CN104661995A - X-射线造影剂ioforminol的制备 - Google Patents

X-射线造影剂ioforminol的制备 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备可用于X-射线成像的造影剂Ioforminol的方法。更特别的，本发明涉由一种化合物混合物通过包括原位水解和双烷化的方法制备Ioforminol，所述化合物混合物包括1-甲酰基氨基-3,5-双(2,3-双(甲酰氧基)丙烷-1-基氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯。

Description

X-射线造影剂IOFORMINOL的制备
本发明涉及一种制备碘化X-射线造影剂的方法，特别涉及一种制备可用于X-射线成像的造影剂Ioforminol的方法。更特别地，本发明涉及由一种化合物混合物制备Ioforminol，所述化合物混合物包括1-甲酰基氨基-3,5-双(2,3-双(甲酰氧基)丙烷-1-基氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯(一种在制备Ioforminol过程中的关键中间体)。
在过去的50年里，Ｘ-射线造影剂领域一直由可溶性含碘化合物占主导。通常将市售可得的含有碘化造影剂的造影介质归类为离子单体如泛影葡胺(GastrografenTM)、离子二聚物如碘克酸(ioxaglate)(HexabrixTM)、非离子单体如碘海醇(OmnipaqueTM)、碘帕醇(IsovueTM)、碘美普尔(IomeronTM)以及非离子二聚物碘克沙醇(VisipaqueTM)。最为广泛使用的市售非离子Ｘ-射线造影剂(如上面所述的那些)被认为是安全的。含有碘化造影剂的造影介质每年在美国被用于超过2千万次的Ｘ-射线检查，并且不良反应的次数被认为是可接受的。然而，由于造影增强的X-射线检查将会需要给予总剂量最多约200ml的造影介质，所以对于提供改进的造影介质存在持续的动力。
患者群体中被认为是高危患者的部分在增加。为了满足持续改进针对整个患者群体的体内X-射线诊断剂的需求，对于找到具有改进性质的Ｘ-射线造影剂以及关于造影剂诱发的肾毒性(CIN)存在持续的动力。
含有作为活性药物成分的具有两个三碘化苯基(通过连接基连接)的化合物的X-射线造影介质通常被认为是二聚造影剂或二聚物。在这些年期间，人们提出了多种多样的碘化二聚物。目前，市场上存在一种含有碘化非离子二聚物作为活性药物成分的造影介质—含有化合物碘克沙醇的产品Visipaque™。
在申请人的WO2009/008734中公开了一种新型的二聚造影剂，命名为Ioforminol。其性质更详细地描述于以下出版物：Chai等人，“Predicting cardiotoxicity propensity of the novel iodinated contrast medium GE-145: ventricular fibrillation during left coronary arteriography in pigs” (预测新型碘化造影介质GE-145的心脏毒性倾向：猪左侧管状动脉造影期间的心室颤动)，Acta Radiol，2010和Wistrand, L.G.等人，“GE-145, a new low-osmolar dimeric radiographic contrast medium” (GE-145，一种新的低渗透二聚射线照相造影介质)，Acta Radiol，2010。本文中Ioforminol(GE-145)命名为化合物1并具有以下结构：
化合物1：
5,5'-(2-羟基丙烷-1,3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1,N3-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺)。
制造非离子X-射线造影介质涉及生产化学药物，活性药物成分(API)，即造影剂，随后配制成药物产品，在本文中指的是X-射线组合物。申请人的WO2009/008734中提供了用于制备API Ioforminol的的合成路线。如WO2009/008734的总的制备描述以及实施例1所提供的，Ioforminol可例如由市售可得的5-氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基-丙基)-2,4,6-三碘-异酞酰胺(化合物(4)合成。这个化合物的制备由碘海醇和碘克沙醇两者的合成而已知，并且还可以由例如5-硝基异酞酸来制备，如WO2006/016815所述，包括氢化和随后的碘化(例如，通过氯化碘，ICl)。或者，可以使用5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸，其为市售可得的前体，例如得自Sigma-Aldrich。随后将异酞酰胺化合物(化合物(4))的自由氨基酰化，并且取代基中的羟基也可通过酰化保护。可以将该保护基通过例如水解除去，产生N1,N3-双(2,3-二羟基丙基)-5-甲酰基氨基-2,4,6-三碘异酞酰胺。在二聚步骤中，将其在表氯醇的双烷化中反应以提供Ioforminol造影剂化合物。
Ioforminol的目前工艺水平的合成，如WO2009/008734的实施例1和2中所公开的，示于以下流程1。
流程1。
如WO2009/008734所述，化合物3是一种包括1-甲酰基氨基-3,5-双(2,3-双(甲酰氧基)丙烷-1-基氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯的混合物，且X则为甲酰基团。
在每一个合成步骤中，重要的是将产率最优化、将杂质的产生最小化、但是也要将所耗费的时间和成本最小化。通过本发明解决的问题可以认为是提供由流程1的化合物(3)(即包含1-甲酰基氨基-3,5-双(2,3-双(甲酰氧基)丙烷-1-基氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯)制备Ioforminol的方法的优化。因此，本发明涉及一种包括化合物(3)的水解以及二聚反应来提供Ioforminol的方法。
在目前工艺水平的方法中，如WO2009/008734实施例2程序B所公开，由1-甲酰基氨基-3,5-双(2,3-双(甲酰氧基)丙烷-1-基氨基甲酰基)-2,4,6-三碘代苯(化合物(3)，其中X为甲酰基)制备化合物(1)(Ioforminol)在以下方法中进行，其中将化合物(3)溶于水和甲醇的混合物中，该混合物还含有硼酸，并通过加入氢氧化钾使pH位于11.6-11.7。当成为溶液时，将表氯醇分几个部分加入。将该混合物保持搅拌，并通过加入氢氧化钾多次调整pH值，与此同时调节温度。由化合物(3)制备化合物(1)的整个过程据报道为至少48个小时。
已探索更具有成本效益的方法来制备Ioforminol(化合物(1))，其中减少了反应时间且其中提高了化合物(1)的产率。我们发现化合物(1)的制备能够以具有成本效益并且环境友好的方法来完成，所述方法涉及化合物(3)的保护基团的原位水解，随后双烷化，也表示为二聚，用水作为唯一的溶剂。比目前工艺水平方法花费显著更短时间的方法已得以确定。
因此，在第一方面，本发明提供由化合物(3)制备化合物(1)的方法
化合物(1)
化合物(3)
其中每个X单独表示氢、甲酰基(-CO-H)或乙酰基(-CO-CH3)；
该方法包括化合物(3)的保护基(-OX)原位水解的步骤，其中化合物(3)只悬浮于水中。
化合物(3)为带有甲酰基和乙酰基保护基团两者的不同化合物的混合物。这是作为早期甲酰化步骤的结果，所述步骤中由化合物(4)来制备化合物(3)，优选使用混合的酸酐。在一个实施方案中，化合物3包括其中所有X基团单独为甲酰基或乙酰基的化合物的混合物。化合物(3)的主要组分为1-甲酰基氨基-3,5-双(2,3-双(甲酰氧基)丙烷-1-基氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯。因此，在一个实施方案中，所有的X基团都表示甲酰基。
在本发明的一个实施方案中，所述方法在双烷化反应前包括以下依序步骤：
i) 将化合物(3)悬浮于水中；
ii) 将步骤i)的溶液的pH调整为10.0-12.5。
当化合物(3)已经悬浮，并且已调整pH值，化合物(3)的甲酰基和乙酰基保护基团的原位水解发生。在这个反应中制备了化合物(2)，但它不作分离。与此同时生成甲酰-以及乙酰盐作为副产物。盐的生成会对原位水解后发生的双烷化反应速率有加速的影响，从而提供快速的并且完整的双烷化。当起始材料化合物(3)只在水中悬浮并使用这个原位水解程序时，观察到双烷化的反应速率意想不到的提高。据信所产生的盐通过与双烷化使用的二烷基化剂协调和/或稳定反应的过渡状态提高反应速率。与此同时，该过程提供高产率。已发现从化合物(3)到化合物(1)的反应可以在少于24小时内进行，比如少于20小时，并提供90%或更高的产率，如93%或高达或超过95%。意外的是，本发明方法的“仅有水的步骤”提供了约20%更高的产率并节省了约一天的生产时间(相较于WO2009/008734的实施例2所描述的现有技术方法)。
在步骤i)中，用水作为单一的溶剂，并且意外发现不需要加入其他溶剂或添加剂(例如硼酸)。本发明的方法中，起始材料化合物(3)优选为具有低酸含量的细粉末。在一个实施方案中，化合物(3)的混合物可包括一些抗溶剂的剩余物，如醇，但是不需要加入醇。在制造化合物(3)的过程中，可使用短链醇来最优化制备粉末形式的化合物(3)，发现有益的是，当前请求保护的方法中用作起始材料的化合物(3)未完全干燥，而是含有0-15%的醇，以及剩余醇含量为0-7%，并且最优选2-5%，为恰当的。化合物(3)中的剩余醇典型的是短链醇，所述短链醇为直链或带支链的C1-C6醇，或这些的混合物。该醇可以为单羟基化或二羟基化的。甲醇、乙醇和丙醇为优选的醇，丙醇，特别是异丙醇最为优选。最佳反应条件所需的水量取决于诸如剩余醇含量和温度的因素。发现适当的水量为约0.5-2.0升水/kg化合物(3)，如约1升水/kg化合物(3)。
因此，在步骤ii中，在双烷化反应前通过向化合物(3)悬浮液中加入碱将pH调整为10.0-12.5，更优选为11.0-1.8，最优选为11.0-11.2。该pH调整优选逐步完成以将酸中和并且避免过于突然的热量产生。该碱选自强水溶性碱如氢氧化钠和氢氧化钾，其中，优选氢氧化钠溶液(例如50%)。碱的加入提供了化合物(3)的保护酯基的碱驱动的水解，其中生成甲酰基-和乙酰基盐作为副产品，比如甲酰基钠盐和乙酰基钠盐。另外，该pH调整为双烷化提供最佳pH条件。在一个实施方案中，该pH调整使用pH-stat系统进行，以保证pH值保持不变。这样的pH系统包括酸和碱两者，例如HCl和NaOH溶液。
该经由2-羟基丙烷桥的双烷化(二聚步骤)优选通过将适量的二烷基化剂加入到步骤(ii)中的碱性溶液来发生。这种剂选自二卤代烷醇或卤代杂环烷基，如1,3-二氯-2-丙醇、1-氯-2,3-丙醇、1,3-二溴-2-羟基丙烷和表氯醇(EPI)，其中特别优选EPI。因此，在本发明的另一个实施方案中，该方法进一步包括将二烷基化剂加入到步骤ii)的碱性溶液中的步骤。将二烷基化剂以一个或多个部分加入到碱性水溶液中，如以1至5个部分，优选3个相等部分。将约2摩尔当量的化合物(3)与一摩尔当量的二烷基化剂反应并桥接。由于碱对二烷基化剂的微量消耗，因此可以采用微量摩尔过量的二烷基化剂。在添加期间和之后，将该反应混合物保持搅拌使双烷化反应进行完成所需的一段时间。这可花费5-20小时，优选10-15小时。
水解之前，期间和/或之后，也可调节温度，如冷却到低于室温，例如到12-16℃或更低。在一个优选的实施方案中，在加入二烷基化剂之前将温度调节到约15℃。特别优选地，将pH调节到11.0-11.2，并在添加之前将温度调节到约15℃，并且将这些条件保持到双烷化进行完成。
制得的化合物，如化合物(1)，可以按任何方便的方法来净化，例如，通过洗涤、通过制备色谱法、通过再结晶或超滤/纳滤。因此，任选的另外的步骤为净化和干燥。
按照请求保护的方法制备的化合物混合物(3)和化合物(1)包括光学活性异构体并且由于手性碳原子而将以多种异构体形式存在。除此之外，所述化合物由于大体积碘原子邻近引起的甲酰基官能中的N-CO键的受阻旋转而呈现外旋/内旋异构体。对映异构纯产物以及光学异构体混合物两者的制备都包括在本发明方法中。
根据本发明所制备的化合物可以用作造影剂并且可以与常规的载体和赋形剂配制，以生产诊断造影介质。因此，从其它方面看来，本发明提供Ioforminol(化合物(1))，和包括根据本发明方法制备的Ioforminol的诊断组合物，其中该组合物包括至少一种生理学上可容许的载体或赋形剂，例如，用来注射的水溶液(任选与添加的血浆离子或溶解氧一起)。本发明的造影剂组合物在给药之前可以为即用型浓度或可以为用于稀释的浓缩形式。因此，本发明进一步包括根据所述制备过程所制备的Ioforminol以及含有这种Ioforminol的诊断性组合物在X-射线造影检查中的用途。
本发明参考以下非限制性实施例来说明。
实施例
实施例1：从化合物(3)制备化合物(1)
使用带有顶部机械搅拌的反应器将化合物(3)(1103kg，890mol)悬浮于水(1213L)中，将该悬浮液冷却至10度并将含水NaOH(50%)经12个小时加入，将pH和温度分别保持在低于12.5和20度。将该溶液冷却至16度并使用装有HCl(30%)以及NaOH(50%)的pH stat系统将pH设定为11.1。只要温度低于18度，则一直运行该系统。将EPI(41kg，445mol)经2.5小时时间连续加入，保持温度在15-18度之间。在搅拌38小时后通过使用HCl(30%)将pH调整至7而淬灭该反应混合物。HPLC显示化合物(1)~95.5% UV产率。
在这个实施例中延长了双烷化反应时间以保证完成和最大化产率。可以明显更早地淬灭反应，如10-12小时，而不产生显著的产率损失。

Claims (9)

1. 由化合物(3)制备化合物(1)的方法，
化合物(1)
化合物(3)
其中每个X单独代表氢、甲酰基(-CO-H)或乙酰基(-CO-CH3)；所述方法包括化合物(3)的保护基(-OX)原位水解的步骤，其中化合物(3)只悬浮于水中。
2. 如权利要求1所述的方法，所述方法在双烷化反应前包括以下依序步骤：
i) 将化合物(3)悬浮于水中；
ii) 将步骤 i)的溶液的pH调整为10.0-12.5。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其中所述起始材料化合物(3)是具有低酸含量的细粉末。
4. 如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述起始材料化合物(3)包含0-15%醇。
5. 如权利要求2至4中任一项所述的方法，所述方法进一步包括通过将适量的二烷基化剂加入到步骤(ii)的碱性溶液中的双烷化反应。
6. 如权利要求5所述的方法，其中所述二烷基化剂为表氯醇。
7. 如权利要求2至6中任一项所述的方法，所述方法包括将来自步骤i)或ii)的溶液的温度调节到12-16℃。
8. 根据权利要求1至7中任一项的所述方法制备的化合物(1)。
9. 一种包括化合物(1)的组合物，所述化合物根据权利要求1至7中任一项所述的方法制备，其中所述组合物进一步包括至少一种生理学上可容许的载体或赋形剂。
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