CN102459164A - 4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题在于提供一种适于安全、廉价、容易且高收率地制备4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的方法，所述4-取代硫代苯甲酰胺衍生物可用作作为痛风治疗药来使用的2-(3-氰基苯基)噻唑衍生物的制备中间体。本发明涉及下述式表示的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及作为可用作药品的2-(3-氰基苯基)噻唑衍生物的制备中间体重要的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的制备方法。更详细地说，涉及作为可用作痛风、或高尿酸血症治疗药等的黄嘌呤氧化酶抑制剂的2-(3-氰基苯基)噻唑衍生物的制备中间体而使用的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的制备方法。
背景技术
以往，作为由苄腈化合物制备硫代苯甲酰胺化合物的方法，已知有例如专利文献1中所记载的下述式(A-1)所示的使用硫代乙酰胺和多磷酸的方法。
另外，例如在专利文献2中记载了下述式(A-2)所示的在加压下在甲苯中与二乙胺一起使硫化氢反应的方法。
另外，例如在专利文献3中记载了下述式(A-3) 所示的在加压下在水中与硫氢化钠一起使硫化氢反应的方法。
但是，硫化氢是毒性高的气体，因此在安全性方面存在问题，另外，由于需要能在加压下进行反应的设备，因此其是缺乏通用性的制备方法。
另外，例如在非专利文献1中记载了下述式(A-4)所示的使硫化铵反应的方法。
但是，硫化铵昂贵，并且由于使用微波，只能少量制备，并且收率也低，为40%。
另外，在非专利文献2中记载了下述式(A-5)所示的在加压下在100℃在液氨中使硫氢化钠反应的方法。
但收率低，为51%，副产物多。
另外，在非专利文献3中记载了下述式(A-6)所示的在N,N-二甲基甲酰胺中，在氯化镁存在下、使4-甲氧基苄腈与硫氢化钠反应，由此制备4-甲氧基硫代苯甲酰胺的方法，但没有使用4-羟基苄腈和其他4-烷氧基苄腈的示例。
专利文献1：日本特开平11-060552号公报
专利文献2：日本特开2002-53546号公报
专利文献3：国际公开第2005/012273号
非专利文献1：Mark C.Bagley等，Synlett，2004，2615-2617
非专利文献2：滝川雄治和滝沢三郎，日本化学会志，1972，766-770
非专利文献3：Akira Manaka and Masakaqzu Sato, Synthetic Communications，35，761-764，2005。
发明内容
本发明的目的在于提供适于安全、廉价、容易且高收率地制备4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的方法，该4-取代硫代苯甲酰胺衍生物可用作国际公开第WO92/09279号小册子所示的具有黄嘌呤氧化酶抑制作用、并作为痛风或高尿酸血症治疗药来使用的2-(3-氰基苯基)噻唑衍生物的制备中间体。
本发明人为了达成上述目的进行了深入地研究，结果发现了与以往的方法相比，安全、廉价、容易且高收率地制备4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的方法。
即，本发明涉及以下内容。
(1)式(II)所示的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的制备方法，其中，
在非质子性极性溶剂中、在氯化铵存在下，使式(I)所示的4-取代苄腈衍生物与硫氢化钠反应，由此进行制备，
式中，R1表示氢原子或碳原子数1~6的脂族烃基，
式中，R1与式(I)中的定义相同。
(2) (1)所述的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的制备方法，其中，R1为氢原子或异丁基。
(3) (1)所述的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的制备方法，其中，R1为氢原子。
(4) (1)所述的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的制备方法，其中，R1为异丁基。
(5) (1)至(4)中任一项所述的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的制备方法，其中，非质子性极性溶剂是选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和环丁砜中的至少一种。
(6) (1)至(4)中任一项所述的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的制备方法，其中，非质子性极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
根据本发明，可以安全、廉价、容易且高收率地制备可用作痛风或高尿酸血症治疗药的2-(3-氰基苯基)噻唑衍生物的制备中间体的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物。
具体实施方式
本发明提供制备4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的方法，其中，在非质子性极性溶剂中、在氯化铵存在下，使式(I)所示的4-取代苄腈衍生物与硫氢化钠反应，由此制备式(II)所示的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物，
式中，R1表示氢原子或碳原子数1~6的脂族烃基，
式中，R1与式(I)中的定义相同。
在本发明的制备方法中，上述式(I)和上述式(II)中的R1表示氢原子或碳原子数1~6的脂族烃基。所述碳原子数1~6的脂族烃基是指碳原子数1~6的直链或支链状的饱和或不饱和的脂族烃基。例如可举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、2-甲基戊基和1-乙基丁基等碳原子数1~6的烷基；和2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基和3-甲基-3-戊烯基等碳原子数3~6的烯基。作为R1的优选基团，可举出氢原子、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-戊烯基和2-甲基-2-丙烯基，特别优选氢原子或异丁基。
本发明的制备方法中使用的硫氢化钠可以使用无水物或水合物，优选使用水合物。硫氢化钠的使用量相对于上述式(I)表示的4-取代苄腈衍生物，通常以0.9~50摩尔倍量的范围使用，优选以1~20摩尔倍量的范围使用。
在本发明的制备方法中，与硫氢化钠一起使用氯化铵。所述氯化铵的使用量相对于所使用的硫氢化钠，以0.1~5摩尔倍量的范围使用、优选0.1~2摩尔倍量的范围。
在本发明的制备方法中，作为反应溶剂，可以单独或混合使用N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、环丁砜和六甲基磷酰三胺等的非质子性极性溶剂中的任一种，也可以向这些反应溶剂中进一步加入水来使用。其中作为优选的反应溶剂，可举出N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和环丁砜，特别优选N,N-二甲基甲酰胺。以非质子性极性溶剂的使用量相对于4-取代苄腈衍生物以体积计为2~50倍量的范围来进行，优选为3~20倍量来进行。此时的非质子性极性溶剂和水的体积比优选为1：0~1：1的范围。
在本发明的制备方法中，在反应温度为0~150℃、优选10~80℃下进行。
在本发明的制备方法中，以反应压力为大气压~2个气压的范围来进行，优选以大气压~1.2个气压的范围来进行。
在本发明的制备方法中，反应时间根据4-取代苄腈的取代基、硫氢化钠的使用量、反应温度和反应压力等而不同，在10分钟~10日的范围结束。
4-羟基苄腈与4-烷氧基苄腈相比，一般反应性较低，在硫代酰胺化反应中，必须利用高温、加压、超声波等的严苛的反应条件。但是，在本发明的制备方法中，即使是对于反应性低的4-羟基苄腈，也可以在常温下不需要加压，而以适当的反应时间来进行反应，可以缓和反应条件。
进而，根据本发明的制备方法，不使用在处理中需要特别考虑环境的试剂、毒性高的试剂等，并且无需加压就可以以高收率制备目标的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物。
在本发明的制备方法中，作为后处理方法，可以通过加入水或稀盐酸或稀硫酸等酸性水溶液，以过滤操作取出析出的固体或利用萃取操作等分离出析出的固体，由此可以得到目标的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物。
由上述方法得到的上述式(II)表示的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物可以根据例如日本特开平6-329647号公报记载的方法变换成可用作药品的2-(3-氰基苯基)噻唑衍生物。在该过程中，由本发明的方法得到的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物(II)在不对其进行分离或纯化的情况下与2-卤代-酰基乙酸酯反应，由此可以以高收率制备2-(4-取代苯基)噻唑衍生物。
实施例
以下通过实施例等具体地说明本发明。但是，本发明的范围不论在何种意思上都不受这些实施例的限定。
[实施例1]4-羟基硫代苯甲酰胺的合成
一边搅拌硫氢化钠水合物2.35g、N,N-二甲基甲酰胺3ml和水0.5ml，一边加入4-羟基苄腈1.0g和氯化铵2.25g。在40℃下搅拌22小时后，加入2N盐酸9.5ml，然后加入水2.0ml。在冰冷却下搅拌，滤取所得到的固体，干燥，得到4-羟基硫代苯甲酰胺1.21g(收率94%)。
[实施例2]4-羟基硫代苯甲酰胺的合成
一边搅拌硫氢化钠水合物2.35g和N,N-二甲基甲酰胺3ml，一边加入4-羟基苄腈1.0g和氯化铵2.25g。在40℃下搅拌22小时后，加入2N盐酸7.5ml，然后加入水4.5ml。在冰冷却下搅拌，滤取所得到的固体，干燥，得到4-羟基硫代苯甲酰胺1.21g(收率94%)。
[实施例3]4-羟基硫代苯甲酰胺的合成
一边搅拌硫氢化钠水合物4.71g、水2.5ml和二甲基亚砜10ml，一边加入4-羟基苄腈1.0g和氯化铵4.49g。在40℃下搅拌13小时后，加入水和盐酸使其为酸性，然后搅拌，滤取所得到的固体，干燥，得到主要含有4-羟基硫代苯甲酰胺的固体1.57g。
[实施例4]4-异丁氧基硫代苯甲酰胺的合成
向4-异丁氧基苄腈29.4g的N,N-二甲基甲酰胺100ml溶液中加入硫氢化钠水合物47.06g、水30ml和氯化铵44.9g。在40℃下搅拌4小时后，加入水210ml。在冰冷却下搅拌，滤取析出的固体，干燥，得到4-异丁氧基硫代苯甲酰胺34.14g(收率97%)。
产业实用性
根据本发明，可以使用安全且廉价的试剂，安全、廉价、容易且高收率地制备4-取代硫代苯甲酰胺衍生物，该4-取代硫代苯甲酰胺衍生物是可用作痛风或高尿酸血症治疗药的2-(3-氰基苯基)噻唑衍生物的制备中间体。
Claims (6)
1.式(II)所示的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的制备方法，其中，
在非质子性极性溶剂中、在氯化铵存在下，使式(I)所示的4-取代苄腈衍生物与硫氢化钠反应，由此进行制备，
式中，R1表示氢原子或碳原子数1~6的脂族烃基，
式中，R1与式(I)中的定义相同。
2.权利要求1所述的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的制备方法，其中，R1为氢原子或异丁基。
3.权利要求1所述的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的制备方法，其中，R1为氢原子。
4.权利要求1所述的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的制备方法，其中，R1为异丁基。
5.权利要求1～4中任一项所述的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的制备方法，其中，非质子性极性溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和环丁砜中的至少一种。
6.权利要求1～4中任一项所述的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的制备方法，其中，非质子性极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
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