Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-ketoindolo-3-karbonaraidów oraz ich soli addycyjnych z kwasami, które maja wlasciwosci przeciwzapalne.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki maja wzór ogólny HET-CONH-Ar, w którym HET- oznacza reszte o wzorze 1 lub 2f w których Z oznacza atom tlenu lub grupe metylenowa, R1 oznacza grupe fenylowa albo alki¬ lowa o 1-3 atomach wegla, albo HET- oznacza reszte o wzorze 3f w którym R^ jest podstawni- . kiem w pozycji 5, 6 lub 7, i oznacza grupe alkanoilowa o 2-6 atomach wegla, cykloalkanoilowa o 4-6 atomach wegla, alkoksykarbonyIowa o 2-3 atomach wegla, 2-tenoilowa, benzoilowa, fenylo- acetylowa, lub grupe benzoilowa podstawiona atomem fluoru lub chloru, grupa metylowa albo cyjanowa, R^ oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, a Ar- oznacza grupe fenylowa, fluorofenylowa, trifluorometylo-fenylowa, metoksyfenylowa, chlorofenylowa, diflu- orofenylowa, pirydylowa, 2-tiazolilowa, 5-metylo-2-tiazolilowa, 5-metylo-2-izoksalilowa, 2-tiadiazolilowa, 2-pirymidylowa albo nitrofenylowa. Postepujacy gosciec stawowy wystepuje u 3-4% populacji i charakteryzuje sie zapaleniami i bólami stawów* Mimo, ze etiologia goscca stawowego nie jest znana stosuje sie terapie przy pomocy steroidowych jak i niesteroidowyeh srodków. Do tej ostatniej klasy srodków chemoterapeutycznych naleza zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku. Silny niesteroidowy srodek przeciwzapalny Piroiicam, 1,1-dwu±lenek 4-hydroksy-2-roetylo-N-/2-pirydylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu opisano w opisie paten¬ towym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 591 584. Ostatnio aktywnosc przeciwzapalna stwierdzo¬ no w przypadku prostych niesteroidowych 2-ketoindolo-3-karbonamidów, opisanych w opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 634 453* Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze HET-H, w którym HET- ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze Ar-NCO, w którym Ar- ma wyzej podane znaczenie w neutralnym dla reakcji rozpuszczalniku w obecnosci zasady.Reakcja pomiedzy odpowiednia pochodna ketoindolu z wybranym izocyjanianem przedstawiono na schemacie 1, na którym R1f R5 ± Ar maja wyzej p0dane znaczenie, prowadzi do zwiazków2 145 239 wytwarzanych wedlug wynalazku i przebiega korzystnie w neutralnym dla reakcji polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, dietyloformamid, N-metylopiroli- don-2 albo dimetylosulfotlenek. Ponadto korzystnie jest, jesli reakcje prowadzi sie w obec¬ nosci zasady* Jako zasada moga byc stosowane wodorki metali alkalicznych i metali ziem alka¬ licznych albo trzeciorzedowe aminy organiczne. Korzystna zasada jest wodorek sodu* W prak¬ tyce izocyjanian dodaje sie do pochodnej ketoindolu i zasady w odpowiednim rozpuszczalniku.Korzystnie jest stosowac prawie równoraolowe ilosci izocyjanianu i zasady, przy czym najle¬ piej stosowac nadmiar nawet 50& kazdego z nich. Korzystne Jest laczenie reagentów w niskiej temperaturze, na ogól -10 do 0°C i pozostawienie mieszaniny do ogrzania sie do temperatury pokojowej, W temperaturach od pokojowej do 45°C reakcja przebiega do konca w ciagu od kilku minut do kilkunastu godzin zaleznie od reaktywnosci izocyjanianu. Po zakonczeniu reakcji produkt izoluje sie przez dodanie do mieszaniny wody z lodem i zadanie wystarczajaca iloscia kwasu aby uzyskac pH 2-5» Produkt mozna odsaczyc albo ekstrahowac nieraieszajacyra sie z woda rozpuszczalnikiem. Oczyszczenia mozna dokonac przy pomocy chromatografii albo przez krysta¬ lizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika.Wytwarzanie wyjsciowych ketoindoli w sposobie wedlug wynalazku opisano nizej, zas niezbed¬ ne izocyjaniany sa badz dostepne w handlu albo moga byc wytworzone standardowymi znanymi sposobami na przyklad wedlug Zook i Wagner Synthetic Organie Chemistry, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1956, str. 640.Jedna z grup zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór 1a, w któ¬ rym Z ma wyzej podane znaczenie, R* oznacza grupe fenylowa lub alkilowa o 1-3 atomach wegla, a Rg oznacza grupe fenylowa, fluorofenylowa, difluorofenylowa, pirydylowa, trifluorometylo- fenylowa, nitrofenylowa, 2-tiazolilowa albo 5-metylo-2-tiazolilowa jak równiez dopuszczalne farmaceutycznie sole zwiazku o wzorze 1a. W tej grupie korzystne sa zwiazki o wzorze 1a, w którym R,. oznacza grupe alkilowa jak podano wyzej, a Z oznacza grupe metylenowa. Szczegól¬ nie korzystne sa te zwiazki o wzorze 1a, w którym R- oznacza grupe etylowa, a Rp oznacza grupe 4-fluorofenylowa, 2,4-difluorofenylowa albo 3-trifluorometylofenylowa.Druga grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór 2a, w którym R- oznacza grupe fenylowa lub alkilowa o 1-3 atomach wegla, a R^ oznacza grupe fenylowa, fluorofenylowa, difluorofenylowa, pirydylowa, 2-tiazolilowa albo 5-metylo-2-tiazolilowa, oraz dopuszczalne farmaceutycznie sole zwiazku o wzorze 2a. Korzystne w tej grupie sa zwiazki o wzorze 2a, w którym R- oznacza grupe alkilowa jak podano wyzej. Specjalnie korzystne sa zwiazki o wzorze 2a, w którym R^ oznacza grupe 2,4-difluorofenylowa, a R- oznacza grupe etylowa.Trzecia grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór 3a, w którym R^ oznacza grupe fenylowa, fluorofenylowa, chlorofenylowa, trifluorometylo-fenylowa, difluorofenylowa, pirydylowa, 2-tiazolilowa, 5-metylo-2-tiazolilowa, 5-metylo-2-izoksalilowa, 2-tiadiazolilowa albo 2-pirymidylowa, R. jest podstawnikiem w pozycji 5, 6 albo 7 ketoindolu i oznacza grupe alkanoilowa o 2-6 atomach wegla, cykloalkanoilowa o 4-6 atomach wegla, alkoksykarbonylowa o 2-3 atomach wegla, 2-tenoilowa, benzoilowa, fenyloacetylowa, albo grupe benzoilowa, podstawiona atomem fluoru lub chloru, grupa metylowa lub cyjanowa, a R^ oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, W tej grupie korzystne sa zwiazki o wzo¬ rze 3a, w którym Re oznacza grupe alkilowa jak podano wyzej, a R. oznacza grupe benzoilowa.Specjalnie korzystne w tej grupie sa zwiazki o wzorze 3a, w którym R^ oznacza grupe etylowa, R, oznacza grupe benzoilowa w pozycji 5-ketoindolu, a R^ oznacza grupe 4-fluorofe¬ nylowa albo 5-metylo-2-tiazolilowa, Równiez bardzo korzystne sa zwiazki o wzorze 3a, w któ¬ rym Re oznacza grupe metylowa, R-, oznacza grupe 4-fluorofenylowa, a R, oznacza grupe benzo¬ ilowa w pozycji 5-ketoindolu. Dalsza korzystna grupa sa zwiazki o wzorze 3a, w którym R,- oznacza atom wodoru, R- oznacza grupe benzoilowa, zwlaszcza grupe benzoilowa w pozycji 5-ketoindolu, a R-. oznacza grupe 2,4-difluorofenylowa,145 239 3 Nastepna korzystna grupa sa zwiazki o wzorze 3af w którym Rr oznacza grupe alkilowa jak podano wyzej, a R. oznacza grupe 2-teonylowa, a zwlaszcza te zwiazki, w których Re oznacza grupe etylowa^ R. oznacza grupe 2-tenoilowa w pozycji 5-ketoindolu, a R^ oznacza grupe 4-fluorofenyIowa albo 2,4-difluorofenylowa# Równiez korzystne sa te zwiazki a wzorze 3a9 w którym Re oznacza grupe alkilowa jak podano wyzej, a R. oznacza grupe acetylowa. Szczególnie korzystne w tej grupie sa zwiazki, w których R,- oznacza grupe etylowa, R, oznacza grupe ace¬ tylowa w pozycji 5-ketoindolu, a R^ oznacza grupe 2,4-difluorofenylowa.Stwierdzono, ze powszechna wlasciwoscia niesteroidowych srodków przeciwzapalnych jest ich charakter kwasny* Korzystnie indolo-karbonamidy wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja taka wlasciwosc i sa efektywnym zródlem protonów* Farmaceutycznie dopuszczalne sole zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa równiez srodkami leczniczymi, przy czym korzystnym kationem w tych solach jest jon amonowy, sodowy i potasowy* Farmaceutycznie dopuszczalne sole zwiazków tu opisanych wytwarza sie konwencjonalnym sposobem, na przyklad przez dodanie zwiazku kwasowego do wodnego roztworu, zawierajacego równowazna ilosc farma¬ ceutycznie dopuszczalnej zasady to jest takiej, która zawiera wyzej podane korzystne ka¬ tiony, a przez nastepne zatezenie tak wytworzonej mieszaniny, uzyskuje sie zadany produkt* Jako zasady moga byc stosowane wodorotlenki, tlenki lub weglany* Znaczna czesc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowi proleki* Proleki te wykazuja mniejsze dzialanie uboczne na przewód pokarmowy i ulegaja in situ rozpadowi na macierzyste zwiazki* Jak wspomniano 2-ketoindolo-karbonamidy wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole sa przydatne jako srodki przeciwzapalne* Zwiazki te sa cenne jako przynoszace ulge przy obrzekach i zapaleniach jako symptomów poste¬ pujacego goscca stawowego i zblizonych schorzen, które nadaja sie do leczenia srodkami przeciwzapalnymi* Zarówno jako samodzielne srodki lecznicze jak tez jako mieszaniny srodków leczniczych moga one byc podawane same, ale zazwyczaj podaje sie je raczej z farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami, wybranymi na podstawie metody leczenia i standardowej praktyki farmaceutycznej* Na przyklad moga one byc podawane doustnie w postaci tabletek albo kapsulek, zawierajacych takie dodatki jak skrobia, cukier mleczny, albo rózne rodzaje glinek i temu podobne* Moga one byc podawane doustnie w postaci eliksirów lub zawiesin z aktywnym skladni¬ kiem polaczonym ze srodkami emulgujacymi i/albo suspendujacymi* Moga one byc wstrzykiwane pozajelitowo i dla takiego stosowania same lub ich odpowiednie pochodne moga byc formowane w postaci sterylnych wodnych roztworów* Takie roztwory wodne powinny byc odpowiednio bufo¬ rowane jesli zachodzi potrzeba, i powinny zawierac inne substancje rozpuszczalne takie jak sól lub glikoza aby zapewnic im izotonicznosc* Stosunek wagowy farmaceutycznie dopuszczalnego nosnika do substancji czynnej moze wynosic 1:4 do 20:1* Leczenie schorzen zapalnych u ssaków polega na podawaniu leczniczo dzialajacej dawki jed¬ nego lub kilku zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku* Dozowanie niezbedne do zredukowania stanu zapalnego lub obrzeku u pacjentów chorych na gosciec determinuje rodzaj i rozleglosc symptomów. Na ogól na poczatku wymagane sa male dawki, stopniowo wzrastajace az do ustalenia poziomu optymalnego* Na ogól w przypadku podawania kom¬ pozycji doustnie potrzebna jest wieksza ilosc skladnika czynnego do uzyskania takiego samego skutku jaki osiagnac mozna by przez mniejsza ilosc podawana pozajelitowo* Na ogól do likwidacji zapalenia czy obrzeku powinna wystarczyc dawka 10-300 mg aktywnego skladnika na kilogram ciala podawana doustnie w dawce pojedynczej lub podzielonej* Do poda¬ wania pozajelitowo potrzebna jest dawka od okolo 5 do 200 mg aktywnego skladnika do uzyskania tego samego efektu* Do stwierdzenia i porównania aktywnosci przeciwzapalnej zwiazków stosuje 3ie standardowe postepowanie z karagenina, wywolujaca obrzek lapy szczura, opisane przez C*A* Wintera i wsp. w Proc*Soc.Exp*Biol* vol* III, str. 544//1962/. Poza tym, ze sa srodkami przeciwzapalnymi, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane do leczenia astmy, brpnehitu i luszczycy; moga byc tez stosowane jako srodki znieczulajace*4 145 239 Nastepujace przyklady maja stanowic jedynie dalsza ilustracje wynalazku. Widmo nuklear¬ nego magnetycznego rezonansu /NMR/ mierzono przy 60 MHz dla roztworów w deuterochloroformie /CDCl^/, perdeutero-diraetylosulfotlenków /DMSO-d^/ albo tlenku deuteru /DpO/ albo mierzone inaczej, a pozycje pików wyrazono w czesciach na milion /ppm/ ponizej tetrametylosilanu albo 2,2-dimetylo-2-silanopentano-5-sulfonianu sodu. Uzyto nastepujacych skrótów dla okres¬ lenia zarysu piku: s - singletj d - dublet; t - tryplet; q - kwartet; m - multiplet; b - szerokie /broad/.Przyklad I. N-/2,4-difluorofenylo/-1-etylo-2,7-diketo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-cyklo- penta £~f_7indolo-3-karbonaraid /wzór 1a - R1 « CgHc; R2 = 2,4-difluorofenyl; Z = CH2/.Do 103,5 mg /4,5 mmola/ wodorku sodu w 4,5 ml dimetyloformamidu dodano 645 mg /3 mmole/ 1-etylo-2,7-diketo-4,3,5,6-tetrahydro-7H-cyklopenta^"'f-7indolu a nastepnie po 20 minutach 698 mg /4,5 mmola/ 2,4-difluoroizocyjanianu. Po mieszaniu w ciagu 30 minut mieszanine reak¬ cyjna wylano do mieszaniny 2 N roztworu kwasu solnego i chlorku metylenu. Faze organiczna oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. Pozostalosc przekrystalizo- wano z mieszaniny eteru diizopropylowego i chlorku metylenu uzyskujac 872 mg /79# wydajnosci/ produktu o temperaturze topnienia 190-197°C /z rozkladem/.Analiza dla CgoH^OjM^g obliczono C 64,9 H 4,4 N 7,6 stwierdzono C 64,7 H 4,3 M 7,7 Przyklad II. Postepujac jak w przykladzie I i stosujac odpowiednie reagenty wytwo¬ rzono dalsze zwiazki o wzorze 1a, w którym znaczenia R19 R2 i Z podano nizej: «T1 1 I c2»5 r°2% r^s p2H5 1 * «T1 2 wzór 4 wzór 5 wzór 6 wzór 6 Z 3 1 CH2 CH2 0 CH2 1 Temperatura topnienia °C 1 4 130 - 135 180 - 188 178 - 180 185 - 190 NMR/CDCiy ppm 5 1,29 /t, J = 7Hz, CH3/, 2,7 /CH2/, 3,15 /CH2/, 3,9 /q, J = 7Hz, NCH2/f 4,4 /s, CH/, 6,9 - 7,7 /ArH/, 7,91 /ArH/, 9,6 /NH/. 1,31 /t, J = 7Hz, CH3/, 2,75 /CH2/, 3,15/CH2/, 3,92 /q, J * 7Hz, NCH2/, 4,83,/s, CH/, 7,81 - 8,0 /ArH/, 9,83 /UH/. 1,31 /t, J = 7Hz, CH3/, 3,82 /q, J = 7Hz, CH2/, 4,4 /CH/, 4,65 /s, 0CH2/, 6,8- 7,6 /ArH/, 7,6 /Ar-H/, i 9,63 /NH/ | 1,32 /t, j * 7Hz, cny, 2,75 /CH2/, 3,18 /CH2/, 3,92 /d, J = 7Hz, NCH2/, 4,42 /s, CH/, 6,98 /d, J 8Hz, Ar-H/f 7,2 /Ar-H/, 7,56 /d, J = BHz, Ar-H/, I 7.91 /Ar-H/ i 9.63/NH/*145239 5 i—1—i °*5 \ 2 wzór 7 3 CH2 4 168 - 175 5 . 1.31 /t, J = 7Hz, CH3/t 2,75 /CH2/f 3,17 /CH^, 3,9 /q, J « 7Hz, NCH2/, 4,42 /af CH/, 7,2 /Ar-H/, 7,72 /d, J=9Hz, Ar-H/, 7,9 Ar-H/, 8,16 /d, J=9Hz, Ar-H/ i 10,13 /NH/.Przyklad III. N-/2,4-difluorofenylo/-1-etylo-2,3,6,11-tetrahydro-2,11-diketo- £-2_7benzoksepino£"3,4-f_7- indolo-3-karbonamid /wzór 2a, R1 a C^c, R3 » 2,4-difluorofenyl/ Do zawiesiny 56 mg /1,4 ramola/ 60 procentowego wodorku sodu w 3 ml dimetyloformamidu dodano 293 mg /1,0 ramola/ 1-etylo-2,3,6,11-tetrahydro-2,11-d±keto-^"Z-t7benzoksepino^"3,4-f-7indolu.Po 15 minutach dodano 217 mg /1,4 mmola/ 2,4-difluorofenyloizocyjanianu w 0,75 ml dimetylofor¬ mamidu* Po 30 minutach mieszania mieszanine reakcyjna wylano do mieszaniny wody z lodem i chlorku metylenu. Faze organiczna oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparo¬ wano do sucha uzyskujac surowy produkt, który przekrystalizowano z chlorku metylenu i eteru diizopropylowego, uzyskujac 225 mg /50# wydajnosci/ o temperaturze topnienia 193-199°C.Analiza dla C25H18F2N2°4 obliczono C 67,0 H 4,1 N 6,3 stwierdzono C 66,9 H 4,4 N 6,2 Przyklad IV • N-/4-fluorofenylo/-1-metylo-7-benzoilo-2-ketoindolo-3-karbonamid /wzór 3 af R. 3 4-fluorofenyl, R^ » 7-benzoil, Rp s CHo/ Do zawiesiny 191 mg wodorku aodu w 1,5 ml dimetyloformamidu, ochlodzonej na lazni lodowej dodano 1,0 g /3,98 mmola/ 1-metylo-7-benzoilo-2-ketoindolu w 2 ml tego samego rozpuszczal¬ nika. Po zakonczeniu wydzielania sie gazowego wodoru /15 minut/ dodano 644 jil /5,97 mmola/ 4-fluorofenyloizocyjanlanu mieszajac mieszanine w ciagu 30 minut. Mieszanine reakcyjna wylano do mieszaniny 250 ml lodu i 2N kwasu solnego oraz 100 ml chlorku metylenu. Faze organiczna od¬ dzielono, wysuszono nad sirczanem magnezu i odparowano uzyskujac 2,0 g pozostalosci, która chro- matografowano na 80 g silikazelu stosujac chlorek metylenu Jako eluent. Frakcje zawierajace pro¬ dukt polaczono i odparowano do sucha. Pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny eteru dlizo¬ propylowego i chlorku metylenu i uzyskano 631 mg /41# wydajnosci/, produktu o temperaturze top¬ nienia 173-177°C. Widmo NMR /CDC13/ wykazalo absorpcje przy 3,09 /s, CH3/f 4,43 /s, CH/, 6,8- -8,0 /Ar-H/ i 9,53 /a, NH/ ppm.Podobnie wytworzono N-/4-fluorofenylo/-1-etylo-5-/4-cyjano-benzoilo/-2-ketoindolo-3-kar- bonamid o temperaturze topnienia 168-171°C; N-/2-fluoro-fenylo/-1-etylo-5-/4-cyjano-benzo- ilo/-2-ketoindolo-3-karbonamid o temperaturze topnienia 165-167°C; N-/2,4«-difluoro-fenylo/- 1-etylo-5-/4-cyjano-benzoilo/-2-ketoindolo-3-karbonamid o temperaturze topnienia 196-198°C oraz N-/4-fluoro-fenylo/-1-etylo-5-fenyloacetylo-2-ketoindolo-3-karbonamid o temperaturze topnienia 179-180°C.Przyklad V. N-/2,4-difluoro-fenylo/-1-etylo-6-benzoilo-2-ketoindolo-3-karbonamid /wzór 3a, R^ a 2,4-difluorofenyl, R. = 6-benzoil, Re =* CgHcA Do zawiesiny 48 mg /2 mraole/ wodorku sodu w 2 ml dimetyloformamidu dodano 300 mg /1,13 mmola/ 1-etylo-6-benzoilo-2-ketoindolu, a po 20 minutach dodano jeszcze 310 mg /2 mmole/ 2,4-difluoro-fenyloizocyjanianuf Po 30 minutowym mieszaniu calosc wylano do mie¬ szaniny 2N kwasu solnego i chlorku metylenu. Faze organiczna oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny eteru diizopropylowego i chlorku metylenu i uzyskano 371 mg /78# wydajnosci/ produktu o tempera-6 145 239 turze topnienia 149-151°C. Widmo NMR /CDCW wykazalo absorpcje przy 1,31 /t, J=7Hz, CH3/, 3,92 /q, J = 7Hz, CH2/, 4,45 /a, CH/f 6,6 - 9,4 /m, Ar-H/ i 9,85 /ba, NH/ ppm.Przyklad VI* Otrzymano równiez zwiazki o wzorze 1, w którym Het oznacza wzór 3 oraz ] Ar 5-CH3-2-tiazolil I 2-pirydy1 R4 5-benzoil 5-benzoil *5 CzH5 CzH5 t.t. | 187°G 242-245°C Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania 2-ketoindolo-3-karbonamidów o ogólnym wzorze HET-CONHAr, w którym HET oznacza reszte o wzorze 1 lub 2 w których Z oznacza atom tlenu lub grupe metylenowa, R1 oznacza grupe fenylowa albo alkilowa o 1-3 atomach wegla, albo HET oznacza reszte o wzo¬ rze 3, w którym R- jest podstawnikiem w pozycji 5,6 lub 7 i oznacza grupe acetylowa, benzo- ilowa lub 2-tenoilowa, Re oznacza H lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla a Ar oznacza grupe fenylowa, fluorofenylowaT difluorofenylowa, pirydylowa, trifluororaetylofenylowa, nitrofe- nylowa, 2-tiazolilowa i 5-metylo-2-tiazolilowa oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze HET-H, w którym HET ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze Ar-NCO, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie w neutralnym dla reakcji rozpuszczalniku w obecnosci zasady. 2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje zwiazku HET-H i izocyja¬ nianem o wzorze Ar-NCO prowadzi sie w dimetyloformamidzie, dietyloformamidzief N-metylo-2- pirolidonie albo diraetylosulfotlenku w obecnosci wodorku metalu alkalicznego. 3« Sposób wytwarzania 2-ketoindolo-3-karbonamidów o ogólnym wzorze HET-CONH-Arf w którym HET-oznacza reszte o wzorze 1 lub 2, w których Z oznacza atom tlenu lub grupe metylenowa, R- oznacza grupe fenylowa alko alkilowa o 1-3 atomach wegla, przy czym Ar oznacza grupe 5-CHo-2-izoksalilowa, 2-tiadiazolilowa, 2-pirymidylowa, metoksyfenylowa lub chlorofenylowa albo HET oznacza reszte o wzorze 3, w którym R. jest podstawnikiem q pozycji 5,6 lub 7 i oznacza grupe alkanoiiowa o 2-6 atomach wegla, cykloalkanoilowa o 4*6 atomach wegla, alkoksykarbonylowa o 2-3 atomach wegla, 2-tenoilowa, benzoilowa , fenyloacetylowa lub grupe benzoilowa podstawiona atomem fluoru lub chloru, grupe metylowa lub cyjanowa, R^ oznacza H lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, a Ar-oznacza grupe fenylowa, fluorofenylowa, tri- fluorometylo-fenylowa, metoksyfenylowa, chlorofenylowa, difluorofenylowa, pirydylowa, 2-x tiazolilowa, 5-metylo-2~tiazolilowa, 5-metylo-2-izoksalilowa, 2-tiadiazolilowa, 2-pirymi¬ dylowa albo nitrofenylowa oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze HET-H, w którym HET- ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze Ar-NCO-, w którym Ar- ma wyzej podane znaczenie w neutralnym dla reakcji rozpuszczalniku w obecnosci zasady. 4* Sposób wedlug zastrz. 3,znamienny tym, ze reakcje zwiazku HET-H z izocyja¬ nianem o wzorze Ar-NCO prowadzi sie w dimetyloformamidzie, dietyloformamidzie, N-metylo-2- pirolidonie albo dimetylosulfotlenku w obecnosci wodorku metalu alkalicznego.145 239 CONHR, Wzór 2 CONHR, CONHR, Wzór 3 Wzór3a145 239 )NM/V + ArNCO -^- Wzór 4 Wzór 6 CONHAr Ri(«5) Ri (R5 Schemat 3 h/zórS F NO 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL PL