JP2021102628A - 非イオン性造影剤の調製に有用な中間体の調製プロセス - Google Patents

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Abstract

【課題】非イオン性造影剤の調製に有用な１以上の中間体化合物の調製プロセスを提供する。【解決手段】２以上の逐次化学反応を含む多段階化学合成の実行を含み、各逐次化学反応は２つの中間体化合物の少なくとも１つの調製につながり、２以上の逐次化学反応が１以上の連続フロー反応器中で実行され、２以上の逐次化学反応の少なくとも２つが中断なく連続的に実行され、２以上の逐次化学反応は以下の(i)アミド化、水素化によるニトロ基の還元、ヨウ素化、アシル化及び選択的な加水分解、または、(ii)水素化によるニトロ基の還元、ヨウ素化、求核アシル基置換及びアシル化から選択される、非イオン性造影剤の調製に有用な１以上の中間体化合物の調製プロセスである。【選択図】図１

Description

本発明は一般に、非イオン性造影剤（non-ionic contrast agents）の調製に使用することができる中間体化合物（intermediate chemical compounds）の生産に関する。特に、本発明は、非イオン性造影剤の生産に有用な前記中間体化合物の合成を、１以上の連続フロー反応器（continuous flow reactors）中で連続的に実行することを可能にするプロセスに関するものである。これらは、従来の撹拌タンク反応器（conventional stirred tank reactors）［ＣＳＴＲｓ］に比較して規模が小さくなり、中間過程で生成されるいずれの化合物の単離も精製も必要としない。
非イオン性造影剤は、製薬産業により、数トン単位の量で（in multi-ton quntities）生産される。典型的な非イオン性造影剤は、イオビトリドール（Iobitridol）［ＥＰ４３７１４４，ＵＳ５０４３１５２］、イオジキサノール（Iodixanol）［ＥＰ１０８６３８］、イオヘキソール（Iohexol）［（ＤＥ２７２６１９６，ＵＳ４２５０１１３］、イオメプロール（Iomeprol）［（ＥＰ０２６２８１，ＵＳ４３５２７８８］、イオパミドール（Iopamidol）［ＤＥ２５４７７８９，ＵＳ４００１３２３］、イオペントール（Iopentol）［ＥＰ１０５７５２］、イオプロミド（Iopromide）［ＤＥ２９０９４３９，ＵＳ４３６４９２１］、イオトロラン（Iotrolan）［ＥＰ３３４２６，ＵＳ４３４１７５６］、イオベルソール（Ioversol）［ＥＰ８３９６４，ＵＳ４３９６５９８］、イオキシラン（Ioxilan）［ＷＯ８７００７５７，ＵＳ５０３５８７７］を含む。これらは２，４，６に三配位されたフェニル環（2, 4, 6-triodinated phenyl ring）をいずれも有しており、これらの調製に有用な中間体は、本発明による連続するプロセス（continuous processes）によって生産することができる。本発明によると、連続するプロセスを通じて非イオン性造影剤の完全な生産も可能である。これらの非イオン性造影剤は、臨床では一般に高用量で使用され、患者には一度に１００ｇ以上が投薬される。それ故、本発明者らは、非常に高い品質の材料を生産でき、次に各処置の間に患者に与える不純物の量を最小限化する、非常に効率的なプロセスを得る必要がある、ということを認識している。最終製品のコストを削減するためには、全ての合成工程を最適化することが重要である。反応設計（reaction design）についての小さな改良でさえ、大規模生産においては大幅な節約に繋がる可能性がある。本発明は、非イオン性造影剤の調製に有用な中間体化合物を製造する、多段階化学合成（multi-step chemical synthesis）にわたって使用する連続するプロセスを開示する。
欧州公開第２２８１８０４号は、ＣＳＴＲｓを用いた、５−アミノ−Ｎ（5-amino-N）、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２［N'-bis（2,3-dihydroxypropyl）-2］、４，６−トリヨードイソフタルアミド（4,6-triiodoisophthalamide）［図１の化合物ＩＶ］を製造する、５−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３-ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド（N'-bis［2,3-dihydroxypropyl］-isophthalamide）［ＡＢＡ−図１の式ＩＩＩの化合物］、またはＡＢＡ−塩酸のヨウ素化のプロセスを説明する。このプロセスは、各ＣＳＴＲｓ中での終了時（at which this is done）または滞留時間（retention time）における速度（velocity）の表示を伴わない、カスケードシーケンス（cascade sequence）における一つの容器から他の容器への反応物の逐次移送を含む。さらに、ＣＳＴＲｓにおいても実行されるが、精製過程に先立ってクエンチ剤（quenching reagent）の量を確定するために、過剰量のヨウ素化剤（iodinating agent）の分析が必要になる、ということが理解されるだろう。
欧州公開第２２８１８０４号
我々はここに、特に、１以上のフロー手順（flow procedures）を用いて、非イオン性造影剤の調製に有用な中間体化合物を合成する連続するプロセスを実行することが可能であることを見出した。
本発明によると、非イオン性造影剤の調製に有用な１以上の中間体化合物の調製プロセスを提供する。この方法は、１以上のフロー手順を連続的に使用して実行される。
イオヘキソールの調製のための合成順序（synthesis sequence）の図である。 イオパミドールの調製のための合成順序の図である。 アミド化及び水素化のための（例えば実施例１のパートＡのための）実験装置の図である。 ヨウ素化のための（例えば実施例１のパートＢのための）実験装置の図である。 アシル化のための（例えば実施例１のパートＣのための）実験装置の図である。 加水分解のための（例えば実施例１のパートＤのための）実験装置の図である。
明細書中で使用される用語「非イオン性造影剤の調製に有用な中間体化合物」は、さらに合成反応させて、限定するものではないが、イオビトリドール、イオジキサノール、イオヘキソール、イオメプロール、イオパミドール、イオプロミド、イオトロラン、イオベルソール及びイオキシラン（Iobitridol, Iodixanol, Iohexol, Iomeprol, Iopamidol, Iopentol, Iopromide, Iotrolan, Ioversol and Ioxilan）を含む非イオン性造影剤を生産する化合物を指す。用語「非イオン性造影剤の調製に有用な中間体化合物」は、非イオン性造影剤を調製する合成過程で役立つ反応をさらに起こすことがない試薬や、非イオン性造影剤の生産に繋がることのない反応を起こす試薬を含むことを意図するものではない。具体的には、この用語は副反応に加わる試薬をカバーすることを意図するものではない。非イオン性造影剤の調製に有用な中間体化合物は、例えば、非イオン性造影剤の調製のための多段階化学合成手順の中間体化合物（chemical intermadiate compounds）を含む。好ましくは、非イオン性造影剤の調製に有用な中間体化合物は、図１（Ｆｉｇ１）に示す化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及び／またはＶＩのいずれかの化合物から成る。より好ましくは、非イオン性造影剤の調製に有用な中間体化合物は、図１（Ｆｉｇ１）に示す化学式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及び／またはＶＩのいずれかの化合物から成る。また、好ましくは、非イオン性造影剤の調製に有用な中間体化合物は、図２（Ｆｉｇ２）に示す化学式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及び／またはＸＩＩのいずれかの化合物から成る。より好ましくは、非イオン性造影剤の調製に有用な中間体化合物は、図２（Ｆｉｇ２）に示す化学式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及び／またはＸＩＩのいずれかの化合物から成る。
本発明による非イオン性造影剤の調製に有用な中間体化合物の調製プロセスは、連続するプロセスを実行する１以上のフロー手順（flow procedure）を使用することを含む。
本明細書中で使用される用語「フロー手順」は、例えば、特定の装置及び／または特定の条件を用いた、化学合成を連続的に運転可能にするために必要な手順に対応する。フロー手順は、本明細書中では、従来のバッチ処理（batch process）を包含するものではない。好ましくは、連続反応装置は、当業者により理解されるように、流動路（flowing stream）として使用されて、材料を移送する。
プロセスは、生成物流の連続的な形成および排出を伴って反応器に反応物を連続的に供給することにより特徴付けられて、連続的であると定義される。ここで開示した連続するプロセスは、以下にさらに説明される。
本発明による連続するプロセスは、限定するものではないが、製品の純度及び収量の向上と廃液の削減を含む多数の理由による有利な点があり、これにより、このプロセスはより環境に優しいものとなる。
用語「連続フロー反応器」は、連続する流れの中で化学反応を起こすことのできる反応器を指すために使用される。連続フロー反応器は、連続する管形反応器（tubular reactors）としても知られている。連続フロー反応器は、パイプ形反応器（pipe reactor）、プラグ流反応器（plug flow reactor）、管形反応器、またはその他の市販の連続フロー反応器、あるいはこれらの反応器の２以上の組み合わせにより構成することができる。連続フロー反応器は、ＣＳＴＲｓよりも占める容積がかなり小さい。連続フロー反応器は、例えば、ガラス、Ｈａｓｔａｌｌｏｙ（登録商標）、炭化ケイ素、ステンレス鋼及び／または１以上の高性能合金を含む、いずれかの適合する材料により作ることができる。市販のフロー反応器であれば、特に流動方向に沿った乱流を生じさせ得るように製作されたものは、いずれもこのプロセスに使用できる。連続フロー反応器は、静的混合装置（static mixing apparatus）を含むことができる。連続フロー反応器はスラリーを扱うことができ、特定の温度または温度範囲下におかれる、及び／または特定の圧力または圧力範囲下におかれる。上記した反応器の組み合わせからなる１以上の連続フロー反応器または単一の連続フロー反応器を使用する場合、連続フロー反応器／反応器（continuous flow reactors/reactors）は流体連通が可能なように相互に連結される（be connected）。用語「連結される（connected）」に関しては、本明細書においては、連続フロー反応器／反応器は、直接相互に取り付けられている必要はないが、複数の連続フロー反応器／反応器は相互に流体連通できなければならないことが理解されるべきである。所望ならば、複数の反応器は直接連結されてもよい。すなわち、流体連通が複数の反応器のボア（bores）の間で可能なように、複数の反応器は相互に直接連結されていてもよい。
非イオン性造影剤の調製に有用な中間体化合物を調製する連続するプロセスは、２以上の逐次反応を含む多段階化学合成を含んでいてもよい。各反応は非イオン性造影剤の調製に有用な中間体化合物の製造に繋がるものである。本明細書中で用語「多段階化学合成（multi-step chemical synthesis）」は、一般に複数の化学反応（multiple chemical reactions）を含む合成プロセスを表す。この用語は、単に一つの化学反応が多段のステップを通じて行われるような合成をカバーすることを意図するものではない。このプロセスの１以上の反応は、１以上の連続フロー反応器内で実行されてもよい。全ての反応が１以上の連続フロー反応器内で実行されてもよい。各反応は個別の連続フロー反応器内で実行されてもよい。このプロセスにより生ずるいずれの中間体化合物も、非イオン性造影剤の調製に使用できる。
このプロセスは、非イオン性造影剤の調製に有用な少なくとも２つの中間体化合物を順に調製することを含む。このプロセスは連続して相次いで実行される少なくとも２つの化学反応ステップを含むことができる。さらに、１番目の化学反応ステップの生成物は、２番目の中間体化合物（intermadiate compound）を生産する２番目の化学反応ステップの反応物として使用される１番目の中間体であり、いずれの次反応ステップでも同様のことが繰り返される。このプロセスは、所望により１以上の中間体化合物の単離及び／または精製が可能だとしても、好ましくはいずれの中間体化合物も単離または精製することなく実行される。特に、このプロセスにより生じた中間体化合物（すなわちこのプロセスの最終生成物）が非イオン性造影剤の調製に有用な、所望の最終的な中間体化合物だったとしても、この化合物は所望により単離されうる。あるいは、（合成化学の観点から）可能ならば、連続するプロセスは非イオン性造影剤そのものが製造される直前まで連続的に行われてもよい。
このプロセスは中断なく連続的に実行される少なくとも２つの化学反応を含み、このような中断は単離または精製のステップを含む。所望に応じて、このプロセスは１以上の付加的なステップを包含することができる。付加的なステップは、例えば１以上の洗浄ステップ、１以上の精製ステップ、１以上の単離ステップ、１以上の溶媒変性（solvent modification）ステップ、１以上の溶媒切替（solvent switching）ステップまたはこれらの組み合わせを含む。
１以上の連続フロー反応器内の条件は制御することができる。これは、例えば特定の化学的・物理的反応を生じさせ、または所望の反応速度を得ることによりなされる。１以上の連続フロー反応器の条件の制御は、１以上の流動、１以上の連続フロー反応器内の温度、１以上の連続フロー反応器内の圧力、１以上の連続フロー反応器内の溶媒または溶媒系（solvents or solvent systems）、１以上の連続フロー反応器内の流動速度（flow rates）及び１以上の連続フロー反応器に入る供給物中の反応物の濃度の調整または変更を含む。前述の特性またはパラメータのいずれの組み合わせも、１以上の連続フロー反応器内で制御することができる。前述の特性またはパラメータのいずれの組み合わせも、全ての連続フロー反応器内で制御することができる。
１以上の連続フロー反応器を通る試剤の流動速度は、実行される化学反応に応じて、制御、変更または調整することができる。試剤の流動速度は１以上の連続フロー反応器の１以上の選択された距離（selected distance）に従って異なっていてもよく、任意の１以上の選択された距離は重複していなくてもよい。すなわち、試剤の流動速度は１以上の連続フロー反応器の区分内で異なっていてもよい。反応ステップに関連する試剤の流動速度は、次の反応ステップに関連する流動速度に影響する。試剤は連続フロー反応器の選択された距離に従って異なる流動速度で移行する。１以上の連続フロー反応器を通る試剤の流動速度は、ポンプ、隣接する流量計及び制御弁を利用して制御、調整または変更することができる。流動速度の変化は１以上の保留タンク（holding tank）を使用することにより実行できる。説明のための例として、流動速度１０ｍＬ／ｍｉｎの第１の反応（実験室規模）と流動速度５ｍＬ／ｍｉｎの第２の反応とを考えると、保留タンクを反応ステップ（あるいはより具体的には連続フロー反応器または反応器）の間に据えつけて、反応１（reaction one）は流動速度１０ｍＬ／ｍｉｎで保留タンクに供給を行う一方で、反応１から供給された生成物（resulting）を保留タンクからより遅い流動速度５ｍＬ／ｍｉｎで第２ポンプが送り出すようにしてもよい。このような状況においては保留タンクは連続するプロセスを停止させることがなく、２つの反応（あるいはより具体的には連続フロー反応器または反応器）の間で流動速度を調節するバッファとして役立つ、ということが理解されるだろう。
ここで述べた流動速度の値及び流動速度の範囲は特定の装置セットアップ（apparatus set-up）に妥当なものであり、従って、いずれのサイズ／容積の装置にも試剤の流れが一般化される代わりに、対応する流束値／範囲（flux values/ranges）（面積当たり時間当たりのリットル(in litres per area per hour)）が使用されてもよい。このように用語「流束」と「流動速度」はここではほとんど同じ意味で使用される。
連続フロー反応器の選択された距離に従った試剤の流束、またはアミド化反応に関する流束は、１，０３９−１，９０６のような、例えば約１，０００−２，０００時間当たり平方メートル当たりリットル（Ｌｉｔｒｅｓ／ｍ2／ｈｏｕｒ）である。アミド化反応の収率は、好ましくは約（範囲）９５％以上である。連続フロー反応器の選択された距離に従ったある試剤（すなわち水素）の流束、または水素化反応に関連する（試剤の）流束は、８１，８０３−１０５，８６３のような、例えば約８０，０００−１１０，０００時間当たり平方メートル当たりリットル（Ｌｉｔｒｅｓ／ｍ2／ｈｏｕｒ）である。連続フロー反応器の選択された距離に従った試剤の流束、またはヨウ素化反応に関連する（試剤の）流束は、３，０５６−１８，３３５のような、例えば約３，０００−１９，０００時間当たり平方メートル当たりリットル（Ｌｉｔｒｅｓ／ｍ2／ｈｏｕｒ）である。ヨウ素化反応の収率は、例えば少なくとも約８５％である。連続フロー反応器の選択された距離に従った試剤の流束、またはアシル化反応に関連する（試剤の）流束は、３，０５６−１８，３３５のような、例えば約３，０００−１９，０００時間当たり平方メートル当たりリットル（Ｌｉｔｒｅｓ／ｍ2／ｈｏｕｒ）である。アシル化反応の収量は例えば少なくとも約７４％である。連続フロー反応器の選択された距離に従った試剤の流束、または加水分解反応に関連する（試剤の）流束は、３，０５６−６，１１２のような、例えば約３，０００−７，０００時間当たり平方メートル当たりリットル（Ｌｉｔｒｅｓ／ｍ2／ｈｏｕｒ）である。加水分解反応の収量は例えば少なくとも約９７％である。
このプロセスは、１以上の以下の化学反応を含む。すなわち（ｉ）求核アシル基置換、（ｉｉ）ニトロ基の還元、（ｉｉｉ）ハロゲン化、（ｉｖ）アシル化、（ｖ）エステル化及び（ｖｉ）加水分解［(i) nucleophilic acyl substitution, (ii) reduction of a nitro group, (iii) Halogenation, (iv) acylation, (v) esterification and (vi) hydrolysis］である。
また求核アシル基置換は１以上の（ａ）ハロゲン化物のアルコール官能基への置換、（ｂ）アミン官能基のハロゲン化物への置換、（ｃ）アミド化［(a) substitution of an alcohol functional group for a halide; (b) substitution of a halide for an amine functional group; and (c) amidation］を含むことができる。ニトロ基の還元はニトロ基の水素化を含むことができる。ハロゲン化はヨウ素化を含むことができる。加水分解は選択的な加水分解（selective hydrolysis）を含むことができる。このような選択的な加水分解は、反応化合物（reactant compound）の特定の官能基の加水分解のみを含むことができる。このような選択的な加水分解は、ある反応条件の間に、ある官能基の他のものに対する固有の反応性に起因して、保護基の使用に起因して、官能基の活性化に起因して、もしくは他の適当な手段により生じ得る。
各反応は、不均一または均一の環境（heterogeneous or homogeneous environment）内で実行されうる。１以上の連続フロー反応器は不均一及び／または均一の環境内での反応を実行するように構成されている。特に、１以上の連続フロー反応器は不均一及び／または均一反応を実行するように構成されている。例えば、連続フロー反応器はその中に（例えば反応器のボアの中に）１以上の触媒を含んでいてもよい。触媒は、反応物、試剤及び／または溶媒に関して、不均一でも均一でもよい。
このプロセスは、
（ｉ）図１に表現された化学式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及び／またはＶＩのいずれかの化合物を生産する、または
（ｉｉ）図２に表現された化学式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ及び／またはイオパミドールのいずれかの化合物を生産する、または
（ｉｉｉ）イオジキサノールを生産する
といった多段階化学合成を含むことができる。
このプロセスは、以下の一連の化学反応を含む。
（ｉ）アミド化、水素化によるニトロ基の還元、ヨウ素化、アシル化及び選択的な加水分解、または
（ｉｉ）水素化によるニトロ基の還元、ヨウ素化、求核アシル基置換及びアシル化。
中間体化合物は、最も好ましくは５−アセトアミド−Ｎ１（5-acetamido-N1）、Ｎ３−ビス（１，３ジヒドロキシプロパン−２−イル）［1,3-dihydroxypropan-2-yl］−２、４，６−トリヨードイソフタルアミド（4,6-triiodoisophthalamide）［化学式ＶＩの化合物］、または化学式ＸＩＩの化合物である。非イオン性造影剤の調製に有用な中間体化合物は、さらに反応させてイオヘキソール、イオジキサノールまたはイオパミドールのいずれかの非イオン性造影剤を調製することができる。好ましい非イオン性造影剤はイオヘキソール、イオジキサノールまたはイオパミドールである。
好ましくは、非イオン性造影剤はイオヘキソールまたはイオジキサノールであり、非イオン性造影剤の調製に有用な中間体化合物は図１に表現された化学式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及び／またはＶＩの化合物である。最も好ましくは、非イオン性造影剤の調製に有用な中間体化合物は図１に表現された化学式ＶＩの化合物である。好ましくは、非イオン性造影剤はイオパミドールであり、非イオン性造影剤の調製に有用な中間体化合物は図２に表現された化学式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及び／またはＸＩＩの化合物である。より好ましくは、非イオン性造影剤の調製に有用な中間体化合物は図２に表現された化学式ＸＩＩの化合物である。
このプロセスは、上述のように用いられる、従来の撹拌タンク反応器（ＣＳＴＲｓ）や、他の保留タンクの使用を必要としてもよいし、しなくてもよい。
加えて、各反応器の出口において、関連する化合物に関し、各中間体の純度が高いこと、すなわち８０％より高く、好ましくは９０％を超え、最も好ましくはほとんど１００％に達することが見出された。これにより、次反応に害を及ぼす不純物の蓄積を回避することができる。
我々は、例えば、化学式Ｉの化合物（図１に表現）から出発して、化学式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及び／またはＶの中間体化合物のいずれの単離または精製も必要とすることなく、化学式ＶＩの化合物（図１に表現）を生産するのに必要な一連の合成反応の全ての実行が可能であるということを見出した。また、化学式ＶＩＩの化合物（図２に表現）から出発して、化学式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ及び／またはＸＩの中間体化合物のいずれの単離または精製も必要とすることなく、化学式ＸＩＩの化合物（図２に表現）を生産するのに必要な一連の合成反応の全ての実行も可能である。
図１を参照すると、イオヘキソールが非イオン性造影剤の実施例である。これは図１に示した合成順序により生産できる。イオヘキソールの生産に有用な最も重要な中間反応物は、５−アセトアミド−Ｎ１，Ｎ３−ビス（１，３ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（図１中の化学式ＶＩの化合物）である。イオヘキソールは化学式ＶＩの化合物のアルキル化によって（例えば、クロロプロパン−１，２−ジオール［chloropropan-1,2-diol］によって）調製されうる。この請求に係るプロセスは、化学式ＶＩの化合物の調製に適合している。このプロセスは多段階化学合成に渡って連続している。このプロセスは図１の合成順序に表示された中間体を生産する多段階化学合成を含む。このプロセスは化学式Ｉの化合物である５ニトロ−イソフタル酸ジメチルエステル（5 nitro-isophthalic acid dimethyl ester）に始まり、イソセリノール（isoserinol）によるアミド化を経て、化学式ＩＩの化合物を生産する。これに続いて化学式ＩＩの化合物のニトロ基を芳香族アミノ基に還元することにより化学式ＩＩＩの化合物を生産する。これに続いて化学式ＩＩＩの化合物をヨウ素化することにより化学式ＩＶの三ヨウ化化合物（triiodinated compound）を生産する。化学式ＩＶの化合物は、次に、化学式Ｖの化合物により表現されるように、アシル化を受けてアセトアミド及び／またはテトラアセテートエステル（tetra-acetate ester）が得られ、最後に、化学式Ｖの化合物は（例えば４つのアセテートエステル基の）選択的な加水分解を受けて化合物ＶＩの中間体が得られる。これは、イオヘキソールのような、非イオン性造影剤の調製に有用である。中間体ＶＩは、二量体の非イオン性造影剤（dimeric non-ionic contrast agent）であるイオジキサノールの調製にも有用である。前記多段階化学合成は、イオパミドールのような他の非イオン性造影剤の調製に有用な中間体化合物の調製にも適している。このような請求に係るプロセスは、イオパミドールのような、他の非イオン性造影剤の調製に有用な中間体化合物の調製に適している。本発明による（本明細書中で説明した）反応を実行するための典型的なセットアップ（set-ups）を表す模式図を、図３から図６に示す。
本発明によれば、ＣＳＴＲｓを使用することなく、及び／または中間化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及び／またはＶのいずれの単離または精製も必要とすることなく、図１に表現した、化合物Ｉから化合物ＶＩまでの、全ての合成順序を実行することができる。もちろん便宜上、このプロセスは、前記多段階化学合成の反応前後や反応中に実行される付加的なステップを含んでいてもよい。これらの付加的なステップは、本明細書中に定義したプロセスが、本明細書中にも説明したように連続的であり続けることを担保するために実行される。すなわちこのプロセスは、多段階化学合成全体を通じて連続的であり続ける。付加的なステップには精製または単離のステップを含んでもよい。
図２の化学式ＸＩＩの化合物のような、非イオン性造影剤の調製に有用な他の中間体化合物も、請求に係るプロセスにより調製できる。化学式ＸＩＩの化合物は、他の非イオン性造影剤、イオパミドールの製造に中間体として使用される。化学式ＸＩＩの化合物は、上記したものとは別の多段階化学合成を通じて生産される。
化学式ＸＩＩの化合物の調製のための化学合成は、請求に係る発明に適合している。かかるプロセスは、図２の順序に表示された中間体を生産する多段階化学合成を含む。このプロセスは化学式ＶＩＩの化合物のニトロ基を還元して化学式ＶＩＩＩの化合物の芳香族アミンを形成することに始まる。これに続いて化学式ＶＩＩＩの化合物のヨウ素化により化学式ＩＸの化合物を形成する。化学式ＩＸの化合物はジカルボン酸（dicarboxylic acids）の活性化を受け、求核アシル基置換（nucleophilic acyl substitution）を経て、化学式Ｘの化合物を生産する。化学式Ｘの化合物はアミド化または２つの逐次アミド化反応を受けて化学式ＸＩの化合物または化学式ＸＩＩの中間反応物化合物がそれぞれ得られる。あるいは、上述の化学式ＶＩの化合物の調製のための同様の順序が、化学式ＸＩＩの化合物又はイオパミドールの調製に利用可能である。
もちろん、本発明によれば、ＣＳＴＲｓを使用することなく、及び／または中間体化合物ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及び／またはＸＩＩのいずれの単離または精製も必要とすることなく、化学式ＶＩＩの化合物から化学式ＸＩＩの化合物までの、全ての合成順序を実行することが可能である。工業的応用のためには、ＣＳＴＲｓにおける投資は多大であり、またこのような設備を収容するプラントの特徴（plant fingerprint）も極めて大規模なので、これは特に関連がある。もちろん便宜上、フロー手順は多段階化学合成の反応前後や反応中に実行されるいくつかの付加的なステップを含んでいてもよい。これらの付加的なステップは、本明細書中に定義したプロセスが、本明細書中にも定義したように連続的であり続けることを担保するために実行される。すなわちこのプロセスは多段階化学合成全体に渡って連続的であり続ける。付加的なステップには精製または単離のステップを含んでいてもよい。
上述のように、パイプ形反応器のような連続フロー反応器中でこの連続するプロセスを実施することの有利点は、溶媒の量が、ＣＳＴＲｓ中で使用されるものと比較して、著しく節減されることにある。そのためこれは廃液の削減につながり、これによりこのプロセスはより環境に優しいものとなる。
このプロセスにおいて使用される溶媒は、通常の有機溶媒、水性溶媒、水性基剤溶媒（aqueous based solvent）、水またはこれらの混合液である。いずれの適合する溶媒又は溶媒系も使用できる。使用される溶媒系はコロイド懸濁液（colloidal suspension）またはエマルジョン（emulsion）を含んでいてもよい。使用される溶媒系はメタノール、水または両方の混合液を含んでいてもよい。溶媒系は水混和性（water-miscible）有機溶媒と水との混合液を含んでいてもよい。これらは水と接触する、または水と接触しない水不混和性（water immiscible）有機溶媒を含んでいてもよい。上に挙げた溶媒の組み合わせのいずれか特定のものが使用される。任意に、全ての反応は同じ溶媒または溶媒系中で実行されなくてもよい。これは、必要に応じ、例えば中間体の単離または精製の必要ないような、溶媒／溶媒組成の調整または溶媒の切替が連続な方法で実行される場合である。
多段階化学合成方法全体を通る流れが中間過程で保留タンクを使用する必要がないように、個別の反応ステップごとの反応速度、パイプ形反応器それぞれを通る流束／流動速度、及び溶媒変更の速度、温度及び圧力が調整される。とはいえ、前に説明したように、特定の状況の下では、保留タンクが利用することができるが、しかし、例えば前述したように、それらの使用がプロセス全体の能率にあまり強く影響を与えないような仕方のみである。１以上の連続フロー反応器の出力は、中間体、反応物、不純物及び溶媒等に関する組成物が次段階に供給されて最適反応条件を可能にするのに適合するような方法に慎重に制御される。
加えて、各反応器の出力において、関連する化合物に関し、各中間体の純度が高いこと、すなわち８０％より高く、好ましくは９０％を超え、最も好ましくはほとんど１００％に達することが見出された。これにより、次反応に害を及ぼす不純物の蓄積を回避することができる。
連続フロー反応器における条件は、広範囲で変化しうる。特に、条件は均一反応から不均一反応まで変化しうる。例えば、不均一反応はニトロ基の還元反応に利用することができる。ニトロ基が還元される反応（例えば化学式ＩＩの化合物からの化学式ＩＩＩの芳香族アミンの生産）の場合、連続フロー反応器は、これはパイプ形反応器であるが、不均一触媒（catalyst）が充填される。不均一触媒は例えば反応がニトロ基の水素化の場合、炭素上のパラジウム（palladium on carbon）であってもよい。
多段階化学合成のうちの反応のいくつかは、２つの溶媒系中で実行される。例えば、化学式Ｖ及びＶＩの化合物を生産するために実行するアシル化及び加水分解の行程は、それぞれ２つの溶媒系中で実行されてもよい。連続する溶媒抽出／洗浄ステップも、次化学反応や最終製品の純度に害を及ぼす不純物、過剰な試剤またはその他の望ましくない物質を除去するために適用される。各反応器中の圧力は大気圧か、または大気圧より高く、温度は室温から約１００℃まで変化する。もちろん、特定の環境においては、温度を室温より低く、または０℃未満に調整することが必要になる。
最終生成物の精製、単離及び乾燥も、それが所望される場合に、連続的な結晶化、ろ過及び乾燥処理を使用して、連続的な方法で実行することができる。
以下に説明する実施例は、実験室／試験規模の実験から得られたものである。従って、説明された値及び範囲は商業目的のためにはスケールアップされることは理解されるだろう。
以下に定めた流動速度は、連続フロー反応器の選択された距離に従った試剤の流れ、または本明細書中に説明した特定の反応（すなわちアミド化、水素化、ヨウ素化、アシル化または加水分解）に関係する（試剤の）流動速度に関連する。
＜実施例１＞
パートＡ：連続的なアミド化及び水素化（装置セットアップの実施例として図３参照）。
化合物Iと１−アミノプロパンジオール（1-aminopropanediol）をメタノール中で溶解した（モル比１：２．６：３４）。溶液を、プラグ流反応器（直径２．１ｃｍ、長さ５０ｃｍ、１２０℃及び７．５ｂａｒに設定）に、９ｍＬ ｍｉｎ-1の流動速度で、ポンプで注入した。ラインでのＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）は、約９５％の収率を表示した。その後、溶液は、不活性担持体（inert support）上に０．５％Ｐｄ（パラジウム）を充填したチューブインチューブ固定床カラム反応器（tube-in-tube fixed bed column）反応器（ステンレス鋼、内径（int. diameter）１．０２６ｃｍ、長さ８０ｃｍ、１２０℃で１０ｂａｒに設定）に入る前に、１８３ｍＬ ｍｉｎ-1で流れる水素流と混合されるｔユニット（t-unit）を通過させた。パイプ形反応器の出口において、気液分離器により過剰な水素は液流から除去された。
以下に挙げるのは、実験室／試験規模におけるパートＡ（連続的なアミド化及び水素化）の実行に適合するパラメータ／変数の範囲である。この範囲は、もちろん、商業目的のためには、必要に応じスケールアップされる。
・化合物Ｉの１−アミノプロパンジオールに対するモル比： １：２から１：３
・化合物Ｉのメタノールに対するモル比： １：３０から１：５０
・アミド化温度： １００から１３０℃
・アミド化圧力： ２から１０ｂａｒ
・アミド化の流動速度： ６から１１ｍＬ ｍｉｎ-1
・水素の流動速度： １７０から２２０ｍＬ ｍｉｎ-1
・水素化温度： １００から１３０℃
・水素化圧力： ５から２０ｂａｒ。
パートＢ：連続的なヨウ素化（装置セットアップの実施例として図４参照）。
パートaからの流れを水で希釈し（比１：３）、供給物Ａを得た。
ヨウ素をメタノールに溶解することにより（モル比１：４５）供給物Ｂが製造され、ヨウ素酸カリウム（potassium iodate）と硫酸（sulfuric acid）を水に溶解することにより（モル比１：０．２５：４５）供給物Ｃが製造された。供給物Ａ、Ｂ及びＣはそれぞれ、１：１．５：０．６の比で連続的に混合され、流動速度３ｍＬ ｍｉｎ-1で、超音波浴中のパイプ形反応器（内径０．５ｃｍ、長さ１５０ｃｍ、８０℃で８ｂａｒに設定）の中をポンプで注入した。ラインでのＨＰＬＣはパイプ形反応器の終端で８５％の収率を表示した。
以下に挙げるのは、実験室／試験規模におけるパートＢ（連続的なヨウ素化）の実行に適合するパラメータ／変数の範囲である。この範囲は、もちろん、商業目的のためには、必要に応じスケールアップされる。
・ヨウ素のメタノールに対するモル比： １：３０から１：５０
・ヨウ素酸カリウムの硫酸に対するモル比： １：０．１から１：１
・ヨウ素酸カリウムの水に対するモル比： １：３０から１：５０
・供給物Ａの供給物Ｂに対する供給比： １：１．１から１：１０
・供給物Ａの供給物Ｃに対する供給比： １：０．５から１：１．５
・温度： ６０から１４０℃
・圧力： ５から１５ｂａｒ
・流速： １から６ｍＬ ｍｉｎ-1。
パートＣ：連続的なアシル化（装置セットアップの実施例として図５参照）。
パートｂからの流れに溶媒交換を実行し、化合物ＩＶの無水酢酸（acetic anhydride）、酢酸（acetic acid）及び硫酸中の溶液（モル比１：２０：６２：０．１）を得た。この混合物は、流速２．９５ｍＬ ｍｉｎ-1で、管形反応器（内径０．０５ｃｍ、長さ１５０ｃｍ、１００℃で１．４ｂａｒに設定）内をポンプで注入した。ラインでのＨＰＬＣは７４％の収率をもたらした。
以下に挙げるのは、実験室／試験規模におけるパートＣ（連続的なアシル化）の実行に適合するパラメータ／変数の範囲である。この範囲は、もちろん、商業目的のためには、必要に応じスケールアップされる。
・化合物ＩＶの無水酢酸に対するモル比： １：６から１：２５
・化合物ＩＶの酢酸に対するモル比： １：５０から１：８０
・化合物ＩＶの硫酸に対するモル比： １：０．０５から１：１
・温度： ８０から１３０℃
・圧力： ２から１０ｂａｒ
・流動速度： ０．０１から０．０６ｍＬ ｍｉｎ-1。
パートＤ：連続的な加水分解（装置セットアップの実施例として図６参照）。
パートｃからの流れに溶媒交換を実行し、化合物Ｖのメタノール溶液（モル比１：１２５）として供給物Ｄを得た。水酸化ナトリウム（dissolving sodium）を水に溶解して（モル比１：２７）供給物Ｅを製造した。供給物Ｄ及びＥはｔユニット中で連続的に混合され（比１：１）、流動速度０．０５ｍＬ ｍｉｎ-1でパイプ形反応器（内径０．０５ｃｍ、長さ１００ｃｍ、室温で室圧に設定）内をポンプで注入した。ラインでのＨＰＬＣは、パイプ形反応器の終端において９７％の収率を表示した。
以下に挙げるのは、実験室／試験規模におけるパートＤ（連続的な加水分解）の実行に適合するパラメータ／変数の範囲である。この範囲は、もちろん、商業目的のためには、必要に応じスケールアップされる。
・化合物Ｖのメタノールに対するモル比： １：１００から１：１５０
・水酸化ナトリウムの水に対するモル比： １：２５から１：５０
・供給物Ｄの供給物Ｅに対する供給比： １：０．５から１：２
・温度： ２２から７５℃
・圧力： １から１０ｂａｒ
・流動速度： ０．０１から０．２ｍＬ ｍｉｎ-1

Claims (32)

  1. 非イオン性造影剤の調製に有用な１以上の中間体化合物の調製プロセスであって、２以上の逐次化学反応を含む多段階化学合成の実行を含み、前記各逐次化学反応は２つの前記中間体化合物の少なくとも１つの前記調製につながり、２以上の前記逐次化学反応が１以上の連続フロー反応器中で実行され、２以上の前記逐次化学反応の少なくとも２つが中断なく連続的に実行され、２以上の前記逐次化学反応は以下の
    (i)アミド化、水素化によるニトロ基の還元、ヨウ素化、アシル化及び選択的な加水分解、または
    (ii)水素化によるニトロ基の還元、ヨウ素化、求核アシル基置換及びアシル化
    から選択される非イオン性造影剤の調製に有用な１以上の中間体化合物の調製プロセス。
  2. 前記１以上の連続フロー反応器は、パイプ形反応器、プラグ流反応器、管形反応器、またはピストン流れ反応器を含む請求項１に記載の調製プロセス。
  3. 各反応は個別の前記連続フロー反応器内で実行される請求項１または２に記載の調製プロセス。
  4. 前記調製プロセスより生ずる中間体化合物は非イオン性造影剤の調製に使用される請求項１乃至３のいずれか１項に記載の調製プロセス。
  5. 前記調製プロセスの最終中間体化合物が所望された場合を除き、前記調製プロセスはいずれの中間体化合物の単離または精製をすることなく実行される請求項１乃至４のいずれか１項に記載の調製プロセス。
  6. 中断は単離または精製のステップを含む請求項１乃至５のいずれか１項に記載の調製プロセス。
  7. 前記調製プロセスは、以下の
    （ｉ）１以上の洗浄ステップ
    （ｉｉ）１以上の精製ステップ
    （ｉｉｉ）１以上の単離ステップ
    （ｉｖ）１以上の溶媒の使用、任意に１以上の溶媒変性ステップ及び／または溶媒切替ステップ
    の１以上を含む請求項１乃至６のいずれか１項に記載の調製プロセス。
  8. 前記１以上の前記連続フロー反応器内の状態の制御をさらに含む請求項１乃至７のいずれか１項に記載の調製プロセス。
  9. 前記状態の制御は以下の
    （ｉ）１以上の連続フロー反応器内の温度、
    （ｉｉ）１以上の連続フロー反応器内の圧力、
    （ｉｉｉ）１以上の連続フロー反応器内の溶媒または溶媒系の使用、
    （ｉｖ）１以上の連続内の流動速度、
    （ｖ）１以上の連続フロー反応器に入る供給物中の反応物の濃度
    の１以上の調整または変更を含む請求項８に記載の調製プロセス。
  10. 前記１以上の連続フロー反応器を通る試剤の流動速度は、実行される前記化学反応に応じて、制御、変更または調整される請求項８または９に記載の調製プロセス。
  11. 前記試剤の流動速度は前記１以上の連続フロー反応器の１以上の選択された距離に従って異なっており、任意の前記１以上の選択された距離は重複していない請求項８乃至１０のいずれか１項に記載の調製プロセス。
  12. 化学反応ステップに関連する前記試剤の流動速度は、次の化学反応ステップに関連する前記流動速度に影響する請求項８乃至１１のいずれか１項に記載の調製プロセス。
  13. 試剤は前記１以上の連続フロー反応器の選択された距離に従って異なる移動速度で移行する請求項８乃至１２のいずれか１項に記載の調製プロセス。
  14. 前記１以上の連続フロー反応器を通る前記試剤の流動速度は、ポンプ、隣接する流速計及び制御弁を利用して制御、調整または変更される請求項８乃至１３のいずれか１項に記載の調製プロセス。
  15. 前記調製プロセスは、以下の化学反応
    （ｉ）求核アシル基置換、
    （ｉｉ）ニトロ基の還元、
    （ｉｉｉ）ハロゲン化、
    （ｉｖ）アシル化、
    （ｖ）エステル化、
    （ｖｉ）加水分解
    の１以上を含む請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の調製プロセス。
  16. 前記調製プロセスは、さらに以下の化学反応、
    （ｉ）求核アシル基置換は以下の１以上を含み、
    （ａ）ハロゲン化物のアルコール官能基への置換、
    （ｂ）アミン官能基のハロゲン化物への置換、
    （ｃ）アミド化
    （ｉｉ）ニトロ基の還元はニトロ基の水素化を含み、
    （ｉｉｉ）ハロゲン化はヨウ素化を含み、
    （ｉｖ）加水分解は選択的な加水分解を含む、
    の１以上を含む請求項１５に記載の調製プロセス。
  17. 前記調製プロセスは、一連の化学反応
    （ｉ）以下の化学式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及び／またはＶＩのいずれかの化合物の生産、
    Figure 2021102628
    Figure 2021102628
    Figure 2021102628
    Figure 2021102628
     または
    （ｉｉ）以下の化学式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ及び／またはイオパミドールのいずれかの化合物の生産、
    Figure 2021102628
    Figure 2021102628
    Figure 2021102628
    Figure 2021102628
     または
    （ｉｉｉ）イオジキサノールの生産
    を含む請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の調製プロセス。
  18. １００から１３０℃の温度、２から１０ｂａｒの圧力、６から１１ｍＬ ｍｉｎ-1の流動速度により、下記の化学式Ｉの化合物から下記の化学式ＩＩの化合物を合成するアミド化反応の収率は少なくとも９５％である請求項１６または１７に記載の調製プロセス。
    Figure 2021102628
    Figure 2021102628
  19. ６０から１４０℃の温度、５から１５ｂａｒの圧力、１から６ｍＬ ｍｉｎ-1の流動速度により、下記の化学式ＩＩＩの化合物から下記の化学式ＩＶの化合物を合成するヨウ素化反応の収率は少なくとも８５％である請求項１６乃至１８のいずれか１項に記載の調製プロセス。
    Figure 2021102628
    Figure 2021102628
  20. ８０から１３０℃の温度、２から１０ｂａｒの圧力、０．０１から０．０６ｍＬ ｍｉｎ-1の流動速度により、下記の化学式ＩＶの化合物から下記の化学式Ｖの化合物を合成するアシル化反応の収率は少なくとも７４％である請求項１６乃至１９のいずれか１項に記載の調製プロセス。
    Figure 2021102628
    Figure 2021102628
  21. ２２から７５℃の温度、１から１０ｂａｒの圧力、０．０１から０．２ｍＬ ｍｉｎ-1の流動速度により、下記の化学式Ｖの化合物から下記の化学式ＶＩの化合物を合成する加水分解反応の収率は少なくとも９７％である請求項１６乃至２０のいずれか１項に記載の調製プロセス。
    Figure 2021102628
    Figure 2021102628
  22. 非イオン性造影剤の調製に有用な前記中間体化合物は以下の化学式ＶＩの化合物又は以下の化学式ＸＩＩの化合物である請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の調製プロセス。
    Figure 2021102628
    Figure 2021102628
  23. 前記１以上の連続フロー反応器は、１以上の静的混合装置を含む請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の調製プロセス。
  24. 前記１以上の連続フロー反応器は、ガラス、炭化ケイ素、ステンレス鋼及び／または１以上の高性能合金を含む請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の調製プロセス。
  25. 撹拌タンク反応器（ＣＳＴＲｓ）または保留タンクの使用を含まない請求項１乃至２４のいずれか１項に記載の調製プロセス。
  26. 非イオン性造影剤の調製に有用な前記中間体化合物はさらに反応して、以下の非イオン性造影剤、イオヘキソール、イオジキサノール及びイオパミドールのいずれかを調製する請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の調製プロセス。
  27. 前記非イオン性造影剤はイオヘキソール、イオジキサノールまたはイオパミドールである請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の調製プロセス。
  28. 前記非イオン性造影剤はイオヘキソールまたはイオジキサノールであり、前記非イオン性造影剤の調製に有用な前記中間体化合物は以下の１以上の化学式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩの化合物である請求項１乃至２７のいずれか１項に記載の調製プロセス。
    Figure 2021102628
    Figure 2021102628
    Figure 2021102628
    Figure 2021102628
    Figure 2021102628
  29. 前記中間体化合物は以下の化学式ＶＩの化合物である請求項２８に記載の調製プロセス。
    Figure 2021102628
  30. 前記非イオン性造影剤はイオパミドールであり、前記非イオン性造影剤の調製に有用な前記中間体化合物は１以上の以下の化学式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩの化合物である請求項１乃至２９のいずれか１項に記載の調製プロセス。
    Figure 2021102628
    Figure 2021102628
    Figure 2021102628
    Figure 2021102628
    Figure 2021102628
  31. 前記中間体化合物は以下の化学式ＸＩＩの化合物である請求項３０に記載の調製プロセス。
    Figure 2021102628
  32. 各反応は不均一または均一の環境内で実行される請求項１乃至３１のいずれか１項に記載の調製プロセス。
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