CN107963965B - 间三氟甲基苯丙酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种间三氟甲基苯丙酸的制备方法，它是由间三氟甲基肉桂酸经催化氢化得到；所述催化氢化是在强碱弱酸盐的存在下进行的；所述强碱弱酸盐与所述间三氟甲基肉桂酸的摩尔比为0.2∶1～0.9∶1；所述强碱弱酸盐优选为碳酸钠或者碳酸钾。本发明在间三氟甲基肉桂酸的催化氢化反应中，加入一定摩尔比的碳酸钠或者碳酸钾能够同时有效避免苯环还原杂质A～C以及脱氟杂质D的产生，从而能够获得高纯度的间三氟甲基苯丙酸，进而能够合成出高纯度的盐酸西那卡塞。

Description

间三氟甲基苯丙酸的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种间三氟甲基苯丙酸的制备方法。
背景技术
盐酸西那卡塞是由美国NPS Pharmaceuticals 公司研发的一种拟钙剂（calcimimetics）。它能够激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素（PTH）的分泌，调节甲状旁腺钙受体的行为，通过增强受体对血流中钙水平的敏感性，降低甲状旁腺激素、钙、磷和钙-磷复合物的水平。主要用于治疗进行透析的慢性肾病（CKD）患者的继发性甲状旁腺功能亢进症以及甲状旁腺癌患者的高钙血症。
间三氟甲基苯丙酸则是合成盐酸西那卡塞的重要原料，而现有技术公开的间三氟甲基苯丙酸合成方法基本都是由间三氟甲基肉桂酸经催化氢化得到。
对于该催化氢化反应：
文献1公开了在醇类溶剂中，用氢氧化钯碳催化剂催化氢化制得。
文献4也公开了在醇类溶剂中，用钯碳催化剂催化氢化制得。
文献2提示该催化氢化反应存在苯环被氢化还原的风险，而苯环还原杂质（参见下文化合物A～C）不具有紫外吸收特征，从而很难在间三氟甲基苯丙酸中用UV检测器检出，从而会伴随间三氟甲基苯丙酸一起参与后续盐酸西那卡塞制备的各步反应，最终形成难以纯化的西那卡塞杂质，影响成品质量。
文献3公开了采用氢氧化钠能够有效避免苯环被氢化还原的风险，但是提示这样会产生脱氟杂质间甲基苯丙酸（参见下文化合物D），其同样很难从间三氟甲基苯丙酸中除去，进而也会伴随间三氟甲基苯丙酸一起参与后续盐酸西那卡塞工艺制备的各步反应，最终残留在成品中影响其质量。
文献1：中国专利文献CN101293820A，公开日2008年10月29日。
文献2：“Industrial Application of the Forster Reaction：Novel One-PotSynthesis of Cinacalcet Hydrochloride，a Calcimimetic Agent”，Gorakshanath B.Shinde等，《Organic Process Research & Development》，15(2)，第455-461页，2011年2月24日。
文献3：“A novel asymmetric synthesis of cinacalcet hydrochloride”，Veera R. Arava等，《Beilstein Journal of Organic Chemistry》，8(1)，第1366-1373页，2012年8月24日。
文献4：中国专利文献CN104478736A，公开日2015年4月1日。
三种苯环还原杂质A～C以及脱氟杂质D的结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
Figure 528301DEST_PATH_IMAGE002
；
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；
Figure 507759DEST_PATH_IMAGE004
。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种能够有效避免上述杂质产生从而纯度较高的间三氟甲基苯丙酸的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种间三氟甲基苯丙酸的制备方法，它是由间三氟甲基肉桂酸经催化氢化得到；所述催化氢化是在强碱弱酸盐的存在下进行的。
所述强碱弱酸盐与所述间三氟甲基肉桂酸的摩尔比为0.2∶1～0.9∶1。
为了进一步提高纯度，所述强碱弱酸盐与所述间三氟甲基肉桂酸的摩尔比优选为0.3∶1～0.8∶1。
所述强碱弱酸盐优选为碳酸钠或者碳酸钾，更优选为碳酸钠。
所述催化氢化采用的催化剂包括但不限于：钯碳催化剂、氢氧化钯碳催化剂，优选为钯碳催化剂。
所述钯碳催化剂的含量为10wt%、5wt%或者3wt%，优选为3wt%。
所述催化氢化是在溶剂的存在下进行的；所述溶剂为水、甲苯、甲醇、乙醇或者四氢呋喃，优选为水。
所述催化氢化反应温度为10～100℃，优选为20～30℃。
所述催化氢化反应压力为0.1～1.0MPa，优选为0.2～0.3MPa。
本发明具有的积极效果：本发明经过大量实验惊讶地发现，在间三氟甲基肉桂酸的催化氢化反应中，加入一定摩尔比的碳酸钠或者碳酸钾能够同时有效避免苯环还原杂质A～C以及脱氟杂质D的产生，从而能够获得高纯度（99.95%以上）的间三氟甲基苯丙酸，进而能够合成出高纯度（99.9%以上）的盐酸西那卡塞。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的间三氟甲基苯丙酸的制备方法如下：
向2L的四口烧瓶中加入216.0g的间三氟甲基肉桂酸（1.0mol）、1L的水以及53.0g的碳酸钠（0.5mol），搅拌溶解后，移入氢化釜。
然后向氢化釜中再加入10g、3wt%的钯碳催化剂，氮气置换后，通入氢气，在25±5℃的温度下以及0.2～0.3MPa的压力下保温保压反应3h。
反应结束后，过滤，滤液用2N稀盐酸调节pH至3～4，有白色固体析出，然后加入1L甲苯萃取一次，分液，有机层再用1L水洗涤一次，分液，合并有机层，在55±5℃的温度下减压浓缩得到无色透明油状物，最后自然冷却至室温（20±5℃），得到白色固体间三氟甲基苯丙酸216.7g，收率为99.4%。
采用液相色谱-质谱联用仪（LC-MS）未检出杂质A～杂质D，该间三氟甲基苯丙酸的纯度为100%。
（实施例2～实施例4）
各实施例的方法与实施例1基本相同，不同之处在于碳酸钠用量，具体见表1。
表1
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
碳酸钠用量 0.5mol 0.7mol 0.8mol 0.3mol
产物重量 216.7g 216.3g 216.5g 216.5g
产物收率 99.4% 99.2% 99.3% 99.3%
产物纯度 100% 100% 100% 100%
杂质A 未检出 未检出 未检出 未检出
杂质B 未检出 未检出 未检出 未检出
杂质C 未检出 未检出 未检出 未检出
杂质D 未检出 未检出 未检出 未检出
（实施例5～实施例6）
实施例5和实施例6的方法与实施例1基本相同，不同之处在于碳酸钠用量，具体见表2。
（对比例1～对比例2）
对比例1和对比例2的方法与实施例1基本相同，不同之处在于碳酸钠用量，具体见表2。
表2
实施例1 实施例5 实施例6 对比例1 对比例2
碳酸钠用量 0.5mol 0.2mol 0.9mol 0.1mol 1.0mol
产物重量 216.7g 216.5g 215.8g 216.0g 215.4g
产物收率 99.4% 99.3% 99.0% 99.1% 98.8%
产物纯度 100% 99.97% 99.96% 99.85% 99.67%
杂质A 未检出 未检出 未检出 0.01% 未检出
杂质B 未检出 未检出 未检出 0.02% 未检出
杂质C 未检出 0.03% 未检出 0.12% 未检出
杂质D 未检出 未检出 0.04% 未检出 0.33%
（实施例7）
实施例7的方法与实施例1基本相同，不同之处见表3。
（对比例3～对比例6）
各对比例的方法与实施例1基本相同，不同之处见表3。
表3
实施例1 实施例7 对比例3 对比例4 对比例5 对比例6
碱类物质 0.5mol碳酸钠 0.5mol碳酸钾 0.5mol碳酸氢钠 0.5mol三乙胺 0.5mol氢氧化钠 不添加
产物重量 216.7g 216.5g 216.0g 216.3g 215.0g 214.3g
产物收率 99.4% 99.3% 99.1% 99.2% 98.6% 98.3%
产物纯度 100% 99.99% 99.91% 99.92% 98.5% 96.6%
杂质A 未检出 未检出 0.06% 0.04% 未检出 0.58%
杂质B 未检出 未检出 0.02% 0.02% 未检出 0.94%
杂质C 未检出 未检出 0.01% 0.02% 未检出 1.88%
杂质D 未检出 0.01% 未检出 未检出 1.5% 未检出

Claims (1)

1.一种间三氟甲基苯丙酸的制备方法，它是由间三氟甲基肉桂酸经催化氢化得到；其特征在于：所述催化氢化是在强碱弱酸盐的存在下进行的；
所述强碱弱酸盐与所述间三氟甲基肉桂酸的摩尔比为0.3∶1～0.8∶1；
所述强碱弱酸盐为碳酸钠；
所述催化氢化采用的催化剂为钯碳催化剂；
所述催化氢化是在溶剂的存在下进行的；所述溶剂为水；
所述催化氢化反应温度为20～30℃；
所述催化氢化反应压力为0.2～0.3MPa。
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