JPS63130592A - 過酸化脂質生成抑制剤 - Google Patents

過酸化脂質生成抑制剤

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JPS63130592A
JPS63130592A JP27736386A JP27736386A JPS63130592A JP S63130592 A JPS63130592 A JP S63130592A JP 27736386 A JP27736386 A JP 27736386A JP 27736386 A JP27736386 A JP 27736386A JP S63130592 A JPS63130592 A JP S63130592A
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Yasuhiro Morinaka
盛中 泰洋
Hiroyoshi Nishi
西 廣吉
Toshiaki Watanabe
俊明 渡辺
Toshiyuki Yuki
敏志 幸
Yoko Sakurai
洋子 櫻井
Yoshio Hayashi
林 良夫
Nobuko Fukushima
福島 信子
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Mitsubishi Kasei Corp
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Mitsubishi Kasei Corp
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、過酸化脂質生成抑制剤に関し、更に詳しくは
、諸種虚血性疾患並びにそれに伴う諸種脳疾患、心疾患
及び末梢循環障害の予防・治療剤として有用な過酸化脂
質生成抑制剤に関するものである。
〔従来技術及びその問題点〕
脳、心臓又は末梢における循環障害疾患において、虚血
(組織に血液が供給されない状態)によシ、細胞膜から
遊離されたアラキドン酸を始めとする不飽和脂肪酸に対
し、その周辺組織において生じた活性酸素種(OH゛ 
 ラジカルスーパーオキサイド等)が作用して過酸化脂
質が生成する。このような変化は虚血中のみならず、虚
血再開通抜の血液を介する再酸素化により更に加速度的
に進展し、不飽和脂質酸に富む生体膜細胞の傷害、周辺
組織の破壊、血管内皮の破壊、血管ψ縮又は浮腫等を引
き起こし、これら一連の反応の悪循環により病態が進展
することが知られている(「脳虚血と細胞障害」浅野孝
雄編集 にゆ−ろん社、/りro; 「脳虚血とフリー
ラジカル」浅野孝雄編集 にゆ−ろん社、/9♂3)。
従って、活性酸素種による過酸化脂質生成を抑制すれば
、fII織の破壊、血管内皮の破壊、血管!縮、浮腫等
を防ぐことが可能となシ、従来の血流を増加することK
よシ循環改善をする薬物と全く異なり、疾患の原因に対
して作用する新しいタイプの循環障害予防・治療剤とな
る。
4に近年、便寒部において血流を増加することの有効性
が疑問視され、急性期脳血管障害ではむしろ逆効果とさ
え言われておシ、このような薬剤は更に重要性を増して
きている。
活性酸素種による脂質過酸化を抑制する薬剤としては、
ビタミンE。
次式: で示されるイデベノン(バイオケミカル・アンド・バイ
オフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(Bi
ochemical and Biophysical
Research (!ommunications 
) yxs 、 1oat(/り、r4L);武田研究
所報と、JO(/り?り)及び 次式: で示されるニジフェノン(ジャー−)−ル・オフ・ニュ
ーロケミストリー(Journal of Neuro
 −chemistry ) J7 、93弘(/?/
/ ))が知られている。
しかしながら、ビタミンEは作用が不充分であり、イデ
ベノン及びニジフェノンは合成経路が長く、またイデベ
ノンは水への可溶化が困難なため注射製剤化に問題が考
えられ、ニジフェノンは中枢神経系の抑制作用が強い(
医薬品研究yt 、 / (/り/り)という欠点を有
する。
ピラゾロン誘導体としては、種々のものが知られている
特公昭≠5−10/17r号公報、特公昭≠!−,2j
77に号公報には下記式A ○ (式中R1は水素原子又はメチル基、R1は水素原子又
は置換基を表わす。) で示される3−ピリジルピラゾリン−!−オン誘導体の
鎮痛剤、値痙剤としての用途が、Dies、Pharm
、Pharmacol、 /♂(弘)J+j−sθ(/
qtt)には、下記式B で示される化合物の消炎剤としての用途が記載されてい
るが、活性酸素種による脂質過酸化を抑制する作用に関
する記載はない。
Pubs、 1nst、qulm、 @Alonao 
Barba ” (Madrid)土、310−/j(
/9!0)及びケミカルアプストラクッ(Chemic
al Abstracts ) vol、弘6゜ro/
s (/yh2)iCは下記式Cで示される化合物の植
物ホルモン作用に関する記載があるが、薬理作用に関す
る記載はない。
〔問題点を解決するための手段〕
そこで、本発明者等は、活性酸素種による脂質過酸化を
抑制する作用を有する薬剤を提供することを目的として
綬章研究を重ねた結果、一般式(1) (式中 R1はシクロアルキル基、置換基を有していて
もよいアリ−四基または複素環基を表わし、R2は水素
原子またはアルキル基を表わし、R3は複素環基を表わ
し、rxFiOまたは/を表わす。)で表わされるピラ
ゾロン誘導体またはその薬剤として許容される塩が強力
な脂質過酸化抑制作用を有し、実際の病態に近い脳虚血
再開通状態の動物モデルにおいて、脳波の回復等の保護
作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った
本発明の過酸化脂質生成抑制剤は、下記一般式(■′)
で表わされるケト型及び/又は一般式(1”)で表わさ
れるエノール型のピラゾロン誘導体又はその薬剤として
許容される塩を有効成分とする。
式中、R1ハシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シ
クロヘプチル基等の炭素数j〜7のシクロアルキル基;
置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基等の
アリール基;ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニ
ル基、ベンゾチアゾリル基等の複素環基を表わす。
アリール基の置換基としては、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
BeC−ブチル基、tart−ブチル基、ペンチル基等
の炭素数/〜5のアルキル基;メトキシ基、エトキシ基
、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペン
チルオキシ基等の炭素数/〜jのアルコキシ基;塩素原
子等のハロゲン原子;メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカル
ボニル基等の総炭素数−〜jのアルコキシカルボニル基
;カルボキシル基;総炭素数3〜乙のアルコキシカルボ
ニルメチル基等のアルコキシカルボニルアルキル基:カ
ルボキシメチル基等のカルボキシアルキル基;メチルメ
ルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト
基等の炭素数/〜3のアルキルメルカプト基;トリフル
オロメチル基;ヒドロキシル基等が挙げられる。
R1は、水素原子または炭素数/〜5のアルキル基を表
わす。
R1は、ピリジル基、フラニル基またはイミダゾリル基
等の複素環基を表わす。
nはOまたは/の数を表わす。
本発明の化合物においては R1としてはシクロヘキシ
ル基、フェニル基、≠−メチルフエニh基、u−エチル
フェニル基、弘−メトキシフェニル基、≠−エトキシフ
ェニル基、≠−クロロフェニル基等が好ましく、R2と
しては水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基等が
好ましく、R3としてはピリジル基、フラニル基等が好
ましい。又、特に R1が≠−メチルフェニル基又は弘
−クロロフェニル基を表わし R2が水素原子、メチル
基、エチル基、又はプロピル基を表わし、R3がピリジ
ル基を表わす化合物が好ましい。
かかる本発明のピラゾロン誘導体の具体例としては、例
えば、以下に示すような化合物が挙げられる。
/−フェニル−3−(3−ピリジル)−コーピラゾリン
ーj−オン /−(参−メチルフェニル)−J−(j−ピリジル)−
コービラゾリンーj−オン /−(3−メチルフェニル)−j−(j−ピリジル)−
コーピラゾリンー!−オン /−(−一メチルフェニル)−J−(j−ピリジル)−
2−ピラゾリン−!−オン /−(≠−エチルフェニル)−J−(j−ピリジル)−
一−ピラゾリンーj−オン /−(4A−プロピルフェニル)−J−(J−ピリジル
)−一一ビラゾリンーj−オン /−(弘−ブチルフェニル)−3−(J−ピリジル)−
一一ビラゾリンー!−オン /−(≠−ペンチルフェニル)−j−(J−ピリジル)
−一一ビラゾリンー!−オン / −(j、弘−ジメチルフェニル)−3−(J−ピリ
ジル)−コーピラゾリンーj−オン/−(弘−メトキシ
フェニル)−J−(3−ピリジル)−コービラゾリンー
j−オン /−(3−メトキシフェニル)−J−(J−ピリジル)
−λ−ピラゾリンー5−オン /−(2−メトキシフェニル)−j−(j−ピリジル)
−一一ビラゾリンー!−オン /−(≠−エトキシフェニル)−j−(J−ピリジル)
−コービラゾリンーj−オン /−(≠−プロポキシフェニル)−3−(j−ピリジル
)−2−ピラゾリン−!−オン/−(≠−ブトキシフェ
ニル)−j−(j−ピリジル)−一一ビラゾリンー!−
オン /−(<L−ペントキシフェニル)−J−(J−ピリジ
ル)−コービラゾリンーj−オン/−(3,弘−ジメト
キシフェニル)−J−(j−ピリジル)−2−ピラゾリ
ン−j−オン/−(4cmクロロフェニル)−j−(j
−ピリジル)−2−ピラゾリン−j−オン /−(3−クロロフェニル) −3−(J−ピリジル)
−2−ピラゾリン−5−オン /−(4L−ブロモフェニル)−j−(J−ピリジル)
−一一ビラゾリンー!−オン /−(μmフルオロフェニル)−j−(J−ピリジル)
−一一ビラゾリンーj−オン / −(J−クロロ−≠−メチルフェニル)−3−(3
−ピリジル)−2−ピラゾリン−5−オン −(3−ピリジル)−コーピラゾリンー5−オン ン /−(参−メトキシカルボニルフェニル)−3−(3−
ピリジル)−コーピラゾリンー!−オン /−(e−エトキシカルボニルフェニル)−3−(3−
ピリジル)−2−ピラゾリン−!−オン ≠−(J−(j−ピリジル)−s−オキソーコービラゾ
リンー7−イル〕安息香酸 /−(p−エトキシカルボニルメチルフェニル)−J−
(J−ピリジル)−2−ピラゾリン−5−オン φ−(j−(J−ピリジル)−s−オキソーコービラゾ
リンー7−イル〕フェニル酢酸/−(弘−メチルチオフ
ェニル)−J−(J−ピリジル)−一一ビラゾリンーj
−オン/−(3−メチルチオフェニル)−j−(J−ピ
リジル)−コーピラゾリンーj−オン/−(4L−ヒド
ロキシフェニル)−j−(J−ピリジル)−コービラゾ
リンー!−オン/−(3−ヒドロキシフェニル)−j−
(j−ピリジル)−コービラゾリンーj−オン/−(j
、弘−ジヒドロキシフェニル)−3−(3−ピリジル)
−λ−ピラゾリンー!−オン/−(3,4!、!−トリ
メチルフェニル)−3−(3−ピリジル)−一−ピラゾ
リンー!−オン/−(α−す7チル)−j−(j−ピリ
ジル)−2−ピラゾリン−j−オン /−シクロヘキシル−j−(j−ピリジル)−一一ビラ
ゾリンーj−オン /−シクロペンチル−J−(J−ピリジル)−コービラ
ゾリンーj−オン /−シクロヘプチル−j−(j−ピリジル)−一一ビラ
ゾリンー!−オン /−(2−ピリジデル)−J−(j−ピリジル)−2−
ピラゾリン−5−オン /−(弘−ピリジミル)−J−(j−ピリジル)−2−
ピラゾリン−!−オン /−(2−ピラジニル)−J−(j−ピリジル)−コー
ビラゾリンー!−オン 3−(3−ピリジデル)−/−(z−ピリミジル)−λ
−ピラゾリンー5−オン /−(3−ピリダジニル)−J−(J−ピリジル)−2
−ピラゾリン−!−オン /−(コーペンゾチアゾリル)−j−(j−ピリジル)
−コーピラゾリンー!−オン /−フェニル−J−(J−ピリジル)−コービラゾリン
ー!−オン /−フェニル−j−(4C−ピリジル)−λ−ピラゾリ
ンー!−オン 弘−)チルー/−フェニル−j −(j −ピリジル)
−2−ピラゾリン−!−オン ≠−メチルー/−(4L−メチルフェニル)−3−(3
−ピリジル)−2−ピラゾリン−5−オン μmメチル−/−(J−メチルフェニル)−3−(3−
ピリジル)−コーピラゾリンーj−オン /−(≠−エチルフェニル)−≠−メチルー3−(3−
ピリジル)−λ−ピラゾリンー!−オン 4’−、)チル−/−(弘−プロビルフェニル)−3−
(3−ピリジル)−コービラゾリンーj−オン /−(4L−ブチルフェニル)−弘一メチル−3−(3
−ピリジル)−2−ピラゾリン−j−オン / −(J、≠−ジメチルフェニル)−≠−メチルーJ
−(J−ピリジル)−2−ピラゾリン−!−オン /−(≠−メトキシフェニル)−μmメチル−3−(3
−ピリジル)−ノーピラゾリン−5−オン /−(J−メトキシフェニル)−弘一メチル−3−(3
−ピリジル)−一一ビラゾリンーj−オン /−(≠−エトキシフェニル)−≠−メチルー3−(3
−ピリジル)−コーピラゾリンーj−オン /−(≠−ブトキシフェニル)−弘−メチル−3−(3
−ピリジル)−コーピラゾリンーj−オン / −(3,弘−ジメトキシフェニル)−≠−メチルー
3−(J−ピリジル)−2−ピラゾリン−5−オン /−(≠−クロロフェニル)−弘一メチル−3−(3−
ピリジル)−λ−ピラゾリンーj−オン /−(弘−フルオロフェニル)−弘一メチル−3−(3
−ピリジル)−2−ピラゾリン−5−オン φ−メチルー/−(弘−メチルチオフェニル)−j−(
J−ピリジル)−2−ピラゾリン−!−オン /−(弘−トリフルオロメチルフェニル)−弘一メチル
−3−(3−ピリジル)−コービラゾリンーJ−オン /−(弘−ヒドロキシフェニル)−弘一メチル−j−(
J−ピリジル)−コーピラゾリンーj−オン /−シクロヘキシル−弘−メチル−!−(j−ピリジル
)−コーピラゾリンー!−オンμmメチル−/−(2−
ピリジミル)−3−(3−ピリジル)−コーピラゾリン
ーj−オン弘−エチル−/−フェニル−j  (J −
ヒIJ シル)−2−ピラゾリン−!−オン ≠−エチルー/−(≠−メチルフェニル)−3−(3−
ピリジル)−コービラゾリンーj−オン ≠−エチルー/−(4L−エチルフェニル)−3−(3
−ピリジル)−ノーピラゾリン−5−オン /−(≠−フチルフェニル)−弘−エチル−3−(3−
ピリジル)−2−ピラゾリン−j−オン ≠−エナルー/−(3,4L−ジメチルフェニル)−j
−(3−ピリジル)−コーピプラゾリンー!−オン ≠−エチル−7−(4L−メトキシフェニル)−3−(
3−ピリジル)−コービ牧うゾリンー!−オン /−(e−エトキシフェニル)−弘一エチル−3−(3
−ピリジル)−一一ピザラゾリンー!−オン /−(tLL−クロロフェニル)−μmエチル−3−(
3−ピリジル)−コーピラゾリンーj−オン /−7クロヘキシルー≠−エチル−J−(J−ピリジル
)−一一ビラゾリンー!−オンμ−エチル−/−(,2
−ピリジ系ル)−3−(3−ピリジル)−2−ビラゾリ
ンー5−オン/−フェニル−μmプロピル−J −(j
 + ピリジル)−コーピラゾリンー5−オン /−(弘−メチルフェニル)−≠−プロピルー3−(3
−ピリジル)−コーピラゾリンーj−オン /−(≠−エチルフェニル)−≠−プロピルー3−(3
−ピリジル)−2−ピラゾリン−5−オン /−(≠−メトキクフェニル)−ループロビル−3−(
J−ピリジル)−2−ピラゾリン−j−オン /−(+−エトキクフェニル)−ループロビル−J−(
3−ピリジル)−λ−ピラゾリンー5−オン /−(≠−クロルフェニル)−≠−プロピルー3−(3
−ピリジル)−2−ピラゾリン−5−オン /−シクロへキシル−弘−プロビル−3−(3−ピリジ
ル)−コーピラゾリンーj−オンφ−ブチル−/−フェ
ニル−J−(J−ピリジル)−コービラゾリンー5−オ
ン /−フェニル−J −(J −ピリジルメチル)−=−
ピラゾリン−j−オン /−(弘−メチルフェニル)−J−(j−ピリジルメチ
ル)−2−ピラゾリン−5−オン/−(3−メチルフェ
ニル)−J−(J−ピリジルメチル)−コーピ2ゾリン
ーj−オン/−(2−メチルフェニル)−J−(J−ピ
リジルメチル)−2−ピラゾリン−j−オン/−(≠−
エチルフェニル)−J−(J−ピリジルメチル)−コー
ビ孜うゾリンー!−オン/−(≠−プロピルフェニル)
−j−(J−ピリジルメチル)−2−ピラゾリン−!−
オン/−(4L−ブチルフェニル)−J−(j−ピリジ
ルメチル)−コービプラゾリンーj−オン/ −(J、
≠−ジメチルフェニル)−j−(J−ピリジルメチル)
−2−ピラゾリン−j−オン/−(≠−メトキシフェニ
ル)−j−(j−ピリジルメチル)−2−ビラゾリンー
5−オン/−(3−メトキシフェニル)−J−(J−ピ
リジルメチル)−コーピラゾリンーj−オン/−(弘−
エトキシフェニル)−j−(j−ピリジルメチル)−2
−ピラゾリン−j−オン/−(4L−ブトキシフェニル
)−J−(J−ピリジルメチル)−2−ビがラゾリンー
j−オン/ −(j、4L−ジメトキシフェニル)−j
−(J−ピリジルメチル)−2−ピラゾリ/−!−オン /−(≠−クロロフェニル)−J−(J−ピリジルメチ
ル)−2−ピラゾリン−j−オン/−(グーフルオロフ
ェニル)−j−(J−ピー(3−ピリジルメチル)−コ
ービラゾリンー!−オン /−(≠−メチルチオフェニル)−J−(J−ピリジル
メチル)−2−ピラゾリン−!−オン弘−(j−(J−
ピリジルメチル)−j−オキ/−(α−ナフチル)−J
−(J−ピリジルメチル)−コーピラゾリンーj−オン /−シクロへキシル−J−(3−ビリジルメチル)−コ
ービラゾリンーj−オン /−(2−ピリジシル)−J−(J−ピリジルメチル)
−2−ピラゾリン−j−オン /−フェニル−3−(2−ヒ17 シルメチル)−コー
ピラゾリンー!−オン /−(e−メチルフェニル)−J−(J−ピリジルメチ
ル)−2−ピラゾリン−5−オン/−フェニル−3−(
e−ピリジルメチル)−一一ビラゾリンー!−オン 3−(2−フラニル)−/−フェニル−2−ピラゾリン
−5−オン j−(,2−フラニル)−/−(μmメチルフェニル)
−2−ピラゾリン−j−オン 3−(コーフラニル)−/−(J−メチルフェニル)−
2−ピラゾリン−!−オン J−(a−7ラニル)−/−(2−メチルフェニル)−
2−ピラゾリン−!−オン /−(lA−エチルフェニル)−J−(2−フラニル)
−2−ピラゾリン−j−オン /−(弘−ブチルフェニル)−j−(2−フラニル)−
コーピラゾリンーj−オン 3−(2−フラニル)−/−(3,4cmジメチルフェ
ニル)−,2−ヒラゾリン−j−オン!−(2−フラニ
ル)−/−(≠−メトキシフェニル)−,2−ピラゾリ
ン−j−オン3−(2−フラニル)−/−(J−メトキ
シフェニル)−、z−ピラゾリン−!−オン/−(弘−
エトキシフェニル)−3−(2−フラニル)−2−ビラ
ゾリンー5−オン /−(弘−メトキシフェニル)−j−(,2−フラニル
)−2−ピラゾリン−!−オン 3−(2−フラニル)−/−(J、≠−ジメトキシフェ
ニル)−a−ピラゾリン−j−オン/−(弘−クロロフ
ェニル)−!−(j−7ラニル)−コービラゾリンー!
−オン /−(≠−フルオロフェニル)−3−(2−フラニル)
−s−?’ラゾリンー!−オン3−(2−フラニル)−
/−(4’−メチルチオ−(−2−7ラニル)−2−ビ
ラゾリンー5−オン j−(,2−フラニル)−/−(≠−ヒドロキシフェニ
ル)−2−ピラゾリン−5−オン3−(2−フラニル)
−/−(α−ナフチル)−2−ピラゾリン−5−オン /−シクロへキシル−J−(,2−7ラニル)−コーピ
ラゾリンーj−オン j−(2−7シエル)−/−(J−ピリジル)−コービ
ラゾリンー5−オン J −(/ −イミダ:/’ I)ル)−/−フェニル
ーコーピラゾリンー5−オン 3−(/−イミダゾリル)−/−(4L−メチルフェニ
ル)−a−ビラソリンー!−オン3−(/−イミダゾリ
ル)−/−(j−メチルフェニル)−コーピラゾリンー
5−オン/−(≠−エチルフェニル)−J−(/−イミ
ダゾリル)−コービラゾリンー5−オン/−(≠−ブチ
ルフェニル)−J−(/−イミダゾリル)−コーピラゾ
リンー!−オン3−(/−イミダゾリル)−/−(j、
4cmジメチルフェニル)−コーピラゾリンー!−オン
3−(/−イミダゾリル)−/−(≠−メトキシフェニ
ル)−,2−ビラソリンー! −オン3−(/−イミダ
ゾリル)−/−(j−メトキシフェニル)−λ−ピラゾ
リンー!−オン/−(4c−エトキシフェニル)−3−
(/−イミダゾリル)−一−ピラゾリンー!−オン/−
(弘−メトキシフェニル)−J−(/−イミダゾリル)
−、!−ヒラゾリンーj−オン/−(≠−クロロフェニ
ル)−3−(/−イミダゾリル)−コーピラゾリンー!
−オン/−(≠−フルオロフェニル)−3−(/−イミ
ダゾリル)−λ−ピラゾリンーj−オン/−(弘−ヒド
ロキシフェニル)−3−(/−イミダゾリル)−コービ
ラゾリンー5−オン3−(/−イミダゾリル)−/−(
α−ナフチル)−コービラゾリンーj−オン /−シクロヘキシル−J−(/−イミダゾリル)−2−
ピラゾリン−5−オン 3−(/−イミダゾリル)−/−(,2−ピリジル)−
λ−ピラゾリンーj−オン 等 本発明に用いられる化合物(1)の塩のうち、薬剤とし
て許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リ
ン酸等の鉱酸との塩;メタンスルホンm、p−4ルエン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸
、グルクロン酸、マレイン酸、フマル0.7ユウ酸、ア
スコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒
石酸等の有機酸との塩:ナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属との塩;マグネシウム、カルシウム等のアルカ
リ土類金属との塩;アンモニア、トリス(ヒドロキシメ
チル)アミノメタン、N、N−ビス(ヒドロキシエチル
)ピペラジン、2−アミノ−2−メチル−/−プロパツ
ール、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、L−
グルカミン等のアミンとの塩が挙げられる。
本発明に用いる化合物は、合目的な任意の方法で合成す
ることができるが、好ましい方法の一例を次に示す。
(式中、R1、R”%R3及びnは前記と同義であシ、
R4は炭素数/〜jのアルキル基を表わす。) 即ち、式(II)で示されるβ−ケト酸誘導体と式(I
II)で示されるヒドラジン誘導体を、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類若しくはベンゼン、ト
ルエン等芳香族炭化水素溶媒の存在下、又は無溶媒で、
必要に応じて、炭酸カリウム、ナトリウム、エトキッド
、カリウム−1−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基;塩酸、硫酸、臭
化水素酸等の鉱酔;酢酸、パラトルエンスルホン酸等の
有機酸等の触媒の存在下、70〜20θ℃の温度で反応
させることによシ、化合物(1)が得られる。
また、R1のフェニル基の置換基によっては次に示す様
にして目的化合物(1)を合成できる。
(式中、R1%R1、R3及びnは前記と同義であり、
R5及びR6Fiそれぞれ炭素数/〜!のアルキル基を
表わし、mはO又は/の数を表わす。) 又、該置換基が水酸基である目的化合物(1)は、例え
ば適当なアルコキシ基を臭化水素酸又はルイス酸等で分
解して得られる。更に、該置換基がカルボキシル基ある
いはカルボキシメチル基の場合には、例えばアルコキシ
カルボニル基、アルコキシカルボニルメチル基を酸ある
いはアルカリ等通常の条件によシ加水分解することによ
シ目的化合物(1)を得ることが出来る。
化合物(I)を臨床に応用するに際し、経口的に用いる
場合は、成人に対し/回化合物(1)として/〜700
■を7日/〜3回投与するのが好ましく、静脈注射の場
合は、成人に対し/回化合物(1)として0.0 /〜
10■を7日2〜5回投与又はこれらの用量を点滴持続
注入するのが好ましく、また、直腸内投与の場合は、/
回化合物(1)として、/〜100mqを787〜3回
投与するのが好ましい。また、以上の投与量は、年齢、
病態、症状により適宜増減することが更に好ましい。
また、経口又は直腸内投与の場合は、徐放化製剤として
用いてもよい。
製剤化に際しては、化合物(1)又はその薬学的に許容
される塩の一種又は二種以上を、通常用いられる製剤用
担体、賦形剤その他の添加物を含む組成物として使用す
るのふつうである。
医薬担体は固体でも液体でもよく、固体担体の例として
は乳糖、白陶土(カオリン)、ショ糖、結晶セルロース
、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、アカシア
、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン
、塩化ナトリウム等が挙げられる。
液状の担体の例としては、シロップ、グリセリン、落花
生油、ポリビニルピロリドン、オリーフ湯、エタノール
、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等が
皐げられる。
種々の剤形をとることができ、固体担体を用いる場合は
、錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、主剤又
はトローチ剤とすることができる。固体担体の量は広節
に変えることができるが好ましくは約/■〜約7fとす
る。
液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳液、軟ゼラチ
ンカプセル、更にアンプル入シのような滅菌注射液又は
水性若しくは非水性の懸濁液とすることができる。
また、化合物(1)をシフロブキストリ/包接体又はリ
ポソーム中に入れる等の操作をして、用いることもでき
る。
〔発明の効果〕
本発明の過酸化脂質生成抑制剤は、優れた作用を有し、
諸種虚血性疾患若しくはそれに基づく諸種疾患、即ち、
脳梗塞、脳卒中等の脳血管障害、又はそれらに起因する
脳機能低下、血管性痴呆、加齢に伴う脳血管組織病変等
の諸種脳疾患、心筋梗塞、心不全叫心筋虚血に基づく諸
種心疾患及び諸種末梢循環障害等の予防・治療剤として
有用である。
〔実施例〕
以下、合成例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はその要旨を越えない限シ以下の実
施例によって限定されるものではない。
合成例/ (/−フェニル−3−(3−ピリジル)−コーピラゾリ
ン−j−(化合物A/)の合成)エタノール(75m1
)中に、3−オキソ−3−(3−ピリジル)プロピオン
酸エチル3./6V及びフェニルヒドラジンλ、/l 
t ヲ加L、50〜60℃でλ時間PP拌した。放冷稜
、析出した結晶を炉板し、エタノールより再結晶して/
−フェニル−3−(3−ピリジル)−コーピラゾリンー
!−オン(化合物屋/ ) 、2./ J fを無色結
晶として得た。
収率:ご0% 融点:200〜−〇4L℃ 合成例2〜3? (化合物A2〜を及び//〜弘0の合成)合成例/と同
様にして表/に化合物A2〜/、//−4cOとして示
す化合物を合成した。
合成例3り (弘−(J−(j−ピリジル)−!−オキソー、2−ピ
ラゾリン−/−イル〕フェニル酢酸(化合物屋り)の合
成う 5%水酸化す) IJウム水溶液/、t、lに/−(≠
−エトキシカルボニルメチルフェニル)−3−(3−ピ
リジIル)−コーピラゾリンーj−オン323■を加え
、室温で7時間攪拌した。
反応液を2%塩酸にてpHJに調節し、析出した結晶を
炉取し、弘−(J−(j−ピリジル)−j−オキソ−2
−ピラゾリンー/−イル〕フエニル酢酸(化合物扁り)
//、2■を無色結晶として得た。
収率:62% 融点:〉2jθ℃ 合成例参〇 (/−(弘−ヒドロキシフェニル)−3−(3−ピリジ
ル)−λ−ピラゾリンーj−オン(化合物71;io)
の合成) /−(≠−メトキシフェニル)−J−(J−ピリジル)
−コーピラゾリンーj−オン247即を弘2%臭化水素
酸/!!ll及び酢酸/ meの混合液中に加え、に時
間還流掃拌した。溶媒留去後、水及びNaHCO3水溶
液を加えてpHfとした後、酢酸エチルにより抽出した
。有機層を乾燥し1、)縮径、髪渣をエタノールから再
結晶して、/−(弘−ヒドロキシフェニル)−J−C3
−ピリジル)−2−ピラゾリン−j−オン(化合物扁1
0)762■を無色結晶として得た。
収率:6弘チ 閘A:〉コjQ℃ 実施例/ (1)脂質過酸化抑制作用 (a)  脳ホモジエネートの作製 ウィスター(Wistar )系雄性ラットを用い、以
下の換作手順に従って脳ホモジエネートを作製した。ベ
ントパルビタールナトリウムtrjrtpa/峠の腹腔
内投与で麻酔下に開胸し、左心室からポリエチレンチュ
ーブを大動脈内に挿入し固定した。次いで、このチュー
ブを介して氷冷したj OmM リン酸塩緩衝生理食塩
水(pH7,’A ) (以下1”pBsJという。)
で脳潅流を行い、全層を摘出した。小脳を除去後、大脳
の湿重量を測定し、その2倍?のPBSを加え、氷水中
においてテフロンホモジエナイザーで破砕し均質化した
。この脳ホモジエネートを弘℃において2200 rp
zで70分間遠心分印後、上清部0.3−を共栓付遮光
試験管に分取し、薬物評価用脳ホモジエネートとした。
(1))  被験薬の評価 (a)で調製した脳ホモジエネートにPBEIOlt、
i及び被験薬のエタノール溶液10μtO,3〜/ 0
0 pMの公比3での濃度)を添加し、32℃の温浴中
で30分間加温した。
次いで、35%過塩素酸水溶液200μtを添加後、μ
℃において、2 A 00 rpmで70分間遠心分離
し、上清を得た。また、ブランク測定用として被験薬の
エタノール溶液10μtの代りにエタノール/θμtを
添加しくブランク)、同ff15操作した。
(C)過酸化脂質の定量 (1))で得た上清部0./mlに/、/チドデシル硫
酸す) IJウム水溶液0.2 t/、−20%酢酸緩
衝液(pH3,s ) /、s罰、0.67%コーチオ
バルビツール酸水溶液/、!肩1及び蒸留水0.7ff
lを加えて混和した。次いで、この混液を沸騰水浴中で
60分間加熱後、氷水で急速に冷却し、蒸留水へ0 x
l及びピリジン−ブタノール混液(/:/s)s、On
lを加え、約30秒間振盪後、j 000 rpm テ
ア0分間遠心分離し、その上清部を堝酸化脂質測定用試
料とした。なお、リボパーオキシド−テスト試薬(Li
poperoxlde−test )(ガ1光N!薬■
梨; /、/、!、!−テトラエトキシプロパンsnm
ot/ytt含有)o、/、zを(b)で得た脳ホそジ
エネートの代りに添加し、標準液とした。
過酸化脂質は螢光分光光度計(■日立製作所製20≠型
)を用い、励起波長5/!nm、螢光波長js Onm
で測定し、次式に従って過酸化脂質t(TBA値)を求
めた。
F;標準液の螢光強度 f;被験薬の螢光強度 次いで、(b)のブランクのTBA値に対する被験薬缶
濃度の抑制率を求め、最小二乗法に従ってIC5O値を
算出した。結果を表/に示す。
(2)脳虚血再開通モデルにおける保護作用体1約po
ofのウィスター(Wiatar )系雄性うットKd
−ツボクラリン0.6■を筋肉内投与して不動化し、気
管カニユーレ装着後、人工呼吸下に頭部を脳定位固定装
置に保定した。頭皮を切開し、頭蓋骨を穿孔後、硬膜下
左大脳皮質前頭葉表面上に脳波導出用の電極を存置した
。電極を歯科用セメントを用いて内に、d−ツボクラリ
ン追加投与用のカニユーレを左大腿静脈内にそれぞれ留
置した。心拍数は動脈波によって心拍数計を駆動し測定
記録した。
血圧、心拍数及び脳波の諸パラメーターの安定後に、7
%トラガカントゴム溶液で/lxl/蛇となるように懸
濁請判じた本発明の有効成分1011r9/kfを脳虚
血負荷30分前に十二指腸内に直接投与した。対照群に
は、同容量の/%トラガカントゴム溶液のみを同様に投
与した。
薬物投与70〜.20分後に脳波、血圧及び心拍数を多
用途監視記録装置(日本光電■製、RM−ts型)上で
監視しながら、脳虚血負荷のために以下の術弐に従って
操作を行った。
先ず、左肋軟骨端部で肋骨を遊離し、開胸した。次いで
、大動脈起始部で露出した左総頚動脈と左推骨動脈を同
時に、続いて腕頭動脈を、動脈クリップを用いて薬物投
与30分後に閉塞することによって、70分間の頭部血
流の遮断を行った。
頭部血流の再開通は、前記各部位に装着した2本の動脈
クリップを同時に解除することによって行った。
薬物の脳虚血負荷製開通後の障害に対する保護作用は、
脳波の回復の有無によって検討した。
なお、実験中は保温マットを用い、動物O直腸濡を32
〜3r℃に保持した。また、厘腸温は脳波、大腿動脈圧
及び心拍数と共にレコーダー上に連続描記した。
脳虚血を70分間負荷したところ、虚血直後から脳波の
電圧は低下し、約75秒も経過すると脳波は消失、平坦
化した。このような虚血負荷中の脳波の平坦化は対照群
及び不発明の有効成分投与群の双方に共通して認められ
た。
70分間の脳虚血を解除し、再開通しても、対照群では
金側脳波の出現は全く認められず、虚血負荷中と同様に
平坦化されたままに推移した。このような平坦脳波の持
続によって、動物は再開通後平均25分には死亡した。
しかしながら、本発明の有効成分化合物扁/又はA2≠
投再投与は、再開通中に脳波が回復出現し、いわゆる脳
機能の回復と共に心脈管系の機能が賦活、正常化された
。これらの総合的な結果として、動物の生存時間は明ら
かに延長された。
実施例λ (1)錠剤 下記成分を常法に従って混合し、慣用の装置によシ打錠
した。
化合物A/         10q 結晶セルロース      27 ■ コーンスターチ      33〜 乳  糖                ″  ■ス
テアリン酸マグネシウム    7.3■(2)軟カプ
セル剤 下記成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填した
化合物置/         10  m9オリーブ油
       10.r  ■レシチン       
   に、j■(3)注射用製剤 下記成分を常法に従って混合して/ mlアンプルを調
製した。
化合物屋70.2巧 塩化ナトリウム       3.5Mり注射用蒸留水
        /、0d手続補正書(自発) 昭和62年/)−月 f日

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼・・・( I ) (式中、R^1はシクロアルキル基、置換基を有してい
    てもよいアリール基または複素環基を表わし、R^2は
    水素原子またはアルキル基を表わし、R^3は複素環基
    を表わし、nは0または1を表わす。)で表わされるピ
    ラゾロン誘導体またはその薬剤として許容される塩を有
    効成分とすることを特徴とする過酸化脂質生成抑制剤。
JP27736386A 1986-11-20 1986-11-20 過酸化脂質生成抑制剤 Expired - Fee Related JPH0742230B2 (ja)

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EP87117175A EP0269030B1 (en) 1986-11-20 1987-11-20 Lipid-peroxide formation inhibiting composition and novel compounds useful therefor
DE3789754T DE3789754T2 (de) 1986-11-20 1987-11-20 Die Bildung von Lipid-peroxiden hemmende Zusammenstzung und dafür geeignete Verbindungen.
US07/451,526 US4990619A (en) 1986-11-20 1989-12-18 Pyrazoline derivatives
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2010507606A (ja) * 2006-10-26 2010-03-11 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換ジヒドロピラゾロン類およびhif−プロリル−4−ヒドロキシラーゼ阻害剤としてのそれらの使用
JP2016507586A (ja) * 2013-02-15 2016-03-10 ピーター エフ. ケイドー, 神経保護用の多機能抗酸化物質及びその単機能類似体

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JP2010507606A (ja) * 2006-10-26 2010-03-11 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換ジヒドロピラゾロン類およびhif−プロリル−4−ヒドロキシラーゼ阻害剤としてのそれらの使用
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