ES2969799T3 - Procedimiento para la preparación de productos intermediarios útiles en la preparación de agentes de contraste no iónicos - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a un proceso para la preparación de uno o más compuestos químicos intermedios útiles en la preparación de agentes de contraste no iónicos en donde el proceso se lleva a cabo de manera continua usando uno o más procedimientos de flujo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de productos intermediarios útiles en la preparación de agentes de contraste no iónicos
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere en general a la fabricación de compuestos químicos intermediarios que pueden utilizarse para la producción de agentes de contraste no iónicos. Específicamente, la invención describe un procedimiento que permite que la síntesis de dichos compuestos químicos intermediarios útiles para la producción de agentes de contraste no iónicos se lleve a cabo de forma continua en uno o más reactores de flujo continuo, de dimensiones reducidas en comparación con los reactores de tanque agitado convencionales (CSTR), sin necesidad de aislar o purificar ninguno de los compuestos producidos en etapas intermedias.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los agentes de contraste no iónicos son producidos en cantidades de varias toneladas por la industria farmacéutica. Los agentes de contraste no iónicos típicos comprenden lobitridol (documentos EP 437144, US 5043152), lodixanol (documento EP 108638), lohexol (documentos DE 2726196, US 4250113), lomeprol (documentos EP 026281, US 4352788), lopamidol (documentos DE 2547789, US 4001323), lopentol (documento EP 105752), lopromida (documentos DE 2909439, US 4364921), lotrolan (documentos EP 33426, u S 4341756), loversol (documentos EP 83964, US 4396598), loxilan (documentos WO 8700757, US 5035877). Todos tienen un anillo de fenilo 2,4,6-triodinado; y los intermediarios útiles en su preparación pueden producirse mediante procedimientos continuos de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con la presente invención, también puede ser posible producir completamente algunos agentes de contraste no iónicos mediante procedimientos continuos. Estos agentes de contraste no iónicos se utilizan generalmente en dosis altas en la práctica clínica, en la que un paciente puede recibir una dosis de más de 100 g cada vez. Por lo tanto, los inventores de la presente han reconocido que existe la necesidad de disponer de procedimientos muy eficientes que sean capaces de producir material de muy alta calidad que, a su vez, minimice las cantidades de impurezas que se administran al paciente durante cada tratamiento. Para reducir el coste del producto final, es fundamental optimizar cualquier procedimiento sintético. Incluso una pequeña mejora en el diseño de la reacción puede suponer un ahorro significativo en una producción a gran escala. La presente invención desvela procedimientos continuos para su uso sobre una síntesis química de múltiples etapas para producir compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación de reactivos de contraste no iónicos.
La Solicitud de Patente Europea EP 2281804 describe un procedimiento para la yodación de 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil-isoftalamida (ABA - compuesto de fórmula III de la figura 1) o ABA-HCl para producir 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triiodoisoftalamida (compuesto IV de la figura 1) utilizando CSTR. Este procedimiento implica la transferencia secuencial de los reactivos de un recipiente a otro en una secuencia en cascada, sin indicación de la velocidad a la que se realiza ni del tiempo de retención en cada CSTR. Además, se apreciará que el análisis de la cantidad en exceso de agente yodante es necesario para determinar la cantidad de reactivo de enfriamiento antes de las etapas de purificación, que también se llevan a cabo en CSTR.
Las Patentes Europeas EP 2281814 y EP 2281811 se refieren a procedimientos de acetilación y desacetilación del compuesto intermediario 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triiodoisoftalamida (compuesto VI de la figura 1), respectivamente.
El documento WO 2012/108777 A1 (documento US8835690 B2) describe un procedimiento para sintetizar, aislar y purificar 3-aminopropano-1,2-diol o 1-aminopropano-2,3-diol (APD) y N-alquil-APD a partir de 1-cloro-2,3-propanodiol (1-CPD). No se informa de las reacciones posteriores de ADP.
El documento WO 2013 /2013063737 A1 describe un procedimiento para la preparación de aminas aromáticas 3,5-disustituidas-2,4,6-triyodo utilizando reactivos yodantes sin cloro, sin referencia a que el procedimiento sea continuo. Actualmente se ha descubierto que es posible llevar a cabo procedimientos continuos para sintetizar compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación de agentes de contraste no iónicos utilizando, en particular, uno o más procedimientos de flujo.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de uno o más compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación de agentes de contraste no iónicos en el que el procedimiento se lleva a cabo de forma continua utilizando uno o más procedimientos de flujo, y en el que el procedimiento comprende una síntesis química de múltiples etapas que comprende dos o más reacciones químicas secuenciales, conduciendo cada reacción a la producción de un compuesto químico intermediario útil en la preparación de agentes de contraste no iónicos, llevándose a cabo las dos o más reacciones secuenciales en uno o más reactores de flujo continuo en los que al menos dos de las dos o más reacciones secuenciales se llevan a cabo consecutivamente sin interrupción, en el que las dos o más reacciones químicas secuenciales se seleccionan del conjunto (i) o del conjunto (ii) de la siguiente serie de reacciones químicas secuenciales:
(i) amidación, reducción de un grupo nitro mediante hidrogenación, yodación, acilación e hidrólisis selectiva; en el que el agente de contraste no iónico es iohexol o iodixanol, y dichos compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación de los agentes de contraste no iónicos son uno o más de los compuestos de fórmula II, III, IV, V y VI:
o,
(ii) reducción de un grupo nitro mediante hidrogenación, yodación, sustitución y acilación nucleófila, y amidación; en el que el agente de contraste no iónico es iopamidol, y dichos compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación del agente de contraste no iónico son uno o más de los compuestos de fórmula VIII, IX, X, XI y XII:
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1: Una secuencia de síntesis para la preparación de lohexol.
Figura 2: Una secuencia de síntesis para la preparación de lopamidol.
Figura 3: Esquema de una configuración experimental para amidación e hidrogenación (por ejemplo, para la parte A del ejemplo 1).
Figura 4: Esquema de una configuración experimental para la yodación (por ejemplo, para la parte B del ejemplo 1).
Figura 5: Esquema de una configuración experimental para la acilación (por ejemplo, para la parte C del ejemplo 1).
Figura 6: Esquema de una configuración experimental para la hidrólisis (por ejemplo, para la parte D del ejemplo 1).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El término "compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación de agentes de contraste no iónicos", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un compuesto químico que puede someterse a reacciones sintéticas adicionales para producir un agente de contraste no iónico, incluidos, entre otros, lobitridol, lodixanol, lohexol, lomeprol, lopamidol, lopentol, lopromida, lotrolan, loversol y loxilan. el término "compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación de agentes de contraste no iónicos" no pretende incluir los reactivos que no experimentan reacciones posteriores que ayuden en el procedimiento sintético de preparación de agentes de contraste no iónicos ni aquellos reactivos que experimentan reacciones que no conducen a la producción de un agente de contraste no iónico. Más específicamente, el término no pretende abarcar los reactivos que participan en reacciones secundarias. Los compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación de agentes de contraste no iónicos pueden, por ejemplo, incluir los compuestos químicos intermediarios de una secuencia de síntesis química de varias etapas para la preparación de un agente de contraste no iónico. En la invención, los compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación de agentes de contraste no iónicos comprenden cualquiera de los compuestos de las fórmulas II, III, IV, V y/o VI como se muestra en la Figura 1 (Fig. 1). Más preferentemente, los compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación de agentes de contraste no iónicos comprenden los compuestos de las fórmulas III, IV, V y/o VI. Los compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación de agentes de contraste no iónicos comprenden también cualquiera de los compuestos de las fórmulas VIII, IX, X, XI y/o XII como se muestra en la Figura 2 (Fig. 2). Más preferentemente, los compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación de agentes de contraste no iónicos comprenden el compuesto de las fórmulas IX, X, XI y/o XII.
El procedimiento para la preparación de los compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación de agentes de contraste no iónicos de acuerdo con la presente invención comprenderá el uso de uno o más procedimientos de flujo para llevar a cabo un procedimiento continuo.
El término "procedimientos de flujo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a aquellos procedimientos, por ejemplo, el uso de ciertos aparatos y/o ciertas condiciones, necesarios para permitir el funcionamiento continuo de la síntesis química. Los procedimientos de flujo, tal como se utilizan en la presente memoria, no abarcan un procedimiento por lotes tradicional. Preferentemente, se utiliza un reactor continuo para transportar el material como una corriente que fluye, como comprenderán los expertos en la técnica.
Un procedimiento puede definirse como continuo en el sentido de que se caracteriza por la alimentación continua de los reactantes al reactor con formación y salida continuas de una corriente de producto. El procedimiento continuo que se describe a continuación puede describirse con más detalle.
Un procedimiento continuo de acuerdo con la presente invención puede ser ventajoso por una serie de razones que incluyen, pero no se limitan a, la mejora de la pureza y el rendimiento del producto y la reducción de los efluentes, lo que hace que el presente procedimiento sea más respetuoso con el medio ambiente.
El término "reactor de flujo continuo" se utiliza para referirse a aquellos reactores que permiten que las reacciones químicas ocurran en un flujo continuo. Los reactores de flujo continuo también pueden denominarse reactores tubulares continuos. El reactor de flujo continuo puede comprender un reactor de tubería, un reactor de flujo de tapón, un reactor de tubo u otro reactor de flujo continuo disponible comercialmente, o una combinación de dos o más reactores de este tipo. Los reactores de flujo continuo ocupan un volumen considerablemente menor que los CSTR Los reactores de flujo continuo pueden estar hechos de cualquier material compatible adecuado, por ejemplo, vidrio, Hastalloy®, carburo de silicio, acero inoxidable y/o una o más aleaciones de alto rendimiento. Para el procedimiento puede utilizarse cualquier reactor de flujo disponible en el mercado, especialmente los que tienen una capacidad incorporada para provocar turbulencias a lo largo de la dirección del flujo. Los reactores de flujo continuo pueden incluir aparatos de mezcla estática. Un reactor de flujo continuo puede manipular lodos, estar sometido a una determinada temperatura o intervalo de temperaturas y/o estar sometido a una determinada presión o intervalo de presiones. Cuando se utilice más de un reactor de flujo continuo o un único reactor de flujo continuo que comprenda una combinación de los reactores enumerados anteriormente, los reactores/reactores de flujo continuo podrán conectarse entre sí de forma que sea posible la comunicación de fluidos. Con respecto al término "conectados", tal como se utiliza en la presente memoria, debe entenderse que no es necesario que los reactores/reactores de flujo continuo estén unidos directamente entre sí, sino que los reactores/reactores de flujo continuo deben estar en comunicación fluida entre sí. Si se desea, los reactores pueden estar en contacto directo. Es decir, pueden estar conectados directamente entre sí, de modo que sea posible la comunicación fluida entre sus orificios.
El procedimiento continuo para preparar compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación de agentes de contraste no iónicos comprende una síntesis química de múltiples etapas que comprende dos o más reacciones secuenciales, conduciendo cada reacción a la producción de un compuesto químico intermediario útil en la preparación de agentes de contraste no iónicos. El término "síntesis química de múltiples etapas", tal y como se utiliza en la presente memoria, se refiere generalmente a un procedimiento sintético que comprende múltiples reacciones químicas. El término no pretende abarcar una síntesis en la que sólo se produzca una reacción química en diversas etapas. Las dos o más reacciones secuenciales del procedimiento se llevan a cabo en uno o más reactores de flujo continuo. Todas las reacciones pueden llevarse a cabo en uno o varios reactores de flujo continuo. Cada reacción puede llevarse a cabo en un reactor de flujo continuo separado. Cualquier compuesto químico intermediario resultante del procedimiento puede utilizarse para preparar un agente de contraste no iónico.
El procedimiento comprende preparar en secuencia al menos dos compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación de agentes de contraste no iónicos. El procedimiento comprende al menos dos etapas de reacción química llevadas a cabo de forma continua una tras otra. Además, el producto de la primera etapa de reacción química puede ser un primer producto intermediario que se utiliza como reactivo de la segunda etapa de reacción química para producir un segundo compuesto intermediario, lo que se repite de la misma manera para cualquier etapa de reacción posterior. El procedimiento se lleva a cabo preferentemente sin aislamiento o purificación de ningún compuesto químico intermediario, aunque el aislamiento y/o purificación de uno o más compuestos intermediarios puede realizarse si se desea, y en particular cuando el compuesto químico intermediario que resulta del procedimiento (es decir, es el producto final del procedimiento) es el compuesto químico intermediario final deseado útil en la preparación de agentes de contraste no iónicos, entonces este compuesto puede aislarse si se desea. Alternativamente, cuando sea posible (desde el punto de vista de la química sintética), el procedimiento continuo puede continuar hasta la producción del propio agente de contraste no iónico.
El procedimiento comprende al menos dos reacciones químicas que se llevan a cabo consecutivamente, sin interrupción; dichas interrupciones pueden comprender una etapa de aislamiento o purificación. Si se desea, el procedimiento puede incluir una o más etapas adicionales. Las etapas adicionales pueden comprender, por ejemplo, una o más etapas de lavado, una o más etapas de purificación, una o más etapas de aislamiento, una o más etapas de modificación del disolvente, una o más etapas de cambio de disolvente o combinaciones de las mismas.
Las condiciones dentro de uno o más reactores de flujo continuo pueden ser controladas. Esto puede hacerse, por ejemplo, para permitir que se produzca una determinada reacción química o física u obtener una velocidad de reacción deseada. El control de las condiciones de uno o más reactores de flujo continuo puede comprender el ajuste o la alteración de uno o más de los siguientes elementos: la temperatura dentro de uno o más reactores de flujo continuo, la presión dentro de uno o más reactores de flujo continuo, los disolventes o sistemas de disolventes dentro de uno o más reactores de flujo continuo, los caudales dentro de uno o más reactores de flujo continuo y la concentración de reactivo dentro de la alimentación que entra en uno o más reactores de flujo continuo. En uno o varios reactores de flujo continuo puede controlarse cualquier combinación de las propiedades o parámetros mencionados. Cualquier combinación de las propiedades o parámetros mencionados puede controlarse en todos los reactores de flujo continuo.
La velocidad de flujo de los reactivos a través de uno o más reactores de flujo continuo puede controlarse, alterarse o ajustarse dependiendo de la reacción química que vaya a llevarse a cabo. El caudal de reactivos puede ser diferente a lo largo de una o más distancias seleccionadas de uno o más reactores de flujo continuo; opcionalmente, las una o más distancias seleccionadas pueden no superponerse. Es decir, el caudal de reactivos puede diferir dentro de las secciones de uno o más reactores de flujo continuo. El caudal de reactivos asociado a una etapa de reacción puede afectar al caudal asociado a la etapa de reacción siguiente. Los reactivos pueden desplazarse a lo largo de una distancia seleccionada del reactor de flujo continuo a diferentes caudales. Los caudales de los reactivos a través de uno o más reactores de flujo continuo pueden controlarse, ajustarse o alterarse utilizando bombas, caudalímetros adyacentes y válvulas de control. El cambio de caudal puede realizarse mediante uno o varios tanques colectores. Como ejemplo ilustrativo, se considera una primera reacción (a escala de laboratorio) con un caudal de 10 ml/min y una segunda reacción con un caudal de 5 ml/min, el tanque colector puede instalarse entre las etapas de reacción (o más específicamente reactores o reactores de flujo continuo), mientras la primera reacción alimenta el tanque colector a 10 ml/min una segunda bomba puede bombear la alimentación resultante de la primera reacción desde el tanque colector a un caudal más lento de 5 ml/min. Se entenderá que, en tales circunstancias, el tanque colector no detiene el procedimiento continuo, sólo sirve de tampón para modular los caudales entre dos reacciones (o más específicamente reactores o reactores de flujo continuo).
Los valores de caudal y los intervalos de caudal descritos en la presente memoria pueden ser adecuados para una configuración de aparato particular; por lo tanto, los valores/intervalos de flujo correspondientes (en litros por área por hora) pueden utilizarse en su lugar para generalizar el flujo de reactivos para aparatos de cualquier tamaño/dimensiones. Como tal, los términos flujo y caudal pueden utilizarse indistintamente en la presente memoria.
El flujo de reactivos a lo largo de una distancia seleccionada del reactor de flujo continuo, o el flujo que se asocia con una reacción de amidación puede ser, por ejemplo, de unos 1.000-2.000, tal como 1.039-1.906, litros por metro cuadrado por hora (Litros/m2/hora). El rendimiento de una reacción de amidación puede ser preferentemente de aproximadamente (intervalo) 95% o más. El flujo de algunos reactivos (es decir, hidrógeno) a lo largo de una distancia seleccionada del reactor de flujo continuo o el flujo (de reactivos) que está asociado con una reacción de hidrogenación puede ser, por ejemplo, de unos 80.000-110.000, tal como 81.803-105.863, litros por metro cuadrado por hora (Litros/m2/hora). El flujo de reactivos a lo largo de una distancia seleccionada del reactor de flujo continuo o el flujo (de reactivos) que se asocia con una reacción de yodación puede ser, por ejemplo, de 3.000-19.000, tal como 3.056 18.335, litros por metro cuadrado por hora (Litros/m2/hora). El rendimiento de una reacción de yodación puede ser, por ejemplo, de al menos un 85%. El flujo de reactivos a lo largo de una distancia seleccionada del reactor de flujo continuo o el flujo (de reactivos) que se asocia con una reacción de acilación puede ser, por ejemplo, de 3.000-19.000, tal como 3.056-18.335, litros por metro cuadrado por hora (Litros/m2/hora). El flujo de reactivos a lo largo de una distancia seleccionada del reactor de flujo continuo o el flujo (de reactivos) que está asociado con una reacción de hidrólisis puede ser, por ejemplo, de 3.000-7.000, tal como 3.056-6.112, litros por metro cuadrado por hora (Litros/m2/hora). El rendimiento de una reacción de hidrólisis puede ser, por ejemplo, de al menos un 97%.
El procedimiento puede comprender una o más de las siguientes reacciones químicas: (i) sustitución nucleófila del acilo, (ii) reducción de un grupo nitro, (iii) halogenación, (iv) acilación, (v) esterificación e (vi) hidrólisis.
Además, la sustitución nucleófila del acilo puede comprender una o más de las siguientes: (a) sustitución de un grupo funcional alcohol por un haluro; (b) sustitución de un haluro por un grupo funcional amina; y (c) amidación. La reducción de un grupo nitro puede comprender la hidrogenación del grupo nitro. La halogenación puede incluir la yodación. La hidrólisis puede ser selectiva. Dicha hidrólisis selectiva puede comprender sólo la hidrólisis de un grupo funcional particular del compuesto reactivo. Dicha hidrólisis selectiva puede ocurrir, durante ciertas condiciones de reacción, debido a la reactividad inherente de ciertos grupos funcionales sobre otros, debido al uso de un grupo protector, debido a la activación de un grupo funcional o por cualquier otro medio adecuado.
Cada reacción puede llevarse a cabo en un entorno heterogéneo u homogéneo. Los uno o más reactores de flujo continuo pueden estar adaptados para llevar a cabo reacciones en un entorno heterogéneo y/u homogéneo. En particular, uno o varios reactores de flujo continuo de pueden adaptar para llevar a cabo reacciones heterogéneas y/u homogéneas. Por ejemplo, los reactores de flujo continuo pueden comprender en su interior (por ejemplo, dentro de los orificios del reactor) uno o más catalizadores. Los catalizadores pueden ser homogéneos o heterogéneos con respecto a los reactivos, reactivos y/o disolventes.
El procedimiento comprende una síntesis química de diversas etapas que:
(i) producen cualquiera de los compuestos de fórmula III, IV, V y/o Vl, representados en la figura 1; o bien
(ii) producen cualquiera de los compuestos de fórmula IX, X, XI, XII y/o lopamidol representados en la figura 2; o bien
(iii) producen lodixanol.
El procedimiento comprende una de las siguientes series de reacciones químicas:
(i) amidación, reducción de un grupo nitro mediante hidrogenación, yodación, acilación e hidrólisis selectiva; o bien
(ii) reducción de un grupo nitro mediante hidrogenación, yodación, sustitución nucleófila del acilo y acilación, y amidación.
El compuesto químico intermediario es más preferentemente 5-acetamido-N1,N3-bis(1,3-dihidroxipropano-2-il)-2,4,6-triiodoisoftalamida (el compuesto de fórmula VI) o el compuesto de fórmula XII. El compuesto químico intermediario útil en la preparación de agentes de contraste no iónicos puede hacerse reaccionar ulteriormente para preparar cualquiera de los agentes de contraste no iónicos lohexol, lodixanol o lopamidol. Preferentemente, el agente de contraste no iónico es lohexol, lodixanol o lopamidol.
El agente de contraste no iónico es lohexol o lodixanol y los compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación del agente de contraste no iónico son los compuestos de las fórmulas II, III, IV, V y/o VI tal como se representa en la figura 1. Más preferentemente, el compuesto químico intermediario útil en la preparación del agente de contraste no iónico es el compuesto VI representado en la figura 1. El agente de contraste no iónico es lopamidol y los compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación del agente de contraste no iónico son los compuestos de las fórmulas VIII, IX, X, XI y/o XII representados en la figura 2. Más preferentemente, el compuesto intermediario útil en la preparación del agente de contraste no iónico es el compuesto XII representado en la figura 2.
El procedimiento puede o no requerir el uso de reactores de tanque agitado convencionales (CSTR) u otros tanques colectores, que pueden utilizarse como se ha descrito anteriormente.
Además, se ha descubierto que a la salida de cada reactor, la pureza, con respecto a los compuestos relacionados, de cada intermediario es elevada, es decir, superior al 80%, preferentemente superior al 90%, más preferentemente incluso alcanzando el 100%, evitando así la acumulación de impurezas que podrían ser perjudiciales para la reacción posterior.
Se ha descubierto, por ejemplo, que es posible llevar a cabo toda la secuencia de reacciones sintéticas necesarias para producir el compuesto de fórmula VI (representado en la Figura 1), a partir del compuesto de fórmula I (representado en la Figura 1) sin necesidad de aislar o purificar ninguno de los compuestos intermediarios de las fórmulas II, III, IV y/o V. También es posible llevar a cabo toda la secuencia de reacciones sintéticas necesarias para producir el compuesto de fórmula XII, (representado en la Figura 2), a partir del compuesto de fórmula VII (representado en la Figura 2), sin necesidad de aislar o purificar ninguno de los compuestos intermediarios de las fórmulas VIII, IX X y/o XI.
En referencia a la Fig. 1, el lohexol es un ejemplo de agente de contraste no iónico. Puede producirse mediante la secuencia sintética que se muestra en la Fig. 1. Un reactivo intermediario clave útil en la producción de lohexol es la5-acetamido-N1,N3-bis(1,3-dihidroxipropano-2-il)-2,4,6-triiodoisoftalamida (el compuesto de fórmula VI, en la Fig. 1). El iohexol puede prepararse por alquilación -por ejemplo, con cloropropan-1,2-diol- del compuesto de fórmula VI. El procedimiento reivindicado en la presente puede ser adecuado para la preparación del compuesto de fórmula VI. El procedimiento es continuo a lo largo de una síntesis química de diversas etapas. El procedimiento puede comprender una síntesis química de diversas etapas que produce los productos intermediarios mostrados en la secuencia sintética de la Fig. 1. El procedimiento puede comenzar con el éster dimetílico del ácido 5 nitro-isoftálico, el compuesto de fórmula I, que mediante amidación con isoserinol, produce el compuesto de fórmula II. Esto puede ir seguido de la reducción del grupo nitro del compuesto de fórmula II a un grupo amino aromático para producir el compuesto de fórmula III. Esto puede ir seguido de la yodación del compuesto de fórmula III para producir el compuesto triyodado de fórmula IV. El compuesto de fórmula IV puede, a su vez, someterse a acilación para dar la acetamida y/o el éster de tetraacetato, como se representa en el compuesto de fórmula V, y finalmente, el compuesto de fórmula V puede someterse a hidrólisis selectiva (por ejemplo, de los cuatro grupos éster de acetato) para dar el intermediario del compuesto VI, que puede ser útil en la preparación de agentes de contraste no iónicos, como el lohexol. El intermediario VI también es útil en la fabricación de lodixanol, un agente de contraste dimérico no iónico. La síntesis química de múltiples etapas anterior también es adecuada para la preparación de compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación de otros agentes de contraste no iónicos, como el lopamidol. Como tal, el procedimiento de la presente reivindicación es adecuado para la preparación de compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación de otros agentes de contraste no iónicos, como el lopamidol. En las Figuras 3 a 6 se muestran esquemas de configuraciones ejemplares para llevar a cabo las reacciones (descritas en la presente memoria) de acuerdo con la presente invención.
Es posible, de acuerdo con la presente invención, llevar a cabo toda la secuencia sintética, representada en la Fig. 1, desde el compuesto I hasta el compuesto VI, sin el uso de CSTRs y/o sin la necesidad de aislar o purificar ninguno de los compuestos intermediarios II, III, IV y/o V. Por supuesto, por conveniencia, el procedimiento puede contener etapas adicionales llevadas a cabo antes, durante o después de una reacción de dicha síntesis química de múltiples etapas. Estas etapas adicionales se llevan a cabo para garantizar que el procedimiento definido en la presente memoria siga siendo continuo, tal como también se describe en la presente memoria. Es decir, el procedimiento sigue siendo continuo a lo largo de toda la síntesis química de diversas etapas. Las etapas adicionales pueden comprender etapas de purificación o aislamiento.
Otros compuestos químicos intermediarios útiles para la preparación del agente de contraste no iónico, como el compuesto de fórmula XII, Fig. 2, también pueden prepararse mediante el procedimiento reivindicado en la presente. El compuesto de fórmula XII se utiliza como intermediario en la fabricación de lopamidol, otro agente de contraste no iónico. El compuesto de fórmula XII puede producirse mediante otra síntesis química de múltiples etapas distinta de la descrita anteriormente.
La síntesis química para la preparación del compuesto de fórmula XII puede ser adecuada para la invención reivindicada en la presente. Un procedimiento de este tipo puede comprender una síntesis química de diversas etapas que produzca los productos intermediarios mostrados en la secuencia de la Fig. 2. El procedimiento puede comenzar con la reducción de un grupo nitro del compuesto de fórmula VII para formar la amina aromática del compuesto de fórmula VIII. Esto puede ir seguido de la yodación del compuesto de fórmula VIII para formar el compuesto de fórmula IX. El compuesto de fórmula IX puede someterse a la activación de los ácidos dicarboxílicos, mediante una sustitución nucleófila del acilo, para producir el compuesto de fórmula X. El compuesto de fórmula X puede someterse a amidación o a dos reacciones de amidación secuenciales para dar el compuesto de fórmula XI o el compuesto reactivo intermediario de fórmula XII, respectivamente. Alternativamente, puede emplearse una secuencia similar a la descrita anteriormente para la preparación del compuesto de fórmula VI para la preparación del compuesto de fórmula XII o lopamidol.
Por supuesto, es posible, de acuerdo con la presente invención, llevar a cabo toda la secuencia sintética desde el compuesto de fórmula VII hasta el compuesto de fórmula XII sin utilizar CSTR y/o sin necesidad de aislar o purificar ninguno de los compuestos químicos intermediarios VIII, IX, X, XI y/o XII. En el caso de las aplicaciones industriales, esto es especialmente relevante, ya que la inversión en CSTR puede ser elevada y la huella digital de la planta para albergar dicho equipo también es bastante grande. Por supuesto, por conveniencia, el procedimiento de flujo puede contener etapas adicionales llevadas a cabo antes, durante o después de una reacción de dicha síntesis química de múltiples etapas. Estas etapas adicionales se llevan a cabo para garantizar que el procedimiento tal como se define en la presente memoria siga siendo continuo. Es decir, el procedimiento sigue siendo continuo a lo largo de toda la síntesis química de diversas etapas. Las etapas adicionales pueden comprender etapas de purificación o aislamiento.
Como se ha mencionado anteriormente, una ventaja de ejecutar este procedimiento continuo en reactores de flujo continuo, como los reactores tubulares, es que el volumen de disolventes se reduce considerablemente en comparación con los utilizados en los CSTR. Esto, a su vez, conlleva la consiguiente reducción de los efluentes, lo que hace que estos procedimientos sean más respetuosos con el medio ambiente.
Los disolventes utilizados en el procedimiento pueden ser disolventes orgánicos comunes, disolventes acuosos, disolventes de base acuosa, agua o mezclas de los mismos. Puede utilizarse cualquier disolvente o sistema de disolventes compatible. Los sistemas disolventes utilizados pueden comprender suspensiones coloidales o emulsiones. Los sistemas de disolventes utilizados pueden comprender metanol, agua o una mezcla de ambos. Los sistemas de disolventes pueden comprender mezclas de disolventes orgánicos miscibles en agua y agua. También pueden comprender disolventes orgánicos inmiscibles en agua en contacto o no con agua. Puede utilizarse cualquier combinación específica de los disolventes mencionados. Es posible que no todas las reacciones se lleven a cabo de forma óptima en el mismo disolvente o sistema de disolventes y, en caso necesario, el ajuste de la composición del disolvente/disolvente o un cambio de disolvente puede llevarse a cabo de forma continua, por ejemplo, sin necesidad de aislar o purificar los intermediarios.
La velocidad de reacción de cada etapa de reacción individual, la velocidad de flujo/caudal a través de cada uno de los reactores tubulares y la velocidad de modificación del disolvente, la temperatura y la presión pueden ajustarse de modo que el flujo a través de todo el procedimiento de síntesis química de múltiples etapas no requiera el uso de tanques colectores en las etapas intermedias. Aunque, como se ha explicado anteriormente, en determinadas circunstancias, pueden utilizarse tanques colectores, pero sólo de manera que su uso no afecte en gran medida a la eficacia del procedimiento en su conjunto, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente. La salida de uno o más reactores de flujo continuo se controla juiciosamente de tal manera que la composición con respecto a los intermediarios, reactivos, impurezas y disolventes, etc., sea adecuada para alimentar la etapa posterior y permitir unas condiciones de reacción óptimas.
Además, se ha descubierto que a la salida de cada reactor la pureza, con respecto a los compuestos relacionados, de cada intermediario es alta, es decir, superior al 80%, preferentemente superior al 90%, más preferentemente incluso alcanzando el 100%, evitando así la acumulación de impurezas que podrían ser perjudiciales para la reacción posterior.
Las condiciones en los reactores de flujo continuo pueden variar en un amplio intervalo. En particular, las condiciones pueden variar de condiciones de reacción homogéneas a condiciones heterogéneas. Por ejemplo, puede utilizarse una reacción heterogénea en la reacción de reducción del grupo nitro. En el caso de la reacción en la que se reduce el grupo nitro (por ejemplo, del compuesto de fórmula II para producir la amina aromática del compuesto de fórmula III), el reactor de flujo continuo, que puede ser un reactor de tubería, puede llenarse con un catalizador heterogéneo. El catalizador heterogéneo puede ser, por ejemplo, paladio sobre carbono cuando la reacción es la hidrogenación de un grupo nitro.
Algunas reacciones dentro de la síntesis química de múltiples etapas pueden llevarse a cabo en un sistema de dos disolventes. Por ejemplo, las etapas de acilación e hidrólisis, realizadas por ejemplo para producir los compuestos de fórmula V y VI, respectivamente, pueden llevarse a cabo en un sistema de dos disolventes. También pueden aplicarse etapas continuas de extracción/lavado con disolvente para eliminar impurezas, exceso de reactivos u otros materiales indeseables que podrían ser perjudiciales para las reacciones químicas posteriores o para la pureza del producto final. La presión en cada uno de los reactores puede ser atmosférica o superior a la atmosférica y las temperaturas pueden variar desde ambiente hasta por encima de 100°C. Por supuesto, en determinadas circunstancias puede ser necesario ajustar la temperatura por debajo de la ambiente o incluso por debajo de 0°C.
La purificación, el aislamiento y el secado del producto final, cuando así se desee, también pueden llevarse a cabo de forma continua mediante procedimientos continuos de cristalización, filtración y secado.
Los ejemplos descritos a continuación proceden de experimentos a escala de laboratorio/piloto. Por lo tanto, se apreciará que los valores e intervalos discutidos pueden escalarse para fines comerciales.
Los caudales indicados a continuación se refieren al flujo de reactivos a lo largo de una distancia seleccionada del reactor de flujo continuo, o a un caudal (de reactivos) que se asocia con una reacción particular descrita en la presente memoria (es decir, amidación, hidrogenación, yodación, acilación o hidrólisis).
Ejemplo 1
Parte A: Amidación e hidrogenación continuas (véase la Figura 3 para un ejemplo de configuración del aparato)
El compuesto I y el 1-aminopropanediol se disolvieron en metanol (relación molar 1 : 2,6 : 34). La solución se bombeó a través de un reactor de flujo de tapón (diámetro 2,1 cm, longitud 50 cm, ajustado a 120°C y 0,75 MPa) con un caudal de 9 ml min-1. La HPLC en línea indicó un rendimiento de aproximadamente el 95%. A continuación, la solución se hizo pasar por una unidad t en la que se mezcla con una corriente de hidrógeno que fluye a 183 ml min-1, antes de entrar en un reactor de columna de lecho fijo tubo en tubo (acero inoxidable, diámetro int. 1,026 cm, longitud 80 cm, ajustado a 120°C y 1 MPa) relleno con 0,5% de Pd (paladio) sobre un soporte inerte. A la salida del reactor tubular, el exceso de hidrógeno se elimina de la corriente líquida mediante un separador gas-líquido.
A continuación se enumeran los intervalos de parámetros/variables que son adecuados para llevar a cabo la Parte A (amidación e hidrogenación continuas) a escala de laboratorio/piloto; por supuesto, los intervalos pueden ampliarse, según sea necesario, para fines comerciales.
• Relación molar del compuesto I con el 1-aminopropanediol: de 1:2 a 1:3
• Relación molar del compuesto I con el metanol: de 1:30 a 1:50
• Temperatura de amidación: de 100 a 130°C
• Presión de amidación: de 0,2 a 1 MPa
• Caudal de amidación: de 6 a 11 ml min-1
• Caudal de hidrógeno: de 170 a 220 ml min-1
• Temperatura de hidrogenación: de 100 a 130°C
• Presión de hidrogenación: de 0,5 a 2 MPa
Parte B: Yodación continua (véase la Figura 4 para un ejemplo de configuración del aparato)
La corriente de la parte a se diluye con agua (relación 1:3) para obtener la alimentación A.
La alimentación B se prepara disolviendo yodo en metanol (relación molar 1 : 45) y la alimentación C se prepara disolviendo en agua yodato potásico y ácido sulfúrico (relación molar 1 : 0,25 : 45). Las alimentaciones A, B y C se mezclan continuamente en una relación de 1 : 1,5 : 0.6, respectivamente, y se bombean a través de un reactor tubular (diámetro interno 0,5 cm, longitud 150 cm, ajustado a 80°C y 8 bar) en un baño de ultrasonidos, a un caudal de 3 ml min-1. La HPLC en línea indicó un rendimiento del 85% al final del reactor tubular.
A continuación se enumeran los intervalos de parámetros/variables que son adecuados para llevar a cabo la Parte B (yodación continua) a escala de laboratorio/piloto; por supuesto, los intervalos pueden ampliarse, según sea necesario, para fines comerciales.
• relación molar de yodo y metanol: de 1:30 a 1:50
• relación molar de yodato potásico y ácido sulfúrico: de 1:0,1 a 1:1
• relación molar de yodato potásico y agua: de 1:30 a 1:50
• Relación de alimentación de la alimentación A a la alimentación B: de 1:1,1 a 1:10
• Relación de alimentación de la alimentación A a la alimentación C: de 1:0,5 a 1:1,5
• Temperatura: de 60 a 140°C
• Presión: de 0,5 a 1,5 MPa
• Caudal: de 1 a 6 ml min-1
Parte C: Acilación continua (véase la Figura 5 para un ejemplo de configuración del aparato)Se realizó un intercambio de disolvente a la corriente de la parte b, para dar una solución del compuesto IV en anhídrido acético, ácido acético y ácido sulfúrico (relación molar 1 : 20 : 62 : 0,1). La mezcla se bombeó a través de un reactor tubular (diámetro interno 0,05 cm, longitud 150 cm, ajustado a 100°C y 0,14 MPa) con un caudal de 2,95 ml min-1. La HPLC en línea dio un rendimiento del 74%.
A continuación se enumeran los intervalos de parámetros/variables adecuados para llevar a cabo la Parte C (acilación continua) a escala de laboratorio/piloto; por supuesto, los intervalos pueden ampliarse, según sea necesario, para fines comerciales.
Relación molar del compuesto IV con el anhídrido acético: de 1:6 a 1:25
Relación molar del compuesto IV con el ácido acético: de 1:50 a 1:80
Relación molar del compuesto IV con el ácido sulfúrico: de 1 :0,05 a 1:1
Temperatura: de 80 a 130°C
Presión: de 0,2 a 1 MPa
Caudal: de 0,01 a 0,06 ml min-1
Parte D: Hidrólisis continua (véase la Figura 6 para un ejemplo de configuración del aparato)
Se realizó un intercambio de disolvente con la corriente de la parte c, para dar la alimentación D como solución del compuesto V en metanol (relación molar 1 : 125). La alimentación E se prepara disolviendo hidróxido de sodio en agua (relación molar 1 : 27). Las alimentaciones D y E se mezclaron continuamente en una unidad t (relación de 1 : 1) y se bombearon a través de un reactor tubular (diámetro interno 0,05 cm, longitud 100 cm, ajustado a temperatura y presión ambiente) con un caudal de 0,05 ml min-1. La HPLC en línea indicó un rendimiento del 97% al final del reactor tubular. A continuación se enumeran los intervalos de parámetros/variables que son adecuados para llevar a cabo la Parte D (hidrólisis continua) a escala de laboratorio/piloto; por supuesto, los intervalos pueden ampliarse, según sea necesario, para fines comerciales.
Relación molar del compuesto V con el metanol: de 1:100 a 1:150
relación molar de hidróxido de sodio y agua: de 1:25 a 1:50
Relación de alimentación de la alimentación D al alimentación E: de 1:0,5 a 1:2
Temperatura: de 22 a 75°C
Presión: de 0,1 a 1 MPa
Caudal: de 0,01 a 0,2 ml min-1
Claims (11)
- REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para la preparación de uno o más compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación de agentes de contraste no iónicos en el que el procedimiento se lleva a cabo de forma continua utilizando uno o más procedimientos de flujo, y en el que el procedimiento comprende una síntesis química de múltiples etapas que comprende dos o más reacciones químicas secuenciales, conduciendo cada reacción a la producción de un compuesto químico intermediario útil en la preparación de agentes de contraste no iónicos, llevándose a cabo las dos o más reacciones secuenciales en uno o más reactores de flujo continuo en el que al menos dos de las dos o más reacciones secuenciales se llevan a cabo consecutivamente sin interrupción, en el que las dos o más reacciones químicas secuenciales se seleccionan del conjunto (i) o del conjunto (ii) de la siguiente serie de reacciones químicas secuenciales: (i) amidación, reducción de un grupo nitro mediante hidrogenación, yodación, acilación e hidrólisis selectiva; en el que el agente de contraste no iónico es iohexol o iodixanol, y dichos compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación de los agentes de contraste no iónicos son uno o más de los compuestos de fórmula II, III, IV, V y VI:o, (ii) reducción de un grupo nitro mediante hidrogenación, yodación, sustitución y acilación nucleófila, y amidación; en el que el agente de contraste no iónico es iopamidol, y dichos compuestos químicos intermediarios útiles en la preparación del agente de contraste no iónico son uno o más de los compuestos de fórmula VIII, IX, X, XI y XII:
- 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los uno o más reactores de flujo continuo comprende un reactor de tubería, un reactor de flujo de tapón, un reactor de tubo, un reactor de flujo de pistón u otro reactor de flujo continuo disponible comercialmente, o una combinación de dos o más de tales reactores.
- 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que una o más reacciones se llevan a cabo en un reactor de flujo continuo, que comprende una o más de las siguientes: (i) en el que todas las reacciones se llevan a cabo en uno o más reactores de flujo continuo; y (ii) en el que cada reacción se lleva a cabo en un reactor de flujo continuo separado.
- 4. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende además utilizar un compuesto químico intermediario resultante del procedimiento para preparar un agente de contraste no iónico.
- 5. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que el procedimiento comprende al menos dos etapas de reacción química llevadas a cabo continuamente uno tras otro, en el que el producto de la primera etapa de reacción química es un primer intermediario que se utiliza como reactivo de la segunda etapa de reacción química para producir un segundo compuesto intermediario, repitiéndose esto de la misma manera para cualquier etapa de reacción posterior.
- 6. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que el procedimiento comprende además una o más de las siguientes: (i) una o más etapas de lavado; (ii) una o más etapas de purificación; (iii) una o más etapas de aislamiento; (iv) una o más etapas de modificación del disolvente y/o etapas de cambio de disolvente.
- 7. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende además controlar las condiciones dentro de uno o más reactores de flujo continuo, opcionalmente en el que controlar las condiciones comprende ajustar o alterar uno o más de los siguientes: (i) la temperatura dentro de uno o más reactores de flujo continuo; (ii) la presión dentro de uno o más reactores de flujo continuo; (iii) los disolventes o sistemas de disolventes dentro de uno o varios reactores de flujo continuo; (iv) el caudal o caudales dentro de uno o más reactores de flujo continuo; (v) la concentración de reactivos en las alimentaciones que entran en uno o más reactores de flujo continuo.
- 8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el caudal de reactivos a través de uno o más reactores de flujo continuo se controla, altera o ajusta en función de la reacción química a realizar, comprendiendo opcionalmente uno o más de los siguientes: (i) en el que los caudales de reactivos son diferentes a lo largo de una o más distancias seleccionadas de uno o más reactores de flujo continuo, opcionalmente en el que la una o más distancias seleccionadas no se superponen; (ii) en el que el caudal de reactivos asociado a una etapa de reacción química afecta al caudal asociado a la etapa de reacción química siguiente; y (iii) en el que los reactivos se desplazan a lo largo de una distancia seleccionada de uno o más reactores de flujo continuo a diferentes caudales; y (iv) en el que los caudales de reactivos a través de uno o más reactores de flujo continuo se controlan, ajustan o alteran mediante bombas, caudalímetros adyacentes y válvulas de control.
- 9. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que el rendimiento de la reacción de amidación es de al menos el 95%, el rendimiento de la reacción de yodación es de al menos el 85%, el rendimiento de la reacción de acilación es de al menos el 74% y/o el rendimiento de la reacción de hidrólisis es de al menos el 97%.
- 10. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que los uno o más reactores de flujo continuo comprenden uno o más aparatos de mezcla estática, opcionalmente en el que los uno o más reactores de flujo continuo comprenden vidrio, carburo de silicio, acero inoxidable y/o una o más aleaciones de alto rendimiento.
- 11. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende además una o más de las siguientes: (i) en el que cada reacción se lleva a cabo en un medio heterogéneo u homogéneo; (ii) en el que el procedimiento no comprende el uso de reactores de tanque agitado convencionales (CSTR) u otros tanques colectores; (iii) en el que el compuesto químico intermediario útil en la preparación de agentes de contraste no iónicos es el compuesto de fórmula VI o el compuesto de fórmula Xll; y (iv) en el que el procedimiento se lleva a cabo sin aislamiento o purificación de ningún compuesto químico intermediario, excepto, si se desea, el compuesto intermediario final del procedimiento.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT2015108524 | 2015-06-02 | ||
| PCT/GB2016/051633 WO2016193740A1 (en) | 2015-06-02 | 2016-06-02 | Process for the preparation of intermediates useful in the preparation of non-ionic contrast agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2969799T3 true ES2969799T3 (es) | 2024-05-22 |
Family
ID=91082410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16728721T Active ES2969799T3 (es) | 2015-06-02 | 2016-06-02 | Procedimiento para la preparación de productos intermediarios útiles en la preparación de agentes de contraste no iónicos |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2969799T3 (es) |
-
2016
- 2016-06-02 ES ES16728721T patent/ES2969799T3/es active Active
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