KR102203948B1 - 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체의 제조방법 - Google Patents

비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비이온성 조영제의 제조에 유용한 하나 이상의 중간체 화합물의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 하나 이상의 흐름 공정을 연속적으로 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법에 관한 것이다.

Description

비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체의 제조방법
본 발명은 일반적으로 비이온성 조영제의 제조에 사용될 수 있는 중간체 화합물의 제조에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 비이온성 조영제의 제조에 유용한 상기 중간체 화합물의 합성이, 중간 단계에서 제조되는 화합물을 단리하거나 또는 정제할 필요 없이, 통상의 교반 탱크 반응기(conventional stirred tank reactors, CSTRs)에 비하여 감소된 크기(dimensions)의 하나 이상의 연속 흐름 반응기에서 연속적으로 수행되도록 하는 제조방법을 기술한다.
비이온성 조영제는 약학 산업에 의해 수톤(multi-ton)의 양으로 제조된다. 전형적인 비이온성 조영제는 이오비트리돌(EP 437144, US 5043152), 이오딕사놀(EP 108638), 이오헥솔(DE 2726196, US 4250113), 이오메프롤(EP 026281, US　4352788), 이오파미돌(DE 2547789, US 4001323), 이오펜톨(EP 105752), 이오프로마이드(DE　2909439, US 4364921), 이오트롤란(EP 33426, US 4341756), 이오베르솔(EP 83964, US　4396598), 이옥실란(WO 8700757, US 5035877)을 포함한다. 이들 모두는 2,4,6-트리요오드화된 페닐 환을 가지며; 이들의 제조에 유용한 중간체는 본 발명에 따른 연속적인 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따라, 연속적인 제조방법을 통하여 몇가지 비이온성 조영제를 완전하게 제조하는 것이 또한 가능할 수 있다. 이들 비이온성 조영제는 일반적으로 고용량으로 임상에서 사용되며, 환자는 한 번에 100g 이상의 용량으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 매우 높은 품질의 물질을 제조할 수 있으며, 따라서 각각의 치료 과정에서 환자에게 주어지는 불순물의 양을 최소화하는 매우 효율적인 제조방법을 가질 필요성이 있음을 인식하였다. 최종 생성물의 비용을 감소시키기 위하여, 임의의 합성 공정을 최적화하는 것은 매우 중요하다. 반응 설계에 있어서의 약간의 개선도 대규모 생산에서 유의성 있는 절약으로 이어질 수 있다. 본 발명은 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물을 제조하는 다단계 화학 합성에 걸쳐 사용하기 위한 연속적인 제조방법을 개시한다.
유럽 특허 출원 EP 2281804는 CSTRs를 사용하여 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필-이소프탈아미드(ABA - 도 1의 화학식 III의 화합물) 또는 ABA-HCl을 요오드화시켜 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드(도 1의 화합물 IV)를 제조하는 방법을 기술하고 있다. 이 제조방법은 캐스케이드 순서(cascade sequence)로 하나의 용기에서 다른 용기로의 반응물의 순차적인 이송을 포함하나, 이것이 행해지는 속도 또는 각각의 CSTR에서의 체류 시간을 개시하고 있지 않다. 또한, 정제 단계 전에 퀀칭 시약(quenching reagent)의 양을 확인하기 위하여 과량의 요오드화제(iodinating agent)에 대한 분석이 요구되며, 이는 또한 CSTRs에서 수행된다는 것이 인식되게 된다.
본 발명자들은, 특히, 하나 이상의 흐름 공정을 사용하여, 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물을 합성하기 위한 연속적인 제조방법을 수행하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다.
발명의 요약
본 발명에 따라, 비이온성 조영제의 제조에 유용한 하나 이상의 중간체 화합물의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 하나 이상의 흐름 공정을 연속적으로 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법이 제공된다.
도 1은 이오헥솔의 제조를 위한 합성 순서를 나타낸다.
도 2는 이오파미돌의 제조를 위한 합성 순서를 나타낸다.
도 3은 (예를 들어 실시예 1의 파트 A에 대한) 아미드화 및 수소화를 위한 실험 설정(experimental set-up)의 개요도이다.
도 4는 (예를 들어 실시예 1의 파트 B에 대한) 요오드화를 위한 실험 설정의 개요도이다.
도 5는 (예를 들어 실시예 1의 파트 C에 대한) 아실화를 위한 실험 설정의 개요도이다.
도 6은 (예를 들어 실시예 1의 파트 D에 대한) 가수분해를 위한 실험 설정의 개요도이다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 사용되는 용어 "비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물"이라 함은, 이오비트리돌, 이오딕사놀, 이오헥솔, 이오메프롤, 이오파미돌, 이오펜톨, 이오프로마이드, 이오트롤란, 이오베르솔, 및 이옥실란을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌, 비이온성 조영제를 제조하기 위하여 추가의 합성 반응(들)을 겪을 수 있는 화합물을 말한다. 상기 용어 "비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물"은 비이온성 조영제를 제조하기 위한 합성 방법에서 도움을 주는 추가의 반응을 겪지 않는 시약이나 혹은 비이온성 조영제를 제조로 이어지지 않는 반응을 겪는 시약을 포함하는 것으로 의도되는 것은 아니다. 더욱 구체적으로, 상기 용어는 부반응에 관여하는 시약을 포함하는 것으로 의도되는 것은 아니다. 상기 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물은 예를 들어 비이온성 조영제의 제조를 위한 다단계 화학 합성 순서의 화학 중간체 화합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물은, 도 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 I, II, III, IV, V 및/또는 VI의 화합물들을 포함한다(도 1). 더욱 바람직하게는, 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물은 화학식 III, IV, V 및/또는 VI의 화합물들을 포함한다. 또한, 바람직하게는, 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물은, 도 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 VII, VIII, IX, X, XI 및/또는 XII의 화합물을 포함한다(도 2). 더욱 바람직하게는, 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물은 화학식 IX, X, XI 및/또는 XII의 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물의 제조방법은 연속적인 제조방법을 수행하기 위한 하나 이상의 흐름 공정을 사용하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "흐름 공정(flow procedures)"이라 함은 화학 합성의 연속적인 작동(running)을 가능하게 하는데 필요한 공정, 예를 들어 어떤 장치들 및/또는 어떤 조건들의 사용에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 흐름 공정은 전통적인 뱃치 공정을 포함하지 않는다. 바람직하게는, 본 기술분야의 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 연속 반응기가 흐름 스트림(flowing stream)으로서 물질을 운반하기 위해 사용된다.
생성물 스트림(product stream)의 연속적인 형성 및 존재와 함께 반응기로의 반응물의 연속적인 공급을 특징으로 한다는 점에서, 제조방법은 연속적인 것으로 정의될 수 있다. 여기서 개시되는 연속적인 제조방법은 아래에 제시되는 바와 같이 더욱 상세히 설명될 수 있다.
본 발명에 따른 연속적인 제조방법은 생성물의 개선된 순도와 수율 및 감소된 폐액(effluent)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 많은 이유로 유리할 수 있으며; 따라서 본 발명의 제조방법을 더욱 환경친화적이게 한다.
용어 "연속 흐름 반응기(continuous flow reactor)"는 화학 반응이 연속적인 흐름으로 발생될 수 있도록 하는 반응기를 지칭하기 위하여 사용된다. 연속 흐름 반응기는 또한 연속 튜브 반응기(continuous tubular reactors)로서 알려져 있을 수 있을 수 있다. 연속 흐름 반응기는 파이프 반응기, 플러그 흐름 반응기, 튜브 반응기 또는 다른 상업적으로 사용가능한 연속 흐름 반응기, 또는 두개 이상의 상기 반응기의 조합을 포함할 수 있다. 연속 흐름 반응기는 CSTRs에 비해 현저하게 낮은 용적을 차지한다. 연속 흐름 반응기는, 예를 들어 유리, 하스탈로이®(Hastalloy®), 실리콘 카바이드, 스텐레스 강 및/또는 하나 이상의 고성능 합금을 포함한, 임의의 적절한 양립가능한(compatible) 물질로 제조될 수 있다. 임의의 상업적으로 사용가능한 흐름 반응기가 상기 제조방법을 위해 사용될 수 있으며, 특히 흐름의 방향에 따라 난류(turbulence)를 야기하는 내장 능력(inbuilt capability)을 갖는 것들이 상기 제조방법을 위해 사용될 수 있다. 연속 흐름 반응기는 정적인(static) 혼합 장치를 포함할 수 있다. 연속 흐름 반응기는 슬러리를 처리하거나, 특정 온도 혹은 온도 범위로 조절되거나 및/또는 어떤 압력 또는 압력 범위로 조절될 수 있다. 하나 이상의 연속 흐름 반응기 또는 상기에서 열거된 반응기들의 조합을 포함하는 단일의 연속 흐름 반응기가 사용되는 경우, 연속 흐름 반응기들/반응기들은 유체 전달(fluid communication)이 가능하도록 서로 연결될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "연결되는(connected)"과 관련하여, 상기 연속 흐름 반응기들/반응기들은 서로 직접 부착될 필요는 없고, 오히려 상기 연속 흐름 반응기들/반응기들은 서로 유체 전달(fluid communication)에 놓여 있어야 한다는 것이 이해되어야 한다. 원할 경우, 상기 반응기들은 직접 접촉하고 있을 수 있다. 즉, 유체 전달(fluid communication)이 이들 보어(bores) 사이에서 가능하도록, 이들은 서로 직접 연결될 수 있다.
비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물의 연속적인 제조방법은 두개 이상의 순차적 반응을 포함하는 다단계 화학 합성을 포함할 수 있으며, 각각의 반응은 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물의 제조로 이어진다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "다단계 화학 합성(multi-step chemical synthesis)"이라 함은 일반적으로 다단계의 화학 반응을 포함하는 합성 방법에 관한 것이다. 상기 용어는 단지 하나의 화학 반응이 다단계에 걸쳐 행해질 수 있는 합성을 포함하는 것으로 의도된 것은 아니다. 제조방법의 하나 이상의 반응은 하나 이상의 연속 흐름 반응기에서 수행될 수 있다. 모든 반응은 하나 이상의 연속 흐름 반응기에서 수행될 수 있다. 각각의 반응은 분리된 연속 흐름 반응기에서 수행될 수 있다. 상기 제조방법으로부터 얻어지는 중간체 화합물은 비이온성 조영제를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
상기 제조방법은 비이온성 조영제의 제조에 유용한 적어도 두개의 중간체 화합물을 순차적으로 제조하는 것을 포함할 수 있다. 상기 제조방법은 연속적으로 차례로 수행되는 적어도 두개의 화학 반응 단계를 포함할 수 있다. 또한, 제1 화학 반응 단계의 생성물은 제2 중간체 화합물을 제조하기 위한 제2 화학 반응 단계의 반응물로서 사용되는 제1 중간체일 수 있으며, 이것이 이어지는 반응 단계에 대하여 동일한 방식으로 반복된다. 원할 경우 하나 이상의 중간체 화합물의 단리 및/또는 정제가 행해질 수 있으나, 상기 제조방법은 바람직하게는 임의의 중간체 화합물의 단리 또는 정제 없이 수행되며, 특히 제조방법으로부터 얻어지는 중간체 화합물이 비이온성 조영제의 제조에 유용한 원하는 최종 중간체 화합물일 경우(즉, 상기 제조방법의 최종 생성물일 경우), 이 화합물은 원할 경우 단리될 수 있다. 선택적으로, (합성 화학 관점에서) 가능할 경우, 연속적인 제조방법은 비이온성 조영제 자체의 제조시까지 연속될 수 있다.
상기 제조방법은 연속적으로 중단없이 수행되는 적어도 2개의 화학 반응을 포함할 수 있으며; 상기 중단은 단리 또는 정제 단계를 포함할 수 있다. 원할 경우, 상기 제조방법은 하나 이상의 추가의 단계를 포함할 수 있다. 상기 추가의 단계는 예를 들면 하나 이상의 세척 단계, 하나 이상의 정제 단계, 하나 이상의 단리 단계, 하나 이상의 용매 변경 단계, 하나 이상의 용매 교환 단계 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
하나 이상의 연속 흐름 반응기 내 조건은 조절될 수 있다. 이는 예를 들어 특정 화학적 또는 물리적 반응을 일어날 수 있게 하거나 혹은 원하는 반응 속도를 얻을 수 있도록 행해질 수 있다. 하나 이상의 연속 흐름 반응기의 조건의 조절은 하나 이상의 하기 조건을 조절하거나 혹은 바꾸는 것을 포함할 수 있다: 하나 이상의 연속 흐름 반응기 내의 온도; 하나 이상의 연속 흐름 반응기 내의 압력; 하나 이상의 연속 흐름 반응기 내의 용매 혹은 용매 시스템; 하나 이상의 연속 흐름 반응기 내의 흐름 속도 및 하나 이상의 연속 흐름 반응기에 들어가는 공급물(feeds) 내의 반응물의 농도. 상기한 성질 또는 파라미터의 임의의 조합은 하나 이상의 연속 흐름 반응기에서 조절될 수 있다. 상기한 성질 또는 파라미터의 임의의 조합은 모든 연속 흐름 반응기에서 조절될 수 있다.
하나 이상의 연속 흐름 반응기를 통한 시약들의 흐름 속도는 수행되는 화학 반응에 따라 조절되거나, 바뀌거나, 또는 조정될 수 있다. 시약들의 흐름 속도는 하나 이상의 연속 흐름 반응기의 하나 이상의 선택된 거리를 따라 상이할 수 있고, 선택적으로 상기 하나 이상의 선택된 거리가 중첩되지 않을 수 있다. 즉, 시약들의 흐름 속도는 하나 이상의 연속 흐름 반응기의 섹션 내에서 상이할 수 있다. 반응 단계와 연관된 시약들의 흐름 속도는 이어지는 반응 단계와 연관된 흐름 속도에 영향을 줄 수 있다. 시약들은 연속 흐름 반응기의 선택된 거리를 따라 상이한 흐름 속도로 이동할 수 있다. 하나 이상의 연속 흐름 반응기를 통한 시약들의 흐름 속도는 펌프, 인접한 흐름 메터(flow meters) 및 조절 밸브를 사용하여 조절되거나, 조정되거나 혹은 바뀔 수 있다. 흐름 속도의 변경은 하나 이상의 홀딩 탱크(holding tank)를 사용하여 수행될 수 있다. 설명적인 예로서, 10 mL/min의 흐름 속도를 갖는 제1 반응(실험실 규모) 및 5 mL/min의 흐름 속도를 갖는 제2 반응을 고려하면, 홀딩 탱크가 반응 단계(또는 더욱 구체적으로는 연속 흐름 반응기들 혹은 반응기들) 사이에 설치될 수 있으며, 반응 1은 10 mL/min로 홀딩 탱크에 공급하는 동안 제2 펌프는 반응 1로부터 얻어지는 공급물을 홀딩 탱크로부터 5 mL/min의 더 낮은 흐름 속도로 펌프할 수 있다. 이러한 상황에서 홀딩 탱크는 연속적인 제조방법을 중단시키지 않으며, 단지 두 반응(또는 더욱 구체적으로는 연속 흐름 반응기들 혹은 반응기들) 사이의 흐름 속도를 조절하는 완충물로서 작용한다는 것이 이해될 것이다.
본 명세서에서 기술되는 흐름 속도 값 및 흐름 속도 범위는 특정 장치 설정에 대하여 적합할 수 있으며; 따라서, 대응하는 플럭스 값/범위(시간당 면적당 리터)가 임의의 크기/차원의 장치에 대한 시약들의 흐름을 일반화하기 위하여 대신 사용될 수 있다. 이와 같이 용어 플럭스 및 흐름 속도는 본 명세서에서 상호교환가능하게(interchangeably) 사용될 수 있다.
연속 흐름 반응기의 선택된 거리에 따른 시약들의 플럭스 또는 아미드화 반응과 연관된 플럭스는 예를 들어, 1,039-1,906과 같이, 약 1,000-2,000 시간당 제곱미터당 리터(Litres/m2/hour)일 수 있다. 아미드화 반응의 수율은 바람직하게는 약 95% 이상의 범위일 수 있다. 연속 흐름 반응기의 선택된 거리에 따른 몇가지 시약들(즉, 수소)의 플럭스 또는 수소화 반응과 연관된 (시약들의) 플럭스는 예를 들어, 81,803-105,863과 같이, 약 80,000-110,000 시간당 제곱미터당 리터(Litres/m2/hour)일 수 있다. 연속 흐름 반응기의 선택된 거리에 따른 시약들의 플럭스 또는 요오드화 반응과 연관된 (시약들의) 플럭스는 예를 들어, 3,056-18,335와 같이, 3,000-19,000 시간당 제곱미터당 리터(Litres/m2/hour)일 수 있다. 요오드화 반응의 수율은 예를 들어 적어도 약 85% 일 수 있다. 연속 흐름 반응기의 선택된 거리에 따른 시약들의 플럭스 또는 아실화 반응과 연관된 (시약들의) 플럭스는 예를 들어, 3,056-18,335와 같이, 3,000-19,000 시간당 제곱미터당 리터(Litres/m2/hour)일 수 있다. 아실화 반응의 수율은 예를 들어 적어도 약 74% 일 수 있다. 연속 흐름 반응기의 선택된 거리에 따른 시약들의 플럭스 또는 가수분해 반응과 연관된 (시약들의) 플럭스는 예를 들어, 3,056-6,112와 같이, 3,000-7,000 시간당 제곱미터당 리터(Litres/m2/hour)일 수 있다. 가수분해 반응의 수율은 예를 들어 적어도 약 97% 일 수 있다.
상기 제조방법은 하나 이상의 하기 화학 반응을 포함할 수 있다: (i) 친핵성 아실 치환; (ii) 니트로기의 환원; (iii) 할로겐화; (iv) 아실화; (v) 에스테르화; 및 (vi) 가수분해.
또한, 상기 친핵성 아실 치환은 하나 이상의 하기 반응을 포함할 수 있다: (a) 할라이드를 위한 알코올 관능기의 치환; (b) 아민 관능기를 위한 할라이드의 치환; 및 (c) 아미드화. 상기 니트로기의 환원은 니트로기의 수소화를 포함할 수 있다. 상기 할로겐화는 요오드화를 포함할 수 있다. 상기 가수분해는 선택적 가수분해를 포함할 수 있다. 이러한 선택적 가수분해는 반응 화합물의 특정 관능기만을 가수분해하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 선택적 가수분해는 특정 반응 조건에서, 다른 기들에 대한 특정 관능기의 고유의 반응성으로 인하여, 보호기의 사용으로 인하여, 관능기의 활성화로 인하여, 또는 다른 적절한 수단에 의하여 발생할 수 있다.
각각의 반응은 이종의(heterogeneous) 혹은 동종의(homogeneous) 환경에서 수행될 수 있다. 하나 이상의 연속 흐름 반응기는 이종의 및/또는 동종의 환경에서 반응을 수행하도록 적합하게 될 수 있다. 특히, 하나 이상의 연속 흐름 반응기는 이종의 및/또는 동종의 반응을 수행하도록 적합하게 될 수 있다. 예를 들어, 연속 흐름 반응기는 하나 이상의 촉매를 그 안에(예를 들어 반응기의 보어(bores) 내에) 포함할 수 있다. 상기 촉매는 반응물들, 시약들, 및/또는 용매들에 대하여 동종이거나 이종일 수 있다.
상기 제조방법은 (i) 도 1에 도시된 화학식 III, IV, V 및/또는 VI의 화합물 중 어느 하나를 제조하거나; 또는 (ii) 도 2에 도시된 화학식 IX, X, XI, XII의 화합물 및/또는 이오파미돌 중 어느 하나를 제조하거나; 또는 (iii) 이오딕사놀을 제조하는 다단계 화학 합성을 포함할 수 있다.
상기 제조방법은 하기 일련의 화학 반응을 포함할 수 있다: (i) 아미드화, 수소화를 통한 니트로기의 환원, 요오드화, 아실화 및 선택적 가수분해; 또는 (ii) 수소화를 통한 니트로기의 환원, 요오드화, 친핵성 아실 치환 및 아실화.
상기 중간체 화합물은 가장 바람직하게는 5-아세트아미도-N1,N3-비스(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드(화학식 VI의 화합물) 또는 화학식 XII의 화합물이다. 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물은 비이온성 조영제인 이오헥솔, 이오딕사놀 또는 이오파미돌 중 어느 하나를 제조하기 위하여 추가로 반응될 수 있다. 바람직하게는, 비이온성 조영제는 이오헥솔, 이오딕사놀 또는 이오파미돌이다.
바람직하게는, 상기 비이온성 조영제는 이오헥솔 또는 이오딕사놀이고, 상기 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물은 도 1에 도시된 바와 같은 화학식 II, III, IV, V 및/또는 VI의 화합물이다. 가장 바람직하게는, 상기 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물은 도 1에 도시된 화합물 VI이다. 바람직하게는, 상기 비이온성 조영제는 이오파미돌이고, 상기 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물은 도 2에 도시된 바와 같은 화학식 VIII, IX, X, XI 및/또는 XII의 화합물이다. 더욱 바람직하게는, 상기 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물은 도 2에 도시된 화합물 XII이다.
상기 제조방법은, 상기한 바와 같이 사용될 수 있는, 통상의 교반 탱크 반응기(CSTRs) 또는 다른 홀딩 탱크의 사용을 필요로 하거나 또는 필요로 하지 않을 수 있다.
추가적으로, 각 반응기의 생성물에서, 각각의 중간체의 관련 화합물에 대한 순도는 높으며, 즉 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 심지어 100%에 도달하며, 따라서 이어지는 반응에 이롭지 않을 수 있는 불순물의 축적을 회피한다는 것이 밝혀졌다.
본 발명자들은 예를 들어, 화학식 II, III, IV 및/또는 V의 중간체 화합물 중 어느 하나를 단리 또는 정제할 필요없이, (도 1에 도시된) 화학식 I의 화합물로부터 출발하여 (도 1에 도시된) 화학식 VI의 화합물을 제조하기 위하여 필요한 합성 반응의 순서 전체를 수행하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다. 또한, 화학식 VIII, IX, X 및/또는 XI의 중간체 화합물 중 어느 하나를 단리 또는 정제할 필요없이, (도 2에 도시된) 화학식 VII의 화합물로부터 출발하여 (도 2에 도시된) 화학식 XII의 화합물을 제조하기 위하여 필요한 합성 반응의 순서 전체를 수행하는 것이 가능하다.
도 1을 참조하면, 이오헥솔은 비이온성 조영제의 예이다. 이오헥솔은 도 1에 나타낸 합성 순서에 의해 제조될 수 있다. 이오헥솔의 제조에 유용한 핵심 중간체 반응물은 5-아세트아미도-N1,N3-비스(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드(도 1에서 화학식 VI의 화합물)이다. 이오헥솔은 화학식 VI의 화합물의 - 예를 들어 클로로프로판-1,2-디올을 사용한 - 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 여기에서 특허청구되는 제조방법은 화학식 VI의 화합물의 제조에 적합할 수 있다. 상기 제조방법은 다단계 화학 합성에 걸쳐 연속적이다. 상기 제조방법은 도 1의 합성 순서에서 나타나는 중간체들을 제조하는 다단계 화학 합성을 포함할 수 있다. 상기 제조방법은 화학식 I의 화합물인 5-니트로-이소프탈산 디메틸 에스테르로부터 출발하여, 이소세린올을 사용한 아미드화를 거쳐 화학식 II의 화합물을 제조한다. 이는 화학식 II의 화합물의 니트로기를 아로마틱 아민기로 환원하여 화학식 III의 화합물을 제조하는 것으로 이어진다. 이는 화학식 III의 화합물을 요오드화하여 화학식 IV의 트리요오드화된 화합물을 제조하는 것으로 이어진다. 이어서, 화학식 IV의 화합물은 아실화되어 화학식 V의 화합물로 도시된 바와 같은 아세트아미드 및/또는 테트라-아세테이트 에스테르를 제공하며, 최종적으로, 화학식 V의 화합물은 (예를 들어, 4개의 아세테이트 에스테르기의) 선택적 수소화를 거쳐 화학식 VI의 중간체를 제공하며, 이는 이오헥솔과 같은 비이온성 조영제의 제조에 유용할 수 있다. 중간체 VI는 또한 다이머성(dimeric) 비이온성 조영제인 이오딕사놀의 제조에 유용하다. 상기 다단계 화학 합성은 또한 이오파미돌과 같은 다른 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물의 제조에 적합하다. 이와 같이, 여기서 특허청구되는 제조방법은 이오파미돌과 같은 다른 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물의 제조에 적합하다. 본 발명에 따른 (여기서 논의된) 반응을 수행하기 위한 예시적인 설정을 보여주는 개요도는 도 3 내지 도 6에 나타낸다.
본 발명에 따라, CSTRs의 사용 없이 및/또는 중간체 화합물 II, III, IV 및/또는 V 중 어느 하나를 단리 또는 정제할 필요없이, 화합물 I로부터 화합물 VI까지의 도 1에 도시된 합성 순서 전체를 수행하는 것이 가능하다. 물론, 편의성을 위하여, 상기 제조방법은 상기 다단계 화학 합성의 반응 전, 반응 동안, 또는 반응 후에 수행되는 추가의 단계를 포함할 수 있다. 이러한 추가의 단계는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 제조방법이 본 명세서에서 또한 정의된 바와 같이 여전히 연속적임을 확보하도록 수행된다. 즉, 상기 제조방법은 전체 다단계 화학 합성에 걸쳐 여전히 연속적이다. 추가의 단계는 정제 또는 단리 단계를 포함할 수 있다.
도 2에서 화학식 XII의 화합물과 같이, 비이온성 조영제의 제조에 유용한 다른 중간체 화합물도 또한 여기에서 특허청구되는 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XII의 화합물은 다른 비이온성 조영제인 이오파미돌의 제조에 있어서 유용한 중간체로서 사용된다. 화학식 XII의 화합물은 상기에서 기술된 것과 다른 다단계 화학 합성을 통하여 제조될 수 있다.
화학식 XII의 화합물의 제조를 위한 화학 합성은 여기에서 특허청구되는 발명에 적합할 수 있다. 이와 같이, 제조방법은 도 2의 순서로 나타낸 중간체들을 제조하는 다단계 화학 합성을 포함할 수 있다. 상기 제조방법은 화학식 VII의 화합물의 니트로기의 환원에서 출발하여 화학식 VIII의 화합물의 아로마틱 아민을 형성할 수 있다. 이는 화학식 VIII의 화합물을 요오드화하여 화학식 IX의 화합물을 형성하는 것으로 이어질 수 있다. 화학식 IX의 화합물은 친핵성 아실 치환을 통하여 디카르복실산을 활성화시켜 화학식 X의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 화학식 X의 화합물은 아미드화 또는 두개의 순차적인 아미드화 반응을 통하여 화학식 XI의 화합물 또는 화학식 XII의 중간체 반응 화합물을 각각 제공할 수 있다. 선택적으로, 화학식 VI의 화합물의 제조를 위하여 상기에서 기술된 유사한 순서(sequence)가 화학식 XII의 화합물 또는 이오파미돌의 제조를 위해 사용될 수 있다.
물론, 본 발명에 따라, CSTRs의 사용 없이 및/또는 중간체 화합물 VIII, IX, X, XI 및/또는 XII중 어느 하나를 단리 또는 정제할 필요없이, 화학식 VII의 화합물로부터 화학식 XII의 화합물까지의 합성 순서 전체를 수행하는 것이 가능하다. 산업적인 적용을 위하여 이는 특히 관련되며, CSTRs에 대한 투자비가 매우 높고 또한 장비(equipment)와 같은 집에 대한 공장 핑거프린트(plant fingerprint to house)가 또한 매우 크기 때문이다. 물론, 편의성을 위하여, 상기 흐름 공정은 상기 다단계 화학 합성의 반응 전, 반응 동안, 또는 반응 후에 수행되는 추가의 단계를 포함할 수 있다. 이러한 추가의 단계는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 제조방법이 본 명세서에서 또한 정의된 바와 같이 여전히 연속적임을 확보하도록 수행된다. 즉, 상기 제조방법은 전체 다단계 화학 합성에 걸쳐 여전히 연속적이다. 추가의 단계는 정제 또는 단리 단계를 포함할 수 있다.
상기한 바와 같이, 파이프 반응기와 같은 연속 흐름 반응기에서 이러한 연속적인 제조방법을 수행하는 장점은 용매의 용적을 CSTRs에서 사용되는 것에 비해 현저하게 감소시킨다는 것이다. 이는 또한 이어지는 폐액의 감소로 이어지며, 이들 제조방법을 더욱 환경친화적이게 한다.
상기 제조방법에서 사용되는 용매는 통상의 유기 용매, 수성 용매, 수계 용매(aqueous based solvents), 물 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 임의의 양립가능한 용매 또는 용매 시스템도 사용될 수 있다. 사용되는 용매 시스템은 콜로이드성 현탁액 또는 에멀젼을 포함할 수 있다. 사용되는 용매 시스템은 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 용매 시스템은 수-혼화성 유기 용매 및 물의 혼합물을 포함할 수 있다. 이들은 또한 물과 접촉하고 있거나 또는 물과 접촉하고 있지 않은 수-비혼화성 유기용매를 포함할 수 있다. 상기에서 열거된 용매들의 임의의 특정 조합도 사용될 수 있다. 모든 반응이 동일한 용매 또는 용매 시스템에서 최적화되어 수행되지 않을 수 있으며, 필요할 경우, 용매/용매 조성의 조정 또는 용매 교환이 연속적인 방법으로 - 예를 들어 중간체를 단리 또는 정제할 필요없이 - 수행될 수 있다.
각각의 개별 반응 단계의 반응 속도, 파이프 반응기 각각을 통한 플럭스/흐름 속도 및 용매 변경의 속도, 온도 및 압력은, 다단계 화학 합성 제조방법의 전체를 통한 흐름이 중간체 단계에서 홀딩 탱크의 사용을 필요로 하지 않도록, 조절될 수 있다. 상기에서 설명한 바와 같이, 특정 상황하에서 홀딩 탱크가 사용될 수 있으나, 이들의 사용은, 예를 들어 상기한 바와 같이, 전체적으로 제조방법의 효율성에 큰 영향을 주지 않는 방법으로만 사용될 수 있다. 하나 이상의 연속 흐름 반응기의 생성물은, 중간체, 반응물, 불순물 및 용매 등에 대한 조성이 최적의 반응 조건을 가능하게 하도록 이어지는 단계로 공급하기에 적합한 방법으로, 신중하게 조절된다.
추가적으로, 각 반응기의 생성물에서, 각각의 중간체의 관련 화합물에 대한 순도는 높으며, 즉 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 심지어 100%에 도달하며, 따라서 이어지는 반응에 이롭지 않을 수 있는 불순물의 축적을 회피한다는 것이 밝혀졌다.
연속 흐름 반응기의 조건은 광범위한 범위로 변화될 수 있다. 특히, 상기 조건은 동종의 반응 조건으로부터 이종의 조건에 이르기까지 변화될 수 있다. 예를 들어, 이종 반응은 니트로기의 환원 반응에서 사용될 수 있다. 니트로기가 환원되는 (예를 들어, 화학식 II의 화합물로부터 화학식 III의 화합물의 아로마틱 아민을 제조하는) 반응의 경우, 파이프 반응기일 수 있는 연속 흐름 반응기는 이종의 촉매로 채워질 수 있다. 반응이 니트로기의 수소화일 때, 이종의 촉매는 예를 들어 카본 상의 팔라듐일 수 있다.
다단계 화학 합성 내 몇가지 반응이 2-용매 시스템에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 예를 들어 화학식 V 및 VI의 화합물을 각각 제조하기 위하여 수행되는 아실화 및 가수분해 단계는 2-용매 시스템에서 수행될 수 있다. 또한, 이어지는 화학 반응에 대하여 또는 최종 생성물의 순도에 대하여 이롭지 않을 수 있는 불순물, 과잉의 시약 또는 다른 원하지 않는 물질을 제거하기 위하여 연속적인 용매 추출/세척 단계가 적용될 수 있다. 각각의 반응기의 압력은 대기압 또는 대기압 이상일 수 있으며, 온도는 주위 온도부터 100℃ 이상까지 변화될 수 있다. 물론, 어떤 상황에서, 온도를 주위 온도 아래 혹은 심지어 0℃ 아래로 조절하는 것을 필요로 할 수 있다.
최종 생성물의 정제, 단리 및 건조는 또한, 그렇게 하는 것이 소망될 경우, 연속적인 결정화, 여과 및 건조 공정을 사용하여 연속적인 방법으로 수행될 수 있다.
하기에 기술되는 실시예는 실험실/파일롯트 규모의 실험으로부터 취한 것이다. 따라서, 논의되는 값 및 범위가 상업적 목적으로 규모 증대될(scaled up) 수 있다는 것이 이해될 것이다.
하기에 주어지는 흐름 속도는 연속 흐름 반응기의 선택된 거리에 따른 시약(들)의 흐름 또는 본 명세서에서 기술되는 특정 반응(즉, 아미드화, 수소화, 요오드화, 아실화 또는 가수분해)과 연관된 (시약들의) 흐름 속도에 관한 것이다.
실시예 1
파트 A: 연속적인 아미드화 및 수소화 (예를 들어 도 3의 장치 설정 참조)
화합물 I 및 1-아미노프로판디올을 메탄올에 용해시켰다(몰 비 1 : 2.6 : 34). 상기 용액을 플러그 흐름 반응기(직경 2.1 cm, 길이 50 cm, 120℃ 및 7.5 bar로 설정)를 통하여 9 mL min-1의 흐름 속도로 펌프하였다. 라인에서의 HPLC는 약 95%의 수율을 나타내었다. 이후, 상기 용액을 t-유닛을 통하여 통과시켰으며, 여기에서 183 mL min-1로 흐르는 수소 스트림(hydrogen stream)과 혼합된 다음, 내부 지지체 상에 0.5% Pd (팔라듐)으로 충전된 튜브-내-튜브 고정 베드 컬럼 반응기(tube-in-tube fixed bed column reactor)(스텐레스 강, 내부 직경 1.026 cm, 길이 80 cm, 120℃ 및 10 bar로 설정)으로 들어간다. 파이프 반응기를 빠져나오면, 과잉의 수소는 가스-액체 분리기에 의해 액체 스트림으로부터 제거된다.
실험실/파일롯트 규모로 파트 A(연속적인 아미드화 및 수소화)를 수행하기에 적합한 파라미터/변수의 범위는 아래와 같으며, 물론 상업적 목적을 위하여 필요할 경우 상기 범위는 규모증대될 수 있다.
· 화합물 I과 1-아미노프로판디올의 몰비: 1:2 내지 1:3
· 화합물 I과 메탄올의 몰비: 1:30 내지 1:50
· 아미드화 온도: 100 내지 130℃
· 아미드화 압력: 2 내지 10 bar
· 아미드화의 흐름 속도: 6 내지 11 mL min-1
· 수소의 흐름 속도: 170 내지 220 mL min-1
· 수소화 온도: 100 내지 130℃
· 수소화 압력: 5 내지 20 bar
파트 B: 연속적인 요오드화 (예를 들어 도 4의 장치 설정 참조)
파트 A의 스트림을 물로 희석하여 (비 1:3) 공급물 A를 얻는다.
요오드를 메탄올에 용해시켜(몰비 1 : 45) 공급물 B를 제조하고, 요오드산칼륨(potassium iodate) 및 황산을 물에 용해시켜(몰비 1 : 0.25 : 45) 공급물 C를 제조한다. 공급물 A, B 및 C를 각각 1 : 1.5 : 0.6의 비율로 연속적으로 혼합하고, 초음파 배쓰(ultrasonic bath)에서 3 mL min-1의 흐름 속도로 파이프 반응기(내부 직경 0.5 cm, 길이 150 cm, 80℃ 및 8 bar로 설정)를 통하여 펌프한다. 라인에서의 HPLC는 파이프 반응기의 단부(end)에서 85%의 수율을 나타내었다.
실험실/파일롯트 규모로 파트 B(연속적인 요오드화)를 수행하기에 적합한 파라미터/변수의 범위는 아래와 같으며, 물론 상업적 목적을 위하여 필요할 경우 상기 범위는 규모증대될 수 있다.
· 요오드와 메탄올의 몰비: 1:30 내지 1:50
· 요오드산칼륨과 황산의 몰비: 1:0.1 내지 1:1
· 요오드산칼륨과 물의 몰비: 1:30 내지 1:50
· 공급물 A와 공급물 B의 공급비: 1:1.1 내지 1:10
· 공급물 A와 공급물 C의 공급비: 1:0.5 내지 1:1.5
· 온도: 60 내지 140℃
· 압력: 5 내지 15 bar
· 흐름 속도: 1 내지 6 mL min-1
파트 C: 연속적인 아실화(예를 들어 도 5의 장치 설정 참조)
파트 B로부터의 스트림에 대하여 용매 교환을 수행하여 화합물 IV의 아세틱 안히드리드, 아세트산 및 황산 중의 용액을 얻었다(몰비 1 : 20 : 62 : 0.1). 상기 혼합물을 2.95 mL min-1의 흐름 속도로 튜브 반응기(내부 직경 0.05 cm, 길이 150 cm, 100℃ 및 1.4 bar로 설정)를 통하여 펌프하였다. 라인에서의 HPLC는 74%의 수율을 제공하였다.
실험실/파일롯트 규모로 파트 C(연속적인 아실화)를 수행하기에 적합한 파라미터/변수의 범위는 아래와 같으며, 물론 상업적 목적을 위하여 필요할 경우 상기 범위는 규모증대될 수 있다.
· 화합물 IV와 아세틱 안히드리드의 몰비: 1:6 내지 1:25
· 화합물 IV와 아세트산의 몰비: 1:50 내지 1:80
· 화합물 IV와 황산의 몰비: 1:0.05 내지 1:1
· 온도: 80 내지 130℃
· 압력: 2 내지 10 bar
· 흐름 속도: 0.01 내지 0.06 mL min-1
파트 D: 연속적인 가수분해(예를 들어 도 6의 장치 설정 참조)
파트 C로부터의 스트림에 대하여 용매 교환을 수행하여 화합물 V의 메탄올 중의 용액으로서 공급물 D를 얻었다(몰비 1 : 125). 수산화나트륨을 물에 용해시켜 공급물 E를 제조하였다(몰비 1 : 27). 공급물 D 및 E를 t-유닛에서 연속적으로 혼합하고(1 : 1의 비), 0.05 mL min-1의 흐름 속도로 파이프 반응기(내부 직경 0.05 cm, 길이 100 cm, 실온 및 대기압으로 설정)을 통하여 펌프하였다. 라인에서의 HPLC는 파이프 반응기의 단부(end)에서 97%의 수율을 나타내었다.
실험실/파일롯트 규모로 파트 D(연속적인 가수분해)를 수행하기에 적합한 파라미터/변수의 범위는 아래와 같으며, 물론 상업적 목적을 위하여 필요할 경우 상기 범위는 규모증대될 수 있다.
· 화합물 V와 메탄올의 몰비: 1:100 내지 1:150
· 수산화나트륨과 물의 몰비: 1:25 내지 1:50
· 공급물 D와 공급물 E의 공급비: 1:0.5 내지 1:2
· 온도: 22 내지 75℃
· 압력: 1 내지 10 bar
· 흐름 속도: 0.01 내지 0.2 mL min-1

Claims (40)

  1. 비이온성 조영제의 제조에 유용한 두개 이상의 중간체 화합물의 제조방법으로서,
    상기 제조방법이 두개 이상의 순차적 화학 반응을 포함하는 다단계 화학 합성을 수행하는 것을 포함하고,
    각각의 순차적 화학 반응이 두개의 중간체 화합물 중 적어도 하나의 제조로 이어지고,
    상기 두개 이상의 순차적 화학 반응이 하나 이상의 연속 흐름 반응기에서 수행되며, 여기에서 상기 두개 이상의 순차적 화학 반응 중 적어도 2개의 화학반응이 연속적으로 중단없이 수행되고,
    상기 두개 이상의 순차적 화학 반응이 하기 반응으로부터 선택되는 제조방법:
    (i) 아미드화, 수소화를 통한 니트로기의 환원, 요오드화, 아실화 및 선택적 가수분해; 또는
    (ii) 수소화를 통한 니트로기의 환원, 요오드화, 친핵성 아실 치환 및 아실화.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 연속 흐름 반응기가 파이프 반응기, 플러그 흐름 반응기, 튜브 반응기, 피스톤 흐름 반응기, 다른 상업적으로 사용가능한 연속 흐름 반응기, 또는 두개 이상의 상기 반응기의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 각각의 반응이 분리된 연속 흐름 반응기에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제조방법으로부터 얻어지는 중간체 화합물이 비이온성 조영제를 제조하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 제1 화학 반응 단계의 생성물이 제2 중간체 화합물을 제조하기 위한 제2 화학 반응 단계의 반응물로서 사용되는 제1 중간체이고, 이것이 이어지는 반응 단계에 대하여 동일한 방식으로 반복되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제조방법이, 원할 경우 상기 제조방법의 최종 중간체 화합물을 제외하고, 모든 중간체 화합물의 단리 또는 정제 없이 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 상기 중단이 단리 또는 정제 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 제조방법이 하나 이상의 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    (i) 하나 이상의 세척 단계;
    (ii) 하나 이상의 정제 단계;
    (iii) 하나 이상의 단리 단계;
    (iv) 하나 이상의 용매 변경 단계 및/또는 용매 교환 단계.
  14. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 연속 흐름 반응기 내 조건을 조절하는 것을 추가로 포함하는 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 조건을 조절하는 것이 하나 이상의 하기 조건을 조절하거나 또는 바꾸는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    (i) 하나 이상의 연속 흐름 반응기 내의 온도;
    (ii) 하나 이상의 연속 흐름 반응기 내의 압력;
    (iii) 하나 이상의 연속 흐름 반응기 내의 용매 혹은 용매 시스템;
    (iv) 하나 이상의 연속 흐름 반응기 내의 흐름 속도(들).
    (v) 하나 이상의 연속 흐름 반응기에 들어가는 공급물 내의 반응물의 농도.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 하나 이상의 연속 흐름 반응기를 통한 시약들의 흐름 속도가, 수행되는 화학 반응에 따라, 조절되거나, 바뀌거나, 또는 조정되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 시약들의 흐름 속도가 하나 이상의 연속 흐름 반응기의 하나 이상의 선택된 거리를 따라 상이하고, 선택적으로 상기 하나 이상의 선택된 거리가 중첩되지 않는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제14항 또는 제15항에 있어서, 화학 반응 단계와 연관된 상기 시약들의 흐름 속도가 이어지는 화학 반응 단계와 연관된 흐름 속도에 영향을 주는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제14항 또는 제15항에 있어서, 시약들이 상기 하나 이상의 연속 흐름 반응기의 선택된 거리를 따라 상이한 흐름 속도로 이동하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 하나 이상의 연속 흐름 반응기를 통한 시약들의 흐름 속도가 펌프, 인접한 흐름 메터 및 조절 밸브를 사용하여 조절되거나, 조정되거나 또는 바뀌는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 제조방법이 하나 이상의 하기 화학 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    (i) 친핵성 아실 치환;
    (ii) 니트로기의 환원;
    (iii) 할로겐화;
    (iv) 아실화;
    (v) 에스테르화;
    (vi) 가수분해.
  22. 제21항에 있어서, 하나 이상의 하기 반응을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    (i) 상기 친핵성 아실 치환이 하나 이상의 하기 반응을 포함하고:
    (a) 할라이드를 위한 알코올 관능기의 치환;
    (b) 아민 관능기를 위한 할라이드의 치환;
    (c) 아미드화;
    (ii) 상기 니트로기의 환원이 니트로기의 수소화를 포함하고;
    (iii) 상기 할로겐화가 요오드화를 포함하고;
    (iv) 상기 가수분해가 선택적 가수분해를 포함한다.
  23. 제1항에 있어서, 상기 제조방법이
    (i) 화학식 III, IV, V 및/또는 VI의 화합물 중 어느 하나를 제조하거나; 또는
    <화학식 III>
    Figure 112020002763004-pct00007

    <화학식 IV>
    Figure 112020002763004-pct00008

    <화학식 V>
    Figure 112020002763004-pct00009

    <화학식 VI>
    Figure 112020002763004-pct00010

    (ii) 화학식 IX, X, XI, XII의 화합물 및/또는 이오파미돌 중 어느 하나를 제조하거나; 또는
    <화학식 IX>
    Figure 112020002763004-pct00011

    <화학식 X>
    Figure 112020002763004-pct00012

    <화학식 XI>
    Figure 112020002763004-pct00013

    <화학식 XII>
    Figure 112020002763004-pct00014

    (iii) 이오딕사놀을 제조하는
    일련의 화학 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  24. 삭제
  25. 제22항에 있어서, 상기 아미드화 반응의 수율이 적어도 95%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  26. 제22항에 있어서, 상기 요오드화 반응의 수율이 적어도 85%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  27. 제22항에 있어서, 상기 아실화 반응의 수율이 적어도 74%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  28. 제22항에 있어서, 상기 가수분해 반응의 수율이 적어도 97%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  29. 제1항에 있어서, 상기 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물이 화학식 VI의 화합물 또는 화학식 XII의 화합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112020002763004-pct00015

    <화학식 XII>
    Figure 112020002763004-pct00016
  30. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 연속 흐름 반응기가 하나 이상의 정적인 혼합 장치를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  31. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 연속 흐름 반응기가 유리, 실리콘 카바이드, 스텐레스 강 및/또는 하나 이상의 고성능 합금을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  32. 제1항에 있어서, 상기 제조방법이 통상의 교반 탱크 반응기(CSTRs) 또는 다른 홀딩 탱크의 사용을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  33. 제1항에 있어서, 상기 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물이 다음 비이온성 조영제: 이오헥솔, 이오딕사놀 및 이오파미돌 중 어느 하나를 제조하기 위하여 추가로 반응되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  34. 제1항에 있어서, 상기 비이온성 조영제가 이오헥솔, 이오딕사놀 또는 이오파미돌인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  35. 제1항에 있어서, 상기 비이온성 조영제가 이오헥솔 또는 이오딕사놀이고, 상기 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물이 화학식 II, III, IV, V 및 VI의 화합물 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
    <화학식 II>
    Figure 112020002763004-pct00017

    <화학식 III>
    Figure 112020002763004-pct00018

    <화학식 IV>
    Figure 112020002763004-pct00019

    <화학식 V>
    Figure 112020002763004-pct00020

    <화학식 VI>
    Figure 112020002763004-pct00021
  36. 제35항에 있어서, 상기 중간체 화합물이 화합물 VI인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  37. 제1항에 있어서, 상기 비이온성 조영제가 이오파미돌이고, 상기 비이온성 조영제의 제조에 유용한 중간체 화합물이 화학식 VIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
    <화학식 VIII>
    Figure 112020002763004-pct00022

    <화학식 IX>
    Figure 112020002763004-pct00023

    <화학식 X>
    Figure 112020002763004-pct00024

    <화학식 XI>
    Figure 112020002763004-pct00025

    <화학식 XII>
    Figure 112020002763004-pct00026
  38. 제37항에 있어서, 상기 중간체 화합물이 화합물 XII인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  39. 제1항에 있어서, 각각의 반응이 이종의 또는 동종의 환경에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  40. 삭제
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