CN114853625A - 一种工业化生产碘海醇中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种工业化生产碘海醇中间体(式3化合物)的方法，所述方法按照如下反应方程式进行，
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种工业化生产碘海醇中间体的方法。
背景技术
碘海醇，化学名称为5-[乙酰基(2,3-二羟丙基)胺基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，是一种X射线造影剂。碘海醇作为当前最为广泛使用的非离子造影剂之一，具有毒副作用小、造影密度低、耐受性好的优点。本发明涉及连续反应高效且高纯度制备碘海醇中间体。
工业级制备碘海醇中间体(式3化合物)步骤中，式1化合物作为原料经过乙酰化，水解多步反应后得到目标产物。
其中乙酰化步骤多选用醋酸酐或乙酰氯在酸的催化下进行反应，但该步反应的位点较多，在工艺制备过程中会产生多种杂质，难以除去，影响最后成品的收率以及纯度。
秦海芳等人发表的一种碘海醇的制备工艺优化中描述了用乙酰氯作为乙酰化试剂，最终收率为81.3％。专利申请文本IN813MUM2007A选用醋酸酐作为乙酰化试剂，反应收率略提高达到87％。专利申请文本CN102690212A选用乙酸与乙酸酐混合物作为乙酰化试剂，最终收率达到90％。
因此需要寻求更优化的方法提高反应的收率，进一步提高产物的纯度。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种工业化生产碘海醇中间体的方法。
为了实现本发明的目的，提供了一种工业化生产式2化合物的方法，是由式1化合物在催化剂存在下经乙酰化制备得到，其反应方程式如下所示：
其中乙酰化所用试剂为醋酸与醋酸酐的混合物。
优选的，所述醋酸与醋酸酐质量比为1：(0.3-6)，进一步优选为1：(1-5)，更优选为1：(2-4)，最优选为1:3。
优选的，所述催化剂为酸，所述酸选自对甲苯磺酸、浓硫酸，进一步优选为浓硫酸。
优选的，所述反应温度控制在30～85℃，进一步优选为50～65℃。
优选的，控温后进一步包括加入醇的步骤，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇，进一步优选为甲醇。
进一步的，所述式2化合物经过水解反应得到式3化合物，反应方程式如下所示：
所述水解反应选用氢氧化碱为水解试剂，其中氢氧化碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯，优选为氢氧化钠。
优选的，氢氧化钠浓度范围在30～70％，进一步优选为40～60％，最优选为50％。
优选的，所述反应温度控制在5～25℃，进一步优选为10～20℃。
优选的，反应体系pH范围为3～9，进一步优选为5～7。
优选的，水解后保温时间控制在2～8h，进一步优选为3～6h。
本发明的有益效果
本发明提供了一种制备碘海醇中间体的工艺方法，与现有的制备方法相比，本发明的技术方案可以减少杂质的生成，提高产物的纯度。除此之外，本发明的乙酰化步骤中使用的乙酰化试剂是醋酸与醋酸酐的混合试剂，发明人寻找到了两者间的最佳配比，乙酰化效果更好，使反应得到高纯度、高收率的碘海醇中间体。本发明提供的技术方案，由式1所示化合物制备得到式3化合物的过程中，所产生的所有中间体产物不经分离直接进行下一步反应。反应总收率高达98.9％以上，纯度可以达到99.4％以上，更适用于工业化生产。
附图说明
图1：实施例2制备得到的式3化合物HPLC谱图。
图2：实施例4制备得到的式3化合物HPLC谱图。
图3：实施例6制备得到的式3化合物HPLC谱图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步说明，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1，碘海醇中间体(式3化合物)的制备
在3L搪玻璃反应釜中加入式1化合物800g，1500g醋酸酐，控温50至60℃缓慢滴加浓硫酸6mL后控温70～80℃反应3～6小时。温度降为40～50℃后减压回收醋酐至无液体馏出。控温75℃以下加入600g甲醇，搅拌溶解，转移至水解釜，加入1.4L水，控温45～55℃滴加约500g浓度50％氢氧化钠溶液，滴毕反应8小时。滴加盐酸调pH至5～7，降温10～20℃保温3～6小时，板框压滤，减压干燥得到碘海醇中间体695.1g，收率82％，纯度为79.605％。
实施例2，碘海醇中间体(式3化合物)的制备
在3L搪玻璃反应釜中加入式1化合物800g，600g醋酸与1200g醋酸酐混合物，控温50至60℃缓慢滴加浓硫酸6mL后控温70～80℃反应3～6小时。温度降为40～50℃后减压回收醋酐至无液体馏出。控温75℃以下加入600g甲醇，搅拌溶解，转移至水解釜，加入1.4L水，控温45～55℃滴加约500g浓度50％氢氧化钠溶液，滴毕反应8小时。滴加盐酸调pH至5～7，降温10～20℃保温3～6小时，板框压滤，减压干燥得到碘海醇中间体769.7g，收率为90.8％，纯度为91.092％。HPLC谱图见图1，对应的数据如下：
| RT | Area | ％Area | Height | R | |
| 1 | 4.854 | 96101 | 0.427 | 9997 | |
| 2 | 6.076 | 38891 | 0.173 | 3694 | 4.51 |
| 3 | 9.870 | 20481917 | 91.092 | 928481 | 9.13 |
| 4 | 16.894 | 453329 | 2.016 | 39300 | 16.46 |
| 5 | 19.349 | 266021 | 1.183 | 39066 | 10.13 |
| 6 | 20.082 | 8320 | 0.037 | 1389 | 4.32 |
| 7 | 20.576 | 14147 | 0，063 | 1985 | 2.83 |
| 8 | 21.153 | 7506 | 0.033 | 1520 | 3.55 |
| 9 | 21.458 | 6539 | 0.029 | 1138 | 2.10 |
| 10 | 21.954 | 5431 | 0.024 | 849 | 3.17 |
| 11 | 34.785 | 1106772 | 4.922 | 4148 | 2.44 |
实施例3，碘海醇中间体(式3化合物)的制备
在3L搪玻璃反应釜中加入式1化合物800g，510g醋酸与1290g醋酸酐混合物，控温50至60℃缓慢滴加浓硫酸6mL后控温70～80℃反应3～6小时。温度降为40～50℃后减压回收醋酐至无液体馏出。控温75℃以下加入600g甲醇，搅拌溶解，转移至水解釜，加入1.4L水，控温45～55℃滴加约500g浓度50％氢氧化钠溶液，滴毕反应8小时。滴加盐酸调pH至5～7，降温10～20℃保温3～6小时，板框压滤，减压干燥得到碘海醇中间体780.7g，收率为92.1％，纯度为92.896％。
实施例4，碘海醇中间体(式3化合物)的制备
在3000L搪玻璃反应釜中加入式1化合物800kg，450kg醋酸与1350kg醋酸酐混合物，控温50至60℃缓慢滴加浓硫酸6L后控温70～80℃反应3～6小时。温度降为40～50℃后减压回收醋酐至无液体馏出。控温75℃以下加入600kg甲醇，搅拌溶解，转移至水解釜，加入1400L水，控温45～55℃滴加约500kg浓度50％氢氧化钠溶液，滴毕反应8小时。滴加盐酸调pH至5～7，降温10～20℃保温3～6小时，板框压滤，减压干燥得到碘海醇中间体837.4kg，收率为98.9％，纯度为99.496％。HPLC谱图见图2，对应的数据如下：
| RT | Area | ％Area | Height | R | |
| 1 | 9.865 | 15350662 | 99.496 | 701153 | |
| 2 | 19.353 | 70508 | 0.457 | 10327 | 26.28 |
| 3 | 20.971 | 7230 | 0.047 | 1138 | 9.37 |
实施例5，碘海醇中间体(式3化合物)的制备
在3L搪玻璃反应釜中加入式1化合物800g，400g醋酸与1400g醋酸酐混合物，控温50至60℃缓慢滴加浓硫酸6mL后控温70～80℃反应3～6小时。温度降为40～50℃后减压回收醋酐至无液体馏出。控温75℃以下加入600g甲醇，搅拌溶解，转移至水解釜，加入1.4L水，控温45～55℃滴加约500g浓度50％氢氧化钠溶液，滴毕反应8小时。滴加盐酸调pH至5～7，降温10～20℃保温3～6小时，板框压滤，减压干燥得到碘海醇中间体785.8g，收率为92.7％，纯度为95.281％。
实施例6，碘海醇中间体(式3化合物)的制备
在3L搪玻璃反应釜中加入式1化合物800g，360g醋酸与1440g醋酸酐混合物，控温50至60℃缓慢滴加浓硫酸6mL后控温70～80℃反应3～6小时。温度降为40～50℃后减压回收醋酐至无液体馏出。控温75℃以下加入600g甲醇，搅拌溶解，转移至水解釜，加入1.4L水，控温45～55℃滴加约500g浓度50％氢氧化钠溶液，滴毕反应8小时。滴加盐酸调pH至5～7，降温10～20℃保温3～6小时，板框压滤，减压干燥得到碘海醇中间体790g，收率为93.2％，纯度为97.881％。HPLC谱图见图3，对应的数据如下：
| RT | Area | ％Area | Height | R | |
| 1 | 4.848 | 89194 | 0.413 | 9345 | |
| 2 | 6.075 | 18914 | 0.088 | 1864 | 4.60 |
| 3 | 7.210 | 22895 | 0.106 | 1850 | 3.71 |
| 4 | 9.883 | 21133084 | 97.881 | 962747 | 6.10 |
| 5 | 16.901 | 9016 | 0.042 | 914 | 17.29 |
| 6 | 19.355 | 265118 | 1.228 | 38838 | 10.93 |
| 7 | 20.089 | 8255 | 0.038 | 1390 | 4.34 |
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| 10 | 21.461 | 6843 | 0.032 | 1187 | 2.60 |
| 11 | 23.403 | 3637 | 0.017 | 565 | 11.78 |
| 12 | 24.915 | 5793 | 0.027 | 883 | 8.58 |
实施例7，碘海醇中间体(式3化合物)的制备
在3L搪玻璃反应釜中加入式1化合物800g，450g醋酸与1350g醋酸酐混合物，控温50至60℃缓慢滴加对甲苯磺酸8mL后控温70～80℃反应3～6小时。温度降为40～50℃后减压回收醋酐至无液体馏出。控温75℃以下加入600g甲醇，搅拌溶解，转移至水解釜，加入1.4L水，控温45～55℃滴加约500g浓度50％氢氧化钠溶液，滴毕反应8小时。滴加盐酸调pH至5～7，降温10～20℃保温3～6小时，板框压滤，减压干燥得到碘海醇中间体765.5g，收率为90.3％，纯度为90.547％。
Claims (9)
1.一种工业化生产碘海醇中间体式(2)的方法，是由式(1)化合物在催化剂存在下经乙酰化制备得到，反应方程式如下，
其中乙酰化所用试剂为醋酸与醋酸酐的混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述催化剂为酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述醋酸与醋酸酐质量比为1：(0.3-6)，进一步优选为1：(1-5)，更优选为1：(2-4)，最优选为1:3。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述酸选自对甲苯磺酸、浓硫酸，进一步优选为浓硫酸。
5.根据权利要求1所述的方法，所述反应温度控制在30～85℃，进一步优选为50～65℃；控温后进一步包括加入醇的步骤，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇，进一步优选为甲醇。
6.根据权利要求1所述的方法，进一步包括水解步骤，反应方程式如下：
7.根据权利要求6所述的方法，所述水解步骤选用氢氧化碱为水解试剂，其中氢氧化碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯，优选为氢氧化钠。
8.根据权利要求7所述的方法，所述氢氧化钠浓度范围在30～70％，进一步优选为40～60％，最优选为50％。
9.根据权利要求6所述的方法，所述反应温度控制在5～25℃，进一步优选为10～20℃；反应体系pH范围为3～9，进一步优选为5～7；水解后保温时间控制在2～8h，进一步优选为3～6h。
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