JPS6051188A - 新規な１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体 - Google Patents
新規な１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体Info
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- JPS6051188A JPS6051188A JP16016783A JP16016783A JPS6051188A JP S6051188 A JPS6051188 A JP S6051188A JP 16016783 A JP16016783 A JP 16016783A JP 16016783 A JP16016783 A JP 16016783A JP S6051188 A JPS6051188 A JP S6051188A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な１，２．４−オキサジアゾール誘導体お
よびこれを有効成分としで含有する医薬組成物に関する
。
よびこれを有効成分としで含有する医薬組成物に関する
。
さらに詳しくは、本発明は
一般式（Ｉ）
〔式中、几１は２−フル１０−４−ビフェニリル！、２
−（２，６−ジクロロアニリノ）フェニル基、３−ベン
ゾイルフェニル基マたは１−（４−クロロベンゾ・イル
）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル基
ヲ、几２は５員の芳香族複素環基またはそれらの縮合二
環複素環基を、Ｔ１およびＴ２は低級アルキレン基を、
Ｔｇは低級アルキレン基または単結合を、又は−（Ｊ
−、−８−、−８（０） −、−８０２−または単結合
を意味する。〕 で表わされる１、２．４−オキサジアゾール誘導体に関
するものである。
−（２，６−ジクロロアニリノ）フェニル基、３−ベン
ゾイルフェニル基マたは１−（４−クロロベンゾ・イル
）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル基
ヲ、几２は５員の芳香族複素環基またはそれらの縮合二
環複素環基を、Ｔ１およびＴ２は低級アルキレン基を、
Ｔｇは低級アルキレン基または単結合を、又は−（Ｊ
−、−８−、−８（０） −、−８０２−または単結合
を意味する。〕 で表わされる１、２．４−オキサジアゾール誘導体に関
するものである。
上記一般式（１）において、５員の芳香族複素環基およ
びそれらの縮合二環複素環基としては、例えｉｉハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ等で置換されていて
もよいフリル、チェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、イソキサゾリル、オキサシリル、チアゾリル
、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、イン
ドリル、インクゾリル、ベンゾイミダゾリル、ペンソチ
アソリル、ベンゾオキサジノル、ベンソイツキ号ソリル
、プリニル等があげられる。
びそれらの縮合二環複素環基としては、例えｉｉハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ等で置換されていて
もよいフリル、チェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、イソキサゾリル、オキサシリル、チアゾリル
、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、イン
ドリル、インクゾリル、ベンゾイミダゾリル、ペンソチ
アソリル、ベンゾオキサジノル、ベンソイツキ号ソリル
、プリニル等があげられる。
低級アルキレン基は、直鎖状または分岐状の炭素数１〜
６の炭素鎖であ−）で、例えばメチレン、エチレン、プ
ロピレン、メチレン、メチルメチレノ、エチルメチレン
、ジメチルメチレン、メチルエチレン等があげられる。
６の炭素鎖であ−）で、例えばメチレン、エチレン、プ
ロピレン、メチレン、メチルメチレノ、エチルメチレン
、ジメチルメチレン、メチルエチレン等があげられる。
本発明の一般式（１）で表わされろ１．２．４−オキサ
ジアゾール誘導体は、文献未記載の新規化合物であって
、優れた抗炎症作用を有し、消化管障害作用が極めて弱
く、低毒性あるため、哺乳動物の炎症性疾患、例えば、
慢性関節リウマチ、変形性関節炎、腰痛症などの治療に
使用される。
ジアゾール誘導体は、文献未記載の新規化合物であって
、優れた抗炎症作用を有し、消化管障害作用が極めて弱
く、低毒性あるため、哺乳動物の炎症性疾患、例えば、
慢性関節リウマチ、変形性関節炎、腰痛症などの治療に
使用される。
一般式（損
Ｒ１−Ｔ ｔ −Ｃ０ＯＨ（ＩＩ
〔式中、Ｒ１およびＴ１は前記と同じ意味を有する。〕
で表わされるカルボン酸誘導体は、非ステロイド性抗炎
症剤として公知であるフルルビプロフェン、ジクロフエ
ナク、ケトプロフェン、インドメタシンのような、既に
臨床上広く用いられている化合物を含む。しかし、これ
ら既存の酸性抗炎症剤は、消化管障害を始めとして少な
からぬ副作用を有することは周知の事実である。
症剤として公知であるフルルビプロフェン、ジクロフエ
ナク、ケトプロフェン、インドメタシンのような、既に
臨床上広く用いられている化合物を含む。しかし、これ
ら既存の酸性抗炎症剤は、消化管障害を始めとして少な
からぬ副作用を有することは周知の事実である。
驚くべきことに、本発明の１．２．４−オキサジアゾー
ル誘導体は、上記酸性抗炎症剤と比較して、はぼ匹敵す
る抗炎症作用を示すにもかかわらず、消化管障害作用は
極めて弱く、臨床上極めて価値が高いことが見い出され
た。例えばインドメタシン（１−（４−クロロベンゾイ
ル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−８−酢酸
）は、ラットに５η／匂を経口投与すると、明確な小腸
潰瘍の発生が認められるが、本発明の化合物である５−
（４−クロロベンゾイル−５−メトキシ−２−メチルイ
ンドール−８−イルメチル）−３−イミダゾール−１−
イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾールは、２５
η／ Ｋｙの経口投与において、ラットの小腸ｍ 瘍は
ほとんど認められず、ラットアジュノ（ント関節炎試験
においては、１ｍ？／に９の経口投与において著明な治
療効果を示した。
ル誘導体は、上記酸性抗炎症剤と比較して、はぼ匹敵す
る抗炎症作用を示すにもかかわらず、消化管障害作用は
極めて弱く、臨床上極めて価値が高いことが見い出され
た。例えばインドメタシン（１−（４−クロロベンゾイ
ル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−８−酢酸
）は、ラットに５η／匂を経口投与すると、明確な小腸
潰瘍の発生が認められるが、本発明の化合物である５−
（４−クロロベンゾイル−５−メトキシ−２−メチルイ
ンドール−８−イルメチル）−３−イミダゾール−１−
イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾールは、２５
η／ Ｋｙの経口投与において、ラットの小腸ｍ 瘍は
ほとんど認められず、ラットアジュノ（ント関節炎試験
においては、１ｍ？／に９の経口投与において著明な治
療効果を示した。
本発明の化合物は、人を含む哺乳動物の炎症性疾患を治
療する目的で、経口的または非経口的に投与することが
できる。経口投与の剤型としては、例えば、錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、トローチ剤等が適
当であり、非経口投与用には、串刺、注射剤、軟膏、ク
リーム、ゼリー、溶液、懸濁液等が用し）られる。
療する目的で、経口的または非経口的に投与することが
できる。経口投与の剤型としては、例えば、錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、トローチ剤等が適
当であり、非経口投与用には、串刺、注射剤、軟膏、ク
リーム、ゼリー、溶液、懸濁液等が用し）られる。
本発明の化合物を有効成分として含有する上ｇ己医薬組
成物は、それ自体公知の製剤技術によって調製すること
ができる。本発明化合物は、通常成人に対して１日量８
０〜１５００ηを投与されるが、症状あるいは投与方法
に依り適宜増減して用いられる。
成物は、それ自体公知の製剤技術によって調製すること
ができる。本発明化合物は、通常成人に対して１日量８
０〜１５００ηを投与されるが、症状あるいは投与方法
に依り適宜増減して用いられる。
本発明の目的化合物である前記一般式（１）の新規な１
，２．４−オキサジアゾール誘導体は、例えば下記のよ
うな公知方法によって製造することができる。即ち、 （８） 一般式（］ＩＩ Ｒｔ −Ｔ ｔ −Ｃ（Ｘ）ＩＩ （ＩＩ）〔式中、Ｉ
ＬｌおよびＴ１は前記と同じ意味を有する。〕 で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体と、一
般式■） 〔式中、Ｒｓ＋ 、 Ｔｔ 、 ＴｓおよびＸは前記と
同じ意味を有する。〕 で表わされるアミドキシム化合物とを反応させることに
より、一般式（６）） 〔式中、几１．几２．．ＴＩ、 Ｔ２． Ｔｌｌおよび
Ｘは前記と同じ意味を有する。〕 で表わされるＯ−アシルアミドキシム化合物を経て、更
にこれを脱水縮合することによって、前記一般式（Ｉ）
で表わされる１、２．４−オキサジアゾール誘導体を得
るか、 （ｂ） 一般式（１ａ） 〔式中、Ｒ１，ＴＩおよび１゛２は前記と同じ意味を有
し、■は下記一般式（ｖ）におけるＷと反応して、−〇
−または−８−で示される結合を与える官能基を意味す
る。〕 で表わされる化合物と、一般式（Ｖ） Ｒ２−Ｔａ −Ｗ （Ｖ） 〔式中、几２は前記と同じ意味を有し、Ｗ（よ上記一般
式（Ｉａ）における■と反応して、−（Ｊ−マｔこは−
Ｓ−で示される結合を与える官能基を意味する。〕 で示される化合物とを反応させること：こよって、一般
式（Ｉｂ） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｔｌ、 Ｔ２およびＴｓ （よ前
記と同じ意味を有し、Ｘｌは−０−まｔこζよ−Ｓ−を
意味する。〕 で表わされる１、２．４−オキサジアゾ−ル誘導体を得
るか、あるいは、 （Ｃ） 一般式（Ｉｃ） 〔式中、凡１ 、 ＴｌおよびＴ２は、前Ｈ己と同じ意
味を有する。〕 で表わされるアルコールの反応性誘導体と、一般式（Ｖ
ｉＪ にエピイミノ基を有する５員の芳香族複素環基またはそ
れらの縮合二環複素環基を意味する。〕 で表わされる化合物またはそのアルカリ塩とを反応させ
ることによって、一般式（Ｉ＋１）〔式中、Ｒ１，几８
．Ｔ１および１゛２は前記と同じ意味を有する。〕 で表わされる１、２．４−オキサジアゾール誘導体を得
る方法などが実施される。
，２．４−オキサジアゾール誘導体は、例えば下記のよ
うな公知方法によって製造することができる。即ち、 （８） 一般式（］ＩＩ Ｒｔ −Ｔ ｔ −Ｃ（Ｘ）ＩＩ （ＩＩ）〔式中、Ｉ
ＬｌおよびＴ１は前記と同じ意味を有する。〕 で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体と、一
般式■） 〔式中、Ｒｓ＋ 、 Ｔｔ 、 ＴｓおよびＸは前記と
同じ意味を有する。〕 で表わされるアミドキシム化合物とを反応させることに
より、一般式（６）） 〔式中、几１．几２．．ＴＩ、 Ｔ２． Ｔｌｌおよび
Ｘは前記と同じ意味を有する。〕 で表わされるＯ−アシルアミドキシム化合物を経て、更
にこれを脱水縮合することによって、前記一般式（Ｉ）
で表わされる１、２．４−オキサジアゾール誘導体を得
るか、 （ｂ） 一般式（１ａ） 〔式中、Ｒ１，ＴＩおよび１゛２は前記と同じ意味を有
し、■は下記一般式（ｖ）におけるＷと反応して、−〇
−または−８−で示される結合を与える官能基を意味す
る。〕 で表わされる化合物と、一般式（Ｖ） Ｒ２−Ｔａ −Ｗ （Ｖ） 〔式中、几２は前記と同じ意味を有し、Ｗ（よ上記一般
式（Ｉａ）における■と反応して、−（Ｊ−マｔこは−
Ｓ−で示される結合を与える官能基を意味する。〕 で示される化合物とを反応させること：こよって、一般
式（Ｉｂ） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｔｌ、 Ｔ２およびＴｓ （よ前
記と同じ意味を有し、Ｘｌは−０−まｔこζよ−Ｓ−を
意味する。〕 で表わされる１、２．４−オキサジアゾ−ル誘導体を得
るか、あるいは、 （Ｃ） 一般式（Ｉｃ） 〔式中、凡１ 、 ＴｌおよびＴ２は、前Ｈ己と同じ意
味を有する。〕 で表わされるアルコールの反応性誘導体と、一般式（Ｖ
ｉＪ にエピイミノ基を有する５員の芳香族複素環基またはそ
れらの縮合二環複素環基を意味する。〕 で表わされる化合物またはそのアルカリ塩とを反応させ
ることによって、一般式（Ｉ＋１）〔式中、Ｒ１，几８
．Ｔ１および１゛２は前記と同じ意味を有する。〕 で表わされる１、２．４−オキサジアゾール誘導体を得
る方法などが実施される。
次に、本発明の化合物の製法（ａｌ〜（Ｃ）について、
以下に詳しく説明する。
以下に詳しく説明する。
（ａ）の方法は、前記一般式（ｆｆ）のカルボン酸また
はその反応性誘導体と、前記一般式（２）のアミドキシ
ム化合物とを、室温または加熱下に反応させることによ
り行われる。カルボン酸の反応性誘導体としては、酸７
１０ケン化物、酸無水物（混合酸無水物を含む）あるい
は活性エステル類があげられるが、これらは、例えば炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニ
リン、ピリジンなどの塩基性縮合剤の存在下に反応する
のが好ましい。カルボン酸（ＩＩ）とアミドキシム囮）
とを直接縮合する場合には、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド（ＤＯＯ）、ｌ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールＤＣＣあるいはＮ 、 Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール等の存在下に行なうのが適当である
。
はその反応性誘導体と、前記一般式（２）のアミドキシ
ム化合物とを、室温または加熱下に反応させることによ
り行われる。カルボン酸の反応性誘導体としては、酸７
１０ケン化物、酸無水物（混合酸無水物を含む）あるい
は活性エステル類があげられるが、これらは、例えば炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニ
リン、ピリジンなどの塩基性縮合剤の存在下に反応する
のが好ましい。カルボン酸（ＩＩ）とアミドキシム囮）
とを直接縮合する場合には、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド（ＤＯＯ）、ｌ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールＤＣＣあるいはＮ 、 Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール等の存在下に行なうのが適当である
。
本反応は、通常不活性溶媒中で実施され、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、トリクロロエタン、エーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸、トリフルオロ
酢酸、ピリジン、ジメチルホルムアミドなどの中から適
宜選択して用いられる。本反応の中間体として、前記一
般式（Ｒ’）のＯ−アシルアミドキシム化合物が単離さ
れることがあるが、このものは更に加熱することによっ
て脱水閉環し、目的化合物（Ｉ）に変換することができ
る。
ン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、トリクロロエタン、エーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸、トリフルオロ
酢酸、ピリジン、ジメチルホルムアミドなどの中から適
宜選択して用いられる。本反応の中間体として、前記一
般式（Ｒ’）のＯ−アシルアミドキシム化合物が単離さ
れることがあるが、このものは更に加熱することによっ
て脱水閉環し、目的化合物（Ｉ）に変換することができ
る。
方法（ｂ）は、前記一般式（Ｉａ）の化合物と一般式ｆ
ｆ）の化合物とを不活性溶媒中で、必要に応じて塩基の
存在下に、室温または加熱下に反応させて、−０−また
は−Ｓ−で示される結合を形成させることにより行われ
る１、一般式（Ｉａ）における■と一般式（ＶＪにおけ
るＷは、−万が水酸基またはメルカプト基であり、他方
は、伺えば塩素、臭素、ヨー素、アシルオキシ基、ベン
ゼンスル、ｔ ＝ルオキシ基、Ｊ）−トルエンスルホニ
ルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基またはトリクロ
ロメタンスルボニルオキシ基であって、一般的に、目的
化合物および利用可能な一般式ｆｆ）の化合物に依り、
ＶとＷの組み合せを選択して反応させろ。不活性溶媒と
しては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジェチしングリコールジメチルエーテルなどのエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、メタノ
ール、エタノール、イソプロパツール、水あるいはこれ
らの混合溶媒が使用される。塩基としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルアニリン、ピリジンなどがあげら
れるが、原料化合物の反応性および使用する反応溶媒に
よって適宜選択される。
ｆ）の化合物とを不活性溶媒中で、必要に応じて塩基の
存在下に、室温または加熱下に反応させて、−０−また
は−Ｓ−で示される結合を形成させることにより行われ
る１、一般式（Ｉａ）における■と一般式（ＶＪにおけ
るＷは、−万が水酸基またはメルカプト基であり、他方
は、伺えば塩素、臭素、ヨー素、アシルオキシ基、ベン
ゼンスル、ｔ ＝ルオキシ基、Ｊ）−トルエンスルホニ
ルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基またはトリクロ
ロメタンスルボニルオキシ基であって、一般的に、目的
化合物および利用可能な一般式ｆｆ）の化合物に依り、
ＶとＷの組み合せを選択して反応させろ。不活性溶媒と
しては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジェチしングリコールジメチルエーテルなどのエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、メタノ
ール、エタノール、イソプロパツール、水あるいはこれ
らの混合溶媒が使用される。塩基としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルアニリン、ピリジンなどがあげら
れるが、原料化合物の反応性および使用する反応溶媒に
よって適宜選択される。
（０）の方法は、前記一般式（Ｉｃ）で表わされるアル
コールの反応性誘導体と、一般式Ｍ）で表わされる化合
物またはそのアルカリ塩とを、不活性溶媒中で室温また
は加熱下に、中性または塩基性下で反応させることによ
り行われる。上記アルコールの反応性誘導体としては、
塩化物、臭化物、ヨー（ｔＪｙ、ｐ−トルエンスルホン
酸エステル、メタンスルホン酸エステル、トリクロロメ
タンスルホン酸エステルなどが適当である。
コールの反応性誘導体と、一般式Ｍ）で表わされる化合
物またはそのアルカリ塩とを、不活性溶媒中で室温また
は加熱下に、中性または塩基性下で反応させることによ
り行われる。上記アルコールの反応性誘導体としては、
塩化物、臭化物、ヨー（ｔＪｙ、ｐ−トルエンスルホン
酸エステル、メタンスルホン酸エステル、トリクロロメ
タンスルホン酸エステルなどが適当である。
前記一般式（旬で表わされる複素環化合物の具体例とし
ては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２．
８−トリアゾール、１，２．４−トリアゾール、テトラ
ゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、
ベンゾイミダゾールなどがあげられる。反応溶媒として
は、一般的にメタノール、エタノール、イソプロパツー
ル、ｎ−ブタノール、アセトン、メチルイソブチルケト
ン、ア士トニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、水
およびこれらの混合物などの極性溶媒が使用される。
ては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２．
８−トリアゾール、１，２．４−トリアゾール、テトラ
ゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、
ベンゾイミダゾールなどがあげられる。反応溶媒として
は、一般的にメタノール、エタノール、イソプロパツー
ル、ｎ−ブタノール、アセトン、メチルイソブチルケト
ン、ア士トニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、水
およびこれらの混合物などの極性溶媒が使用される。
本発明の原料であるアミドキシム化合物（２）は、例え
ばＦ、 Ｅｌｏｙ ｏｉ、 ６３ 、 著「Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ凡ｅ４１ｉｅｗＪ第６２巻第１５５頁およびＡ、
Ｊ、 Ｂｏｕｌｔｏｎ編［Ａｄｖａｍａｅｓ １ｎ
Ｈａｔｅｒｏｃｙｃｌｉｏ （３ｈｅｍｊｓｔｒｙＪ第
２０巻第６５頁に記載の方法に従って製造することがで
きる。
ばＦ、 Ｅｌｏｙ ｏｉ、 ６３ 、 著「Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ凡ｅ４１ｉｅｗＪ第６２巻第１５５頁およびＡ、
Ｊ、 Ｂｏｕｌｔｏｎ編［Ａｄｖａｍａｅｓ １ｎ
Ｈａｔｅｒｏｃｙｃｌｉｏ （３ｈｅｍｊｓｔｒｙＪ第
２０巻第６５頁に記載の方法に従って製造することがで
きる。
また、前記一般式（Ｉａ）および（Ｉｃ）で表わされる
原料化合物も同様に上記文献に記載の方法に準じて製造
することができる。
原料化合物も同様に上記文献に記載の方法に準じて製造
することができる。
次に、実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明する。
参考例１
ｌ−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チルインドール−８−酢酸（インドメタシン＞２０９を
乾燥ヘンセン２０ Ｑ−に懸濁し、塩化チオニル２０ゴ
を加えて２．５時局還流した後、減圧下に濃縮乾固して
残渣を乾燥テトラヒドロフラン７０ｍ１に溶解シタ。こ
の溶液を、クロロアセトアミドキシム６．５１１および
トリエチルアミン６．０７ｆｌの乾燥テトラヒドロフラ
ン１５０−溶液をこ、氷冷１約５℃で滴下した。次いで
、室温で８時間攪拌後反応液を氷水に注入し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を減圧留去した。更に、残渣をトルエン４００ｍ
１に溶解して８時間還流した後溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムに吸着させ、クロロホルムで溶出
シて精製すると、５−［１−（４−クロロベンゾイル）
−５−メトキシ−２−メチルインドール−８−イルメチ
ル〕−３−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル１０．５１が得られた。これを酢酸エチル−イソプロ
ピルエーテルから再結晶すると、融点１０１〜１０２°
Ｃの無色微細結晶となった。
チルインドール−８−酢酸（インドメタシン＞２０９を
乾燥ヘンセン２０ Ｑ−に懸濁し、塩化チオニル２０ゴ
を加えて２．５時局還流した後、減圧下に濃縮乾固して
残渣を乾燥テトラヒドロフラン７０ｍ１に溶解シタ。こ
の溶液を、クロロアセトアミドキシム６．５１１および
トリエチルアミン６．０７ｆｌの乾燥テトラヒドロフラ
ン１５０−溶液をこ、氷冷１約５℃で滴下した。次いで
、室温で８時間攪拌後反応液を氷水に注入し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を減圧留去した。更に、残渣をトルエン４００ｍ
１に溶解して８時間還流した後溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムに吸着させ、クロロホルムで溶出
シて精製すると、５−［１−（４−クロロベンゾイル）
−５−メトキシ−２−メチルインドール−８−イルメチ
ル〕−３−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル１０．５１が得られた。これを酢酸エチル−イソプロ
ピルエーテルから再結晶すると、融点１０１〜１０２°
Ｃの無色微細結晶となった。
参考例２
２−（８−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケトプ
ロフェン）１０Ｆを乾燥クロロホルム５０−に溶解し、
塩化チオニル５ｍｌおよびヘキサメチルホスホルアミド
１−を加えて室温で７時間攪拌後減圧下に反応液を濃縮
した。残渣をテトラヒドロフラン５０−に溶解して得ら
れた溶液を、クロロアセトアミドキシム５．８７ｙおよ
びトリエチルアミン５．０６ｇのテトラヒドロフラン１
００ｍｇ溶液に水冷上滴下した後、室温で６時間攪拌し
た。反応液を氷水に注入して酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗して芒硝で乾燥後、溶媒を減圧留去した。更に
、残渣をｌ−ｔレニン２００ｄｌこ溶解して４時間還流
した後、溶媒を減圧留去した。この残渣をシリカゲルカ
ラムに吸着させ、クロロホルムで溶出して精製すると、
淡黄色油状の５−（８−ベンゾイル−α−メチＪレベン
ジル）−８−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾ
ールｌＯ，５ｇが得られた。
ロフェン）１０Ｆを乾燥クロロホルム５０−に溶解し、
塩化チオニル５ｍｌおよびヘキサメチルホスホルアミド
１−を加えて室温で７時間攪拌後減圧下に反応液を濃縮
した。残渣をテトラヒドロフラン５０−に溶解して得ら
れた溶液を、クロロアセトアミドキシム５．８７ｙおよ
びトリエチルアミン５．０６ｇのテトラヒドロフラン１
００ｍｇ溶液に水冷上滴下した後、室温で６時間攪拌し
た。反応液を氷水に注入して酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗して芒硝で乾燥後、溶媒を減圧留去した。更に
、残渣をｌ−ｔレニン２００ｄｌこ溶解して４時間還流
した後、溶媒を減圧留去した。この残渣をシリカゲルカ
ラムに吸着させ、クロロホルムで溶出して精製すると、
淡黄色油状の５−（８−ベンゾイル−α−メチＪレベン
ジル）−８−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾ
ールｌＯ，５ｇが得られた。
ｎ９１１゜５９１５
実施例１
５−［１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチルインドール−３−イルメチル〕−３−クロロ
メチル−１，２，４−オキサジアゾール１．５０ｆを乾
燥ジメチルホルムアミド２０献に溶解し、イミダゾール
１、 ｌ ９ ｆを加えて１００°Ｃで５時間加熱した
後、氷水に注入して酢酸エチルで抽出した。
２−メチルインドール−３−イルメチル〕−３−クロロ
メチル−１，２，４−オキサジアゾール１．５０ｆを乾
燥ジメチルホルムアミド２０献に溶解し、イミダゾール
１、 ｌ ９ ｆを加えて１００°Ｃで５時間加熱した
後、氷水に注入して酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗後、芒硝で乾燥し、洛媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムに吸着させ、クロロホルム−メ
タノール（１０：１、Ｖ／Ｖ ）で溶出して精製すると
、褐色油状の５−［１−（４−クロロベンゾイル）−５
−メトキシ−２−メチルインドール−３−イルメチル］
−８−（イミタゾールー１−イルメチル）−１，２，４
−オキサジアゾール１．３４１が得られた。本化合物の
蓚酸塩は融点１７４、、５°Ｃ（分解）であった。
タノール（１０：１、Ｖ／Ｖ ）で溶出して精製すると
、褐色油状の５−［１−（４−クロロベンゾイル）−５
−メトキシ−２−メチルインドール−３−イルメチル］
−８−（イミタゾールー１−イルメチル）−１，２，４
−オキサジアゾール１．３４１が得られた。本化合物の
蓚酸塩は融点１７４、、５°Ｃ（分解）であった。
実施例２
実施例１と同様に操作することによって、下記０） １
、２ 、４−オキサジアゾール誘導体が得られた。
、２ 、４−オキサジアゾール誘導体が得られた。
５−［１−（４−クロロベンゾイル）−５メトキシ−２
−メチルインドール−３−イルメチル、］−８−（ピラ
ゾール−１−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾ
ール 融点 １８１．５−１８２．５“Ｃ ３−（３−フルオロ−４−フェニル−α−メプールベン
ジル＞−１−（イミタソール−ｌ−イルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾ−ル 融点 ８８．５−８４°Ｃ ５−［２−（’２ 、６−ジクロ覧ファ二ｌツノ）ベン
ジル］−８−（イミタソール−１−イルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾ−ルール点 １４８−１４４ ”
Ｃ 実施例８ ヒドロキシルアミン塩酸塩１．４６ＦＩを乾燥メタノー
ル２０−に懸濁し、ナト１ノウムメチラートのメタノー
ル浴液（２８％）５．４ｙを加、ｔた後、ｉ−シアノメ
チルピロール１．１ｆを加えて室温で終夜攪拌しｔコ。
−メチルインドール−３−イルメチル、］−８−（ピラ
ゾール−１−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾ
ール 融点 １８１．５−１８２．５“Ｃ ３−（３−フルオロ−４−フェニル−α−メプールベン
ジル＞−１−（イミタソール−ｌ−イルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾ−ル 融点 ８８．５−８４°Ｃ ５−［２−（’２ 、６−ジクロ覧ファ二ｌツノ）ベン
ジル］−８−（イミタソール−１−イルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾ−ルール点 １４８−１４４ ”
Ｃ 実施例８ ヒドロキシルアミン塩酸塩１．４６ＦＩを乾燥メタノー
ル２０−に懸濁し、ナト１ノウムメチラートのメタノー
ル浴液（２８％）５．４ｙを加、ｔた後、ｉ−シアノメ
チルピロール１．１ｆを加えて室温で終夜攪拌しｔコ。
沈でんをＰ別してＰ液を減圧下濃縮乾固し、残渣をイソ
プロピルアルコール２０ｍ１に溶解後、再び不俗物をＰ
別してＰ液を減圧下濃縮乾固すると、黄色油状のビロー
ル−１−イルアセトアミドキシムが得られた。このアミ
ドキシム全量にインドメタシン８．５８ｙ、、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール１．８５ｇおよびジメチルホ
ルムアミド２０献を加えて攪拌し、水冷′ＦｌこＮ 、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド２．０６ｇを
加えて室温で終液撹拌した。反応液を氷水に注入して沈
でんを枦取し、Ｐ上物をクロロホルム・に溶解して重曹
水で洗浄後、水洗して硫酸マグネシウムで乾燥した。次
いで、減圧下に溶媒を留去し、残渣をトルエン１５０ｍ
６に溶解して４時間還流し、再び溶媒を減圧留去した。
プロピルアルコール２０ｍ１に溶解後、再び不俗物をＰ
別してＰ液を減圧下濃縮乾固すると、黄色油状のビロー
ル−１−イルアセトアミドキシムが得られた。このアミ
ドキシム全量にインドメタシン８．５８ｙ、、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール１．８５ｇおよびジメチルホ
ルムアミド２０献を加えて攪拌し、水冷′ＦｌこＮ 、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド２．０６ｇを
加えて室温で終液撹拌した。反応液を氷水に注入して沈
でんを枦取し、Ｐ上物をクロロホルム・に溶解して重曹
水で洗浄後、水洗して硫酸マグネシウムで乾燥した。次
いで、減圧下に溶媒を留去し、残渣をトルエン１５０ｍ
６に溶解して４時間還流し、再び溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムに吸着させ、クロロホルムで溶
出して精製すると、５−［１−（４−クロロベンゾイル
）−５−メトキシ−２−メチルインドール−８−イルメ
チル］−３−（ピロール−１−イルメチル）−１，２，
４−オキサジアゾール１，４ｙが得られた。これを酢酸
エチル−シクロヘキサンから再結晶すると、融点１１８
．５−］、 １４．５°Ｃの淡黄色結晶となった。
出して精製すると、５−［１−（４−クロロベンゾイル
）−５−メトキシ−２−メチルインドール−８−イルメ
チル］−３−（ピロール−１−イルメチル）−１，２，
４−オキサジアゾール１，４ｙが得られた。これを酢酸
エチル−シクロヘキサンから再結晶すると、融点１１８
．５−］、 １４．５°Ｃの淡黄色結晶となった。
実施例４
５−［１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチルインドール３−イルメチルツー３−クロロメ
チル−１，２，４−オキサジアゾール１．５０ｆを乾燥
テトラヒト′ロフラン１Ｏｒｎｌに溶解し、炭酸カリウ
ム０，９７ｆおよび２−メルカプトベンゾチアゾール０
．８４９を加えて８時間還流した。反応液を減圧下に濃
縮後、残渣にクロロホルムを加えて溶解し、不溶物を戸
別してＰ液を減圧上濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
に吸着させ、クロロホルム−メタノール（５０：１）で
溶出して精製すると、８−（ベンゾチアゾール−２−イ
ルチオメチル）−５−［１−（４−クロロベンゾイル）
−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イルメチ
ル］−１，２゜４−オキサジアゾール１．８１が得られ
た。
２−メチルインドール３−イルメチルツー３−クロロメ
チル−１，２，４−オキサジアゾール１．５０ｆを乾燥
テトラヒト′ロフラン１Ｏｒｎｌに溶解し、炭酸カリウ
ム０，９７ｆおよび２−メルカプトベンゾチアゾール０
．８４９を加えて８時間還流した。反応液を減圧下に濃
縮後、残渣にクロロホルムを加えて溶解し、不溶物を戸
別してＰ液を減圧上濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
に吸着させ、クロロホルム−メタノール（５０：１）で
溶出して精製すると、８−（ベンゾチアゾール−２−イ
ルチオメチル）−５−［１−（４−クロロベンゾイル）
−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イルメチ
ル］−１，２゜４−オキサジアゾール１．８１が得られ
た。
ＩＲｖ””’ｃｍ ” ： １６８０．１５７０．１４
３０．１８６０．１３２５ａＸ 実施例５ ５−（３−ベンゾイル−〇−メチルベンジル）−８−ク
ロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール１．０ｙお
よび２−メルカプトベンゾイミダゾール０．７Ｆをメタ
ノール８０ｒｎｌに溶解し、２０％水酸化ナトリウム水
浴液２−を加えて室温で６時間攪拌した。反応液を減圧
トに典縮し、残渣をクロロホルムに溶解して不溶物を戸
別し、有機層を水洗して乾燥後温媒を減圧留去］ッた。
３０．１８６０．１３２５ａＸ 実施例５ ５−（３−ベンゾイル−〇−メチルベンジル）−８−ク
ロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール１．０ｙお
よび２−メルカプトベンゾイミダゾール０．７Ｆをメタ
ノール８０ｒｎｌに溶解し、２０％水酸化ナトリウム水
浴液２−を加えて室温で６時間攪拌した。反応液を減圧
トに典縮し、残渣をクロロホルムに溶解して不溶物を戸
別し、有機層を水洗して乾燥後温媒を減圧留去］ッた。
残渣をシリカゲルカラムに吸着させ、クロロホルム−メ
タノール（２０：ｌ）で溶出して精製すると、無色油状
物が得られた。これをイソプロピルエーテルから結晶化
すると、３−（ベンゾイミダゾール−２−イルチオメチ
ル）−５−（８−ベンゾイル−α−メチルベンジル）−
１，２゜４−オキサジアゾール１、Ｏｌｆが得られた。
タノール（２０：ｌ）で溶出して精製すると、無色油状
物が得られた。これをイソプロピルエーテルから結晶化
すると、３−（ベンゾイミダゾール−２−イルチオメチ
ル）−５−（８−ベンゾイル−α−メチルベンジル）−
１，２゜４−オキサジアゾール１、Ｏｌｆが得られた。
融点 １１０．５−１１８．５°Ｃ
実施例６
実施例４と同様に操作することによって、５−（３−ベ
ンゾイル−α−メチルベンジル）−３−クロロメチル−
１，２，４−オキサシアソールおよびフルフリルアルコ
ールから、５−（８−ヘンシイルーα−メチルベンジル
）−３−フルフリルオキシメチル−・１，２．４−オキ
サジ７゛ソールが得られた。
ンゾイル−α−メチルベンジル）−３−クロロメチル−
１，２，４−オキサシアソールおよびフルフリルアルコ
ールから、５−（８−ヘンシイルーα−メチルベンジル
）−３−フルフリルオキシメチル−・１，２．４−オキ
サジ７゛ソールが得られた。
０９０
Claims (2)
- （１）一般式 〔一式中、ｌｔｌは２−フルオロ−４−ビフヱニ’）ル
Ｍ、２−（２、６−ジクロロアニリノ）フェニル基、３
−ベンゾイルフェニル基マたは１−（４−クロロベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−８−イ
ル基を、Ｒ２は５貝の芳香族複素環基またはそれらの縮
合二環複素環基、Ｔ１およびＴ２は４１３．級アルキレ
ン基を、Ｔ８は低級アルキレン基または単結合を、Ｘは
−ｏ−、−ｓ−。 −Ｓυ） ＋ ８（７２−または単結合を意味する。〕
で表わされる１、２．４−オキサジアゾール誘導体。 - （２） Ｒ２がフリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、
イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基またはベンゾチ
アゾリル基である特許請求の範囲第１項に記載の１．２
．４−オキサシアソール誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16016783A JPS6051188A (ja) | 1983-08-30 | 1983-08-30 | 新規な１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16016783A JPS6051188A (ja) | 1983-08-30 | 1983-08-30 | 新規な１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6051188A true JPS6051188A (ja) | 1985-03-22 |
Family
ID=15709299
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16016783A Pending JPS6051188A (ja) | 1983-08-30 | 1983-08-30 | 新規な１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6051188A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019150219A2 (en) | 2018-01-30 | 2019-08-08 | Pi Industries Ltd. | Novel oxadiazoles |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58150576A (ja) * | 1982-03-03 | 1983-09-07 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規な１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体 |
-
1983
- 1983-08-30 JP JP16016783A patent/JPS6051188A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58150576A (ja) * | 1982-03-03 | 1983-09-07 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規な１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019150219A2 (en) | 2018-01-30 | 2019-08-08 | Pi Industries Ltd. | Novel oxadiazoles |
| US11286242B2 (en) | 2018-01-30 | 2022-03-29 | Pi Industries Ltd. | Oxadiazoles for use in controlling phytopathogenic fungi |
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