JPH01211585A - 複素環式オキソフタラジニル酢酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌ粟上皇科■公団 本発明は、糖尿病性の白内障、網膜症および神経障害の
ような糖尿病に起因する一定の慢性合併症の治療に有用
な新規な複素環式オキソフタラジニル酢酸類、およびこ
のような化合物を含有する薬剤組成物に関する。

災来夏肢歪 本発明は、少なくとも１個の複素環基を含有するアルド
ース還元酵素を阻害するオキソフタラジニル酢酸を目的
とするヨーロッパ特許公開公報第２２２５７６号をさら
に発展させたものである。

Ｈの”１　　゛　　る口　へ 本発明に従えば、式 〔式中、 Ｘは酸素または硫黄であり； Ｚは共有結合、　Ｏ，Ｓ、ＮｌｌまたはＣＨ２であるか
、またはＣＨＲｓＺはビニレン基であり；Ｒ＋はヒドロ
キシ基、またはプロトラング基であり； Ｒ□は、１個の窒素、酸素または硫黄、２個の窒素（そ
の１つは酸素または硫黄により置き換えられていてもよ
い）、または３個の窒素（その１つは酸素または硫黄に
より置き換えられていてもよい）を有し、１または２個
のフェニル基により置換されているかまたはベンゾ基と
結合している複素環式５−＠環（上記フェニル基または
ベンゾ基は、シアノ基１．ニトロ基、ペルフルオロエチ
ル基、トリフルオロアセチル基または（ＣＩ−Ｃ４）ア
ルカノイル基のうちの１つ、ヒドロキシ基またはトリフ
ルオロメトキシ基のうちの１つまたは２つ、１または２
個のトリフルオロメチル基と１個のヒドロキシ基または
１個の（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ基、または３個のフッ
素によって置換されている）； 場合により複素環式５員環がフッ素、塩素、臭素、メト
キシ基またはトリフルオロメチル基の１つによって置換
されている上記のベンゾ−縮合した複素環式５員環； トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルチオ基、臭
素または（ＣＩ　　Ｃ４）アルコキシ基の１つ、または
フッ素または塩素のうちの２つによって置換されたイミ
ダゾロピリジン； 場合によりトリフルオロメチル基、トリフルオロメチル
チオ基、臭素、または（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ基のう
ちの１つ、またはフッ素または塩素の２つにより置換さ
れたトリアゾロピリジン；場合によりフッ素、塩素また
はトリフルオロメチル基の１つにより置換されたチェノ
チオフェンまたはチェノフラン： 場合により塩素またはトリフルオロメチル基のうちの１
つにより置換されたチェノトリアゾール；チェノピリジ
ル基；またはチエツイツチアゾールであり： Ｒ１およびＲ１は同一であるかまたは異なっていて、水
素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、　　
（ｃｍ　　ｃｍ）アルキル基、　　（Ｃ，−Ｃ，）アル
コキシ基、　　（ＣＩ−Ｃ，）アルキルチオ基、　　（
ｃｍ　　Ｃ４）アルキルスルフィニル基、　　（ＣＩ−
Ｃ４）アルキルスルホニル基、またはニトロ基であるか
、またはＲ３およびＲ４は一緒になって（Ｃ，−Ｃ，）
アルキレンジオキシ基であり；そして Ｒ５は水素、メチル基またはトリフルオロメチル基であ
る〕 を有する化合物、または Ｒ１がヒドロキシ基である式■の化合物の薬学的に受容
できる塩基付加塩、または、Ｐ、がジ（ＣＩ−Ｃ４）ア
ルキルアミノ基または、Ｎ−モルホリノ基またはジ（Ｃ
Ｉ−Ｃ４）アルキルアミノ基により置換された（ＣＩ　
　Ｃ４）アルコキシ基である式Ｉの化合物の酸付加塩が
提供されるが、但し、ＣＨＲｓＺがビニレン基であると
き、ＲＺは１個の窒素、酸素または硫黄、２個の窒素（
このうちの１つは酸素または硫黄により置き換えられて
いてもよい）、または３個の窒素（このうちの１つは酸
素または硫黄によって置き換えられていてもよい）を有
し、ｌまたは２個のフッ素、塩素、　　（ＣＩ−Ｃ４）
アルキル基またはフェニル基によって置換されているか
、またはベンゾ基と縮合しているか、またはピリジル基
、フリル基またはチエニル基の１つにより置換されてい
る複素環式５−員環（上記フェニル基またはベンゾ基は
場合により沃素、シアノ基、ニトロ基、ペルフルオロエ
チル基、トリフルオロアセチル基、または（ＣＩ　　Ｃ
４）アルカノイル基のうちの１つ、フッ素、塩素、臭素
、ヒドロキシ基。

（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基、　　（Ｃ，−Ｃ，）アルコ
キシ基。

（ＣＩ−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメトキシ
基、トリフルオロメチルチオ基、　　（Ｃ，−Ｃ，）ア
ルキルスルフィニル’！、（ＣＩ　　Ｃ４）アルキルス
ルホニル基、またはトリフルオロメチル基のうちの１つ
または２つ、または２個のフッ素または２個のトリフル
オロメチル基と１個のヒドロキシ基または１個の（ＣＩ
−Ｃ４）アルコキシ基、または３個のフッ素により置換
されており；上記ピリジル基。

フリル基またはチエニル基は場合により３位がフッ素、
塩素、臭素、　　（Ｃ，−Ｃ４）アルキル基または（Ｃ
Ｉ−Ｃ４）アルコキシ基により置換されている）；ｌな
いし３個の窒素原子、または１または２個の窒素原子お
よび１個の酸素または硫黄を有し、１または２個の（Ｃ
Ｉ　　Ｃ４）アルキル基またはフェニル基によりＷ換さ
れているかまたはベンゾ基と縮合しているか、またはピ
リジル基、フリル基またはチエニル基のうちの１つによ
り置換されている複素環式６−員環（上記フェニル基ま
たはベンゾ基は場合により、沃素またはトリフルオロメ
チルチオ基のうちの１つ、またはフッ素、塩素、臭素、
　　（ＣＩ−０４）アルキル基、　　（ＣＩ−Ｃａ）ア
ルコキシ基、　　（ＣＩ−Ｃａ）アルキルチオ基、　　
（ＣＩ−Ｃ４）アルキルスルフィニル基、　　（ｃ＋　
　Ｃ４）アルキルスルホニル基まだはトリフルオロメチ
ル基のうちの１つまたは２つにより置換されており、そ
して上記ピリジル基、フリル基またはチエニル基は場合
により、３位がフッ素、塩素、　　（ＣＩ−Ｃｄ）アル
キル基または（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ基により置換さ
れている）； 場合により、複素環式５−員または６−員環が、フン素
、塩素、臭素、メトキシ基、またはトリフルオロメチル
基の１つにより置換されている上記ベンゾ縮合した複素
環式５−員または６−員環；各々場合によりフッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル基、メチルチオ基または
メチルスルフィニル基の１つにより置換されている、■
または２個の窒素原子を含有する６員芳香族基、チオフ
ェン基またはフラン基と縮合しているオキサゾールまた
はチアゾール； 場合により、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチ
ルチオ基、臭素、または（ｃ＋−ｃｍ）アルコキシ基の
うちの１つ、またはフッ素または塩素の２つにより置換
されているイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジ
ン； 場合により、フッ素９塩素またはトリフルオロメチル基
のうちの１つにより置換されているチェノチオフェンま
たはチェノフラン； 場合により、塩素またはトリフルオロメチル基の１つに
より置換されているチェノトリアゾール；ナフトチアゾ
ール、ナフトキサゾール；チェノピリジル基；またはチ
ェノトリアゾール；である。

本発明のより特定的な化合物は、Ｘが酸素である式■の
化合物、およびＲ２が置換されたヘンジチアゾリル基、
ベンゾキサゾリル基、イソキノリル基、ベンゾチオフェ
ニル基、ベンゾフラニル基またはベンズイミダゾリル基
、またはオキサジアゾリル基またはインドリル基である
化合物である。

その他のより特定的な化合物は、Ｒ３がトリフルオロメ
チル基であり、Ｘが酸素であり、Ｚが共有結合またはＣ
Ｉ＋２であり、Ｒ１がヒドロキシ基であり、そしてＲ３
およびＲ４が水素である化合物である。

本発明の好ましい化合物は、Ｘが酸素であり、Ｚが共有
結合であり、そしてＲ＋がヒドロキシ基である式Ｉの化
合物、Ｒ１が置換されたベンゾチアゾール−２−イル基
、ベンゾチアゾール−５−イル基、ヘンジイソチアゾー
ル−３−イル基、ベンゾキサゾール−２−イル基、ヘン
ゾチオフエン−２−イル基、ベンゾフラン−２−イル基
、チェノ（２，３−ｂ　）ピリジン−２−イル基、イミ
ダゾ〔１，５−ａ）−ピリジン−２−イル基、インドー
ル−２−イル基、　１，２．４−オキサジアゾール−３
−イル基。

１．２．４−オキサジアゾール−５−イル基、イソチア
ゾール−５−イル基、イソチアゾール−４−イル基、　
１，３．４−オキサジアゾール−５−イル基、　１，２
．５−チアジアゾール−３−イル基、オキサゾール−２
−イル基、チアゾール−２−イル基、またはチアゾール
−４−イル基である化合物、およびＲ３゜Ｒ１およびＲ
２が水素である化合物である。

他の好ましい化合物は、オキソフタラジニル基をｈと結
合しているメチレン橋が、例えばＲ２が上、述のベンゾ
キサゾール−２−イル基または１，２．４−オキサジア
ゾール−３−イル基である場合のＲｔ中の窒素原子に関
してアルファの位置にある化合物である。

その他の、本発明のより特定的な化合物は、Ｘが酸素で
あり、Ｚが共有結合であり、Ｒ１がヒドロキシ基であり
、Ｒ２が４．５．６または７ベンゾー置換されたベンゾ
チアゾリル基、ヘンゾキサゾリル基。

ベンズイミダゾリル基、ベンゾチオフェニル基。

ベンゾフラニル基、またはインドリル基であるか、また
はＲ２が、１個のトリフルオロアセチル基、または、ヒ
ドロキシ基またはトリフルオロメトキシ基の１つまたは
２つ、または２個のフ・ン素または２個のトリフルオロ
メチル基と１個のメトキシ基。

または３個のフッ素によってベンゾ基が置換されている
２−ベンゾチアゾリル基である化合物；およびＲ１が水
素、５−フッ素、５−塩素、５−臭素または５−メチル
基であり、Ｒ１が水素、６−または７−置換塩素、臭素
、メチル基、イソプロピル基、メトキシ基、ニトロ基ま
たはトリフルオロメチル基であるか；またはＰ、および
Ｒ４が４．５−ジフッ素である化合物；およびＲ２が置
換されたベンゾチアゾール−２−イル基、またはトリア
ゾロピリジン−２−イル基であってＲ１およびＰ、が各
々塩素である化合物；である。

別のより特定的な化合物は、Ｘが酸素であり、ＺがＣＨ
，であり、Ｒ１がヒドロキシ基であり、Ｒ１が置換され
たベンゾチアゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−
５−イル基、ベンゾイソチアゾール−３−イル基、ベン
ゾキサゾール−２−イル基。

１．２．４−オキサジアゾール−３−イル基、　１．２
．４−オキサジアゾール−５−イル基、イソチアゾール
−５−イル基、イソチアゾール−４−イル基、　１，３
．４＝オキサジアゾール−５−イル基、　１，２．５−
チアジアゾール−３−イル基、オキサゾール−２−イル
基、チアゾール−２−イル基またはチアゾール−４−イ
ル基であり、そしてＲｓ、Ｒ４およびＲ２が水素である
化合物である。

特定的な好ましい式１の化合物は、３−　（６−ヒドロ
キシ−２−ベンゾチアゾリルメチル）−４＝オキソ−３
■−フタラジン−１−イル−酢酸、および３−　（５−
）リフルオロメチル−６−ヒ１′ロキシー２−ベンゾチ
アゾリルメチル）−４−オキソ−３１１−フタラジン−
１−イル酢酸である。

本発明はまた薬学的に受容できるキャリヤーと混合した
、アルドース還元酵素活性の阻害に有効を量の式Ｉの化
合物より成る、アルドース還元酵素活性の阻害のための
薬剤組成物に関する。特定的で好ましい組成物は、上述
のような特定的で好ましい式ｉの化合物を含有する。

本発明はさらに、宿主に有効量の式Ｉの化合物を投与す
ることより成る、糖尿病に関連する合併症に対し、動物
またはヒトのような糖尿病宿主を治療する方法を包含す
る。

”　（ｃ＋−ｃ、）アルキル基”は、Ｒ３ないしＲ１の
定義で用いられるときはいつでも、メチル基、エチル基
、プロピル基、ブチル基、む−ブチル基などのようなｌ
ないし４個の炭素原子を有する飽和の１価直鎖または分
岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。

“°プロドラッグは、生体内でＲ，がヒドロキシ基であ
る式Ｉの活性化合物に変えられる基を意味する。このよ
うな基は一般に、当技術分野では公知であって、それに
は、ベンジルオキシ基、ジ（自−０４）アルキルアミノ
エチルオキシ基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキ
シメチル基、フタリドイル基、エトキシカルボニルオキ
シエチル基、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソ−４−イルメチル基、および場合により、Ｎ−モルホ
リノ基およびジ（Ｃ，−Ｃ，）アルキルアミノ基のよう
なアミド形成基によって置換されている（Ｃ＋−〇、）
アルコキシ基のようなエステルプロドラッグを形成する
ためのエステル形成基が包含される。

工ないし３個の窒素原子を有し、そのうちの１つが酸素
または硫黄によって置き換えられていてもよい複素環式
５−員環には、イミダゾリル基。

オキサシリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基。

オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、およびトリア
ゾリル基がある。

１ないし３個の窒素原子、または１または２個の窒素原
子と１個の酸素または硫黄とを有する複素環式６−員環
には、トリアジニル基、ピリミジル基、ピリダジニル基
、オキサジニル基およびトリアジニル基がある。

ベンゾ基と縮合しているときの複素環は２つの隣接する
炭素原子でベンゾ基と結合してフェニル基を形成する。

このようなベンゾ複素環は、この複素環を通すかまたは
ベンゾ複素環のベンゾ基を通してＺに結合することがで
きる。Ｚがベンゾ基に結合しているこれらの化合物の製
法は、下記の反応工程Ｂに具体的に示される。上記の複
素環がベンゾ基と縮合している特定の例としては、ベン
ゾキサゾリル基、キナゾリン−２−イル基、２−ベンズ
イミダゾリル基、キナゾリン−４−イル基およびベンゾ
チアゾリルがある。

μ　　　゛　るた　の 本発明の化合物は、反応工程Ａに関して下に概説したよ
うにして製造される。

式■の無水フタル酸およびその誘導体は、商業的に得る
ことができるか、または標準的な方法に従って製造する
ことができる。Ｒｏがエチル基またはメチル基である弐
■および■の化合物は、上記のヨーロッパ特許公開公報
に記載されたようにして製造することができる。

弐■の化合物は、Ｒｏが水素、メチル基またはエチル基
である化合物（ｒＶ）をＬが、２つの試薬の反応により
化合物ＬＨを形成することができる脱離基である、Ｌ２
がＪｌ−Ｚ−１ｈと反応させると形成される。

Ｓ Ｌは例えば、塩素、臭素、またはＯ３Ｏ□Ｒ，であり、
ここでＲ４は、（Ｃ＋　　Ｃａ）アルキル基、トリフル
オロメチル基、フェニル基またはメチル基、塩素。

臭素またはニトロ基によって置換されたフェニル基であ
る。

・　　工　　′　　Ａ ■　　　　　　　　　　　　　■ Ｒｏがメチル基またはエチル基である化合物（ＩＶ）を
反応させるとき、この工程は一般に、■ないし４個の炭
素原子を有するアルカノール、例えばメタノールまたは
エタノール、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、また
はジメチルスルホキシドのような極性溶媒中で、塩基の
存在において実施される。適当な塩基はナトリウムまた
はカリウム水素化物、メトキシドまたはエトキシドのよ
うなアルカリ金属水素化物またはｌない４個の炭素原子
のアルコキシドである。水素化物を使用するときは、ジ
メチルホルムアミドのような非水溶媒が必要である　Ｒ
１がメチル基またはエチル基である化合物（ｒＶ）の加
水分解により得られるＲｏが水素である化合物（ｒＶ）
を反応させるときは、少なくとも２モル当量の塩基が存
在することが必要である。

なぜなら、最初のモル当量はそのような化合物のカルボ
ン酸基と反応するからである。さらに、そのような化合
物を反応させるときは、相当するエステルの生成を最小
にするために、ヒドロキシル基を有する溶媒を使用する
ことが好ましい。

Ｒ８がメチル基またはトリフルオロメチル基である化合
物（Ｖ）を形成させるための反応は、好ましくは、Ｒ２
がメチル基またはトリフルオロメチル基であり、Ｌが０
３ＯＪｉ　（ここでＲ６は上に定義した通りである）で
ある式　Ｌ−ＣＨ−Ｚ−Ｒつの化合物を用■ Ｓ いて行なわれる。この反応は一般に、ジメチルホルムア
ミドのようなプロトン非供与性極性溶媒中、窒素のよう
な不活性雰囲気中で、温度２０ないし５０℃で実施され
る。

化合物（Ｖ）を形成するための反応は、室温でまたはこ
の工程を加速するためにより高い温度で実施することが
できる。

Ｒｏがメチル基またはエチル基である式■の化合物は、
加水分解して、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物を得るこ
とができる。この加水分解は、通常の温度で、しかも鉱
酸、例えば塩酸、または水酸化または炭酸−ナトリウム
またはカリウムのようなアルカリ金属水酸化物または炭
酸塩のような酸または塩基の存在において、進行する。

この反応は、水および溶媒、例えばメタノールのような
炭素原子１ないし４個のアルカノール、またはジオキサ
ンの存在において実施される。

Ｒ＋がヒドロキシル基である式Ｉの化合物は、相当する
酸塩化物、臭化物または無水物のＲ１１１との反応のよ
うな常法によってエステル化して、Ｒ＋がエステルプロ
ドラッグ基である化合物（１）を′得ることができる。

別法として、Ｒ１がエステルプロドラッグ基である式Ｉ
の化合物は、１１．がヒドロキシ基である化合物（１）
のナトリウム塩の溶液をアルキル化することによって製
造することができる。アルキル化剤は塩化物でよい０例
えば、Ｒ３がベンジルオキシ基、アセトキシメチル基、
またはピバロイルオキシメチル基であるとき、アルキル
化剤は各々、塩化ベンジル、酢酸クロロメチルまたはピ
バル酸クロロメチルである。上記のナトリウム塩は、一
般にＲ２がヒドロキシ基である化合物（１）を′、ジメ
チルホルムアミドまたはメチルピロリドンのような非水
溶媒中で、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムまたは
硫酸ナトリウムも一ブチルアンモニウムのようなナトリ
ウム塩形成化合物と反応させることによりその場で製造
される。

式（１）の化合物中のＲ１がジ（ｃ＋　　Ｃ４）アルキ
ルアミノ基のようなアミドプロドラッグ基であるとき、
Ｌが（ＣＩ　　Ｃ４）アルコキシ基である化合物（１）
は、アミン、例えばジ（ＣＩ−Ｃ４）アルキルアミンと
の反応によって相当するアミドに変えられる。

Ｘが硫黄である式Ｉの化合物は、Ｘが酸素である相当す
る化合物（１）を公知方法、例えば、五硫化リンとの反
応によってチア化することによって製造される。

トリアゾロピリジル−またはベンゾチアゾリル−置換さ
れた式Ｉの化合物を形成するための別法は、式 （式中、Ｒ＋はヒドロキシ基またはＣＩ　　Ｃａアルコ
キシ基であり、Ｒ３，Ｒ，およびＲ６は式Ｉの化合物に
対して上に定義した通りであり、そしてＺは共有結合ま
たはｃｔｔｚである。）の化合物を、各々、場合により
置換されているメタンスルホン酸Ｎ−アミノピリジニウ
ムまたは置換２−アミノ−チオフェノールの酸付加塩と
反応させることによる。

反応工程Ｂは、ｐｔが最終化合物中の−ＣＨＲ５Ｚ　−
橋に結合したベンゾ基を有するベンゾ−複素環である、
本発明に従う化合物である３２がベンゾチアゾール−５
−イルメチル）−４−オキソ−フタラジン−１−イル−
酢酸の製法を例示している。

その他のＲｔが最終化合物中のＺに結合したベンゾ基を
有するベンゾ−複素環である、このような化合物は同様
の方法によって製造することができる。

反応工程Ｂでは、５−メチルベンゾチアゾールをＮ−ブ
ロモスクシンイミドのような臭素化剤と反応させて５−
ブロモメチルヘンジチアゾールを形成させ、次にこのも
のを、化合物（ＴＶ）の化合物（Ｖ）への変換のための
反応工程Ａに関連して上に概説したような条件下で、４
−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸エステルと
反応させて、３２が５−メチルベンゾチアゾリル）−４
−オキソ−３１１−フタラジン−１−イル酢酸エチルを
形成させる。

・　　工　　、　　Ｂ Ｒ１がヒドロキシ基である化合物（１）の薬学的に受容
できる塩基付加塩は、薬学的に受容できる陽イオンを用
いて常法により形成することができる。従って、これら
の塩は式Ｉの化合物を、所望の薬学的に受容できる陽イ
オンの水溶液で処理し、得られる溶液を、好ましくは減
圧下で、蒸発乾燥させることによって、容易に製造する
ことができる。別法として、式Ｉの化合物の低級アルキ
ルアルコール溶液を所望の金属のアルコキシドと混合し
、この溶液を続いて蒸発乾燥させることができる。この
目的に適する薬学的に受容できる用イオンには、カリウ
ムおよびナトリウムのようなアルカリ金属陽イオン、ア
ンモニウムまたは、Ｎ−メチルグルカミン（メダルミン
）、低級アルカノールアンモニウムおよびその他の薬学
的に受容できる有機アミンとの塩基塩のような水溶性ア
ミン付加塩、およびカルシウムおよびマグネシウムのよ
うなアルカリ土類金属陽イオンがあるが、これらに限定
はされない。一般に、ナトリウムおよびＮ−メチル−グ
ルカミン塩が好ましい。

弐Ｉの化合物の薬学的に受容できる酸付加塩は、遊離塩
基（１）の溶液または懸濁液を約１化学当量の薬学的に
受容できる酸で処理することにより通常の方法で製造さ
れる。塩を単離するには、通常の？ａ縮および再結晶法
が用いられる。適当な酸の具体例は、酢酸、乳酸、こは
く酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、ア
スコルビン酸、安息香酸、桂皮酸、フマール酸、硫酸、
リン酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、スルファミン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のようなス
ルホン酸、および関連する酸である。

式Ｉの新規化合物およびその薬学的に受容できる塩は、
糖尿病性の白内障、ｗＡ成膜症よび神経障害のような糖
尿病の慢性合併症の治療においてアルドース還元酵素の
阻害剤として有用である。この特許請求の範囲および明
細書中で使用するとき、治療は、このような状態の予防
と軽減との両方を含む意味をもっている。本化合物は、
経口、非経口および局所を含む種々の通常の投与経路に
よって、治療の必要な被験者に投与することができる。

−Ｍには、これらの化合物は、１日あたり約０．５ない
し２５■／ｋｇ治療される被験者の体重、好ましくは約
１．０ないしｌＯ■／ｋｇの用量で、経口的または非経
口的に投与されるであろう、しかしながら、治療されて
いる被験者の条件によって用量の多少の変更は必然的に
起こるであろう、投与の責任者が、いずれにしても、個
々の被験者に適当な用量を決定するであろう。

本発明の新規化合物は単一または複数用量で、単独であ
るいは薬学的に受容できるキャリヤーと組み合わせて、
投与することができる。適当な製剤用キャリヤーには、
不活性固体希釈剤または賦形薬、無菌水溶液および種々
の有機溶媒がある。

式１の新規化合物および薬学的に受容できるキャリヤー
を組み合わせることにより形成された薬剤組成物は次に
、錠剤、粉末、ロゼンジ剤、シロップ剤、注射用溶液お
よびこれに頻するもののような種々の剤形で容易に投与
される。これらの薬剤組成物は、所望ならば、香味剤、
結合剤、賦形剤およびこれに類するもののような付加成
分を含有することができる。従って、経口投与用には、
クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カル
シウムのような種々の賦形剤を含有する錠剤を、でん粉
、アルギン酸および特定の複合珪酸塩のような種々の崩
解剤ならびにポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンお
よびアラビアゴムのような結合剤、とともに使用するこ
とができる。さらにステアリン酸マグネシウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウムおよび滑石のような潤滑剤がしばしば
錠剤化のために有用である。同じような型の固体組成物
はまた、軟性および硬性の充てんされたゼラチンカプセ
ル中の充てん剤として使用することもできる。これに好
ましい物質としては、乳糖および高分子量ポリエチレン
グリコールがある。水性懸濁液またはエリキシル剤が経
口投与用に望まれるときは、その中の必須活性成分は、
種々の甘味または香味料、着色剤または染料および所望
ならば、乳化または懸濁剤、ならびに水、エタノール、
プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組み
合わせ物のような希釈剤と組み合わせることができる。

非経口投与用には、ごま油または落花生油、水性プロピ
レングリコール中、または無菌水溶液中、の式Ｉの新規
化合物の溶液を使用することができる。このような水溶
液は必要ならば適当に緩衝化されなくてはならず、液体
希釈剤は十分な塩またはグルコースで最初に等張にされ
なくてはならない。これらの特定水溶液は、静脈内、筋
肉内、皮下および腹腔的投与に特に適する。この点につ
いては、使用される無菌水性媒質はすべて、当技術分野
に習熟した人々には公知の標準的技術によって容易に得
ることができる。

式１の化合物は、特に眼薬溶液の製造に使用することが
できる。このような眼薬溶液は、局所投与による糖尿病
性白内障の治療のために主として有用である。糖尿病性
白内障の治療用には、本発明の化合物は通常の製剤法に
従って製造された眼薬製剤の形で眼に投与される。この
眼薬製剤は、薬学的に受容できる溶液、懸濁液または軟
膏中に式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を
、約０．０１ないし約１重量％、好ましくは約０，０５
ないし約０．５χの濃度で含有するであろう。

本発明の化合物の、慢性糖尿病合併症の制御用薬剤とし
ての活性は、多くの標準的な生物学的または薬理学的試
験によって決定することができる。

適当な試験としては、（１）それらの、単離されたアル
ドース還元酵素の酵素活性を阻害する能力を測定するこ
と；（２）それらの、急激にストレプトシトシン処理さ
れた、すなわち糖尿病のラットの坐骨神経および水晶体
におけるソルビトール集積を減少させあるいは阻止する
能力を測定すること：（３）それらの、慢性のストレプ
トシトシンに誘発された９４尿病のラットの坐骨神経お
よび水晶体中のすでに高められているソルビトール水準
を逆転させる能力を測定すること；（４）それらの、急
性ガラクトース血症ラット水晶体中のガラクチイトール
の形成を予防または阻止する能力を測定すること；（５
）それらの、慢性ガラクトース血症ラットにおいて白内
障の形成を遅らせ、そして水晶体のｒｎ　？Ｑ度を低下
させる能力を測定すること；（６）それらの、グルコー
スで培養された単離されたラットの水晶体におけるソル
ビトールの集積および白内障の形成を予防する能力を測
定すること；および（７）それらの、グルコースで培養
された単離されたラットの水晶体におけるすでに高めら
れたソルビトール水準を低下させる能力を測定すること
；がある。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（’ＩＩＩＩＩＭＩ？）
は、デユーテロクロロホルム（ＣＤＣＩり中の溶液につ
いて測定され、ピークの位置は、テトラメチルシラン（
ＴＭＳ）から低磁場側へのパーツ・パー・ミリオン（ｐ
ｐｍ）で表わされる。ピークの形は次のように表わされ
る：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、二重線；ｑ、四重線
；ｍ、多重線；ｂｒ、巾広。

アゾール エタノール（２０Ｉｄ）中の２−アミノ−５，７−ジメ
トキシベンゾチアゾール、塩酸塩（２，２１ｇ　）の溶
液に、２−クロロ−１，１，１−）リエトキシエタン（
１，９６ｇ）を加えた。混合物を一晩還流させた。

この溶液を濃縮して過剰のエタノールを除去し、残留物
を、溶離剤として塩化メチレンおよびヘキサンの９：１
混合物を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによ
って精製した（１．６５ｇ　；融点１０５℃）。

ジメチルホルムアミド（１０ｄ）中の４−オキソ−３１
１−フタラジン−１−イル酢酸エチル（１，１７ｇ）の
溶液に、乾燥粉末化したカリウムも一ブトキシド（０，
６２ｇ）を加えた。この溶液を１５分間かくはんした後
、２−クロロメチル−５，７−ジメトキシベンゾチアゾ
ール（１，３４ｇ）を加えて、室温で一晩かくはんした
９次にこの溶液を、ｐｕを約４に保持するのに十分な希
塩酸を含有する氷−水（２０ＩＴ１）上に注いだ、沈澱
した固体を集めて空気乾燥させて、！！ｌＩ題化合物化
合物（１，４７ｇ　；融点１５４−１５５°Ｃ）２：１
゛テトラヒドロフラン−エタノール５０ｍｆｆ１中の３
２が５，７−シメトキシベンゾチアゾールー２−イルメ
チル）−４〜オキソ−３１１−フタラジン−１−イル酢
酸エチル（１，４７ｇ）の溶液に、にＯ１ｌ水溶液（１
０％溶液、５ｍ）を加え、室温で４時間かくはんした０
次にこれを真空ｆａ縮し、十分な６ＮＩＩ　ＣＩの添加
によってｐ１１２まで酸性化した。沈澱した固体を集め
て空気乾燥させ、数滴のメタノールを含有する塩化メチ
レン（１００ｍ）から結晶させた（１．２ｇ；融点２１
９−２２０℃）。

３２が５，７−シメトキシー２−ベンゾチアゾリルメチ
ル）−４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸（
０，５ｇ）および臭化水素酸水溶液（１０ｄ、４８％）
の混合物を、４時間還流させた。熱溶液を室温まで冷却
した後、氷−水（５Ｍ）上に注いだ、得られるピンク色
の固体を濾過し、水（２０ｄ）で洗浄し、乾燥させて、
この乾燥固体をメタノールから結晶させて、生成物を得
た（０．３１ｇ　；融点１８４”Ｃ）１−崖一拠−Ｉ 実施例ＩＤに従って、下記の化合物を製造した：ｆｉ　
　　　　　−１Ｕ訂虹− ４−０１＋　　　　　　　　　　１６５−１６６５−Ｏ
Ｈ１５４−１５６ チアゾール ２−アミノ−４−メチル−ベンゾンチオール塩酸塩（１
０，０ｇ　、　ＪＡＣ５５３，２０９（１９３１）に従
って製造した〕、無水トリフルオロ酢酸（１０ｄ）およ
び塩化メチレン（１００ｓｆｆｉ）の混合物を４時間還
流させた。

この反応混合物を真空濃縮し、残留物を、ヘキサンおよ
び塩化メチレンの１：１混合物を用いるシリカゲル上の
クロマトグラフィーにより精製した（６．２ｇ　；融点
４９−５０°Ｃ）。

２−トリフルオロメチル−５−メチルベンゾチアゾール
（４，０６ｇ　）　、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３，
９２ｇ　）　、四塩化炭素（５０ｄ）および触媒量・（
０，１ｇ）の過酸化ベンゾイルの混合物を、ＵＶランプ
の下で１時間還流させた。冷却したら混合物を濾過し、
濾液を蒸発乾燥させた。残留物を、塩化メチレンおよび
ヘキサンの９５−５混合物を用いるシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにより精製した（４．０４　ｇ　）　、
’ＨＮＭＲ（ＣＤＩＪｓ、６０ｍＨｚ）　：　４．６５
（ｓ、２０）、７．５５（＋１．１１１）、？−９−８
−１（ｍ、２ＦＩ）。

ジメチルホルムアミド（１０ａｙｆ）中に４−オキソ−
３１１−フタラジン−１−イル酢酸エチル（１，１７ｇ
）およびカリウムｔ−ブトキシド（０，６１ｇ　）を含
有する溶液に、２−トリフルオロメチル−５−ブロモベ
ンゾチアゾール（１，８６ｇ　）を加えた。混合物を室
温で２時間かくはんした後、ｐｌ＋を約２．０に保持す
るのに十分な希ＨＣＩを含有する氷−水（５０ｄ）上に
注ぎ、沈澱した固体を塩化メチレン（５０ｉｄ　）で抽
出した。塩化メチレンの蒸発後、残留物をシリカゲル上
のクロマトグラフにかけて（溶離剤、塩化メチレン／酢
酸エチル、１：１９）、［題生成物を得た（１．８２ｇ
　；融点１２９−１３０°Ｃ）２実−ＪＬｊＬ−■ 適当な２−ブロモメチルベンゾチアゾール類を用い、実
施例４Ｃに従って、下記の表２の化合物を製造した。融
点は摂氏度である。

６−ＯＣＨ３ＧＨｚ　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＩＪｓ、９０
ＭＨｚ）：　３．７０（３，３１１）、３．８０（ｓ、
３Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）
、７．００（ｄｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、ｌ１ｌ）　、７．
２０（ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ、ＩＩＩ）　、７．６−７．９（ｍ、４Ｈ）
、８．４−８．６（ｍ、ＩＨ） ５−ＣＦ３１６−ＯＣＨ３ＣＪｓ　　’ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｈ、２００ＭＩＩｚ）：１．２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３
１１）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、
４．１８（９，Ｊ＝８Ｈｚ。

２Ｈ）　、７．３（ｓ、ｌ１ｌ）　、７．８５（ｍ、３
１１）、８．１５（ｓ、ＩＨ）、ａｎｄ８．４（ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ、ＩＨ）。

４−ＯＣＨ３Ｃａ１ｌｓ　　融点１４９−１５３°Ｃ５
−０ＣＨ３Ｃ２Ｈ５融点１２７−１２９°Ｃ５−０ＣＨ
３，７−ＯＣＨ３ＣＪｓ　　融点１５４−１５５℃実−
ＪＬＪＬ−足 実施例ＩＣに従って、下記の化合物を製造した。

−２−イル ３−メトキシベンゾチオフェン　　　　７０−７３−２
−イル ６−ブロモ−３−クロロベンゾ　　　２１１−２１２チ
オフェン−２−イル チェノ（２，３−ｂ　）ピリジン−２２０１−２０２−
イル ７−クロロ−イミダゾ（１，５−ａ　）　　　　２１９
−２２０ピリジン−２−イル ２−トリフルオロメチルベンゾ　　　　　１９８チアゾ
ール−５−イル 実−、、ｔｊＬ−旦 実施例４Ｃに従って、下記の化合物を製造した。

８．５（ｍ、　ＬＨ） 実−ＪＬＪＬＩ ジメチルホルムアミド（５０ｇｇ）中の４−オキソ−３
１１−フタラジン−１−イル酢酸エチル（１１，３１ｇ
）および乾燥カリウムｔ−ブトキシド（５，９ｇ）の溶
液に、クロロアセトニトリル（３，７８ｇ　）を加え、
この溶液を３０分間かくはんした。この溶液を氷水（３
００ｄ）上に注ぎ；得られる混合物のｐｌ＋を約４．０
に調整するのに十分な１０％ＨＣＬを加え、そして沈澱
した固体を集めて空気乾燥させた（収１１１．８１ｇ；
融点１１３−１１４°Ｃ） ３−シアノメチル−４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１
−イル酢酸エチル（１，２９ｇ　）　、２−アミノ−４
，６−シフルオロチオフエノール塩酸塩（０，９８ｇ　
）およびエタノール（２０ｄ）の混合物を、６時間還流
させた。冷却すると、標題化合物が淡黄色固体として沈
澱してきた（収１　：　１．６２ｇ　；融点１１５−１
１７°Ｃ） ３２が５−メトキシベンゾチアゾール−２−イルメチル
）−４−オキソ−３１１−フタラジン−１−イル酢酸エ
チル（融点１２７−１２９　’Ｃ）もまた、適当に置換
されたアミノ−チオフェノール塩酸塩から出発して上記
の手順によって製造された。

３２が５，７−シメトキシー２−ベンゾチアプリルメチ
ル）−４−オキソ−３１１−フタラジン−１−イル酢酸
（０，５ｇ）および臭化水素酸水溶液（１０ｄ、４８％
）の混合物を４時間還流させた。熱溶液を室温まで冷却
してから、氷−水（５０ｍ）上に注いだ。

得られるピンク色の固体を濾過し、水（２０ｄ）で洗浄
し、乾燥させた。この乾燥固体をメタノールから結晶さ
せて、生成物を得た（０．３１ｇ；融点１８４°Ｃ）。

同様にして、３２が４−メトキシ−２−ベンゾチアゾリ
ルメチル）−４−オキソ−３■−フタラジン−１−イル
酢酸から出発して３２が４−ヒドロキシ−２−ベンゾチ
アゾリルメチル）−４−オキソ−３１１−フタラジン−
１−イル酢酸（融点１５４−１５６°Ｃ）を；３２が６
−メドキシー２−ベンゾチアゾリルメチル）−４−オキ
ソ−３１１−フタラジン−イル酢酸から３２が６−ヒド
ロキシ−２−ベンゾチアゾリルメチル）−４−オキソ−
３１１−フタラジン−１−イル酢酸（融点２１１°Ｃ分
解を伴なう）を；そして３２が６−メドキシー５−トリ
フルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）
−イル酢酸エチルから３２が６−ヒドロキシ−５＝トリ
フルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル−メチル−
４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸（０，１
５ｇ　、融点２２０°Ｃ分解を伴なう）；を製造した。

一イルメ　ル　−４−オキソ−３Ｈ−フ　−ジンー二ｍ
醜 １．５ｇ　（４，１ミリモル）の３２がｓ７トリアゾロ
（１，５−ｃ　）ピリミジン−２−イルメチル）−４−
オキソ−計−フタラジン−１−イル酢酸エチルエステル
を１８０ｍＬの２０％（Ｍ量−容積）のメタノール中の
水酸化カリウムおよび３０ｓＬの１．４−ジオキサンと
合わせた。室温で２７時間かくはんした後、反応物を真
空濃縮して固体を得て、これを塩化メチレンと水との間
に分配させた。水性層を酸性化してｐＨ４とし、その結
果生ずる白色沈澱を濾過によって除去し、水で十分に洗
浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、室温で真空（０
，０１ｍｍＨｇ）乾燥させて、０．９１ｇ　（６５％）
の生成物：融点１７８−１８１°Ｃを得た。

０℃の、３０ａＬの乾燥ジメチルホルムアミド中の２．
７ｇ（９，２ミリモル）のメタンスルホン酸Ｎ−アミノ
ピリジニウムの溶液に、２．５ｇ（９，２ミリモル）の
３−シアノメチル−４−オキソ−川−フタラジン−１−
イル酢酸エチルエステルおよび１．３ｇ（９，２ミリモ
ル）の無水炭酸カリウムを加えた６反応物を室温で７０
時間かくはんし、得られる暗紫色の溶液を真空濃縮して
、黒色の残留物を得た。これをクロロホルムに溶解させ
、不溶性物質を濾過によって除去した。クロロホルム溶
液を真空濃縮し、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリ
カゲル上のフラッシュ・クロマトグラフにかけて、淡褐
色固体として生成物を得た、１．６ｇ　（４８，５％）
：融点９８−１０５°Ｃ１ １，１ｇ　（２，フロミリモル）の３２が６−クロロ−
１−トリアゾロ（１，５−ａ　）ピリミジン−２−イル
メチル）−４−オキソ−非−フタラジン−１−イル酢酸
エチルエステルを、１２０ｍＬの２０％（重量−容積）
メタノール中の水酸化カリウムおよび５ｍＬの１．４−
ジオキサンと合わせ、室温で４８時間かくはんした０反
応物を真空濃縮し、残留物を水に溶解させた。ｐＨを３
に調整し、１５分かくはんした後、得られる沈澱を濾過
によって集め、水で洗浄し、次にジエチルエーテルで洗
浄し、室温で真空（０，０１＋ｗｍＨｇ）乾燥させて、
１．０ｇ（９８χ）の生成物：融点２０１−２０３°Ｃ
を得た。

室温で、２５ｓＬの乾燥ジメチルホルムアミド中の２．
４ｇ　（２１，５ミリモル）のカリウムｔ−ブトキシド
のスラリーに、２５ｓＬの乾燥ジメチルホルムアミド中
の５　ｇ　（２１，５ミリモル）の４−オキソ−刹−フ
タラジン−１−イル酢酸エチルエステルのスラリーを加
えた。透明な橙色の溶液が存在した後、反応物を０°Ｃ
まで冷却し、Ｏ′Ｃの乾燥ジメチルホルムアミド中の４
．３ｇ　（２１，５ミリモル）の６−クロロ−２−クロ
ロメチル−１−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの溶
液を満願した０反応物は暗褐色に変わるのでこれを室温
まであたため、７２時間かくはんした０反応物を真空濃
縮し、残留物をクロロホルムに溶解させた。不溶性物質
を濾過によって除去し、クロロホルム溶液を真空濃縮し
た。溶離剤として８−２酢酸エチル−ヘキサンを用いる
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより１
．１ｇ　（１３％）の生成物：融点１４８−１５１°Ｃ
９を得た。

５０ｍＬの塩化メチレン中の５．３６ｇ　（３０ミリモ
ル）の６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−１−トリア
ゾロ（１，５−ａ　）ピリミジンのスラリーに、３５＋
ｍＬの塩化チオニルを加えた。混合物を１時間還流部度
に加熱し、室温まで冷却し、真空！縮して、褐色の残留
物を得た。これをジエチルエーテル中でスラリー化させ
、濾過によって集め、エーテルで洗浄し、乾燥させて、
５．４ｇ　（８９％）の生成物を得た。　ＮＭＲ（ＣＤ
（Ｊｚ）　：　８．６０（ｓ、１８）；　７．７１（ｄ
、ＩＨ）ｉ　７．５５（ｄのｄ、ＬＨ）；　４．８２（
ｓ、２）。

６−クロロ−−ヒ′ロキシ　　ルー　２−１アゾロ　１
５−ａ　　ピ１ジン ｌｏｇ　（２９ミリモル）のＮ−アミノ−２−アミノ−
５−クロロピリジンメタンスルホン酸塩および３０ｇの
グリコール酸の混合物を、１８０°Ｃに１時間加熱した
後、室温まで冷却し、２０％水酸化ナトリウム溶液を用
いてｐＨを１２に調整した。これを塩化メチレンで抽出
し、有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過した有機溶液を真空濃縮して、粗製の淡褐色固体を
得た。このものを塩化メチレンに溶解させ、ＩＮ水酸化
ナトリウムで洗浄し、乾燥させた有機溶液を真空濃縮し
て、淡褐色固体とした。これを、ジエチルエーテルでく
り返し研和して、１．６２ｇ　（３０，６％）の生成物
：融点１４８−１４９°Ｃ１を得た。

災−隻一貫一旦 指示の通り、実施例９または１０に従って、下記の化合
物を製造した。

８−Ｃ１１１１８１−１８３１４８−１５１５−Ｃ１ｈ
、７−ＣＨ３１１１９９−２０１１４２−１４４５−Ｃ
Ｄ３．６−ＣＨ，１１２０２−２０４１７５−１７６５
−ＣＤ３．　　　　　　　　　１１　　１９８−２００
　　１０７−１０８６−ＣＨ３，８−ＣＨ３１１１７９
−１８１１５８−１６０６−ＣＺ、８−ＣＺ　　　　　
　　１２　　１５６−１５８　　１５３−１５４６’−
ＣＩ、１’−Ｃ１１２２１９−２２０１８５−１８７６
−Ｃ１，６”−ＣＺ、　？’−Ｃ１１２２１０−２１３
２３４−２３６７−Ｃ）１．．８−ＣＩｉｆｆ　　　　
　　１１　　１８７−１８８　　１５４−１６０５−Ｃ
Ｈｉ、８−ＣＨｓ　　　　　　１１　　　２２６　　　
１７６−１７７１−Ｃ１１２２１７−２１８ ７−ＣＨ，１１９９−１０２１２９−１３２６’ＣＩ、
　１’Ｃ１，７Ｃ１１２２０３−２０４２１５−２２０
実−ＪＬＪＬ−八 他に指示がない限り実施例４Ｂに従って、下記の中間体
を製造した。

−１−ｌ− （１１，３１１） ５−ＯＣＩＩ５，７−ＯＣＨ３融点１０５°Ｃ７，３５
（ｓ、　ＩＨ）、ａｎｄ　８．１３（ｓ、１８）２−ブ
ロモ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオアセ
トアニリド（７，４ｇ）から出発して、シンセシス（Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９７６、７３０に従って標題化
合物を製造した：収量４ｇ、融点９７−９８°Ｃ０実−
Ｊｕｌ−息 ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリイ（
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）＋　２１．３０３７（１９７
５）に従って製造した２−カルボメトキシ−３−クロロ
−ベンゾチオフェン（０，４ｇ）を、エーテル（１５ａ
＋ｆ）に溶解させ、こうして得られた溶液に、水素化リ
チウムアルミニウム（０，０９ｇ　）を加えた。３０分
後に数滴の酢酸エチルをこの反応混合物に加えた。これ
を氷水（２０ＩＩｒｆ）上に注いでから、十分な量の希
塩酸を加えることによってｐｏ３．ｏまで酸性化した。

有機層を分離し、１０−１重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、有機層を集めて無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た。乾燥させた抽出物を蒸発させて、淡黄色固体を得た
、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ、　６０Ｍ）！ｚ）　　？　
２．９−３．２（ｂ、１１１）、４．９（ｓ、２１１）
、７．０−７．８（ａ＋、４Ｈ）実−隻一斑一旦 ）ニブｙモ　　ルー　−ロローベンゾ　オ　エニーチル
（１５ｄ）中の２−ヒドロキシメチル−３−クロロ−ベ
ンゾチオフェン（０，３５ｇ）の水冷溶液に三臭化リン
（０，２ａｆｆｉ）を加え、これを１時間かくはんした
０次にこの反応混合物を氷−水（１０ａｒｆ）上に注い
だ、有機層を集め、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
てから、蒸発乾燥させて、標題生成物を得た、’ＩＩＮ
ＭＲ（ＣＤ（Ｊ　ｓ、　６０ＭＩＩｚ）　　：　４．６
（ｓ、２１１）、７．１−７．８（ｍ、４８）　。

皇−隻一■−旦 下記の方法により、式ハロゲン−ＣＩｌ□ｈの中間体を
製造した。

４−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン（２２
ｇ）から出発し、溶媒としてメタノールを用いる標準的
な臭素化法を使用して、標題化合物を製造した：収量、
２４ｇ　ｉ　’ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤ（Ｊｓ）。

３．８（ｓ、３Ｈ）、　６．９（ｓ、ＩＨ）および７．
２（ｓ、ＩＨ）。

無水酢酸を使用し、標準条件下で、２−ブロモー４−メ
トキシ−５−トリフルオロメチルアニリン臭化水素酸塩
（１８，３ｇ　）をアセチル化して、標題生成物を得た
：収量、１６．３ｇ；融点１５５−１５６℃。

■、　　−ブロモー　−キシ−−１フルオロ　チルチオ
アセ　アニ１　′ ベンゼン（１００ｄ　）中の２−ブロモ−４−メトキシ
−５−トリフルオロメチルアセトアニリド（１０，０ｇ
）の溶液に、五硫化リン（１７，８ｇ）を加えた後、３
時間還流させた。冷却したら、この溶液を濾過し、濾液
を蒸発乾燥させて、生成物を得た：収量１−６ｇ；融点
１３０−１３１°Ｃ１ 商業的に手に入れられる３、５〜ジメトキシアニリンか
ら出発し、米国特許筒４，０５２，３７９号に記載の方
法に従って、Ｉ硼化合物を製造した（融点〉２７０’Ｃ
）　、’ＨＮＭＲ（３００ＭＩＩｚ、、ＣＤＣｈ）　：
　３．８（ｓ、３Ｈ）１７．０（ｓ。

ｌ１ｌ）、および７．１（ｓ、ＩＩＩ）。

−７１ノー　７−ジメ　キシベンゾ　アゾール世直塩 この化合物は、２−アミノ−５，７−シメトキシーベン
ゾチアゾール臭化水素酸塩から出発し、Ｊ。

Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、（Ｃ）　２１４Ｂ（１９６９）
に記載された方法に従って製造した（融点２１１°Ｃ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｘは酸素又は硫黄であり； Ｚは共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ＿２であるか、
   またはＣＨＲ＿５Ｚはビニレン基であり； Ｒ＿１はヒドロキシ基、またはプロドラッグ基であり； Ｒ＿２は、１個の窒素、酸素または硫黄、２個の窒素（
   その１つは酸素または硫黄により置き換えられていても
   よい）、または３個の窒素（その１つは酸素または硫黄
   により置き換えられていてもよい）を有し、１または２
   個のフェニル基により置換されているかまたはベンゾ基
   と結合している、複素環式５−員環（上記フェニル基ま
   たはベンゾ基は、シアノ基、、ニトロ基、ペルフルオロ
   エチル基、トリフルオロアセチル基または（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４）アルカノイル基の１つ、ヒドロキシ基またはトリ
   フルオロメトキシ基の１つまたは２つ、または１または
   ２個のトリフルオロメチル基と１個のヒドロキシ基また
   は１個の（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基、または３個
   のフッ素、により置換されている）；複素環式５−員環
   がフッ素、塩素、臭素、メトキシ基またはトリフルオロ
   メチル基の１つ、により置換されていてもよい上記のベ
   ンゾ−縮合した複素環式５−員環； トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルチオ基、臭
   素または（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基の１つ、また
   はフッ素または塩素の２つ、により置換されたイミダゾ
   ロピリジン； トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルチオ基、臭
   素、または（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基の１つ、ま
   たはフッ素または塩素の２つにより置換されていてもよ
   いトリアゾロピリジン； フッ素、塩素またはトリフルオロメチル基の１つにより
   置換されていてもよいチエノチオフェンまたはチエノフ
   ラン； 塩素またはトリフルオロメチル基の１つにより置換され
   ていてもよいチエノトリアゾール；チエノピリジル基；
   またはチエノイソチアゾールであり： Ｒ＿３およびＲ＿４は同一であるかまたは異なっていて
   、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
   ルコキシ基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルチオ基、（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキルスルフィニル基、（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４）アルキルスルホニル基、またはニトロ基であるか
   、またはＲ＿３およびＲ＿４は一緒になって（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４）アルキレンジオキシ基であり；そして Ｒ＿５は水素、メチル基またはトリフルオロメチル基で
   ある〕 の化合物；またはＲ＿１がヒドロキシ基である式 I の
   化合物の薬学的に受容できる塩基付加塩、または、Ｒ＿
   １がジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルアミノ基、またはＮ
   −モルホリノ基またはジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルア
   ミノ基により置換された（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ
   基である式 I の化合物の酸付加塩 〔但し、ＣＨＲ＿５Ｚがビニレン基であるとき、Ｒ＿２
   は１個の窒素、酸素または硫黄、２個の窒素（その１つ
   は酸素または硫黄により置き換えられていてもよい）、
   または３個の窒素（その１つは酸素または硫黄により置
   き換えられていてもよい）を有し、１または２個のフッ
   素、塩素、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基またはフェニ
   ル基により置換されているか、またはベンゾ基と縮合し
   ているか、またはピリジル基、フリル基またはチエニル
   基の１つにより置換されている複素環式５−員環（上記
   フェニル基またはベンゾ基は場合により沃素、シアノ基
   、ニトロ基、ペルフルオロエチル基、トリフルオロアセ
   チル基、または（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルカノイル基の１
   つ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４）アルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルチオ基、トリフルオロメト
   キシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）アルキルスルフィニル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキ
   ルスルホニル基、またはトリフルオロメチル基の１つま
   たは２つ、または２個のフッ素または２個のトリフルオ
   ロメチル基と１個のヒドロキシ基または１個の（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４）アルコキシ基、または３個のフッ素により置
   換されており；上記ピリジル基、フリル基またはチエニ
   ル基は場合により３−位がフッ素、塩素、臭素、（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４）アルキル基または（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アル
   コキシ基により置換されている）；１ないし３個の窒素
   原子、または１または２個の窒素原子と１個の酸素また
   は硫黄を有し、１または２個の（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アル
   キル基またはフェニル基によって置換されているかまた
   はベンゾ基と縮合しているか、またはピリジル基、フリ
   ル基またはチエニル基の１つにより置換されている、複
   素環式６−員環（上記フェニル基またはベンゾ基、沃素
   またはトリフルオロメチルチオ基の１つ、またはフッ素
   、塩素、臭素、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４）アルコキシ基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキ
   ルチオ基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルスルフィニル基
   、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルスルホニル基またはトリ
   フルオロメチル基の１つまたは２つにより置換されてい
   てもよく、そして上記ピリジル基、フリル基またはチエ
   ニル基は３−位がフッ素、塩素、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
   ルキル基または（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基により
   置換されていてもよい； 複素環式５−員または６−員環がフッ素、塩素、臭素、
   メトキシ基、またはトリフルオロメチル基の１つにより
   置換されていてもよい上記ベンゾ−縮合複素環式５−員
   または６−員環； 各々が場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメ
   チル基、メチルチオ基またはメチルスルフィニル基の１
   つにより置換されていてもよい、１または２個の窒素原
   子を含有する６−員芳香族基、チオフェン基またはフラ
   ン基と縮合したオキサゾールまたはチアゾール； トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルチオ基、臭
   素、または（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基の１つ、ま
   たはフッ素または塩素の２つにより置換されていてもよ
   いイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； フッ素、塩素またはトリフルオロメチル基の１つにより
   置換されていてもよいチエノチオフェンまたはチエノフ
   ラン； 塩素またはトリフルオロメチル基の１つにより置換され
   ていてもよいチエノトリアゾール；ナフトチアゾール；
   ナフトオキサゾール；チエノピリジル基；またはチエノ
   イソチアゾール；である〕 ２、Ｘが酸素であり、Ｚが共有結合であり、Ｒ＿１がヒ
   ドロキシ基であり、そしてＲ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５
   が各々水素であることを特徴とする、特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。 ３、Ｒ＿２が置換されたベンゾチアゾリル基、ベンゾオ
   キサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキノリル基、
   ベンゾチオフエニル基、ベンゾフラニル基、ベンズイミ
   ダゾリル基、インドリル基、またはベンゾ−置換された
   ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイ
   ミダゾリル基、ベンゾチオフエニル基、ベンゾフラニル
   基、またはインドリル基であることを特徴とする、特許
   請求の範囲第１または２項に記載の化合物。 ４、Ｒ＿２がヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基
   の１つまたは２つ、または２個のフッ素または２個のト
   リフルオロメチル基と１個のメトキシ基または３個のフ
   ッ素によりベンゾ基が置換されている２−ベンゾチアゾ
   リル基であることを特徴とする、特許請求の範囲第１ま
   たは２項に記載の化合物。 ５、Ｒ＿３が水素、５−フッ素、５−塩素、５−臭素ま
   たは５−メチル基であり、そしてＲ＿４が水素、６−ま
   たは７−置換塩素、臭素、メチル基、イソプロピル基、
   メトキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基であ
   るか；またはＲ＿３およびＲ＿４が４，５−ジフッ素で
   あることを特徴とする、特許請求の範囲第１ないし３項
   のいずれかに記載の化合物。 ６、Ｒ＿２が１個のヒドロキシ基および１個のトリフル
   オロメチル基により置換されたベンゾチアゾール−２−
   イル基、またはトリアゾロピリジニル基である、特許請
   求の範囲第１または２項に記載の化合物。 ７、ＣＨＲ＿５Ｚがビニレン基であり、Ｒ＿２は置換さ
   れていてもよいベンゾチアゾリル基である、特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ８、Ｒ＿２がフッ素、塩素、臭素またはトリフルオロメ
   チル基の１つまたは２つにより置換されたベンゾチアゾ
   リル基である、特許請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９、薬学的に受容できるキャリヤーと混合した特許請求
   の範囲第１項の化合物より成ることを特徴とする糖尿病
   慢性合併症治療用組成物。