PT108524A - Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos - Google Patents

Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos Download PDF

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Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO, APRESENTA UM PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM OU MAIS COMPOSTOS QUÍMICOS INTERMEDIÁRIOS ÚTEIS NA PREPARAÇÃO DE AGENTES DE CONTRASTE NÃO-IÓNICOS, EM QUE O PROCESSO É REALIZADO EM MODO CONTÍNUO UTILIZANDO UM OU MAIS PROCEDIMENTOS DE FLUXO CONTÍNUO.

Description

Descrição
Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iõnieos introdução::
Os agente3 de contraste não iõnrcos são produsidos- à escala de varias toneladas pela industria farmacêutica. Os agentes da ! contraste nao-íonicos típicos compreendem o iobitridol (SP 437144, US 504 3152} .. icdixanol (SP 108638} , lohexol im \ 2.726 ,196 „ US 4 .250.113), iornêprol (SP 02 S2 81, US 43527881., iopamidol (DE 2 .547 ...789... US 4 *001,323).., iopéntól {SP 105752} ,, iopromida (DE 2.909.43 9, 08 4.3 64.921) , iotrolan (EP 3 3 4 2 6, US 4 .341756} , iôversôl í EP 83964, US 4 396598} , loxilan (WO 8700757, US 5035877) . Todos têm um anel fenilo 2,4,6 -1riodado e intermediários úteis para. T a sua preparação podem ser produzidos por processos contínuos de acordo com a presente invenção.
Tambémi ê possível produzir completamente alguns agentes de contraste nâo- iónicos por um processo cont.inuo de acordo cora a presente invenção. Estes agentes sao geraimeate utilizados em doses elevadas na clínica, em que podem ser administradas: a um paciente doses de maís de 108 ã cada vez. Por conseguinte > os invent ore s reconheceram á necessidade de processos muito eficientes capazes de produzir material de elevada qua1idade, o que por sua vez, minimiza as quantidades de impurezas que são dadas ao paciente durante cada tratamento. Para reduzir © custo do produto final, é essencial otimizar todos os passos de síntese. Mesmo uma pequena melhoria no processo pode levar a poupanças: sign if reativas numa produção em larga escala. A presente i inversão descreve processes contínuos para ut11 i cação numa síntese química de vários- passos para a produção de compostos químicos intermediários úteis na preparação de reagentes áe contraste não sónicos. A invenção refere-se ao fabrico de compostos que podem ser utilizados para a produção de agentes de contraste não-ionicos Es pec 1 £ icament e .. a, divulgação descreve um processo que permite que a síntese dos referidos compostos químicos intermediários úteis: para a produção de agentes de contraste não i cínicos seja realizada de forma continua em um ou ma is reatores de fluxo contínuo., que sào de dímen.sdes reduzidas em comparação com reatores contínuos agi fados convene i onai s: (CS TR ).sem a nec e ssí dade de isolar ou purificar qualquer um dos compostos produzido© nos passos .1 ntermedíãr ios , O pedido de Patente Europeia BP 2281804 descreve um processo para a iodação de 5-amino-E,N;-bis(2..3-di- hidrdixipropii'-xsof'fcalamida ( ABA - compost o de formula 111 da Figura 1) ou ABA---HC1 para produz i r S-amino-N , íl’ --bis (2,3 · di -hidrox.ípropiI} - 2,. 4 , e-trliodoisoftalamída (composto Zp da figura 1], utilizando os CSTR. Este processo envolve a transferÉnçia sequencial dos reagentes a partir de; um recipiente para outro numa sequência em cascata.. sem; indicaçÍ.G da. velocidade a que esta. é feita ou o tempo de retenção em. cada.....CS TR, Al ém disso , é nece s sár io quantificar o agente de iodaçào em excesso para determinar a quantidade de reagente de neutralização a adicionar antes dos passos de purifícação, que também sio realizadas em CSTRs.
Foi agora verificado que é possível realizar um processo contínuo para si.nr.et.izax' compostos químicos intermediários Citeis na preparação ãe agentes de contraste: nâo-fónicos ique utilizam um ou mais procedimentos de fluxo continuo.
Sumário da invenção:
De acordo com a presente invenção:, é a p r e s e n t a d o um processo para a preparação de um ou mais compos tos quxmi co$ intermediários úteis na préparaçao de agentes áe contraste não-íqxxxcqs, era que o processo é realizado em modo continuo utilizando um. ou ma is procedimetxtos de f luxo .......continuo,..................................................................................................................................................................................................
Descrição detalhada da invenção: O termo "compostos químicos intermediários úteis na preparação de agentes de contrasta nào-iónicos", tal como aqui util i 2 a do refere- se a compost, os qu ímic os que podem ser submetidos a reações químicas sintéticas para produzir um agente de contraste nào- ionic o,. incluindo mas não .1 imitando ã, iobàtridol, iodixanol, iohexoi, iorneprol,. iopamidol , ; ίορβηήοΐ,, iopromídaiutroian, lover sol e xoxilan. O termo ""coaipiò.stoS químicos intermediários úteis na preparação de agentes de. contraste não- ionicos" nào se ces t. i ha a incluir os r e age n tes que não sofrem reações adicionais i que auxiliam no processo sintético de preparação de agentes de contraste não ionicos, nem os reagentes que sujeitos: a reações químicas que não conduzam à produção de um agente de contraste nac-ionico. Max s e specifieamenfce, o termo........nâo se destina a cobrir os reagentes que participam em reações secruodãrias. Os compostos químicos intermediários úteis1 na preparação de agentes dei contraste não·· ionicos podem inci uir , por exemplo, os compôs tos quiraicos int erma diários da uma sèqviênci.a. die vários passos de síntese química, para a preparação de ura agente de contraste não - iónico. De preferência^, os compostos químicos .intermediários úteis na preparação de agentes de contraste ná©~ionicos compreendem: qualquer· um; dos compostos de formulas 1, II, III, IV, V e/ou VI, conforme ilustrado na f igura 1 (f i gura 1 } . Ma.is pref etenciaimenta oe compostos químicos intermediários uteis na preparação de agentes de contraste não ionicos
compreende m os compostos de formu .1 a.......111, IV, V e/ou VI
Também de preferência, os compostas químicos interraed.i.ári.os uteis na. prepar:açá.o de agentes de contraste não--ionicos i eomprtendém qualquer um dos compostos de formulas VII, VIII, IX, X, XI: e/ou XII, conforme ilustrado na W i gur á; v 2 (F í gura 2 ;) r Maia p ref e r an c i a: imen te, os compostos químicos .intermediários uteis na preparação de agentes de; contraste: nao-ionicos slo os compostos de f ormulas gerais IX, X XI e/ou.XIl. O processo para a preparação dos compostos intermediários Uteis na preparação de agentes de contraste não-ióníeos; de acordo com a presente invenção compreenda o uso de um : o u ma is proced i men tos de f luxo cont ínuo para real í z a r um p r o cess o c on t í. nu o . 0 termo procedimentos de fluxo continuo*' como aqui usado refere-se a procedimentos, por exemplo certos aparelhos e/ou certas condiçoes, necessários para permitir um £uncionamento dá síniese quinvica em modo continuo. P r o c e d i me π t o s de £ luxo cont inuo coma agu i usado não compreendem :processos tradicionais·: dé produção em continuo (por lotes} i Prefexencíalmente é -asado um reactor eoiítinuo para transportar os materiais em corrente como é do conhecimento do especialista na matéria.
Hm processo pode ser definido como continuo na medida em gua é : caracter irado pela. alimentação continua dos reagentes para o reactor com formação e saída, continuas de uma corrente de produto. O processo continuo aqui exposto pode ainda ser descrito no disposto em baixo.
Um processo continuo de acordo com a presente invenção pode ser vantajoso por variadas de ratões, incluindo, mas nao se limitando a,.......melhorar a purenae rendimento do produto e reduzir os efluentes, tornando assim o processo raais ecológico O termo "reator de fluxo continuo" é usado para referir aqueles reatores que permitem que reações químicas ocorram num fluxo contínuo. Os reatores de fluxo continuo podem também ser conhecidos como reatores tubulares contínuos. # reator de fluxo contínuo pode compreender um reator tubular, um reator pistão ou outro reator de fluxo contínuo disponível cornercíaimente, ou uma combinação de do is ou ma i s desses reatores. Reatores de fluxo contínuo ocupam consideravelmente: menos volume do que USTRs, e podem ser fei tos de qua1quer matería1 adequado compatível compreendendo vidro, Hastelloy®, carboneto de silício, aço inoxidável e/ou uma ou ma is ligas: de alto: desempenho. Quaisquer reac tores de fluxo c orne r c i a .1 m e n t. e disponíveis podem ser : utilizados para o processo, e s p> e o .·. a 1 me n t e agueles que possuem uma capacidade inerente para induzir turbu.1 sncia ao longo da direção do fluxo. O reat or de fluxo: continuo pode compreender aparelhos de mistura eotatloa,: Um reator de fluxo contínuo pode ser capaz de processar suspensões, ser submetido a temperaturas ou intervalos de temperaturas parti culares a/ou a uma certa pressão ou gama de pressões. Quando são usados mais do que um reator : de f luxo cont. ínuo ou um reactor de f luxo continuo compreendendo uma combinação de. reatores acima re£cridos, o í s} i*eatox* (es 5 de £ 1 uxo continuo podem ser ligados uns: aos: outros: de tal modo que a comunicação de fluido seja possível, ;No que respeita ao termo "1igado”: tal como aqui utilizado, deve entender·· se que os reatores de f luxo : cont ínuo não necessitam de ser 1 i gados: diretamente uns aos outros, mas sim que de existir comunicação: do fluído entre o ; s) reatores de £ I uxo continuo, Se desejado, os reatores podem estar em contacto direto. Isto quer dicer que eles: podem ser ligados diretamente : uns aos outros:, de tal modo que a comuns caça o de fluído e:possivel através dos seus canais, O processo poser levado a. cabo ao longo de uma s lut e sc1 química, de vários passos , opelonaIrnente sem interrupção da. r e feri da s i n fe e s e , O processo contínuo para a preparação de compos tos químicos intermediários úteis na preparação de agentes de contraste nãO:- iónicos pode compreender uma sintese química de vários ; passos compreendendo duas ou ma is reações sequenciais, cada reação conduzindo à produção dc um compos to químico intermediário útil na preparação de agentes de contraste não·· iónicos, O termo ”síntese química de. vá,rios passos",. tal. coíso aqui utilizado geralmente refere-sé a. um processo sintético compreendendo várias reações químicas. O termo não se destina a cobrir uma síntese em que apenas uma reação química pode ser realizada ao longo de vários passos. Uma; ou main reações do processo pode ser efetuada em um ou main reatores de. fluxo contínuo.. Todas as reações do processo; pode ser efetuada em um ou mais reatores de fluxo contínuo, Cada reação pode ser realizada ηηι$ reator de fluxo continuo separado. Qualquer composto .químico intermediário resultante do processo pode ser ut :il irado para preparar um agente de: contraste não-.fónico. O processo pode compreander preparar pel o menos dois compostos químicos intermediários uteis na preparação de agentes de contraste não tónicos em sequência. O processo pode compreender, pelo menosdois passos de reação química real 1 dados de forma continua, ura após o Out ro, Além disso., o produto do p r ime iro pass o de rea çáo química pode ser um primeiro intermediário que é utilizado como um reagente no secundo passo de reação química para produzir um segundo composto i.nterraeá láno,. sendo isto repetido do mesrao modo para todos os passos de reação subsequentes. ú processo ê preferencíalménte levado a cabo sem isolamento ou purificação de qualquer composto químico in te rmedíário, no ent. ante i sol ament o/ puri £ ic a ç ão de um ou mais compostos químicos intermediários pose ser feita, se desejado ei em particular quando o composto químico intermediário que resulta do processo (i.e. o o produto final do processo) é o composto final intermediário útil preparação de agentes de contraste não iõnicos desejado então es te : compos to pode ser i solado se dese j ado . A i tenativarauut© , quando possível ido ponto de vista da síntese quxmicaj o processo continuo pode ser continuado atê á produção do próprio agente de contraste não ionico. O processo pode compreender, peio menos,: duas reações químicas que são realiradas consecutivamente, sem interrupção, ou opdionaimente, em que interrupções podem compreender; por exemplo um passo de isolamento ou de purificaçãoi Se desejado, o processo pode incluir um ou mais passos;adicionais. Os passos adicionais podem incluir um ou mais passos de lavagem, um ou mais passos de purificação, um ou mais passos de isolamento, um ou mais: passos de permu ta de solventes., um ou ma is pass os de modificação de solvente ou suas combinações.
As condições dentro do ura ou raa.is reatores de fluxo contínuo podem ser controladas. Isto pode: ser feito, por exemplo, para permitir que uma reacçao química ou f-.ts.ica particular ocorra ou para obter a velocidade de reação desejada. Com:rolar as condições de um ou mais reatores de fluxo contínuo pode compreender o ajuste ou alteração d.e um ou mai s i dos seguintestemperaturas dentro de um ou mais reatores de fluxo contínuo, pressão dentro: de ura ou mais reatores de fluxo continuo, solventes ou sistemas de solventes no interior de um ou mais reatores de fluxo cont. Inuo, caudais no interior de um ou ma.is reatores de fluxo continuo e concentração de reagentes dentro da alimentação: que entra en ura ou mais resctores de fluxo contínuo. (Quaisquer combinações das propriedades ou parâmetros ac imã re feridos pode ser cont rol ada era um ou raai s reatores 4e fluxo continuo. Quaisquer combinações das propriedades eis parâmetros ao ima referidos pode ser controlada, eá todos os reatores de £ luxo cont. i.nuo. O caudal de reagentes através do urn ou ma.is reatores de £ I uxo contínuo: pode ser controlado, alterado oa ajustado, dependendo da reação química a ser real1nada. 0 caudal da reagentes podo sor diferente ao longo de uma ou. u'.ais distâncias selecionadas do um ou roais reatores de fluxo contínuo, opcionalmente uma. ou ira is distâncias selecionadas podem não se .sobrepor. Isto quer dicer que o caudal de reagentes pode ser diferente entre secções do um ou mais readtores de flux.© contínuo. Ô- caudal de reagentes associado a um passo de reação pode afetar o caudal do passo de reação subsequente. Os reagentes podem deslocar~ se ao longo de uma distancia selecionada do reator de fluxo eonbimio a caudais diferentes. Os caudais: dos: reagentes ao longa do tím ou mais reatores de fluxo cont ínuo podem ser cont rolados, ai ustados ou a.1t e r ada s por meio de bombas, medidores de caudais aid jacentes e válvulas de controlo
Uma alteração no caudal pode ser efecf.ua.da utilisando um ou mais tariqúè· de retenção. Considerando carito um exemplo ilustrativo, uma primeira reucçáo (escala laboratoriai}: com um dáud-al de io mL í min e uma segunda reacçao comi um caudal de S mL / min; o tanque de retenção pode sex' instalado entre os passos de reacção (&%x mais espeeifícamente entre réacfóres de fluxo continuo ou reactores} , ienquanto que a reacção um. está a alimentar o tanque de retenção a 10 ml / min, urna segunda bomfoa pode bombear á aI1mén tacão re suit an te da reacção nm: a partir do tanque de retenção a um caudal male lento de 5 mL / min. Entenda-se ; que, nestas circunstâncias, o tanque de retenção não interrompe o processo contínuo, apenas serve como um tampão para modular os caudais entre duas reaeçdes (ou mais espeeificamente entre reactores de fluro continuo ou reactores).
Os valores dos caudais e as gama s de cauda i s aqui descritos poderá ser adequados pare um determinado set-up,· por conseguinte. os valores / intervalos de fluxo correspondentes (em litros por hora por area) podem ser usado para generalizar o fluxo de reagentes para aparelhos de qualquer tamanha / dimensões. Gomo tal, os Lermos de fluxo e cauda i s: podem ser aqu .1 ut i litados indi sti.ntamente , O fluxo de reagentes ao longo de uma distância seleccionada cio reactor de fluxo coiitínuo, ou o fluxo que está associada com uma reacção da amidação pode ser por exemp.1o de : cerca de 1000- 2000, tal eorno 1:, 03 3 - i, 306, litros por metro quadrado por hora {litros / m2 / hora), 0 rendimento de. uma reacção de amidação pode preferivelmente ser de cerca de de 95% ou mais. O fluxo; de alguhS: reagentes (i.e. de hidrogénio) ao longo de uma distância se lecc ionada do reactor de fluxo contínuo ou;o fluxo (de reagentes) , que está associado com uma re a cçào : de hídrage nação pode,por.... e xemplo se r de cerca de 8 0,000-110,000, tal como 81.80:3 105.863, litros por metro quadrado por hora {litros / m2 / hora). O fluxo: de reagentes ao longo de uma distância seleccíonadá do reactor de fluxo continuo ou o fluxo (de reagentes:) que está assoc i ado a uma reacção de iodaçâo pode ser per exemplo de 3, 000 ·· 19,000 tais como 3,056 ·· 18:,335, litros por metro quadrado pop foora (litros / m2 /hora) . O rendimento de uma reacção de iodaçâo pode ser., por exemplo,:! pelo menos cerca de 85%. 0 £ luxo de reagentes ao longo de uma dl stance.a seleocionada: do reactor de fluxo contínuo ou o fluxo (de reagentes) que está associado a uma reacção de acilaça o pode ser por exemplo 3,000-19,QD0 tal como 3,056-18,335, litros por metro quadrado por hora (litros / m2 /hora) 0 rendimento de uma reacçáo de aeilação pode ser, por exemplo, pelo menos cerca de 74% . O fluxo; de reagentes ao longo de urna distância, seieceionada. do reactor de f 1 uxo contínuo ou O: f 1 uxo (de reagentes}:, : que está associada com uma reacção de hidrólise pode ser, por exemplo 3,000-7,000 tal como 3,056 -6,112, litros por metro quadrado por hora (litros / m2 / hora) . 0 rendimento de uma reacção de hidrólise pode ser, por exemplo, pelo menos cerca de 97%. O processo pode compreender uma ou maís das seguintes reações: quími cas : (i) siibsti tuição nucleofílica de aci lo, (ti) redução de um grupo nitro, (lii) halogenação, liv} acilaça©, ív) esterííicaçao e (vx) hidrólise.
Além disso, a substituição nucleorílica de acilo pode compreender ura ou maís de entre: (a) substituição de um grupo £ une 1 ona 1 álcool por um ha iogenet.o; (b) subs tituição de um hale to de uru grupo f uncional amina; e (c) amidação. A redução ; de ura grupo nitro pode compreender a hídrogenaçao! do grupo nitro. A halogenação pode compreender ; iodaçâo, A hidrólise pode compreender hídrõl ise se let iva. A h.idròl ise sei et iva pode compreender apenas a hidrólise de um grupo funcional particular do composto reagente, A hidrólise seletiva pode: ocorrer sob determinadas condições de reação devido ã reafcívidade inerente de; certos grupos funcionais em comparação com outros, devido â util.izaç;I.o de um grupo protetor, devido· â ativação de: ; um grupo funcionai, ou por quaisquer outros meios adequados. A reação pode ser levada a cabo num ambiente heterogéneo ou homogéneo. Os um ou mais reatores de fluxo coixt Inao podem ser adapt ados1 par a real irar reações num ambiente heterogéneo e/ou homogéneo. Em particular, uni ou mai s reatores de f 1 uxo coat ίπυο podem ser adaptados para realizar reações heterogéneas e/ou homogéneas, Por exemplo, os ireatores de fluxo continuo podem compreender (por exemplo;, dentro dos orifícios do reactor > um ou mais catalisadores, Os catalisadores podem ser homogéneos ou heterogeneos em relação aos reagentes e/ou solventes, 0 processo pode compreender a síntese quimica de vários passos que: (i) produz qualquer um dos compostos de formula ui. I¥, U e/ou VI, ilustrado na figura 1 (ii) produz qualquer um dos compostos de fórmula IX, X, XI, XII e/ou io.pami.doi ilustrado na figura 2; ou .....................i iii}.....produz.....iodrxanol,................................................................................................................................ O processa pode compreender a seguinte série de reações químicas: (X) ãmídáçio, redução de um grupo nitro por meio de hidrogenaçãO:, redação, acilaçáo e hidrólise seletiva; ou (II) redução de um grupo nitro por meio de hidrogenaçã©,, íodaçâo, substituição nucleõfilica do asilo e aciiaçào, O composto intermediário químico ê prefsrenGÍãimen^fce B-acecamido-Nl, N3 -hic íl, I-dihidroxlpropan-S-ii} -2,4 , S-triiodoisof talamlda (o compos to de fórmula ¥1) ou o composto: de fórmula XII. 0 composto químico intermediário util na preparação de agentes de contraste uâc-ionieos pode ser feito reagir adícionalmante para preparar qualquer um idos agentes de contraste não - íónicos iohexol, iodíxanol ou iopamidoi, Preferencialmente, o agente de contraste não-iónico é iohexol, iodixanol ou iopamidoi.
Preíarencia1mente, o agente de contraste não-i ónico é iohexol ou iõdíxanol e os compostos quimíços
intermediários úteis na produção de agentes: de contraste nâo iõni cos ; são os compostos de fórmula II , 111, IV, V e./ou VI, conforme ilustrado na figura i.
Pré: f erenc ia Imen t e, o compos to in te rmediãrio útil na produção de agentes de contraste não rõnicos ê o composto Vi representado na figura 1. Preferencialmente, o agente de contraste náo-iónico ê o iopamidoi e os compostos químicos intermediários: uteís na produção de agentes de contraste não fónicos sào os compos tos de fórmula VIII , IX, X, XX; e/ou XII, como ilustrado na figura 2,
Preferenci a 1 men te, o compo sto inte ;rmediá rio útil na produção de agentes de contraste náo iónicos é o composto XII ilustrado na figura 2. Q processo pode cm nâo requerer a u ti lis aça o de reatores contínuos agitados convene ionais (CSTR} ou outros tanques d® retenção que podem ser utilizados corno acima descri.to. ,
Além disso, verificou-se que na. saída de cada reator, o grau de pureza, no que d.iz respeito aos compostos re 1 a c i onados,. de cada Intermediário é e. 1 evado, isto é superior a 80%, p r e fere n c i a 1 men t e superior a 9 0 %,. ma is prererencialmente pode até atingir 100%, evitando assim a acumulação de impurezas que poderiam ser prejudiciais para a reação subsequente,
Veri ficou-se, por exemplo, que ê põssivel realizar a totalidade dá sequência de reações sintéticas necessárias para produzir o composto de formula vi (ilustrado ria Figura 1), a partír do composto de fórmula I (ilustrado na Figura 1) sem a necessidade de isolar ou purificar qualquer um i dos compostos intermediários de formulas II, UI:, IV e/ou: V.: Também & possível realizar a totalidade da sequência de reações sintéticas necessárias para produzir o çomposto de fórmula XI1, íilustrado na Fíourai 2} , a partir do composto de fórmula VII {ilustrado na Figura 2}, sem a necessidade áe isolar ou purificar qualquer um dos compostos Intermediários de fórmulas VIII, IX, x e/ou XI,
Referente â Figura 1, o iohexol é um exemplo de um agente de contraste não lónico. Pode ser produzido pela sequência de síntese mostrada na Figura 1 {.Fig. 1.) . Um reagente intermediário chave titi 1 na produção de iohexol é o 5 - a e e t ami do -dl 1,13 -bis í 1, 3 - d ih i dr ox 1 p r opan2 - i 1.} - 2,4,6 - trliodoísoftálámida (o composto de fórmula VI, na Fig 1,} , O iohexol pode ser preparado por alquilaçào - por exemplo,, com cloroprópah-l, 2-di.òl - do composto de formula VI, O pro cess o present eme n te re i vi ndrcado pode ser adequado para a preparação do composto de fórmula VI, O processo é contirUõ ao; longo de um processo de síntese química de vários pass os. 0 processo pode compreender a. síntese química de ;variós passos que produz os intermediários apresentados: na sequência de síntese na Fíg. l.> 0 processo pode come par com és ter díme t ili co do ac ido 5- nit ro, isottáiico, o composto de fórmula I, o qual por meio de amidação com isosserínol, produz o composto de formula II, Isto pode ser seguido por redução do grupo nitro do composto: de fórmula II a um grupo anilina para produzir o composto de formula III. Isto pode ser seguido pela iodação do ; composto de formula III. para produzir o composto triodinado de fórmula IV„ O campos to de fórmula IV pode, por sua vez, ser submetido â acilaçâo para se obter a aeetamida e/ou és-ta r de tetra-etilo, tal como representado: pelo compos-to de fórmula Ϋ, e finalmente, o composto dei fórmula V pode ser submetido a bidrólíse select iva (por exemplo * de quatro acetato grupos éster) para dar o intermediárió do composto VI, o qual pode ser útil na preparação de agentes de contraste não-iónicos, tais como io.hex.oi. Intermediário VI também ê útil no fabrico de iodixanol, um agente de contraste náo-iónico dimér.i.co.. A síntese química de vários passos acima mencionada também ê adequada para a preparação de compostos químicos intermediarios úteis na preparação de outros agentes de contraste não ·· iór.icos, tais como o lopámidol. Como tal, o processo presentiments reivindicado ê adequado ; para a preparação de compostos químicos í. n t e r me d i â r i o s úteis na preparação de outros agentes de cont rasfe náo - icnicos.. tãíis""como o i opamidol.
Esquemas:; mostrando exemplos de instalações para levar a cabo as ; reád.ç&idS (aqui descritas) de acordo com a presente invenção são a p r e s e. n t a d o s nas figuras 1 a 4 *. Ξ possível, de acordo com- a presente invenção., realisar a totalidade da sequência de síntese repre sent ado na figura I, a partir do composto I para o composto VI, sem o uso de CSTR e/ou sem a necessidade de isolar e/ou purificar qualquer um dos compostos intermediários II, III, IV e/ou V. Por conveniência, © processo pode conter passos adicionais realisados dentro do sistema de reatores de fluxo continuo, antes, durante ou depois de uma reação da referida síntese de vários passos químicos. Estes passos adicionais são realizados dc modo a assegurar que. o processo coaio aqui definido se mantêm contínuo, tal corno aqui descrito. Isto quer direr que o processo contínua a ser contínuo sobre toda a síntese química vários passos.
Os passos ; adicionais podem Compreender passos de ......iso lamer, to ou purif icaç ào....................................................................................................................................
Esquema 1
Outros compostos químicos intermediários úteis para a prepara pão de agentes de contrai a? te não - iônicos, tais como o composto ; de fórmula X11 (f ig, 2) podem também ser preparados pel. o process o reívindi cado* O c ompos to de fórmula KII; é utilizado como intermediariono fabrico de topam idol, um outro agente de contraíste não·· ióni co. O composto de formula .XII pode ser produtido através de outra via de sintese quiítica com vários passos além da .......descrita acima............................................................................................................................................................................ & síntese química para a preparação cio composto de formula. XIX pode ser adequado para a invenção presentemente reivindicada. Tal processo pode compreender a síntese i química de vários passos que produz os intermediários apresentados na sequência na Figu 2 > 0 processo pode começar com a redução de um. grupo nitro do composto de; formula VII para formar a. amina aromática do composto de formula VIII- Isto pode ser seguido pela iodaçâo do compos to de fórmula VIII para formar o composto de fórmula IX. Q composto de formula IX pode ser submetido a ativação i dos ácidos diearboxilicos:, através de uma substituição: nucieof iiica de aeilo, para produzir o compost o de: f órmulá: X:, ú compos, to: de f órmula X pode ser submetido a amidaçao ou duas reações de amidação sequenciais ; para dar o composto de formula. XX ou o reagente intermediário composto de formula XII, respetivamente. aiternativamente, uma sequência semelhante ao des cri; to acima para a p repa raça o do composto de formula: VI pode ser empregue para a preparação do composto de fórmula XII ou iopamidol.
Esquema 2
Claro quo também é pass í Vélde ue or do com a.....present o invenção, real itar a totalidade da se.quência de. síntese a partir do composto de formula vi I até ao composto de forniu 1 a XT I, i som o uso de CSTR e/ ou sem a; neoacsidado de isolar ou purificar quaisquer dos compostos quio1 coo :tn termed iár ics VIII, IX, X... dl e/ou XII. Para ap li caçoe s industriais isto é particularmente relevante uma vez que o investimento em CSTR pode: ser elevado tal como o espaço necessário para abrigar: tais equipamentos também é bastante grande. Claro que, por conveniência, o proced i me nto de f luxo pode conter pas oos adi cionais realizados. antes, durante ou depois de uma reaçào da referida sintese de vários passos químicos, Bstes passos adicionais são realizados de modo a assegurar um processo conto aqui definido se mantém continuo, tal como aqui descri to. Is to quer dizer que o processo continua a ser contínuo sobre a total idade da síntese química de vários .....pans o q,..........................................................................................................................................................................................................
Corso mencionado acima, uma vantagem de executar este processo continuo· em reatores de fluxo continuo, tais como reatores dó: tubos, é que O volume de solventes é consideraveImente reduzido em comparação com o utilizado em CSTR, o ique por sua vez leva a uma consequente redução no efluente, tornando estes processos mais ecológicos.
Os solventes utilizados no processo podem ser solventes orgânicos comuns, solventes aquosos, solventes d©: base aquosa, água ou as suas mist uras. Qualquer solvente ou sistema solvente compatível pode ser utilizado, Os sistemas de solventes utilizados podem compreender; suspensões eoloidais ou emulsões. Qs sistemas de sol ventes ut i 1 i zado s podem compreender met a no 1 ...... água ou uma. mistura de amboS:. Os sistemas de solventes podem compreender i misturas de solventes orgânicos mísorveis em água e águai, Podem também compreender solventes: orgânicos imisçlveís i em contacto ou não: com água. Podem ser ut 11 í z. ados qua isque r combi maço e s e spec 1 í i cas dos sol ventes listados acima. Todas as reações podem não ser otimamente realizadas: no mesmo solvente cu sistema de solventes e, quando e se necessá rd o, ajuste da compos í cão do solvente ou uma permuta do solvente pode ser realizada de forma continua C" Ϊpor exemplo, sem á necessidade de isolar ou purificar os intermediários, A velocidade de reação de cada passo de reação, o caudal através de cada um dos reatores tubulares e a taxa de permuta de solvente, a temperatura e a pressão podem ser ajustados de modo que o fluxo através da totalidade: do processo de síntese química não requeira o uso de tanques de retenção em estãg ios in termed ios, Embora:, como j ã foi descrito em; certas circunstâncias, possam ser utilizados tanques àe retenção mas cie modo a que ã sua Utilização nào ter grande impacto sobre a eficácia do processo como um todo, por exemplo como acima descrito. A saída de um ou méis reatores de fluxo contínuo ê judicíosamente controlada de tal forma que a composição no que diz respeito aos reagentes, intermediários, impurezas e solventes etc, e adequada: para alimentar a fase subsequente para permitir condições de reação õt. imas.
Além disço, verificou-se que na saída de cada reator a pureza, no que diz reapeito aos compostos reiacio.na.dos, de cada intermediário é elevada, isto é superior a 8Q%;, de preferência ;superior a 90%, mais pr eferencialmente pode até atingir :lQõ%, evitando assim a acumulação de impurezas que poderiam ser prejudiciais para. a reação subsequente.
As condições nos reatores de fluxo contínuo {podem variar dentro de uma vasta gama. Em particular, as condiçõespodemvariardecondiçõesdereaçãohomogéneas para condições heterogéneas. Por exemplo, uma reação heterogénea pode ser utilizada na redução do grupo nitro. No caso da ;reação em que o grupo nitro é reduzido (por exemplo, a partir do composto de fórmula X1 para produzir a arai na aromática do composto àe fórmula XXI} o reator de fluxo continuo, que pode ser um reator tubular, pode ser preenchido com um cataiisador heterogéneo:,.......0 cataiisador heterogéneo pode ser, por exemplo, paládio sobre carbono, quando a reacção é a hidragenaçSo de um grupo nitro.
Algumas reações da síntese química de vários passos podem: ser realizadas num sistema de dois solventes. Por exemplo, os passos de acilação e de hidrólise, efetuados, por exemplo,: para produzir os compostos de formula V e VI, respetivamente, poderá ser· realizados num sistema de dois solventes. Também passos contínuos de extração / lavagem com solvente podem ser aplicados para remover as impurezas, ; reagentes em excesso ou outros materiais indesejáveis que poderiam ser prejudiciais às reações q'u.1 micas subsequentes ou à pureza do produto final, A pressão em cada ura dos reatores pode ser atmosférica ou seiras; da pressão atmosférica e temperaturas podem variar desde a ambiente até 150C positivos. Claro que, em certas circunstâncias, pode ser .necessário ajustar' a temperatura atê abaixo da temperatura ambiente ou mesmo abaixo de G*C. A purificação, is o lamento e secagem do produto f in a 1., quando: assim for desejado, pode também ser levada a cabo de ura modo continuo usando processos de cris ta1x cação continua, filtração e secagem. ........Descrição'' das.....£ iguras :...............................................................................................................................................
Figura. 1: Esquema do conjunto experimental para a. amidação e: hidrogenaçâ© (por exemplo parte a do exemplo!):
1 - Agitador; 2 - reator de vidro com camisa A (dissolução; dos reagentes em metanol) ; 3 - bomba de a 1 ta pressão,* 4 - sensor de temperatura; 5 - reator tubular; 6 - banho termostático; 7 ·· sensor de pressão; 8 - garrafa, de hidrogénio; 9 cauda 1 imet.ro; 10 -* vã 1 vqla regu 1 adora de pressão; 11 ~ amostra amidação; 12 unidade de mistura A; 1.3 - válvula, de retenção; 14 — reator de leito fixo; 15 - amostra hidrogenaoão.
Figura 2: Esquema do conjunto experimental da íodação (por exemplo parte b do exemplo 1): 16 - Tanque de alimentação A (intermédio hidrogenado em. água) ; 17 - reator de vidro com camisa B (dissolução de iodo em metanol) ; 18 - reator de vidro com camisa c (dissolução; de íodeto de potássio em água} ; l.§ - unidade de mistura B; 20 - banho de ultrassons; 21 - amostra icdação.
Figura 3 : Esquema do conj unto experimeπta1 da acilação (por exemplo parte c do exemplo 1}- 22 - Tanque de alimentação B (intermediária iodado em aniárido acético, ácido acético e ácido sulfúrico} ; 2 3 - amostra acilaçáo.
Figura ; 4: Esquema do conjunto experimental da .........hidrólise......(por...exenpio.. parte d do exemplo.... 1):......................................................... 24 Tanque: de alimentação C Cintermediário acilado em metanol),·? 25 - reator de vidro D {dissoluçác de hidróxido de sódio era água}; 26 - unidade de mistura C; 27 - amostra hidrólise.
Exemplos
Os exemplos a seguir descritos são tirados de experiências à escala laboratorial / piloto,Deve, por conseguinte., ser eonsiderado que os valores e gamas discutidos podem ser .........aumentados de escala para fins come rc iais .....................................................................
Os caudais : indicados, em .seguida referem-se a.o fluxo de r eagent e (s) ao longo de uma distância s e 1 e e c. i onada do reactor de ;fluxo continuo, ou ao caudal (de reagentes), que está associado cora uraa reacçao particular aqui descrito (isto ê, arni dação, h i d r oge n.aç ãoi odaça o, .........ac I· laç ão ou : hidró li se..................................................................................................................................................
Exemplo1
Parte A : araidação e hidrogenaçào cont irrua (Insta laça o de acordo com a Figura 1) Q composto I e l-aadnopropanodiol foram dissolvidos em metanol (rasao molar 1: 2,6 : 34j < A solução ioi bombeada através de um reator pistão tubular (diâmetro interno 2,1 cm, comprimento SO cm, regulado para. 120^2 é ?,.§ bar) , cora um caudal de 9 toL toín-1. Análise por HPLC indicou um rend.imen.fcD de cerca de 05%. Em seguida, a solução foi passada através de uma unidade em t, onde foi misturada com. uma corrente de hidrogénio fluindo a 183 ml mín-l, antes de entrar num reator de coluna de 1 eito fixo (acro inoxidável, idiâmetro interno 1,02S cm, comprimento 80 cm, regulado para 120<:C e 10 bar) preenchido cora 0,3% de Pã (paládio) sobre um suporte inerte. Âo sair do reator de coluna, o excesso de hidrogénio foi removido do £ luxo de lidpidó através
Listados em baixo estão os intervalos e parâmetros que são adequados para levar a cabo a parto l (anrídagâo e hidrogenaçâo contínuas) á escala de laboratório /piloto. Os valores e intervalos podem ser se necessários aumentados de escala para fins comercias * Razão molar do composto I, '1 - ato ínoprdpánddi o.l 1 de 1; 2 a 1: 3 • Razão molar Compos to I, metanoli 01:30 - 01i 50
• Temper a tur a da amidaçào: de 100 a 13 00 C * Pressão da araidaçâo; de 2 a 10 bar * Caudal ipara amídação: de 6 a 11 mb min-1 • Caudal ;de hidrogénio :, de 1,70 a 220: mL min~i * Temperatura da hidrOgenação; de 1Q0 a .1.3 • Pressão da hidrogenaçao: de S a 20 bar
Parte 8: iodação cone, inua {instalação de acordo com a Figura 2) 0 f luxo ; da parte a foi diluída com âgua {proporção 1 : 3) para dar a alimentação A. A li men t ação B foi or epar ada por dissol ução de iodo em metanol (rã rio: molar 1.: 45) e a alimentação C for preparada por dissolução de. ioda to de potássio e ácido sul.furl co em água (razão molar 1: 0,25: 45). As alimentações A* 8 e C são misturadas continuamente numa proporção de 1: 1, 5 : 0, β , respecivamente, e bombeadas através de ura reator tubular (diâmetro interno 0,5 cm, comp r i me n t o 15 0 cm, regulado para 8 0 ° C e S bar) num banho de ultra-sons, turn caudal de 3 mL min-1. Análise por BPLC indicou um rendimento de 85% no final do reator tubular..
Listados em baixo estão os intervalos e: parâmetros que são adequados para levar a cabo a parte 1 { iodaçâ o continua} á escala de laboratório /piloto. Os valores e intervalos podem ser se necessários aumentados de escala para fins comercias ......................«Razão molar'''iodo,.....metano11.....de 01:30 a 01:50.............................................. «Razão: molar iodato de potássio, ácido sulfuric©: a .....................part ir de 1:.....de.....0,1.....a 1:.....1................................................................................................................... •Razão molar iodado de potássio, em água: dé 1:30 a. 1 : 50 •Razão alimentação : A, B: de 1: 1,1 a 1:10 •Razão alimentação A, C : a partir de 1: de 0,5 a X t 1,5 •Temperatura: de 60 a 14 0 · c • Pressão: de 5 a 1.5- bar • Caudal:; de 1 a 6 ml. min-1
Part© C; acílaçao contínua (Instalação de acordo com a Figura 3)
Orna permuta, de solvente foi realizada para o fluxo da parte b, para dar uma soluçio do: composto I v em anidrido acético, ácido acético e ácido sulfúrico (razão molar X: 20: 62:: 0,1}:. A mistura foi. bombeada através de um reator tubular (diâmetro interno 0,05 m, comprimento ISO em., regulado para 100°C e 1,4 bar) a um caudal de 2,95 mL m.in~ 1. Analise por HPLC indicou um rendimento de 74%,
Listados; em baixo: estão os intervalos e parâmet.ros que são adequados para levar a cabo a parte X (ac ilação continua) á ; escala de laboratório· /piloto, os valores e intervalos podem ser se necessár ios aumentados de escala para fins comercias • Razão môiar composto IV, anídrido acético; de 1: 6 a 1 : 25 •Razão molar composto IV, ácido acética;: de 1; 50 a 1 : 80 ♦Sâclo molar composto IY, ácido sui.f úr ico: de I; 0,05 a 1: i
• Temperatura: de 8 0 a 130 ::C • Pressão;: ae 2 a 10 bar • Caudal:: de 0,01 a 0,06 mL mi.n-1
Parte d: hidrólise conr..iniia (Instalação de acordo com a Figura 4}
Uma permuta de solvente foi realizada para o fluxo proven lent e da par t e C, para dar alimentação D como uma solução do composto v em metanol (ração molar 1; 125),
Alimentarão E foi preparada por dissoluçlò de hidróxido de sõdio em água (rario molar 1: 27) , AIimentaçoes D e E foram misturadas c on t. i nua m ente numa unidade em t {proporção de 1: 1): e bombeadas através de um reator tubular (diâmetro interno 0,05 cm, comprimento 100 em, regulado para a temperatura e pressão ambiente) com um caudal de 0,0S ml: min- i. Análise por HPLC indicou. um rendimento de 97% no final do reator tubular.
Listados em baixo estão os intervalos e parâmetros que são adequados para levar a cabo a parte 1 (ao ilação continua) á ; escala de laboratório /piloto. Os valores e intervalos podem ser se necessários aumentados de escala para fins comercias •lazio molar composto V, metanol;: de 1: 100 a 1: 150 •Razão: molar hidróxido de. sódio, água: de 1:25 a 1:50 •Sásão alimentação D, E; de 1: 0,5 a 12
• Temperatura: de 22 a 7 5 C .....................· Pressão:.....de''' 1:.' a 10 "bar.............................................................................................................................. «Caudal ; dá 0 .> 01 â 0,2 mh miu-l

Claims (22)

  1. Reivindicações 1, 0'm processo para a preparação de um ou cais compostos químíòôs intermediários úLeis ca preparação de apentes; de contraste nâo-ídnicos oaracCerirado por o processo ser roí to em modo c on t i nuo asando am ou ma i s procedimentos de t1 uxo continuo.
  2. 2, Um processo de acordo com a reivindicaçao 1, ca raccex 1 rado por um· ou ma i s procedimentos: de f i uxo contínuo compreenderem: o uso de um ou ma is reatores -de fluxo continuo.
  3. 3, Um; processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 , car a cr eriçado por um ou mal &amp; reatores de f i tiro continuo1 compreenderem um reator tubular, um reator pistão, ou outro reator de fluxo cont i nuo disponível comer ciaimente, ou uma combinação de dois ou ma i s destes reatores. 4 v TM; processo de acordo com a reiví ndí capão 1, 2 ou 3, earactarIrado por o processo compreender uma sintese química; de varies passos compreendendo: duas cu ma is reações químicas sequenciais, cada reação 1 evando à produção de um: composto químico intermediário útil. na preparação de agentes de contraste náo-iônicos ou onde pelo menos dois comp os t os qu imicos in te rm e d i.á. r i.os uteis na preparação de agent es de contraste não ioni oos são preparados em sequênc ía.
    3. Um processo de acordo com a reivindicação 4 caraçrerirado por uma. ou mâis reações serem efetuadas num: reator de .? laxo contínuo..
  4. 6. Um; processo de acordo com a re ivindi cação S, caracterirado por todas reações serem efetuadas num ou avais reatores de fluxo continuo. 7": Uru v p roces so de acordo coat a rei ui nd icaç a o: 3 ou 6 caracterirado por cada reação ser efetuada num reator de fluxo continuo separado -
  5. 8, Um; processo de acordo com qualquer uma das rei vi ndí caç ao anteriores, csrac ter 1 cã do por um compost o químico; intermediário resultante do processo ser ut i i í zado para preparar tint agente de contrast e não -fónico.;
    8, Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterirado por o processo compx eender pel o menos do i s passos de reação qurmíca efetuados de modo contInuo, um após o outro.
  6. 10, Um; processo de acordo dom a reivl ndl cação .9. caracteri sado por o produto do primeiro passo reacionai ser tas primeiro composto intsrmediário que é usado como reagente no segundo passo químico reacional para produzir um segundo composto intermedíáríosendo isto repetido do mesmo modo para qualquer dos passos de reação subsequentes.
  7. 11. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, oaraoterirado por o processo ser levado a cabo sem isolamento ou purificação do quaiqner compost o quim1co intarmed io, exceto se desejado o composto intermediârio £ína 1 do processo. .12, Um; processo de acordo com qua 1 quer uma da.s reivindicações anteriores, caracterizado por o processo compreender, pe lo menos, duas reações qtximicas que são realizada®: consecutivamente sem interrupção, 1,3:. Um:; processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por interrupção compreender um passo de iso iamento ou de puríficação, .liUm: proce ss o de acordo o qm; qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o processo compreender um ou mals dos seguintes; ÍI:> um ou mais passos de lavagem; (11} um; o u raa is passos d e pur í f' í cação; (III) nanou ma i s passos de isolamento; <'l¥) um ou mais passos de modi fie açao ou. permuta: do sol vente .
  8. 15. Lira; processo de acordo com qua 1 quer Uoa das re i.v indicações 2 a 14, catactcrirado por compreender ainda o controlo da s condições dentr©1 do ura on ma i s reatores de i:xuxo continuo. IS. Um processo ds acordo coo a reivindicação 15, carac ce ri nado por o co nt rei o das condi çoe s compreender p ajustamento ou alteração de up ou mais dos seguintes: CD as : temperaturas dent.ro do UP ou Pais reatores de f 1 uxo cont inuo; (II) as pressões dentro do urn ou pais reocores de £ iuxo ........................corn. :i nuo;................................................................................................................................................................................. (III) os ; solventes: ou sistemas de soi veale deniro do urn ou mais ; rearore) de r1uxo continuo, (iv) os ; caudais done ro do um ou mais reatores de 11 uxo centinuo. 17, dm: processo de acordo com qualquer uma das reivindicações IS or 15, caracterírado por o caudal de reagentes através do um ou mais reatores de £ iuxo continuo ser controlado, alterado on aj ustadο, dependendo da reação química a ser realirada. i3. Um ; processo de acordo coo qualquer uma das reivindicações 15 a L?, caracteri zacio por o caudal de reagem.es ser diferente ao longo de uma ou ma i s distâncias selecionadas do um ou mais reatores de fluxo continuo, opelonalraente,. em, que uma ou maia distancias selecionadas não se sobrepõem. i. 3 - Um ; processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 13, earaofer irado por © cars da 1 de reagentes associado a ura passo de reação química afetar © ca udal associ ado com o passo de r eacçao quiraioa subsequente,
  9. 20. Um ; processo de acordo com, qualquer uma das raívindleaçdes 15 a 13, caracxsrizado por os reagentes se des1ocarem ao 1ongo de uma dl»tâneia selecionada do um ou mai s reatores de fluxo contínuo a caudais diferentes.
  10. 21. Um ; processo de acordo com. qualquer uma das ......................rei vi ndí cações.....1.5"ai''2'U,:.....ca reefer i zado por;"õs"" caudais""dos..... reagentes através do um ou mais reator de fluxo continuo Serem cont rolad o s, ajustados ou alterados por meio de bombas,: ;medidores de caudais adjacentes e vãivulas de controlo;.
  11. 22 . Um. ; processo de acordo com qualquer das reivindicações: anteriores, caracrer i ;:ado por o processo compreender uma ou ma i s das seguintes reações quimíças: CD substituiçã©: nubleof íliea de abllo; (III redução de um grupo nitrou (IX15 daiogeneção; (I?) acilação; (V'} e s t e r i £ i cação ; (VI) hidrólise.
  12. 23 . Um ; processo âe aoordo com: a reivíndicmç&amp;o 22, ........................o aractar:cado per comprrender a inda um ou mal$: dos seguí nt.es: Ç.D em ;que. a substituição nucleofiiica acilo çempreende um ou ma is das seguintes (a} substituição de um grupo funcionai álcool por ..........................................um." ha 1 ogeneco;............................................................................................................................................. (feb subsc iturçâo de um halefo de um grupo f une í on a1 ami na; {c) am 1. dação; (li) :sm ; que a redução de um. grupo nitro compreende a .......................hl.drogenação do grupo híiiro............................................................................................................ niDem que halogenaçâo compreende iodação; (I¥l em que a hidrólise compreende a hidrólise seletiva.
  13. 24 . Orno processo de acordo cora qua 1;pen: uma das rei vi nd i capôss actsrrorssf çaractver isado por o processo corapreesdcr uma sêrls dç psacçõcs químicas quç:: (I) prodaçoo qualquer um. dou compostos de forsiua. til, i¥, ¥ e/too v I;
    i.ut produren qualquer ura dos compostos dq formula IP,. .......................1 * XI, X X X' e / Ou''' Xoparal dol j s /ou.................................................................................................
    (Ti Íí prodcleem iodixanol .
    5. Ura ; ptocesss de acordo cem qua Iqaer uma. das .aasivindicaaydse: aaterXcamae,f ca recto si rude por o processo ctmipceeeder a seguiqCe sequêcieia de reações qirXmieas; U'l antudaçãor redução de um g;rupo úit rc por soe lo de .......................di dtt:pe:dagsoV;......i odacão.,.....a: cri .lapso.. e.. M. d;o :d 1:1 se.... se 1 et ioa:;... ou...... ill) redução do utrt grupo nitro por meio de Xudrogenaçleu lodacao,; eudstituição xoceleoitilira de acllo e aeílaçãa,
    6 . Um ; processo de acordo coo qaa,lque:r uma das rei vi rui i cações 2c a 2 5; caracperi rado per o tendimodto do uma reação de âmrdáçãd ser Oereã de 255; ot marls.. 2.7. Dm processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26, carácter!zado por o rendimento de uma reação de iodaçâo ser cerca de 9.9% ou mais.
  14. 28. Um processo de acordo com qualquer uma dar·: reivíndícaçoes 23 a 31, caracterízado por o rendimento de uma reação de aciiação ser cerca de 74% ou mais.
  15. 29. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 28, earaoterizado por o rendimento de uma reação de hidrólise ser cerca de 97% ou mais.
  16. 30. Um processo de acordo corn qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterízado por o composto qui.md.co intermediário ser o composto de fórmula VI ou o composto de fórmula XII.
  17. 31. Um processo de acordo com qualquer uma das reivxndicaçõesS a 30 , caracterízado por compreender o uso de um ou mais reatores de: fluxo contínuo compreendendo um ou mais aparelho de mistura estática.
  18. 32. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 31, caracterízado por compreender o uso de um ou mais reatores de fluxo contínuo de vidro, carboneto de silício, aço inoxidável e/ou uma ou mais ligas de alto desempenho. 33. dm processo de acordo com qua iqner una das reivíudicapões ante r i ore s , ca rac ter irado por não compreender a utilização de reatores contínuos agitados: convencionai s (CS:T;E) . 34. dm processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, ©aracterírado por o composto químico intermediário útil na preparação: de agentes de contrasts não · iõnioos ser adicionalmente i:eito reagir para preparar qualquer um dos seguintes agentes de coxit raste não - iõni c ©s, ioãexot , í od ixaroi e i opamidpi, 3 i>. Um processo de acordo sots qualquer uma das reivindicações precedentes, ear a e ter irado per o apexits de contraste não--'tônico ser o iobexol, í odipanoi ou ...........................iopámldol:',:..........................................................................................................................................................................
  19. 35. Um processo de acordo com qualquer uma dás reivindicações precedentes, caracterizado por o agente •de contraste não - iõni co ser o iohexoi ou iodixancl e os compo st os qu ? m i o os i o t e rmé d los úteis ria prepa ração de agentes de contraste não lõnicos ser era um ou ma i s dos compostos: ^f- tórmul a II , JTI, IV, V e/ou VI ,
  20. 37. Um; processo de acordo com a reivindicação 36, caracterirado por © covrposto intermediário ser o compose© VI.
  21. 38. Urro processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-35, caracterirado por o agente de c one r as te não-'ionic o ser o iopamidol e os compostos químicos intermediários uceis na preparação de agentes de contraste na o iónicos serem um ou maiss dos compostos de fórmula VIII, IX,. X.. XI e/ou XII. 39.. Í3m\ processo de acordo com a rei vindicação i 3, oaraeterizado por o composto intermediário ser o composto XII .
  22. 40- Um; processo de acordo com q;.saIquer reivindicação anter iorcara0 c e ri nado por cada: reação ser 1 evada ã cabo em: condiçoes heterogéneas on .homogéneas.
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CN201680045292.8A CN107848951A (zh) 2015-06-02 2016-06-02 用于制备非离子造影剂的中间体的制备方法
JP2017562670A JP2018517705A (ja) 2015-06-02 2016-06-02 非イオン性造影剤の調製に有用な中間体の調製プロセス
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106699594B (zh) * 2016-12-29 2018-11-06 山东诚汇双达药业有限公司 一种碘普罗胺的制备方法
CN108191690A (zh) * 2017-12-11 2018-06-22 天津河清化学工业有限公司 碘海醇节能环保的连续化制备方法
CN108191689A (zh) * 2017-12-11 2018-06-22 天津河清化学工业有限公司 一种新型碘海醇节能环保的连续化制备方法
FR3084668A1 (fr) * 2018-08-02 2020-02-07 Guerbet Procede de preparation monotope de composes organo-iodes intermediaires a la synthese du ioversol
CN109912445A (zh) * 2019-02-26 2019-06-21 兄弟科技股份有限公司 碘海醇杂质f的合成方法及其在碘海醇杂质g、杂质h和杂质m合成中的应用
AU2020229118A1 (en) * 2019-02-28 2021-09-23 Tokyo Institute Of Technology Method for producing amide
EP4001261A1 (en) 2020-11-23 2022-05-25 Justesa Imagen S.A.U Procedure for obtaining high purity iohexol
JPWO2022249994A1 (pt) * 2021-05-28 2022-12-01
CN113831256B (zh) * 2021-09-17 2024-06-11 江苏宇田医药有限公司 一种碘克沙醇的中间体及其制备碘克沙醇的方法
CN113816868B (zh) * 2021-09-28 2023-07-21 浙江海洲制药有限公司 一种碘海醇的合成方法
CN113968826B (zh) * 2021-10-12 2024-05-31 黑龙江迪诺医药有限公司 碘克沙醇的杂质f和杂质g的制备方法
JP2023102184A (ja) 2022-01-11 2023-07-24 富士フイルム株式会社 光走査装置及びその制御方法
JP2023102185A (ja) 2022-01-11 2023-07-24 富士フイルム株式会社 光走査装置及びその制御方法
CN114853625A (zh) * 2022-03-31 2022-08-05 海南普利制药股份有限公司 一种工业化生产碘海醇中间体的方法
CN115611761B (zh) * 2022-10-13 2023-11-24 杭州新曦科技有限公司 一种碘海醇或碘克沙醇及其中间体的制备方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH608189A5 (pt) 1974-12-13 1978-12-29 Savac Ag
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides
DE2909439A1 (de) 1979-03-08 1980-09-18 Schering Ag Neue nichtionische roentgenkontrastmittel
IT1193211B (it) 1979-08-09 1988-06-15 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono
US4341756A (en) 1980-01-31 1982-07-27 The Regents Of The University Of California Novel amino-dioxepane intermediates for the synthesis of new non-ionic contrast media
US4396598A (en) 1982-01-11 1983-08-02 Mallinckrodt, Inc. Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent
NO160918C (no) 1982-10-01 1989-06-14 Nyegaard & Co As Trijodbenzen-derivater og radiologiske preparater inneholdende disse.
DE3364536D1 (en) 1982-11-08 1986-08-21 Nyegaard & Co As X-ray contrast agents
US5035877A (en) 1985-08-09 1991-07-30 Cook Imaging Corporation Non-ionic contrast media from ionic contrast media
AU600672B2 (en) 1985-08-09 1990-08-23 Guerbet Llc 2,4,6-triiodo-isophthalamides in x-ray imaging
FR2656865B1 (fr) 1990-01-05 1993-03-26 Guerbet Sa Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant.
US5043152A (en) 1988-06-02 1991-08-27 Guerbet S.A. Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them
CN1078201C (zh) * 1995-11-20 2002-01-23 江苏省原子医学研究所 一种碘海醇的制备方法
IT1288114B1 (it) * 1996-06-13 1998-09-10 Fructamine Spa Processo per la purificazione di un intermedio
IT1286522B1 (it) * 1996-12-04 1998-07-15 Dibra Spa Processo per la preparazione di derivati dell'acido 5-ammino-2,4,6- triiodo-1,3-benzenedicarbossilico
KR100294621B1 (ko) * 1998-06-16 2001-11-26 강재헌 이오파미돌의제조방법
NO20053687D0 (no) 2005-07-29 2005-07-29 Amersham Health As Crystallisation Process.
NO20053676D0 (no) * 2005-07-29 2005-07-29 Amersham Health As Crystallisation Process
SI2365963T1 (sl) * 2008-11-18 2017-11-30 Bracco Imaging S.P.A. Postopek priprave jodiranih kontrastnih sredstev
US20110021834A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Ge Healthcare As Continuous process of preparing intermediate for non-ionic x-ray contrast agents
US20110021821A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Ge Healthcare As Continuous acetylation process in synthesis of non-ionic x-ray contrast agents
US20110021822A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Ge Healthcare As continuous deacetylation and purification process in synthesis of non-ionic x-ray contrast agents
EP2504298B1 (en) * 2009-11-26 2016-09-21 iMAX Diagnostic Imaging Holding Limited Preparation and purification of iodixanol
NO332670B1 (no) 2011-02-10 2012-12-03 Borregaard As Fremgangsmåte for fremstilling av aminoalkoholer
US9382194B2 (en) * 2011-10-31 2016-07-05 Imax Diagnostic Imaging Holding Limited Iodination process for the preparation of 3, 5-disubstituted-2, 4, 6-triiodo aromatic amines compounds
PT2917174T (pt) * 2012-11-12 2018-11-14 Ge Healthcare As Preparação de intermediários de agentes de contraste de raios-x

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