PL145239B1 - Method of obtaining 2-ketoindolo-3-carbonamide - Google Patents

Method of obtaining 2-ketoindolo-3-carbonamide Download PDF

Info

Publication number
PL145239B1
PL145239B1 PL1985255990A PL25599085A PL145239B1 PL 145239 B1 PL145239 B1 PL 145239B1 PL 1985255990 A PL1985255990 A PL 1985255990A PL 25599085 A PL25599085 A PL 25599085A PL 145239 B1 PL145239 B1 PL 145239B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
het
carbon atoms
group
methyl
Prior art date
Application number
PL1985255990A
Other languages
English (en)
Other versions
PL255990A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/666,953 external-priority patent/US4644005A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL255990A1 publication Critical patent/PL255990A1/xx
Publication of PL145239B1 publication Critical patent/PL145239B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-ketoindolo-3-karbonaraidów oraz ich soli addycyjnych z kwasami, które maja wlasciwosci przeciwzapalne.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki maja wzór ogólny HET-CONH-Ar, w którym HET- oznacza reszte o wzorze 1 lub 2f w których Z oznacza atom tlenu lub grupe metylenowa, R1 oznacza grupe fenylowa albo alki¬ lowa o 1-3 atomach wegla, albo HET- oznacza reszte o wzorze 3f w którym R^ jest podstawni- . kiem w pozycji 5, 6 lub 7, i oznacza grupe alkanoilowa o 2-6 atomach wegla, cykloalkanoilowa o 4-6 atomach wegla, alkoksykarbonyIowa o 2-3 atomach wegla, 2-tenoilowa, benzoilowa, fenylo- acetylowa, lub grupe benzoilowa podstawiona atomem fluoru lub chloru, grupa metylowa albo cyjanowa, R^ oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, a Ar- oznacza grupe fenylowa, fluorofenylowa, trifluorometylo-fenylowa, metoksyfenylowa, chlorofenylowa, diflu- orofenylowa, pirydylowa, 2-tiazolilowa, 5-metylo-2-tiazolilowa, 5-metylo-2-izoksalilowa, 2-tiadiazolilowa, 2-pirymidylowa albo nitrofenylowa. Postepujacy gosciec stawowy wystepuje u 3-4% populacji i charakteryzuje sie zapaleniami i bólami stawów* Mimo, ze etiologia goscca stawowego nie jest znana stosuje sie terapie przy pomocy steroidowych jak i niesteroidowyeh srodków. Do tej ostatniej klasy srodków chemoterapeutycznych naleza zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku. Silny niesteroidowy srodek przeciwzapalny Piroiicam, 1,1-dwu±lenek 4-hydroksy-2-roetylo-N-/2-pirydylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu opisano w opisie paten¬ towym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 591 584. Ostatnio aktywnosc przeciwzapalna stwierdzo¬ no w przypadku prostych niesteroidowych 2-ketoindolo-3-karbonamidów, opisanych w opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 634 453* Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze HET-H, w którym HET- ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze Ar-NCO, w którym Ar- ma wyzej podane znaczenie w neutralnym dla reakcji rozpuszczalniku w obecnosci zasady.Reakcja pomiedzy odpowiednia pochodna ketoindolu z wybranym izocyjanianem przedstawiono na schemacie 1, na którym R1f R5 ± Ar maja wyzej p0dane znaczenie, prowadzi do zwiazków2 145 239 wytwarzanych wedlug wynalazku i przebiega korzystnie w neutralnym dla reakcji polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, dietyloformamid, N-metylopiroli- don-2 albo dimetylosulfotlenek. Ponadto korzystnie jest, jesli reakcje prowadzi sie w obec¬ nosci zasady* Jako zasada moga byc stosowane wodorki metali alkalicznych i metali ziem alka¬ licznych albo trzeciorzedowe aminy organiczne. Korzystna zasada jest wodorek sodu* W prak¬ tyce izocyjanian dodaje sie do pochodnej ketoindolu i zasady w odpowiednim rozpuszczalniku.Korzystnie jest stosowac prawie równoraolowe ilosci izocyjanianu i zasady, przy czym najle¬ piej stosowac nadmiar nawet 50& kazdego z nich. Korzystne Jest laczenie reagentów w niskiej temperaturze, na ogól -10 do 0°C i pozostawienie mieszaniny do ogrzania sie do temperatury pokojowej, W temperaturach od pokojowej do 45°C reakcja przebiega do konca w ciagu od kilku minut do kilkunastu godzin zaleznie od reaktywnosci izocyjanianu. Po zakonczeniu reakcji produkt izoluje sie przez dodanie do mieszaniny wody z lodem i zadanie wystarczajaca iloscia kwasu aby uzyskac pH 2-5» Produkt mozna odsaczyc albo ekstrahowac nieraieszajacyra sie z woda rozpuszczalnikiem. Oczyszczenia mozna dokonac przy pomocy chromatografii albo przez krysta¬ lizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika.Wytwarzanie wyjsciowych ketoindoli w sposobie wedlug wynalazku opisano nizej, zas niezbed¬ ne izocyjaniany sa badz dostepne w handlu albo moga byc wytworzone standardowymi znanymi sposobami na przyklad wedlug Zook i Wagner Synthetic Organie Chemistry, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1956, str. 640.Jedna z grup zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór 1a, w któ¬ rym Z ma wyzej podane znaczenie, R* oznacza grupe fenylowa lub alkilowa o 1-3 atomach wegla, a Rg oznacza grupe fenylowa, fluorofenylowa, difluorofenylowa, pirydylowa, trifluorometylo- fenylowa, nitrofenylowa, 2-tiazolilowa albo 5-metylo-2-tiazolilowa jak równiez dopuszczalne farmaceutycznie sole zwiazku o wzorze 1a. W tej grupie korzystne sa zwiazki o wzorze 1a, w którym R,. oznacza grupe alkilowa jak podano wyzej, a Z oznacza grupe metylenowa. Szczegól¬ nie korzystne sa te zwiazki o wzorze 1a, w którym R- oznacza grupe etylowa, a Rp oznacza grupe 4-fluorofenylowa, 2,4-difluorofenylowa albo 3-trifluorometylofenylowa.Druga grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór 2a, w którym R- oznacza grupe fenylowa lub alkilowa o 1-3 atomach wegla, a R^ oznacza grupe fenylowa, fluorofenylowa, difluorofenylowa, pirydylowa, 2-tiazolilowa albo 5-metylo-2-tiazolilowa, oraz dopuszczalne farmaceutycznie sole zwiazku o wzorze 2a. Korzystne w tej grupie sa zwiazki o wzorze 2a, w którym R- oznacza grupe alkilowa jak podano wyzej. Specjalnie korzystne sa zwiazki o wzorze 2a, w którym R^ oznacza grupe 2,4-difluorofenylowa, a R- oznacza grupe etylowa.Trzecia grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór 3a, w którym R^ oznacza grupe fenylowa, fluorofenylowa, chlorofenylowa, trifluorometylo-fenylowa, difluorofenylowa, pirydylowa, 2-tiazolilowa, 5-metylo-2-tiazolilowa, 5-metylo-2-izoksalilowa, 2-tiadiazolilowa albo 2-pirymidylowa, R. jest podstawnikiem w pozycji 5, 6 albo 7 ketoindolu i oznacza grupe alkanoilowa o 2-6 atomach wegla, cykloalkanoilowa o 4-6 atomach wegla, alkoksykarbonylowa o 2-3 atomach wegla, 2-tenoilowa, benzoilowa, fenyloacetylowa, albo grupe benzoilowa, podstawiona atomem fluoru lub chloru, grupa metylowa lub cyjanowa, a R^ oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, W tej grupie korzystne sa zwiazki o wzo¬ rze 3a, w którym Re oznacza grupe alkilowa jak podano wyzej, a R. oznacza grupe benzoilowa.Specjalnie korzystne w tej grupie sa zwiazki o wzorze 3a, w którym R^ oznacza grupe etylowa, R, oznacza grupe benzoilowa w pozycji 5-ketoindolu, a R^ oznacza grupe 4-fluorofe¬ nylowa albo 5-metylo-2-tiazolilowa, Równiez bardzo korzystne sa zwiazki o wzorze 3a, w któ¬ rym Re oznacza grupe metylowa, R-, oznacza grupe 4-fluorofenylowa, a R, oznacza grupe benzo¬ ilowa w pozycji 5-ketoindolu. Dalsza korzystna grupa sa zwiazki o wzorze 3a, w którym R,- oznacza atom wodoru, R- oznacza grupe benzoilowa, zwlaszcza grupe benzoilowa w pozycji 5-ketoindolu, a R-. oznacza grupe 2,4-difluorofenylowa,145 239 3 Nastepna korzystna grupa sa zwiazki o wzorze 3af w którym Rr oznacza grupe alkilowa jak podano wyzej, a R. oznacza grupe 2-teonylowa, a zwlaszcza te zwiazki, w których Re oznacza grupe etylowa^ R. oznacza grupe 2-tenoilowa w pozycji 5-ketoindolu, a R^ oznacza grupe 4-fluorofenyIowa albo 2,4-difluorofenylowa# Równiez korzystne sa te zwiazki a wzorze 3a9 w którym Re oznacza grupe alkilowa jak podano wyzej, a R. oznacza grupe acetylowa. Szczególnie korzystne w tej grupie sa zwiazki, w których R,- oznacza grupe etylowa, R, oznacza grupe ace¬ tylowa w pozycji 5-ketoindolu, a R^ oznacza grupe 2,4-difluorofenylowa.Stwierdzono, ze powszechna wlasciwoscia niesteroidowych srodków przeciwzapalnych jest ich charakter kwasny* Korzystnie indolo-karbonamidy wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja taka wlasciwosc i sa efektywnym zródlem protonów* Farmaceutycznie dopuszczalne sole zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa równiez srodkami leczniczymi, przy czym korzystnym kationem w tych solach jest jon amonowy, sodowy i potasowy* Farmaceutycznie dopuszczalne sole zwiazków tu opisanych wytwarza sie konwencjonalnym sposobem, na przyklad przez dodanie zwiazku kwasowego do wodnego roztworu, zawierajacego równowazna ilosc farma¬ ceutycznie dopuszczalnej zasady to jest takiej, która zawiera wyzej podane korzystne ka¬ tiony, a przez nastepne zatezenie tak wytworzonej mieszaniny, uzyskuje sie zadany produkt* Jako zasady moga byc stosowane wodorotlenki, tlenki lub weglany* Znaczna czesc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowi proleki* Proleki te wykazuja mniejsze dzialanie uboczne na przewód pokarmowy i ulegaja in situ rozpadowi na macierzyste zwiazki* Jak wspomniano 2-ketoindolo-karbonamidy wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole sa przydatne jako srodki przeciwzapalne* Zwiazki te sa cenne jako przynoszace ulge przy obrzekach i zapaleniach jako symptomów poste¬ pujacego goscca stawowego i zblizonych schorzen, które nadaja sie do leczenia srodkami przeciwzapalnymi* Zarówno jako samodzielne srodki lecznicze jak tez jako mieszaniny srodków leczniczych moga one byc podawane same, ale zazwyczaj podaje sie je raczej z farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami, wybranymi na podstawie metody leczenia i standardowej praktyki farmaceutycznej* Na przyklad moga one byc podawane doustnie w postaci tabletek albo kapsulek, zawierajacych takie dodatki jak skrobia, cukier mleczny, albo rózne rodzaje glinek i temu podobne* Moga one byc podawane doustnie w postaci eliksirów lub zawiesin z aktywnym skladni¬ kiem polaczonym ze srodkami emulgujacymi i/albo suspendujacymi* Moga one byc wstrzykiwane pozajelitowo i dla takiego stosowania same lub ich odpowiednie pochodne moga byc formowane w postaci sterylnych wodnych roztworów* Takie roztwory wodne powinny byc odpowiednio bufo¬ rowane jesli zachodzi potrzeba, i powinny zawierac inne substancje rozpuszczalne takie jak sól lub glikoza aby zapewnic im izotonicznosc* Stosunek wagowy farmaceutycznie dopuszczalnego nosnika do substancji czynnej moze wynosic 1:4 do 20:1* Leczenie schorzen zapalnych u ssaków polega na podawaniu leczniczo dzialajacej dawki jed¬ nego lub kilku zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku* Dozowanie niezbedne do zredukowania stanu zapalnego lub obrzeku u pacjentów chorych na gosciec determinuje rodzaj i rozleglosc symptomów. Na ogól na poczatku wymagane sa male dawki, stopniowo wzrastajace az do ustalenia poziomu optymalnego* Na ogól w przypadku podawania kom¬ pozycji doustnie potrzebna jest wieksza ilosc skladnika czynnego do uzyskania takiego samego skutku jaki osiagnac mozna by przez mniejsza ilosc podawana pozajelitowo* Na ogól do likwidacji zapalenia czy obrzeku powinna wystarczyc dawka 10-300 mg aktywnego skladnika na kilogram ciala podawana doustnie w dawce pojedynczej lub podzielonej* Do poda¬ wania pozajelitowo potrzebna jest dawka od okolo 5 do 200 mg aktywnego skladnika do uzyskania tego samego efektu* Do stwierdzenia i porównania aktywnosci przeciwzapalnej zwiazków stosuje 3ie standardowe postepowanie z karagenina, wywolujaca obrzek lapy szczura, opisane przez C*A* Wintera i wsp. w Proc*Soc.Exp*Biol* vol* III, str. 544//1962/. Poza tym, ze sa srodkami przeciwzapalnymi, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane do leczenia astmy, brpnehitu i luszczycy; moga byc tez stosowane jako srodki znieczulajace*4 145 239 Nastepujace przyklady maja stanowic jedynie dalsza ilustracje wynalazku. Widmo nuklear¬ nego magnetycznego rezonansu /NMR/ mierzono przy 60 MHz dla roztworów w deuterochloroformie /CDCl^/, perdeutero-diraetylosulfotlenków /DMSO-d^/ albo tlenku deuteru /DpO/ albo mierzone inaczej, a pozycje pików wyrazono w czesciach na milion /ppm/ ponizej tetrametylosilanu albo 2,2-dimetylo-2-silanopentano-5-sulfonianu sodu. Uzyto nastepujacych skrótów dla okres¬ lenia zarysu piku: s - singletj d - dublet; t - tryplet; q - kwartet; m - multiplet; b - szerokie /broad/.Przyklad I. N-/2,4-difluorofenylo/-1-etylo-2,7-diketo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-cyklo- penta £~f_7indolo-3-karbonaraid /wzór 1a - R1 « CgHc; R2 = 2,4-difluorofenyl; Z = CH2/.Do 103,5 mg /4,5 mmola/ wodorku sodu w 4,5 ml dimetyloformamidu dodano 645 mg /3 mmole/ 1-etylo-2,7-diketo-4,3,5,6-tetrahydro-7H-cyklopenta^"'f-7indolu a nastepnie po 20 minutach 698 mg /4,5 mmola/ 2,4-difluoroizocyjanianu. Po mieszaniu w ciagu 30 minut mieszanine reak¬ cyjna wylano do mieszaniny 2 N roztworu kwasu solnego i chlorku metylenu. Faze organiczna oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. Pozostalosc przekrystalizo- wano z mieszaniny eteru diizopropylowego i chlorku metylenu uzyskujac 872 mg /79# wydajnosci/ produktu o temperaturze topnienia 190-197°C /z rozkladem/.Analiza dla CgoH^OjM^g obliczono C 64,9 H 4,4 N 7,6 stwierdzono C 64,7 H 4,3 M 7,7 Przyklad II. Postepujac jak w przykladzie I i stosujac odpowiednie reagenty wytwo¬ rzono dalsze zwiazki o wzorze 1a, w którym znaczenia R19 R2 i Z podano nizej: «T1 1 I c2»5 r°2% r^s p2H5 1 * «T1 2 wzór 4 wzór 5 wzór 6 wzór 6 Z 3 1 CH2 CH2 0 CH2 1 Temperatura topnienia °C 1 4 130 - 135 180 - 188 178 - 180 185 - 190 NMR/CDCiy ppm 5 1,29 /t, J = 7Hz, CH3/, 2,7 /CH2/, 3,15 /CH2/, 3,9 /q, J = 7Hz, NCH2/f 4,4 /s, CH/, 6,9 - 7,7 /ArH/, 7,91 /ArH/, 9,6 /NH/. 1,31 /t, J = 7Hz, CH3/, 2,75 /CH2/, 3,15/CH2/, 3,92 /q, J * 7Hz, NCH2/, 4,83,/s, CH/, 7,81 - 8,0 /ArH/, 9,83 /UH/. 1,31 /t, J = 7Hz, CH3/, 3,82 /q, J = 7Hz, CH2/, 4,4 /CH/, 4,65 /s, 0CH2/, 6,8- 7,6 /ArH/, 7,6 /Ar-H/, i 9,63 /NH/ | 1,32 /t, j * 7Hz, cny, 2,75 /CH2/, 3,18 /CH2/, 3,92 /d, J = 7Hz, NCH2/, 4,42 /s, CH/, 6,98 /d, J 8Hz, Ar-H/f 7,2 /Ar-H/, 7,56 /d, J = BHz, Ar-H/, I 7.91 /Ar-H/ i 9.63/NH/*145239 5 i—1—i °*5 \ 2 wzór 7 3 CH2 4 168 - 175 5 . 1.31 /t, J = 7Hz, CH3/t 2,75 /CH2/f 3,17 /CH^, 3,9 /q, J « 7Hz, NCH2/, 4,42 /af CH/, 7,2 /Ar-H/, 7,72 /d, J=9Hz, Ar-H/, 7,9 Ar-H/, 8,16 /d, J=9Hz, Ar-H/ i 10,13 /NH/.Przyklad III. N-/2,4-difluorofenylo/-1-etylo-2,3,6,11-tetrahydro-2,11-diketo- £-2_7benzoksepino£"3,4-f_7- indolo-3-karbonamid /wzór 2a, R1 a C^c, R3 » 2,4-difluorofenyl/ Do zawiesiny 56 mg /1,4 ramola/ 60 procentowego wodorku sodu w 3 ml dimetyloformamidu dodano 293 mg /1,0 ramola/ 1-etylo-2,3,6,11-tetrahydro-2,11-d±keto-^"Z-t7benzoksepino^"3,4-f-7indolu.Po 15 minutach dodano 217 mg /1,4 mmola/ 2,4-difluorofenyloizocyjanianu w 0,75 ml dimetylofor¬ mamidu* Po 30 minutach mieszania mieszanine reakcyjna wylano do mieszaniny wody z lodem i chlorku metylenu. Faze organiczna oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparo¬ wano do sucha uzyskujac surowy produkt, który przekrystalizowano z chlorku metylenu i eteru diizopropylowego, uzyskujac 225 mg /50# wydajnosci/ o temperaturze topnienia 193-199°C.Analiza dla C25H18F2N2°4 obliczono C 67,0 H 4,1 N 6,3 stwierdzono C 66,9 H 4,4 N 6,2 Przyklad IV • N-/4-fluorofenylo/-1-metylo-7-benzoilo-2-ketoindolo-3-karbonamid /wzór 3 af R. 3 4-fluorofenyl, R^ » 7-benzoil, Rp s CHo/ Do zawiesiny 191 mg wodorku aodu w 1,5 ml dimetyloformamidu, ochlodzonej na lazni lodowej dodano 1,0 g /3,98 mmola/ 1-metylo-7-benzoilo-2-ketoindolu w 2 ml tego samego rozpuszczal¬ nika. Po zakonczeniu wydzielania sie gazowego wodoru /15 minut/ dodano 644 jil /5,97 mmola/ 4-fluorofenyloizocyjanlanu mieszajac mieszanine w ciagu 30 minut. Mieszanine reakcyjna wylano do mieszaniny 250 ml lodu i 2N kwasu solnego oraz 100 ml chlorku metylenu. Faze organiczna od¬ dzielono, wysuszono nad sirczanem magnezu i odparowano uzyskujac 2,0 g pozostalosci, która chro- matografowano na 80 g silikazelu stosujac chlorek metylenu Jako eluent. Frakcje zawierajace pro¬ dukt polaczono i odparowano do sucha. Pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny eteru dlizo¬ propylowego i chlorku metylenu i uzyskano 631 mg /41# wydajnosci/, produktu o temperaturze top¬ nienia 173-177°C. Widmo NMR /CDC13/ wykazalo absorpcje przy 3,09 /s, CH3/f 4,43 /s, CH/, 6,8- -8,0 /Ar-H/ i 9,53 /a, NH/ ppm.Podobnie wytworzono N-/4-fluorofenylo/-1-etylo-5-/4-cyjano-benzoilo/-2-ketoindolo-3-kar- bonamid o temperaturze topnienia 168-171°C; N-/2-fluoro-fenylo/-1-etylo-5-/4-cyjano-benzo- ilo/-2-ketoindolo-3-karbonamid o temperaturze topnienia 165-167°C; N-/2,4«-difluoro-fenylo/- 1-etylo-5-/4-cyjano-benzoilo/-2-ketoindolo-3-karbonamid o temperaturze topnienia 196-198°C oraz N-/4-fluoro-fenylo/-1-etylo-5-fenyloacetylo-2-ketoindolo-3-karbonamid o temperaturze topnienia 179-180°C.Przyklad V. N-/2,4-difluoro-fenylo/-1-etylo-6-benzoilo-2-ketoindolo-3-karbonamid /wzór 3a, R^ a 2,4-difluorofenyl, R. = 6-benzoil, Re =* CgHcA Do zawiesiny 48 mg /2 mraole/ wodorku sodu w 2 ml dimetyloformamidu dodano 300 mg /1,13 mmola/ 1-etylo-6-benzoilo-2-ketoindolu, a po 20 minutach dodano jeszcze 310 mg /2 mmole/ 2,4-difluoro-fenyloizocyjanianuf Po 30 minutowym mieszaniu calosc wylano do mie¬ szaniny 2N kwasu solnego i chlorku metylenu. Faze organiczna oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny eteru diizopropylowego i chlorku metylenu i uzyskano 371 mg /78# wydajnosci/ produktu o tempera-6 145 239 turze topnienia 149-151°C. Widmo NMR /CDCW wykazalo absorpcje przy 1,31 /t, J=7Hz, CH3/, 3,92 /q, J = 7Hz, CH2/, 4,45 /a, CH/f 6,6 - 9,4 /m, Ar-H/ i 9,85 /ba, NH/ ppm.Przyklad VI* Otrzymano równiez zwiazki o wzorze 1, w którym Het oznacza wzór 3 oraz ] Ar 5-CH3-2-tiazolil I 2-pirydy1 R4 5-benzoil 5-benzoil *5 CzH5 CzH5 t.t. | 187°G 242-245°C Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania 2-ketoindolo-3-karbonamidów o ogólnym wzorze HET-CONHAr, w którym HET oznacza reszte o wzorze 1 lub 2 w których Z oznacza atom tlenu lub grupe metylenowa, R1 oznacza grupe fenylowa albo alkilowa o 1-3 atomach wegla, albo HET oznacza reszte o wzo¬ rze 3, w którym R- jest podstawnikiem w pozycji 5,6 lub 7 i oznacza grupe acetylowa, benzo- ilowa lub 2-tenoilowa, Re oznacza H lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla a Ar oznacza grupe fenylowa, fluorofenylowaT difluorofenylowa, pirydylowa, trifluororaetylofenylowa, nitrofe- nylowa, 2-tiazolilowa i 5-metylo-2-tiazolilowa oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze HET-H, w którym HET ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze Ar-NCO, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie w neutralnym dla reakcji rozpuszczalniku w obecnosci zasady. 2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje zwiazku HET-H i izocyja¬ nianem o wzorze Ar-NCO prowadzi sie w dimetyloformamidzie, dietyloformamidzief N-metylo-2- pirolidonie albo diraetylosulfotlenku w obecnosci wodorku metalu alkalicznego. 3« Sposób wytwarzania 2-ketoindolo-3-karbonamidów o ogólnym wzorze HET-CONH-Arf w którym HET-oznacza reszte o wzorze 1 lub 2, w których Z oznacza atom tlenu lub grupe metylenowa, R- oznacza grupe fenylowa alko alkilowa o 1-3 atomach wegla, przy czym Ar oznacza grupe 5-CHo-2-izoksalilowa, 2-tiadiazolilowa, 2-pirymidylowa, metoksyfenylowa lub chlorofenylowa albo HET oznacza reszte o wzorze 3, w którym R. jest podstawnikiem q pozycji 5,6 lub 7 i oznacza grupe alkanoiiowa o 2-6 atomach wegla, cykloalkanoilowa o 4*6 atomach wegla, alkoksykarbonylowa o 2-3 atomach wegla, 2-tenoilowa, benzoilowa , fenyloacetylowa lub grupe benzoilowa podstawiona atomem fluoru lub chloru, grupe metylowa lub cyjanowa, R^ oznacza H lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, a Ar-oznacza grupe fenylowa, fluorofenylowa, tri- fluorometylo-fenylowa, metoksyfenylowa, chlorofenylowa, difluorofenylowa, pirydylowa, 2-x tiazolilowa, 5-metylo-2~tiazolilowa, 5-metylo-2-izoksalilowa, 2-tiadiazolilowa, 2-pirymi¬ dylowa albo nitrofenylowa oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze HET-H, w którym HET- ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze Ar-NCO-, w którym Ar- ma wyzej podane znaczenie w neutralnym dla reakcji rozpuszczalniku w obecnosci zasady. 4* Sposób wedlug zastrz. 3,znamienny tym, ze reakcje zwiazku HET-H z izocyja¬ nianem o wzorze Ar-NCO prowadzi sie w dimetyloformamidzie, dietyloformamidzie, N-metylo-2- pirolidonie albo dimetylosulfotlenku w obecnosci wodorku metalu alkalicznego.145 239 CONHR, Wzór 2 CONHR, CONHR, Wzór 3 Wzór3a145 239 )NM/V + ArNCO -^- Wzór 4 Wzór 6 CONHAr Ri(«5) Ri (R5 Schemat 3 h/zórS F NO 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. * Sposób wytwarzania 2-ketoindolo-3-karbonamidów o ogólnym wzorze HET-CONHAr, w którym HET oznacza reszte o wzorze 1 lub 2 w których Z oznacza atom tlenu lub grupe metylenowa, R1 oznacza grupe fenylowa albo alkilowa o 1-3 atomach wegla, albo HET oznacza reszte o wzo¬ rze 3, w którym R- jest podstawnikiem w pozycji 5,6 lub 7 i oznacza grupe acetylowa, benzo- ilowa lub 2-tenoilowa, Re oznacza H lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla a Ar oznacza grupe fenylowa, fluorofenylowaT difluorofenylowa, pirydylowa, trifluororaetylofenylowa, nitrofe- nylowa, 2-tiazolilowa i 5-metylo-2-tiazolilowa oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze HET-H, w którym HET ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze Ar-NCO, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie w neutralnym dla reakcji rozpuszczalniku w obecnosci zasady.
2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje zwiazku HET-H i izocyja¬ nianem o wzorze Ar-NCO prowadzi sie w dimetyloformamidzie, dietyloformamidzief N-metylo-2- pirolidonie albo diraetylosulfotlenku w obecnosci wodorku metalu alkalicznego.
3. « Sposób wytwarzania 2-ketoindolo-3-karbonamidów o ogólnym wzorze HET-CONH-Arf w którym HET-oznacza reszte o wzorze 1 lub 2, w których Z oznacza atom tlenu lub grupe metylenowa, R- oznacza grupe fenylowa alko alkilowa o 1-3 atomach wegla, przy czym Ar oznacza grupe 5-CHo-2-izoksalilowa, 2-tiadiazolilowa, 2-pirymidylowa, metoksyfenylowa lub chlorofenylowa albo HET oznacza reszte o wzorze 3, w którym R. jest podstawnikiem q pozycji 5,6 lub 7 i oznacza grupe alkanoiiowa o 2-6 atomach wegla, cykloalkanoilowa o 4*6 atomach wegla, alkoksykarbonylowa o 2-3 atomach wegla, 2-tenoilowa, benzoilowa , fenyloacetylowa lub grupe benzoilowa podstawiona atomem fluoru lub chloru, grupe metylowa lub cyjanowa, R^ oznacza H lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, a Ar-oznacza grupe fenylowa, fluorofenylowa, tri- fluorometylo-fenylowa, metoksyfenylowa, chlorofenylowa, difluorofenylowa, pirydylowa, 2-x tiazolilowa, 5-metylo-2~tiazolilowa, 5-metylo-2-izoksalilowa, 2-tiadiazolilowa, 2-pirymi¬ dylowa albo nitrofenylowa oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze HET-H, w którym HET- ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze Ar-NCO-, w którym Ar- ma wyzej podane znaczenie w neutralnym dla reakcji rozpuszczalniku w obecnosci zasady.
4. * Sposób wedlug zastrz. 3,znamienny tym, ze reakcje zwiazku HET-H z izocyja¬ nianem o wzorze Ar-NCO prowadzi sie w dimetyloformamidzie, dietyloformamidzie, N-metylo-2- pirolidonie albo dimetylosulfotlenku w obecnosci wodorku metalu alkalicznego.145 239 CONHR, Wzór 2 CONHR, CONHR, Wzór 3 Wzór3a145 239 )NM/V + ArNCO -^- Wzór 4 Wzór 6 CONHAr Ri(«5) Ri (R5 Schemat 3 h/zórS F NO 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 220 zl PL PL PL
PL1985255990A 1984-10-31 1985-10-29 Method of obtaining 2-ketoindolo-3-carbonamide PL145239B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/666,953 US4644005A (en) 1984-10-31 1984-10-31 Oxindole antiinflammatory agents
US06/762,998 US4686224A (en) 1984-10-31 1985-08-06 Oxindole antiinflammatory agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL255990A1 PL255990A1 (en) 1987-03-23
PL145239B1 true PL145239B1 (en) 1988-08-31

Family

ID=27099577

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985262327A PL150842B1 (en) 1984-10-31 1985-10-29 Method of obtaining 2-ketoindolo-3-carbonamides
PL1985255990A PL145239B1 (en) 1984-10-31 1985-10-29 Method of obtaining 2-ketoindolo-3-carbonamide

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985262327A PL150842B1 (en) 1984-10-31 1985-10-29 Method of obtaining 2-ketoindolo-3-carbonamides

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4686224A (pl)
EP (1) EP0181136B1 (pl)
KR (1) KR870001269B1 (pl)
AU (1) AU555051B2 (pl)
CA (1) CA1247099A (pl)
DE (1) DE3585719D1 (pl)
DK (1) DK163990C (pl)
ES (1) ES8707731A1 (pl)
FI (1) FI81340C (pl)
GR (1) GR852629B (pl)
HU (1) HU194168B (pl)
IE (1) IE58207B1 (pl)
IL (1) IL76854A (pl)
PH (3) PH20985A (pl)
PL (2) PL150842B1 (pl)
PT (1) PT81393B (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990008145A1 (en) * 1989-01-10 1990-07-26 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles
US5128352A (en) * 1989-01-10 1992-07-07 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 1-heteroaryl-oxindole-3-carboxamides
JPH0717589B2 (ja) * 1990-01-22 1995-03-01 ファイザー製薬株式会社 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
CH687764A5 (de) * 1992-07-02 1997-02-14 Lonza Ag Gampel Wallis Geschof Verfahren zur Herstellung von 7-Acylindolen.
US5449788A (en) * 1994-01-28 1995-09-12 Catalytica, Inc. Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides
GB9414139D0 (en) * 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN1474803B (zh) * 2000-09-14 2012-11-21 田边三菱制药株式会社 酰胺衍生物及其制备药物的用途
WO2002070478A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular-damaging activity
EP1554572B1 (en) 2001-07-25 2009-10-14 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
WO2005041957A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors
EP3827747A1 (en) 2005-04-28 2021-06-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharma-informatics system
EP2063905B1 (en) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
CN102316902B (zh) 2009-02-20 2014-09-24 to-BBB控股股份有限公司 基于谷胱甘肽的药物递送系统
JP2012526144A (ja) 2009-05-06 2012-10-25 ラボラトリー スキン ケア インコーポレイテッド 活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体を含む経皮送達組成物およびその使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN104130176A (zh) * 2014-06-13 2014-11-05 天津科技大学 一种1,5-二取代吲哚酮类衍生物及其应用
WO2025143096A1 (ja) * 2023-12-29 2025-07-03 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素縮環化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3749731A (en) * 1971-07-08 1973-07-31 Warner Lambert Co 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide
DE3114351A1 (de) * 1981-04-09 1982-11-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel mit neuroanaboler wirkung"
AU8509882A (en) * 1981-06-30 1983-01-06 Merck & Co., Inc. Tricyclic derivatives of substituted pyrrole acids
GR850310B (pl) * 1984-02-07 1985-06-05 Pfizer
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
DE3579716D1 (de) * 1984-03-19 1990-10-25 Pfizer Verfahren zur herstellung von 2-oxindole-1-carboxamiden und deren zwischenprodukte.

Also Published As

Publication number Publication date
PT81393A (en) 1985-11-01
FI854258L (fi) 1986-05-01
PL150842B1 (en) 1990-07-31
KR860003260A (ko) 1986-05-21
IE58207B1 (en) 1993-07-28
AU555051B2 (en) 1986-09-11
ES554609A0 (es) 1987-08-16
IL76854A (en) 1989-05-15
KR870001269B1 (ko) 1987-06-30
PH24091A (en) 1990-03-05
FI81340B (fi) 1990-06-29
FI81340C (fi) 1990-10-10
EP0181136A3 (en) 1987-10-28
PH23130A (en) 1989-05-05
DK163990C (da) 1992-09-21
AU4918985A (en) 1986-05-08
IL76854A0 (en) 1986-02-28
ES8707731A1 (es) 1987-08-16
FI854258A0 (fi) 1985-10-30
PT81393B (pt) 1988-02-17
US4686224A (en) 1987-08-11
IE852703L (en) 1986-04-30
GR852629B (pl) 1986-03-04
EP0181136B1 (en) 1992-03-25
DK497685A (da) 1986-05-01
PH20985A (en) 1987-06-18
PL255990A1 (en) 1987-03-23
DK163990B (da) 1992-04-27
EP0181136A2 (en) 1986-05-14
DK497685D0 (da) 1985-10-30
PL262327A1 (en) 1987-11-02
HUT39428A (en) 1986-09-29
HU194168B (en) 1988-01-28
CA1247099A (en) 1988-12-20
DE3585719D1 (de) 1992-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL145239B1 (en) Method of obtaining 2-ketoindolo-3-carbonamide
US6831097B2 (en) 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-B]pyridazines derivatives, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitors
US4863924A (en) N-benzoyl urea compounds, antitumorous compositions containing them
US6100258A (en) Aromatic amine compounds that antagonize the pain enhancing effects of prostaglandins
US4522944A (en) Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
PL102353B1 (pl) A method of producing new derivatives of 1,1-diaminoethylene
NO178067B (no) Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapautisk aktive heterocykliske forbindelser
BRPI0616653A2 (pt) composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto
EP0104522B1 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
EP0070562B1 (en) Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR870001144B1 (ko) 삼환 옥스인돌 카복스아미드 유도체의 제조방법
AU599515B2 (en) Thienopyrimidine derivatives
JPH0378854B2 (pl)
US4100286A (en) 2-(Substituted heterocyclic amine)benzoic acids
US3931176A (en) Hydroxyalkyl substituted-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-ones
US4791115A (en) 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergoline
US3946010A (en) 3-Phenyl-2,5-dihydro-as-triazin-6 (1H)-ones
US4055644A (en) Hydroxyalkyl substituted-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-ones
EP0078546B1 (en) Novel imidazolecarboxamide derivatives
US4136184A (en) Hydroxyalkyl substituted-4,5-dihydropyridazin(2h)-3-ones and diazabicyclo-ene-ones
US3959282A (en) 10-Piperazino-4H-thieno[2,3-c] [1]benzazepines
KR920006784B1 (ko) 소염성 1-헤테로아릴-옥신돌-3-카복스아미드
US4128648A (en) Substituted pyrano[4,3-d]-thiazolo[3,2-a]pyrimidines
US4128647A (en) Substituted thiazolo [3,2-a]-thiopyrano[4,3-d]pyrimidines