CN106928108A - 一种合成硫代酰胺的工艺方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种合成硫代酰胺的方法，包括如下步骤：以脂肪腈或芳香腈为原料，与硫化碱金属盐或硫化铵盐和胺盐或铵盐，于一定的溶剂中一步合成硫代酰胺类化合物，本发明的合成方法安全性高，对环境污染小，并避免了使用昂贵的原料，经济环保。

Description

一种合成硫代酰胺的工艺方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种新的合成硫代酰胺的方法。

背景技术

硫代酰胺就是酰胺分子中的氧原子被硫原子所取代的含硫化合物。其化学结构式为

式中R可以是芳香基团，也可以是脂肪烃，其氮原子上的氢原子可以被适当的基团所取代。

芳香族和脂肪族硫代酰胺用途较广，常用作合成多种产物的中间体。噻吩化合物就可以用硫代酰胺合成，如非布司它的重要中间体2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯就是由4-羟基硫代苯甲酰胺合成。很多噻吩类化合物均为制药的重要中间体。

现有技术中合成硫代酰胺的方法主要有：

1.采用硫化氢气体、氢氧化钠和含腈基团化合物在压力釜内进行加成反应，生产硫代酰胺，收率84％。采用这种方法需要使用压力反应釜和剧毒的硫化氢气体，存在较高安全风险(us20050075503)。

2.采用硫化氢气体、硫氢化钠和含腈基团化合物在压力釜内进行加成反应，生产硫代酰胺，收率97％。采用这种方法同样需要使用压力反应釜和剧毒硫化氢气体，存在较高安全风险(us20050075503)。

3.采用硫化氢气体、有机胺和含腈基团化合物在压力釜内或常压下进行加成反应，生产硫代酰胺，其中加压反应收率85％，采用这种方法同样需要使用压力反应釜和剧毒硫化氢气体，存在较高安全风险。常压反应收率54％，常压反应收率较低，使用的硫化氢气体剧毒，存在较高安全风险(浙江化工2008年，《硫代酰胺的绿色化学合成法》)。

4.采用硫代乙酰胺和含腈基团化合物在多聚磷酸做溶剂下常压反应，收率90％，该方法会产生大量含磷废水并且使用的硫代乙酰胺试剂价格昂贵(中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009,40(10))。

5.采用五硫化二磷和含腈基团化合物在乙醇做溶剂下常压反应，收率70％～80％，采用这种方法同样会产生大量未能利用的剧毒硫化氢废气，同时还会产生大量含磷的废水、恶臭的硫代副产物和使用高毒易燃且价格较贵的五硫化二磷试剂。

6.采用五硫化二磷芳烃衍生物，称为laweson试剂与酰胺反应生成硫代酰胺，该方法同样存在试剂价格昂贵、产生大量未能利用的剧毒硫化氢废气的问题，同时还会产生大量含磷的废水、恶臭的硫代副产物。

7.国外有人报道采用硫代乙酸和脂肪腈或芳香腈在氢化钙作用下80℃反应一步合成硫代酰胺，收率76～95％，该方法使用了昂贵危险的氢化试剂和硫代乙酸，难以工业化(Synlett，2009，(14)：2338)。

发明内容

本发明旨在提供一种合成硫代酰胺类化合物的方法，该方法既能有效的避开采用五硫化二磷方法所产生的硫化氢污染和大量的含磷废水，又可以避免使用钢瓶通剧毒硫化氢气体工艺和高压设备，提高了反应的安全性。

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

一种合成硫代酰胺类化合物的方法，包括如下步骤：

(1)以脂肪腈或芳香腈为原料，在一定溶剂中，加入硫化碱金属盐或硫化铵盐，于冰浴中分批加入胺盐或铵盐；

(2)将将反应温度控制在0～80℃，搅拌反应4～16h，得到反应产物；

(3)将步骤(2)所得产物去除溶剂和副产物后，打浆，搅拌，过滤，烘干后得到硫代酰胺类化合物；

所述反应过程如反应式所示:

其中，R为芳香基或脂肪烃基，MS为硫化碱金属盐或硫化铵盐，胺盐或铵盐可以是盐酸、醋酸或硫酸等不同酸的有机胺盐或无机铵盐。本反应可以在有机胺的催化下进行，也可以在没有有机胺的情形下进行。

上述的方法，步骤1所述的脂肪腈或芳香腈为对羟基苯腈、乙腈、异丁腈、苯腈或对羟基苯乙腈，脂肪烃类的含腈化合物的转化速度最快，而芳香烃类含腈化合物苯环上位阻小的更容易转化。

上述的方法，步骤1所述的脂肪腈或芳香腈与所述的硫化碱金属盐或硫化铵盐的摩尔比为1:1～10，优选的摩尔比为1:4。

上述的方法，步骤1所述的脂肪腈或芳香腈与胺盐或铵盐的摩尔比为1:1～10，优选的摩尔比为1:4。

上述的方法，步骤1所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃，最优选为乙醇。

上述的方法，步骤1所述的硫化碱金属盐或硫化铵盐为硫化钠、硫氢化钠、硫化钾和硫化铵，最优选为硫氢化钠。

上述的方法，步骤1所述的冰浴温度为-5～10℃，优选的温度为5～10℃。

上述的方法，步骤2所述的反应，还可加入有机胺作为催化剂使用。采取有机胺助剂催化，可以加速反应和提高收率。

上述的有机胺催化剂，其添加量与脂肪腈或芳香腈的摩尔比为0.5～3：1，优选的摩尔比为1：1。

上述的有机胺催化剂，为三乙胺、二甲胺和异丙胺，最优选为三乙胺。

上述的方法，步骤2所述的反应，优选的反应温度为10～50℃。

上述的方法，步骤2所述的反应，对于脂肪腈反应物，优选的反应时间为6h，对于芳香腈反应物，优选的反应时间为12h。

作为本发明的一种最佳实施方式，所述合成硫代酰胺类化合物的方法，包括如下步骤：

以6g对羟基苯腈为原料，加入到40mL乙醇中，并加入11g硫氢化钠、6.9mL三乙胺，于5～10℃冰浴中分批加入27.5g三乙胺盐酸盐固体，加完升高温度到50℃，搅拌12小时，得到反应产物；

反应结束后将所得产物蒸馏去除溶剂和副产物后，打浆，搅拌，过滤，烘干后得到硫代酰胺化合物。

采用上述技术方案，本发明得到了一种合成硫代酰胺的方法，与现有技术相比，本发明所述的合成方法能够有效避免采用五硫化二磷方法产生的硫化氢污染和大量含磷废水，以及采用钢瓶通剧毒硫化氢气体工艺和高压设备，提高了安全性。同时反应中生产的硫化氢会立即转化为胺的硫化氢盐，与原料进行加成反应，减少了游离的硫化氢的产生，安全性得到增强，同时硫化氢的有效使用率也得到了提高。本发明的方法反应条件温和，后处理简便，产生的副产物基本可回收或套用，基本没有三废产生，收率更高，符合现代化学绿色环保和经济性要求，适合工业化规模生产。

下面结合具体实施例对本发明的技术方案进行详细描述。

具体实施方式

实施例1：

将11g硫氢化钠、6g对羟基苯腈、6.9mL三乙胺、40mL乙醇加入到100mL三口烧瓶中，冰浴控温5～10℃，分批加入27.5g三乙胺盐酸盐固体，加完升高温度到50℃，搅拌下保温12小时，TLC监控反应完全，液相监控显示转化率在95％以上，最终收率92％。反应结束后，蒸馏回收的乙醇可直接套用，蒸馏残余加入40mL乙醇在50℃下打浆，搅拌0.5小时，过滤，得到纯度较高的副产物氯化钠固体盐，可外售处理。乙醇过滤液浓缩至干，残余加入25mL水打浆，过滤，烘干，得到7.32g土黄色的固体。液相含量97％以上，收率92％。过滤水相可重复套用多批次，最后浓缩干，得到的三乙胺硫化氢盐及三乙胺盐酸盐，可回收套用到反应中。整个工艺基本没有三废产生。

实施例2：

将16.8g硫氢化钠、6g对羟基苯腈、1.7mL二甲胺、40mL甲醇加入到100mL三口烧瓶中，冰浴控温-5～0℃，分批加入28.7g异丙胺盐酸盐固体，加完升高温度到30℃，搅拌下保温11小时，TLC监控反应完全，液相监控显示转化率在95％以上，最终收率92％。反应结束后，蒸馏回收的甲醇可直接套用，蒸馏残余加入40mL甲醇在50℃下打浆，搅拌0.5小时，过滤，得到纯度较高的副产物氯化钠固体盐，可外售处理。甲醇过滤液浓缩至干，残余加入25mL水打浆，过滤，烘干，得到6.7g土黄色的固体。液相含量92％以上，收率80％。过滤水相可重复套用多批次，最后浓缩干，得到的二甲胺硫化氢盐、异丙胺硫化氢盐及异丙胺盐酸盐，可回收套用到反应中。

实施例3：

将31.2g硫化钠、6g对羟基苯腈、12.8mL异丙胺、50mL异丙醇加入到100mL三口烧瓶中，冰浴控温-2～2℃，分批加入42g二甲胺醋酸盐固体，加完升高温度到10℃，搅拌下保温10小时，抽滤，得到纯度较高的副产物醋酸钠固体盐，可外售处理。滤液蒸馏回收异丙醇下批直接套用，蒸馏残余加入适量异丙醚打浆，抽滤，烘干，得到土黄色固体6.7克，液相含量93％％，收率81.2％。

实施例4：

将19g硫化钠、6mL乙腈、6.8mL三乙胺、50mL四氢呋喃加入到100mL三口烧瓶中，冰浴控温0～5℃，滴加氯化铵的水溶液32mL(含氯化铵0.24mol，氨0.04mol)，加完控制温度于0℃，搅拌下保温6小时，抽滤，得到纯度较高的副产物氯化钠固体盐，可外售处理。滤液分层，下层水相用四氢呋喃10mL萃取两次，合并四氢呋喃有机相，加入适量2g无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏回收四氢呋喃，蒸馏残余加入适量异丙醚打浆，抽滤，烘干，得到灰白色固体0.3克，GC含量96.8％，收率3.4％。

实施例5：

将13.4g硫化钾、6mL乙腈、40mL乙醇加入到100mL三口烧瓶中，冰浴控温3～8℃，分批加入26.3g三乙胺硫酸盐，加完升高温度到30℃，搅拌下保温4小时，冷却到10℃，抽滤，得到纯度较高的副产物硫酸钾固体盐，可外售处理。滤液蒸馏回收乙醇，蒸馏残余加入适量异丙醚打浆，抽滤，烘干，得到灰白色固体2.5克，GC含量99％，收率29％。

实施例6：

将39g硫化钾、11mL异丁腈、50mL甲醇加入到100mL三口烧瓶中，冰浴控温5～10℃，分批加入27.3g醋酸铵，加完升温到50℃，搅拌下保温8小时，冷却到10℃，抽滤，得到纯度较高的醋酸钾盐，可外售处理。滤液蒸馏回收甲醇，蒸馏残余加入适量异丙醚打浆，抽滤，烘干，得到灰色固体4.1g，GC含量93.8％，收率30％。

实施例7：

将31g硫化铵、11mL异丁腈(3.52g)、60mL异丙醇加入到100mL三口烧瓶中，冰浴控温0～5℃，搅拌下加入54.3g醋酸三乙胺，加完升温到80℃，搅拌下保温14小时，冷却到10℃，过滤。滤液蒸馏回收异丙醇，残余加入适量异丙醚打浆，抽滤，烘干，得到灰色固体5.9g，GC含量95.4％，收率44％。

实施例8：

将16g硫化铵、14g对羟基苯乙腈、120mL乙醇加入到250mL三口烧瓶中，冰浴控温0～5℃，搅拌下加入80ml二甲胺硫酸盐水溶液(含二甲胺硫酸盐25g)，加完升温到50℃，搅拌下保温16小时，负压蒸馏回收乙醇约100ml，加入100ml水，搅拌下冷却到10℃，抽滤，，得到类白色固体15g，含量98％，收率82％。

实施例9：

将6.5g硫氢化钠、4g苯腈、50mL乙醇加入到100mL三口烧瓶中，冰浴控温0～5℃，搅拌下加入15.6g硫酸铵，加完升温到50℃，搅拌下保温10小时，冷却到10℃，抽滤，用少量乙醇洗涤，得到纯度较高的硫酸钠盐，可外售处理。滤液蒸馏回收乙醇，蒸馏残余加入30mL室温水打浆0.5小时，抽滤烘干，得到类白色固体4.5g，含量98％，收率85％。过滤水相可重复套用多批次，最后浓缩干，得到的硫化铵盐，可回收套用到反应中。整个工艺基本没有三废产生。产物苯基硫代甲酰胺的13C NMR核磁数据(测试溶剂：Polysol-d,测试参比：Dioxane)如下：

(1 128.80 90,2 132.10 48,3 128.80 90,4 128.10 82,5 140.10 29,6 128.1082,7 202.10 38)。

对比实施例1：

三口瓶内投入10g对羟基苯腈，乙醇70mL，搅拌溶解，连接好尾气吸收装置，分批加入22.5g五硫化二磷，加完升高温度至乙醇回流，保温3h，取样液相分析，对羟基硫代苯甲酰胺含量76％，对羟基苯腈基本完全转化。冷却，旋蒸脱除乙醇和硫化氢，加30mL水，用30mLEA萃取两次，合并浓缩，得到9.4g土黄色固体，收率72％。

对比实施例2：

三口瓶内投入10g对羟基苯腈，乙醇70mL，30mL水，室温下将硫化氢直接通入体系中3小时，停止通入硫化氢气体，体系加热回流3小时，取样液相分析，硫代酰胺产物为0。

对比实施例3：

三口瓶内投入10g对羟基苯腈，乙醇70mL，三乙胺40mL，室温下将硫化氢直接通入体系中3小时，停止通入硫化氢气体，体系加热回流，1小时后，取样液相分析，硫代酰胺产物为16％，原料82％，回流至3小时，取样分析，发现硫代酰胺产物为12％，原料为86％，结果表明该反应存在可逆反应。

对比实施例4：

用氢氧化钠碱催化下，硫化氢加压2～4kg压力下在乙醇溶剂中80℃下与对羟基苯腈反应，反应结束不分离，盐酸调节PH低于3.5，升温30～40℃，负压保持半小时，加热到70℃，加入2-氯乙酰乙酸乙酯反应，回流2～3小时，水处理，最终得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率84％(美国专利，US20050075503)。

对比实施例5：

对羟基苯腈、硫氢化钠、蒸馏水室温下搅拌半小时，放入高压设备中，抽真空，充入硫化氢，压力到3到5kg，混合物升温到70℃，搅拌40分钟，然后持续压力5kg和70℃下，剧烈搅拌5小时，冷到室温，移除硫化氢，用盐酸中和至ph5～7，过滤水洗，真空干燥22小时，收得对羟基苯硫代甲酰胺，收率97％(US20050075503)。

对比实施例6：

异丁腈，异丙胺，DMF，硫化氢气体5kg压力，室温反应3～4小时，收率85％。浙江化工2008年，《硫代酰胺的绿色化学合成法》。

对比实施例7：

异丁腈、二乙胺、硫化氢气体常压50℃反应小时，升60℃反应2.5小时，收率54％。浙江化工2008年，《硫代酰胺的绿色化学合成法》。

对比实施例8：

采用硫代乙酸和脂肪腈或芳香腈在氢化钙作用下80℃反应一步合成硫代酰胺，收率76～95％。Synlett，2009，(14)：2338。

对比实施例9：

对羟基苯腈、硫代乙酰胺在多聚磷酸做溶剂下，85℃反应4小时，水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩，最终得到中间态，收率90％。中国医药工业杂志Chinese Journal ofPharmaceuticals 2009,40(10)。

Claims (10)

1.一种合成硫代酰胺类化合物的方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）以脂肪腈或芳香腈为原料，在一定溶剂中，加入硫化碱金属盐或硫化铵盐，于冰浴中分批加入胺盐或铵盐；

（2）将将反应温度控制在0～80℃，搅拌反应4～16 h，得到反应产物；

（3）将步骤（2）所得产物去除溶剂和副产物后，打浆，搅拌，过滤，烘干后得到硫代酰胺类化合物；

所述反应过程如反应式所示：

其中，R为芳香基或脂肪烃基，MS为硫化碱金属盐或硫化铵盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述的脂肪腈或芳香腈为对羟基苯腈、乙腈、异丁腈、苯腈或对羟基苯乙腈；所述的硫化碱金属盐或硫化铵盐为硫化钠、硫氢化钠、硫化钾或硫化铵，最优选为硫氢化钠；所述的胺盐或铵盐为三乙胺、二甲胺、异丙胺或氨中任一与盐酸、醋酸或硫酸任一形成的胺盐或铵盐。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述的脂肪腈或芳香腈与所述的硫化碱金属盐或硫化铵盐的摩尔比为1:1～10，优选的摩尔比为1:4；所述的脂肪腈或芳香腈与所述的胺盐或铵盐的摩尔比为1:1～10，优选的摩尔比为1:4。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃，最优选为乙醇。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述的冰浴温度为-5～10℃，优选的温度为5～10℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2所述的反应，还可加入有机胺作为催化剂使用，其添加量与脂肪腈或芳香腈的摩尔比为0.5～3：1，优选的摩尔比为1：1。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的有机胺催化剂，为三乙胺、二甲胺和异丙胺，最优选为三乙胺。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2所述的反应，优选的反应温度为10～50℃。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2所述的反应，对于脂肪腈反应物，优选的反应时间为6 h，对于芳香腈反应物，优选的反应时间为12 h。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：

以6g对羟基苯腈为原料，加入到40mL乙醇中，并加入11g硫氢化钠、6.9mL三乙胺，于5~10℃冰浴中分批加入27.5g三乙胺盐酸盐固体，加完升高温度到50℃，搅拌12小时，得到反应产物；

反应结束后将所得产物蒸馏去除溶剂和副产物后，打浆，搅拌，过滤，烘干后得到硫代酰胺化合物。