CN113968826A - 碘克沙醇的杂质f和杂质g的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种碘克沙醇的杂质F和杂质G的制备方法以5‑硝基间苯二甲酸二甲酯为起始原料，经过缩合、还原、乙酰化、水解、双聚、碘化、缩合生成碘克沙醇杂质F；碘克沙醇杂质F后经乙酰化、水解反应生成碘克沙醇杂质G；本发明碘克沙醇杂质F和G，在碘克沙醇原料药和制剂稳定性放样过程中易降解产生且制备纯化分离困难，对原料药质量和药效有较大影响；目前现有技术中无碘克沙醇杂质F和杂质G相关制备方法，本发明将会填补碘克沙醇杂质F和杂质G在制备方法上的空白。

Description

碘克沙醇的杂质F和杂质G的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种碘克沙醇的杂质F和杂质G的制备方法。
背景技术
造影剂碘克沙醇(式VII)药典中对于杂质F和杂质G作出了明确要求，由于碘克沙醇杂质F和杂质G理化性质与碘克沙醇极其相似，且两个杂质在碘克沙醇原料药和制剂稳定性放样过程中容易降解产生，对碘克沙醇产品质量和药效有很大影响。所以对于碘克沙醇杂质F和杂质G的制备和研究是碘克沙醇(式VII)质量研究中必不可少的。另外，目前还未有制备碘克沙醇杂质F和杂质G的相关技术研究。
碘克沙醇杂质F具体信息如下：
名称：2-((N-(3,5-双((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘代苯基)乙酰氨基)甲基)-N6,N8-双(2,3-二羟丙基)-5,7-二碘-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6,8-二甲酰胺
分子式：C33H41I5N6O14
分子量：1380.2414
结构式：
Figure BDA0003300277440000011
碘克沙醇杂质G具体信息如下：
名称：4-乙酰基-2-((N-(3,5-双((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基)乙酰氨基)甲基)-N6,N8-双(2,3-二羟丙基)-5,7-二碘-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6,8-二甲酰胺
分子式：C35H43I5N6O15
分子量：1422.2784
结构式：
Figure BDA0003300277440000021
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种碘克沙醇杂质F和碘克沙醇杂质G的制备方法，具体涉及：
碘克沙醇杂质F：2-((N-(3,5-双((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘代苯基)乙酰氨基)甲基)-N6,N8-双(2,3-二羟丙基)-5,7-二碘-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6,8-二甲酰胺；
碘克沙醇杂质G：4-乙酰基-2-((N-(3,5-双((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基)乙酰氨基)甲基)-N6,N8-双(2,3-二羟丙基)-5,7-二碘-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6,8-二甲酰胺。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种碘克沙醇杂质F的制备方法，杂质F的化学式如下：
Figure BDA0003300277440000022
杂质F的制备方法如下：
Figure BDA0003300277440000023
杂质F的制备方法以碘克沙醇为原料，在碱性条件下，关环生成碘克沙醇杂质F；包括如下步骤：将式VII所示的化合物用氢氧化钠调pH至14.0，反应温度40～80℃，反应时间为72～144小时；得碘克沙醇杂质F。
一种碘克沙醇杂质G的制备方法，碘克沙醇杂质G的化学式如下：
Figure BDA0003300277440000031
杂质G的制备方法如下：
Figure BDA0003300277440000032
杂质G的制备方法以碘克沙醇为原料，在碱性条件下，关环生成碘克沙醇杂质F，再经乙酰化，水解生成碘克沙醇杂质G；包括如下步骤：
1)将式VII所示的化合物用氢氧化钠调pH至14.0，反应温度40℃～80℃，反应时间为72～144小时；得碘克沙醇杂质F的反应液；
2)由步骤1)得到的碘克沙醇杂质F反应液，与乙酰化试剂反应，冰浴反应2-6小时，用氢氧化钠调pH至碱性，1～2小时后再用盐酸调pH至酸性，生成目标产物碘克沙醇杂质G反应液。
本发明提供了一套的制备碘克沙醇杂质F和杂质G的方法：
Figure BDA0003300277440000041
其具体步骤为：
1)以(式I)为起始原料，与氨基甘油反应，得5-硝基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式II)。
2)由步骤1)得到的式II在钯碳催化下，得5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式III)。
3)由步骤2)得到的式III在酸性环境下，与乙酰化试剂在加热条件下反应，得((5-乙酰氨基间苯二甲酰基)双(氮杂二基))双(3,1,2,3-三基丙烷)四乙酸酯(式IV)。
4)由步骤3)得到的式IV先在碱性环境下反应脱去羟基乙酰基保护，再在酸性条件下(pH＝5.5～6.5)析出固体得5-(乙酰氨基)-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式V)。
5)由步骤4)得到的式V在碱性条件下，与双聚试剂环氧氯丙烷反应，得5,5′-[(2-羟基-1,3-丙二基)双(乙酰基亚氨基)]双[N,N′-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺](式VI)。
6)由步骤5)得到的式VI在酸性条件下，与碘/碘酸钾反应结束后，用氢氧化钠调pH至弱酸性，得碘克沙醇(式VII)。
7)由步骤6)得到的式VII所示的中间体，溶于1mol/L氢氧化钠溶液中，反应液在50～60℃下反应时间96～120小时，得2-((N-(3,5-双((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘代苯基)乙酰氨基)甲基)-N6,N8-双(2,3-二羟丙基)-5,7-二碘-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6,8-二甲酰胺(碘克沙醇杂质F)。
8)由步骤7)得到的固体碘克沙醇杂质F，与DMAC和乙腈搅拌溶解，10～20分钟后冰浴控温，滴加乙酰氯，反应3～4小时后，应3h后加入10mol/L氢氧化钠调至pH至14.0，1小时后用2mol/L盐酸调pH至3.0～4.0，得4-乙酰基-2-((N-(3,5-双((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基)乙酰氨基)甲基)-N6,N8-双(2,3-二羟丙基)-5,7-二碘-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6,8-二甲酰胺(碘克沙醇杂质G)。
本专利的内容中所涉及的原料：
(式I)指5-硝基间苯二甲酸二甲酯；
中间体(式II)指5-硝基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺；
中间体(式III)指5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺；
中间体(式IV)指((5-乙酰氨基间苯二甲酰基)双(氮杂二基))双(3,1,2,3-三基丙烷)四乙酸酯；
中间体(式V)指5-(乙酰氨基)-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺；
中间体(式VI)指5,5′-[(2-羟基-1,3-丙二基)双(乙酰基亚氨基)]双[N,N′-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺]。
中间体(式VII)指碘克沙醇。
本发明的优点在于：本发明碘克沙醇杂质F和杂质G，在碘克沙醇原料药和制剂稳定性放样过程中易降解产生且制备纯化分离困难，对原料药质量和药效有较大影响；目前现有技术中无碘克沙醇杂质F和杂质G相关制备方法，本发明将会填补该杂质在制备方法上的空白。
本发明提供了一套高效合成碘克沙醇杂质F和杂质G的方法，方便对碘克沙醇杂质F和杂质G的性质做进一步研究，最终对碘克沙醇的合成工艺进一步改进和优选，提高碘克沙醇的合成收率及纯度，降低合成杂质及三废的生成。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的描述。
实施例1：2-((N-(3,5-双((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘代苯基)乙酰氨基)甲基)-N6,N8-双(2,3-二羟丙基)-5,7-二碘-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6,8-二甲酰胺(碘克沙醇杂质F)的制备和分离纯化。
1)将5-硝基间苯二甲酸二甲酯(50g)、氨基甘油(40g)、无水甲醇(40g)加入到500mL三口玻璃瓶中，搅拌15分钟。反应液温度控制在20℃～30℃，缓慢加入甲醇钠甲醇溶液(4g)。升温反应液温度控制在30℃～40℃，搅拌反应3～4小时。反应结束后，反应液降温至15℃～25℃，控制反应液温度30℃以下加入冰醋酸至pH＝5.0～5.5后结束。得5-硝基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺反应液(式II)，用于下步工序生产。
2)将上步5-硝基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺反应液(式II)反应液加入到2L氢化反应釜中，用甲醇(5mL)将钯碳(1.5g)搅拌均匀，加入氢化反应釜内，开启搅拌，加热反应液内温20℃～60℃，反应4～5小时。将反应液通过压滤器压滤至物料储罐，得5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺反应液(式III)，用于下步工序生产。
3)将上步所得5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺反应液(式III)反应液、乙酸酐(250g)加入到2L反应瓶中，搅拌溶解。将反应液温度控制在65℃～72℃，滴加硫酸(3.6g)。将反应液内温控制在70℃～80℃，反应3-4小时。反应结束后，减压蒸出乙酸酐和冰醋酸。向反应体系加纯化水(240mL)，加热溶解，得((5-乙酰氨基间苯二甲酰基)双(氮杂二基))双(3,1,2,3-三基丙烷)四乙酸酯反应液(式IV)。
4)将上步所得((5-乙酰氨基间苯二甲酰基)双(氮杂二基))双(3,1,2,3-三基丙烷)四乙酸酯反应液(式IV)反应液加入到2L反应瓶中，反应液温度控制至30℃～50℃。滴加氢氧化钠水溶液，调节pH＝9.0～11.0。反应结束后，将反应液转移至粗品结晶釜中，控制温度不超过30℃，滴加盐酸调节料液pH＝5.5～6.5。将反应液降温至10℃以下，析晶14～15小时。抽滤，得5-(乙酰氨基)-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式V)。
5)将纯化水(60mL)、氢氧化钾(24g)加入到500mL三口烧瓶中中，搅拌澄清，反应液温度控制至20℃～30℃。将上步所得5-(乙酰氨基)-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式V)加入到反应瓶中，搅拌澄清后加入硼酸(18g)。将环氧氯丙烷(7.35g)加入到反应釜中，反应液温度控制至10℃～15℃，反应28～34小时，反应结束后用硫酸调节反应溶液pH至1.0～3.0得5,5′-[(2-羟基-1,3-丙二基)双(乙酰基亚氨基)]双[N,N′-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺](式VI)反应液用于下步反应。
6)将甲醇(195g)、饮用水(3mL)加入到1L碘化专用反应釜中，搅拌均匀。将碘(67.5g)、碘酸钾(27.5g)加入到碘化反应瓶中，反应液温度控制在75℃～85℃，反应1～2小时。将反应液降温至55℃～60℃，加入50％硫酸水溶液(28g)，搅拌均匀，得碘液。将上步所得中间体5(式VI)反应液加入碘化反应釜中，反应液温度控制在75℃～80℃，反应8～9小时。反应结束后，控制反应液温度40℃以下减压蒸出甲醇。用硫酸调节反应液pH至5.5～6.5,得碘克沙醇反应液(式VII)，用于下步工序。
7)将上步所得碘克沙醇反应液，1mol/L的氢氧化钠水溶液(500mL)加入到1L反应瓶里面,反应液温度控制在50℃～60℃，反应96～120小时。抽滤。产物滤液通过C18硅胶柱进行进行三氟乙酸体系一次纯化，三氟乙酸体系中，流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：0.05％三氟乙酸乙腈溶液，梯度斜率为0.25％，液相收集主成分，将收集液进行二次上样，利用2倍柱体积20mmol/L乙酸铵水溶液脱去样品中三氟乙酸，利用甲醇：水＝4:1洗脱液洗脱，收集产物洗脱液；
40℃减压浓缩干合计得碘克沙醇杂质F(35.20g)，HPLC纯度99.42％，总摩尔收率12.19％。
实施例2：4-乙酰基-2-((N-(3,5-双((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基)乙酰氨基)甲基)-N6,N8-双(2,3-二羟丙基)-5,7-二碘-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6,8-二甲酰胺(碘克沙醇杂质G)的制备和分离纯化。
1)将5-硝基间苯二甲酸二甲酯(90g)、氨基甘油(72g)、无水甲醇(72g)加入到1000mL三口玻璃瓶中，搅拌15分钟。反应液温度控制在20℃～30℃，缓慢加入甲醇钠甲醇溶液(7.2g)。升温反应液温度控制在30℃～40℃，搅拌反应3～4小时。反应结束后，反应液降温至15℃～25℃，控制反应液温度30℃以下加入冰醋酸至pH＝5.0～5.5后结束。得5-硝基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺反应液(式II)，用于下步工序生产。
2)将上步5-硝基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺反应液(式II)反应液加入到2L氢化反应釜中，用甲醇(10mL)将钯碳(2.7g)搅拌均匀，加入氢化反应釜内，开启搅拌，加热反应液内温20℃～60℃，反应4～5小时。将反应液通过压滤器压滤至物料储罐，得5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺反应液(式III)，用于下步工序生产。
3)将上步所得5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺反应液(式III)反应液、乙酸酐(450g)加入到3L反应瓶中，搅拌溶解。将反应液温度控制在65℃～72℃，滴加硫酸(6.5g)。将反应液内温控制在70℃～80℃，反应3-4小时。反应结束后，减压蒸出乙酸酐和冰醋酸。向反应体系加纯化水(440mL)，加热溶解，得((5-乙酰氨基间苯二甲酰基)双(氮杂二基))双(3,1,2,3-三基丙烷)四乙酸酯反应液(式IV)。
4)将上步所得((5-乙酰氨基间苯二甲酰基)双(氮杂二基))双(3,1,2,3-三基丙烷)四乙酸酯反应液(式IV)反应液加入到3L反应瓶中，反应液温度控制至30℃～50℃。滴加氢氧化钠水溶液，调节pH＝9.0～11.0。反应结束后，将反应液转移至粗品结晶釜中，控制温度不超过30℃，滴加盐酸调节料液pH＝5.5～6.5。将反应液降温至10℃以下，析晶14～15小时。抽滤，得5-(乙酰氨基)-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式V)。
5)将纯化水(108mL)、氢氧化钾(43.2g)加入到900mL三口烧瓶中中，搅拌澄清，反应液温度控制至20℃～30℃。将上步所得5-(乙酰氨基)-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(式V)加入到反应瓶中，搅拌澄清后加入硼酸(32.4g)。将环氧氯丙烷(13.23g)加入到反应釜中，反应液温度控制至10℃～15℃，反应28～34小时，反应结束后用硫酸调节反应溶液pH至1.0～3.0得5,5′-[(2-羟基-1,3-丙二基)双(乙酰基亚氨基)]双[N,N′-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺](式VI)反应液用于下步反应。
6)将甲醇(195g)、饮用水(3mL)加入到1L碘化专用反应釜中，搅拌均匀。将碘(122g)、碘酸钾(49.5g)加入到碘化反应瓶中，反应液温度控制在75℃～85℃，反应1～2小时。将反应液降温至55℃～60℃，加入50％硫酸水溶液(42g)，搅拌均匀，得碘液。将上步所得中间体5(式VI)反应液加入碘化反应釜中，反应液温度控制在75℃～80℃，反应8～9小时。反应结束后，控制反应液温度40℃以下减压蒸出甲醇。用硫酸调节反应液pH至5.5～6.5,得碘克沙醇反应液(式VII)，用于下步工序。
7)将上步所得碘克沙醇反应液，1mol/L的氢氧化钠水溶液(900mL)加入到1L反应瓶里面，反应液温度控制在50℃～60℃，反应96～120小时。抽滤。产物滤液通过C18硅胶柱进行进行三氟乙酸体系一次纯化，三氟乙酸体系中，流动相A：0.05％三氟乙酸水，流动相B：0.05％三氟乙酸乙腈，梯度斜率为0.25％，液相收集主成分，将收集液进行二次上样，利用2倍柱体积20mmol/L乙酸铵水溶液脱去样品中三氟乙酸，利用甲醇：水＝4:1洗脱液洗脱，收集产物洗脱液；
40℃减压浓缩干合计得碘克沙醇杂质F(67.25g)，HPLC纯度99.31％。
8)取碘克沙醇杂质F(67.25g)，DMAC(100mL)，乙腈(100mL)加到2000mL反应瓶搅拌溶解，10-20分钟后冰浴控温，滴加135mL乙酰氯，反应3-4小时后，应3h后加入10mol/L氢氧化钠调至pH至14.0，1小时后用2mol/L盐酸调pH至3.0-4.0，过滤溶液。产物溶液通过反向C18硅胶柱进行甲醇/水体系一次纯化。流动相A：水，流动相B：甲醇，
浓缩干合计得碘克沙醇杂质G(64.96g)，HPLC纯度99.58％，总摩尔收率12.14％。
需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，在上述实施例的基础上所做出的任意组合或等同变换均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种碘克沙醇杂质F的制备方法，其特征在于，所述杂质F的化学式如下：
Figure FDA0003300277430000011
所述杂质F的制备方法如下：
Figure FDA0003300277430000012
2.如权利要求1所述的碘克沙醇F杂质的制备方法，其特征在于，所述的制备方法以碘克沙醇为原料，在碱性条件下，关环生成碘克沙醇杂质F；包括如下步骤：
将式VII所示的化合物用氢氧化钠调pH至14.0，反应温度40～80℃，反应时间为72～144小时；得碘克沙醇杂质F反应液。
3.如权利要求1所述的碘克沙醇杂质F的制备方法，其特征在于，所述的制备方法以5-硝基间苯二甲酸二甲酯为起始原料，经过缩合、还原、乙酰化、水解、双聚、碘化、缩合生成碘克沙醇杂质F；具体制备方法如下：
Figure FDA0003300277430000021
4.如权利要求3所述的碘克沙醇杂质F的制备方法，其特征在于，所述的制备方法如下：
1)以式I所示的5-硝基间苯二甲酸二甲酯为起始原料，与氨基甘油反应，得式II所示的中间体；
2)由步骤1)得到的式II所示的中间体溶液，钯碳催化得到式III反应液，用于下步工序生产；
3)由步骤2)得到的式III所示的中间体溶液，在酸性环境下，与乙酰化试剂反应，生成式IV所示的中间体反应液，用于下步工序生产；
4)由步骤3)得到的式IV所示的中间体溶液，在碱性环境下反应，脱去羟基上的乙酰基保护，在酸性条件下析出固体，生成式V所示的中间体；
5)由步骤4)得到的式V所示的中间体，在碱性条件下，与双聚试剂环氧氯丙烷反应，反应结束后，用硫酸调pH至酸性，生成式VI所示的中间体反应液，用于下步工序；
6)由步骤5)得到的式VI所示的中间体，在酸性条件下与碘/碘酸钾反应，反应结束后，用氢氧化钠调pH至弱酸性，得到式VII所示的中间体反应液；
7)由步骤6)得到的式VII所示的中间体，在碱性条件下，关环得碘克沙醇杂质F。
5.一种碘克沙醇杂质G的制备方法，其特征在于，所述杂质G的化学式如下：
Figure FDA0003300277430000031
所述杂质G的制备方法如下：
Figure FDA0003300277430000032
6.如权利要求5所述的碘克沙醇G杂质的制备方法，其特征在于，所述的制备方法以碘克沙醇为原料，在碱性条件下，关环生成碘克沙醇杂质F，再经乙酰化，水解生成碘克沙醇杂质G；包括如下步骤：
1)将式VII所示的化合物用氢氧化钠调pH至14.0，反应温度40℃～80℃，反应时间为72～144小时；得碘克沙醇杂质F的反应液；
2)由步骤1)得到的碘克沙醇杂质F反应液，与乙酰化试剂反应，冰浴反应2-6小时，用氢氧化钠调pH至碱性，1～2小时后再用盐酸调pH至酸性，生成目标产物碘克沙醇杂质G反应液。
7.如权利要求5所述的碘克沙醇G杂质的制备方法，其特征在于，所述的制备方法以5-硝基间苯二甲酸二甲酯为起始原料，经过缩合、还原、乙酰化、水解、双聚、碘化、缩合生成一种碘克沙醇杂质F，再经乙酰化，水解生成碘克沙醇杂质G，所述制备方法如下：
Figure FDA0003300277430000041
8.如权利要求7所述的碘克沙醇G杂质的制备方法，其特征在于，所述的制备方法如下
1)以式I所示的5-硝基间苯二甲酸二甲酯为起始原料，与氨基甘油反应，得式II所示的中间体；
2)由步骤1)得到的式II所示的中间体溶液，钯碳催化得到式III反应液，用于下步工序生产；
3)由步骤2)得到的式III所示的中间体溶液，在酸性环境下，与乙酰化试剂反应，生成式IV所示的中间体反应液，用于下步工序生产；
4)由步骤3)得到的式IV所示的中间体溶液，在碱性环境下反应，脱去羟基上的乙酰基保护，在酸性条件下析出固体，生成式V所示的中间体；
5)由步骤4)得到的式V所示的中间体，在碱性条件下，与双聚试剂环氧氯丙烷反应，反应结束后，用硫酸调pH至酸性，生成式VI所示的中间体反应液，用于下步工序；
6)由步骤5)得到的式VI所示的中间体，在酸性条件下与碘/碘酸钾反应，反应结束后，用氢氧化钠调pH至弱酸性，得到式VII所示的中间体反应液，用于下步工序；
7)由步骤6)得到的式VII所示的中间体，用氢氧化钠调pH至14.0，反应温度40～80℃，反应时间为72～144小时；得碘克沙醇杂质F的反应液；
8)由步骤7)得到的碘克沙醇杂质F的反应液与乙酰化试剂反应，在冰浴条件下反应2～6小时，再用氢氧化钠调pH至碱性，1～2小时后，再用盐酸调pH至酸性，生成目标产物碘克沙醇杂质G的反应液。
9.如权利要求8所述的碘克沙醇G杂质的制备方法，其特征在于，所述的步骤6)中，用氢氧化钠调pH至5.5～6.5。
10.如权利要求6或8所述的碘克沙醇G杂质的制备方法，其特征在于，乙酰化反应中，冰浴时间为2～3小时；氢氧化钠调pH至13.0～14.0；盐酸调节pH至3.0～4.0。
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