CN102702018B - 一种改进的5-氨基-n，n’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺胺制备方法 - Google Patents

一种改进的5-氨基-n，n’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺胺制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的改进方法,其特征为5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺以碘化钾为碘源，三氯异氰尿酸为氧化剂,通过碘化反应制备得到5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺是非离子型x线造影剂碘海醇、碘佛醇、碘克沙醇等的重要中间体，本发明提供的制备工艺反应条件温和、操作简便，无毒无污染，碘利用率高，反应选择性好，明显降低了生产成本。

Description

一种改进的5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺胺制备方法
技术领域
一种制备5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的改进方法, 其特征为5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺以碘化钾为碘源，三氯异氰尿酸为氧化剂, 通过碘化反应制备得到5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺是是一种重要的医药中间体，主要用于非离子型x线造影剂碘海醇、碘佛醇、碘克沙醇的制备。
背景技术
随着现代医学的进展以及愈来愈多的精密仪器、设备和先进技术的应用，诊断用药也得到迅速发展。其中，碘造影剂的发展到目前为止经历了三个阶段：
第一阶段，从无机碘到有机碘，由直链化合物到支链化合物，从2碘环到3碘环。代表药物为碘毗酮乙酸(Uroselectan)。
第二阶段，这一阶段研究的中心是如何增加药物的亲水性，降低其亲脂性，减少钠盐的制剂而改用葡胺盐，以及降低药物的粘度，以使患者易于接受。代表药物为泛影酸钠、碘肽葡胺、双碘胺葡胺、泛影葡胺等。
第三阶段，20世纪70年代韧出现的甲泛葡胺(Metriza—mide，Amipaque)标志着碘造影剂进入了非离子型阶段。这一阶段主要研究进一步降低性毒性，降低离子电荷，从单体化合物进一步研究出二聚体化合物，减少粒子数，从而降低渗透压，减少药物不良反应，使患者对药物更易耐受。代表药物有碘海醇、碘普罗胺、碘帕醇、碘佛醇、碘克沙醇等。这类造影剂具有渗透压低、耐受性好等特点，性能稳定，可高温消毒，得到广泛应用。
由于非离子型造影剂制备工艺复杂、生产成本高，导致临床使用价格昂贵。5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺是碘海醇、碘佛醇、碘克沙醇制备中最重要的中间体，它的生产成本决定了最终产品碘海醇、碘佛醇、碘克沙醇价格。
根据文献报道5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的制备以5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰为起始物质，通过还原反应获得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺,然后进行碘化反应,碘化反应以一氯化碘为碘源。一氯化碘是有毒有害、强腐蚀性产品，对包装、运输、使用有严格要求，使用不当会对操作人员产生危险；一氯化碘在反应过程中易产生多种副反应，生产过程不易控制，原有制备方法收率不高，生产成本很高。专利（GB1548594）以一氯化碘为碘源进行碘化反应，还原和碘化二步总收率为71%，文献（中国医药工业杂志，1995，26(10):433 ）使用同类方法，还原和碘化二步总收率为75%。
发明内容
本发明提供一种用于5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘 -1,3-苯二甲酰胺的制备方法的新方法，5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺是非离子型x线造影剂碘海醇、碘佛醇、碘克沙醇等的重要中间体，本发明提供的制备工艺反应条件温和、操作简便，无毒无污染，碘利用率高，反应选择性好，明显降低了生产成本。
本发明的技术方案：
　反应路线：
      TCCA：三氯异氰尿酸
一种改进的5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺制备方法： 5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺以碘化钾为碘源，三氯异氰尿酸为氧化剂, 通过碘化反应获得5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。碘化钾质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺的85-170%，三氯异氰尿酸质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺的20-60%，碘化反应时间：10-100分钟，碘化反应温度：0-25℃。
优化的碘化钾用量：质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰的125-145%。
优化的三氯异氰尿酸用量：质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰的25-50%。
 优化的碘化反应温度：0-10℃。
优化的碘化反应时间：30-60分钟。
本发明的有益效果：一氯化碘是有毒有害、强腐蚀性产品，对包装、运输、使用有严格要求，使用不当会对操作人员产生危险；一氯化碘在反应过程中易产生多种副反应，生产过程不易控制，原有制备方法收率不高，生产成本高。本发明不使用有毒有害的一氯化碘，对操作人员安全性高、对设备腐蚀少，减少了对环境的影响；本发明提供的制备工艺反应条件温和、操作简便，碘利用率高，产物5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘 -1,3-苯二甲酰胺收率为87.5%，明显降低了生产成本，适合工业化大生产。 
具体实施方式
5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰制备：
5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺200克溶于 1000mL水中,升温至60℃,加入5克10%钯/炭催化剂, 连续通入氢气，直到原料完全转化，过滤，得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺水溶液，用于碘化反应。 
实施例1
反应所得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺水溶液全量，加入 340克碘化钾、50克氢氧化钠、120克三氯异氰尿酸(TCCA), 0℃搅拌反应10分钟,以25%氢氧化钠调节溶液pH至5-7，析出固体,过滤，得产物249克,熔点176-178℃,收率63.1%。
实施例2
反应所得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺水溶液全量，加入 170克碘化钾、50克氢氧化钠、40克三氯异氰尿酸(TCCA), 25℃搅拌反应100分钟,以25%氢氧化钠调节溶液pH至5-7，析出固体,过滤，得产物302克, 熔点176-178℃,收率76.5%。
实施例3
反应所得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺水溶液全量，加入 250克碘化钾、50克氢氧化钠、100克三氯异氰尿酸(TCCA), 0℃搅拌反应60分钟,以25%氢氧化钠调节溶液pH至5-7，析出固体,过滤，得产物319克, 熔点176-178℃,收率80.8%。
实施例4
反应所得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺水溶液全量，加入 290克碘化钾、50克氢氧化钠、50克三氯异氰尿酸(TCCA), 10℃搅拌反应30分钟,以25%氢氧化钠调节溶液pH至5-7，析出固体,过滤，得产物292克, 熔点176-178℃,收率73.9%。
实施例5
反应所得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺水溶液全量，加入 270克碘化钾、50克氢氧化钠、90克三氯异氰尿酸(TCCA), 0℃搅拌反应45分钟,以25%氢氧化钠调节溶液pH至5-7，析出固体,过滤，得产物345克, 熔点176-178℃,收率87.4%。

Claims (5)

1.一种改进的5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺制备方法，其特征为5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺以碘化钾为碘源，三氯异氰尿酸为氧化剂, 通过碘化反应获得5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，碘化钾质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺的85-170%，三氯异氰尿酸质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺的20-60%，碘化反应时间：10-100分钟，碘化反应温度：0-25℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的碘化钾质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺的125-145%。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的三氯异氰尿酸质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺的25-50%。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：碘化反应温度为0-10℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：碘化反应时间为30-60分钟。
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