CN101962336A - 使用研磨结晶碘克沙醇 - Google Patents

Abstract

本发明涉及碘克沙醇(1，3-二(乙酰氨基)-N，N′-二[3，5-二(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)的生产，更具体地说，涉及使用湿磨通过结晶纯化碘克沙醇。

Description

使用研磨结晶碘克沙醇

相关申请的交叉参考

本申请依据35U.S.C.§119(e)要求2009年7月21日申请的美国临时专利申请号61/227,106的优先权权益，所述美国临时申请的完整内容通过引用结合到本文中。

技术领域

本发明涉及生产碘克沙醇(1，3-二(乙酰氨基)-N，N′-二[3，5-二(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)，更具体地说，涉及通过结晶纯化碘克沙醇。

发明背景

碘克沙醇是一种非离子型X-射线造影剂的化学药物的通用名，其商品名为Visipaque^TM。Visipaque^TM是X-射线诊断方法中最常用的试剂之一，并且已大量生产。

这样的非离子型X-射线造影剂的生产包括化学药物的生产(称为初级生产)，之后配制为药品(称为次级生产)。碘克沙醇的初级生产包括多步骤的化学合成和彻底的纯化过程。对于市售药品，重要的是初级生产的效率和经济性，以及提供符合规范(如美国药典规定)的药物。

已知有众多方法来制备碘克沙醇。它们都是多步骤的化学合成法，因此最终制备产品的成本主要取决于这些合成方法。因此，重要的是为了经济和环境原因而优化这些方法。

已知制备碘克沙醇的三种主要化学合成法，它们全部都以5-硝基间苯二甲酸开始。在EP 108638(该文件通过引用结合到本文中)描述的第一种方法中，最终中间体5-乙酰氨基-N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(后文称为“化合物A”)与二聚化试剂如表氯醇反应，以生产所述药物，参见流程I。

流程I

该方法的总收率相对较低，而且终产物碘克沙醇的纯化昂贵且费时。EP专利108638中描述的纯化方法包括采用制备型液相色谱纯化。工业过程中使用制备型液相色谱是一种严重的缺陷，最主要的原因在于它的高成本。

人们已进行了若干尝试来寻找替代生产方法。Priebe等人(ActaRadiol.36(1995)，增刊399，21-31)发表了尝试提高化学合成收率的文章。该出版文章描述了另一条路线，其避免了流程I方法中困难的最后一步。然而，该路线由5-硝基间苯二甲酸开始包含8个反应步骤，这是不理想的，而且其中一步包括用强腐蚀性的亚硫酰氯氯化。此外，在该路线中很早就引入了碘原子，这是一个缺陷，因为碘是该方法中最昂贵的试剂。尚未报道该路线的收率和最终纯化方法。

碘克沙醇的第三条路线包括合成5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸(WO 96/37458)，然后合成其二氯化物(WO 96/37459)，之后转变为化合物A(US 5705692)，最终如流程I中的方法二聚化。该方法因此与第一种方法具有相同的缺陷，并且也使用了不理想的酰氯化(acidchlorination)步骤。

在初级生产过程最后一步中用于纯化粗产物的常用系统已经采用结晶纯化，其避免了液相色谱方法。为了达到所需纯度，将通过合成化学法生产的粗碘克沙醇结晶两次。该过程很耗时，第一次结晶需要约三天，第二次结晶需要约两天。因此，结晶过程就时间和设备大小而言非常苛刻，其需要花费几天来实施，常常成为工业规模化进程中的瓶颈。

WO 99/18054描述了一种结晶i.a.碘克沙醇的方法，其中结晶以高热能实现，尤其是要求高压并且温度超过在大气压条件下的溶液沸点的条件下进行。

WO 00/47549描述了一种制备碘克沙醇的方法，其中未反应的化合物A从反应混合物中沉淀出来，回收后重新用于下一批。

因此，需要缩短结晶时间，且还需要改进结晶步骤，以便提高终产物的纯度。

附图简述

图1显示了按照先有技术在结晶步骤中生产的碘克沙醇的附聚物(agglomerates)。比例：1单位＝120μm。

图2显示了按照本发明在结晶步骤中生产的碘克沙醇颗粒。比例：1单位＝30μm。

图3A和3B显示了按照本发明在结晶步骤中生产的碘克沙醇颗粒。比例：1单位＝30μm。

发明概述

本发明提供了对碘克沙醇结晶的改进方法。

因此，在一个方面，本发明提供通过结晶纯化含碘克沙醇的粗产物的方法，其中结晶包含湿磨(wet milling)。

本发明的方法减少了结晶步骤的时间，并改善了洗涤方法，由此提高了终产物的纯度。

发明详述

第一次结晶的时间显著长于第二次结晶的时间，原因在于在该工艺阶段的杂质浓度较高。由于缓慢的动力学，两次结晶均以高起始过饱和进行，在结晶过程中，其形成直径通常大于100μm的大附聚物。这样的附聚物示于图1。附聚(agglomeration)显著降低晶体生长的有效总表面积，并因此延长实现所需收率的处理时间。

现在已令人惊奇地发现，有可能通过在结晶过程中使用湿磨进行解附聚。

因此，在一个方面，本发明提供了一种通过结晶纯化包含碘克沙醇的粗产物的方法，其中所述结晶溶液通过湿磨解附聚。

湿磨的使用将显著减少碘克沙醇晶体的附聚，并通过该方法减少了结晶步骤的时间。在进行两个结晶步骤的情况下，湿磨的使用将能够将第一次结晶的时间由约3天减少至低于2天，将第二次结晶时间由约2天减少至低于1天。

此外，在结晶步骤中使用湿磨还将提高终产物的纯度。终末纯化过程如下：从溶剂中过滤沉淀的碘克沙醇(优选为非附聚晶体)，最后用醇如甲醇最终洗涤晶体。碘克沙醇晶体的附聚物还将捕获母液，所捕获的母液需要通过洗涤除去。通过显著减少附聚，因此显著减少捕获包入的母液，实现了晶体的更有效洗涤，还提高了终产物的纯度。

图1显示了依据先有技术的结晶过程中产生的附聚物。可以看到，所示区域内的附聚物平均大小约120μm。另一方面，图2显示了在依据本发明的过程下产生的颗粒，可以看到，所示颗粒是单晶或非常小的附聚物，颗粒的大小小于约30μm。

根据本发明，湿磨可以使用任何种类的研磨机进行，例如盘磨、胶体磨和其它剪切混合器。

根据所用的研磨类型，研磨机可以安装在结晶器中，或者与结晶器串联(in-line)安装。当与结晶器串联安装时，结晶溶液在结晶器和研磨机之间循环。

在整个结晶过程中可以连续研磨，但一般在结晶开始的一段时间研磨就足以达到所需结果。

本发明所指的粗产物可以得自现有技术已知方法，例如得自在以上流程I所示的二聚化方法。二聚化步骤本身可以如欧洲专利108638和WO 98/23296所述进行，例如使用表氯醇、1，3-二氯-2-羟基丙烷或1，3-二溴-2-羟基丙烷作为二聚化剂，最优选表氯醇。所述反应通常在诸如2-甲氧基乙醇、甲醇、1-甲氧基-2-丙醇或者2-甲氧基乙醇或1-甲氧基-2-丙醇和水的混合物的溶剂中进行，通常使40-60％的化合物A转变为碘克沙醇。

因此，本发明的第二个方面提供一种生产碘克沙醇的方法，其包括以下步骤：

a)在溶剂存在下使5-乙酰氨基-N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺与二聚化试剂反应；

b)以结晶方法纯化步骤a)的反应产物；

c)通过湿磨使结晶步骤的结晶溶液解附聚；

d)过滤并洗涤步骤c)的产物。

得自二聚化及随后的后处理步骤的粗产物优选为含有少量有机溶剂的水溶液。该粗产物一般包含约75-90％重量的碘克沙醇、3-10％重量的碘海醇、0-7％重量的化合物A，还有少量的其它杂质。就后处理结果而言，反应中最重要的杂质是所谓的后峰物(backpeaks)。该术语是指反相HPLC中的保留时间，其中所述后峰物具有比碘克沙醇本身稍长的保留时间。大部分后峰物是三聚体或O-烷基化二聚体。该粗产物优选用作本发明通过结晶进一步纯化的起始物质。

本发明通过以下的实施例进一步阐述，所述实施例不能被解释为将本发明限于其描述的具体程序或产物的范围内。

实施例1显示了依据先有技术的常规结晶方法，其没有使用湿磨。图1显示了产生的碘克沙醇附聚物(1单位＝120μm)。在54小时后，所述方法达到80％的收率。由表明使用湿磨的相同方法的对比实施例2可见，早在32小时后就达到80％的收率。另外可以看到，终产物的纯度提高了。图2显示了产生的碘克沙醇颗粒(1单位＝30μm)。

在实施例3中，描述了采用湿磨的优化方法。因为涉及较短的结晶时间，所以可以在比依据先有技术的方法更早的阶段加入溶剂。在该方法中，可以看到，在仅23小时后就达到了80％以上的收率。

实施例4描述了较大规模并使用胶体磨的本发明方法。相比于可比较的先有技术方法，粗产物包含的后峰物高约60％。然而，通过用研磨减少附聚，第一次结晶后的后峰物含量类似于先有技术方法中第一次结晶后的后峰物含量。就先有技术方法来说，在该实施例中没有描述进一步再结晶之后首先满足产物规格。

实施例

实施例1

将包含253g碘克沙醇和17.8g化合物A、22.5g碘海醇和5.1g后峰物的305g粗产物溶解在配有搅拌器(带有磁力驱动轴)、冷凝器和加热夹套的1升容器中的水和1-甲氧基-2-丙醇(PM)的混合物中。溶液中水和PM的量分别为105g和442g。在大气压下将溶液加热至回流，并用2.4g碘克沙醇晶种接种。如下进行PM的进一步添加：

碘克沙醇的收率如下：

时间(接种后的小时)	碘克沙醇的收率(％)
		12	2
24	18
		32	50
48	79
		54	80

过滤结晶结束时的产物，并用甲醇洗涤。以下给出了产物的纯度(HPLC)：

物质	(％)
		碘克沙醇	98.56
化合物A	0.10
		碘海醇	0.21
后峰物	1.07

图1显示了产生的碘克沙醇附聚物。

实施例2

将包含253g碘克沙醇和17.8g化合物A、22.5g碘海醇和5.1g后峰物的305g粗产物溶解在配有搅拌器(带有磁力驱动轴)、盘磨、冷凝器和加热夹套的1升容器中的水和1-甲氧基-2-丙醇(PM)的混合物中。溶液中水和PM的量分别为105g和442g。在大气压下将溶液加热至回流，并用2.4g碘克沙醇晶种接种。如下进行PM的进一步添加：

碘克沙醇的收率如下：

时间(接种后的小时)	碘克沙醇的收率(％)
		12	57
24	71
		32	80
48	83
		54	83

过滤结晶结束时的产物，并用甲醇洗涤。以下给出了产物的纯度(HPLC)：

物质	(％)
		碘克沙醇	99.00
化合物A	0.05
		碘海醇	0.05
后峰物	0.86

图2显示了产生的碘克沙醇颗粒。

实施例3

将包含253g碘克沙醇和17.8g化合物A、22.5g碘海醇和5.1g后峰物的305g粗产物溶解在配有搅拌器(带有磁力驱动轴)、盘磨、冷凝器和加热夹套的1升容器中的水和1-甲氧基-2-丙醇(PM)的混合物中。溶液中水和PM的量分别为105g和442g。在大气压下将溶液加热至回流，并用2.4g碘克沙醇晶种接种。如下进行PM的进一步添加：

碘克沙醇的收率如下：

时间(接种后的小时)	碘克沙醇的收率(％)
		10	51
14	65
		18	78
23	81
		35	82

过滤结晶结束时的产物，并用甲醇洗涤。以下给出了产物的纯度(HPLC)：

物质	(％)
		碘克沙醇	99.00
化合物A	0.05
		碘海醇	0.05
后峰物	0.86

实施例4

在容器中浓缩粗碘克沙醇产物的水溶液，加入1-甲氧基-2-丙醇(PM)。然后将水含量调节至所需水平。所述溶液含有约60kg碘克沙醇、4kg化合物A、4kg碘海醇和2kg后峰物。所述容器配有搅拌器、冷凝器、与所述容器在环路中的胶体磨(MK2000/4，得自IKA)和加热夹套。粗产物包含的后峰物相对于可比性的先有技术方法中的后峰物高约60％。所述溶液中的水和PM的量分别为19kg和58kg。在大气压下将所述溶液加热至回流，并用0.56kg碘克沙醇晶种接种。如下表中所给出的再进行PM的加入。在结晶过程中水含量通过蒸馏减少14％。

碘克沙醇的收率如下：

时间(接种后的小时)	碘克沙醇的收率(％)
		11	61
14	68
		37	88

过滤结晶结束时的产物，并用甲醇洗涤。以下给出了产物的纯度(HPLC)：

物质	(％)
		碘克沙醇	98，7
化合物A	0.07
		碘海醇	0.04
后峰物	1.09

在总共37小时的总结晶时间的前11个小时过程中，使用研磨产生的碘克沙醇颗粒示于图3A和3B。图3A显示了接种后13小时的颗粒，图3B显示了接种后37小时的颗粒。

以上论述和/或提及的所有专利、期刊文献、出版物和其它文件都通过引用结合到本文中。

Claims (1)

1.一种通过结晶纯化包含1，3-二(乙酰氨基)-N，N′-二[3，5-二(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷的粗产物的方法，其中在结晶过程中通过湿磨解聚结晶溶液中的附聚物。

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