SI8712049A8 - Postopek za pripravo derivatov 2-gvanidinotiazola - Google Patents

Description

POSJPUAPAK ZA DOBIVANJE DERIVATA 2-GUANIDINOTIAZOLA

Oblast pronalaska

Pronalazaka je iz oblasti organske i farmaceutske hemije.

Tehnički problem

Ovaj pronalazaka se odnosi na novi' postupak za dobivanje derivata 2~guanidinotiazola opate formule (I) (I) i .· gde

Ϊ označava grupu formule (II)

-C nh₂ (II)

N,H ili grupu formule (III)

-CH₂j-CB₂CN ' i njihovih soli.

(ΙΠ) (1^1 7-5^1

2.

Stanje tehnike

Ova jedinjenja su važni intermedijeri za dobivanje famitidina (hemijski N-sulfamil-2-(2-guanidinotiazola-4- ilmetiltio)propionamidina za koji je pokazano da jeistaknut lek u terapiji čira u želucu i dvanaestopalačnora crevu.

Zedinjenja dobivena prema pronalsku su poznata u literaturi. Hronološli, nitril formule (I) gde. Γ označava gyupu formule (III) je prvo dobiven iz aminonitrila formule (VIII)

(Vlil) ¹ ' ?

' i i pomocu podužeg puta u četiri stpnja u skromnom prinosu prema SAD patentnoj specifikaciji br. 4.285.408.

i ·

Prema autorima Evropske patentne specifikacije br. 87.274, izotiourea formule (I) gde Y označava grupu formule (II)’, je dobivena u prinosu iznad 90% reagovanjem jedinjenja formule (V)

. ^r ! r ’ i · <

gde X je halogen, sa tidureom u alkoholu.

I

Hedoatatak ovog postupkfr, medj·iti», sastoji hlormetil jedinjenje je alergensko sredstvo sluzave membrane. ₍ ¹ . ' ' ; · ^: ' s 4' u teme sto polazno koje iritira kožu i / ·. t

Izotiurea dobivena na gornji način reaguje sa 3-hlorpropionitrilom u .prieustVu natrijum hidroksida u vodenom alkoholu uz hladjenje tako da daje nitril u prinosu od 89,8%. Ovaj postupak je glomazan

I ; ¹

5.

zahteva mnogo vremena i rada kako se proizvod izoluje primenom ekstrakcije, azeotropnog sušenja i prekristalizacijo iz smeše rastvora.

Istraživanja iamanouchi Go. pokušala su da eliminišu nedostatke gornjih metoda razbijanjem drugog postupka opisanog u Evropskoj patentnoj specifikaciji br. 128.756. bihloraceton je kondenzovan sa amidinotioureom ispod O°G tokom više dana radi dobivanja tiazolina formule (VI)

(VI) u prinosu od 96,4%. Tako dobiven tiazolin je grejan sa tioureom u alkoholu teko da daje jedinjenje formule (I), gde Y označava grupu formule (II), u prinosu od 75,0% (85,8% računato na tioureu) koja se dalje prevodi sa 5-hlorpropionitrilom u prisustvu vodene alkalije u smeši izopropanola i vode u nitrile formule (I) gde Y je grupa formule (III) u prinosu od 79,2%. Tako, globalen prinos jedinjenja formule (I), gde Y je grupa formule (II) ide do 72,5% onog za jedinjenje formule (I), gde Y je grupa formule (III), fto 57,2% računato za amidinotioureu.

Reakcija tiazolina formule (VI) sa tioureom se izvodi takodje u vodenoj sredini. Vodeni rastvor jedinjenja dobijenog in situ je razblažen sa izopropanolom i preveden ea 5-blorpropionitrilom u prisustvu natrijum hidroksida uz hladjenje u nitril jedinjenje formule (I) gde Y je grupa formule (III), u prinosu od 85,5% računato na tiazolin formule (VI) i u prinosu od 80,5%, respekti* vno, računato na polazni dihloraceton i amidinotioureu.

^wajvažniji nedostatak gornjeg metoda je to što je tehnološka procedura glomazna i duga, ciklizacija zahteva hladjenje tokom čitavog perioda reakcije i tako dobiveno tiazolin jedinjenje formule (VI) je sasvim nestabilno. Prema našim ispitivanjima, ovaj tiazolin derivat je vrlo nestabilen na sobnoj temperaturi.

Intermedijerno iritirajuče kože hlormetil jedinjenje formule (V), gde X označava hlor je prvo opisano u -belgijsko! patentnoj specifikaciji br. 866.156 prema kojoj dihloraceton reaguje sa amidinotioureom mešanjem u acetonskom rastvoru preko noči na sobnoj temperaturi. Medjutim, prinos čistog hlormetil jedinjenja dobivenog prekristalizacijom iz alkohola nije dat. Prema našim odredjivanjima, ovaj prinos je ispod 80%. Drugi metodi dobivanja nisu poznati u literaturi ili ekvivalentni ili su varijante gornjih postupaka.

Opis rešenja tehničkog problema sa primerima realizacija

Tako, cilj ovog pronalska je obezbedjivanje postupka gde intermedijeri opšte formule (I) famotidina se mogu dobiti u jednom sudu gde izolovanje drugih intermedijernih proizvoda koji imaju neodgovarajuče osobine postaje nepotrebno,

Pronalazak je baziran na saznanju da se ΰ-alkilacija izvodi reakcijom dihaloacetona sa amidinotioureom formule (IV)

i dalje ciklizacija se može selektivno izvesti koriščenjem jodidnog katalizatora u sredini rastvarača radi izdvajanja halometil jedinjenja opšte formule (V) u kristalnom obliku iz reakcione smeše. Polse dodavanja vode i tiouree, ovo jedinjenje se može prevesti u jedan od željenih proizvoda, npr. u jedinjenje formule (I), gde Y označava grupu formule (II), koji se izdvaja u čistom kristalnom stanju iz reakcione smeše.

^alje, je nadjeno da se izolovanje svih drugih intermedijera može eliminisati pri dobivanju jedinjenja formule (I), gde Y označava grupu formule (III). Tako posle razblaživanja sa vodom, uklanjanja acetona i dodavanja alkohola, akrilonitrila i natrijum hidroksida, in situ dobiveno merkapataneko jedinjenje formule (VII).

Λ »i-«

5.

mož^ se 3-cianoetilovati lako u alkalnoj sredini. Tako dobiven nitril proizvod se izdvaja iz reakcione smeše u kristalnom obliku«

Novi i iznenadjujuči elementi takodje su obuhvačeni gornjim saznanjem. Naime, ne može se očekivati da takav stepen selektivnosti bude postignut kako u ciklizaciji tako i u S-alkilaciji primenom jodidnog katalizatora u acetonskoj sredini. Ovo je potvrdjeno činjenicom da bez jodidnog katalizatora u reakciji dihloracetona sa amidinotioureom prač ena reakcijom sa tioureom« dobijeni prinosi su za 25 do 55% niži uporedjenju sa prinosom reakcije bazirane na našem saznanju mada ee reakcije razlikuju samo u katalizatorima.

dodatno, selektivno-natrlašena uloga jodidnih katalizatora je takodje potvrdjena u slučaju 2-awino-4-hlormetiltiazol hidrohlorida formule (IX)

jedinjenja poznatog iz literature. “eakcijom tiouree sa dihloacetonom u 1:1 molarnom odnosu, jedinjenje formule (IX) je dobiveno u prinosu od 58,£% a sledeča reakcija sa tioureom kojom se dobiva jedinjenje formule (X)

(X)

6.

u prinosu od 22,2% (J.Am.Chem.Soc. 68. 2156(1^46)/. Ha suprot λ ovim prinosima, jedinjenje formule (IX) je dobiveno u prinosu j od 86% koriščenjem jodidnih katalizatora žto je otkriveno; ’ našim eksperimentima.

. 1,..4 · r

IΠ * ' f takodjeje poznato da ciklizacija j edin jen ju formule (IV) obuhvata bar tri elementarna stupnja, npr· S-alkilaodja je samo ubirzana jodidnim katalizatorima,takodje je iznenadjujuče, da, dodatno povečanju selektivnosti, celukupno* gradjenje tiazola je ubrseuO· ^: .·. .,,1.- J i -:, ' ··, . ; ' . ·; . - ?(’r· f. .

·'. * ^: ' - '“···. v’ 'V··,/

JEako, ovaj pronalazak se odnosi na novi'postupak za dobivanje

2rguanidinetiazol derivata opšte formule (I)_r gde ^pznačU*U ;i ’ grupu formule (II) ili (III), kao i njihovihsoli, lepji obuhvata:

. ''· · - '· C ^: : ,, · ·'

a) oiklizaeiju amidinotioures formule (IV) sa l,j5-dihal ©acetonom *.U paatvaraču poželjno u acetonu i u prisustvu jodidnog katalizatorarastvernog u pomenutom rastvaraču, požel jno natrijum jodidu -» i peagovanje,bez izolovanja, tako dobivenog halogen deri^ta' formule (V), gde X predstavlja halogen ta tioureom u prisustvu vode, tako da daje jedinjenje formnle (I), gde V., označava grupu formule ¢11), , b^) cikli tiran j e amidinotiuree foraule (IV) sg l,5-dibaloacetonox u rdstvaraču, poželjno u acetonu i u prisustvu jodidnog kata«· lizators restvoraog u pomenutom rastvaraču, poželjno natriju^ jodidu, i/tada peagovanje bet izolovanja tako dobivenog halogen''derivata formule (V), gde X je halogek, sa 'tioureom u, prisustvii aoda i dalje S-cianoetilovanje'sa akrilonitrilem u ai^lnei^adopoL-alkanolnoj sredini tako,;da <ee dobila jodinjanje fcŽMiule!(I),gde Y označava grupu formula (lil), sft ’<· //>? · A ?

b^S-cianootilovanje kao polazne eubstaaee jedinjenja formule (I), gde foznačava grupu formule (II) sa ataftlonitrilom u alkalno j vedaaO~alkanolnoj sredini kadi dobivanja jedinjenja formule gde X označava grupu formule (III)·

Prem* pož^jjn©j realizaciji postupka pronalska, j odi dni katalizator Selkapiflti u količini od 1 do 10m<&l%^, požel jiw ♦ do 6 η$1%<

t

τ.

U postupku pronalska, jedinjenja formule (I) gde Y označava grupu formule (11) ae gradi na temperaturi izmedju 2O°G i 6O°C i tako dobiveno jedinjenje se S.cianoetiluje na pH vrednosti od 11 do 12, ne temperaturi izmedju 20 i i?O°G.

U poetupku pronalaska, amidinotiourea formula (IV) 3· u poroijama dodaje u odgovarajuci dihaloaceton, poželjno dibloraceton, u rastVaraču, poželjno u acetonu koji takodje sadrži i natrijum jodid. Voda i tiourea ae dodaju tako nagradjenoj kristalnoj suspenziji i posle ključanja i hladjenja, tako dobiveno jedinjenje formule (I), gde Y označava grupu formule (II) so filtrira, ispira sa vodenim acetonom i euai.

Kada je cilj dobivanje nitrila, npr. jedinjenja opšte formule (I), gde Y je grupa formule (III), tako tokom Ključanja sa tioureom u vodi neprekidno se destiluje aceton i» reakcione smeše istovremeno sa dodavanjem vode u porcijama· Tako debiven vodeni rastvor je ohladi, razblaži sa alkoholom i tada se doda željsna količina akrilonitrila i vodenog rastvora natrijum hidroksida· Tako nagradjen nitril ae filtrira, ispira i suši.

Prednosti poetupke pronalkka mogu se sumirati na sledeči načini

a)Zahvaljujuči jodidnim katalisatorima, izvodjenje reakcije oiklisacije koja traje nekoliko dana ispod 0*0 kao i izolovanje nestabilnih interuedijera postaje nepotrebne·

b) dobijeni,proizvod formule (V) koji iritira kužu mpže se dalje trahslormlrati bez izolovanja u istom sudu« •r

o) *ori$čsht *&*£·& »sstvarnča obezbedjuje formul· (I)^i njhivoih soli u čistoa stanju iak komtamiuenti saostaju u matičnem rastvoru·

d) Za dobivanje nitrila može se koristiti mnoge raspeloživiji i jeftimiji akriloaitril umesto 5-hlorpropionaitrilo opisan u literaturi· .

8„

β) Koriščenjem postupka pronalska, jedinjenja formula(I) gde Y je grupa fmrmule (III), može se takodje dobiti iz derivata tiouree formule (I) gde Y je grupa formule (II) nagradjenog in situ.

f) Usled kratjjog vremena tretiranja polaznih susptanci i odličnih prinosa, postupak prema pronalsku je krajnje primenljiv za industrijsku realizaciju.Koriščenje zapremine _t je takodje vrlo povoljan: 240kg jedinjenja fiormule .(I), gde Y je grupa formule (II) ili 100 do 160kg onog gde je Y grupa formule (III) ee može dobiti u radnoj zapremini od lm.

Postupak pronalska je detaljno iluetrovan sledečim neograničavaju čim primerima·

Primer 1

Dobivanje S-(2-guanidinotiazol”4~- il-metil)ifcotiourea dihi or id monohidrata (jedinjenja formule (I), gde Y je grupa formule (II))

Primer 1.1

11,8g (0,lmola) amidinotiouree je dodato u mešani rastvor koji sadrži 12,7g(0,lmola) 1,3-dihloračetona i 0,75g (0,005 mola) natrijum jodida u 92ml acetona tokom 2 časa· ^olse mešanja tokom dodatna 2 časa dodato je 9,2g vode i rastvor je nagradjen posle kuvanja za kratko vreme· U ovaj rastvor, dodato je 7>6g (0,1 mol) tiouree posle Čega je smeša kuvana jedan čas· Reakciona smeša koja sadrži uljani reakcioni proizvod je ostavljena da se ohladi uz mešanje· Tako nagrad j ena kristalna suspenzija je ohladjena na 0°C, prefiltrirana , isprana dva puta sa acetonom i osušena tako da daje željeni proizvod, t.t·: 209-215°C (sa razi·) u prinosu od 27,86g (85%) sa sadržajem aktivnog sastojka od 98% kao što je odredjeno potenciometrijskom titracijorn«

55,4-g (0,5 mola) amidinotiouree je u porcijama dodato u izmešani rastvor koji sadrži 58,lg (0,5®ola) 1,5-dihloracetona i 2,25g

9» (0,015 mole) natrijum jodida u 240ml acetona na 50 do 36°θ tokom jednog časa. Tako dobivena kristalna suspenzija je mešana na istoj temperaturi dodatno još jedan čas i, posle dodavanja 50ml vode i 24g( 0,315 mola) tiouree, smeša je refluksirana uz mašenje jedan čas· omeša je ost avl j ena da se ohladi do sobne temperaturne, kristalni proizvod je profiltriran i ispran dvaput sa po 40ml 90% acetona tako da daje jedinjenje iz naslova, t.t·: 210-214°C (uz razlag·), u prinosu od 88,02 g (89,7%) sa sadržajem aktivnog sastojka od 98,2% kako je.odredjeno potenciometrijskom titracijom.

Primer 1.3

127»0 leg (500 molova) 1,3-dihloracetona u 50% masenom acetonskog rastvoru je upumpano u reaktor od 1000 litara· Posle dodavanja 257kg acetona i 3»75kg (25 mola) natrijum jodida, u porcijama je dodato 60,5kg amidinotiouree (500 molova) čistoče 97»θ% reakciono;' smeši tokom 1,0 do 1,5 časa uz mešanje· Željena ulazna temperatura od 30 do 40°C je održavana protokom hladne industri j tke vode u omotaču· Posle mešanja reakcione smeše dodatni čas, dodato je 5θ litara vode i 41,2kg tiouree (525 molmva) čistoče 97% i smeša je uz kuvanje mešana jedan čas· Tada, temperatura reakcione smeše je polako snižena do sobne temperature u toku 2 do 3 časa, suspenzija je centrifugirana, proizvod je ispran u centrifugi sa 8:1 smešom acetona i vode i osušen tako da daje jedinjenje iz naslova, t.t·: 209-214°C ^uz razlag.) u prinosu od 148,3kg (90,0%) sasadržajem aktivnog sastojka od 97»6%.

Primer 2

Dobivanje 3-(2-guanidinotiazol-4-ilmetil-tio)propionitrila (jedinjenje.¹ formule (I), gde Y je grupa formule (III)).

Primer 2.1

20ml 10M rastvora natrijum hidroksida (od 40%) je u porcijama« dodato rastvoru koji sadrži 52,78g (0,1 mola 9θ%) S-(2-guanidinotiazol-4-ilmetil)izotiourea dihlorid monobidrata (dobijeneg kao u primerima 1·1, 1.2 ili 1.3) i 8,0g(0,15 mola) akrilonitrila i lOOml vode i 40ml izopropanola. Polse mešanja tokom 2 časa

10.

dodato jo 30ml bode i posle hladjenja sa ledom staloženi proizvod je prof iltriran, ispran sa vodom tada sa izopropanolom i osušen tako da daje jedinjenje iz naslova, t.t.: 127-129°C u prinosu od 22g (91%) sa sadržajem aktivnog sastojka od 99>o% što je odredjeno potenciometrijskom titracijom sa hlorovodoničnom kiselinom.

t

Primer 2.2

65,8g(0,20mola) proizvoda dobivenog u primeru 1.1 je izmešano ea 16g (0,50mola) akrilonitrila,80ml vode i 60ml alkohola. Poile dodavanja 43ml (0,4-2 mola) 10M rastvora natrijum hidroksida, smeša je mešana 2 časa, filtrirana na 15 do 20°C, isprana sa vodom i onda sa alkoholom i osušena tako da daj· jedinjenje iz naslovau prinosu od 45,4g (94%), t.t.: 127-128,5°C sa sadržaja· aktivnog sastojka od 99,1% što je odredjeno titracijom.

Primer 2.3

Rastvor 28,lg 1,2-dihloraceton i 2,25g natrijum jodida u 24-Oml * * ·- ; ' acetona ja tretiran sa 35,4-g amidinotiuuree uz mešanje kao šte ' · ’ « 'AH je opisano u;-.primeru 1,2. Posle dodavanja 120mlvode i 24g '* j tiouree, 220ml aceton^ gdestilovano iz reakcione smeše. U ostatak ohladjen dod$to je 90ml etanola, 24-g akrilonitrila i 63 ml 1OM rastvora natrijum hidroksida. Posle mešanja tokom dodatna 2 časa i hladjenja ispod 20°C, smeša je profiltrirana, talog je ispran sa vodom,tada sa alkoholom i osušen tako da daje jedinjenje iz naslova,t.t.: 127-128°C, u prinosu od 62,lg (84,8%) sa aadržajem aktivnog sastojka od 98,9%·

Claims (2)

1< Postupak za dobivanje derivata 2-guanidinotiazola opšte formule (I) (I) ili (III) •NH₂

NH

-ch₂-ch₂-cn (III) (II> ^; kao i njihcvih soli, naznačen time, što obuhvata; a) cikliziranje amidinotiouree formule (IV)

H>N NH;

1 i • ^;w. <· .-.¾ · ea 1,3-dihaloacetonom u rastvaraču, poželjno u acetonu i u prisustvu jodidnog katalizatora rastvornog u pomenutom rastvaraču, poželjno natrijum jodida, bez izolovanja, tako dobivenog halogen derivat» formule (V)

12.

gde* X predstavlja halogen sa tioureom u prisustvu vode tako da daje jedinjenje formule (I), gde Y označava grupu formule (II), bj) cikliziranje amidinotiouree formule (IV) sa 1,3-dihaloao«tonom u rastvaraču, poželjno u acetonu u prisustvu jodidnog katalizatora rastvornog u pomenutom rastvaraču, poželjno natrijum jodida, tada reagovanje bez izolovanja tako dobivenog halogen derivata formule (V), gde X je halogen, sa tioureom u prisustvu vode i tada S-eianoetilovanje sa akrilonitrilon u alkalno j vodenpj-alkanolnoj sredini tako da daje jedinjenja formule (I), gde Ϊ označava grupu formule (111), b₂) S-sianoetilovanje kao polazne supstance jedinjenja formule (I), gde Y oanačava grupu formule (II), en akril oni trilem u alkalnej vodenoj-alkanolnoj sredini radi dobivanja jedinjenja formule (I), gde Y označava grupu formule (lil).

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen tine, šte obuhvata koriščenje jodidnog katalizatora u količini od 1 do lOmol.$, poželjno u količini od 4 do 6mol%.

J. Postupak prena zahtevu i ili 2, naznačen tine, što obuhTata gradjenjθ jedinjenja opšte formule (I), gde Y označava grupu formule (III) na temperaturi izmedju 20 i 50°C.