CN101962340A - 制备用于非离子x射线造影剂的中间体的连续法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于合成非离子X-射线造影剂的工业制备中的中间体5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(化合物B)的改进方法。具体而言，其涉及碘化反应并随后纯化化合物B的连续方法。

Description

制备用于非离子X射线造影剂的中间体的连续法
相关申请的交叉参考
本申请要求享有于2009年7月21日提交的美国临时申请第61/227，085号的在35U.S.C.§119(e)下的优先权权益，其全部公开内容在此引作参考。
技术领域
总体而言，本发明涉及非离子X-射线造影剂的大规模合成。本发明还涉及非离子X-射线造影剂的工业制备中的关键中间体5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(化合物B)的合成和纯化的改良方法。具体而言，本发明涉及用于化合物B的碘化反应和后续纯化的连续法。
发明背景
非离子X-射线造影剂构成了非常重要的一类大量生产的药物化合物。5-[N-(2，3-二羟基丙基)-乙酰氨基]-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(“碘海醇(iohexol)”)、5-[N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)乙酰氨基]-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(“碘喷托(iopentol)”)、N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-5-[(2-羟基乙酰基)-(2-羟乙基)氨基]-2，4，6-三碘-苯-1，3-二甲酰胺(“碘佛醇(ioversol)”)和1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基-氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷(“碘克沙醇(iodixanol)”)是此类化合物的重要实例。它们通常含有一个或两个三碘代苯环。
举例而言，以商品名
Figure BSA00000211394300011
销售的碘克沙醇是在X-射线诊断方法中最常用的药剂之一。它由挪威(Norway)林德斯内斯角(Lindesnes)的GE Healthcare大量生产。碘克沙醇的工业生产涉及以下的方案1所示的多步化学合成。还参见美国专利第6,274,762号和第RE38,856号。为了减少终产物的成本，优化每个合成步骤至关重要。即使反应设计中很小的改进都可导致大规模生产中显著的节省。
在碘化反应中，5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺(也被称作氨基间苯二甲酸双酰胺、AIPA双酰胺或ABA)用氯化碘碘化以产生化合物B。该改进涉及用于制备化合物B的连续碘化和纯化的方法。
Figure BSA00000211394300021
方案1
附图简述
图1是本发明的一个例示性实施方案的示意图。
发明简述
本发明提供了用于制备和纯化化合物B的工业方法。具体而言，本发明利用了包括以下步骤的连续法：(1)在约60℃-约90℃的温度下、pH在约2-约3下在第一反应器中用氯化碘碘化5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺(ABA)或ABA-HCl；(2)通过加入淬灭剂淬灭第二反应器中的碘化反应；(3)通过加入脱色剂，pH在约4以上使第三反应器中已淬灭的反应混合物脱色；(4)在第四反应中通过冷却至约25℃-约45℃的温度使已脱色的混合物结晶；和(5)过滤并洗涤化合物B的晶体。
本方法的A反应器可为管式流反应器、连续搅拌釜式反应器(CSTR)或其它合适的连续反应设备。
发明详述
如以下的方案2所示，化合物B可通过ABA或其盐酸盐形式(ABA-HCl)的碘化来制得。
Figure BSA00000211394300031
方案2
传统上，碘化反应以分批模式运行。在分批处理中，所有操作均依次在同一个反应器中进行。因此，批量生产的生产能力的增大需要非常大的反应器体积和资金投资的相应增加。另一方面，连续法对于每一个操作有专用的设备，其中混合物在生产线上从一个操作移至下一个操作。所有的操作始终连续地进行并且系统处于稳定状态。因此，对于达到相同的生产能力而言，连续生产方法所需的设备体积和投资小得多。此外，连续操作使产品质量差异较小。但需要的是，连续系统设计起来更复杂，并且非常特异地针对一种单一产物。
不过我们已发现化合物B的碘化反应和后续的纯化可以以连续的模式进行。该连续法在以下方面提供了显著的益处：减少了循环次数、减少了生产线中所需设备量、减少了员工数，并且在产物的产率、杂质概况和物理特性方面一致的所得产物质量的稳定方法。
本发明的连续法按几个步骤进行。第一步，在约60℃-约90℃的温度下、pH在约2-约3下通过ABA或ABA-HCl的三碘化在反应器中产生化合物B。在碘化反应的步骤中ABA或ABA-HCl的浓度可变化，但通常应在15-40重量/体积％的范围内。更高的稀释度也是可能的，但不利于方法的有效性。碘化步骤的pH保持在约4以下以避免氯化碘的降解。该pH还保持在约1以上以避免ABA的氨基的质子化作用，该作用可使碘化反应失效。即便氨基的质子化作用是一个可逆的反应。
在优选的实施方案中，用于碘化反应的反应器是CSTR。在引入至CSTR前将ABA(或ABA-HCl)溶解或悬浮于水中。连续将ABA-HCl或ABA、水、氯化碘水溶液和氢氧化钠水溶液加入CSTR中。在整个碘化反应过程中，持续加入小量的氢氧化钠的水溶液对于维持pH在约2-约3可能是必需的。此外，可持续加入小量的氯化碘水溶液以维持化合物B的转化率在约98％或更高。所述碘化反应可优选在相对低的温度(例如约65℃)下开始。进一步的碘化可在较高的温度(例如约80℃)下进行，优选在第二CSTR中进行。在较高的温度下另外的碘化反应可促进所有三个碘原子添加至苯环上。
第二步，用淬灭剂淬灭第二反应器中的碘化反应。优选在CSTR中淬灭过量的氯化碘，其中将焦亚硫酸钠(Na2S2O5)的水溶液同时加入来自上一个的碘化反应器的供料中。焦亚硫酸钠溶液的流速可任选依照原料中氯化碘浓度的在线测量值来调节，例如通过拉曼光谱(Ramanspectroscopy)或其它的光谱技术。淬灭反应器中产生的处理液不含氯化碘。
第三步，在第三反应器中，pH在约4以上通过加入脱色剂使已淬灭的反应混合物脱色。优选在约80℃和约4-约6的pH下将连二亚硫酸钠(Na2S2O4)加入CSTR中。还可同时加入氢氧化钠和连二亚硫酸钠的水溶液。
第四步，在第四反应中通过将已脱色的混合物冷却至约25℃-约45℃的温度进行化合物B的结晶。优选，结晶步骤在CSTR中于约80℃下进行。与分批处理不同，本连续法不必加入晶种，因为在反应器中始终有晶体。在另一CSTR中的进一步的结晶可为优选的，例如在约30℃-约40℃的温度下进行。可任选不断地滗出母液并在回收至CSTR前通过纳米过滤对其进行浓缩。通过纳米过滤可去除多至约40％的母液体积。在纳米过滤步骤中大量的盐(主要为氯化纳)可与水一同去除。
最后，连续过滤化合物B的晶体并用水或另一种合适的溶剂洗涤。在优选的实施方案中，在持续的过滤和滤饼洗涤之后进行持续的干燥步骤。这些操作可在单独的设备装置中完成，或在组合的设备装置中完成，或者在具有针对每个单元操作的单独部分的一种组合装置中完成。用于过滤的典型技术包括带式过滤或旋转过滤，或者离心。可采用干燥技术例如带式干燥器或流化床干燥器。
本发明将通过以下的实施例作进一步阐述，下述实施例不应理解为将本发明限制于其中所述的特定方法的范围之内。
实施例
实施例1
如图1所述，将含ABA-HCl的水浆液连续引入反应器系统中。在步骤1中ABA-HCl的最初浓度为约20重量/体积％。使用约3.1摩尔当量的氯化碘。在步骤3中使用焦亚硫酸钠(0.04摩尔当量)并在步骤4中使用连二亚硫酸钠(0.03摩尔当量)。步骤6的温度为35℃，并且通过纳米过滤去除约30％的母液体积。将所得悬浮液过滤，用水(约L/kg产物)洗涤并在100-110℃下、在组合式过滤器和干燥带式过滤器(Pannevis filter)中干燥。产物的所得水分含量为约0.3-0.4重量/重量％，盐分以NaCl计算为0.01-0.03重量/重量％。化合物B的HPLC纯度为约99％。
以上论述和/或引用的所有专利、期刊论文、出版物和其它文件在此引作参考。

Claims (1)

1.一种用于工业制备5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(化合物B)的方法，所述方法包括以下依次并且连续的步骤：
(1)在约60℃-约90℃的温度下、pH为约2-约3下在第一反应器中用氯化碘碘化5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺(ABA)或ABA-HCl；
(2)通过加入淬灭剂至第二反应器中在第二反应器中淬灭碘化反应；
(3)通过加入脱色剂，在pH高于约4下在第三反应器中使已淬灭的反应混合物脱色；
(4)在第四反应中通过冷却至约25℃-约45℃的温度使已脱色的混合物结晶；以及
(5)过滤并洗涤化合物B的晶体。
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