JPS62298580A - 二置換ピペラジンおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式： （式中、Ａｔ、およびＡｒ２はそれぞれ独立に、不飽和
またはＣ１〜Ｃ，−アルキル、０１〜Ｃ，−アルコキシ
、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ
１〜Ｃ７−アルキルアミノ、ジーＣＩ”’　Ｃ、−アル
キルアミノ、および／またはＣ１〜Ｃ，−アルカノイル
アミノによって−あるいは二１換したフェニルを表わす
） で表わされる１、４−二置換ピペラジン並びにその塩、
その製造並びに使用、式Ｉの化合物または薬剤的に許容
されうるその塩を含む薬剤、およびその製造に関する。

式Ｉの化合物は、酸付加塩の形であり、特に薬剤的に許
容される酸付加塩である。それらは、鉱酸、例えば硫酸
、あるいは燐酸のような強無機酸と、例えば酢酸のよう
な０１〜Ｃ４アルカンカルボン酸、例えば蓚酸、マロン
酸、マレイン酸あるいはフマル酸のような任意に不飽和
のジカルボン酸、または例えば酒石酸あるいはクエン酸
のようなヒドロキシカルボン酸である強有機カルボン酸
と、またはＣ７〜Ｃ４−アルカンスルホン酸あるいは任
意に置換したベンゼンスルホン酸、例えばメタン−ある
いはｐ−トルエン−スルボン酸のようなスルホン酸と共
に形成される。類似の酸付加塩が１種あるいはそれ以上
の塩基中心で形成され、例えば類似の七ノ一あるいはジ
−ピペラジン塩が得られる。

例えば本発明による遊離化合物またはその薬剤的に許容
される塩の単離あるいは精製のため用いられるので、薬
剤用途に適当でない塩も含まれる。

その他規定したもの以外、この前および後で用いた通常
の規定は特に以下の意味を有する。

０１〜Ｃ１−アルキルは、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、二級
ブチル、または三級ブチル、であり、およびＩ（以のペ
ンチル、ヘキシル並びにヘフ。

チル基を含む。０１〜Ｃ４−アルキルが好ましい。

Ｃ１〜Ｃ１−アルコキシは特にメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシお
よび二級並びに三級ブトキシである。

ハロゲンは、特に３５以下の原子番号を有するハロゲン
、例えば弗素、塩素および臭素であり、沃素でもよい。

Ｃ１〜Ｃ１−アルカノイルは、特にホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリルまたはピバロイルである。Ｃ
２〜Ｃｓ−アルカノイルが好ましい。

この新規化合物は、重要な薬学特性を有している。例え
ば、それは特に鎮痛作用を示し、マウスにおいて約０．
１■／　ｋｇおよびそれ以上を投与した場合に、フェニ
ル−ｐ−ベンゾキノンによる苦しみの症状を抑制すると
いうことからも示される。

この鎮痛活性は、ラットにおける酢酸中の苦痛テストに
おいて、約０．１　ｔｒｙ　／　ｋｇおよびそれ以上の
投与量で、Ｐａ１ｎ　Ｐｅｓ、ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐ、
　１巻、１９７６年、５１７頁（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓ
ｓ　Ｎ、Ａ、）に述べられている方法により明らかであ
る。

調べてみると驚くべきことに本発明の化合物が新規の作
用特性を有することがわかった。例えば、式Ｉの化合物
およびその塩はアラキドン酸の減少をおこさず、従って
、プロスタグランジンシンセターゼ抑制剤として分類で
きない。これらの化合物はまた、モルヒネタイプのもの
としても分類できない。

従って弐■の化合物およびその塩は、例えば痛みの治療
のための鎮痛薬として用いてよい。本発明はまた、薬剤
、特に鎮痛剤の製造のため、および人並びに動物の治療
および予防のための、特に痛みの治療のための、本発明
に係る化合物の使用に関する。また活性成分の商業的配
合も含まれる。

本発明は特に、Ａｒ２が不飽和または０１〜Ｃ１−アル
キル、ＣＩ〜Ｃ１−アルコキシあるいはハロゲンにより
−あるいは二置換したフェニルを表わすような式Ｉの化
合物およびその塩に関する。

本発明は特に、Ａｒ、が不飽和または０１〜Ｃ４−アル
キル、０１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ジーＣＩ〜Ｃ４−アルキルアミノおよび／ま
たはＣ１〜Ｃ，アルカノイルアミノにより−あるいは二
置換したフェニルを表わし、Ａｒ！が不飽和またはＣ，
−Ｃ，−アルコキシあるいはハロゲンにより−あるいは
二置換したフェニルを表わすような式Ｉの化合物および
その塩に関する。

本発明は特に、Ａｒ、が３５以下の原子番号のハロゲン
、例えば弗素または塩素により、特に２−または４−位
において、トリフルオロメチルにより、特に２−または
４−位において、ジ−０１〜Ｃ４アルキルアミノ、例え
ばジメチルアミノにより、特に３−位において、または
０２〜Ｃｓ−アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミ
ノにより、特に３−位において一置換したフェニルを表
わすか、またはＣ，−Ｃ４−アルキル、例えばメチルに
より、特に２−および６−位において、または０１〜Ｃ
４−アルコキシ、例えばメトキシにより、特に３−およ
び４−位あるいは３−および５位において二置換したフ
ェニルを表わし、Ａｒ、が３５以下の原子番号を有する
ハロゲン、例えば弗素または塩素により、特に４−位に
おいて二置換したフェニルを表わす、式Ｉの化合物およ
びその塩に関する。

本発明は特に、Ａｒ、が不飽和またはＣ，−Ｃ４−アル
キル％Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲンおよび／また
はトリフルオロメチルにより−あるいは二置換したフェ
ニルを表わし、Ａｒ、がハロゲンにより一置換したフェ
ニルを表わすような式■の化合物およびその塩に関する
。

本発明は特に、Ａｒ、が不飽和またはＣ，−Ｃ４アルキ
ル、ＣＩ〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲンおよび／またはト
リフルオロメチルにより−あるいは二置換したフェニル
を表わし、Ａｒｚが０１〜Ｃ４−アルコキシにより一置
換したフェニルを表わすような式Ｉの化合物およびその
塩に関する。

本発明はさらに特に、Ａｒ１が３．５−ジ−Ｃ２〜Ｃ４
アルコキシフエニル、特に３．５−ジメトキシフェニル
を表わし、Ａｒｚが４−ハロフェニル、特に４−クロロ
フェニルを表わすような式■の化合物およびその塩に関
する。

本発明はさらに特に、Ａｒ、が２−あるいは４−フルオ
ロフェニル、２あるいは４−クロロフェニル、２−ある
いは３−トリフルオロメチルフェニル、３−あるいは４
−ジメチルアミノフェニル、３−あるいは４−アセチル
アミノフェニル、３．４−あるいは３．５−ジメトキシ
フェニルまたは２．６−ジメチルフェニルを表わし、Ａ
ｒ２が４−フルオロあるいは４−クロロフェニルを表わ
すような式Ｉの化合物およびその塩に関する。

本発明はさらに特に、Ａｒ、が２−あるいは４−フルオ
ロフェニル、２−メチルフェニル、または３．５−ジメ
トキシフェニルを表わし、Ａｒ、が４−フルオロあるい
は４−クロロフェニルを表わすような式Ｉの化合物およ
びその塩に関する。

本発明は特に、例で述べる新規化合物およびその製造方
法に関する。

本発明はまた、本発明に係る化合物の製造方法に関する
。式Ｉの化合物およびその塩の製造は、それ自体が周知
の方法で行なわれ、例えば以下のような特徴がある。

ａ）式： ％式％（） （式中Ｘ１はカルボキシまたは反応性が機能上改良され
たカルボキシを表わす） の化合物またはその塩を、 式： （式中、Ｘ２は水素またはアミノ保護基を表ゎす） で表わされる化合物またはその塩と反応させ、または ｂ）式： で表わされる化合物またはその塩を、 式： ％式％） （式中Ｘ３はヒドロキシまたは反応性エステル化ヒドロ
キシを表わす） で表わされる化合物またはその塩と反応させ、または Ｃ）式： （式中、Ｘ４とＸ、基の一方が水素であり、もう一方が
式−〇〇ｚ　　Ｃ１ｈ　　Ｘ３の基であり、Ｘ３がヒド
ロキシまたは反応性エステル化ヒドロキシを表わす） の化合物またはその塩を分子内で縮合させ、または ｄ）式； （式中Ｙは−ＣＯ−に酸化されうる基を表わす）で表わ
される化合物またはその塩を酸化し、または ｅ）Ａｒ、がＣ，−Ｃ，アルコキシにより−あるいは二
置換したフェニルを表す式Ｉの化合物およびその塩を製
造するために、式： （式中、Ａｒ７はヒドロキシにより、−あるいは二置換
したフェニルを表わす） で表わされる化合物またはその塩をアルキル化し、そし
て望むなら、この方法または他の方法によって得られる
化合物を式Ｉの異なる化合物に変え、この方法によって
得られる異性体混合物をその成分に分離し、この方法に
よって得られる式Ｉの遊離化合物を塩に変え、および／
またはこの方法によって得られる塩を式Ｉの遊離化合物
または異なる塩に変える。

異なるこの前および後で述べた反応は、それ自体が周知
の方法で行なわれる。例えば、適当な溶剤、または稀釈
剤、またはその混合物がな（て、あるいは慣例上存在し
て、操作が行なわれ、必要とされるならば、冷却して、
室温で、あるいは加熱して、例えば約−７８℃から反応
媒体の沸騰温度までの温度範囲において、好ましくは約
−１０℃〜約１５０℃において、必要ならば密閉容器内
で、圧力下、不活性ガス下でおよび／または無水条件下
で行なわれる。

上および下で述べ、式Ｉの化合物およびその塩の製造の
ために開発された、式１１ａ並びに■ｂ。

１ｉａ並びにｍｂ、ｒｖ、ｖおよび■の出発物質は、あ
る場合において周知であり、同様にそれ自体周知の方法
により製造される。例えば上に述べた種々の方法に類似
している。

出発物質において、例えばその塩基中心は、式Ｉの化合
物の塩に関しての上述の酸との酸付加塩の形であってよ
く、一方散性基を有する出発化合物は塩基との塩を形成
できる。適当な塩基との塩は、例えば、アルカリ金属あ
るいはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム
あるいはマグネシウム塩、亜鉛あるいは銅塩のような薬
剤的に許容される遷移金属塩、または環状アミン、モノ
、ジあるいはトリヒドロキシ−ＣＩ−Ｃ’ｒ−アルキル
アミン、ヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルキル−０１〜。

−アルキルアミンあるいはポリヒドロキシ−０４〜Ｃ１
、アルキルアミンのようなアンモニアとの塩あるいは有
機アミンである。環状アミンは、例えば、モルホリン、
チオモルホリン、ピペリジン、またはピロリドンである
。ここで考えられるモノ−０１〜Ｃ７−アルキルアミン
としては、例えばエチルあるいは三級ブチルアミンであ
り、ジ−Ｃ１−アルキルアミンとしては、例えばジエチ
ルあるいはジイソプロピルアミンであり、トリーＣ６〜
Ｃ１−アルキルアミンとしては、例えばトリメチル−あ
るいはトリエチル−アミンである。

類似のヒドロキシ−〇　＋　〜Ｃ’ｔ　−アルキルアミ
ンは、例えば、モノ−、ジ一あるいはトリーエチルアミ
ンであり、ヒドロキシ−０１〜Ｃ１−アルキル−０１〜
Ｃ１−アルキルアミンは、例えば、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ−あるいはＮ、Ｎ−ジエチルアミノ
−エタノールであり、ポリヒドロキシ−Ｃ６−アルキル
アミンはグルコサミンである。

反応性の機能上改良されたカルボキシＸ１は、例えばエ
ステル化、特に反応性エステル化カルボキシ、無水カル
ボキシ、あるいはアミドカルボキシである。

エステル化カルボキシは、例えば、エトキシカルボニル
のような任意に置換したＣ４〜Ｃ１−アルコキシカルボ
ニルであるが、好ましい反応性エステル化カルボキシは
、例えば１−Ｃ，−Ｃ，−アルコキシビニロキシカルボ
ニルのようなＣ１〜Ｃ７−アルコキシあるいは任意の置
換カルバモイルにより任意にその上に活性化されたビニ
ロキシカルボニルであり、例えば１−エトキシビニロキ
シカルボニルあるいは２−　（Ｎ−ｃ、〜Ｃ１−アルキ
ルカルバモイル）−ビニロキシカルボニルであり、例え
ば２−（Ｎ−エチルカルバモイル）−ビニロキシカルボ
ニルであり、および４−ニトロ−１２，４，５−トリク
ロロ−、ペンタクロロ−１４−メタンスルホニル−ある
いは４−フェニラゾーフエノキシカルボニル、チオフェ
ノキシカルボニルまたは４−ニトロチオフェノキシカル
ボニルのような、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ９−アル
カンスルホニルあるいはフェニラゾによって任意に置換
したフェノキシカルボニルあるいはチオフェノキシカル
ボニルであり、およびシアノあるいは任意にエステル化
したカルボキシ、特にシアノメトキシカルボニルによっ
て置換したメトキシカルボニルのような活性化メトキシ
カルボニルである。反応性エステル化カルボキシはｌ、
１−ジ−低級アルキル−１１，１−ジアリール−あるい
は１、ｌ−ジアリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−２−イ
ソウレイドカルボニルのような１　１−あるいは１．３
−ジ置換２−イソウレイドカルボニルであってよく、例
えばｌ、１−ジエチル−１１，１−ジフェニルあるいは
１．１−ジベンジル−２＝イソウレイドカルボニルであ
り、または１．３−ジシクロアルキル−２−イソウレイ
ドカルボニル、例えば１３−ジシクロへキシル−２−イ
ソウレイドカルボニル、であり、またはＮ−ピペリジニ
ロキシ力ルボニル、およびＮ−イミド−オキシカルボニ
ルのようなＮ−Ｃ，〜ｃ７−アルキレンアミノ−オキシ
カルボニル、例えばＮ−スクシンイミド−オキシカルボ
ニルあるいはＮ−ナフタルイミド−オキシカルボニルで
ある。

無水カルボニルは、例えば、エトキシ−あるいはイソブ
トキシ−カルボニロキシカルボニルのような任意に側鎖
のあるＣ１〜Ｃ’ｌ−アルコキシカルボニロキシカルボ
ニル、クロロカルボニルのようなハロカルボニル、アシ
ドカルボニル、ジクロロホスホリロキシ力ルボニルのよ
うなハロホスホリロキシカルボニル、またはピバロイロ
キシ力ルボニル、トリフルオロアセトキシカルボニルあ
るいはフェニルアセトキシカルボニルのようなハロゲン
あるいは了り−ルによって任意に置換したアルカノイロ
キシカルボニルであると考えられる。

また、無水カルボニルは、式Ａｒｔ　　ｃｏ　　ＯＣｏ
−のような対称的な無水カルボニルであってもよい。

反応性アミドカルボニルは、例えば３．５−ジメチルピ
ラゾリルカルボニルのようなＣ，−Ｃ。

−アルキルによって任意に置換された１−イミダゾリル
カルボニルあるいはｌ−ピラゾリルカルボニルである。

アミノ保護基Ｘｉは、例えばＣ２〜Ｃ７−アルカノイル
のようなアシルであり、例えばクロロカルボニルのよう
なホルミルあるいはアセチＪし、ハロカルボニルであり
、および２−ピリジル−あるいは２−ニトロフェニル−
スルホニルのような任意に置換した（ペテロ）了り−ル
スルホニルである。

この前および後に述べる方法の内容において、反応性エ
ステル化ヒドロキシ、例えばＸ、はまだ規定していない
が、これは特に強無機酸あるいは有機スルホン酸、例え
ば塩素、臭素、あるいは沃素のようなハロゲン、ヒドロ
キシスルホニロキシ、フルオロスルホニロキシのような
ハロスルホニロキシ、例えばハロゲンにより任意に置換
されたＣ１〜Ｃ９−アルカンスルホニロキシ、シクロヘ
キサンスルホニロキシのようなＣ１〜Ｃ１−シクロアル
カンスルホニロキシ、またはｐ−ブロモフェニル−ある
いはｐ−トルエン−スルホニロキシのような０１〜Ｃ７
−アルキルあるいはハロゲンにより任意に置換されたベ
ンゼンスルホニロキシのようなスルホニロキシ、により
エステル化されたヒドロキシである。

例えば、この前および後に述べる反応において塩基を用
いた場合、まだ述べていないが、適当な例えばアルカリ
金属水酸化物、水素化物、アミド、アルコキシド、カー
ボネート、トリフェニルメチリド、ジーＣ１〜Ｃ７−ア
ルキルアミド、アミノ−Ｃ，−Ｃ？−アルキルアミドあ
るいはＣＩ−Ｃｔ−フルキルシリルアミド、またはナフ
タレンアミド、Ｃ，−Ｃ，−アルキルアミン、複素環式
塩基、水酸化アンモニウム、および炭素環式アミンが存
在する。その例として以下のものがある。水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウム
アミドあるいはナトリウムエトキシド、三級ブトキシド
カリウムあるいは炭酸カリウム、リチウムトリフヱニル
メチリドあるいはジイソプロピルアミド、カリウム３−
（アミノプロピル）−アミド、あるいはビス−（トリメ
チルシリル）−アミド、ジ−メチルアミノナフタレン、
ジ一あるいはトリーエチルアミン、ピリジン、水酸化ベ
ンジルトリメチルアンモニウム、■、５−ジアザビシク
ロ〔４，３、Ｏ〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）および１．
８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）。

方法ａ）： この方法によるＮ−アシル化は、それ自体周知の方法で
、必要ならば縮合剤、特に塩基性縮合剤存在下で行なわ
れる。適当な塩基は、例えば前述の塩基である。多くの
場合、弐ｍｂの化合物の塩基度が十分である。

Ｘｌがカルボキシを表わす場合、まず加熱によって、あ
るいは適当な脱水剤（縮合剤として）により脱水される
アンモ−ラム塩が形成される。そのような脱水剤はカル
ボジイミドであり、すなわちＮ、Ｎ’−ジエチル−１Ｎ
、Ｎ’−ジイソプロピル−１あるいはＮ、Ｎ’−ジシク
ロへキシル−カルボジイミドのようなＮ、Ｎ’−ジ低級
アルキル−あるいはＮ、Ｎ’−ジシクロアルキル−カル
ボジイミドであり、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまた
はハロー、低級アルコキシ−あるいは低級アルキル置換
のような任意の置換したもの、■−ヒドロキシベンゾト
リアゾール、あるいはＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネ
ン−２，３−ジカルボキシアミド、およびＮ、Ｎ−カル
ボニルジイミダゾールの付加が有利である。カルボジイ
ミドを用いて、中間に例えば１−イソウレイドカルボニ
ル化合物が形成される。水結合縮合剤としてさらにエト
キシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノ
リン、ジエチルホスホリルシアナミドあるいはジフヱニ
ルホスホリルアミドのようなホスホリルシアナミドある
いはホスホリルアジド、トリフェニルホスフィンジスル
フィド、または沃化１−メチル−２−クロロピリジニウ
ムのような１−低級アルキルー２−ハロピペリジニウム
ハロゲン化物が用いられる。

式１１ａの化合物が、２つの位置でアミノにより置換さ
れているフェニルを含む場合、およびＸ。

がカルボキシを表わす場合、弐〇ａの化合物は無水イサ
チン酸の形となる。

この方法で用いられる出発物質はその場合によって異な
り、周知の方法により製造される。

Ｘｌが任意に置換しりεＣ，−Ｃ，−フルコキシカルボ
ニルを表わす式（Ｉｒａ）の化合物の製造にとって、遊
離酸（Ｘ１＝カルボキシ）、あるいは酸無水物（Ｘ、は
例えばハロカルボニルを表わす）が通常、出発物質とし
て用いられ、例えばアルコールと反応し、それは必要な
らば反応性の形にあり、例えばハロゲン化アルキルであ
る。Ｘｌが任意のさらに活性化されたビニロキシカルボ
ニルを表わす式（ｆｆａ）の化合物の製造は、例えばビ
ニルアセテートとの０１〜Ｃ１−アルキルエステルのエ
ステル交ｔＡ（活性化ビニルエステル法）により、低級
アルコキシアセチレンとの式（Ｈａ）の化合物の遊離酸
の反応（例えばエトキシアセチレン法）により、または
１．２−オキサシリウム塩とのウッドワード（Ｗｏｏｄ
ｗａｒｄ）法により行なわれる。任意に置換したフェノ
キシカルボニルあるいはチオフェノキシカルボニルを含
む式（ＩＩ　ａ）の化合物は、例えば、遊離酸より出発
して、カルボジイミド法により　（チオ）フェノールと
の反応により得られる。同様に、式（ｎａ）の遊離酸よ
り出発して、Ｘｌが活性化メトキシカルボニル、または
１．１−あるいはｌ、３−ジ置換２−イソウレイドカル
ボニルを表わす式（Ｉｒａ）の化合物を、例えばクロロ
アセトニトリルのようなハロアセトニトリルとの反応（
シアノメチルエステル法）によって、または、カルボジ
イミドあるいはシアナミドとの反応（カルボジイミドあ
るいはシアナミド法）によってそれぞれ得ることができ
る。式（ＩＩａ）のＮ−Ｃ，〜Ｃ１−アルキレンアミノ
ーオキシカルボニルおよびＮ−イミド−オキシカルボニ
ル化合物は例えば式（Ｉｌａ）の遊離酸を用いた場合、
活性化Ｎ−ヒドロキシエステル法によって、カルボジイ
ミドの助けでＮ−ヒドロキシ化合物より製造される。Ｘ
ｌが任意に分枝したＣ７〜Ｃ，アルコキシカルボニロキ
シカルボニル、ハロホスホリロキシ力ルボニルあるいは
任意に置換したＣ１〜Ｃ，アルカノイロキシカルボニル
である式（ｆｆａ）の化合物の製造にとって、出発物質
として、任意に置換したハロゲン化Ｃ２〜Ｃ１−アルキ
ルカルボン酸（無水０−炭酸、法）オキシハロゲン化燐
（オキシ塩化燐法）あるいは任意に置換したハロゲン化
ＣＩ””　Ｃ？−アルカノイル（ハロゲン化カルボン酸
法）のようなハロゲン化物で処理できる式（Ｉｌａ）の
遊離酸を用いることができる。式（Ｉｌａ）のアジドカ
ルボニル化合物は、ヒドラジドを亜硝酸で処理する（ア
ジド法）ことによって得ることができる。Ｘ。

が任意に置換した１−イミダゾリルカルボニルあるいは
１−ピラゾリルカルボニルである式（Ｉｌａ）の化合物
の製造のために、それぞれ式（Ｉｌａ）の遊離酸がジー
（ｌ−イミダゾリル）−カルボニルと反応する（イミダ
ゾリド法）か、あるいは関連したヒドラジドが、ｌ、３
−ジケトンと反応する（ビラゾリド法）。

方法ｂ） Ｘ、は特に反応性エステル化ヒドロキシ、好ましくは塩
素のようなハロゲンを表わす。

この方法によるＮ−アルキル化は、必要なら塩基、例え
ば上述の塩基の１種、存在下で、周知の方法で行なわれ
る。

この方法で用いられる出発物質は周知であり、周知の方
法で製造される。

例えば、式ｍａの出発物質は、以下のようにして製造さ
れる。Ｘ、がカルボキシあるいは反応性の機能的に改良
されたカルボキシを表わす式Ａｒ＋Ｘｔ（Ｉｌａ）の化
合物またはその塩が、方法ａ）で述べた方法で式、 （式中、Ｚｌは水素またはベンジルのようなアミノ保護
基を表わす） で表わされる化合物と反応し、適切ならば、アミノ保護
基を除去する。例えばベンジルを通例の水添分解により
除去する。

方法Ｃ）： この方法による分子内Ｎ−アルキル化は、必要なら縮合
剤、特に塩基性縮合剤存在下で、周知の方法で行われる
。塩基としては、例えば上述の塩基が用いられる。

Ｘｓは特に反応性エステル化ヒドロキシ、好ましくは塩
素のようなハロゲンを表わす。

出発物質は周知の方法で製造することができる。

例えば、Ｘ、がカルボキシあるいは反応性の機能的に改
良されたカルボキシを表わすような式Ａｒ。

Ｘ＋　の化合物またはその塩が出発物質として用いられ
、まず方法ａ）と同様に、式、 Ａｒｚ　　ＣＬ−ＣＬ　　ＮＨＣＨｚ　　Ｃ）１２　　
ＮＨ２（ＩＶａ）の化合物と反応する。次の反応段階に
おいて、生じた化合物は式、 Ｘｌ−ＣＩｌｚ−Ｃ１ｌｚ−ｘｉ　　　　　　　　　　
（ＩＶａ）の化合物と、方法ｂ）に従い、Ｎ−アルキル
化条件で反応する。

方法ｄ）ニ ーＣＯ−に酸化できる基Ｙは、特に−ＣＨ，−である。

式■の化合物の酸化は、適当な酸化剤の助けにより行な
われ、例えばフェニル基によって任意に置換した過マン
ガン酸ＣＩ−Ｃａ　−アルキルアンモニウム、特に過マ
ンガン酸ベンジルトリエチルアンモニウムを用いること
が好ましい。

式Ｖの出発物質は、周知の方法で製造される。

例えば、Ｘ２が水素を表わす弐ｎｂの化合物が、出発物
質として用いられ、方法ｂ）で述べたＮ−アルキル化条
件で、Ｘ、が水素、特に反応性エステル化水素、特に、
塩素あるいは臭素のようなハロゲンを表わすような式Ａ
ｒ、　−Ｃ１１，−Ｘ、の化合物と反応する。

方法ｅ）： 周知のアルキル化剤の助けによって、アルキル化を行な
うことができる。そのようなアルキル化剤として、例え
ばＣ１〜Ｃ１−アルカノール、特にその反応性エステル
化誘導体が適当である。沃化メチルのようなハロゲン化
０１〜Ｃ７−アルキル、ジメチルスルフェートのような
ジ−Ｃ７−フルキルスルフェート、ジアゾメタンのよう
なジアゾ−０１〜Ｃ１−アルカン、ハロゲンまたはｐ−
ブロモフェニル−あるいはｐ−トルエン−スルホネート
のような０１〜Ｃ１−アルキルで任意に置換されたベン
ゼンスルホネートのようなＣ１〜Ｃ７−フルキルスルホ
ネート、水酸化トリメチルスルホニウム、水酸化トリメ
チルセレニウム、水酸化トリメチルオキソスルホニウム
、あるいは水酸化トリメチルアニリウムのような水酸化
トリＣ＋　〜Ｃ７−アルキルスルホニウム、水酸化ト’
）　　ｃｔ〜Ｃ７−アルキルセレニウム、水酸化１−ソ
ーＣｌ−Ｃ１−アルキルオキソスルホニウム、あるいは
水酸化トリーＣＩ−Ｃ？−アルキルアニリニウムを用い
ることが好ましい。

ジーＣ，〜Ｃ９−アルキルスルフェートのような０１〜
Ｃ１−アルカノールの反応性エステル化誘導体を用いた
場合、アルキル化は特に上述の塩基の１種の存在下で、
好ましくは水酸化カリウムまたはカーボネート存在下で
行なわれ、一方ジアゾーＣ２〜Ｃ４−アルカンの反応は
、ルイス酸の存在下で行なわれる。ルイス酸は、例えば
硼素のハロゲン化物、アルミニウム、５Ｒ（ＩＩ）、ア
ンチモン（■）、砒素（■）、銀（Ｉ）、亜鉛（ＩＩ）
および鉄（ＩＩＩ）である。

メタノールのようなＣ２〜Ｃ１−アルカノールとのフル
キル化は、例えば上述の酸の１種の存在下で行なわれる
。

式■の出発物質の製造のため、式Ａｒ”、−Ｘ。

（Ｖｉａ）の化合物が用いられ、ヒドロキシ基が、例え
ば無水酢酸とのアセチル化のようなアシル化によるヒド
ロキシ保護基の導入によって保護され、こうして得られ
た化合物が、任意に単独保護されたピペラジンと方法ａ
）と同様に反応する。

この方法あるいは他の方法で得られる、本発明に係る化
合物は、周知の方法で本発明に係る異なる化合物に転化
してもよい。

Ａｒ、または＾ｒ２基が遊離アミノ基を含むような本発
明に係る化合物において、このアミノ基は方法ａ）また
はｂ）に示した方法で一または二置換してもよく、いわ
ば、Ｎ−アシル化またはＮ−アルキル化してもよい。同
様に、−級または二級アミノ基を、還元剤として蟻酸を
用いるような、カルボニル化合物よりロイカルトーワー
ラソハ（またはエフシェワイレーークラーク）反応によ
り還元的にアルキル化してよい。

Ａｒｌおよび／またはＡｒ２がアミノで置換したフェニ
ルを表わすような式Ｉの化合物は、周知の方法でＡｒ、
および／またはＡｒ２がＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、シア
ノまたはハロゲン、特に塩素または弗素、あるいは臭素
または沃素により置換したフェニルを表わすような式Ｉ
の化合物に転化してもよい。その目的のため、例えばプ
ロトン酸存在下でニトロ低級アルカンで、または亜硝酸
アルカリ金属、例えば亜硝酸ナトリウムのような亜硝酸
塩で処理することでジアゾ化し、Ａｅが塩化物のような
陰イオンを表わすジアゾニウム基−Ｎ　ｚ　”　Ａ　ｅ
を形成する。このジアゾニウム基は、例えば、シアン化
銅（１）あるいはテトラシアノ銅（１）酸塩とのサンド
マイヤー反応、または金属銅存在下でのシアン化アルカ
リ金属とのガラターマン反応のような、シアン化物との
反応によって、次の反応段階においてシアノにおきかわ
ることができる。

ハロゲンによる一Ｎ２０Ａｅ基の置換は、例えばサンド
マイヤー反応によるハロゲン化１ｍ（１）のようなハロ
ゲン化物での処理またはガラターマン反応による金属銅
の存在下でのハロゲン化アルカリ金属での処理によって
行うことができる。弗素は、例えばジ−マン反応により
、テトラフルオロ硼素酸塩との反応により導入すること
ができる。

類似のジアゾニウム化合物がＣ，−Ｃヮーアルカノール
で処理された場合、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシが導入され
る。これらの転化反応の有利な改良法において、類似の
ジアゾニウム化合物がその場で形成され、単離せずに特
定の反応条件でさらに反応し、弐Ｉの類似の化合物を形
成する。

式（１）の塩は、周知の方法で製造することができる。

例えば式（１）の遊離化合物の酸付加塩は、酸または適
当なイオン交換剤との処理により得られる。塩は通例の
方法で遊離化合物に転化でき、酸付加塩は、例えば適当
な塩基剤の処理によって転化できる。

方法および反応条件によって、塩形成、特に塩基、特性
を有する本発明に係る化合物は、遊離形または塩の形で
得られる。遊離形の新規化合物とその塩の間の密接な関
係の結果、この前および後の遊離化合物またはその塩は
、適切で好都合な、類似の塩または遊離化合物を意味す
るものとして理解される。

その塩を含む新規遊離化合物は、その水和物の形で得ら
れ、結晶化に用いられる他の溶剤を含んでいる。

選択した方法および出発物質によって、この新規化合物
は可能な異性体の１種の形またはその混合物の形にあり
、例えば対称な炭素原子の数によって、対掌体のような
純粋な光学異性体の形にあり、またはラセミ化合物、ジ
アステレオマー混合物あるいはラセミ化合物の混合物の
ような異性体混合物の形にある。

生じたうセミ化合物の混合物は、例えば分別結晶による
ような、その構造の間の物理化学的な違いに基づく周知
の方法によって、純粋な異性体またはラセミ化合物に分
離することができる。

生じたラセミ化合物は、周知の方法で光学対字体に分離
することができる。例えば光学的に活性な溶剤からの再
結晶により、適当な微生物の助けによるキラル吸着剤の
クロマトグラフィーにより、キラルクラウンエーテルを
用いる包含化合物の形成による特異的な固定化酵素の分
割により、この場合１種だけの鏡像体が組み込まれ、ま
たは、塩基性最終生成ラセミ化合物と任意の活性酸、例
えば酒石酸あるいはリンゴ酸のようなカルボン酸または
樟脳スルホン酸のようなスルホン酸との反応によるジア
ステレオマー塩への転化により分離され、ジアステレオ
マーの混合物の分離は、その溶解度の違いに基づき、望
む鏡像体が、適当な薬剤の作用により放出されるような
方法で得られる。

有利には、より活性な鏡像体が単離される。

本発明はまた、この方法のどの段階においても中間体と
して得ることのできる化合物が出発物質として用いられ
、残った段階が行なわれ、または出発物質が誘導体ある
いは塩の形で用いられ、および／またはラセミ化合物あ
るいは対掌体がこの反応条件で形成されるような方法の
形に関する。

本発明の方法において、特に価値があると初めに述べた
化合物となるような出発物質を用いることが好ましい。

本発明はまた、新規出発物質、例えば式Ｉｒａ、　　Ｉ
ｌｂ、　　ｌ１ｌａ、　ＩＩ［ｂ、　ＩＶ、Ｖおよび■
に関し、それらは、特に本発明による化合物の製造のた
め開発されたものであり、さらにその利用およびその製
造方法に関し、意味のある変化するＡｒ＋およびＡｒ２
が各場合において好ましいような弐Ｉの化合物の基を示
す。

本発明は式、 （式中、Ｙは−ＣＩ１２−を表わし、Ａｒ、およびＡｒ
２は式ＩのＡｒ１およびＡｒｚに与えられた意味を有す
る） で表わされる出発物質およびその塩に関し、その製造お
よび使用に関し、例えば式Ｉの化合物の製造のための出
発物質として、さらに式Ｖの化合物または薬剤的に許容
されるその塩を含む薬剤に関する０式■の類似の化合物
も著しい同様の性質を有している。好ましい弐■の化合
物およびその塩において、可変性Ａｒ、およびＡｒ２は
各場合において好ましいような式Ｉの化合物の基に与え
られた意味を有している。

本発明はまた、式（１）の化合物または特に同様の活性
を有する薬剤活性成分として塩形成特性を有するそのよ
うな化合物の薬剤的に許容される塩の使用に関する。そ
れらは、好ましくは薬剤的に許容される製品の形で、例
えば偏頭痛のような痛みの治療のため、特に鎮痛剤とし
て動物または人の予防および／または治療のための方法
において用いることができる。

本発明はまた、活性成分として、本発明に係る化合物ま
たはその薬剤的に許容される塩を含む薬剤、およびその
製造方法に関する。

本発明に係る化合物または薬剤的に許容されるその塩を
含む本発明に係る薬剤は、口並びに直腸のような腸内、
および非経口投与のためのものであり、さらに温血動物
へ投与するためのものであり、この薬剤は薬剤活性成分
のみまたは薬剤的に許容される担体と共に含む。この活
性成分の１日の投与量は、年令および各個人の状態およ
び投与方法によって異なる。

この新規薬剤は活性成分を約ｌθ％〜約８０％、好まし
くは約２０％〜約６０％含む。腸内および非経口投与の
ための本発明に係る薬剤は、糖衣錠、錠剤、カプセル、
座薬、あるいはアンプルのような投与形である。それら
は周知の方法、例えば従来の混合、粗砕、調製、溶解、
あるいは凍結乾燥法により製造される。こうして口の利
用のための薬剤は、活性成分を固体担体と組み合せ、任
意に生じた混合物を粗砕し、混合物あるいは粒状物に加
工し、望むならあるいは必要ならば適当な付加物を加え
た後に錠剤または糖衣錠にすることにより得られる。

適当な担体は、特に例えばラクトース、す、カロース、
マンニトール、あるいはソルビトールのような糖、セル
ロース配合物、および／または例えば燐酸トリカルシウ
ムあるいは燐酸水素カルシウムのような燐酸カルシウム
といった充填剤、さらにはとうもろこし、小麦、米ある
いはいも澱粉を用いる澱粉ペースト、ゼラチン、トラガ
ヵントゴム、メチルセルロースおよび／またはポリビニ
ルピロリドンのような結合剤、述むなら上述の澱粉、カ
ルボキシメチル澱粉、架橋結合ポリビニルピロリドン、
寒天、アルギン酸あるいはアルギン酸ナトリウムのよう
な塩である崩壊剤である。添加削は、特に流れ調節剤お
よびシリカ、タルク、ステアリン酸、またはその塩、つ
まりステアリン酸マグネシウムあるいはステアリン酸カ
ルシウムのような滑剤、および／またはポリエチレング
リコールである。糖衣錠の心材は、胃液に耐性のある適
当なコーティングにより与えられ、アラビアゴム、タル
ク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールお
よび／または二酸化チタンを含む濃厚糖溶液、または適
当な有機溶剤あるいは溶剤混合物中のラッカー溶液が用
いられ、胃液に耐性のあるコーティングの製造のために
、アセチルセルロースフタレートあるいはヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートのような適当なセル
ロース配合物が用いられる。着色剤あるいは顔料を、例
えば識別のためあるいは活性成分の異なる投与量を示す
ために錠剤あるいは糖衣錠のコーティングに加えてもよ
い。

さらに経口投与できる薬剤はゼラチンよりなる乾燥充填
したカプセルであり、さらにゼラチン、およびグリセリ
ンあるいはソルビトールのような可塑剤よりなる軟らか
い、密封したカプセルであ。

る。乾燥充填したカプセルは、例えばラクトースのよう
な充填剤、澱粉のような結合剤、および／またはタルク
あるいはステアリン酸マグネシウムのような滑剤、およ
び任意に安定剤を含む。軟らかいカプセルでは、活性成
分が脂肪油、パラフィン油、または液体ポリエチレング
リコールのような適当な液体に溶解または懸濁している
ことが好ましく、そこに安定剤を加えてもよい。

直腸の投与薬剤として、例えば活性成分と座薬基剤との
組み合せからなる座薬が考えられる。座薬基材としては
、例えば天然または合成トリグリセリド、炭化水素パラ
フィン、ポリエチレングリコール、あるいは高級アルカ
ノールが適当である。

また、活性成分と基材材料の組み合せを含むゼラチン直
腸カプセルの使用も可能である。適当な基材材料は、例
えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、あ
るいは炭化水素パラフィンである。

非経口投与に適当なものは、特に、例えば水溶性塩のよ
うな水溶性の形にある活性成分の水溶液、および油性注
入懸濁液のような活性成分の懸濁液であり、そこでゴマ
油のような脂肪油、エチルオレエートあるいはトリグリ
セリドのような合成脂肪酸エステルである適当な親油性
溶剤あるいはベヒクル、または例えばカルボキシメチル
セルロースナトリウムである粘性増加物質を含む水性注
入懸濁液、ソルビトールおよび／またはデキストラン、
さらに任意に安定剤が用いられる。

この活性成分の投与量は、温血動物の種類、年令、およ
び各個体の状態次第であり、さらに投与法次第である。

通常の場合、体重約７５ｋｇの温血動物の概算の１日投
与量は、経口投与の場合、約１００■〜約１０００■で
あり、数回に分けることが有利である。

以下の例は上述の本発明を説明するものであるが、どの
ようにも、その範囲を限定しようとするものではない。

温度は摂氏であり、圧力はＰａである。

■上：５０ｍ１の塩化メチレン中の４．６５ｇの塩化４
−クロロベンゾイル溶液を、室温で攪拌した７５−の塩
化メチレン中の５ｇの１−　［２−（４−クロロフェニ
ル）−エチルクーピペラジン溶液に１０分間かけて滴下
添加する。この反応混液を還流下５分間加熱し、１時間
室温におき蒸留により濃縮する。残余を熱アセトンでス
ラリーにし、ヘキサンを加えた後、全体を濾過する。１
−（２−（４−クロロフェニル）−エチル）−４−（４
−クロロベンゾイル）−ピペラジンが得られ、精製し、
２５４〜２５４．５℃（分解）の融点を特徴とする。

ｍ：以下のものは例Ｉで述べたような方法で得られる。

塩化３−クロロベンゾイルより２２１”０〜２２３℃（
分解）の融点を有する１−（２−（４−クロロフェニル
）−エチル）−４−（３−クロロベンゾイル）−ピペラ
ジン塩酸塩、塩化２−クロロベンゾイルより２３０〜２
３３℃（分解）の融点を有する１−（２−（４−クロロ
フェニル）−エチル）−４−（２−クロロベンゾイル）
−ピペラジン塩酸塩、塩化２．６−ジクロロベンゾイル
より２５０℃（分解）の融点を有する１−（２−（４−
クロロフェニル）−エチル）−４−（２，６−ジクロロ
ベンゾイル）−ピペラジン塩酸塩、塩化２−フルオロベ
ンゾイルより２１５〜２１８℃の融点を有スる１−（２
−（４−クロロフェニル）−エチル）−４−（２−フル
オロベンゾイル）−ピペラジン塩酸塩、塩化２．４−ジ
クロロベンゾイルより２４０℃の融点を有する１−（２
−（４−クロロフェニル）−エチル）−４−（２，４−
ジクロロベンゾイル）−ピペラジン塩酸塩、塩化４−フ
ルオロベンゾイルより２２２℃（分解）の融点を有する
１−（２−（４−クロロフェニル）−エチル〕−４−（
４−フルオロベンゾイル）−ピペラジン塩酸塩、塩化３
．４−ジクロロベンゾイルより２４０℃（分解）の融点
を有する１−（２−（４−クロロフェニル）−エチル）
−４−（３，４−ジクロロベンゾイル）−ピペラジン塩
酸塩、および塩化３−フルオロベンゾイルより１９５〜
１９８℃（分解）の融点を有する１−（２−（４−クロ
ロフェニル）−エチル）−４−（３−フルオロベンゾイ
ル）−ピペラジン塩酸塩。

■ユニ　４．７　ｇの無水イサチン酸を６０ｍ１の無水
ジオキサン中で８０〜９０℃に加熱する。７０ｒｎｌの
無水ジオキサン中の６．３ｇの１−　Ｃ２−（４−クロ
ロフェニル）−エチルツーピペラジン溶液をそこに加え
る。全体を還流下、１時間沸騰させ、濃縮し、真空蒸発
により乾燥させ、そしてこの粘稠な油をシリカゲルのク
ロマトグラフにかける。塩化メチレン／アセトン（１：
　１）溶出液を蒸発により濃縮し、メタノールに溶かし
、生じた１−（２−（４−クロロフェニル）−エチル］
　−４−（２−アミノベンゾイル−ピペラジンをメタノ
ール塩酸を用いて塩酸塩に転化する。２３８〜２４０℃
の融点を有する１−（２−（４−クロロフェニル）−エ
チル）−４−（２−アミノベンゾイル）−ピペラジン塩
酸塩が得られる。

氾：例３に述べられた方法において、クロマトグラフィ
ーを行なわないで、８．７ｇの無水イサチン酸と１０．
１ｇの１−（２−フェニルエチル）−ピペラジンより直
接、１２４〜１２６℃の融点を存する１−（２−フェニ
ルエチル’）−４＝　（２−アミノベンゾイル）−ピペ
ラジンが得られる。

貫工：　　１１．２３ｇの１−　（２−（４−クロロフ
ェニル）−エチルツーピペラジンを１００ｒｎ１の塩化
メチレンに溶かし、そこに９ｍ／のトリエチルアミンを
加え、さらに１００＋ｎ！の塩化メチレン中の１１．０
８　ｇの塩化３−メトキシベンゾイルを外部を冷却しな
がら滴下する。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、５
０ｍ１の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で１回、さらに各１
００ｍＺの水で２回振盪することにより抽出する。硫酸
ナトリウムで乾燥後、この混合物を真空蒸発により濃縮
乾燥する。油性の１−（２−（４−クロロフェニル）−
エチル）−４−（３−メトキシベンゾイル）−ピペラジ
ンをイソプロパツールに溶かし、アルコール性塩酸をそ
こに加える。エーテルを加えた後、結晶を濾過する。２
３０〜２３２℃の融点を有する１−（２−（４−クロロ
フェニル）−エチル）−４−（３−メトキシベンゾイル
）−ピペラジン塩酸塩が得られる。

Ｍｉ：例５で述べた方法において、１１．２３ｇの１−
　（２−（４−クロロフェニル）−エチルツーピペラジ
ンと１３ｇの塩化３．４−ジメトキシベンゾイルより１
２３〜１２５°Ｃの融点を有する１−〔２−（４−クロ
ロフェニル）−エチル）−４−（３，４−ジメトキシベ
ンゾイル）−ピペラジンが得られる。

Ｊ！ＬＬ　：　２２．４　ｇの１−（２−（４−クロロ
フェニル）−エチルツーピペラジンおよび１２．１　ｇ
のトリエチルアミンを２００ｒｎ１のジクロロメタンに
溶かし、３０−のジクロロメタン中の２０．４　ｇの塩
化４−メトキシベンゾイル溶液を、２５〜３０℃で攪拌
しながら滴下添加する。室温で攪拌を一晩続け、全体を
続けて１５０−の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液および水で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮乾燥
する。残余をエタノールから結晶化する。１０５〜１０
６°Ｃの融点を有する１−（２−（４−クロロフェニル
）−エチル）−４−（４−メトキシベンゾイル）−ピペ
ラジンが得られる。

、ＬＬ：例７で述べた方法で、２２．．１ｇの１−Ｃ２
−（４−クロロフェニル）−エチルツーピペラジンと１
８．６　ｇの塩化４−メチルベンゾイルから出発して、
１０５〜１０６℃の融点を有する１−（２−（４−クロ
ロフェニル）−エチル）−４−（４−メチルベンゾイル
）−ピペラジンを製造することが可能である。

貫度二例７に述べた方法で、２２．４　ｇの１−（２−
（４−クロロフェニル）−エチルツーピペラジンと１２
．７ｇの塩化２−メトキシベンゾイルから出発して、１
１４〜１１５℃の融点を有する１−（２−（４−クロロ
フェニル）−エチル）−４−（２−メトキシベンゾイル
）−ピペラジンを製造することが可能である。

梱：例７に述べた方法で、１８．２　ｇの１−（２−（
４−クロロフェニル）−エチルツーピペラジンと１７．
５ｇの塩化２−メトキシ−５−シアノベンゾイルから出
発して、１６４〜１６５°Ｃの融点を有する１−（２−
（４−クロロフェニル）−エチル〕−４−（５−シアノ
−２−メトキシベンゾイル）−ピペラジンを製造するこ
とが可能である。

■■二引例７述べた方法で、２２ｇの１−（２−（４−
メトキシフェニル）−エチルツーピペラジンと２４ｇの
塩化３．４−ジメトキシベンゾイルから出発して、１２
０〜１２０．５℃の融点を有するｌ−（２−（４−メト
キシフェニル）−エチル〕−４−（３，４−ジメトキシ
ベンゾイル）−ピペラジンを製造することが可能である
。

杷：例７に述べた方法で、２６．９ｇの１−（２−（４
−メトキシフェニル）−エチルツーピペラジンと２５ｇ
の塩化３−メトキシベンゾイルがら出’Ｊｌて１−　（
２−（４−メトキシフェニル）−エチル）−４−（３−
メトキシベンゾイル）−ピペラジンが得られる。この塩
酸塩は１８８．５〜１９１°Ｃで溶融する。

梱：例７に述べた方法で、８．５ｇの１−（２−（３−
クロロフェニル）−エチルツーピペラジンと９．１ｇの
塩化３．４−ジメトキシベンゾイルから出発して、１１
６〜１１７℃の融点を有する１−（２−（３−クロロフ
ェニル）−エチル〕−４−（３，４−ジメトキシベンゾ
イル）−ピペラジンを製造することが可能である。

この出発物質は、例えば以下のようにして製造すること
ができる。

５０−のエタノール、５０ｇの水酸化カリウム、および
８．８　ｍ７の水を、１７．７　ｇの１−エトキシカル
ボニルピペラジンと２４．６ｇの臭化２−（３−クロロ
フェニル）−エチルを窒素化１２０〜１２５℃で加熱し
ながら反応させることにより得られるｌ−エトキシカル
ボニル−４−（２−（３−クロロフェニル）−エチルツ
ーピペラジン３９．８ｇに加え、全体を還流下３時間加
熱する。そして全体を冷却し、３００−の水と３００Ｉ
ｎｌのトルエンで稀釈し、徹底的に振盪し、有機相を分
別し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで脱水し、減圧上蒸発によって濃縮乾燥する。１−　
（２−（３−クロロフェニル）−エチルツーピペラジン
が得られ、再び水酸化ナトリウム溶液で処理し、ジエチ
ルエーテルで分離し、その後蒸発させることにより遊離
させるような、塩酸塩（ｍ、ｐ、　２６０°Ｃ）を経て
精製される。

開山し例７に述べた方法で、７．２ｇの１−（２−（３
−クロロフェニル）−エチルツーピペラジンと６．５４
ｇの塩化３−メトキシベンゾイルかう出発して１−（２
−（３−クロロフェニル）−エチル〕−４−＜３−メト
キシベンゾイル）−ピペラジンを製造することが可能で
ある。この塩酸塩は１９７〜１９８℃で溶融する。

五■：例７に述べた方法で、２３．０ｇの１−　（２−
フェニルエチル）−ピペラジンと２９．１ｇの塩化３．
４−ジメトキシベンゾイルから出発して、１０７．５〜
１０８．５℃の融点を有する１−（２−フェニルエチル
）　−４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−ピペラ
ジンを製造することが可能である。

梱；例７に述べた方法で、２５ｇの１−（２−フェニル
エチル）−ピペラジンと２３．９ｇの塩化３−メトキシ
ベンゾイルから出発して１−（２−フェニルエチル”）
−４−（３−メトキシベンゾイル）−ピペラジンを製造
することが可能である。この塩酸塩は１７４〜１７５℃
で溶融する。

［ＩＩ：例７に述べた方法で、５．３ｇの１−Ｃ２−（
４−フルオロフェニル）−エチルツーピペラジンと６ｇ
の塩化３．４−ジメトキシベンゾイルがら出発して１−
　（２−（４−フルオロフェニル）−エチル）−４−（
３，４−ジメトキシベンゾイル）−ピペラジンを製造す
ることが可能である。

この塩酸塩は１２１〜１２３℃で溶融する。それは結晶
化の液体として１モルのエタノールを含んでいる。

出発物質は、例えば以下のようにして製造することがで
きる。

８０−のトルエン中の１７４．１４　ｇの三臭化燐溶液
を、氷で冷却しながら５０分かけて、２００　ｒｎｌの
トルエン中の５０ｇの２−（４−フルオロフェニル）−
エタノール溶液に滴下添加する。全体を室温で５時間攪
拌し、６５０　ｍＺの氷水に注ぎ、そして有機相を分別
し、５００−のトルエンでＳ盪し、水テ洗い、硫酸ナト
リウムで脱水し、減圧上蒸発により濃縮乾燥する。精製
の目的のため、粗製臭化２−（４−フルオロフェニル）
−エチルをクロロホルムに？容かし、６００ｇのシリカ
ゲルで濾過する。

２７．８５ｇの臭化２−（４−フルオロフェニル）−エ
チルを２１−の１−エトキシカルボニルピペラジンと混
合し、１００℃で３時間攪拌する。全体を冷却し、４０
０−のクロロホルム中に入れ、２０〇−の２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液で振盪することによって抽出する。有機相
を分別し、硫酸ナトリウムで脱水してクロロホルムを蒸
発させる。あとには淡黄色の油の形で１−エトキシカル
ボニル−４−（２−（４−フルオロフェニル）−エチル
ツーピペラジンが残る。

３７．２ｇの１−エトキシカルボニル−４−（２−（４
−フルオロフェニル）−エチル）−ピペラジンを５５ｍ
７のエタノールに溶かし、１２．５ｍｌの水中の４７ｇ
の水酸化カリウム溶液を攪拌しながら滴下添加する。全
体を攪拌しながら６時間１１５〜１２０℃に加熱し、蒸
発により濃縮乾燥し、トルエンに入れ、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、減圧上蒸発により濃縮乾燥する。あ
とに残る１−（２−（４−フルオロフェニル）−エチル
ツーピペラジンを２７０〜２７２℃の融点を有する二塩
酸塩を経て精製する。

■邦：例１７に述べた方法で、５．７ｇの１−　Ｃ２−
（４−フルオロフェニル）−エチルツーピペラジンと５
．７ｇの塩化４−クロロベンゾイルとの反応により１−
　（２−（４−フルオロフェニル）−エチル〕−４−ク
ロロベンゾイル）−ピペラジンを得る。この塩酸塩は２
３９〜２４１’Ｃで溶融する。

炎■：例１７で述べた方法で、１−（２−（４−フルオ
ロフェニル）−エチルツーピペラジンと７．２ｇの塩化
４−フルオロベンゾイルとの反応によって１−　Ｃ２−
（４−フルオロフェニル）−エチル〕−４−（４−フル
オロベンゾイル）−ピペラジンが得られる。この塩酸塩
は２１８〜２２５℃で溶融する。

阻銭二例１７に述べた方法で、５．３ｇの１−（２−（
４−フルオロフェニル）−エチルツーピペラジンと５．
１ｇの塩化３−メトキシベンゾイルとの反応により１−
　（２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−４−（
３−メトキシベンゾイル）−ピペラジンが得られる。こ
の塩酸塩は２０６〜２０８℃で溶融する。

例又し５ｇの１−　（２−（４−クロロフェニル）−エ
チルツーピペラジンを７５ｍ１のジクロロメタンに溶か
し、４．６５ｇの塩化２−トリフルオロメチルベンゾイ
ル溶液を１０分間かけて滴下添加する。

全体を５分間、還流上加熱し、室温に１時間おき、蒸発
によって濃縮乾燥させ、温アセトンで抽出し、ヘキサン
で沈殿させる。２１２〜２１４℃の融点を有する１−（
２−（４−クロロフェニル）−エチル〕−４−（２−ト
リフルオロメチルベンゾイル）−ピペラジン塩酸塩が得
られる。

罰：例１８に述べた方法で、５ｇの１−（２−（４−ク
ロロフェニル）−エチルツーピペラジンと４．６５ｇの
塩化３−トリフルオロメチルベンゾイルまたは４．６５
ｇの塩化４−トリフルオロメチルベンゾイルとの反応に
より、それぞれ融点２３３〜２３５℃（分解）の１−　
［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−４−（３−
トリフルオロメチルベンゾイル）−ピペラジン塩酸塩ま
たは融点２３５〜２３７℃の１−　（２−（４−クロロ
フェニル）−エチル）−４−（４−）リフルオロメチル
ベンゾイル）−ピペラジン塩酸塩が得られる。

［：　３０艷の塩化メチレン中の１８．６　ｇの塩化ｐ
−メチルベンゾイル溶液を１５分以上かけて、２００　
ｒｎｌの塩化メチレン中の２２．４　ｇの１−（２−（
４−クロロフェニル）−エチル〕−ピペラジンおよび１
２．１ｇのトリエチルアミン溶液に、室温で撹拌しなが
ら滴下添加する。この反応混液を室温で一晩攪拌する。

この反応溶液を１００ｍ７の塩化メチレンで稀釈して、
２ＮのＮａ０１ｌおよび水で洗い、硫酸ナトリウムで脱
水し、蒸発により濃縮乾燥する。この残渣を精製すると
、２３３〜２３５℃の融点を有する塩酸塩が特徴となる
。こうして１−〔２−（４−クロロフェニル）−エチル
）　−４−（２−フルオロベンゾイル）−ピペラジン塩
酸塩が得られる。

９：　５０−の塩化メチレン中の４．７ｇの塩化２−メ
チルベンゾイル溶液を１００ａＺの塩化メチレン中の１
３．４ｇの１−　（２−（４−クロロフェニル）−エチ
ルツーピペラジン溶液に、室温で攪拌しながら滴下添加
する。この反応混合物を室温で一晩攪拌する。この懸濁
液を吸引濾過し、塩化メチレンとエーテルの水冷混合物
で洗い、乾燥すると２３４〜２３５．５℃の融点を有す
る塩酸塩の形が特徴となる。こうして１−　（２−（４
−クロロフェニル）−エチル）　−４−（２−メチルベ
ンゾイル）−ピペラジン塩酸塩が得られる。

１：　５０−の塩化メチレン中の１１．１　ｇの塩化２
．６−シメチルベンゾイル溶液を、１００ａＺの塩化メ
チレン中の１３．５ｇの１−（２−（４−クロロフェニ
ル）−エチルツーピペラジン溶液に室温で攪拌しながら
１０分以上かけて滴下添加する。この反応混合物を室温
で一晩攪拌する。この懸濁液を吸引濾過し水冷塩化メチ
レンおよびエーテルで洗い、乾燥し、２５９〜２６１℃
の融点を有する塩酸塩の形を特徴とする。こうして１−
　（２−（４−クロロフェニル）−エチル）−４−（２
，６−シメチルベンゾイル）−ピペラジン塩酸塩が得ら
れる。

罰：　　１３０−の塩化メチレン中の６．５１ｇの塩化
３−ジメチルアミノベンゾイル溶液を１５０ｎｄの塩化
メチレン中７．９７ｇの１−　（２−（４−クロロフェ
ニル）−エチル〕−ピペラジンおよび３．６ｇのトリエ
チルアミン溶液に室温で攪拌しながら１０分以上かけて
滴下添加する。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、塩
化メチレンで稀釈し、２ＮのＮａＯＨでアルカリ性にし
て、水で洗い、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発によって
濃縮乾燥する。残渣をエタノールより再結晶させる。１
１Ｏ〜１１２℃の融点を有するｌ−（２−（４−クロロ
フェニル）−エチル）−４−（３−ジメチル−アミノベ
ンゾイル）−ピペラジンがこうして得られる。

塩化３−ジメチルアミノベンゾイルは以下のようにして
製造される。

６．６６ｇの３−ジメチルアミノ安息香酸を２０．１４
−の２ＮのにＯｌｌに溶かし、濾過し、蒸発によって濃
縮乾燥する。得られた結晶をデシケータ−中、９０℃で
６時間乾燥する。７．８５ｇのカリウム塩を３０−のベ
ンゼンに懸濁し、１０ｍ１のベンゼン中の４．９ｇの塩
化オキサリルを、そこに滴下添加する。全体を室温で２
０分間攪拌し、１時間還流下沸騰させる。ｘＣｌを濾別
し、ベンゼン溶液を蒸発により−ａ縮乾燥する。暗赤色
の油がこうして得られ、これはさらにすぐに反応する。

罰：　　１３０ｍ７の塩化メチレン中の５．１ｇの塩化
４−ジメチルアミノベンゾイル溶液を、１５０−の塩化
メチレン中の６．０８ｇの１−　（２−（４−クロロフ
ェニル）−エチル〕−ピペラジンおよび２．７４ｇのト
リエチルアミン溶液に、室温で攪拌しながら１０分以上
かけて滴下添加する。この反応混合物を、室温で一晩攪
拌し、塩化メチレンで稀釈し、２ＮのＮａＯＨでアルカ
リ性にし、蒸発により濃縮乾燥する。残渣をエタノール
より再結晶させる。こうして１３３〜１３４℃の融点を
有する１−（２−（４−クロロフェニル）−エチル）−
４−（４”−ジメチルアミノベンゾイル）−ピペラジン
が得られる。

塩化４−ジメチルアミノベンゾイルは、以下のようにし
て製造される。

６．６６ｇの３−ジメチルアミノ安息香酸を２０．１４
−の２ＮのＫＯＨに溶かし、濾過し、蒸発により濃縮乾
燥する。得られた結晶をデシケータ−中９０℃で６時間
乾燥する。５．５ｇのカリウム塩を４０−のベンゼンに
懸濁し、１５−のベンゼン中の３．４の塩化オキサリル
をそこに滴下添加する。全体を室温で２０分攪拌し、１
時間還流下沸騰させる。そしてＭＣＩを濾別し、ベンゼ
ン溶液を蒸発によって？Ｍ　’４Ｎ乾燥する。黄色い結
晶が得られ、これはその後すぐに反応する。

±益：無水４−アセトアミノ安息香酸溶液（７０−のＤ
ＭＦ中の６．９７　ｇの４−アセトアミノ安息香酸、３
．９３ｇのトリエチルアミンおよび３０ｍ！のクロロホ
ルム中の４．２２ｇのクロロホルム酸エチルエステルよ
り製造される）を５０−のジメチルホルムアミド中の８
．７３ｇの１−　（２−（４−クロロフェニル）−エチ
ル〕−ピペラジン溶液に室温で攪拌しながら、１０分以
上かけて滴下添加する。この反応溶液を蒸発によって濃
縮乾燥し、残渣を塩化メチレンに溶かし、炭酸ナトリウ
ム溶液でアルカリ性にし、中性になるまで水で洗い、硫
酸ナトリウムで脱水し、蒸発により濃縮する。この粗製
生成物をエタノールおよびエーテルより再結晶させる。

こうして１４７〜１４９℃の融点を有する１−（２−（
４−クロロフェニル）−エチル）−４−（４−アセトア
ミノベンゾイル）−ピペラジンが得られる。

■創ニア００−のＣｌ１ＩＣｆ２中に溶かした７１．９
　ｇの塩化３．５−ジメトキシベンゾイルを室温で１２
００ｒＪのＣＨ２Ｃ１！中の８０．５　ｇの１−（ｐ−
クロロフェネチル）−ピペラジン溶液に加える。添加速
度は、発熱反応が調節工銭るよう選択する。そして全体
を還流下、１５分間攪拌し、さらに１時間室温で攪拌す
る。　１９００−のジエチルエーテルを加えた後、全体
を１５分間撹拌し、生じた沈殿を吸引して濾別する。こ
の沈殿を３．３リツトルの沸騰エタノールに溶かす。約
２０℃に冷却した後得られる無色の沈殿を吸引して濾別
し、少量のエタノールで洗い、８０℃で１６時間、真空
下で乾燥する。こうして２４４〜２４６℃（分解）の融
点を有する１−ｐ−クロロフェネチル−４−（３，５−
ジメトキシベンゾイル）−ピペラジン塩酸塩が得られる
。

出発物質は以下のようにして製造できる。

７２．９　ｇの３．５−ジメトキシ安息香酸を３２０ｄ
のトルエンに懸濁し、ジメチルホルムアミドを２滴、そ
こに加える。この懸濁液を５０℃に加熱する。４０−の
塩化チオニルをその温度で１０分間かけて滴下添加する
。そして全体を９０℃に加熱しく活発にガス発生）、２
時間攪拌する。この反応混合物を冷却し、回転蒸発機で
蒸発によって濃縮する。トルエンを加えた後、全体を再
び蒸発によって濃縮する。油性の残渣を真空下、１５分
間乾燥する。こうして塩化３．５−ジメトキシベンゾイ
ルが得られる。

罰：例３０に述べた方法で、以下のものが得られる。

塩化３．５−ジクロロベンゾイルより２２３９〜２４１
°Ｃの融点を有する１−（４−クロロフェネチル）−４
−（’３．５−ジクロロベンゾイル）−ピペラジン塩酸
塩。

塩化２．６−ジメトキシベンゾイルより２２４３〜２４
４℃（分解）の融点を有する１−（４−クロロフェネチ
ル）−４−（２，６−ジメトキシベンゾイル）−ピペラ
ジン塩酸塩（塩化メチレン／ヘキサンより結晶化）。

塩化３．５−ジメチルベンゾイルより：２２８〜２３１
℃（分解）の融点を有するｌ−（４−クロ白フェネチル
”）−４−（３，５−ジメチルベンゾイル）−ピペラジ
ン塩酸塩（エタノールより結晶化）。

罰：５０ｆｄの塩化メチレン中の４．６５ｇの塩化２−
トリフルオロメチルベンゾイル溶液を７５ｍ１の塩化メ
チレン中の５ｇの１−（４−クロロフェネチル）−ピペ
ラジン溶液に、室温で攪拌しながら１０分以上かけて滴
下添加する。この反応混合物を還流下、５分間加熱し、
１時間室温におき、蒸発によって濃縮する。残渣を熱ア
セトンでスラリーにし、ヘキサンを加えた後、全体を濾
過する。

２１２〜２１４℃の融点を有する１−（４−クロロフェ
ネチル）−４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）
−ピペラジン塩酸塩が得られる。

炎井：　１０　ｇの３−アセトアミド安息香酸を１００
−〇〇ＭＦに溶かす。−５〜０℃の温度で、攪拌しなが
らまず５．６５ｇのトリエチルアミンを滴下添加し、次
いで４〇−中のＣ）１２ｃβ２に溶かした６、０５ｇの
クロロ蟻酸エチルエステルを加える。全体を０〜５℃で
さらに３０分間撹拌し、次いで同じ温度で７５ｍ７のＤ
ＭＦ中の１２．５４　ｇの１−（ｐ−クロロフェネチル
）−ピペラジンを滴下添加する。全体を室温で一晩攪拌
し、蒸発によって濃縮乾燥する。

残渣を３５０＋ａ／のＣＨ□ｌ！、に入れ、全体を１５
０ａｆの２ＮのＮａＯＨおよび５０ｍ７の１１２０で洗
い、Ｎａ５Ｏ，で脱水する。濾過後、蒸発により濃縮し
、茶色の油が得られ、これをエーテルで結晶化する。エ
タノール／エーテルで再結晶を行なう。こうして１０１
〜１０７℃の融点を有する１　−（２−（ｐ−クロロフ
ェニル）−エチル）−４−（３−アセトアミドベンゾイ
ル）−ピペラジンが得られる。

ｕ　：　３．４２　ｇのベンジルピペラジンを３５−の
塩化メチレンにｔ容かし、そこに２．１ｇのトリエチル
アミンを加え、さらに３０ｍＺの塩化メチレン中の３．
４ｇの塩化３−メトキシベンゾイルを氷で冷却しながら
滴下添加する。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、Ｌ
Ｏで洗う。硫酸ナトリウムで脱水した後、この溶液を減
圧下、蒸発によって濃縮乾ｉする。油性１−ベンジル−
４−（３−メトキシベンゾイル）−ピペラジンを１５０
ａ／の精製エタノールに溶かし、０．５ｇのＰｄ−Ｃで
脱ベンジルを行なう。水素化が完了したら、触媒を混合
物より濾別し、濾液を減圧下、蒸発によって濃縮乾燥す
る。

得られた油性Ｎ−（３−メトキシベンゾイル）−ピペラ
ジンを、３．８ｇの臭化ｐ−クロロフェネチルと共にス
ルホン化フラスコに入れ、１００℃に加熱する。６０°
Ｃでわずかに発熱反応がおこる。

１００℃で３時間後、混合物を冷却し、４００−の塩化
メチレンに溶かし、そこに２ＮのＮａＯＨを加え、全体
を振盪によって抽出し、塩化メチレン相をＨｔＱで２回
洗う。有機相をＮａ、ＳＯ，で脱水し、減圧下、蒸発に
よって濃縮乾燥する。油性１−（２−（４−クロロフェ
ニル）−エチル）−４−（３−メトキシベンゾイル）−
ピペラジンをインプロパツールに溶かし、そこに塩酸を
加える。エーテルを加えた後、２３０〜２３２℃の融点
を有する塩酸塩を結晶化する。

罰：２５．２ｇの硫酸ジメチルを１４０−の１０％水酸
化カリウム溶液中の３６．５ｇの１−（２−（４−クロ
ロフェニル）−エチル）−４−（３，５−ジヒドロキシ
ベンゾイル）−ピペラジンに注意深く加える。この反応
混合物を３０分間１００℃に加熱し、Ｃ！１□ＣＩ！２
で抽出する。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し
、蒸発により濃縮する。油性１−（２−（４−クロロフ
ェニル）−エチル〕−４−（３，５−ジメトキシベンゾ
イル）−ピペラジンを２４４〜２４６℃（分解）の融点
を有する塩酸塩を経て精製する。

出発物質は例えば以下のようにして製造する。

５０ｇの３．５−ジヒドロキシ安息香酸を１３２．２ｇ
の無水酢酸に懸濁し、５０℃に加熱する。飽和）１２Ｓ
０４を１５滴加えた後、生じた溶液を６０℃で１時間攪
拌する。この反応混合物を氷に注ぎ、Ｃ）１．Ｃｊｉ！
２で抽出する。合わせた有機相を１１□０で３回洗い、
Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発により濃縮する。

残渣をエーテルより結晶化し、１４０〜１４５℃の融点
を有する３、５−ジアセトキシ安息香酸が生ずる。

４２ｇの３．５−ジアセトキシ安息香酸を、３００−の
ベンゼンおよび２６ｍ１の塩化チオニルと共に５時間還
流下加熱する。この反応混合物を蒸発によって濃縮し、
残渣をベンゼンに入れ、再び蒸発によって濃縮する。こ
うして８５〜８７°Ｃの融点を有する塩化３．５−ジア
セトキシベンゾイルが得られる。

例１に述べた方法で、塩化３．５−ジアセトキシベンゾ
イルより、２２０℃（分解）の融点を有する１−（２−
（４−クロロフェニル）−エチル〕−４−（３，５−ジ
アセトキシベンゾイル）−ピペラジン塩酸塩が得られる
。

５００ｍ７のメタノール中の１−　（２−（４−クロロ
フェニル）−エチル〕−４″−（３，５−ジアセトキシ
ベンゾイル）−ピペラジン？容？夜を２０℃で１６時間
、２８５ｄのＩＮのＮａ０１１と共に攪拌する。

この反応混合物をＨｚＯで稀釈して、酢酸でｐ＋＋を６
にあわせる。生じた油性沈殿をＣＨ２（４２と共に攪拌
し、吸引濾過する。エタノールからの結晶化により、２
１７〜２２１℃の融点を有する１−（２−（４−クロロ
フェニル）−エチル）−４−（３，５−ジヒドロキシベ
ンゾイル）−ピペラジンが生ずる。

貫共：　５　ｇの１−（４−クロロフェネチル）−ピペ
ラジン、９．２５ｇの無水炭酸カリウム、４．３４ｇの
塩化トリフルオロメチルベンジルおよび１００ｍ１の無
水アルコールの混合物を攪拌しながら１５時間還流下加
熱する。残渣を水に入れ、７０＋ｔ＋ｊの塩化メチレン
で３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで
脱水し、再び濃縮し黄色の油を得て、これを７０−の酢
酸エチルに溶かす。酢酸エチル中の塩化水素溶液を加え
ることによって沈殿した１−（４−クロロフェネチル）
−４−（３−トリフルオロメチルベンジル）−ピペラジ
ンニ塩酸塩を吸引して濾別し、エーテルで洗う。さらに
精製するため、全体を熱アセトンでスラリーにし、ヘキ
サンで稀釈した後、濾過する。融点、２５４〜２５５℃
（分解）。

■氾：以下の化合物を、例３６と同様に製造する。

塩化２−フルオロベンジルよす８２４８〜２４９℃（分
解）の融点を有する１−（４−クロロフェネチル）−４
−（２−フルオロベンジル）−ピペラジンニ塩酸塩； 塩化４−フルオロベンジルよ’Ｑ：２６５〜２６８℃（
分解）の融点を有する１−（４−クロロフェネチル）−
４−（４−フルオロベンジル）−ピベラジンニ塩酸塩； 塩化２−クロロベンジルより８２４０°Ｃ（分解）から
の融点を有する１−（４−クロロフェネチル）−４−（
２−クロロベンジル）−ピペラジンニ塩酸塩； 塩化３−クロロベンジルより：２６０℃（分解）かから
の融点を有する１−（４−クロロフェネチル）−４−（
３−クロロベンジル）−ピペラジンニ塩酸塩： 塩化４−クロロベンジルより２２５０℃（遅い分解）か
らの融点を有する１−（４−クロロフェネチル）−４−
（４−クロロベンジル）−ビペラジンニ塩酸塩； 塩化２．４−ジクロロベンジルより２２５０℃（分解）
からの融点を有する１−（４−クロロフェネチル）−４
−（２，４−ジクロロベンジル）−ピペラジンニ塩酸塩
。

■共：活性成分、例えば１−（２−（４−クロロフェニ
ル）−エチル）−４−（３，５−ジメトキシベンゾイル
）−ピペラジンを２５■含む錠剤は、以下のようにして
製造できる。

社（１０００個の錠剤用） 活性成分　　　　　　　　　　　　２５．０ｇラクトー
ス　　　　　　　　　　　１００．７　ｇ小麦澱粉　　
　　　　　　　　　　７．５ｇポリエチレングリコール
６０００　　　５．Ｏｇタルク　　　　　　　　　　　
　　　５．０ｇマグネシウムステアレート１．８　ｇ 脱鉱物水　　　　　　　　　　　　ｑ、ｓ。

製造 すべての固体成分を、まず０．６鶴幅のメツシュを有す
る篩に通し、澱粉の半分を混合する。もう半分の澱粉を
４０ｍ１の水に懸濁し、生じた懸濁液を１００−の水中
の沸騰したポリエチレングリコール溶液に加え、粉末混
合物と加工し、生じた混合物を必要ならば水を加え粒状
にする。この粒質物を３５℃で一晩乾燥し、１．２鶴の
メツシュ幅を有する篩にとおし、圧縮し、両面くぼんだ
、約６１１の直径を有する錠剤を形成する。

罰：例３８に述べた方法で、例１〜３７に述べたものか
ら選んだ異った化合物を２５■含む錠剤を製造すること
が可能である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上式中、各Ａｒ＿１およびＡｒ＿２は互いに独立に、
   不飽和またはＣ＿１〜Ｃ＿７−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿７−アルキルアミノおよび／またはＣ＿１〜
   Ｃ＿７−アルカノイルアミノによる一あるいは二置換フ
   ェニルを表わす） で表わされるピペラジンおよびその塩。 ２、式 I 中のＡｒ＿２が、不飽和、またはＣ＿１〜Ｃ
   ＿７−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７−アルキルあるいはハ
   ロゲンによる一あるいは二置換フェニルを表わす、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物およびその塩。 ３、式 I のＡｒ＿１が、３５以下の原子番号を有する
   ハロゲン、すなわち弗素あるいは塩素により、特に２あ
   るいは４位において、トリフルオロメチルにより、特に
   ２あるいは３位において、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿７−アルキ
   ルアミノ、例えばジメチルアミノにより、特に３位にお
   いて、あるいはＣ＿２〜Ｃ＿５−アルカノイルアミノ、
   例えばアセチルアミノにより、特に３位において一置換
   したフェニルを表わす、またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
   ル、例えばメチルにより、特に２および６位において、
   あるいはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ、例えばメトキシ
   により、特に３および４位あるいは３および５位におい
   て二置換したフェニルを表わす、およびＡｒ＿２が、３
   ５以下の原子番号を有するハロゲン、すなわち弗素ある
   いは塩素により、特に４位において一置換したフェニル
   を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそ
   の塩。 ４、式 I のＡｒ＿１が３，５−ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
   アルコキシフェニルを表わし、およびＡｒ＿２が４−ハ
   ロフェニルを表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物およびその塩。 ５、式 I のＡｒ＿１が、２−あるいは４−フルオロフ
   ェニル、２−あるいは４−クロロフェニル、２−あるい
   は３−トリフルオロメチルフェニル、３−あるいは４−
   ジメチルアミノフェニル、３−あるいは４−アセチルア
   ミノフェニル、３，４−あるいは３，５−ジメトキシフ
   ェニルまたは２，６−ジメチルフェニルを表わし、およ
   びＡｒ＿２が４−フルオロまたは４−クロロフェニルを
   表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその
   塩。 ６、式 I のＡｒ＿１が２−あるいは４−フルオロフェ
   ニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフ
   ェニル、３−あるいは４−ジメチルアミノフェニル、ま
   たは３−あるいは４−アセチルアミノフェニルを表わし
   、およびＡｒ＿２が４−フルオロあるいは４−クロロフ
   ェニルを表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物お
   よびその塩。 ７、式 I のＡｒ＿１が２−あるいは４−フルオロフェ
   ニル、２−メチルフェニル、または３，５−ジメトキシ
   フェニルを表わし、およびＡｒ＿２が４−フルオロある
   いは４−クロロフェニルを表わす、特許請求の範囲第１
   項記載の化合物およびその塩。 ８、１−〔２−（４−クロロフェニル）−エチル〕−４
   −（３，５−ジメトキシベンゾイル）−ピペラジンまた
   はその塩。 ９、遊離の形で、または薬剤的に許容される塩の形で、
   式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上式中、各Ａｒ＿１およびＡｒ＿２は互いに独立に、
   不飽和またはＣ＿１〜Ｃ＿７−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿７−アルキルアミノおよび／またはＣ＿１〜
   Ｃ＿７−アルカノイルアミノによる一あるいは二置換フ
   ェニルを表わす） で表わされるピペラジンを含む薬剤。 １０、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上式中、各Ａｒ＿１およびＡｒ＿２は互いに独立に、
   不飽和またはＣ＿１〜Ｃ＿７−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿７−アルキルアミノおよび／またはＣ＿１〜
   Ｃ＿７−アルカノイルアミノによる一あるいは二置換フ
   ェニルを表わす） で表わされるピペラジンを製造する方法であって、ａ）
   式、Ａｒ＿１−Ｘ＿１（IIａ） （式中Ｘ＿１はカルボキシまたは反応性の機能的に改良
   されたカルボキシを表わす） で表わされる化合物またはその塩を式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） （式中、Ｘ＿２は水素またはアミノ保護基を表わす） で表わされる化合物またはその塩と反応させ、または ｂ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） で表わされる化合物またはその塩を、式、 Ｘ＿３−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ａｒ＿２（IIIｂ） （式中、Ｘ＿３はヒドロキシまたは反応性エステル化ヒ
   ドロキシを表わす） で表わされる化合物またはその塩と反応させ、または ｃ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｘ＿４およびＸ＿５基の１つは水素を表わし、
   もう１方は式、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｘ＿３の基を表
   わし、このＸ＿３はヒドロキシあるいは反応性エステル
   化ヒドロキシを表わす） で表わされる化合物またはその塩を分子内縮合させ、ま
   たは ｄ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｙは−ＣＯ−に酸化することのできる基を表わ
   す） で表わされる化合物またはその塩を酸化し、または ｅ）Ａｒ＿１が、Ｃ＿１〜Ｃ＿７−アルコキシにより一
   あるいは二置換したフェニルを表わす式 I の化合物お
   よびその塩を製造するために、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ａｒ＿１はヒドロキシにより一あるいは二置換し
   たフェニルを表わす） で表わされる化合物またはその塩をアルキル化し、およ
   び望むならば、この方法あるいは他の方法によって得る
   化合物を式 I の異なる化合物に転化し、この方法によ
   って得られる異性体混合物をその成分に分離し、この方
   法によって得られる式 I の遊離化合物を塩に転化し、
   および／または、この方法によって得られる塩を式 I
   の遊離化合物あるいは異なる塩に転化する、ことを特徴
   とする方法。