DD274618A5 - Verfahren zum herstellen von halogenalkylthiazolen - Google Patents
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Abstract
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel I, worin R1 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl ist, X Chlor oder Brom ist und A einen 6gliedrigen carbocyclischen aromatischen oder einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der fakultativ durch einen der Substituenten Iod oder Trifluormethylthio oder durch einen oder zwei der Substituenten Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl oder Trifluormethyl substituiert ist, welches das Umsetzen von Halogenacetonitril mit einer Verbindung mit der Formel II, worin A wie oben definiert ist, oder mit einem Halogenwasserstoff-Salz davon umfasst. Formeln I, II
Description
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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren und neue Zwischenprodukte für die Herstellung von Haiogenmethylthiazolen. Halogenmethyl thiazole sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von heterocyclischen Oxophthalazinylessigsäuren mit Inhibitorwirkung auf Aldosereduktase. Solche Verbindungen sind in der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 0222576 offenbart. Halogenmethyl thi-· azole werden in den Patenten der Vereinigten Staaten von Amerika 4.075.207, 4.554.355 und 4.550.172 erwähnt.
Die dem bekannten Stand der Technik zugehörigen Verfahren zum Herstellen von 2-Halogenmethyl-thiazolen leiden unter größeren Nachteilen. In einem gut bekannten Verfahren wird ein 2-Methyl-benzothiazol nach einem Standardverfahren mit
2 7 η 18
N-Bromsuccinimid bromiert, wobei man nach komplizierter Trennung von unumgesetztem Edukt und zu stark bromierten Nebenprodukten nur etwa 30% des gewünschten 2-Bromniethyl-benzothiazols erhält. In einem zweiten Verfahren (Synthesis, 102-103 (1979)) werden o-Aminobenzolthiole mit Methylchloracetimidat kondensiert, welches seinerseits aus Chloracetonitril hergestellt wird. In einem dritten Verfahren (sieha Patente 4.723.010 und 4.748.280 der Vereinigten Staaten von Amerika) wird ein geeignetes o-Aminobenzolthiol mit 2-Chlor-l,1,1-tri·· alkoxyethan kondensiert, welches ausgehend von Chloracetonitril in einem oder zvei Schritten hergestellt wird. Das zweite und das dritte Verfahren sind auf die Herstellung von 2-Chlormethyl-benzothiazolen beschränkt, d.h. sie eignen sich nicht für die Herstellung von 2-Brommethyl-benzothiazolen. Ein viertes Verfahren umfaßt die Umsetzung eines geeigneten o-Aminobenzolthiols mit C1CH_COC1 (Japanische Patent-Veröffentlichung (Kokai) 77 66531) . Dieses Verfahren liefert nur sehr geringe Ausbeuten.
Keines der bisher beschriebenen Verfahren eignet sich für die direkte Herstellung von 2-alkylverzweigten Halogenmethyl-thiazolen. In der Literatur (J. Ind. Chem. Soc, 566 (1979)) werden alkylverzweigte Verbindungen mit Hilfe eines zweistufigen Verfahrens durch Interaktion von o-Aminobenzolthiol mit Milchsäure, wobei man 2-alkylverzweigtes Hydroxymethyl-benzothiazol erhält, und dessen anschließende Umwandlung in die gewünschte Verbindung durch eine Standardumsetzung mit Thionylchlorid gebildet.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist 'deshalb vorteilhaft, weil es, im Vergleich ;u bisherigen Verfahren, das Herstellen (a) von 2-Halogenmethyl-thiazolen durch direktes Umsetzen von 2-Aminothiolen mit Halogenacetonitrilen ermöglicht, während die bekannten Verfahren langwierig sind, weil sie Derivate der Halogenacetonitrile erforderlich machen, und (b) von
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2-Alkyl-2-halogenmethylthiazolen in einem Schritt ermöglicht. Zusätzlich wird durch das erfindungsgemäße Verfahren die Herstellung von sowohl 2-Chlor- als auch 2-Brommethylthiazolen möglich gemacht, während die dem Stand der Technik angehörenden Verfahren auf die Herstellung von 2-Chlormethylthiazolen beschränkt sind. Die 2-Brommethyl-Derivate sind bei einigen nukleophilen Verdrängungs-Reakti men bevorzugt, da sie reaktiver als die 2-Chlormethyl-Analoga sind.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel
worin R Wasserstoff oder (C1-Cn)-Alkyl ist, X Chlor oder Brom ist und A einen 6-gliedrigen carbocyclischen aromatischen oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der fakultativ durch einen der Substituenten Iod oder Trifluormethylthio oder durch einen oder zwei der Substituenten Fluor, Chlor, Brom, (C,-C.)-Alkyl, (C1-C4J-AIkOXy, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C,-C )-Alkylsulfonyl oder Trifluormethyl substituiert ist, welches das Umsetzen von Halogenacetonitril mit einer Verbindung mit der Formel
worin A wie oben definiert ist, oder mit e:nem Halogenwasserstoff-Salz davon umfaßt.
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Wenn A ein 6-gliedriger carbocyclischer aromatischer Ring ist, kann er als Benzolring angesehen werden, an den ein Schwefelatom und ein Stickstoffatom in ortho-Position zueinander gebunden sind. Wenn ein solcher Ring keine weiteren Substituenten besitzt, kann er hier auch als unsubstituierter Benzolring bezeichnet werden.
Bevorzugte heterocyclische Ringe sind 5-gliedrige aromatische Ringe, die ein einzelnes Sauerstoff- oder Schwefelatom im Ring besitzen, und 6-gliedrige aromatische Ringe mit einem oder zwei Stickstoffatomen im Ring. Spezifische Beispiele für geeignete heterocyclische Ringe sind die folgenden:
Die voranstehenden Ringe kennen als Pyridin- bzw. Thiophenringe angesehen werden, an die Stickstoff und Schwefel gebunden ist. Wenn keine anderen Substituenten vorliegen, werden sie. im folgenden als unsubstituierte Pyridin- und Thiophenringe bezeichnet.
Hinsichtlich des schon Erwähnten ist es offensichtlich, daß spezifische Beispiele für geeignete Verbindungen mit der Formel II die folgenden sind:
Die Verbindung mit der Formel II wird vorzugsweise in Form ihres Halogenwasserstoff-Salzes (z.B. als Hydrochlorid-, 1Hydrobromid- oder Hydroiodid-Salz) eingesetzt und wird am
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meisten bevorzugt in Form des Hydrochlorid-Salzes eingesetzt. Das Hydrochlorid-Saiζ kann dem Reaktionsmedium zugesetzt oder in situ gebildet werden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen mit der Formel I, worin R Wasserstoff oder (C,-CJ-Alkyl ist, X Chlor oder Brom ist und worin, sofern X Brom bedeutet, A einen Ring darstellt, der aus der aus Benzol, Pyridin und Thiophen bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei jeder der genannten Benzol-, Pyridin- und Thiophenringe fakultativ durch einen der Substituenten Iod oder Trifluormethyl, durch zwei Fluoratome oder durch einen oder zwei der Substituenten Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C.)-Alkylsulfonyl oder Trifluormethyl substituiert ist,
1 und worin, sofern X Chlor bedeutet und R wie oben definiert
ist, A einen Thiophenring darstellt, der fakultativ wie oben beschrieben substituiert ist, und worin, sofern X Chlor bedeutet und R (C1-C4)-Alkyl ist, A außerdem einen Pyridinring, der fakultativ wie oben beschrieben substituiert ist, oder einen Benzolring darstellt, der fakultativ durch eine Trifluormethylthio-Gruppe oder durch einen oder zwei der Substituenten (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl oder Trifluormethyl oder durch zwei der Substituenten Fluor, Chlor, Brom, (C1-C.)-Alkyl oder substituiert ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist A ein Benzolring, der wie oben beschrieben substituiert ist. Stärker bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen mit der Formel I, worin A ein Benzolring ist und worin das gebildete Benzothiazol in 5-Stellung mit.CF3, in 4- und 5-Stellung oder in 5- und 7-Stel lung mit F oder in in 4- und 5-Stellung oder in 5- und 7-Stellung mit Cl oder in 4- und 7-Stellung mit Cl oder F substituiert ist. Spezifische bevorzugte Verbindungen sind die folgenden:
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2-Brommethyl-5-trifluormethylbenzothiazol, 2-Brommethyl-4,5-difluorbenzothiazol, 2-Brominethy 1-4 , 5-dichlorbenzothiazol, 2-Brommethyl-5,7-dichlorbenzothiazol und 2-Brommethyl-5,7-difluorbenzothiazol.
Das Verfahren zum Herstellen von Verbindungen mit der Formel I wird ohne Verdünnungsmittel oder in Gegenwart eines alkoholischen Solvens' durchgeführt. Geeignete Solventien umfassen (C. -C.) -Alkenole (z.B. Alkohol). Das I'alogenacetonitril kann Chloracetonitril oder Bromacetonitril sein. Die Reaktionstemperatur sollte im Bereich von etwa 60 bis etwa 1400C, vorzugsweise von etwa 60 bis etwa 80 C liegen. Im allgemeinen wird man die Reaktion bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung ablaufen lassen. Der Reaktionsdruck ist nicht entscheidend. Im allgemeinen wird man die Reaktion bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 2 Atmosphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck, ablaufen lassen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbin düngen können mit Oxophthalazinylessigsäuren oder deren Estern umgesetzt werden, um heterocyclische Oxophthalazinylessigsäuren mit Inhibitorwirkung auf Aldosereduktase zu bilden. Beispielsweise kann ein nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestelltes Halogenmethylbenzothiazol auf folgende Weise mit Oxophthalazinylessigsäureester umgesetzt werden:
-Ii-
η η
CH2COOR
III
Nl
CH2COOR
IV
4 1
Im obigen Reaktionsscheir.c ist R (C1 -CJ -Alkyl, R und X
2 3 haben die oben definierte Bedeutung und R und R stellen die oben beschriebenen Substituenten an Ring A dar.
Wenn die Verbindungen III umgesetzt werden, in denen R Alkyl (z.B. Methyl oder Ethyl) bedeutet, wird die Reaktion im allgemeinen in einem polaren Solvens wie z.B. in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol oder Ethanol, in Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base durchgeführt, (leeignete. Basen sind Alkylimetallhydrid oder -alkoxid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydrid, -methanolat oder ethanolat.
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Wenn ein Hydrid eingesetzt wird, wird ein nicht-wäßriges Solvens wie Dimethylformamid benötigt. Wenn man Verbindungen III umsetzt, in denen R Wasserstoff ist und die durch Hydrolyse von Verbindungen (IV) erhalten wurden, in denen R Alkyl ist, ist das Vorliegen von mindestens zwei Moläquivalenten Base notwendig, da das erste Moläquivalent mit der Carbonsäuregruppe einer solchen Verbindung reagiert. Außerdem ist es für die Umsetzung solcher Verbindungen vorzuziehen, ein Hydroxy-Solvens einzusetzen, um die Produktion des entsprechenden Esters minimal zu halten. Die Umsetzung unter Bildung der^Verbindung IV kann bei Raumtemperatur stattfinden, aber auch bei höheren Temperaturen, um das Verfahren zu beschleunigen. Die Verbindungen mit der Formel IV, worin
4 R Alkyl ist, können hydrolysiert werden, um Verbindungen mit
4 der Formel IV zu erhalten, worin R Wasserstoff ist. Die Hydrolyse verläuft bei üblichen Temperaturen und in Gegenwart von Säure oder Base wie z.B. einer Mineralsäure, zum Beispiel Salzsäure, oder einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat. Die Reaktion wird in Gegenwart von Wasser und einem Solvens, zum Beispiel einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methanol, oder Dioxan, durchgeführt.
Die Verbindungen mit der Formel IV und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, eignen sich als Inhibitoren des Enzyms Aldosereduktase bei der Behandlung von chronischen Komplikationen des Diabetes, z.B. von diabetischen Katarakten, Retinopathie und Neuropathie. Eine solche Behandlung umfaßt sowohl das Verhüten als auch das Lindern solcher Zustände. Die Verbindungen mit der Formel IV oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze kön· en allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, entweder in Einzel- oder in Mehrfachdosen, verabreicht werden. Die Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können einer behandlungsbedürftiger· Person durch eine Vielzahl üblicher Verabreichungswege gegeben werden, einschließlich auf oralem, parenteralom und topischem Wege. Im allgemeinen werden diese Ver-
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bindungen oral oder parenteral in Dosierungen zwischen etwa 0,f> und 25 mg/kg Körpergewicht der zu behandelnden Person täglich verabreicht werden, vorzugsweise von 1,0 bis 10 mg/kg. Es werden jedoch in Abhängigkeit vom Zustand der behandelten Person notwendigerweise auch in gewissem Maße Abweichungen bei der Dosierung vorkommen.
Verbidungen mit der Formel IV oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können ferner in vorteilhafter Weise für die Herstellung von wäßrigen pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, die sich für die Anwendung als ophthalmische Lösungen eignen. Solche ophthalmische Lösungen sind von prinzipiellem Interesse für die Behandlung diabetischer Katarakte durch topisches Verabreichen. Für eine solche Behandlung werden die Verbindungen in einer ophthalmischen Präparation in das Auge eingeführt, die eine Verbindung mit der Formel IV oder ein pharmazeutisch annehmbare«? Salz davon in einer Konzentration von etwa 0,01 bis etwa 1 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 0,5 Gew.-%, in einer pharmazeutisch annehmbaren Lösung, Suspension oder Salbe enthält. Solche Präparationen werden im allgemeinen in Form von Tropfen oder durch Baden des Auges in der Präparation dem Auge zugeführt.
Die folgenden Beispiele, die nicht als Einschränkung verstanden werden dürfen, erläutern die vorliegende Erfindung. Alle Schmelzpunkte, die in den Beispielen genannt sind, sind unkorrigiert.
- 14 Ausführungsbeispiele
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Beispiel 1 2-Chlormethylbenzothiazol
Eine Mischung aus 2-Aminobenzolthiol-Hydrochlorid (3,23 g), Chloracetonitril (1,51 g) und Ethanol (20 ml) wurde 4 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Ethanols gewonnene Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde zuerst mit 10 %iger wäßriger HCl (2 χ 10 ml) und dann mit Wasser (2 χ 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, wobei man einen rohen Feststoff erhielt, der durch Blitzchromatographie über Silicagel mit Methylenchlorid als Solvens gereinigt wurde, und hierbei erhielt man die Titelverbindung (Ausbeute: 3,15 g) . Ihr Schmelzpunkt 34°C war identisch mit dem in der Literatur genannten (Synthesis, 102-103 (1979).
Beispiel 2 2-Brommethylbenzothiazol
Eine Mischung aus 2-Aminobenzolthiol-Hydrochlorid (3,23 g), Bromacetonitril (2,4 g) und Ethanol (20 ml) wurde 3 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemische gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 erhielt man die Titelverbindung.
Beispiel 3 2-Chlormethylthiazolo/5,4-bJpyridin
Eine Mischung aus 3-Amino-2-mercaptgpyridin-Hydrochlorid (312 mg) (J. Orq. Chem., 2625, (1963), Chloracetonitril (189 mg) und Ethanol (5 ml) wurde 6 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei man die Titelverbindung (Ausbeute 200 mg) erhielt, Smp.
71-73°C.
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Beispiel 4 2-(alpha-Chlorethyl)-5-trifluormethyl-benzothiazol
Eine Mischung aus 3-Amino-4-mercaptobenzotrifluorid-Hydrochlorid (2,29 g) , 2-Chlorpropionit.*:il (1,07 g) und Ethanol (20 ml) wurde über Nacht zum Rückfloß erhitzt. Nach Abdampfen des Ethanols wurde der Rückstand mit M°thylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (2 χ 10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein klares Öl erhielt (Ausbeute: 2,23 g); 1HNMR(CDCl3, 60 MHz) 2.1 (d, J = 6 Hz, 3H), 5,4 (q, J = 6 Hz, IH), 7,5-8,3 (m, 3H).
Claims (10)
- 274*- A-PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der FormelS L AX-Cworin R Wasserstoff oder (C, -C.) -A'lkyl ist, X Chlor oder Brom ist und A einen 6-gliedrigen carbocyclischen aromatischen oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der fakultativ durch einen der Substituenten Iod oder Trifluormethylthio oder durch einen oder zwei der Substituenten Fluor, Chlor, Brom, (C,-Cj -Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-274* 18Alkylsulfonyl oder Trifluormethyl substituiert ist, welches das Umsetzen von Halogenacetonitril mit einer Verbindung mit der FormelHSIIworin A wie oben definiert ist, oder mit einem Halogenwasserstoff-Salz davon umfaßt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel II in Form ihres Halogenwasserstoff-Salzes vorliegt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß A(a) ein substituierter oder unsubstituierter Benzolring ist, wobei die Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind,(b) ein substituierter oder unsubstituierter 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, der ein einzelnes Sauerstoffoder Schwefelatom im Ring enthält, oder ein substituierter oder unsubstituierter 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der ein oder zwei Stickstoffatome im Ring enthält, wobei die Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind, oder(c) ein substituierter oder unsubstituierter Pyridin- oder Thiophenring ist, wobei die Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind.
- 4. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis3, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenacetonitril Chloracetonitril oder Bromacetonitril ist.
- 5. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis4, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff oder (C,-CJ-Alkyl ist, X Chlor oder Brom ist und daß, sofern X Brom bedeutet, A einen Ring darstellt, der aus der aus Benzol,27U 18Pyridin und Thiophen bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei jeder der genannten Benzol-, Pyridin- und Thiophenringe fakultativ durch einen der Substituenten Iod oder Trifluormethyl, durch zwei Fluoratome oder durch einen oder zwei der Substituenten Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl oder Trifluormethyl substituiert ist, und daß, sofern X Chlor bedeutet und R wie oben definiert ist, A einen Thiophenring darstellt, der fakultativ wie oben beschrieben substituiert ist, und daß, sofern X Chlor bedeutet und R (C1-C4)-Alkyl ist, A außerdem einen Pyridinring, der fakultativ wie oben beschrieben substituiert ist,· oder einen Benzolring darstellt, der fakultativ durch eine Trifluormethylthio-Gruppe oder durch einen oder zwei der Substituenten (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C3-C4)-Alkylsulfonyl oder Trifluormethyl oder durch zwei der Substituenten Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-CJ-AIkOXy substituiert ist.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß A ein fakultativ wie in Anspruch 5 beschrieben substituierter Benzolring oder ein Pyridin- oder Thiophenring ist, wobei iie genannten Pyridin- oder Thiophenringe fakultativ wie in Anspruch 5 beschrieben substituiert sind.
- 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Benzolring ist und daß das gebildete Benzothiazol in 5-Stellung mit CF.,, in 4- und 5-Stellung oder in 5- und 7-Stellung mit F oder in 4- und 5-Stellung oder in 5- und 7-Stellung mit Cl substituiert ist.
- 8. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 5 bis7, dadurch gekennzeichnet, daß X Brom ist.
- 9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Verbindung mit der Formel I aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus27 4 ^ 182-Drommethyl-5-trif1uormethy1benzothiazo1, 2-Brominethy 1-4, 5-dif luorbenzothiazol, 2-Brommethyl-4,5-dichlorbenzothiazol, 2-Brommethyl-5;7-difluorbenzothiazol und 2-Bromnu.thyl-5,7-dichlorbenzothiazol besteht.
- 10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor ist, R (C1-C.)-Alkyl ist und A einen Benzolring darstellt, der durch eine Trifluorniethylthio-Gruppe oder durch einen oder zwei der Substituenten (C--C.)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl oder Trifluormethyl oder durch zwei der Substituenten Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4J-AIkOXy substituiert ist.
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