JPS63130592A - 過酸化脂質生成抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、過酸化脂質生成抑制剤に関し、更に詳しくは
、諸種虚血性疾患並びにそれに伴う諸種脳疾患、心疾患
及び末梢循環障害の予防・治療剤として有用な過酸化脂
質生成抑制剤に関するものである。

〔従来技術及びその問題点〕

脳、心臓又は末梢における循環障害疾患において、虚血
（組織に血液が供給されない状態）によシ、細胞膜から
遊離されたアラキドン酸を始めとする不飽和脂肪酸に対
し、その周辺組織において生じた活性酸素種（ＯＨ゛　
　ラジカルスーパーオキサイド等）が作用して過酸化脂
質が生成する。このような変化は虚血中のみならず、虚
血再開通抜の血液を介する再酸素化により更に加速度的
に進展し、不飽和脂質酸に富む生体膜細胞の傷害、周辺
組織の破壊、血管内皮の破壊、血管ψ縮又は浮腫等を引
き起こし、これら一連の反応の悪循環により病態が進展
することが知られている（「脳虚血と細胞障害」浅野孝
雄編集　にゆ−ろん社、／りｒｏ；　「脳虚血とフリー
ラジカル」浅野孝雄編集　にゆ−ろん社、／９♂３）。

従って、活性酸素種による過酸化脂質生成を抑制すれば
、ｆＩＩ織の破壊、血管内皮の破壊、血管！縮、浮腫等
を防ぐことが可能となシ、従来の血流を増加することＫ
よシ循環改善をする薬物と全く異なり、疾患の原因に対
して作用する新しいタイプの循環障害予防・治療剤とな
る。

４に近年、便寒部において血流を増加することの有効性
が疑問視され、急性期脳血管障害ではむしろ逆効果とさ
え言われておシ、このような薬剤は更に重要性を増して
きている。

活性酸素種による脂質過酸化を抑制する薬剤としては、
ビタミンＥ。

次式： で示されるイデベノン（バイオケミカル・アンド・バイ
オフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ　（！ｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　
）　ｙｘｓ　、　１ｏａｔ（／り、ｒ４Ｌ）；武田研究
所報と、ＪＯ（／り？り）及び 次式： で示されるニジフェノン（ジャー−）−ル・オフ・ニュ
ーロケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏ
　−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　Ｊ７　、９３弘（／？／
／　））が知られている。

しかしながら、ビタミンＥは作用が不充分であり、イデ
ベノン及びニジフェノンは合成経路が長く、またイデベ
ノンは水への可溶化が困難なため注射製剤化に問題が考
えられ、ニジフェノンは中枢神経系の抑制作用が強い（
医薬品研究ｙｔ　、　／　（／り／り）という欠点を有
する。

ピラゾロン誘導体としては、種々のものが知られている
。

特公昭≠５−１０／１７ｒ号公報、特公昭≠！−，２ｊ
７７に号公報には下記式Ａ ○ （式中Ｒ１は水素原子又はメチル基、Ｒ１は水素原子又
は置換基を表わす。） で示される３−ピリジルピラゾリン−！−オン誘導体の
鎮痛剤、値痙剤としての用途が、Ｄｉｅｓ、Ｐｈａｒｍ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　／♂（弘）Ｊ＋ｊ−ｓθ（／
ｑｔｔ）には、下記式Ｂ で示される化合物の消炎剤としての用途が記載されてい
るが、活性酸素種による脂質過酸化を抑制する作用に関
する記載はない。

Ｐｕｂｓ、　１ｎｓｔ、ｑｕｌｍ、　＠Ａｌｏｎａｏ　
Ｂａｒｂａ　”　（Ｍａｄｒｉｄ）土、３１０−／ｊ（
／９！０）及びケミカルアプストラクッ（Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　）　ｖｏｌ、弘６゜ｒｏ／
ｓ　（／ｙｈ２）ｉＣは下記式Ｃで示される化合物の植
物ホルモン作用に関する記載があるが、薬理作用に関す
る記載はない。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで、本発明者等は、活性酸素種による脂質過酸化を
抑制する作用を有する薬剤を提供することを目的として
綬章研究を重ねた結果、一般式（１） （式中　Ｒ１はシクロアルキル基、置換基を有していて
もよいアリ−四基または複素環基を表わし、Ｒ２は水素
原子またはアルキル基を表わし、Ｒ３は複素環基を表わ
し、ｒｘＦｉＯまたは／を表わす。）で表わされるピラ
ゾロン誘導体またはその薬剤として許容される塩が強力
な脂質過酸化抑制作用を有し、実際の病態に近い脳虚血
再開通状態の動物モデルにおいて、脳波の回復等の保護
作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った
。

本発明の過酸化脂質生成抑制剤は、下記一般式（■′）
で表わされるケト型及び／又は一般式（１”）で表わさ
れるエノール型のピラゾロン誘導体又はその薬剤として
許容される塩を有効成分とする。

式中、Ｒ１ハシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シ
クロヘプチル基等の炭素数ｊ〜７のシクロアルキル基；
置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基等の
アリール基；ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニ
ル基、ベンゾチアゾリル基等の複素環基を表わす。

アリール基の置換基としては、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
ＢｅＣ−ブチル基、ｔａｒｔ−ブチル基、ペンチル基等
の炭素数／〜５のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基
、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペン
チルオキシ基等の炭素数／〜ｊのアルコキシ基；塩素原
子等のハロゲン原子；メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカル
ボニル基等の総炭素数−〜ｊのアルコキシカルボニル基
；カルボキシル基；総炭素数３〜乙のアルコキシカルボ
ニルメチル基等のアルコキシカルボニルアルキル基：カ
ルボキシメチル基等のカルボキシアルキル基；メチルメ
ルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト
基等の炭素数／〜３のアルキルメルカプト基；トリフル
オロメチル基；ヒドロキシル基等が挙げられる。

Ｒ１は、水素原子または炭素数／〜５のアルキル基を表
わす。

Ｒ１は、ピリジル基、フラニル基またはイミダゾリル基
等の複素環基を表わす。

ｎはＯまたは／の数を表わす。

本発明の化合物においては　Ｒ１としてはシクロヘキシ
ル基、フェニル基、≠−メチルフエニｈ基、ｕ−エチル
フェニル基、弘−メトキシフェニル基、≠−エトキシフ
ェニル基、≠−クロロフェニル基等が好ましく、Ｒ２と
しては水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基等が
好ましく、Ｒ３としてはピリジル基、フラニル基等が好
ましい。又、特に　Ｒ１が≠−メチルフェニル基又は弘
−クロロフェニル基を表わし　Ｒ２が水素原子、メチル
基、エチル基、又はプロピル基を表わし、Ｒ３がピリジ
ル基を表わす化合物が好ましい。

かかる本発明のピラゾロン誘導体の具体例としては、例
えば、以下に示すような化合物が挙げられる。

／−フェニル−３−（３−ピリジル）−コーピラゾリン
ーｊ−オン ／−（参−メチルフェニル）−Ｊ−（ｊ−ピリジル）−
コービラゾリンーｊ−オン ／−（３−メチルフェニル）−ｊ−（ｊ−ピリジル）−
コーピラゾリンー！−オン ／−（−一メチルフェニル）−Ｊ−（ｊ−ピリジル）−
２−ピラゾリン−！−オン ／−（≠−エチルフェニル）−Ｊ−（ｊ−ピリジル）−
一−ピラゾリンーｊ−オン ／−（４Ａ−プロピルフェニル）−Ｊ−（Ｊ−ピリジル
）−一一ビラゾリンーｊ−オン ／−（弘−ブチルフェニル）−３−（Ｊ−ピリジル）−
一一ビラゾリンー！−オン ／−（≠−ペンチルフェニル）−ｊ−（Ｊ−ピリジル）
−一一ビラゾリンー！−オン ／　−（ｊ、弘−ジメチルフェニル）−３−（Ｊ−ピリ
ジル）−コーピラゾリンーｊ−オン／−（弘−メトキシ
フェニル）−Ｊ−（３−ピリジル）−コービラゾリンー
ｊ−オン ／−（３−メトキシフェニル）−Ｊ−（Ｊ−ピリジル）
−λ−ピラゾリンー５−オン ／−（２−メトキシフェニル）−ｊ−（ｊ−ピリジル）
−一一ビラゾリンー！−オン ／−（≠−エトキシフェニル）−ｊ−（Ｊ−ピリジル）
−コービラゾリンーｊ−オン ／−（≠−プロポキシフェニル）−３−（ｊ−ピリジル
）−２−ピラゾリン−！−オン／−（≠−ブトキシフェ
ニル）−ｊ−（ｊ−ピリジル）−一一ビラゾリンー！−
オン ／−（＜Ｌ−ペントキシフェニル）−Ｊ−（Ｊ−ピリジ
ル）−コービラゾリンーｊ−オン／−（３，弘−ジメト
キシフェニル）−Ｊ−（ｊ−ピリジル）−２−ピラゾリ
ン−ｊ−オン／−（４ｃｍクロロフェニル）−ｊ−（ｊ
−ピリジル）−２−ピラゾリン−ｊ−オン ／−（３−クロロフェニル）　−３−（Ｊ−ピリジル）
−２−ピラゾリン−５−オン ／−（４Ｌ−ブロモフェニル）−ｊ−（Ｊ−ピリジル）
−一一ビラゾリンー！−オン ／−（μｍフルオロフェニル）−ｊ−（Ｊ−ピリジル）
−一一ビラゾリンーｊ−オン ／　−（Ｊ−クロロ−≠−メチルフェニル）−３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン −（３−ピリジル）−コーピラゾリンー５−オン ン ／−（参−メトキシカルボニルフェニル）−３−（３−
ピリジル）−コーピラゾリンー！−オン ／−（ｅ−エトキシカルボニルフェニル）−３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−！−オン ≠−（Ｊ−（ｊ−ピリジル）−ｓ−オキソーコービラゾ
リンー７−イル〕安息香酸 ／−（ｐ−エトキシカルボニルメチルフェニル）−Ｊ−
（Ｊ−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン φ−（ｊ−（Ｊ−ピリジル）−ｓ−オキソーコービラゾ
リンー７−イル〕フェニル酢酸／−（弘−メチルチオフ
ェニル）−Ｊ−（Ｊ−ピリジル）−一一ビラゾリンーｊ
−オン／−（３−メチルチオフェニル）−ｊ−（Ｊ−ピ
リジル）−コーピラゾリンーｊ−オン／−（４Ｌ−ヒド
ロキシフェニル）−ｊ−（Ｊ−ピリジル）−コービラゾ
リンー！−オン／−（３−ヒドロキシフェニル）−ｊ−
（ｊ−ピリジル）−コービラゾリンーｊ−オン／−（ｊ
、弘−ジヒドロキシフェニル）−３−（３−ピリジル）
−λ−ピラゾリンー！−オン／−（３，４！、！−トリ
メチルフェニル）−３−（３−ピリジル）−一−ピラゾ
リンー！−オン／−（α−す７チル）−ｊ−（ｊ−ピリ
ジル）−２−ピラゾリン−ｊ−オン ／−シクロヘキシル−ｊ−（ｊ−ピリジル）−一一ビラ
ゾリンーｊ−オン ／−シクロペンチル−Ｊ−（Ｊ−ピリジル）−コービラ
ゾリンーｊ−オン ／−シクロヘプチル−ｊ−（ｊ−ピリジル）−一一ビラ
ゾリンー！−オン ／−（２−ピリジデル）−Ｊ−（ｊ−ピリジル）−２−
ピラゾリン−５−オン ／−（弘−ピリジミル）−Ｊ−（ｊ−ピリジル）−２−
ピラゾリン−！−オン ／−（２−ピラジニル）−Ｊ−（ｊ−ピリジル）−コー
ビラゾリンー！−オン ３−（３−ピリジデル）−／−（ｚ−ピリミジル）−λ
−ピラゾリンー５−オン ／−（３−ピリダジニル）−Ｊ−（Ｊ−ピリジル）−２
−ピラゾリン−！−オン ／−（コーペンゾチアゾリル）−ｊ−（ｊ−ピリジル）
−コーピラゾリンー！−オン ／−フェニル−Ｊ−（Ｊ−ピリジル）−コービラゾリン
ー！−オン ／−フェニル−ｊ−（４Ｃ−ピリジル）−λ−ピラゾリ
ンー！−オン 弘−）チルー／−フェニル−ｊ　−（ｊ　−ピリジル）
−２−ピラゾリン−！−オン ≠−メチルー／−（４Ｌ−メチルフェニル）−３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン μｍメチル−／−（Ｊ−メチルフェニル）−３−（３−
ピリジル）−コーピラゾリンーｊ−オン ／−（≠−エチルフェニル）−≠−メチルー３−（３−
ピリジル）−λ−ピラゾリンー！−オン ４’−、）チル−／−（弘−プロビルフェニル）−３−
（３−ピリジル）−コービラゾリンーｊ−オン ／−（４Ｌ−ブチルフェニル）−弘一メチル−３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−ｊ−オン ／　−（Ｊ、≠−ジメチルフェニル）−≠−メチルーＪ
−（Ｊ−ピリジル）−２−ピラゾリン−！−オン ／−（≠−メトキシフェニル）−μｍメチル−３−（３
−ピリジル）−ノーピラゾリン−５−オン ／−（Ｊ−メトキシフェニル）−弘一メチル−３−（３
−ピリジル）−一一ビラゾリンーｊ−オン ／−（≠−エトキシフェニル）−≠−メチルー３−（３
−ピリジル）−コーピラゾリンーｊ−オン ／−（≠−ブトキシフェニル）−弘−メチル−３−（３
−ピリジル）−コーピラゾリンーｊ−オン ／　−（３，弘−ジメトキシフェニル）−≠−メチルー
３−（Ｊ−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン ／−（≠−クロロフェニル）−弘一メチル−３−（３−
ピリジル）−λ−ピラゾリンーｊ−オン ／−（弘−フルオロフェニル）−弘一メチル−３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン φ−メチルー／−（弘−メチルチオフェニル）−ｊ−（
Ｊ−ピリジル）−２−ピラゾリン−！−オン ／−（弘−トリフルオロメチルフェニル）−弘一メチル
−３−（３−ピリジル）−コービラゾリンーＪ−オン ／−（弘−ヒドロキシフェニル）−弘一メチル−ｊ−（
Ｊ−ピリジル）−コーピラゾリンーｊ−オン ／−シクロヘキシル−弘−メチル−！−（ｊ−ピリジル
）−コーピラゾリンー！−オンμｍメチル−／−（２−
ピリジミル）−３−（３−ピリジル）−コーピラゾリン
ーｊ−オン弘−エチル−／−フェニル−ｊ　　（Ｊ　−
ヒＩＪ　シル）−２−ピラゾリン−！−オン ≠−エチルー／−（≠−メチルフェニル）−３−（３−
ピリジル）−コービラゾリンーｊ−オン ≠−エチルー／−（４Ｌ−エチルフェニル）−３−（３
−ピリジル）−ノーピラゾリン−５−オン ／−（≠−フチルフェニル）−弘−エチル−３−（３−
ピリジル）−２−ピラゾリン−ｊ−オン ≠−エナルー／−（３，４Ｌ−ジメチルフェニル）−ｊ
−（３−ピリジル）−コーピプラゾリンー！−オン ≠−エチル−７−（４Ｌ−メトキシフェニル）−３−（
３−ピリジル）−コービ牧うゾリンー！−オン ／−（ｅ−エトキシフェニル）−弘一エチル−３−（３
−ピリジル）−一一ピザラゾリンー！−オン ／−（ｔＬＬ−クロロフェニル）−μｍエチル−３−（
３−ピリジル）−コーピラゾリンーｊ−オン ／−７クロヘキシルー≠−エチル−Ｊ−（Ｊ−ピリジル
）−一一ビラゾリンー！−オンμ−エチル−／−（，２
−ピリジ系ル）−３−（３−ピリジル）−２−ビラゾリ
ンー５−オン／−フェニル−μｍプロピル−Ｊ　−（ｊ
　＋　ピリジル）−コーピラゾリンー５−オン ／−（弘−メチルフェニル）−≠−プロピルー３−（３
−ピリジル）−コーピラゾリンーｊ−オン ／−（≠−エチルフェニル）−≠−プロピルー３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン ／−（≠−メトキクフェニル）−ループロビル−３−（
Ｊ−ピリジル）−２−ピラゾリン−ｊ−オン ／−（＋−エトキクフェニル）−ループロビル−Ｊ−（
３−ピリジル）−λ−ピラゾリンー５−オン ／−（≠−クロルフェニル）−≠−プロピルー３−（３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン ／−シクロへキシル−弘−プロビル−３−（３−ピリジ
ル）−コーピラゾリンーｊ−オンφ−ブチル−／−フェ
ニル−Ｊ−（Ｊ−ピリジル）−コービラゾリンー５−オ
ン ／−フェニル−Ｊ　−（Ｊ　−ピリジルメチル）−＝−
ピラゾリン−ｊ−オン ／−（弘−メチルフェニル）−Ｊ−（ｊ−ピリジルメチ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン／−（３−メチルフェ
ニル）−Ｊ−（Ｊ−ピリジルメチル）−コーピ２ゾリン
ーｊ−オン／−（２−メチルフェニル）−Ｊ−（Ｊ−ピ
リジルメチル）−２−ピラゾリン−ｊ−オン／−（≠−
エチルフェニル）−Ｊ−（Ｊ−ピリジルメチル）−コー
ビ孜うゾリンー！−オン／−（≠−プロピルフェニル）
−ｊ−（Ｊ−ピリジルメチル）−２−ピラゾリン−！−
オン／−（４Ｌ−ブチルフェニル）−Ｊ−（ｊ−ピリジ
ルメチル）−コービプラゾリンーｊ−オン／　−（Ｊ、
≠−ジメチルフェニル）−ｊ−（Ｊ−ピリジルメチル）
−２−ピラゾリン−ｊ−オン／−（≠−メトキシフェニ
ル）−ｊ−（ｊ−ピリジルメチル）−２−ビラゾリンー
５−オン／−（３−メトキシフェニル）−Ｊ−（Ｊ−ピ
リジルメチル）−コーピラゾリンーｊ−オン／−（弘−
エトキシフェニル）−ｊ−（ｊ−ピリジルメチル）−２
−ピラゾリン−ｊ−オン／−（４Ｌ−ブトキシフェニル
）−Ｊ−（Ｊ−ピリジルメチル）−２−ビがラゾリンー
ｊ−オン／　−（ｊ、４Ｌ−ジメトキシフェニル）−ｊ
−（Ｊ−ピリジルメチル）−２−ピラゾリ／−！−オン ／−（≠−クロロフェニル）−Ｊ−（Ｊ−ピリジルメチ
ル）−２−ピラゾリン−ｊ−オン／−（グーフルオロフ
ェニル）−ｊ−（Ｊ−ピー（３−ピリジルメチル）−コ
ービラゾリンー！−オン ／−（≠−メチルチオフェニル）−Ｊ−（Ｊ−ピリジル
メチル）−２−ピラゾリン−！−オン弘−（ｊ−（Ｊ−
ピリジルメチル）−ｊ−オキ／−（α−ナフチル）−Ｊ
−（Ｊ−ピリジルメチル）−コーピラゾリンーｊ−オン ／−シクロへキシル−Ｊ−（３−ビリジルメチル）−コ
ービラゾリンーｊ−オン ／−（２−ピリジシル）−Ｊ−（Ｊ−ピリジルメチル）
−２−ピラゾリン−ｊ−オン ／−フェニル−３−（２−ヒ１７　シルメチル）−コー
ピラゾリンー！−オン ／−（ｅ−メチルフェニル）−Ｊ−（Ｊ−ピリジルメチ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン／−フェニル−３−（
ｅ−ピリジルメチル）−一一ビラゾリンー！−オン ３−（２−フラニル）−／−フェニル−２−ピラゾリン
−５−オン ｊ−（，２−フラニル）−／−（μｍメチルフェニル）
−２−ピラゾリン−ｊ−オン ３−（コーフラニル）−／−（Ｊ−メチルフェニル）−
２−ピラゾリン−！−オン Ｊ−（ａ−７ラニル）−／−（２−メチルフェニル）−
２−ピラゾリン−！−オン ／−（ｌＡ−エチルフェニル）−Ｊ−（２−フラニル）
−２−ピラゾリン−ｊ−オン ／−（弘−ブチルフェニル）−ｊ−（２−フラニル）−
コーピラゾリンーｊ−オン ３−（２−フラニル）−／−（３，４ｃｍジメチルフェ
ニル）−，２−ヒラゾリン−ｊ−オン！−（２−フラニ
ル）−／−（≠−メトキシフェニル）−，２−ピラゾリ
ン−ｊ−オン３−（２−フラニル）−／−（Ｊ−メトキ
シフェニル）−、ｚ−ピラゾリン−！−オン／−（弘−
エトキシフェニル）−３−（２−フラニル）−２−ビラ
ゾリンー５−オン ／−（弘−メトキシフェニル）−ｊ−（，２−フラニル
）−２−ピラゾリン−！−オン ３−（２−フラニル）−／−（Ｊ、≠−ジメトキシフェ
ニル）−ａ−ピラゾリン−ｊ−オン／−（弘−クロロフ
ェニル）−！−（ｊ−７ラニル）−コービラゾリンー！
−オン ／−（≠−フルオロフェニル）−３−（２−フラニル）
−ｓ−？’ラゾリンー！−オン３−（２−フラニル）−
／−（４’−メチルチオ−（−２−７ラニル）−２−ビ
ラゾリンー５−オン ｊ−（，２−フラニル）−／−（≠−ヒドロキシフェニ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン３−（２−フラニル）
−／−（α−ナフチル）−２−ピラゾリン−５−オン ／−シクロへキシル−Ｊ−（，２−７ラニル）−コーピ
ラゾリンーｊ−オン ｊ−（２−７シエル）−／−（Ｊ−ピリジル）−コービ
ラゾリンー５−オン Ｊ　−（／　−イミダ：／’　Ｉ）ル）−／−フェニル
ーコーピラゾリンー５−オン ３−（／−イミダゾリル）−／−（４Ｌ−メチルフェニ
ル）−ａ−ビラソリンー！−オン３−（／−イミダゾリ
ル）−／−（ｊ−メチルフェニル）−コーピラゾリンー
５−オン／−（≠−エチルフェニル）−Ｊ−（／−イミ
ダゾリル）−コービラゾリンー５−オン／−（≠−ブチ
ルフェニル）−Ｊ−（／−イミダゾリル）−コーピラゾ
リンー！−オン３−（／−イミダゾリル）−／−（ｊ、
４ｃｍジメチルフェニル）−コーピラゾリンー！−オン
３−（／−イミダゾリル）−／−（≠−メトキシフェニ
ル）−，２−ビラソリンー！　−オン３−（／−イミダ
ゾリル）−／−（ｊ−メトキシフェニル）−λ−ピラゾ
リンー！−オン／−（４ｃ−エトキシフェニル）−３−
（／−イミダゾリル）−一−ピラゾリンー！−オン／−
（弘−メトキシフェニル）−Ｊ−（／−イミダゾリル）
−、！−ヒラゾリンーｊ−オン／−（≠−クロロフェニ
ル）−３−（／−イミダゾリル）−コーピラゾリンー！
−オン／−（≠−フルオロフェニル）−３−（／−イミ
ダゾリル）−λ−ピラゾリンーｊ−オン／−（弘−ヒド
ロキシフェニル）−３−（／−イミダゾリル）−コービ
ラゾリンー５−オン３−（／−イミダゾリル）−／−（
α−ナフチル）−コービラゾリンーｊ−オン ／−シクロヘキシル−Ｊ−（／−イミダゾリル）−２−
ピラゾリン−５−オン ３−（／−イミダゾリル）−／−（，２−ピリジル）−
λ−ピラゾリンーｊ−オン 等 本発明に用いられる化合物（１）の塩のうち、薬剤とし
て許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リ
ン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホンｍ、ｐ−４ルエン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸
、グルクロン酸、マレイン酸、フマル０．７ユウ酸、ア
スコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒
石酸等の有機酸との塩：ナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカ
リ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン、Ｎ、Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル
）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−／−プロパツ
ール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−
グルカミン等のアミンとの塩が挙げられる。

本発明に用いる化合物は、合目的な任意の方法で合成す
ることができるが、好ましい方法の一例を次に示す。

（式中、Ｒ１、Ｒ”％Ｒ３及びｎは前記と同義であシ、
Ｒ４は炭素数／〜ｊのアルキル基を表わす。） 即ち、式（ＩＩ）で示されるβ−ケト酸誘導体と式（Ｉ
ＩＩ）で示されるヒドラジン誘導体を、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類若しくはベンゼン、ト
ルエン等芳香族炭化水素溶媒の存在下、又は無溶媒で、
必要に応じて、炭酸カリウム、ナトリウム、エトキッド
、カリウム−１−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基；塩酸、硫酸、臭
化水素酸等の鉱酔；酢酸、パラトルエンスルホン酸等の
有機酸等の触媒の存在下、７０〜２０θ℃の温度で反応
させることによシ、化合物（１）が得られる。

また、Ｒ１のフェニル基の置換基によっては次に示す様
にして目的化合物（１）を合成できる。

（式中、Ｒ１％Ｒ１、Ｒ３及びｎは前記と同義であり、
Ｒ５及びＲ６Ｆｉそれぞれ炭素数／〜！のアルキル基を
表わし、ｍはＯ又は／の数を表わす。） 又、該置換基が水酸基である目的化合物（１）は、例え
ば適当なアルコキシ基を臭化水素酸又はルイス酸等で分
解して得られる。更に、該置換基がカルボキシル基ある
いはカルボキシメチル基の場合には、例えばアルコキシ
カルボニル基、アルコキシカルボニルメチル基を酸ある
いはアルカリ等通常の条件によシ加水分解することによ
シ目的化合物（１）を得ることが出来る。

化合物（Ｉ）を臨床に応用するに際し、経口的に用いる
場合は、成人に対し／回化合物（１）として／〜７００
■を７日／〜３回投与するのが好ましく、静脈注射の場
合は、成人に対し／回化合物（１）として０．０　／〜
１０■を７日２〜５回投与又はこれらの用量を点滴持続
注入するのが好ましく、また、直腸内投与の場合は、／
回化合物（１）として、／〜１００ｍｑを７８７〜３回
投与するのが好ましい。また、以上の投与量は、年齢、
病態、症状により適宜増減することが更に好ましい。

また、経口又は直腸内投与の場合は、徐放化製剤として
用いてもよい。

製剤化に際しては、化合物（１）又はその薬学的に許容
される塩の一種又は二種以上を、通常用いられる製剤用
担体、賦形剤その他の添加物を含む組成物として使用す
るのふつうである。

医薬担体は固体でも液体でもよく、固体担体の例として
は乳糖、白陶土（カオリン）、ショ糖、結晶セルロース
、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、アカシア
、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン
、塩化ナトリウム等が挙げられる。

液状の担体の例としては、シロップ、グリセリン、落花
生油、ポリビニルピロリドン、オリーフ湯、エタノール
、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等が
皐げられる。

種々の剤形をとることができ、固体担体を用いる場合は
、錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、主剤又
はトローチ剤とすることができる。固体担体の量は広節
に変えることができるが好ましくは約／■〜約７ｆとす
る。

液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳液、軟ゼラチ
ンカプセル、更にアンプル入シのような滅菌注射液又は
水性若しくは非水性の懸濁液とすることができる。

また、化合物（１）をシフロブキストリ／包接体又はリ
ポソーム中に入れる等の操作をして、用いることもでき
る。

〔発明の効果〕

本発明の過酸化脂質生成抑制剤は、優れた作用を有し、
諸種虚血性疾患若しくはそれに基づく諸種疾患、即ち、
脳梗塞、脳卒中等の脳血管障害、又はそれらに起因する
脳機能低下、血管性痴呆、加齢に伴う脳血管組織病変等
の諸種脳疾患、心筋梗塞、心不全叫心筋虚血に基づく諸
種心疾患及び諸種末梢循環障害等の予防・治療剤として
有用である。

〔実施例〕

以下、合成例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はその要旨を越えない限シ以下の実
施例によって限定されるものではない。

合成例／ （／−フェニル−３−（３−ピリジル）−コーピラゾリ
ン−ｊ−（化合物Ａ／）の合成）エタノール（７５ｍ１
）中に、３−オキソ−３−（３−ピリジル）プロピオン
酸エチル３．／６Ｖ及びフェニルヒドラジンλ、／ｌ　
ｔ　ヲ加Ｌ、５０〜６０℃でλ時間ＰＰ拌した。放冷稜
、析出した結晶を炉板し、エタノールより再結晶して／
−フェニル−３−（３−ピリジル）−コーピラゾリンー
！−オン（化合物屋／　）　、２．／　Ｊ　ｆを無色結
晶として得た。

収率：ご０％ 融点：２００〜−〇４Ｌ℃ 合成例２〜３？ （化合物Ａ２〜を及び／／〜弘０の合成）合成例／と同
様にして表／に化合物Ａ２〜／、／／−４ｃＯとして示
す化合物を合成した。

合成例３り （弘−（Ｊ−（ｊ−ピリジル）−！−オキソー、２−ピ
ラゾリン−／−イル〕フェニル酢酸（化合物屋り）の合
成う ５％水酸化す）　ＩＪウム水溶液／、ｔ、ｌに／−（≠
−エトキシカルボニルメチルフェニル）−３−（３−ピ
リジＩル）−コーピラゾリンーｊ−オン３２３■を加え
、室温で７時間攪拌した。

反応液を２％塩酸にてｐＨＪに調節し、析出した結晶を
炉取し、弘−（Ｊ−（ｊ−ピリジル）−ｊ−オキソ−２
−ピラゾリンー／−イル〕フエニル酢酸（化合物扁り）
／／、２■を無色結晶として得た。

収率：６２％ 融点：〉２ｊθ℃ 合成例参〇 （／−（弘−ヒドロキシフェニル）−３−（３−ピリジ
ル）−λ−ピラゾリンーｊ−オン（化合物７１；ｉｏ）
の合成） ／−（≠−メトキシフェニル）−Ｊ−（Ｊ−ピリジル）
−コーピラゾリンーｊ−オン２４７即を弘２％臭化水素
酸／！！ｌｌ及び酢酸／　ｍｅの混合液中に加え、に時
間還流掃拌した。溶媒留去後、水及びＮａＨＣＯ３水溶
液を加えてｐＨｆとした後、酢酸エチルにより抽出した
。有機層を乾燥し１、）縮径、髪渣をエタノールから再
結晶して、／−（弘−ヒドロキシフェニル）−Ｊ−Ｃ３
−ピリジル）−２−ピラゾリン−ｊ−オン（化合物扁１
０）７６２■を無色結晶として得た。

収率：６弘チ 閘Ａ：〉コｊＱ℃ 実施例／ （１）脂質過酸化抑制作用 （ａ）　　脳ホモジエネートの作製 ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ　）系雄性ラットを用い、以
下の換作手順に従って脳ホモジエネートを作製した。ベ
ントパルビタールナトリウムｔｒｊｒｔｐａ／峠の腹腔
内投与で麻酔下に開胸し、左心室からポリエチレンチュ
ーブを大動脈内に挿入し固定した。次いで、このチュー
ブを介して氷冷したｊ　ＯｍＭ　リン酸塩緩衝生理食塩
水（ｐＨ７，’Ａ　）　（以下１”ｐＢｓＪという。）
で脳潅流を行い、全層を摘出した。小脳を除去後、大脳
の湿重量を測定し、その２倍？のＰＢＳを加え、氷水中
においてテフロンホモジエナイザーで破砕し均質化した
。この脳ホモジエネートを弘℃において２２００　ｒｐ
ｚで７０分間遠心分印後、上清部０．３−を共栓付遮光
試験管に分取し、薬物評価用脳ホモジエネートとした。

（１））　　被験薬の評価 （ａ）で調製した脳ホモジエネートにＰＢＥＩＯｌｔ、
ｉ及び被験薬のエタノール溶液１０μｔＯ，３〜／　０
０　ｐＭの公比３での濃度）を添加し、３２℃の温浴中
で３０分間加温した。

次いで、３５％過塩素酸水溶液２００μｔを添加後、μ
℃において、２　Ａ　００　ｒｐｍで７０分間遠心分離
し、上清を得た。また、ブランク測定用として被験薬の
エタノール溶液１０μｔの代りにエタノール／θμｔを
添加しくブランク）、同ｆｆ１５操作した。

（Ｃ）過酸化脂質の定量 （１））で得た上清部０．／ｍｌに／、／チドデシル硫
酸す）　ＩＪウム水溶液０．２　ｔ／、−２０％酢酸緩
衝液（ｐＨ３，ｓ　）　／、ｓ罰、０．６７％コーチオ
バルビツール酸水溶液／、！肩１及び蒸留水０．７ｆｆ
ｌを加えて混和した。次いで、この混液を沸騰水浴中で
６０分間加熱後、氷水で急速に冷却し、蒸留水へ０　ｘ
ｌ及びピリジン−ブタノール混液（／：／ｓ）ｓ、Ｏｎ
ｌを加え、約３０秒間振盪後、ｊ　０００　ｒｐｍ　テ
ア０分間遠心分離し、その上清部を堝酸化脂質測定用試
料とした。なお、リボパーオキシド−テスト試薬（Ｌｉ
ｐｏｐｅｒｏｘｌｄｅ−ｔｅｓｔ　）（ガ１光Ｎ！薬■
梨；　／、／、！、！−テトラエトキシプロパンｓｎｍ
ｏｔ／ｙｔｔ含有）ｏ、／、ｚを（ｂ）で得た脳ホそジ
エネートの代りに添加し、標準液とした。

過酸化脂質は螢光分光光度計（■日立製作所製２０≠型
）を用い、励起波長５／！ｎｍ、螢光波長ｊｓ　Ｏｎｍ
で測定し、次式に従って過酸化脂質ｔ（ＴＢＡ値）を求
めた。

Ｆ；標準液の螢光強度 ｆ；被験薬の螢光強度 次いで、（ｂ）のブランクのＴＢＡ値に対する被験薬缶
濃度の抑制率を求め、最小二乗法に従ってＩＣ５Ｏ値を
算出した。結果を表／に示す。

（２）脳虚血再開通モデルにおける保護作用体１約ｐｏ
ｏｆのウィスター（Ｗｉａｔａｒ　）系雄性うットＫｄ
−ツボクラリン０．６■を筋肉内投与して不動化し、気
管カニユーレ装着後、人工呼吸下に頭部を脳定位固定装
置に保定した。頭皮を切開し、頭蓋骨を穿孔後、硬膜下
左大脳皮質前頭葉表面上に脳波導出用の電極を存置した
。電極を歯科用セメントを用いて内に、ｄ−ツボクラリ
ン追加投与用のカニユーレを左大腿静脈内にそれぞれ留
置した。心拍数は動脈波によって心拍数計を駆動し測定
記録した。

血圧、心拍数及び脳波の諸パラメーターの安定後に、７
％トラガカントゴム溶液で／ｌｘｌ／蛇となるように懸
濁請判じた本発明の有効成分１０１１ｒ９／ｋｆを脳虚
血負荷３０分前に十二指腸内に直接投与した。対照群に
は、同容量の／％トラガカントゴム溶液のみを同様に投
与した。

薬物投与７０〜．２０分後に脳波、血圧及び心拍数を多
用途監視記録装置（日本光電■製、ＲＭ−ｔｓ型）上で
監視しながら、脳虚血負荷のために以下の術弐に従って
操作を行った。

先ず、左肋軟骨端部で肋骨を遊離し、開胸した。次いで
、大動脈起始部で露出した左総頚動脈と左推骨動脈を同
時に、続いて腕頭動脈を、動脈クリップを用いて薬物投
与３０分後に閉塞することによって、７０分間の頭部血
流の遮断を行った。

頭部血流の再開通は、前記各部位に装着した２本の動脈
クリップを同時に解除することによって行った。

薬物の脳虚血負荷製開通後の障害に対する保護作用は、
脳波の回復の有無によって検討した。

なお、実験中は保温マットを用い、動物Ｏ直腸濡を３２
〜３ｒ℃に保持した。また、厘腸温は脳波、大腿動脈圧
及び心拍数と共にレコーダー上に連続描記した。

脳虚血を７０分間負荷したところ、虚血直後から脳波の
電圧は低下し、約７５秒も経過すると脳波は消失、平坦
化した。このような虚血負荷中の脳波の平坦化は対照群
及び不発明の有効成分投与群の双方に共通して認められ
た。

７０分間の脳虚血を解除し、再開通しても、対照群では
金側脳波の出現は全く認められず、虚血負荷中と同様に
平坦化されたままに推移した。このような平坦脳波の持
続によって、動物は再開通後平均２５分には死亡した。

しかしながら、本発明の有効成分化合物扁／又はＡ２≠
投再投与は、再開通中に脳波が回復出現し、いわゆる脳
機能の回復と共に心脈管系の機能が賦活、正常化された
。これらの総合的な結果として、動物の生存時間は明ら
かに延長された。

実施例λ （１）錠剤 下記成分を常法に従って混合し、慣用の装置によシ打錠
した。

化合物Ａ／　　　　　　　　　１０ｑ 結晶セルロース　　　　　　２７　■ コーンスターチ　　　　　　３３〜 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　″　　■ス
テアリン酸マグネシウム　　　　７．３■（２）軟カプ
セル剤 下記成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填した
。

化合物置／　　　　　　　　　１０　　ｍ９オリーブ油
　　　　　　　１０．ｒ　　■レシチン　　　　　　　
　　　に、ｊ■（３）注射用製剤 下記成分を常法に従って混合して／　ｍｌアンプルを調
製した。

化合物屋７０．２巧 塩化ナトリウム　　　　　　　３．５Ｍり注射用蒸留水
　　　　　　　　／、０ｄ手続補正書（自発） 昭和６２年／）−月　ｆ日

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） （式中、Ｒ＾１はシクロアルキル基、置換基を有してい
   てもよいアリール基または複素環基を表わし、Ｒ＾２は
   水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ＾３は複素環基
   を表わし、ｎは０または１を表わす。）で表わされるピ
   ラゾロン誘導体またはその薬剤として許容される塩を有
   効成分とすることを特徴とする過酸化脂質生成抑制剤。