CN111943863A - 一种碘克沙醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种碘克沙醇的制备方法，包括如下步骤：(1)5‑氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸酯(I)与醋酐反应得到5‑乙酰氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸酯(II)；(2)5‑乙酰氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸酯(II)与1,3‑二氯‑2‑丙醇(或1,3‑二溴‑2‑丙醇、表氯醇)反应，生成5,5'‑((2‑羟基丙烷‑1,3‑二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6‑三碘间苯二甲酸乙酯；(3)5,5'‑((2‑羟基丙烷‑1,3‑二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6‑三碘间苯二甲酸乙酯与1‑氨基‑2,3‑丙二醇发生氨解反应得到碘克沙醇(IV)。本发明得到的碘克沙醇粗品的纯度大于95％，其中单杂最高含量低于1.5％，同时产品中其它单杂的含量均小于1％，降低了纯化产品的难度，降低了对生产设备的要求，适合大规模生产，有利于提高工业化生产效率。

Description

一种碘克沙醇的制备方法
技术领域
本发明属于化工化学领域，具体涉及一种碘克沙醇的制备方法。
背景技术
碘克沙醇是一种市场上商品名为Visipaque TM的非离子X-射线对照试剂的化学药物物质的非专有名称，是一种诊断X-射线过程中最常用的试剂，并且在大量生产。它的一些制备方法是众所周知的，但是这些都是多步骤的过程，这样最后生成的产品的成本主要是取决于这些过程，目前大多数制备方法都存在收率不高，纯化困难的问题。如下面的反应式(1-1)所示。表氯醇或1、3-二氯-2-丙醇、1、3-二氯-2-丙醇与乙酰酰胺上的氨基反应时，同时也会与醇羟基、羧基酰胺反应，加上乙酰基的位阻效应，导致反应收率不高，纯化困难。
Figure BDA0002591755160000011
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种碘克沙醇的制备方法及其中间体的制备方法，得到的碘克沙醇粗品的纯度大于95％，其中单杂最高含量低于1.5％，同时产品中其它单杂的含量均小于1％，降低了纯化产品的难度，精制1-2次，便可获得合格纯度的碘克沙醇，单次结晶收率大于80％，降低了对生产设备的要求，适合大规模生产，有利于提高工业化生产效率。
为解决上述技术问题，本发明的实施例提供一种碘克沙醇的制备方法，包括如下步骤：
(1)5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(I)与醋酐反应得到5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)；
(2)5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)与1,3-二氯-2-丙醇(或1,3-二溴-2-丙醇、表氯醇)反应，生成中间体(III)，其中，中间体(III)为5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯；
(3)5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯与1-氨基-2,3-丙二醇发生氨解反应得到碘克沙醇(IV)；
步骤(1)-(3)中涉及的反应方程式如下：
Figure BDA0002591755160000021
其中，步骤(1)中，5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(I)与醋酐的反应温度为50-100℃，摩尔当量比为1:6-1:30，优选的摩尔当量比为1:20。
其中，步骤(2)中，5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)与1,3-二氯-2-丙醇(或1,3-二溴-2-丙醇、表氯醇)反应时所用溶剂为甲苯、乙腈、2-甲氧基乙醇、二氯仿、四氢呋喃中的一种或几种，优选碳酸氢钠、三乙胺。
5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)与1,3-二氯-2-丙醇(或1,3-二溴-2-丙醇、表氯醇)反应时所用缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺中一种或几种。
5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)与1,3-二氯-2-丙醇(或1,3-二溴-2-丙醇、表氯醇)的反应温度为50-120℃(优选100℃)，摩尔当量比为1:2-1:8(优选1:3)。
其中，步骤(3)中，5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯与1-氨基-2,3-丙二醇发生氨解反应时所用溶剂为甲苯、乙腈、DMF、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种，优选甲苯或异丙醇。
5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯与1-氨基-2,3-丙二醇发生氨解反应的反应温度为50-120℃(优选105℃)，摩尔当量比为1:2-1:16(优选1:8)。
本发明的起始原料可用本领域常见的技术制得，包括但不局限于以下文献中所公开的方法：WO9637458、EP2243767、WO2010121904。
本文内容中所涉及的原料)指5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸酯、醋酐、1,3-二氯-2-丙醇、1-氨基-2,3-丙二醇易于从市场获得。
本发明的上述技术方案的有益效果如下：
本发明避免了以5-乙酰氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘代间苯二甲酰胺的二聚缩合反应作为最终步骤，有效提高了产品中碘克沙醇的含量，得到的碘克沙醇粗品的纯度大于95％，其中单杂最高含量低于1.5％，同时产品中其它单杂的含量均小于1％，降低了纯化产品的难度，精制1-2次，便可获得合格纯度的碘克沙醇，单次结晶收率大于80％，降低了对生产设备的要求，适合大规模生产，有利于提高工业化生产效率。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合具体实施例进行详细描述。
本发明提供了一种碘克沙醇的制备方法，包括如下步骤：
(1)5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(I)与醋酐反应得到5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)；
(2)5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)与1,3-二氯-2-丙醇(或1,3-二溴-2-丙醇、表氯醇)反应，生成中间体(III)，其中，中间体(III)为5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯；
(3)5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯与1-氨基-2,3-丙二醇发生氨解反应得到碘克沙醇(IV)；
步骤(1)-(3)中涉及的反应方程式如下：
Figure BDA0002591755160000041
Figure BDA0002591755160000051
下面结合几个具体实施例进一步阐述本发明的技术方案。
实施例1
5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯(II)的制备：
将5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯61.4g(0.1mol)置于1000ml的三口瓶中，加入300ml醋酐，搅拌，加热至80℃，反应1-2h，TLC检测反应进度，反应完毕后，减压蒸去液体，得白色固体64.2g，收率97.8％。
ESI-MS(m/z)：568(M+H)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.02(H，s，NH)，4.28-4.29(4H，q，OCH2×2)，2.61(3H，s，COCH3),1.31-1.32(6H，t，CH2相连的CH3×2)。
实施例2
5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯的制备：
将5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯52.3g(0.08mol)，置于1000ml的三口瓶中,加入500ml甲苯，20ml三乙胺，加热至80℃，滴加1,3-二氯-2-丙醇30.7g(0.24mol)，滴加完毕升温至110℃，反应1-2h，TLC检测，反应完毕后，减压蒸馏去掉溶剂，残留物，加入纯净水洗涤两次，每次100ml蒸馏水。固体抽滤、干燥，得到白色固体49.9g，收率91.2％。
ESI-MS(m/z)：1371(M+H)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ：5.02(H，d，OH)，4.84-4.86(1H，m，羟基相连的CH)，2.61(3H，s，COCH3),1.31(6H，t，CH2相邻的CH3)。4.29-4.30(8H，q，OCH2×4),3.51-3.52(4H，d，NCH2×2),1.97(6H,s,COCH3×2),1.30-1.31(12H，t，CH2相连的CH3×4))。
实施例3
碘克沙醇的制备：
将5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯41.1g(0.03mol)，置于1000ml三口瓶中，加入300ml甲苯，加入1-氨基-2,3-丙二醇21.8g(0.24mol)，搅拌，加热至105℃反应3-4h。TLC检测，反应完毕后，减压蒸馏去掉溶剂，残留物，加入200ml甲醇重结晶，冷却，抽滤，减压干燥，得到白色固体38.7g，收率83.2％。ESI-MS(m/z)：1551(M+H)。
实施例4
碘克沙醇含量的检测方法
采用HPLC方法分别检测碘克沙醇粗品与碘克沙醇标准品(购自通用电气医疗集团股份有限公司)的含量，样品采用水-乙腈(30:70)溶解，浓度为1mg/mL，每次进样量为10μL，所采用的色谱柱为Agilent Zorbax NH2规格为250mm×4.6mm，粒径5μm，检测波长为254nm，柱温25℃，进行梯度洗脱，洗脱流动相的乙腈梯度为0～55min内由85％降低到5％，流速1.5mL/min。结果如下列表格所示，其中表1为碘克沙醇标准品的含量检测结果；表2为碘克沙醇粗品的含量检测结果。
表1碘克沙醇标准品含量的检测结果
Rt(min) 17.62 18.23 19.05
Area％ 62.62 33.88 2.40
。
表2为碘克沙醇粗品的含量检测结果
Rt(min) 9.79 10.42 17.59 18.15 19.04
Area％ 1.35 1.26 62.56 32.58 2.35
。
由上述结果可知，表2中17.624min、18.23min、19.05min三个峰为碘克沙醇的峰，通过归一化法计算，粗品中碘克沙醇的含量为97.49％；且粗品中最高单杂含量为1.35％。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种碘克沙醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(I)与醋酐反应得到5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)；
(2)5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)与1,3-二氯-2-丙醇(或1,3-二溴-2-丙醇、表氯醇)反应，生成中间体(III)，其中，中间体(III)为5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯；
(3)5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯与1-氨基-2,3-丙二醇发生氨解反应得到碘克沙醇(IV)；
步骤(1)-(3)中涉及的反应方程式如下：
Figure FDA0002591755150000011
2.根据权利要求1所述的碘克沙醇的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(I)与醋酐的反应温度为50-100℃，摩尔当量比为1:6-1:30。
3.根据权利要求1所述的碘克沙醇的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)与1,3-二氯-2-丙醇(或1,3-二溴-2-丙醇、表氯醇)反应时所用溶剂为甲苯、乙腈、2-甲氧基乙醇、二氯仿、四氢呋喃中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的碘克沙醇的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)与1,3-二氯-2-丙醇(或1,3-二溴-2-丙醇、表氯醇)反应时所用缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺中一种或几种。
5.根据权利要求1、3或4中任一项所述的碘克沙醇的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)与1,3-二氯-2-丙醇(或1,3-二溴-2-丙醇、表氯醇)的反应温度为50-120℃，摩尔当量比为1:2-1:8。
6.根据权利要求1所述的碘克沙醇的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯与1-氨基-2,3-丙二醇发生氨解反应时所用溶剂为甲苯、乙腈、DMF、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种。
7.根据权利要求1或6所述的碘克沙醇的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯与1-氨基-2,3-丙二醇发生氨解反应的反应温度为50-120℃，摩尔当量比为1:2-1:16。
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