WO2010143735A1 - ４－置換ベンゾチオアミド誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

本発明の課題は、痛風治療薬として使用される２－（３－シアノフェニル）チアゾール誘導体の、製造中間体として有用な４－置換ベンゾチオアミド誘導体を、安全、安価、容易且つ高収率に製造するのに適した方法を提供することである。本発明は、下記式で表される４－置換ベンゾチオアミド誘導体の製造方法に関する。

Description

４−置換ベンゾチオアミド誘導体の製造法

　本発明は、医薬品として有用な２−（３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造中間体として重要な、４−置換ベンゾチオアミド誘導体の製造方法に関する。さらに詳しくは、痛風、又は高尿酸血症治療薬等のキサンチンオキシダーゼ阻害剤として有用な２−（３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造中間体として用いられる４−置換ベンゾチオアミド誘導体の製造方法に関する。

　従来、ベンゾニトリル化合物からベンゾチオアミド化合物を製造する方法としては、例えば特許文献１に記載の下記式（Ａ−１）

に示されるチオアセトアミド及びポリリン酸を用いた方法が知られている。
　また、例えば特許文献２には、下記式（Ａ−２）

に示されるトルエン中でジエチルアミンと共に硫化水素を加圧下で反応させる方法が記載されている。また、例えば特許文献３には、下記式（Ａ−３）

に示される水中で硫化水素ナトリウムと共に硫化水素を加圧下で反応させる方法が記載されている。しかしながら、硫化水素は毒性が高い気体であるため安全性の点で問題があり、また加圧下で反応を行うことができる設備が必要であるため汎用性に欠ける製造方法である。
　また、例えば非特許文献１には、下記式（Ａ−４）

に示される硫化アンモニウムを反応させる方法が記載されている。しかしながら、硫化アンモニウムは高価であり、またマイクロ波を用いるために、少量での製造しか出来ず、また収率も４０％と低い。
　また、非特許文献２には、下記式（Ａ−５）

に示される硫化水素ナトリウムを液体アンモニア中、加圧下１００℃で反応させる方法が記載されているが、収率は５１％と低く、副生成物が多い。
　また、非特許文献３には、下記式（Ａ−６）

に示されるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩化マグネシウム存在下、４−メトキシベンゾニトリルを硫化水素ナトリウムと反応させることにより、４−メトキシベンゾチオアミドを製造する方法が記載されているが、４−ヒドロキシベンゾニトリル及び他の４−アルコキシベンゾニトリルを用いた例示は無い。

特開平１１−０６０５５２号公報 特開２００２−５３５４６号公報 国際公開第２００５／０１２２７３号

Ｍａｒｋ　Ｃ．Ｂａｇｌｅｙら，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００４，２６１５−２６１７ 滝川雄治及び滝沢三郎，日本化学会誌，１９７２，７６６−７７０ Ａｋｉｒａ　Ｍａｎａｋａ　ａｎｄ　Ｍａｓａｋａｑｚｕ　Ｓａｔｏ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３５，７６１−７６４，２００５

　本発明の目的は、国際公開第ＷＯ９２／０９２７９号パンフレットに示されているキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有し、痛風、又は高尿酸血症治療薬として使用される２−（３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造中間体として有用な４−置換ベンゾチオアミド誘導体を、安全、安価、容易、且つ高収率に製造するのに適した方法を提供することである。

　本発明者は上記目的を達成するため鋭意研究した結果、従来法と比較して、安全、安価、容易且つ高収率に４−置換ベンゾチオアミド誘導体を製造する方法を見出した。
　すなわち本発明は、以下のものに関する。
（１）式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１~６の脂肪族炭化水素基を表す。］
で示される４−置換ベンゾニトリル誘導体を、非プロトン性極性溶媒中で、塩化アンモニウム存在下、硫化水素ナトリウムと反応させることにより、式（ＩＩ）

［式中、Ｒ^１は、式（Ｉ）の定義と同じである。］
で示される４−置換ベンゾチオアミド誘導体を製造する方法。
（２）Ｒ^１が、水素原子又はイソブチル基である（１）に記載の４−置換ベンゾチオアミド誘導体の製造方法。
（３）Ｒ^１が、水素原子である（１）に記載の４−置換ベンゾチオアミド誘導体の製造方法。
（４）Ｒ^１が、イソブチル基である（１）に記載の４−置換ベンゾチオアミド誘導体の製造方法。
（５）非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、及びスルホランからなる群から選ばれる少なくとも１つである（１）から（４）の何れかに記載の４−置換ベンゾチオアミド誘導体の製造方法。
（６）非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである（１）から（４）の何れかに記載の４−置換ベンゾチオアミド誘導体の製造方法。

　本発明によれば、痛風、又は高尿酸血症治療薬として有用な２−（３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造中間体となる、４−置換ベンゾチオアミド誘導体を、安全、安価、容易且つ高収率に製造することができる。

　本発明は式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１~６の脂肪族炭化水素基を表す。］
で示される４−置換ベンゾニトリル誘導体を、非プロトン性極性溶媒中で、塩化アンモニウム存在下、硫化水素ナトリウムと反応させることにより、式（ＩＩ）

［式中、Ｒ^１は、式（Ｉ）の定義と同じである。］
で示される４−置換ベンゾチオアミド誘導体を製造する方法を提供するものである。
　本発明の製造方法において、上記式（Ｉ）及び上記式（ＩＩ）中のＲ^１は、水素原子又は炭素数１~６の脂肪族炭化水素基を表す。かかる炭素数１~６の脂肪族炭化水素基とは、炭素数１~６の、直鎖又は分枝状で、飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル、２−メチルペンチル、及び１−エチルブチル基等の炭素数１~６のアルキル基；及び２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、及び３−メチル−３−ペンテニル基等の炭素数３~６のアルケニル基が挙げられる。Ｒ^１の好ましいものとしては水素原子、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ペンテニル、及び２−メチル−２−プロペニルが挙げられ、特に水素原子又はイソブチル基が好ましい。
　本発明の製造方法において使用する硫化水素ナトリウムは、無水物又は水和物が用いられるが、好ましくは水和物が用いられる。硫化水素ナトリウムの使用量は、上記式（Ｉ）で表される４−置換ベンゾニトリル誘導体に対して、通常、０．９~５０モル倍量の範囲で用いられ、好ましくは１~２０モル倍量の範囲で用いられる。
　本発明の製造方法において、硫化水素ナトリウムと共に塩化アンモニウムが用いられる。かかる塩化アンモニウムの使用量は、使用する硫化水素ナトリウムに対して０．１~５モル倍量の範囲で用いられ、好ましくは０．１~２モル倍量の範囲である。
　本発明の製造方法において、反応溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、及びヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒のいずれかを単独又は混合して用いられ、更にこれらの反応溶媒に水を加えて用いても良い。中でも好ましい反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、及びスルホランが挙げられ、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。非プロトン性極性溶媒の使用量は、４−置換ベンゾニトリル誘導体に対して、体積で２~５０倍量の範囲で行われるが、好ましくは３~２０倍量で行われる。その際の非プロトン性極性溶媒と水の体積比は好ましくは１：０~１：１の範囲である。
　本発明の製造方法において、反応温度は０~１５０℃、好ましくは１０~８０℃で行なわれる。
　本発明の製造方法において、反応の圧力は大気圧~２気圧の範囲で行なわれるが、好ましくは大気圧~１．２気圧の範囲で行なわれる。
　本発明の製造方法において、反応時間は４−置換ベンゾニトリルの置換基、硫化水素ナトリウムの使用量、反応温度、及び反応の圧力等に依存して異なるが、１０分~１０日の範囲で完結する。
　４−ヒドロキシベンゾニトリルは、４−アルコキシベンゾニトリルに比べて一般に反応性が低いため、チオアミド化反応において、高温、加圧、超音波の利用などの過酷な反応条件が必要であった。しかしながら、本発明の製造方法においては、反応性が低い４−ヒドロキシベンゾニトリルにおいても、常温下、加圧を要せず、適当な反応時間で反応が進行でき、反応条件を緩和することができる。
　さらに、本発明の製造方法によれば、処理において環境に特段の配慮を要する試薬、毒性の高い試薬等を用いることなく、また、加圧することなく、高収率で目的とする４−置換ベンゾチオアミド誘導体を製造することができる。
　本発明の製造法において、後処理方法として、水又は希塩酸若しくは希硫酸等の酸性水溶液を加え、析出する固体を濾過操作で取り出すか又は抽出操作などにより分離することにより、目的とする４−置換ベンゾチオアミド誘導体を得ることが出来る。
　上記の方法により得られる上記式（ＩＩ）で表される４−置換ベンゾチオアミド誘導体は、例えば特開平６−３２９６４７号公報記載の方法に従って、医薬品として有用な２−（３−シアノフェニル）チアゾール誘導体に変換することが出来る。その過程において、本発明の方法により得られた４−置換ベンゾチオアミド誘導体（ＩＩ）は、これを一旦単離や精製することなく、２−ハロゲン化−アシル酢酸エステルと反応させることにより、２−（４−置換フェニル）チアゾール誘導体を高い収率で製造することができる。

　本発明を以下に実施例等によって具体的に説明する。しかし、本発明の範囲はこれらの実施例によっていかなる意味においても制限されるものではない。
［実施例１］
４−ヒドロキシベンゾチオアミドの合成

　硫化水素ナトリウム水和物２．３５ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ、及び水０．５ｍｌを攪拌しながら、４−ヒドロキシベンゾニトリル１．０ｇ及び塩化アンモニウム２．２５ｇを加えた。４０℃で２２時間攪拌した後、２Ｎ塩酸９．５ｍｌを加えた後、水２．０ｍｌを加えた。氷冷攪拌して得られた固体を濾取し、乾燥して４−ヒドロキシベンゾチオアミド１．２１ｇを得た（収率９４％）。
［実施例２］
４−ヒドロキシベンゾチオアミドの合成
　硫化水素ナトリウム水和物２．３５ｇ、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌを攪拌しながら、４−ヒドロキシベンゾニトリル１．０ｇ及び塩化アンモニウム２．２５ｇを加えた。４０℃で２２時間攪拌した後、２Ｎ塩酸７．５ｍｌを加えた後、水４．５ｍｌを加えた。氷冷攪拌して得られた固体を濾取し、乾燥して４−ヒドロキシベンゾチオアミド１．２１ｇを得た（収率９４％）。
［実施例３］
４−ヒドロキシベンゾチオアミドの合成
　硫化水素ナトリウム水和物４．７１ｇ、水２．５ｍｌ及びジメチルスルホキシド１０ｍｌを攪拌しながら、４−ヒドロキシベンゾニトリル１．０ｇ及び塩化アンモニウム４．４９ｇを加えた。４０℃で１３時間攪拌した後、水及び塩酸を加えて酸性にした後、攪拌して得られた固体を濾取し、乾燥して４−ヒドロキシベンゾチオアミドを主として含む固体１．５７ｇを得た。
［実施例４］
４−イソブトキシベンゾチオアミドの合成

　４−イソブトキシベンゾニトリル２９．４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に、硫化水素ナトリウム水和物４７．０６ｇ、水３０ｍｌ及び塩化アンモニウム４４．９ｇを加えた。４０℃で４時間攪拌した後、水２１０ｍｌを加えた。氷冷攪拌して析出した固体を濾取し、乾燥して４−イソブトキシベンゾチオアミド３４．１４ｇを得た（収率９７％）。

　本発明によれば、安全であり安価な試薬を使って、痛風、又は高尿酸血症治療薬として有用な２−（３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造中間体となる、４−置換ベンゾチオアミド誘導体を、安全、安価、容易且つ高収率に製造することができる。

Claims (6)

1. 　式（Ｉ）
   

   

   ［式中、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１~６の脂肪族炭化水素基を表す。］
   で示される４−置換ベンゾニトリル誘導体を、非プロトン性極性溶媒中で、塩化アンモニウム存在下、硫化水素ナトリウムと反応させることにより、式（ＩＩ）
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、式（Ｉ）の定義と同じである。］
   で示される４−置換ベンゾチオアミド誘導体を製造する方法。
2. 　Ｒ^１が、水素原子又はイソブチル基である請求項１に記載の４−置換ベンゾチオアミド誘導体の製造方法。
3. 　Ｒ^１が、水素原子である請求項１に記載の４−置換ベンゾチオアミド誘導体の製造方法。
4. 　Ｒ^１が、イソブチル基である請求項１に記載の４−置換ベンゾチオアミド誘導体の製造方法。
5. 　非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、及びスルホランからなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項１から請求項４の何れか一項に記載の４−置換ベンゾチオアミド誘導体の製造方法。
6. 　非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項１から請求項４の何れか一項に記載の４−置換ベンゾチオアミド誘導体の製造方法。