CN117603038A - 一种3-羟基-2-甲基苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3‑羟基‑2‑甲基苯甲酸的制备方法。本发明提供了一种3‑羟基‑2‑甲基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：将3‑氨基‑2‑甲基苯甲酸、无机酸、催化剂和水混合进行水解反应，得到3‑羟基‑2‑甲基苯甲酸粗品；将所述3‑羟基‑2‑甲基苯甲酸粗品进行萃取，得到萃取相和萃余相；将所述萃取相进行依次进行水洗和浓缩，得到所述3‑羟基‑2‑甲基苯甲酸。本发明提供的方法工艺简单，无三废产生，产生的铵盐回收工艺相对简单，是一种绿色环保的合成工艺。根据实施例数据可见，本发明合成的3‑羟基‑2‑甲基苯甲酸收率可达94％以上，纯度可高达98％，具有良好的工业价值。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-羟基-2-甲基苯甲酸的制备方法。
背景技术
3-羟基-2-甲基苯甲酸是一种重要的农药与医药中间体，常用于甲氧虫酰肼、HIV蛋白酶抑制剂等物质的合成。
目前在3-羟基-2-甲基苯甲酸的工业化生产中产物纯度较低，还需要进行后处理提纯才能够用于下游产品的制备。中国专利CN1264358A公开了一种制备3-羟基-2-甲基苯甲酸的方法，采用3-氨基-1,5-萘二磺酸与氢氧化钾水溶液在250～300℃和至少100bar的压力下反应，该方法虽然能够得到较高的产品纯度，但是高温高压反应并不适用于工业化生产，能耗较大且安全性较差。中国专利CN102040514A公开了一种以3-氨基-2-甲基苯甲酸为原料，经亚硝酸钠重氮化反应，并依次进行水解、降温、结晶过滤，得到3-羟基-2-甲基苯甲酸的方法。该法采用传统的重氮化反应，工艺相对复杂，且危险性同样较大，硫酸使用量大导致废水废盐多，不利于工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种3-羟基-2-甲基苯甲酸的制备方法，本发明提供的制备方法能够实现3-羟基-2-甲基苯甲酸的安全生产，且环境友好。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种3-羟基-2-甲基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
将3-氨基-2-甲基苯甲酸、无机酸、催化剂和水混合进行水解反应，得到3-羟基-2-甲基苯甲酸粗品；
将所述3-羟基-2-甲基苯甲酸粗品进行萃取，得到萃取相和萃余相；
将所述萃取相进行依次进行水洗和浓缩，得到所述3-羟基-2-甲基苯甲酸。
优选地，所述无机酸包括磷酸、硫酸或盐酸。
优选地，所述3-氨基-2-甲基苯甲酸和无机酸的摩尔比为1:1～5。
优选地，所述催化剂为铜系催化剂。
优选地，所述催化剂和3-氨基-2-甲基苯甲酸的质量比为0.1～1％。
优选地，所述3-氨基-2-甲基苯甲酸和水的摩尔比为1:50～150。
优选地，所述水解反应包括依次进行的第一阶段和第二阶段；
所述第一阶段的温度为60～70℃，时间为1～3h；
所述第二阶段的温度为180～220℃，压力为1.0～2.5MPa，时间为6～12h。
优选地，所述萃取采用的萃取剂为乙酸乙酯、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲苯。
优选地，所述浓缩为减压蒸馏。
优选地，得到所述萃余相后，还包括将所述萃余相依次进行中和和浓缩，得到铵盐。
本发明提供了一种3-羟基-2-甲基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：将3-氨基-2-甲基苯甲酸、无机酸、催化剂和水混合进行水解反应，得到3-羟基-2-甲基苯甲酸粗品；将所述3-羟基-2-甲基苯甲酸粗品进行萃取，得到萃取相和萃余相；将所述萃取相进行依次进行水洗和浓缩，得到所述3-羟基-2-甲基苯甲酸。本发明提供的方法以3-氨基-2-甲基苯甲酸为原料，在酸、催化剂的作用下直接水解合成3-羟基-2-甲基苯甲酸，工艺简单，无三废产生，相较于现有技术，避免了重氮化反应带来的危险性，也不会产生难以回收的钠盐，该方法产生的铵盐回收工艺相对简单，是一种绿色环保的合成工艺。根据实施例数据可见，本发明合成的3-羟基-2-甲基苯甲酸收率可达94％以上，纯度可高达98％，具有良好的工业价值。
同时，本发明提供的制备方法反应条件温和，温度、压力相对较低，对设备要求较低，适用于大规模工业化生产。
具体实施方式
本发明提供了一种3-羟基-2-甲基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
将3-氨基-2-甲基苯甲酸、无机酸、催化剂和水混合进行水解反应，得到3-羟基-2-甲基苯甲酸粗品；
将所述3-羟基-2-甲基苯甲酸粗品进行萃取，得到萃取相和萃余相；
将所述萃取相进行依次进行水洗和浓缩，得到所述3-羟基-2-甲基苯甲酸。
在本发明中，若无特殊说明，所有原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。
本发明将3-氨基-2-甲基苯甲酸、无机酸、催化剂和水混合进行水解反应，得到3-羟基-2-甲基苯甲酸粗品。
在本发明中，所述无机酸优选包括磷酸、硫酸或盐酸，更优选为磷酸或硫酸，最优选为磷酸；所述3-氨基-2-甲基苯甲酸和无机酸的摩尔比优选为1:1～5，更优选为1:1～4，最优选为1:1～2.5；本发明对所述无机酸的浓度没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的常规浓度即可。
在本发明中，所述催化剂优选为铜系催化剂；所述铜系催化剂优选为铜粉、氯化亚铜或氧化铜，更优选为铜粉或氯化亚铜；所述催化剂和3-氨基-2-甲基苯甲酸的质量比优选为0.1～1％，更优选为0.1～0.5％，最优选为0.1～0.3％。
在本发明中，所述3-氨基-2-甲基苯甲酸和水的摩尔比优选为1:50～150，更优选为1:80～150，最优选为1:100～150。
在本发明中，所述水解反应的投料顺序优选为依次加入水、无机酸、3-氨基-2-甲基苯甲酸和催化剂。
在本发明中，所述水解反应优选包括依次进行的第一阶段和第二阶段；所述第一阶段的温度优选为60～70℃，更优选为65～70℃；时间优选为1～3h，更优选为1～2h；所述第二阶段的温度优选为180～220℃，更优选为190～210℃；压力优选为1.0～2.5MPa，更优选为1.5～2.0MPa；时间优选为6～12h，更优选为8～10h。
在本发明中，所述水解反应的反应气氛优选为惰性气氛；所述惰性气氛优选为氮气；提供所述惰性气氛的方式优选为惰性气氛置换；所述惰性气氛置换的次数优选为3～5次，更优选为3～4次。
在本发明中，所述水解反应的反应器内衬材料优选为锆、钽、锆合金或蒙乃尔合金，更优选为锆、钽或锆合金，最优选为锆或锆合金。
在本发明中，所述水解反应的反应器内衬材料采用上述种类的作用是一方面可以解决高温条件下无机酸对反应器内衬材料的腐蚀，另一方面可以减少焦油的产生。
在本发明中，所述水解反应的化学方程式为：
得到所述3-羟基-2-甲基苯甲酸粗品后，本发明将所述3-羟基-2-甲基苯甲酸粗品进行萃取，得到萃取相和萃余相。
在本发明中，所述萃取采用的萃取剂优选为乙酸乙酯、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲苯，更优选为乙酸乙酯、甲基异丙基酮或甲苯，最优选为乙酸乙酯或甲苯；所述萃取的次数优选为1～4次，更优选为2次；所述萃取剂和水的质量比优选为1：1～20，更优选为1：1～10，最优选为1：1～5；所述萃取的温度优选为20～60℃，更优选为20～40℃，最优选为30℃。
在本发明中，所述萃取后还优选包括静置分层。
得到所述萃取相后，本发明将所述萃取相进行依次进行水洗和浓缩，得到所述3-羟基-2-甲基苯甲酸。
在本发明中，所述水洗的次数优选为1～3次，更优选为2次；所述水洗后还包括静置分层。
在本发明中，所述浓缩优选为减压蒸馏；本发明对所述减压蒸馏的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式去除所述萃取相的溶剂即可。
得到所述萃余相后，本发明优选将所述萃余相依次进行中和和浓缩，得到铵盐。
在本发明中，所述中和的试剂优选为液氨；所述萃余相和液氨的质量比优选为50～400：1，更优选为50～300：1，最优选为50～200：1；本发明对所述浓缩的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式使所述萃余相中的铵盐结晶析出即可。
本发明提供的方法以3-氨基-2-甲基苯甲酸为原料，在酸、催化剂的作用下直接水解合成3-羟基-2-甲基苯甲酸，工艺简单，无三废产生，相较于现有技术，避免了重氮化反应带来的危险性，也不会产生难以回收的钠盐，该方法产生的铵盐回收工艺相对简单，是一种绿色环保的合成工艺。根据实施例数据可见，本发明合成的3-羟基-2-甲基苯甲酸收率可达94％以上，纯度可高达98％，具有良好的工业价值。同时，本发明提供的制备方法反应条件温和，温度、压力相对较低，对设备要求较低，适用于大规模工业化生产。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的3-羟基-2-甲基苯甲酸的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
在1L锆材高压釜中依次加入水360g，质量分数为98.5％的硫酸40g(0.4mol)，3-氨基-2-甲基苯甲酸30.6g(0.2mol)，铜粉0.1g。反应釜经氮气3次置换后密封，升温至70℃，保温反应1h，再次升温至180℃，压力1.0Mpa，保温反应12h。水解反应结束后降温至30℃，用100g甲基异丁基酮萃取反应液2次，萃取后的萃取相和萃余相分别合并，得到390g萃余相和135g萃取相。萃余相采用3.4g液氨中和后，浓缩结晶得到副产物硫酸氢铵42.7g；将萃取相水洗2次后减压蒸馏去除溶剂，得3-羟基-2-甲基苯甲酸29.6g粗品，高效液相色谱(HPLC)测得其中纯品质量百分含量为96.0％，收率为93.5％。
实施例2
在1L锆材高压釜中依次加入水353g，质量分数为85％的磷酸46.1g(0.4mol)，3-氨基-2-甲基苯甲酸30.6g(0.2mol)，铜粉0.1g。反应釜经氮气3次置换后密封，升温至70℃，保温反应1h，再次升温至180℃，压力1.0Mpa，保温反应12h。水解反应结束后降温至30℃，用100g甲基异丁基酮萃取反应液2次，萃取后的萃取相和萃余相分别合并，得到395g萃余相和132.5g萃取相。萃余相采用3.4g液氨中和后，浓缩结晶得到副产物磷酸二氢铵42.0g；将萃取相水洗2次后减压蒸馏去除溶剂，得3-羟基-2-甲基苯甲酸29.5g，高效液相色谱(HPLC)测得其中纯品质量百分含量为97.5％，收率为94.5％。
实施例3
在1L锆材高压釜中依次加入水345g，质量分数为36.5％的盐酸40g(0.4mol)，3-氨基-2-甲基苯甲酸30.6g(0.2mol)，铜粉0.1g。反应釜经氮气3次置换后密封，升温至70℃，保温反应1h，再次升温至180℃，压力1.0MPa，保温反应12h。水解反应结束后降温至30℃左右，用100g甲基异丁基酮萃取反应液2次，萃取后的萃取相和萃余相分别合并，得到萃余相380.5g和131g萃取相。萃余相采用3.4g液氨中和后，浓缩结晶得到副产物氯化铵19.5g；将萃取相水洗2次后减压蒸馏去除溶剂，得3-羟基-2-甲基苯甲酸29.5g，高效液相色谱(HPLC)测得其中纯品质量百分含量为97.0％，收率为94.1％。
实施例4
在1L锆材高压釜中依次加入水353g，质量分数为85％的磷酸46.1g(0.4mol)，3-氨基-2-甲基苯甲酸30.6g(0.2mol)，铜粉0.1g。反应釜经氮气3次置换后密封，升温至70℃，保温反应1h，再次升温至220℃，压力2.5MPa，保温反应6h。水解反应结束后降温至30℃左右，用100g甲基异丁基酮萃取反应液2次，萃取后的萃取相和萃余相分别合并，得到392g萃余相和133g萃取相。萃余相采用3.4g液氨中和后，浓缩结晶得到副产物磷酸二氢铵41.8g；将萃取相水洗2次减压蒸馏去除溶剂，得3-羟基-2-甲基苯甲酸29.5g，高效液相色谱(HPLC)测得其中纯品质量百分含量为97.3％，收率为94.4％。
实施例5
在1L锆材高压釜中依次加入水173g，质量分数为85％的磷酸46.1g(0.4mol)，3-氨基-2-甲基苯甲酸30.6g(0.2mol)，铜粉0.1g。反应釜经氮气3次置换后密封，升温至70℃，保温反应1h，再次升温至220℃，压力2.5Mpa，保温反应6h。水解反应结束后降温至30℃左右，用50g甲基异丁基酮萃取反应液2次，萃取后的萃取相和萃余相分别合并，得到215g萃余相和80g萃取相。萃余相采用3.4g液氨中和后，浓缩结晶得到副产物磷酸二氢铵43.1g；将萃取相水洗2次减压蒸馏去除溶剂，得3-羟基-2-甲基苯甲酸29.4g，高效液相色谱(HPLC)测得其中纯品质量百分含量为96.3％，收率为92.2％。
实施例6
在1L锆材高压釜中依次加入水533g，质量分数为85％的磷酸46.1g(0.4mol)，3-氨基-2-甲基苯甲酸24.4g(0.2mol)，铜粉0.1g。反应釜经氮气3次置换后密封，升温至70℃，保温反应1h，再次升温至220℃，压力2.5MPa，保温反应6h。水解反应结束后降温至30℃，用120g甲基异丙基酮萃取反应液2次，萃取后的萃取相和萃余相分别合并，得到447g萃余相和151g萃取相。萃余相采用3.4g液氨中和后，浓缩结晶得到副产物磷酸二氢铵40.8g；将萃取相水洗2次后减压蒸馏去除溶剂，得3-羟基-2-甲基苯甲酸29.8g，高效液相色谱(HPLC)测得其中纯品质量百分含量为98.0％，收率为96.0％。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (10)
1.一种3-羟基-2-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将3-氨基-2-甲基苯甲酸、无机酸、催化剂和水混合进行水解反应，得到3-羟基-2-甲基苯甲酸粗品；
将所述3-羟基-2-甲基苯甲酸粗品进行萃取，得到萃取相和萃余相；
将所述萃取相进行依次进行水洗和浓缩，得到所述3-羟基-2-甲基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机酸包括磷酸、硫酸或盐酸。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述3-氨基-2-甲基苯甲酸和无机酸的摩尔比为1:1～5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为铜系催化剂。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂和3-氨基-2-甲基苯甲酸的质量比为0.1～1％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述3-氨基-2-甲基苯甲酸和水的摩尔比为1:50～150。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应包括依次进行的第一阶段和第二阶段；
所述第一阶段的温度为60～70℃，时间为1～3h；
所述第二阶段的温度为180～220℃，压力为1.0～2.5MPa，时间为6～12h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述萃取采用的萃取剂为乙酸乙酯、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲苯。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述浓缩为减压蒸馏。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，得到所述萃余相后，还包括将所述萃余相依次进行中和和浓缩，得到铵盐。
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