117) umgewandelt werden, über Umwandlung in ein intermediäres Lithio- oder Magnesioderivat, gefolgt von Reaktion mit einem geeigneten Elektrophil, wie zum Beispiel einem Aldehyd, Dialkyldisulfid, einem Weinreb Amid, Dimethylformamid, einem Alkylhalid oder ähnlichem. Entschützung der geschützten Benzaldehyde der allgemeinen Struktur (117) liefert Benzaldehyde der allgemeinen Formel (115).
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Benzaldehyden der allgemeinen Formel (115), worin R12 gewählt ist aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Chlor, Fluor, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy und Alkylthio, und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, und Formyl, und R10 gewählt ist aus Alkyl, Alkinyl, Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano und dergleichen, ist auch in Schema 31 beschrieben. Geschützte Benzaldehyde der allgemeinen Formel (125), worin Y gewählt ist aus Brom, Jod und Triflat, und worin R gewählt ist aus Alkyl oder zusammen mit den Sauerstoffatomen an welche sie angeheftet sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, worin 1,3-Dioxolane bevorzugt sind, können mit einem geeigneten Zinn, Boronsäure, Alkin, oder ungesättigtem Halogenidreagenz in der Anwesenheit eines Katalysators, wie zum Beispiel einem Palladiumkatalysator unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid behandelt werden, um eine Kopplungsreaktion zu bewirken, die geschützte Benzaldehyde der allgemeinen Formel (117) liefert. Entschützung des Acetals der allgemeinen Formel (117) liefert Benzaldehyde der allgemeinen Formel (115).
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Benzaldehyden der allgemeinen Formel (115), worin R12 gewählt ist aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Chlorin, Fluorin, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy und Alkylthio und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, und Formyl, und R10 gewählt ist aus Alkyl, Alkinyl, Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano und dergleichen, ist auch in Schema 31 beschrieben. Benzaldehyde der allgemeinen Formel (126) können mit einem geeigneten Zinn, Boronsäure, Alkin, oder ungesättigten Halogenidreagenz in der Anwesenheit eines Katalysators, wie zum Beispiel einem Palladiumkatalysator unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid reagiert werden, um eine Kopplungsreaktion zu bewirken, die Aldehyde der allgemeinen Formel (115) liefert.
  • Schema 32
    Figure 00430001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Benzaldehyden der allgemeinen Formel (115), worin R10 gewählt ist aus Alkyl, Haloalkyl, Chlor, Fluor, Haloalkoxy, Alkoxy, Alkylthio, -NZ1Z2, und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, und Formyl, R12 gewählt ist aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl und Formyl, kann verwendet werden, wie in Schema 32 beschrieben. Geschützte Benzaldehyde der allgemeinen Formel (128), worin Y gewählt ist aus Brom und Jod, und worin R gewählt ist aus Alkyl oder zusammen mit den Sauerstoffatomen, an welche sie angeheftet sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, worin 1,3-Dioxolane bevorzugt sind, kann in das 3,4-disubstituierte geschützte Benzaldehyde der allgemeinen Formel (117) umgewandelt werden, über Umwandlung in ein intermediäres Lithio- oder Magnesioderivat, gefolgt von der Reaktion mit einem geeigneten Dlektrophil, wie zum Beispiel einem Aldehyd, Dialkyldisulfid, einem Weinreb Amid, Dimethylformamid, einem Alkylhalogenid oder ähnlichem. Entschützung von geschütztem Benzaldehyden der allgemeinen Struktur (117) liefert Benzaldehyde der allgemeinen Formel (115).
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Benzaldehyden der allgemeinen Formel (115), worin R10 gewählt ist aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Chlor, Fluor, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy, und Alkylthio, und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, und Formyl, und R12 gewählt ist aus Alkyl, Alkinyl, Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano und dergleichen, ist auch in Schema 32 beschrieben. Geschützte Benzaldehyde der allgemeinen Formel (128), worin Y gewählt ist aus Brom, Jod, und Triflat, und worin R gewählt ist aus Alkyl oder zusammen mit den Sauerstoffatomen, an welche sie angeheftet sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, worin 1,3-Dioxolane bevorzugt sind, kann mit einem geeigneten Zinn, Boronsäure, Alkin, oder ungesättigten Halogenidreagenz in der Anwesenheit eines Katalysators, wie zum Beispiel einem Palladiumkatalysator unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid behandelt werden, um eine Kopplungsreaktion zu bewirken, die geschützte Benzaldehyde der allgemeinen Formel (117) liefert. Entschützung des Acetals der allgemeinen Formel (117) liefert Benzaldehyde der allgemeinen Formel (115).
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Benzaldehyden der allgemeinen Formel (115), worin R10 gewählt ist aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Chlor, Fluor, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy und Alkylthio, und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, und Formyl, und R12 gewählt ist aus Alkyl, Alkinyl, Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano und dergleichen, ist auch in Schema 32 beschrieben. Benzaldehyde der allgemeinen Formel (129) können mit einem geeigneten Zinn, Boronsäure, Alkin, oder ungesättigten Halogenidreagenz in der Anwesenheit eines Katalysators, wie zum Beispiel einem Palladiumkatalysator unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid behandelt werden, um eine Kopplungsreaktion zu bewirken, die Aldehyde der allgemeinen Formel (115) liefert.
  • Schema 33
    Figure 00450001
  • Benzaldehyde der allgemeinen Formel (131), worin R10 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy, Alkylthio, -NZ1Z2, und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, und Formyl, und R13 gewählt ist aus Alkyl, Arylalkyl und Haloalkyl, worin bevorzugte Haloalkylgruppen gewählt sind aus Difluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und Bromdifluormethyl, können wie in Schema 33 beschrieben hergestellt werden. 3-Hydroxybenzaldehyd der allgemeinen Formel (130) kann mit geeigneten Alkylierungsreagenzien behandelt werden, wie zum Beispiel Benzylbromid, Jodmethan, 2-Jodo-1,1,1-trifluorethan, Chlordifluormethan oder Dibromdifluormethan in der Anwesenheit von Base, wie zum Beispiel Kaliumcarbonat, Kalium tert-Butoxid oder Natrium tert-Butoxid, um Benzaldehyde der allgemeinen Formel (131) bereit zu stellen. Die Synthese von nützlichen 3-Hydroxybenzaldehyden der allgemeinen Formel (130) kann in den folgenden Literaturreferenzen gefunden werden: J. Chem. Soc. (1923), 2820; J. Med. Chem. (1986), 29, 1982; Monatsh. Chem. (1963), 94, 1262; Justus Liebigs Ann. Chem. (1897), 294, 381; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990), 315; Tetrahedron Lett. (1990), 5495; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1981), 2677.
  • Schema 34
    Figure 00460001
  • Benzaldehyde der allgemeinen Formel (133), worin R12 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Halo, Haloalkoxy; Nitro, Alkoxy, Alkylthio, -NZ1Z2, und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, und Formyl und R13 gewählt ist aus Alkyl, Arylalkyl, und Haloalkyl, worin bevorzugte Haloalkylgruppen gewählt sind aus Difluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, und Bromdifluormethyl, können wie in Schema 34 beschrieben hergestellt werden. 4-Hydroxybenzaldehyde der allgemeinen Formel (132) können mit geeigneten Alkylierungsreagenzien, wie zum Beispiel Benzylbromid, Jodmethan, 2-Jodo-1,1,1-Trifluorethan, Chlordifluormethan oder Dibromdifluormethan, in der Anwesenheit von Base, wie zum Beispiel Kaliumcarbonat, Kalium tert-Butoxid oder Natrium tert-Butoxid behandelt werden, um Benzylaldehyde der allgemeinen Formel (133) bereit zu stellen. Die Synthese von nützlichen 4-Hydroxybenzaldehyden der allgemeinen Formel (132) kann in den folgenden Literaturreferenzen gefunden werden: Angyal, J. Chem. Soc. (1950), 2141; Ginsburg, J. Am. Chem. Soc. (1951), 73, 702; Claisen, Justus Liebigs Ann. Chem. (1913), 401, 107; Nagao, Tetrahedron Lett. (1980), 21, 4931; Ferguson, J. Am. Chem. Soc. (1950), 72, 4324; Barnes, J. Chem. Soc. (1950), 2824; Villagomez-Ibarra, Tetrahedron (1995), 51, 9285; Komiyama, J. Am. Chem. Soc. (1983), 105, 2018; DE 87255 ; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 469; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 1641.
  • Schema 35
    Figure 00470001
  • Ein alternatives Verfahren für die Einführung von Substituenten an der 3-Position von Benzaldehyden der allgemeinen Formel (115), worin R10 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy, Alkylthio, und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl, kann wie in Schema 35 beschrieben verwendet werden. Dieses Verfahren, auch bekannt als die Sandmeyer Reaktion schließt die Umwandlung von 3-Aminobenzaldehyden der allgemeinen Formel (135) in ein intermediäres Diazoniumsalz mit Natriumnitrit ein. Die Diazoniumsalze können mit einer Brom- oder Jodquelle behandelt werden, um das Bromid oder Jodid bereit zu stellen. Die Sandmeyer Reaktion und Bedingungen zur Bewirkung der Umwandlung sind denjenigen, die im Gebiet der organischen Chemie bewandert sind, wohl bekannt. Um diese Transformation erfolgreich auszuführen, kann es unter bestimmten Umständen vorteilhaft sein, die Sandmeyer Reaktion an einem geschützten Aldehyd durchzuführen. Die Typen der R12 Substituenten, die in dieser Art und Weise eingeführt werden können, schließen Cyano, Hydroxy oder Halo ein. Um diese Transformation erfolgreich durchzuführen, kann es unter bestimmten Umständen vorteilhaft sein, die Sandmeyer Reaktion an einem geschützten Aldehyd durchzuführen. Das resultierende Jodid oder Bromid kann dann mit ungesättigten Halogeniden, Boronsäuren oder Zinnreagenzien in der Anwesenheit eines Palladiumkatalysators wie zum Beispiel Tetrakis(Triphenylphosphin)palladium (0) behandelt werden, um Benzaldehyde der allgemeinen Formel (115) bereit zu stellen. Die Diazoniumsalze können auch direkt mit ungesättigten Halogeniden, Boronsäuren oder Zinnreagenzien in der Anwesenheit eines Palladiumkatalysators, wie zum Beispiel Tetrakis(Triphenylphsophin)palladium (0) behandelt werden, um Benzaldehyde der allgemeinen Formel (115) bereit zu stellen.
  • Schema 36
    Figure 00480001
  • Ein alternatives Verfahren für die Einführung von Substituenten an der 4-Positin von Benzylaldehyden der allgemeinen Formel (115), worin R12 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, halo, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy, Alkylthio, und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl, kann wie in Schema 36 beschrieben verwendet werden. Dieses Verfahren auch bekannt als die Sandmeyer Reaktion, schließt die Umwandlung von 4-Aminobenzaldehyden der allgemeinen Formel (136) in ein intermediäres Diazoniumsalz mit Natriumnitrit, und dann behandeln der Diazoniumsalze in einer ähnlichen Art und Weise, wie der die in Schema 35 beschrieben ist, ein. Die Typen von R10 Substituenten, die in dieser Art und Weise eingeführt werden können, schließen Cyano, Hydroxy, oder Halo ein. Die Sandmeyer Reaktion und Bedingungen zur Erzielung der Transformation, sind denjenigen die im Gebiet der organischen Chemie bewandert sind, wohl bekannt. Um diese Transformation erfolgreich auszuführen, kann es unter bestimmten Umständen vorteilhaft sein, die Sandmeyer Reaktion an einem geschützten Aldehyd durchzuführen.
  • Schema 37
    Figure 00490001
  • 4-Brom-3-(trifluormethoxy)benzaldehyd oder 4-Chlor-3-(trifluormethoxy)benzaldehyd kann hergestellt werden, wie in Schema 37 beschrieben. Das kommerziell erhältliche 4-Brom-2-(trifluormethoxy)anilin kann an der Aminogruppe mit einer geeigneten N-Schutzgruppe, die denjenigen, die im Gebiet der organischen Chemie bewandert sind, wohl bekannt ist, wie zum Beispiel Acetyl oder tert-Butoxycarbonyl geschützt werden. Das Brom kann dann zu dem Lithio- oder Magnesioderivat umgewandelt werden und direkt mit Dimethylformamid reagiert werden, um das 4-Amino-geschützte 3-(Trifluormethoxy)benzaldehydderivat bereit zu stellen. Entfernung der N-Schutzgruppe, gefolgt von Umwandlung des Amins in ein Bromid oder Chlorid über das Sandmeyer Verfahren von Schema 35, gefolgt von Hydrolyse des Dioxolans, liefert 4-Brom-3-(trifluormethoxy)benzaldehyd oder 4-Chlor-3-(trifluormethoxy)benzaldehyd.
  • Schema 38
    Figure 00490002
  • 4-Trifluormethylbenzaldehyde der allgemeinen Formel (138), worin X gewählt ist aus Cyano, Nitro und Halo, können gemäß dem Verfahren von Schema 38 hergestellt werden. 4-Trifluormethylbenzoesäure wird zuerst nitriert, unter Verwendung von geeigneten Bedingungen, die in der Literatur wohl bekannt sind, wie zum Beispiel Salpetersäure mit Schwefelsäure, und die Carbonsäuregruppe wird mit Boran reduziert, um 3-Nitro-4-trifluormethylbenzylalkohol bereit zu stellen. 3-Nitro-4-trifluormethylbenzylalkohol kann direkt zu 3-Nitro-4-trifluormethylbenzaldehyd oxidiert werden durch Oxidation mit typischen Reagenzien, wie zum Beispiel Mangandioxid. Alternativ kann 3-Nitro-4-trifluormethylbenzylalkohol zu dem entsprechenden Anilin reduziert werden, unter Verwendung von irgendeiner der Vielzahl von unterschiedlichen Bedingungen zur Erzielung dieser Transformation, unter welchen ein bevorzugtes Verfahren die Hydrierung über einem Palladiumkatalysator ist. Das Anilin kann entweder zu einem Halo- oder einem Cyanosubstituenten umgewandelt werden unter Verwendung der Sandmeyer Reaktion, die in Schema 35 beschrieben ist, wodurch Benzylalkohole der allgemeinen Struktur (137) bereit gestellt werden. Benzylalkohole der allgemeinen Formel (137) können oxidiert werden unter Verwendung von Bedingungen, die denjenigen die im Fachgebiet bewandert sind, wohl bekannt sind, wie zum Beispiel Mangandioxid oder Swern Bedingungen, um Benzylaldehyde der allgemeinen Formel (138) bereit zu stellen.
  • Für bestimmte aromatische Ringsubstitutionen von R1 für Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist es vorzuziehen, Transformationen der aromatischen Ringsubstitutionen zu bewirken, nach dem das Aldehyd in die Kernstruktur der vorliegenden Erfindung eingeführt wurde. Als solche können Verbindungen der vorliegenden Erfindung weiter transformiert werden zu anderen unterschiedlichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Diese Transformationen schließen Stille, Suzuki und Heck Kopplungsreaktionen ein, welche alle denjenigen, die im Fachgebiet der organischen Chemie bewandert sind, wohl bekannt sind. Unten gezeigt sind einige repräsentative Verfahren von solchen Transformationen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu anderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Schema 39
    Figure 00510001
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (141), worin A, A', D, D', R6, R7, R8, R9, m und n wie in Formel I definiert sind, R10 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Chlorin, Fluorin, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy und Alkylthio und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, und Formyl, R11 gewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Haloalkoxy und Arylalkoxy, R12 gewählt ist aus Alkyl, Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano und dergleichen, können wie in Schema 39 beschrieben hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (140), worin X gewählt ist aus Brom, Jod, und Triflat, werden mit einer tert-Butoxycarbonyl (Boc) Gruppe unter Verwendung von Standardverfahren geschützt. Das aromatische Bromid, Jodid oder Triflat kann mit einem geeigneten Zinn, Boronsäure, oder ungesättigten Halogenidreagenz in der Anwesenheit eines Palladiumkatalysators unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid behandelt werden, um eine Kopplungsreaktion zu bewirken, die die Hydropyridine der allgemeinen Formel (141) bereit stellt. Die Bedingungen für diese Transformation bewirken auch die Entfernung der Boc-Schutzgruppe.
  • Schema 40
    Figure 00520001
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (144), worin A, A', D, D', R6, R7, R8, R9, m und n wie in Formel I definiert sind, R10 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkxylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Chlor, Fluor, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy, Alkylthio und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, und Formyl, R11 gewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Haloalkoxy und Arylalkoxy, R12 gewählt ist aus Alkyl, Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano und dergleichen, können wie in Schema 40 beschrieben hergestellt werden. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (143), worin X gewählt ist aus Brom, Jod und Triflat, können mit einer tert-Butoxycarbonyl (Boc) Gruppe unter Verwendung von Standardverfahren geschützt werden. Das aromatische Bromid, Jodid oder Triflat kann mit einem geeigneten Zinn, Boronsäure, oder ungesättigten Halogenidreagenz in der Anwesenheit eines Palladiumkatalysators unter Erhitzen in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylformamid reagiert werden, um eine Kopplungsreaktion zu bewirken, die Dihydropyridine der allgemeinen Formel (144) bereit stellt. Die Bedingungen für diese Transformation bewirken auch die Entfernung der Boc-Schutzgruppe.
  • Schema 41
    Figure 00530001
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (147), worin A, A', D, D', R6, R7, R8, R9, m und n wie in Formel I definiert sind, R10 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Aryl, heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Chlor, Fluor, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy, Alkylthio, und -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, und Formyl, und R11 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkoxy, Haloalkoxy, und Arylalkoxy, können wie in Schema 41 beschrieben hergestellt werden. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (140), worin X gewählt ist aus Brom, Jod und Triflat können mit einer tert-Butoxycarbonyl (Boc) Gruppe unter Verwendung von Standardverfahren geschützt werden. Das aromatische Bromid, Jodid, oder Triflat kann mit einem geeigneten Halozinkreagenz in der Anwesenheit eines Palladiumkatalysators unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid behandelt werden, um eine Kopplungsreaktion zu bewirken, die Dihydropyridine der allgemeinen Formel (147) liefert. Die Bedingungen für diese Transformation bewirken auch die Entfernung der Boc-Schutzgruppe. Die Typen von meta-Substituenten, die in dieser Art eingeführt werden können, schließen Trihalopropenyl und genauer die Trifluorpropenylgruppe ein.
  • Schema 42
    Figure 00540001
  • Dihydropyridine der allgemeinen Formel (150), worin A, A', D, D', R6, R7, R8, R9, m und n wie in Formel I definiert sind, R10 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Haloalkyl, Chlor, Fluor, Haloalkoxy, Nitro, Alkoxy, Alkylthio, -C(O)NZ1Z2, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl, R11 gewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Haloalkoxy und Arylalkoxy, können wie in Schema 42 beschrieben hergestellt werden. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (143), worin X gewählt ist aus Brom, Jod und Triflat können mit einer tert-Butoxycarbonyl (Boc) Gruppe unter Verwendung von Standardverfahren geschützt werden. Das aromatische Bromid, Jodid oder Triflat kann mit einem geeigneten Halozinkreagenz in der Anwesenheit eines Palladiumkatalysators unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid behandelt werden, um eine Kopplungsreaktion zu bewirken, die Dihydropyridine der allgemeinen Formel (150) liefert. Die Bedingungen für diese Transformation bewirken auch die Entfernung der Boc-Schutzgruppe. Die Typen von para-Substituenten, die in dieser Art und Weise eingeführt werden können, schließen Trihalopropenyl und genauer die Trifluorpropenylgruppe ein.
  • Schema 43
    Figure 00550001
  • Dicarbonylpyrane der allgemeinen Formel (165), worin R8 und R9 wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 43 beschrieben hergestellt werden. (Trimethylsilyl)acetylen kann mit einer Base, wie zum Beispiel n-Butyllithium, Methyllithium oder Ethylmagnesiumbromid in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran deprotoniert werden und dann mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel (160) behandelt werden, um Propargylalkohole der allgemeinen Formel (161) bereit zu stellen. Propargylalkohole der allgemeinen Formel (161) können mit einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydrid behandelt werden und dann mit Methylbromacetat in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran behandelt werden, um Alkine der allgemeinen Formel (162) bereit zu stellen. Alkine der allgemeinen Formel (162) können mit einer Base, wie zum Beispiel Lithiumdiisopropylamid oder Lithium bis (Trimethylsilyl)amid behandelt werden und dann mit einem Alkylierungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkylhalogenid, Alkyltriflat oder dergleichen in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran behandelt werden, um Alkine der allgemeinen Formel (163) bereit zu stellen. Alkine der allgemeinen Formel (163) können mit einer Quelle von Quecksilber (II), wie zum Beispiel Quecksilber(II)Acetat in der Anwesenheit von Säure in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol behandelt werden, gefolgt von einer Behandlung mit wässeriger Säure, um Methylketone der allgemeinen Formel (164) bereit zu stellen. Methylketone der allgemeinen Formel (164) können mit einer Base, wie zum Beispiel Kalium tert-Butoxid behandelt werden, um Dicarbonylpyrane der allgemeinen Formel (165) bereit zu stellen. Dicarbonylpyrane der allgemeinen Formel (165) können wie in den vorhergehenden Schemata verarbeitet werden, um Verbindungen der vorliegenden Erfindung bereit zu stellen.
  • Propargylalkohole der allgemeinen Formel (161) können in einzelne Enantiomere getrennt werden, wie beschrieben in (Burgess, J. Amer. Chem. Soc. (1990), 112, 7434–7435; Burgess, J. Amer. Chem. Soc. (1991), 113, 6129–6139; Takano, Synthesis (1993), 12, 1253–1256; und Allevi, Tetrahedron Assymmetry (1997), 8, 93–100). Einzelne Enantiomere der allgemeinen Formel (161) können wie in Schema 43 beschrieben verarbeitet werden, um enantiomerisch reine Dicarbonylpyrane der allgemeinen Formel (165) bereit zu stellen.
  • Schema 44
    Figure 00560001
  • Dicarbonylpiperidine der allgemeinen Struktur (173), worin R8 und R9 wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 44 beschrieben hergestellt werden. Propargylalkohole der allgemeinen Formel (161) aus Schema 43 können in Amine der allgemeinen Formel (170) unter Mitsunobu Bedingungen direkt unter Verwendung von Ammoniak oder indirekt durch ein Azid oder ein Phthalimidintermediat umgewandelt werden, wie beschrieben in (Holmes, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1991), 12, 3301–3306; Tabor, J. Chem. Soc., Chem. Comm. (1989), 15, 1025–1027; Cossy, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7, 1699–1700; Mukai, Tett. Lett. (1991), 32, 7553–7556; und Mukai, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1993), 5, 563–572). Amine der allgemeinen Formel (170) können mit Methylbromacetat behandelt werden, um Aminoester der allgemeinen Formel (171) bereit zu stellen. Aminoester der allgemeinen Formel (171) können benzyliert werden unter Verwendung eines Benzylierungsmittels, wie zum Beispiel Benzylbromid in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, um Ester der allgemeinen Formel (172) bereit zu stellen. Ester der allgemeinen Formel (172) können wie in Schema 43 beschrieben verarbeitet werden, um Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (173) bereit zu stellen. Dicarbonylpiperidine der allgemeinen Struktur (173) können wie in den vorhergehenden Schemata beschrieben verwendet werden, um Verbindungen der vorliegenden Erfindung bereit zu stellen.
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Struktur (173) können wie in Schema 44 beschrieben verwendet werden. Propargylalkohole der allgemeinen Formel (161) aus Schema 43 können mit Methansulfonylchlorid oder dergleichen behandelt werden, um ein intermediäres Sulfonat bereit zu stellen, welches weiter mit einem N-Benzyl-geschützten Aminosäureester der allgemeinen Formel (174) behandelt werden kann, um Ester der allgemeinen Formel 175 bereit zu stellen, wie beschrieben in (Olsson, Acta chem. Scand. Ser. B (1979), 33, 679–684; eri, Gazz. Chim. Ital. (1994), 124, 241–248; Imada, J. Org. Chem, (1983), 26, 1036–1042; Sahlberg, J. Med. Chem. (1983), 26, 1036–1042; Bates, Tetrahedron (1995), 51, 12939–12954). Viele N-Benzyl-geschützte Aminosäureester der allgemeinen Formel (174) sind in der Literatur bekannt und können enantiomerisch rein synthetisiert werden. Ester der allgemeinen Formel 175 können wie in Schema 43 beschrieben, verarbeitet werden, um Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Struktur (173) bereit zu stellen.
  • Chirale Dicarbonylpiperidine der allgemeinen Formel (173) können wie in Schema 44 beschrieben hergestellt werden. Enantiomerisch reine Propargylalkohole der allgemeinen Formel (161) können verarbeitet werden, um enantiomerisch reine Dicarbonylpiperidine der allgemeinen Struktur (173) bereit zu stellen. Enantiomerisch reine N-Benzyl-geschützte Aminosäureester der allgemeinen Formel (174) können verarbeitet werden, um enantiomerisch reine Dicarbonylpiperidine der allgemeinen Struktur (173) bereit zu stellen.
  • Schema 45
    Figure 00580001
  • Dicarbonylthiopyrane der allgemeinen Struktur (181), worin R8 und R9 wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 45 beschrieben hergestellt werden. Propargylalkohole der allgemeinen Formel (161) aus Schema 43 können in die entsprechenden Chloride unter Verwendung von Chlorierungsmitteln, die denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, wohl bekannt sind, wie zum Beispiel Phosphoroxychlorid, umgewandelt werden, und dann mit einer Quelle von Schwefel, wie zum Beispiel Natriumhydrogensulfid behandelt werden, um Thiole der allgemeinen Formel (180) bereit zu stellen, wie beschrieben in (Komasov, Bull. Acad. Sci. USSR. Div. Chem. Sci. (Engl. Trans.) (1963), 81–85). Thiole der allgemeinen Struktur (180) können wie in Schema 43 beschrieben verarbeitet werden, um Dicarbonylthiopyrane der allgemeinen Struktur (181) bereit zu stellen. Dicarbonylthiopyrane der allgemeinen Struktur (181) können wie in den vorhergehenden Schemata beschrieben verarbeitet werden, um Verbindungen der vorliegenden Erfindung bereit zu stellen.
  • Alternativ können Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (181) unter Verwendung von Verfahren wie beschrieben in (Bergel, Nature(London) (1945), 155, 481) hergestellt werden.
  • Schema 46
    Figure 00590001
  • Enaminone der allgemeinen Formel (184) und (185) können wie in Schema 46 beschrieben hergestellt werden. Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Struktur (183) können wie in Schema 8 beschrieben verarbeitet werden, um Enaminone der allgemeinen Formel (184) und (185) bereit zu stellen. Enaminone der allgemeinen Formel (184) und (185) können wie in den vorhergehenden Schemata beschrieben verarbeitet werden, um Verbindungen der vorliegenden Erfindung bereit zu stellen.
  • Zusätzlich zu der Verwendung der Verfahren, die in Schemata 26 und 27 veranschaulicht sind, können einzelne Enantiomere von Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch durch chirale Chromatographie getrennt werden.
  • Beispiel 1
  • 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,3,7,7-tetramethyl-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion
  • Beispiel 1A
  • Methyl [(1,1-Dimethyl-2-propinyl)oxy]acetat
  • Eine mechanisch gerührte Suspension von Natriumhydrid (10,0 g, 0,25 mol) in THF (170 ml) bei 0°C unter N2 Gas wurde tropfenweise mit einer Lösung von 2-Methyl-2-butyn-2-ol (29,1 ml, 0,30 mol) in THF (70 ml) behandelt. Nach Rühren bei 0°C für 1 Stunde, wurde die Reaktionsmischung bei 0°C mit einer Lösung von Methylbromacetat (35,5 ml, 0,38 mol) in THF (100 mmol) behandelt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur über Nacht, wurde die Reaktionsmischung in 1M HCl (300 ml) abgelöscht und mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über Na2SO4 getrocknet und auf die Hälfte des Volumens konzentriert. Der Rückstand wurde durch Vakuumdestillation (Kp. 118–120°C/20 mmHg) destilliert, um die Titelverbindung (10,0 g) zu liefern.
    1H NMR(CDCl3) δ 1.52(s, 6H), 2.47(s, 1H), 3.77(s, 3H), 4.25(s, 2H).
  • Beispiel 1B
  • Methyl(1,1-Dimethyl-2-oxopropoxy)acetat
  • Das Produkt aus Beispiel 1A (10,0 g, 64 mmol) in Methanol (320 ml) wurde mit Quecksilber(II)Acetat (2,0 g, 6,4 mmol) und Schwefelsäure (0,5 ml) behandelt. Nach Erhitzen unter Rückfluss für 1,5 Stunden, wurde der Mischung erlaubt sich auf Umgebungstemperatur abzukühlen, sie wurde auf ein Volumen von 100 ml konzentriert, in 1N HCl (300 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 × 300 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit wässerigem NaHCO3 gewaschen, mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung (10,3 g) zu liefern.
    1H NMR(CDCl3) δ 1.34(s, 6H), 2.25(s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.01(s, 2H).
  • Beispiel 1C
  • 2,2-Dimethyl-2H-pyran-3,5(4H, 6H)-dion
  • Eine Lösung von Kalium tert-Butoxid (1M in tert-Butanol, 12,1 ml, 12,1 mmol) in Diethylether (7,5 ml) bei 0°C unter N2 Gas wurde mit einer Lösung des Produkts aus Beispiel 1B in Diethylether (3 ml) behandelt. Nach 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung in 2N HCl (25 ml) abgelöscht und mit Diethylether (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, zu einem Öl konzentriert, mit 10% Dichlormethan in Hexan (5 ml) behandelt und in den Gefrierapparat für 1 Stunde gestellt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit einer kalten Lösung von 10% Dichlormethan in Hexan gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (431 mg) zu liefern.
    1H NMR(CDCl3) δ 1.25(s, 6H), 4.16(s, 2H), 5.20(s, 1H), 11.70(s, 1H).
  • Beispiel 1D
  • 5-Amino-2,2-dimethyl-2H-pyran-3(6H)-on
  • Das Produkt aus Beispiel 1C (1,5 g, 11 mmol) in Ethanol (40 ml) wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (0,4 ml) behandelt, unter Rückfluß für 4 Stunden erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit 2M Ammoniak in Ethanol (50 ml) behandelt, bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 10% Methanol in Dichlormethan, um die Titelverbindung (1,0 g) zu liefern.
  • Beispiel 1E
  • 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,3,7,7-tetramethyl-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H, 9H)-dion
  • Das Produkt aus Beispiel 1C (0,20 g, 1,4 mmol), das Produkt aus Beispiel 66D (0,20 g, 1,4 mmol) und 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,30 g, 1,4 mmol) wurden wie in Beispiel 29 beschrieben verarbeitet, um die Titelverbindung (0,20 g) zu liefern.
    1H NMR(DMSO-d6) δ 1.15(s, 6H), 1.25(s, 6H), 4.49(s, 4H), 4.81(s, 1H), 7.24(m, 2H), 7.39(m, 1H), 9.94(s, 1H);
    MS(APCI+) m/z 450(M + H)+;
    Anal. Calcid for C21H21BrFNO4: C, 56.01; H, 4.70; N, 3.11. Found: C, 55.67; H, 4.59; N, 2.99.
  • Bestimmung der Kaliumkanalöffnungsaktivität Membran-Hyperpolarisationsassys
  • Verbindungen wurden auf ihre Kaliumkanalöffnungsaktivität bewertet unter Verwendung von primären kultivierten Guinea-Schwein-Harnblasen (GPB) Zellen.
  • Für die Präparierung von glatten Harnblasenmuskelzellen wurden Harnblasen von männlichen Guinea-Schweinen (Hartley, Charles River, Wilmington, MA) mit einem Gewicht von 300–400 Gramm (g) entfernt und in eiskalte Ca2+-freie Krebslösung gegeben (Zusammensetzung, millimolar (mM): KCl, 2,7; KH2PO4, 1,5; NaCl, 75; Na2HPO4, 9,6; Na2HPO4·7H2O, 8; MgSO4, 2; Glukose, 5; HEPES, 10; pH 7,4). Die Zellen wurden durch enzymatische Dissociation isoliert (Klockner, U. und Isenberg, G., Pflugers Arch. (1985), 405, 329–339). Die Blase wurde in kleine Abschnitte geschnitten und 5 Millilitern (ml) der Krebslösung, die 1 Milligramm pro Milliliter (mg/ml) von Kollagenase (Sigma, St. Louis, MO) und 0,2 mg/ml von Pronase (Calbiochem, La Jolla, Ca) enthielt, unter kontinuierlichem Rühren in einem Zellinkubator für 30 Minuten inkubiert. Die Mischung wurde dann bei 1300 × g für 5 Minuten zentrifugiert und das Pellet wurde in Dulbecco's Phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) (GIBCO, Gaithersburg, MD) resuspendiert und wieder zentrifugiert, um restliches Enzym zu entfernen. Das Zellpellet wurde in 5 ml Wachstumsmedium resuspendiert (Zusammensetzung: Dulbecco's modifiziertes Eagle's Medium, ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum, 100 Einheiten/ml Penizilin, 100 Einheiten/ml Streptomycin und 0,25 mg/ml Amphotericin B) und weiter dissoziiert durch pipetieren der Suspension durch eine Flammen-gereinigte Pasteuer-Pipette und hindurchführen des Zellpellets durch eine Polypropylenmaschenmembran (Spectrum, Houston, TX). Die Zelldichte wurde auf 100,000 Zellen/ml durch Resuspension in Wachstumsmedium eingestellt. Die Zellen wurden in schwarze 96 Auskerbungen Platten mit klarem Boden (Packard) platziert für Membranpotentialstudien bei einer Dichte von 20,000 Zellen/Auskerbung und sie wurden in einem Zellinkubator mit 90% Luft: 10% CO2 gehalten bis zum Zusammenfluß. Das die Zellen vom glatten Muskeltyp sind, wurde bestätigt durch Cytoskelettfärbung unter Verwendung eines monoklonalen Maus anti menschlichen α-glatten Muskelactins (Biomeda, Foster City, CA).
  • Die funktionelle Aktivität an Kaliumkanälen wurde gemessen durch Bewerten von Änderungen im Membranpotential unter Verwendung des bis-Oxonolfarbstoffs DiBAC(4)3 (Molecular Probes) in einem 96-Auskerbungen Zell-basierten kinetischen Assaysystem unter Verwendung eines fluoreszenten Bild-gebenden Platten-Lesegeräts (FLIPR) (K.S. Schroeder et al., J. Biomed. Screen, Band 1, Seiten 75–81 (1996)). DiBAC(4)3 ist eine anionische potentiometrische Sonde, welche zwischen Zellen und extrazellulärer Lösung auftrennt in einer Membranpotentialabhängigen Art und Weise. Mit ansteigendem Membranpotential (zum Beispiel K+ Depolarisation) trennt die Sonde weiter innerhalb der Zelle; dies wird gemessen als ein Anstieg in der Fluoreszenz aufgrund der Farbstoffwechselwirkung mit intrazellulären Lipiden und Proteinen. Umgekehrt erzeugt ein absteigendes Membranpotential (Hyperpolarisation durch Kaliumkanalöffner) einen Abstieg in der Fluoreszenz.
  • Zusammenfließende Guinea-Schwein-Harnblasenzellen, die in schwarzen 96-Auskerbungen Platten mit klarem Boden kultiviert wurden, wurden zwei mal mit 200 ml Assaypuffer gespült (Zusammensetzung, mM: HEPES, 20; NaCl, 120; KCl, 2; CaCl2, 2; MgCl2, 1; Glukose, 5; pH 7,4 bei 25°C), der 5 μM DiBAC(4)3 enthielt, und mit 180 ml des Puffers in einem Zellinkubator für 30 Minuten bei 37°C inkubiert, um die Farbstoffverteilung entlang der Membran sicher zu stellen. Nach aufzeichnen der Basislinienfluoreszenz für 5 Minuten wurden die Referenz- oder Testverbindungen, hergestellt bei 10 mal der Konzentration in dem Assaypuffer, direkt zu den Auskerbungen hinzugefügt. Änderungen in der Fluoreszenz wurden für zusätzliche 25 Minuten überwacht. Hyperpolarisationsreaktionen wurden hinsichtlich jeglichen Hintergrundgeräuschs korrigiert, und wurden normalisiert hinsichtlich der Reaktion, die mit 10 μM der Referenzverbindung P1075 (als 100% erachtet), einem potenten Öffner der glatten Muskel KATP Kanäle beobachtet wurde (Quast et al., Mol. Pharmacol., Band 43, Seiten 474–481 (1993)).
  • Routinemäßig wurden fünf Konzentrationen von P1075 oder Testverbindungen (log oder halb-log Verdünnungen) bewertet und die maximalen steady-state Hyperpolarisationswerte (ausgedrückt als % relativ zu P1075) als eine Funktion der Konzentration grafisch dargestellt. Die EC50 (Konzentration, welche 50% der maximalen Reaktion für die Testprobe hervorruft)-Werte wurden berechnet durch nicht lineare Regressionsanalyse unter Verwendung einer sigmoiden vier Parametergleichung. Die maximale mikromolare EC50 Reaktion von jeder Verbindung (ausgedrückt als % realtiv zu P1075) wird berichtet. Vorratslösungen der Verbindungen wurden in 100% DMSO hergestellt und weitere Verdünnungen wurden in dem Assaypuffer ausgeführt und zu einer 96-Auskerbungenplatte hinzugefügt.
  • Tabelle 1 Membran-Hyperpolarisation (MHP) in Guinea-Schwein-Blasen (GPB) Zellen
    Figure 00640001
  • Funktionale in vitro Modelle
  • Verbindungen wurden auf ihre funktionelle Kaliumkanalöffnungsaktivität hin bewertet unter Verwendung von Gewebestreifen, die von Landrace Schweineblasen erhalten wurden.
  • Landrace Schweineblasen wurden erhalten aus weiblichen Landrace Schweinen mit 9–30 kg. Landrace Schweine wurden mit einer intraperitonealen Injektion von Pentobarbitallösung, Somlethal®, J.A. Webster Inc., Sterling MA getötet. Die gesamte Blase wurde entfernt und sofort in Krebs Ringer Bicarbonatlösung gegeben (Zusammensetzung, mM: NaCl, 120; NaHCO3, 20; Dextrose, 11; KCl, 4,7; CaCl2, 2,5; MgSO4, 1,5; KH2PO4, 1,2; K2EDTA, 0,01, ins Gleichgewicht gebracht mit 5% CO2/95% O2 pH 7,4 bei 37°C). Propranolol (0,004 mM) wurde in alle Assays eingeschlossen, um β-Adrenorezeptoren zu blockieren. Die trigonalen und die Haubenabschnitte wurden verworfen. Streifen mit 3–5 Millimetern (mm) Breite und 20 mm Länge wurden aus dem restlichen Gewebe hergestellt, geschnitten in einer runden Art und Weise. Die Mukosaschicht wurde entfernt. Ein Ende wurde an einen stationären Glasstab fixiert und das andere an einen Grass FT03 Umwandler bei einer basal Vorladung von 1,0 g. Zwei parallele Platinelektroden wurden in den stationären Glasstab eingeschlossen, um eine Feldstimulation von 0,05 Hz, 0,5 Millisekunden bei 20 Volt bereit zu stellen. Diese Niedrigfrequenzstimulation erzeugte eine stabile Zuckungsreaktion von 100–500 Zentigramm. Man ließ das Gewebe ins Gleichgewicht kommen für mindestens 60 Minuten und startete mit 80 mM KCl. Eine Kontrollkonzentratonsantwortkurve (kumulativ) wurde für jedes Gewebe erzeugt unter Verwendung des Kaliumkanalöffners P1075 als dem Kontrollagonisten. P1075 eliminierte die stimulierte Zuckung vollständig in einer Dosisabhängigen Art und Weise über einen Konzentrationsbereich von 10–9 10–5 M unter Verwendung von 1/2 log Inkrementen. Nach einer 60 Minuten Spülperiode, wurde eine Konzentrationsantwortkurve (kumulativ) erzeugt für den Testagonisten in derselben Art und Weise wie für den Kontrollagonisten P1075 verwendet. Die maximale Wirksamkeit von jeder Verbindung (ausgedrückt als % relativ zu P1075) wird berichtet. Die Menge an Wirkstoff, die notwendig ist, um 50% der maximalen Reaktion des Wirkstoffs zu bewirken (ED50) wurde berechnet unter Verwendung von "ALLFIT" (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97 (1980)) und die Agonistenstärken wurden ausgedrückt als pD2 (den negativen Logarithmus). Die Agonistenpotenzen wurden auch ausgedrückt als ein Index relativ zu P1075. Der Index wurde berechnet durch Teilen der ED50 für P1075 durch die ED50 für den Testagonisten in einem gegebenen Gewebe. Jedes Gewebe wurde nur für einen Testagonisten verwendet, und die aus dem Gewebe erhaltenen Indixes wurden im Durchschnitt genommen, um einen durchschnittlichen Index der Potenz bereit zu stellen. Diese Daten sind in Tabelle 2 gezeigt.
  • Tabelle 2 Funktionelle Kaliumkanalöffnunasaktivität in isolierten Blasenstreifen
    Figure 00650001
  • Wie durch die Daten in Tabellen 1 und 2 gezeigt, vermindern die Verbindungen dieser Erfindung die stimulierten Kontraktionen der Blase durch Öffnung von Kaliumkanälen und können deshalb eine Nützlichkeit haben, in der Behandlung von Symptomen und/oder Erkrankungen, die mit Kaliumkanalöffnern verhindert oder verbessert werden können.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger", wie hierin verwendet, bedeutet einen nicht toxischen, inerten festen, halbfesten oder flüssigen Füllstoff, Verdünnungsmittel, Verkapselungsmaterial oder Formulierungshilfe jeglichen Typs. Einige Beispiele für Materialien, welche als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker, wie zum Beispiel Laktose, Glukose und Saccharose; Stärken, wie zum Beispiel Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und seine Derivate, wie zum Beispiel Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zelluloseacetat; pulverisierter Traganth; Malz; Gelatine; Talkum; Bindemittel, wie zum Beispiel Kakaobutter und Suppositorienwachse; Öle, wie zum Beispiel Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Safloröl, Sesamöl, Olivenöl, Maiskeimöl und Sojabohnenöl; Glykole, wie zum Beispiel Propylenglykol; Ester, wie zum Beispiel Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffersubstanzen, wie zum Beispiel Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; Pyrogen-freies Wasser; isotonische Kochsalzlösung; Ringer Lösung; Ethylalkohol, und Phosphatpufferlösungen, ebenso wie andere nicht toxische kompatible Schmiermittel, wie zum Beispiel Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, ebenso wie Färbemittel, Freisetzungsmittel, Beschichtungsmittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe, Konservierungsmittel und Antioxidantien können auch in der Zusammensetzung vorhanden sein, entsprechend der Beurteilung der formulierenden Person.
  • Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen formuliert mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern umfaßt. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, für die parenterale Injektion oder für die rektale Verabreichung formuliert werden.
  • Weiterhin innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der Verbindungen von Formel I-VIII umfassen, hergestellt und formuliert in Kombination mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, für die parenterale Injektion oder für die rektale Verabreichung formuliert werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen oder anderen Säugetieren oral, rektal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie zum Beispiel durch Pulver, Salben oder Tropfen) bukal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden. Der Ausdruck "parenteral", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Arten der Verabreichung, welche intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrasternale, subkutane, intraartikuläre Injektion und Infusion einschließen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung für die parenterale Injektion umfassen pharmazeutisch verträgliche sterile wässerige oder nicht wässerige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver für die Rekonstitution in sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen. Beispiele für geeignete wässerige und nicht wässerige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel schließen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerol und dergleichen), geeignete Mischungen daraus, pflanzliche Öle (wie zum Beispiel Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie zum Beispiel Ethyloleat ein. Eine geeignete Fluidität kann aufrecht erhalten werden, zum Beispiel durch die Verwendung einer Beschichtung, wie zum Beispiel Lecithin, durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen Partikelgröße in dem Fall von Dispersionen, und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Stoffen.
  • Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe enthalten, wie zum Beispiel konservierende Stoffe, Befeuchtungsmittel, Emulgatoren, und Dispersionsmittel. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann sicher gestellt werden durch verschiedene antibakterielle und antifungale Wirkstoffe, zum Beispiel Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen. Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Wirkstoffe einzuschließen, zum Beispiel Zucker, Natriumchlorid und dergleichen. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann erreicht werden durch die Verwendung von Wirkstoffen, die die Absorption verzögern, zum Beispiel Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • In einigen Fällen, um die Wirkung eines Arzneistoffs zu verlängern, ist es oft wünschenswert, die Absorption des Arzneistoffs aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Geschwindigkeit der Absorption des Arzneistoffs hängt dann von seiner Auflösungsgeschindigkeit ab, welche wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängen kann. Alternativ wird eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneistoff-Form erreicht durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneistoffs in einem Ölvehikel.
  • Suspensionen können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Suspensionsmittel enthalten, wie zum Beispiel ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Zellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar, Traganth und Mischungen daraus.
  • Wenn gewünscht, und für eine wirksamere Verteilung, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Systeme mit langsamer Freisetzung oder gezielter Zuführung, wie zum Beispiel Polymermatrixen, Liposome und Mikrospheren eingeschlossen werden. Sie können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterien-zurückhaltenden Filter oder durch Einschluß von sterilisierenden Wirkstoffen in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder irgendeinem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst werden können.
  • Die aktiven Verbindungen können auch in mikroverkapselter Form vorliegen, wenn angemessen, mit einem oder mehreren Bindemitteln, wie oben angegeben. Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Beschichtungen und Überzügen hergestellt werden, wie zum Beispiel Magensaft-resistenten Überzügen, Freisetzungssteuernden Überzügen und anderen Überzügen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Saccharose, Laktose, oder Stärke beigemischt werden. Solche Dosierformen können auch, wie es normale Praxis ist, außer inerten Verdünnungsmitteln andere Substanzen umfassen, zum Beispiel Schmiermittel für die Tablettierung und andere Tablettierhilfen, wie zum Beispiel Magnesiumstearat und mikrokristalline Zellulose. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen, können die Dosierformen auch Puffersubstanzen umfassen. Sie können wahlweise trübende Mittel enthalten und können auch derart zusammengesetzt sein, daß sie den aktiven Inhaltsstoff (die aktiven Inhaltsstoffe) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts in einer verzögerten Art und Weise freisetzen. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
  • Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von mikroverkapselten Matrixen des Arzneistoffs in bioabbaubaren Polymeren, wie zum Beispiel Polylactid-Polyglykolid. Abhängig von dem Verhältnis des Arzneistoffs zum Polymer und der Natur des speziellen verwendeten Polymers, kann die Geschwindigkeit der Arzneistoff-Freisetzung gesteuert werden. Beispiele für andere bioabbaubare Polymere schließen Poly(Orthoester) und Poly (Anhydride) ein. Injizierbare Depotformulierungen werden auch hergestellt durch Einschließen des Arzneistoffs in Liposome oder Mikroemulsionen, welche mit Körpergeweben kompatibel sind.
  • Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterienzurückhaltenden Filter oder durch Einschließen von sterilisierenden Mitteln in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder anderem sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden können.
  • Injizierbare Zubereitungen, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen können gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung von geeigneten Dispersion- oder Befeuchtungsmitteln und Suspendiermitteln formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion sein, in einem nicht toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie zum Beispiel einer Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer Lösung, U.S.P. und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fette Öle üblicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes reine fette Öl verwendet werden, einschließlich synthetischen Mono- oder Diglyceriden. Zusätzlich werden Fettsäure, wie zum Beispiel Ölsäure in der Herstellung von Injektabilia verwendet.
  • Feste Dosierformen für die orale Verabreichung, schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulte ein. In solchen festen Dosierformen, wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger gemischt, wie zum Beispiel Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie zum Beispiel Stärke, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure; b) Bindemitteln, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose, und Akaziengummi; c) Befeuchtungsmittel, wie zum Beispiel Glycerol; d) Zerfallsmittel, wie zum Beispiel Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate, und Natriumcarbonat; e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie zum Beispiel Paraffin; f) Absorptionsbeschleunigern, wie zum Beispiel quaternäre Ammoniumverbindungen; g) Befeuchtungsmittel, wie zum Beispiel Cetylakohol und Glycerolmonostearat;) Absorbentien, wie zum Beispiel Kaolin und Bentonitton; und i) Schmiermittel, wie zum Beispiel Talkum, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglykolen, Natriumlaurylsulfat, und Mischungen daraus. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen, kann die Dosierform auch Puffersubstanzen umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weichen und hartgefüllten Gelatinekapseln verwendet werden unter Verwendung solcher Bindemittel, wie zum Beispiel Laktose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtige Polyethylenglykole und dergleichen.
  • Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, und Granulaten können mit Beschichtungen und Überzügen hergestellt werden, wie zum Beispiel magensaftresistenten Beschichtungen und anderen Überzügen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. Sie können wahlweise trübende Stoffe enthalten und können auch derart zusammengesetzt sein, daß sie den aktiven Inhaltsstoff (die aktiven Inhaltsstoffe) nur, oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts in einer verzögerten Art und Weise freisetzen. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
  • Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, welche hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht reizenden Bindemitteln oder Trägern, wie zum Beispiel Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Suppositorienwachs, welche bei Raumtemperatur fest sind, aber flüssig bei Körpertemperatur, und daher in dem Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
  • Flüssige Dosierformen für die orale Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsione, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie zum Beispiel Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuß-, Maiskeim-, Keim-, Oliven-, Rizinuß-, und Sesamöle), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan, und Mischungen daraus. Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe einschließen, wie zum Beispiel Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe.
  • Dosierformen für die topische oder transdermale Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalantien, oder Pflaster ein. Die aktive Komponente wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichem benötigten Konservierungsstoff oder Puffer, wie es erforderlich sein kann, gemischt. Ophthalmologische Formulierunge, Ohrentropfen, Augensalben, Pulver und Lösungen sollen auch innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung sein.
  • Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können zusätzlich zu einer aktiven Verbindung dieser Erfindung Bindemittel enthalten, wie zum Beispiel tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Zellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Mischungen daraus.
  • Pulver und Sprays können, zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung Bindemittel enthalten, wie zum Beispiel Laktose, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikate und Polyamidpulver, oder Mischungen dieser Substanzen. Sprays können zusätzlich übliche Treibmittel enthalten, wie zum Beispiel Fluorchlorkohlenwasserstoffe.
  • Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil eine kontrollierte Zuführung einer Verbindung an den Körper bereit zu stellen. Solche Dosierformen können hergestellt werden durch Auflösen oder Verteilen der Verbindung in dem geeigneten Medium. Absorptionsbeschleuniger können auch verwendet werden, um den Fluß der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die Geschwindigkeit kann gesteuert werden, entweder durch Bereitstellen einer Geschwindigkeits-kontrollierenden Membran oder durch Dispergieren der Verbindung in einer Polymermatrix oder -gel.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form von Liposomen verabreicht werden. Wie es im Fachgebiet bekannt ist, sind Liposome im allgemeinen abgeleitet von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen. Liposome werden gebildet durch mono- oder multilamellar hydrierte Flüssigkristalle, die in einem wässerigen Medium dispergiert sind. Jedes nicht toxische, physiologisch verträgliche und metabolisierbare Lipid, das in der Lage ist, Liposome zu bilden, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomform können, zusätzlich zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Bindemittel und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die natürlichen und synthetischen Phospholipide und Phosphatidylcholine (Lecithine) separat oder zusammen verwendet.
  • Verfahren zur Bildung von Liposomen sind im Fachgebiet bekannt. Siehe zum Beispiel Prescott, Hrsg., Methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), Seite 33 et seq.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Kation", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein positiv geladenes anorganisches oder organisches Ion, das im allgemeinen als für den menschlichen Verzehr geeignet erachtet wird. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Kationen sind Wasserstoff, Alkalimetall (Lithium, Natrium und Kalium), Magnesium, Kalzium, Eisen, Eisen, Ammonium, Alkylammonium, Dialkylammonium, Trialkylammonium, Tetraalkylammonium, Diethanolammonium und Cholin. Kationen können unter einander ausgetauscht werden durch Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind, wie zum Beispiel Ionenaustausch.
  • Die Ausdrücke "pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester und Amide", wie hierin verwendet, beziehen sich auf Carboxylatsalze, Aminosäureadditionssalze, Zwitterionen, Ester und Amide von Verbindungen der Formel I–VIII, welche, innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung, geeignet sind für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, in Übereinstimmung mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis und die für ihre beabsichtigte Verwendung wirksam sind.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Salze, die im Fachgebiet wohl bekannt sind. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge et al. pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1–19 (1977)). Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische Säureadditionssalze sind Salze einer Aminogruppe, gebildet mit anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure, oder durch Verwenden von anderen Verfahren, die im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Ionenaustausch. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Nitrat, Bisulfat, Borat, Formiat, Butyrat, Valerat, 3-Phenylpropionat, Camphorat, Adipat, Benzoat, Oleat, Palmitat, Steaat, Laurat, Lactat, Fumarat, Ascorbat, Aspartat, Nicotinat, Produkt-Toluensulfonat, Camphorsulfonat, Methansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Glukonat, Glukoheptonat, Laktobionat, Glycerophosphat, Pectinat, Laurylsulfat, und dergleichen, Metallsalze, wie zum Beispiel Natrium, Kalium, oder Kalziumsalze oder Aminosalze, wie zum Beispiel Ammonium, Triethylaminsalze und dergleichen ein, von denen alle gemäß üblichen Verfahren hergestellt werden können.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Ester", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Ester von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche in vivo hydrolysieren, und schließt diejenigen ein, die sogleich im menschlichen Körper zerfallen, um die Stammverbindung oder ein Salz davon zu hinterlassen. Beispiele für pharmazeutisch verträglichen nicht toxische Ester der vorliegenden Erfindung schließen C1-bis-C6 Alkylester und C5-bis-C7 Cycloalkylester ein, obwohl C1-bis-C4 Alkylester bevorzugt sind. Ester der Verbindungen von Formel I–VIII können gemäß konventionellen Verfahren hergestellt werden.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Amid", wie hierin verwendet, bezieht sich auf nicht toxische Amide der vorliegenden Erfindung, abgeleitet von Ammoniak, primären C1-bis-C6 Alkylaminen und sekundären C1-bis-C6 Dialkylaminen. In dem Fall von sekundären Aminen, kann das Amin auch in der Form eines 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus enthaltend ein Stickstoffatom vorliegen. Amide abgeleitet von Ammoniak, C1-bis-C3 Alkyl primäre Amide und C1-bis-C2 Dialkyl sekundäre Amide sind bevorzugt. Amide der Verbindungen der Formel I–VIII können hergestellt werden gemäß konventionellen Verfahren. Es ist beabsichtigt, daß Amide der vorliegenden Erfindung Aminosäure- und Peptidderivate der Verbindungen von Formel I–VIII ebenso einschließen.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Prodrug" oder "Prodrug", wie hierin verwendet, stellt diejenigen Prodrugs der vorliegenden Erfindung dar, welche, innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung geeignet sind für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, in Übereinstimmung mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis und wirksam für ihre beabsichtigte Verwendung. Prodrugs der vorliegenden Erfindung können in vivo schnell zu der Stammverbindung der obige Formel I–VIII umgewandelt werden, zum Beispiel durch Hydrolyse im Blut. Eine eingehende Diskussion ist bereitgestellt in (T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Band 14 der A.C.S. Symposium Series und in Edward B. Roche, Hrsg., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharamceutical Association and Pergamon Press (1987)).
  • Der Ausdruck "Prodrugestergruppe", wie hierin verwendet, bezieht sich auf irgendeine von verschiedenen Ester-bildenden Gruppen, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden. Beispiele für Prodrugestergruppen schließen Pivoyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl ein, ebenso wie andere solche Gruppen, die im Fachgebiet bekannt sind. Andere Beispiele für Prodrugestergruppen können in dem Buch ("Pro-drugs as Novel Delivery Systems," von Higuchi und Stella) oben zitiert gefunden werden.
  • Dosierformen für die topische Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Pulver, Sprays, Salben und Inhalantien ein. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichen benötigten Konservierungsstoffen, Puffern oder Treibmitteln, welche erforderlich sein können. Ophthalmologische Formulierungen, Augensalben, Pulver und Lösungen sollen auch als innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegend betrachtet werden.
  • Tatsächliche Dosisspiegel von aktiven Inhaltsstoffen in den pharmazeutischen Zusammensetzungen, dieser Erfindung können variiert werden, um eine Menge der aktiven Verbindung(en) zu erhalten, welche wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Reaktion für einen speziellen Patienten, Zusammensetzungen und einen Verabreichungsweg zu erzielen. Der gewählte Dosierspiegel wird von der Aktivität der speziellen Verbindung, dem Verarbreichungsweg, der Schwere der behandelten Krankheit und dem Zustand und der vorhergehenden medizinischen Geschichte des behandelten Patienten abhängen. Jedoch liegt es innerhalb des Könnens im Fachgebiet, Dosierungen der Verbindung bei Spiegeln zu beginnen, die niedriger sind als erforderlich, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, und die Dosierung nach und nach zu steigern, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.
  • Die vorliegende Erfindung zieht pharmazeutisch aktive Metaboliten, die durch in vivo Biotransformation der Verbindungen von Formel I–VIII gebildet werden, in Erwägung. Der Ausdruck pharmazeutisch aktiver Metabolit, wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Verbindung, die durch die in vivo Biotransformation von Verbindungen der Formel I–VIII gebildet wird. Die vorliegende Erfindung zieht Verbindungen der Formel I–VIII und Metaboliten davon in Erwägung. Eine eingehende Diskussion der Biotransformation ist bereitgestellt in Goodman und Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, siebte Ausgabe, hiermit durch die Bezugnahme eingeschlossen.
  • Die Verbindungen der Erfindung, einschließlich aber nicht beschränkt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, besitzen Kaliumkanalöffnungsaktivität in Säugetieren (insbesondere Menschen). Als Kaliumkanalöffner sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich für die Behandlung und Prävention von Krankheiten, wie zum Beispiel Asthma, Epilepsie, Raynauds Syndrom, Impotenz, Migräne, Schmerz, Eßstörungen, Harninkontinenz, funktionellen Darmerkrankungen, Neurodegeneration und Schlaganfall.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung, Asthma, Epilepsie, Raynauds Syndrom, männliche sexuelle Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion, Migräne, Schmerz, Eßstörungen, Harninkontinenz, funktionelle Darmerkrankungen, Neurodegeneration und Schlaganfall zu behandeln, kann gemäß den beschriebenen Verfahren gezeigt werden (D. E. Nurse et al., Br. J. Urol., Band 68, Seiten 27–31 (1991); B. B. Howe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Band 274, Seiten 884–890 (1995); K. Lawson, Pharmacol. Ther., Band 70, Seiten 39–63 (1996); D. R. Gehlert, et al., Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., Band 18, Seiten 1093–1102 (1994); M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Reseach, Band 28, Seiten 95–127 (1993); J. E. Freedman et al., The Neuroscientist, Band 2, Seiten 145–152 (1996); D. Spanswick et al., Nature, Band 390, Seiten 521–25 (4. Dezember 1997)).
  • Wässerige flüssige Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere nützlich für die Behandlung und Prävention von Asthma, Epilepsie, Raynauds Syndrom, männlicher sexueller Dysfunktion, weiblicher sexueller Dysfunktion, Migräne, Schmerz, Eßstörungen, Harninkontinenz, funktionellen Darmerkrankungen, Neurodegeneration und Schlaganfall.
  • Wenn in den oben genannten oder anderen Behandlungen verwendet, kann eine therapeutisch wirksame Menge von einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in reiner Form verwendet werden, oder wo solche Formen existieren, in pharmazeutisch verträglicher Salz-, Ester-, Amid- oder Prodrugform. Alternativ kann die Verbindung als eine pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, die die Verbindung von Interesse in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln enthält. Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" der Verbindung der Erfindung bedeutet eine ausreichende Menge der Verbindung, um Krankheiten zu behandeln, bei einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, das auf jede medizinische Behandlung anzuwenden ist. Es wird jedoch verstanden werden, daß die gesamte tägliche Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch den behandelnden Arzt innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung entschieden werden wird. Der spezifische therapeutisch wirksame Dosisspiegel für irgendeinen speziellen Patienten wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der behandelten Krankheit und der Schwere der Krankheit; der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung; der spezifischen verwendeten Zusammensetzung; dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Ernährung des Patienten; der Zeit der Verabreichung, dem Verabreichungsweg und der Ausscheidungsgeschwindigkeit der spezifischen verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung; den Arzneistoffen, die in Kombination oder gleichzeitig mit der spezifischen verwendeten Verbindung verwendet werden; und ähnlichen Faktoren, die im medizinischen Fachgebiet wohl bekannt sind. Zum Beispiel liegt es wohl innerhalb des Könnens im Fachgebiet, Dosierungen der Verbindung bei Spiegeln zu beginnen, die niedriger sind als erforderlich, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, und die Dosierung nach und nach zu steigern, bis der gewünschte Effekt erreicht ist. Die gesamte tägliche Dosierung der Verbindungen dieser Erfindung, die einem Menschen oder niederen Tier verabreicht werden, kann im Bereich von ungefähr 0,003 bis ungefähr 10 mg/kg/Tag liegen. Für die Zwecke der oralen Verabreichung können bevorzugtere Dosierungen im Bereich von ungefähr 0,01 bis ungefähr 5 mg/kg/Tag liegen. Wenn gewünscht kann die effektive tägliche Dosis in vielfache Dosen geteilt werden für die Zwecke der Verabreichung; dementsprechend können Einzeldosiszusammensetzungen oder Untermengen davon enthalten, um die tägliche Dosis auszumachen.

Claims (47)

  1. Eine Verbindung, welche die Formel I hat
    Figure 00790001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin n 0–1 ist; m 1–2 ist; A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR2, O und S; A' gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR3, O, S und CR4R5; D C(O) ist; D' C(O) ist; R1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heterocyclus; R2 und R3 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxyalkyl, Alkyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkyl, Heterocyclusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, -NZ1Z2 und (NZ1Z2)Alkyl, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl; R4 und R5 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3-6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden; R6 ist Alkyl R7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; R8 ist Alkyl und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A NR2 ist.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A O ist.
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A S ist.
  5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, mit der Formel II:
    Figure 00800001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR2, O und S; A' gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR3, O, S und CR4R5; R1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heterocyclus; R2 und R3 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxyalkyl, Alkyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkyl, Heterocyclusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, -NZ1Z2 und (NZ1Z2)Alkyl, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl; R4 und R5 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3-6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden; R6 Alkyl ist, R7 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; R8 Alkyl ist und R9 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A NR2 ist; und A' NR3 ist.
  7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A NR2 ist; und A' O ist.
  8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A NR2 ist; und A' S ist.
  9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A O ist; und A' NR3 ist.
  10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A O ist; und A' O ist.
  11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A O ist; A' O ist; R6 Alkyl ist; R7 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 11, die 5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3,3,7,7-tetramethyl-5,10-dihydro-1H,3H-dipyrano[3,4-b:4,3-e]pyridin-4,6(7H,9H)-dion ist.
  13. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A O ist; und A' S ist.
  14. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A S ist; und A' NR3 ist.
  15. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A S ist; und A' O ist.
  16. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A S ist; und A' S ist.
  17. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel III
    Figure 00820001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR2, O und S; A' gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR3, O, S und CR4R5; R1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heterocyclus; R2 und R3 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxyalkyl, Alkyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkyl, Heterocyclusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, -NZ1Z2 und (NZ1Z2)Alkyl, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl; R4 und R5 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3-6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden; R6 Alkyl ist, R7 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; R8 Alkyl ist und R9 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  18. Eine Verbindung gemäß Anspruch 17, worin A NR2 ist; und A' NR3 ist.
  19. Eine Verbindung gemäß Anspruch 17, worin A NR2 ist; und A' O ist.
  20. Eine Verbindung gemäß Anspruch 17, worin A NR2 ist; und A' S ist.
  21. Eine Verbindung gemäß Anspruch 17, worin A NR2 ist; und A' CR4R5 ist.
  22. Eine Verbindung gemäß Anspruch 17, worin A O ist, und A' NR3 ist.
  23. Eine Verbindung gemäß Anspruch 17, worin A O ist; und A' O ist.
  24. Eine Verbindung gemäß Anspruch 17, worin A O ist; und A' S ist.
  25. Eine Verbindung gemäß Anspruch 17, worin A O ist; und A' CR4R5 ist.
  26. Eine Verbindung gemäß Anspruch 17, worin A S ist; und A' NR3 ist.
  27. Eine Verbindung gemäß Anspruch 17, worin A S ist; und A' O ist.
  28. Eine Verbindung gemäß Anspruch 17, worin A S ist; und A' S ist.
  29. Eine Verbindung gemäß Anspruch 17, worin A S ist; und A' CR4R5 ist.
  30. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel IV:
    Figure 00840001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR2, O und S; A' gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR3, O, S und CR4R5; R1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heterocyclus; R2 und R3 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxyalkyl, Alkyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkyl, Heterocyclusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, -NZ1Z2 und (NZ1Z2) Alkyl, worin Z1 und Z2 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl und Formyl; R4 und R5 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3-6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden; R6 Alkyl ist; R7 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; R8 Alkyl ist und R9 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  31. Eine Verbindung gemäß Anspruch 30, worin A NR2 ist; und A' NR3 ist.
  32. Eine Verbindung gemäß Anspruch 30, worin A NR2 ist; und A' O ist.
  33. Eine Verbindung gemäß Anspruch 30, worin A NR2 ist; und A' S ist.
  34. Eine Verbindung gemäß Anspruch 30, worin A NR2 ist; und A' CR4R5 ist.
  35. Eine Verbindung gemäß Anspruch 30, worin A O ist; und A' NR3 ist.
  36. Eine Verbindung gemäß Anspruch 30, worin A O ist; und A' O ist.
  37. Eine Verbindung gemäß Anspruch 30, worin A O ist; und A' S ist.
  38. Eine Verbindung gemäß Anspruch 30, worin A O ist; und A' CR4R5 ist.
  39. Eine Verbindung gemäß Anspruch 30, worin A S ist; und A' NR3 ist.
  40. Eine Verbindung gemäß Anspruch 30, worin A S ist; und A' O ist.
  41. Eine Verbindung gemäß Anspruch 30, worin A S ist; und A' S ist.
  42. Eine Verbindung gemäß Anspruch 30, worin A S ist; und A' CR4R5 ist.
  43. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  44. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma, Epilepsie, Raynaud's-Syndrom, Migräne, Schmerz, Eßstörungen, funktionellen Darmerkrankungen, Neurodegeneration und Schlaganfall, in einem Wirtssäugetier, das eine solche Behandlung benötigt, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge.
  45. Die Verwendung von Anspruch 44, zur Behandlung von Harninkontinenz.
  46. Die Verwendung von Anspruch 44, zur Behandlung von männlicher erektiler Dysfunktion.
  47. Die Verwendung von Anspruch 44, zur Behandlung von weiblicher Anorgasmie, klitoraler erektiler Insuffizienz, vaginaler Hyperämie, Dyspareunie und Vaginismus.
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