JPH0798800B2 - 新規なアリール置換（ｎ―ピペリジニル）メチル―および（ｎ―ピペラジニル）メチルアゾール化合物およびこれらの製造方法 - Google Patents

新規なアリール置換（ｎ―ピペリジニル）メチル―および（ｎ―ピペラジニル）メチルアゾール化合物およびこれらの製造方法

Info

Publication number
JPH0798800B2
JPH0798800B2 JP62040530A JP4053087A JPH0798800B2 JP H0798800 B2 JPH0798800 B2 JP H0798800B2 JP 62040530 A JP62040530 A JP 62040530A JP 4053087 A JP4053087 A JP 4053087A JP H0798800 B2 JPH0798800 B2 JP H0798800B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
formula
compound
piperazine
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP62040530A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS62205058A (ja
Inventor
イネケ・ファン・ウィエインファールデン
コルネリス・ヘリット・クルセ
ヨハネス・アントニウス・マリア・ファン・デル・ヘイデン
マルチヌス・セオドルス・マリア・トゥルプ
Original Assignee
デユフアル・インテルナチオナル・レセ−ルフ・ベ−・ヴエ−
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by デユフアル・インテルナチオナル・レセ−ルフ・ベ−・ヴエ− filed Critical デユフアル・インテルナチオナル・レセ−ルフ・ベ−・ヴエ−
Publication of JPS62205058A publication Critical patent/JPS62205058A/ja
Publication of JPH0798800B2 publication Critical patent/JPH0798800B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は興味ある薬学特性、特に抗精神病特性（antips
ychotic properties）を有する新規なＮ−（ピペリジニ
ル）メチル−およびＮ−（ピペラジニル）メチルアリー
ルアゾールおよびこれらの化合物の製造方法に関する。
本発明は次の一般式： （式中、 Ｒはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アル
キルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−アル
キルアミノ、アルキル−またはアルコキシ−カルボニ
ル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、アルキル−またはアミノ−スル
ホニルを示し； ｎは０〜４を示し； R1，R2およびR3はそれぞれ水素またはアルキルを示し； Ｘは窒素原子を示し、またはＸは基R5で置換する炭素原
子を示し、R5は水素またはヒドロキシルを示し、または
R5は炭素原子Ｘと１個の隣接炭素原子との間の二重結合
を示し； R4はアリールまたはヘテロアリール、基(R)nで随意に置
換したアリール−またはヘテロアリールカルボニルを示
し； Ａは次の式2a,2bまたは2c: の基を示す）で表わされる化合物およびその酸添加塩お
よびプロドラッグ（prodrugs）は興味ある薬学特性、特
に抗精神病特性を有することを見出した。
これらの特性において好ましい化合物は上記式１のう
ち、 Ｒがアルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルを示し； ｎが０〜２を示し； R1，R2およびR3が水素を示し； Ａが次の式2a,2bまたは2c: の基を示し；および R4が基Ｒで任意に置換したアリールまたはアロイル；ま
たは基Ｒで任意に置換した式3: のモノ−または二環式ヘテロアリールまたは−アロイル
を示し、式中Ｂは少なくとも１個の酸素原子、窒素原子
または硫黄原子からなる３〜５個の原子の長さを有する
飽和または不飽和鎖を示し、および他の基は上述と同様
の意味を有する化合物である。
上述するアルキル基およびヒドロキシアルキル基は１〜
５個の炭素原子からなる。
ハロゲンは弗素、塩素または臭素が好ましい。
任意に存在するヒドロキシ基はエーテル化またはエステ
ル化することができる。
本発明による化合物は、特に次のものが好ましい： （ａ）１−〔５−（３−クロロフェニル）ピロール−２
−イル〕メチル−４−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジン； （ｂ）１−（５−フェニルピロール−２−イル）メチル
−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン； （ｃ）１−〔５−（2,6−ジクロロフェニル）ピロール
−２−イル〕メチル−４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン； （ｄ）１−（５−フェニルピロール−２−イル）メチル
−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）ピペラ
ジン； （ｅ）１−〔５−（2,6−ジフルオロフェニル）ピロー
ル−２−イル〕メチル−４−（２−メトキシフェニル）
ピペラジン； （ｆ）１−〔５−（４−フルオロフェニル）ピロール−
２−イル〕メチル−４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン； （ｇ）１−〔５−（２−メトキシフェニル）ピロール−
２−イル〕メチル−４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン； （ｈ）１−〔５−（４−フルオロフェニル）ピロール−
２−イル〕メチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペ
ラジン； （ｉ）１−〔５−（４−フルオロフェニル）ピロール−
２−イル〕メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）ピペラジン； （ｊ）１−〔５−（４−フルオロフェニル）ピロール−
２−イル〕メチル−２−メチル−４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン； （ｋ）１−〔５−（４−フルオロフェニル）ピロール−
２−イル〕メチル−４−（ベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イ
ル）ピペラジン； （ｌ）１−（５−フェニルピロール−２−イル）メチル
−４−（２Ｈ−3,4−ジヒドロベンゾ−1,5−ジオキセピ
ン−６−イル）ピペラジン； （ｍ）１−（５−フェニルピロール−２−イル）メチル
−４−〔（３−ヒドロキシメチル）−ベンゾ−1,4−ジ
オキサン−５−イル〕ピペラジン； （ｎ）２−（５（３）−フェニルピラゾール−３（５）
−イル）メチル−４−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジン； （ｏ）１−（１−フェニルピラゾール−４−イル）メチ
ル−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン； （ｐ）１−（５−フェニルピロール−２−イル）メチル
−４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン； （ｑ）１−（５−フェニルピロール−２−イル）メチル
−４−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン； （ｒ）１−〔５−（４−フルオロフェニル）ピロール−
２−イル〕メチル−４−（４−フルオロベンゾイル）−
ピペリジン； （ｓ）１−（１−フェニルピラゾール−４−イル）メチ
ル−４−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン； （ｔ）１−（５（３）−フェニルピラゾール−３（５）
−イル）メチル−４−（４−フルオロベンゾイル）−ピ
ペリジン；および （ｕ）１−〔５（３）−（４−フルオロフェニル）ピラ
ゾール−３（５）−イル〕メチル−４−（２−メトキシ
フェニル）−ピペラジン。
本発明の化合物を薬学的に許容しうる酸添加塩に形成す
るのに使用できる適当な酸としては、例えば塩酸、硫
酸、りん酸、硝酸、および有機酸、例えばくえん酸、フ
マル酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスル
ホン酸などを挙げることができる。
プロドラッグ（prodrugs）とは不活性で、かつ体内に投
与後、式１の有効成分に転化する式１の化合物の誘導体
を意味する。
キラル中心（chiral centre）が存在する場合には、ラ
セミ化合物および個々の鏡像体は本発明の範囲に存在す
る。
本発明の化合物は興味ある精神作用（psychotropic）特
性を有しており、このために中枢神経系に障害を受けて
いる疾患および病気の治療に適当である。特に、化合物
は特異的な抗精神作用活性を有している。
抗精神作用活性は、実験動物（ねずみ）における条件付
き挙動（conditioned behaviour）の抑制をそれ自体知
られている手段で定められる。この試験において、体重
kg当り100mgまたはそれ以下の経口投与後、条件付き挙
動の少なくとも50％抑制を示した場合に、化合物は活性
であるとして定めることができる。
本発明の式１の化合物の大部分は神経弛緩薬（neurolep
tics）に見られるカタレプシー特性（cataleptic prope
rties）が認められないか、また著しく僅かな程度で認
められる。このカタレプシー効果はノッチ ロッド（no
tched rad）上で支える両前足で異常な姿勢（unnatural
posture）、例えば標準姿勢をいかに長く認められるか
についてねずみを用いて行う試験で定めることができ
る。有効投与量より少なくとも10倍以上の投与による挙
動試験において異常姿勢状態で長時間延長しないことを
見出した。
化合物のドバミノリテック（dopaminolytic）特性は、
ドバミン作用薬アポモルフィンで誘発する挙動の抑制の
程度（挙動の上昇する）を評価する試験手順により二十
日ねずみで定めることができる。50mg/kg以下の経口投
与後、50％以上の抑制が認められた場合に、化合物は有
効であると定めることができる。
上述する生体内試験の外に、脳組織ホモジネートにおけ
る放射性標識付けリガンドによって試験管内受容体結合
試験を行うことができる。好ましい化合物は10nM以下の
結合親和力（Ki−値で示される）を有するドバミンＤ−
２受容体に対して著しい選択性を示す。
これらの生体内および試験管内試験の結果によって、こ
れらの化合物が、抗精神作用活性がいままでのところ診
療所において使用されているすべての来従の神経弛緩薬
に特有の、いわゆる、過剰ピリミジダル副作用（extrap
yrimidal,side−effects）の生ずることがない興味ある
臨床プロフィールを有することを指摘している。
投与量、投与回数および投与手段は、それぞれ個々の場
合により異なり、障害の性質および程度によって影響す
る。
本発明の有効化合物およびその塩、並びにプロドラッグ
は固体担体および液体の如き通常の補助物質を使用しな
がらそれ自体既知の標準方法によって丸剤、錠剤、糖衣
剤（coated tabletes）、カプセル剤、粉剤、注射液な
どの如き組成物に加工することができる。
化合物およびその酸添加塩、プロドラッグおよび鏡像体
はそれ自体既知の手段で投与するのに適当な形態にでき
る。
本発明の新規な化合物は、例えばベルギー特許第853899
号明細書に記載されているように類似化合物の合成につ
いて知られている方法によって調製することができる。
一般に、式１の化合物を調製する適当な方法は以下に示
す式４の第二アミンを以下に示す式５の構造フラグメン
トからなる適当な試薬と反応させることからなる： 式中のＡが式2aの基である式１の化合物は、例えばいわ
ゆるマンニッヒ反応によって上述する手段で得ることが
できる。この反応において、式４の化合物をホルムアル
デヒドと反応させて生成する付加物は２−フェニルピロ
ール誘導体、例えばＺが水素である式５の化合物で転化
する。この反応は有機溶剤、好ましくはプロント性溶媒
中で行い、必要に応じて触媒として有機または無機酸を
添加して反応を促進することができる。反応温度は常温
と使用する溶剤の沸点との範囲の温度が好ましい。
R4が式３の基である式４の出発物質はオランダ国特許出
願第8303569号明細書に一部分記載されており、これら
の物質が新規である限りにおいては類似手段で得ること
ができる。
この調製手段において得られる式５の２−フェニルピロ
ールは相当する1,4−ジカルボニル化合物の環化によっ
て得ることができる（「Monatshefte fur Chemie」108,
p.285 （1977））。
Ａが式2bまたは2cの基である式１の化合物は式４の化合
物を、Ｚが−CH2−Ｙ基であり、Ｙがいわゆる、「遊離
（leaving）」基、好ましくは塩素、臭素、アリール−
またはアルキルスルホニルなどである式５の反応性化合
物でアルキル化することによって得ることができる。こ
の反応は、有機溶剤中において、ゆるやかな条件下で行
うことができる。生成した酸は、無機塩基、例えばK2CO
3または有機塩基、例えばトリエチルアミンで中和する
のが好ましい。適当な溶剤としては、例えばテトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ト
ルエンおよびジオキサンを挙げることができる。反応温
度は０℃と使用する溶剤の還流温度との間の種々の温度
を用いることができる。
Ｚが−CH2−Ｙ基である式５の反応性出発化合物は既知
の手段で得ることができる（「J.Chem.Soc.」p.2293（1
954）および「J.Org.chem.」19,p.1428および1431（195
4））。
R1がアルキル基である式１の化合物を調製する適当な手
段は式４の化合物をＺが−C(R1)＝０である式５の化合
物とゆるやかな還元剤、例えばシアノ水素化ナトリウム
の影響下で反応させる。または、先づＺ基を式４の化合
物の窒素原子に導入し、かようにして生成したアミドを
強ルイス酸、例えばホスホロキシトリクロリドで活性化
し、次いでＺが水素である式５の化合物で転化する。
R1が水素である式１の化合物を調製する他の方法は、式
４の化合物の反応後、得られる第三アミンを、Ｚが−Ｃ
（Ｙ′）＝０（こゝにＹ′はＹと同じ意味を有するか、
またはアルコキシ基を示す）の式５の化合物で還元する
ことからなる。エーテル、テトラヒドロフランまたはト
ルエンにおいて好ましく実施できるこの還元反応に適当
な還元剤は、一般に水素化アルミニウムリチウムおよび
水素化ホウ素である。
式１において、基R,R5および／またはR6がヒドロキシル
基である場合には、これらの化合物は最後の反応段階と
して式１の相当する化合物から保護基を分離することに
よって得ることができる。ＲおよびR1〜R6における他の
化学的転化、例えば還元反応は最後の反応段階として式
１の化合物を調製するのに用いることができる。
次に、本発明を実施例を挙げて詳細に説明する。
実施例Ｉ ２−アリール−５−（Ｎ−ピペラジニル）メチルピロー
ルおよび２−アリール−５−（Ｎ−ピペリジル）メチル
ピロール 1.2mlのホルマリン（水に37％ホルムアルデヒド）を、1
5ミリモルの式４の第二アミンを75mlのエタノールに溶
解した溶液に添加した。この混合物を20℃で30分間にわ
たり攪拌し、15ミリモルの２−アリールピロールの添加
後、混合物を還流温度で４時間にわたり攪拌した。溶剤
を蒸発した後、混合物をシリカゲル上において塩化メチ
レン−メタノール（５〜10容量％）混合物でクロマトグ
ラフ処理した。表ＡおよびＢに示すピペラジン（化合物
No.1〜19）およびピペリジン（化合物No.20〜30）を蒸
発後、収率40〜70％で純粋生成物として得た。多くの化
合物は酢酸エチル中１当量のHCl溶液で処理してHCl塩に
転化した。他の方法により、先づ１当量の酢酸および酢
酸ナトリウムのそれぞれを遊離塩基およびHCl塩のそれ
ぞれとして式４のアミンの溶液に添加した。この触媒プ
ロセスにおいて、２−アリールピロールによるカップリ
ング反応は20℃で２〜18時間にわたる攪拌後に完了し
た。
実施例II １−（１−フェニルピラゾール−４−イル）メチル−４
−（２−メトキシフェニル）ピペラジン ５ミリモル（0.96g）の１−（２−メトキシフェニル）
ピペラジン、５ミリモル（0.97g）の１−（フェニル−
４−クロロメチル）ピラゾールおよび5.3ミリモル（0.7
5ml）のトリエチルアミンを10mlの乾燥アセトニトリル
に溶解した。この混合物を窒素雰囲気下で２時間にわた
り攪拌しながら還流温度で加熱した。次いで、反応混合
物を蒸発し、塩基性水相および酢酸エチル相に分離し
た。抽出処理後、有機相を乾燥および蒸発し、粗生成物
を得た。酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物から
結晶化して融点121〜125℃の上記目的化合物;1−（１−
フェニルピラゾール−４−イル）メチル−４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン 0.74gを得た。
表Ｃに示す化合物を上述すると同様にして得た： 実施例III １−（５（３）−フェニルピラゾール−３（５）−イ
ル）メチル−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン 実施例IIに記載すると同様にして10ミリモル（1.92g）
の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを10ミリモ
ル（2.29g）の３（５）−（クロロメチル）−５（３）
−フェニルピラゾールと反応させた。抽出処理後、反応
混合物をシリカゲル上で溶離剤として90:10:1の割合の
クロロホルム、メタノールおよびアンモニア混合物を用
いてクロマトグラフを行い、純粋フラクションを蒸発後
136〜138℃の融点の生成物1.25gを得た。
また、表Ｄに示す化合物を上述すると同様に行って得
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２３１ // Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＥ 31/495 ＡＡＮ (72)発明者 ヨハネス・アントニウス・マリア・ファ ン・デル・ヘイデン オランダ国ウエースプ セー イエー フ ァン ホウテンラーン36 (72)発明者 マルチヌス・セオドルス・マリア・トゥル プ オランダ国ウエースプ セー イエー フ ァン ホウテンラーン36 (56)参考文献 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｓ），1980，14

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式1: （式中、 Ｒはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アル
    キルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−アル
    キルアミノ、アルキル−またはアルコキシ−カルボニ
    ル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
    トリフルオロメトキシ、アルキル−またはアミノ−スル
    ホニルを示し； ｎは０〜４を示し； R1，R2およびR3はそれぞれ水素またはアルキルを示し； Ｘは窒素原子を示し、またはＸは基R5で置換する炭素原
    子を示し、こゝにR5は水素またはヒドロキシルを示し、
    またはR5は炭素原子Ｘと１個の隣接炭素原子との間の二
    重結合を示し； R4はアリールまたはヘテロアリール、または基(R)nで任
    意に置換したアリール−またはヘテロアリールカルボニ
    ルを示し； Ａは次の式2a,2bまたは2c: の基を示す） で表わされる新規なアリール置換（Ｎ−ピペリジニル）
    メチル−および（Ｎ−ピペラジニル）メチルアゾール化
    合物およびその酸添加塩並びにプロドラッグ。
  2. 【請求項２】化合物は式１において、 Ｒがアルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲ
    ン、トリフルオロメチルを示し； ｎが０〜２を示し； R1，R2およびR3が水素を示し； Ａが次の式2a,2bまたは2c: の基を示し；および R4が基Ｒで任意に置換したアリールまたはアロイル；ま
    たは基Ｒで任意に置換した式3: のモノ−または二環式ヘテロアリールまたは−アロイル
    を示し、式中Ｂは少なくとも１個の酸素原子、窒素原子
    または硫黄原子からなる３〜５個の原子の長さを有する
    飽和または不飽和鎖を示し；およびＸは特許請求の範囲
    第１項に記載すると同様の意味を有するで表わされる新
    規なアリール置換（Ｎ−ピペリジニル）メチル−および
    （Ｎ−ピペラジニル）メチルアゾール化合物およびその
    酸添加塩並びにプロドラッグ。
  3. 【請求項３】化合物は （ａ）１−〔５−（３−クロロフェニル）ピロール−２
    −イル〕メチル−４−（２−メトキシフェニル）ピペラ
    ジン； （ｂ）１−（５−フェニルピロール−２−イル）メチル
    −４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン； （ｃ）１−〔５−（2,6−ジクロロフェニル）ピロール
    −２−イル〕メチル−４−（２−メトキシフェニル）ピ
    ペラジン； （ｄ）１−（５−フェニルピロール−２−イル）メチル
    −４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）ピペラ
    ジン； （ｅ）１−〔５−（2,6−ジフルオロフェニル）ピロー
    ル−２−イル〕メチル−４−（２−メトキシフェニル）
    ピペラジン； （ｆ）１−〔５−（４−フルオロフェニル）ピロール−
    ２−イル〕メチル−４−（２−メトキシフェニル）ピペ
    ラジン； （ｇ）１−〔５−（２−メトキシフェニル）ピロール−
    ２−イル〕メチル−４−（２−メトキシフェニル）ピペ
    ラジン； （ｈ）１−〔５−（４−フルオロフェニル）ピロール−
    ２−イル〕メチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペ
    ラジン； （ｉ）１−〔５−（４−フルオロフェニル）ピロール−
    ２−イル〕メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェ
    ニル）ピペラジン； （ｊ）１−〔５−（４−フルオロフェニル）ピロール−
    ２−イル〕メチル−２−メチル−４−（２−メトキシフ
    ェニル）ピペラジン； （ｋ）１−〔５−（４−フルオロフェニル）ピロール−
    ２−イル〕メチル−４−（ベンゾ〔ｂ〕フラン−７−イ
    ル）ピペラジン； （ｌ）１−（５−フェニルピロール−２−イル）メチル
    −４−（2H−3,4−ジヒドロベンゾ−1,5−ジオキセピン
    −６−イル）ピペラジン； （ｍ）１−（５−フェニルピロール−２−イル）メチル
    −４−〔（３−ヒドロキシメチル）−ベンゾ−1,4−ジ
    オキサン−５−イル〕ピペラジン； （ｎ）２−（５（３）−フェニルピペラゾール−３
    （５）−イル）メチル−４−（２−メトキシフェニル）
    ピペラジン； （ｏ）１−（１−フェニルピラゾール−４−イル）メチ
    ル−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン； （ｐ）１−（５−フェニルピロール−２−イル）メチル
    −４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン； （ｑ）１−（５−フェニルピロール−２−イル）メチル
    −４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン； （ｒ）１−〔５−（４−フルオロフェニル）ピロール−
    ２−イル〕メチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
    ペリジン； （ｓ）１−（１−フェニルピラゾール−４−イル）メチ
    ル−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン； （ｔ）１−（５（３）−フェニルピラゾール−３（５）
    −イル）メチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペ
    リジン；および （ｕ）１−〔５（３）−（４−フルオロフェニル）ピラ
    ゾール−３（５）−イル〕メチル−４−（２−メトキシ
    フェニル）ピペラジン である特許請求の範囲第１項記載の新規なアリール置換
    （（Ｎ−ピペリジニル）メチル−および（Ｎ−ピペラジ
    ニル）メチルアゾール化合物。
  4. 【請求項４】一般式1: （式中、 Ｒはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アル
    キルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−アル
    キルアミノ、アルキル−またはアルコキシ−カルボニ
    ル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
    トリフルオロメトキシ、アルキル−またはアミノ−スル
    ホニルを示し； ｎは０〜４を示し； R1，R2およびR3はそれぞれ水素またはアルキルを示し； Ｘは窒素原子を示し、またはＸは基R5で置換する炭素原
    子を示し、こゝにR5は水素またはヒドロキシルを示し、
    またはR5は炭素原子Ｘと１個の隣接炭素原子との間の二
    重結合を示し； R4はアリールまたはヘテロアリール、または基(R)nで任
    意に置換したアリールまたはヘテロアリールカルボニル
    を示し； Ａは次の式2a,2bまたは2c: の基を示す） で表わされる化合物を、式4: （式中、R2，R3，R4およびＸは上記と同様の意味を有す
    る）で表わされる第二アミンを式5: （式中、R,A,Zおよびｎは上記と同様の意味を有する）
    で表わされる構造フラグメントからなる試薬と類似する
    化合物についての既知手段で反応させることにより得る
    ことを特徴とする新規アリール置換（Ｎ−ピペリジニ
    ル）メチル−および（Ｎ−ピペラジニル）メチルアゾー
    ル化合物の製造方法。
  5. 【請求項５】式４の化合物をホルムアルデヒドで処理
    し、生成した付加物をＺが水素原子である式５の２−フ
    ェニルピロール誘導体で転化することによりＡが式2a基
    である式１の化合物を得る特許請求の範囲第４項記載の
    方法。
  6. 【請求項６】式４の化合物を、Ｚが式−CH2−Ｙ（こゝ
    にＹは遊離基を示す）の反応性基である式５の反応性化
    合物でアルキル化してＡが式 2bまたは2c基である式１の化合物を得る特許請求の範囲
    第４項記載の方法。
  7. 【請求項７】（ａ）式４の化合物を、Ｚが基−C(R1)＝
    Ｏである式５の化合物でゆるやかな還元剤の存在で転化
    することによって、または （ｂ）基−C(R1)＝Ｏを式４の化合物の窒素原子に導入
    し、および強ルュイス酸で活性化後、生成したアミドを
    Ｚが水素原子である式５の化合物で転化することによっ
    てR1がアルキル基である式１の化合物を得る特許請求の
    範囲第４項記載の方法。
  8. 【請求項８】式４の化合物を、Ｚが基−Ｃ（Ｙ′）＝Ｏ
    （こゝにＹ′は「遊離」基Ｙまたはアルコキシ基を示
    す）で表わされる式５の化合物で転化し、および生成第
    三アミドを還元してR1が水素原子である式１の化合物を
    得る特許請求の範囲第４項記載の方法。
JP62040530A 1986-02-27 1987-02-25 新規なアリール置換（ｎ―ピペリジニル）メチル―および（ｎ―ピペラジニル）メチルアゾール化合物およびこれらの製造方法 Expired - Lifetime JPH0798800B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8600488 1986-02-27
NL8600488 1986-02-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS62205058A JPS62205058A (ja) 1987-09-09
JPH0798800B2 true JPH0798800B2 (ja) 1995-10-25

Family

ID=19847632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62040530A Expired - Lifetime JPH0798800B2 (ja) 1986-02-27 1987-02-25 新規なアリール置換（ｎ―ピペリジニル）メチル―および（ｎ―ピペラジニル）メチルアゾール化合物およびこれらの製造方法

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4772604A (ja)
EP (1) EP0241053B1 (ja)
JP (1) JPH0798800B2 (ja)
AT (1) ATE82281T1 (ja)
AU (1) AU585131B2 (ja)
CA (1) CA1279645C (ja)
DE (1) DE3782525T2 (ja)
DK (1) DK93087A (ja)
ES (1) ES2052545T3 (ja)
GR (1) GR3006689T3 (ja)
IE (1) IE61724B1 (ja)
IL (1) IL81669A (ja)
NZ (1) NZ219380A (ja)
PH (1) PH22783A (ja)
ZA (1) ZA871335B (ja)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4772604A (en) * 1986-02-27 1988-09-20 Duphar International Research B.V. Phenyl-substituted (N-piperazinyl) methylazoles for treating affections in the central nervous system
US4992441A (en) * 1987-10-14 1991-02-12 Mcneilab, Inc. 1-[[5-[[4-substituted-1-piperazinyl]methyl]-pyrrol-2-yl or furan-2-yl]methyl-2-piperidinones useful in treating schizophrenia
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
GB9021453D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5159083A (en) * 1990-12-28 1992-10-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.
US5569659A (en) * 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
IE914218A1 (en) * 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
FR2692264B1 (fr) * 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
NZ254784A (en) * 1992-08-06 1996-11-26 Smithkline Beecham Plc Substituted 5-phenyl pyrrole derivatives and medicaments
US5314885A (en) * 1992-09-11 1994-05-24 Mcneilab, Inc. Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents
GB9305644D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9306578D0 (en) * 1993-03-30 1993-05-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9307400D0 (en) * 1993-04-08 1993-06-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
JPH08511789A (ja) * 1993-06-25 1996-12-10 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー フェニルピロール誘導体およびドーパミンｄ３拮抗薬としてのそれらの使用
GB9315801D0 (en) * 1993-07-30 1993-09-15 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9315800D0 (en) * 1993-07-30 1993-09-15 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9320855D0 (en) * 1993-10-09 1993-12-01 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9325827D0 (en) * 1993-12-17 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9402197D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9403199D0 (en) * 1994-02-19 1994-04-13 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO1996016057A1 (en) * 1994-11-23 1996-05-30 Neurogen Corporation Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives; novel dopamine receptor subtype specific ligands
US5478934A (en) * 1994-11-23 1995-12-26 Yuan; Jun Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
GB9512129D0 (en) * 1995-06-15 1995-08-16 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6114334A (en) * 1995-07-13 2000-09-05 Knoll Aktiengesellschaft Piperazine derivatives as therapeutic agents
UA52656C2 (uk) 1996-03-29 2003-01-15 Дюфар Інтернешнл Рісьоч Б.В. Похідні піперазину та піперидину, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція, спосіб отримання фармацевтичної композиції і спосіб лікування розладів цнс
CA2275796A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Donald Joseph Phillip Pinto Nitrogen containing heteroaromatics as factor xa inhibitors
US6169086B1 (en) 1997-01-27 2001-01-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives
CN1105707C (zh) * 1997-01-27 2003-04-16 第一制药株式会社 吡唑衍生物
TW530054B (en) * 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
US6844295B2 (en) 2000-07-04 2005-01-18 Ube Industries, Ltd. Benzoxazole compound, process for producing the same, and herbicide
DE60231507D1 (de) 2001-07-20 2010-07-01 Psychogenics Inc Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten
CA2488202C (en) * 2002-06-12 2011-03-08 Chemocentryx, Inc. 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as ccr1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7435830B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
BRPI0405418A (pt) * 2004-09-02 2006-05-02 Univ Rio De Janeiro uso de derivados n-fenilperazìnicos e composições farmacêuticas contendo os mesmos
TW200800946A (en) * 2005-08-15 2008-01-01 Astrazeneca Ab Substituted piperazines as metabotropic glutamate receptor antagonists
KR100654328B1 (ko) 2005-08-26 2006-12-08 한국과학기술연구원 피페라지닐알킬피라졸계 ｔ-타입 칼슘 채널 억제 화합물 및이의 제조방법
US9066903B2 (en) 2006-02-28 2015-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Pharmacological treatment of Parkinson's disease
CN103570705B (zh) * 2012-07-18 2017-01-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 取代的n‑((1＇,3＇‑杂唑‑4＇‑基)‑甲基)‑4‑苯甲酰基六氢吡啶类化合物及其用途
MX2016006603A (es) * 2013-12-20 2016-09-06 Esteve Labor Dr Compuestos piperidinicos con actividad multimodal contra el dolor.
CN105829287B (zh) * 2013-12-20 2019-08-27 埃斯蒂文制药股份有限公司 具有抗疼痛的多重模式活性的哌嗪衍生物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3407199A (en) * 1966-01-18 1968-10-22 Endo Lab Tertiaryamino ethyl or propyl pyrrol-2-yl ketones
DE2261351A1 (de) * 1972-12-15 1974-06-20 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2526469A1 (de) * 1975-06-13 1976-12-30 Bayer Ag 1-substituierte pyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4032526A (en) * 1975-10-02 1977-06-28 American Cyanamid Company 1,2-dimethyl-3 or 5-piperazinyl-pyrazolium salts
US4123529A (en) * 1976-04-23 1978-10-31 Lilly Industries Limited Phenylpiperazine derivatives
DE2747531A1 (de) * 1977-10-22 1979-04-26 Basf Ag Substituierte 3-aminopyrazole
FR2537133A1 (fr) * 1982-12-07 1984-06-08 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la (piperazinyl-1)-5 pyrrolidine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
NZ209876A (en) * 1983-10-17 1988-03-30 Duphar Int Res Piperazines and pharmaceutical compositions
US4562189A (en) * 1984-10-09 1985-12-31 American Cyanamid Company Pyrazolylpiperazines
DE3442860A1 (de) * 1984-11-24 1986-05-28 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3- on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4772604A (en) * 1986-02-27 1988-09-20 Duphar International Research B.V. Phenyl-substituted (N-piperazinyl) methylazoles for treating affections in the central nervous system

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ），１９８０，１４

Also Published As

Publication number Publication date
DK93087A (da) 1987-08-28
AU585131B2 (en) 1989-06-08
US4874770A (en) 1989-10-17
CA1279645C (en) 1991-01-29
ZA871335B (en) 1987-09-30
DK93087D0 (da) 1987-02-24
DE3782525D1 (de) 1992-12-17
EP0241053A1 (en) 1987-10-14
IE61724B1 (en) 1994-11-30
NZ219380A (en) 1990-06-26
US4772604A (en) 1988-09-20
IE870466L (en) 1987-08-27
ATE82281T1 (de) 1992-11-15
EP0241053B1 (en) 1992-11-11
JPS62205058A (ja) 1987-09-09
DE3782525T2 (de) 1993-05-27
IL81669A (en) 1990-11-29
ES2052545T3 (es) 1994-07-16
IL81669A0 (en) 1987-09-16
GR3006689T3 (ja) 1993-06-30
PH22783A (en) 1988-12-12
AU6924787A (en) 1987-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0798800B2 (ja) 新規なアリール置換（ｎ―ピペリジニル）メチル―および（ｎ―ピペラジニル）メチルアゾール化合物およびこれらの製造方法
EP0190472B1 (en) New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
AU684276B2 (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
CA2138289C (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, the preparation and use thereof
HU205358B (en) Process for producing pyrrolopyrimidines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4052508A (en) Heterocyclic dihydroanthracen imines
JP2006527769A (ja) Ｃｂ１モジュレーターとしての２，３位置換５，６−ジアリール−ピラジン誘導体
US4785010A (en) 2-(aminoalkyl)-pyrrole derivatives, to treat disorders caused by restriction in cerebral function
IE904719A1 (en) Derivatives of 2-Aminopyrimidine-4-carboxamide, their preparation and therapeutic use
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
US20050130989A1 (en) N-arylheteroaromatic products compositions containing them and use thereof
AU609415B2 (en) New phenyl, pyrrolidin-2-yl substituted 5-ring heterocycles having antiphycsotic properties
US5254548A (en) Compounds having an aryltriazine structure
NZ233645A (en) 3-(hetero)aryl-substituted-3,4 dehydropiperidine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
HU192653B (en) Process for the production of imidazo /1,2-c/pyrimidines, as well as of therapeutic preparations containing these compounds as agent
HU187572B (en) Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives
JPH01193264A (ja) 精神分裂病の治療に有効な１−（（５−（（４−置換−１−ピペラジニル）メチル）−ピロール−２−イル又はフラン−２−イル）メチル−２−ピペリジノン類
EP0350129A1 (en) New annelated indoleketones with an imidazolylalkyl substituent
JP2651912B2 (ja) イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
JPS60248680A (ja) １，２，４−チアジアジン
CA1173831A (en) Process for the manufacture of novel polyazaheterocyclic compounds
US4193928A (en) Lasalocid derivatives
KR100217466B1 (ko) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1h-이미다졸-1-일)메틸]-4h-카바졸-4-온의 새로운 제조방법
HUT61760A (en) Process for producing bridged, bicyclic imides comprising 4-/4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl/-butyl group and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH05503082A (ja) イミダゾキノキサリン化合物、その製造及び使用